KR100221118B1 - 겸상 적혈구 질환을 치료하기 위한 정분자적 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 겸상 적혈구 질환을 지닌 환자에게 치료학적 유효량의 하기 식을 가진 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 상기 환자에게 있어 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하는 방법에 관한 것이다:
상기 식에서, X-는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 구성된 그룹중에서 선택된다.

Description

[발명의 명칭]
겸상 적혈구 질환을 치료하기 위한 정분자적 방법
[발명의 배경]
[발명의 분야]
본 발명은 겸상 적혈구(sickle cell) 질환을 치료하는 데 유용한 신규 화합물 및 그것을 함유하는 약학 제제에 관한 것이다.
[종래 기술에 대한 설명]
겸상 적혈구 질환은 헤모글로빈 돌연변이체, 즉, HbS로 알려진 헤모글로빈 S에 의해 유발된다. HbS 의 돌연변이는 β-연쇄의 6번째 위치에서 극성 잔기인 글루탐산이 소수성 잔기인 발린으로 치환되는 것과 관련이 있으며 그 결과 HbS 는 탈산소 형태로 중합할 수 있게 된다(Pauling et al., Science 110, 543(1949); Ingram : Nature, (London) 178, 792(1956)참조). 탈산소 상태에서, HbS 분자는 적혈구의 형상을 겸상 형태로 변형시키는 긴 미소관 구조의 형태로 응집한다. 겸상의 적혈구는 모세혈관을 차단하여 마침내는 겸상 적혈구 질환을 유발시킨다.
HbS의 중합에 영향을 미치는 화합물들이 공지되어 있으며, 항겸상화제와 항겔화제 사이에는 명백한 구별이 있다.
항겸상화제는 적혈구의 세포막을 통과하여 겸상화를 방지하거나 역전시킬 수 있는 것이며, 항겔화제는 탈산소화된 HbS 의 중합을 방지하기에 적합하지만 충분한 양으로 세포막을 통과하지 못하므로, 겸상 적혈구 질환을 앓고 있는 환자의 적혈구와 접촉할 경우 겸상화를 방지하거나 역전시키기에는 부적합한 것이다.
항겔화제는 적혈구와 함께 항온 처리할 때 겸상화를 방지할 수 없으며 겸상화를 역전시키는 데도 부적합하지 않다.
이와 관련하여, 미국 특허 제4,390,526호의 표 II 및 III 에는 겸상 적혈구 질환의 유해한 효과를 경감시킬 목적으로 종래 기술에서 개발된 각종 항겸상화제 및 항겔화제가 각각 개시되어 있다. 상기 문헌에 개시된 공지의 항겸상화제로는 D,L-글리세르알데히드, 각종 알데히드류 및 케톤류, 알킬 우레아 및 우레아, 2-(벤조일 아미노) 피리디늄 벤조에이트, 디브로모 아스피린, 3,4-디히드로-2,2-디메틸 2H-1 벤조피리디늄-6-부티르산, 피리독살, 시스타민, 질소 머스타드, 칼륨 시아네이트, 디메틸 아디피미데이트 및 특정 아미노산의 벤질 에스테르류를 들 수 있다. 공지된 항겔화제로는 트리펩티드류, 테트라 펩티드류, 방향족 화합물류, 방향족 아미노산 및 펩티드류 및 올리고펩티드류가 있다.
겸상 적혈구 질환은 광범위하게 연구되었으나, 그럼에도 불구하고 이 질환을 치료하기 위한 보편적으로 허용되는 치료제는 개발되지 않고 있다. 최근 수년간 이러한 약제를 제공하고자 하는 시도들이 이루어져 왔다. 이중 일부는 하기 3종의 화합물을 사용하는 방법에 근거한 것이다.
a. 헤모글로빈 분자와 공유 결합하는 약제,
b. 상기 분자에 비-공유 결합하는 약제,
c. 세포막에 영향을 미치는 약제.
수많은 공지의 항겸상화제는 다소 높은 독성을 나타내는데, 그중 하나의 예가 칼륨 시아네이트이다. 또한, 겸상 적혈구 빈혈을 치료하기 위한 공지의 약제는 장기간에 걸쳐 충분한 효능을 제공하지 않는다는 사실이 일반적으로 인정되고 있다.
따라서, 다수의 종래 치료제의 특징인 독성을 수반하지 않으면서 겸상 적혈구 질환 환자에게 있어 적혈구의 겸상화를 방지하는 데 효과적인 활성제를 제공하는 것이 특히 바람직하다.
[발명의 개요]
본 발명에 따르면, 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에서 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하기 위한 약제 조성물이 제공된다. 이 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및 치료학적 유효량의 하기 식으로 표시되는 활성제를 함유한다:
상기식에서, X-는요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택된다. 바람직한 화합물로는 X-가 요오다이드인 화합물이 있다.
본 발명에 의해 제공되는 약제 조성물은 치료학적 유효량의 상기 활성제를 사용한다. 이 함량은 일반적으로 1일 환자의 체중 1kg 당 약 10mg 내지 약 1200mg 의 활성제를 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 신규 화합물은 고 점성 물질로서, 당해 기술 분야에 잘 알려진 적합한 고형 또는 액체형의 약학적으로 허용되는 담체 중에 포함된 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 고형 제제의 예로는 분말, 정제, 분산성 과립, 캅셀, 카세제 및 좌제를 들 수있다. 본 발명의 조성물을 전달하기위한 적합한 액체형 제제로는 용액, 현탁액 및 유탁액이 있다.
본 발명의 약제 조성물은 희석제, 향료, 가용화제, 착색제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕괴제, 안정화제, 완충제, 감미제, 분산제, 점도 부여제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된, 당해 기술 분야에 잘 알려진 1종 이상의 첨가성분을 포함할 수있다.
본 발명은 또한 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에서 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 하기 식으로 표시되는 화합물을 투여하는것을 포함한다:
[화학식 1]
상기 식에서, X-는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 신규 화합물은 정맥내 주사, 근육내 주사, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여, 및 흡입을 비롯한 공지된 기법으로 투여할 수있다.
또한 본 발명은 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에서 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하기 위한 약제 조성물에 관한 것으로서, 상기 조성물은 본 발명의 신규 화합물, 단백질 글루타티온 또는 글루타티온을 함유하는 단백질 또는 펩티드류, 및 1종 이상의 영양제를 포함하는 활성제 시스템을 포함한다. 본 발명의 약제 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 하기 (a) 내지 (c)로 이루어진 활성제 시스템을 포함한다.
(a) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 하기 식으로 표시되는 화합물 약 1 중량% 내지 약 98중량%:
[화학식 1]
(상기 식에서, X-는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택됨).
(b) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 글루타티온, 또는 글루타티온을 함유하는 단백질 또는 펩티드류 약 1중량% 내지 약98중량% 및,
(c) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 엽산, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 판토테닌산, 비오틴, 포스파티딜 콜린, 몰리브덴, 셀렌, 칼륨, 철, 마그네슘, 구리, 아연, 망간, 크롬, 니켈, 칼슘, 인, 요오드, 코발트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 영양제 약 1 중량% 내지 약 98 중량%.
또한, 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에게 치료학적 유효량의 상기 약제 조성물을 투여함으로써, 상기 환자에게 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하는 방법이 제공된다.
[발명의 상세한 설명]
위에서 요약한 바와 같은 본 발명의 바람직한 상기 양태를 논술하기에 앞서, 겸상 적혈구 빈혈증의 임상학적 개관, 및 개개인에 있어서의 상기 질환의 존재를 측정하기 위한 기본적인 실험 기법을 설명하는 것이 유용할 것이다.
겸상 적혈구 질환은 유전적인 혈액 질환으로서, 적혈구가 일부 비정상적인 형태를 나타내는 질환이다. "겸상"이라는 단어는 1910년 시카고의 내과 의사인 제이. 비. 헤릭 박사가 서인도제도 출신의 빈혈에 걸린 흑인 학생의 혈액을 조사했을 때, 최초로 사용한 것이다. 현미경 연구를 통해, 헤릭 박사는 학생의 혈액 도포 표본에서 독특한 긴 겸상형의 적혈구를 관찰하였다.
헤모글로빈(Hb)은, 적혈구 형태와는 무관하게, 모든 적혈구에 존재하는 물질이다. 헤모글로빈은 혈액이 적색을 나타내도록 하며, 폐로부터 신체의 각종 부위에 산소를 운반한다. 정상 헤모글로빈은 HbA 이고, 겸상 헤모글로빈은 HbS이다. 헤모글로빈 C, E 및 A2는 지중해 빈혈 환자에게 발견된다. 헤모글로빈은 복합 단백질로서, 4개의 폴리펩티드 연쇄로 이루어진다. 각각의 폴리펩티드 연쇄는 헴(heme)기를 함유한다. 성인의 헤모글로빈(HbA)은 2쌍의 연쇄, 즉 알파 연쇄와 베타 연쇄를 함유한다. 각각의 알파 연쇄는 141개의 아미노산을 함유하는 반면에 각각의 베타 연쇄는 146개의 아미노산으로 이루어진다. 헤모글로빈 A2는 성인의 제2 헤모글로빈으로서, 2개의 알파 연쇄와 2개의 델타 연쇄를 함유한다. 헤모글로빈 A2(HbA2)는 정상 성인의 약 2%에서 발견된다. HbA가 없는 호모 접합성 겸상 적혈구 및 지중해 빈혈의 경우에 비정상적인 농도의 HbA2가 발견될 수 있다.
태아의 헤모글로빈(HbF)은 1쌍의 알파 연쇄와 1쌍의 감마 연쇄를 함유한다. 실험용 분화에 대한 비결은 알칼리 변성에 대한 HbF의 내성이다. HbF는 출생시 전체 헤모글로빈의 80%를 차지한다. 생후 4개월째에는 단 10%의 HbF만이 남아 있을 것이다.
비정상 헤모글로빈은 폴리펩티드 연쇄 합성시 다소의 비정상 상태로 인한 결과일 수 있다. 이러한 비정상 상태는 지중해 빈혈인 경우와 같이, 아미노산 치환 또는 정상 연쇄의 부적합한 생산의 형태로 나타날 수있다. 치환에 의한 비정상의 일례가 겸상 적혈구 질환이다. 겸상 적혈구 질환에서는, 베타 연쇄의 6번째 위치에서 글루탐산이 발린으로 치환됨으로써 헤모글로빈 S가 발생한다.
단 하나의 유전자를 보유하는 헤테로 접합체는 겸상 형태(HbAS)를 가지는 반면에 2개의 비정상 유전자를 보유하는 호모 접합체는 극심하고 종종 치명적인 겸상 적혈구 빈혈증을 유발시킨다. 헤모글로빈 C는 2개의 알파 연쇄와 2개의 베타 연쇄를 가진 비정상 헤모글로빈이다. 헤모글로빈 C에서는, 6번째위치에서 글루탐산이 리신으로 치환된다. 헤모글로빈 D는 2개의 알파 연쇄와 2개의 베타 연쇄로 이루어진다. 헤모글로빈 E(HbE)는 2개의 알파 연쇄와 2개의 베타 연쇄로 이루어진다. HbE에서는, 26번째 위치에서 글루탐산이 리신으로 치환된다. 헤모글로빈 M 은 2종의 연쇄 모두에서 헴 기 부근의 아미노산이 치환됨을 특징으로 한다.
겸상화의 경향은 적혈구중의 HbS의 상대적인 양과 미소 환경에서의 산소압 수준에 좌우된다. 산소압이 낮은 조건하에, HbS는 HbA보다 용해도가 더 낮다. 이는 적혈구의 겸상화 및 기타의 변형을 유발하며, 그 결과 통증, 체온 상승, 빈혈증, 무기력증, 기관의 경색증, 하지 궤양증, 마비 및 다른 이상을 일으킨다.
HbS가 100%인 적혈구는 생리학적 산소압하에서 겸상화되지만, HbS농도의 저하(예를 들면, HbA농도의 증가에 대응함)에 따라 점차 겸상화를 유발시키는데 필요한 산소의 농도는 낮아진다.
비정상적인 통증은 겸상 적혈구 위험기중의 가장 흔한 증상중의 하나이다. 위험기중의 통증은 혈관이 다수의 겸상 적혈구에 의해 폐색되는 것에 기인한 것일 수 있다. 비장 및 간의 감염도 통증을 야기할 수 있다. 겸상 적혈구 질환의 합병증의 정도에 따라 다음과 같은 증상을 관찰할 수있다. 췌장의 문제점과 관련된 통증은 혈청 리파제 및 아밀라제를 증가시킬 것이며, 신장의 문제점에 기인한 통증은 우레아 질소 및 크레아티닌을 증가시킬 것이다.
간의 문제점과 관련하여서는 겸상 적혈구 질환에서 흔히 발견되는 심한 활달을 일으킬 수 있다. 25mg/dl50% 복합) 이상의 과빌리루빈혈증이 발생할 수 있다. 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 알칼리 포스파타제, 및 글루타밀 트랜스퍼라제 효소(GGT)가 증가될 것이다.
비장의 부골 분리는 헤모글로빈과 헤마토그리트를 감소시킬 수 있다. 정상인의 경우, 비장은 적혈구 약 20∼30ml를 함유한다. 거비증의 경우, 비장내 적혈구 함유량은 정상 용량의 수배에 이를 수 있다. 비장을 통한 적혈구의 전이 시간이 증가할 것이다. 이러한 상황하에 적혈구는 다소의 용균 효과를 받을 수 있다. 이는 헤모글로빈과 헤마토크리트의 농도를 감소시키고 용혈 현상을 증가시킬 수 있다. 전체 혈청의 빌리루빈이 증가될 수 있으며, 극심한 빈혈증이 발병할 수 있다.
울혈은 적혈구에 의한 글루코오스의 대사 소모를 일으킨다. 글루코오스 소모량은 용혈 현상에 따라 증가한다. 비정상 적혈구의 선택적인 파괴가 비장의 울혈에 의해 가속되거나 증가될 것이다. 비장의 울혈은 낮은 혈소판 수와 대량의 용혈 현상에 기인할 수 있고, 혈뇨증을 일으킬 수 있다. 적혈구가 비장을 통과할 때, 비정상 적혈구가 선택적으로 파괴되는 현상은 선별(culling)로 명명된다. 이러한 비장내에서의 선별은 겸상 적혈구 환자에서 관찰되는 총 빌리루빈의 증가, 헤모글로빈 농도의 감소 및 헤마토크리트 농도의 감소에 기인한 것일 수 있다.
표적 세포와 유핵 적혈구는 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자의 주변 도포 표본에서 관찰되는 경우가 많다. 표적 세포는 헤모글로빈이 비정상적으로 분포된 적혈구이다. 헤모글로빈 C 질환은 표적 세포 및 형태의 헤모글로빈 C 결정의 수가 증가함을 특징으로 한다. 망상 적혈구 증다증 및 철구(철 과립)은 겸상 적혈구 질환에서 흔히 발견된다.
인자 VIII은 분석과 무관하게 모든 연구에서 상당히 증가한다. 인자 V 및 XIII 는 소량인 반면에 피브리노겐 농도는 비교적 정상이다. 피브린 분해 생성물은 겸상 적혈구 질환에서 증가한다. 겸상 적혈구 질환 환자는 아연 농도가 낮다.
백혈구(WBC) 수가 10,000∼20,000㎣에 이르는 백혈구 증다증과 높은 체온은 박테리아 패혈 작용의 표시일 수 있다. 혈액, 뇨, 뇌척수액(CSF) 및 용변의 박테리아 배양물은 박테리아 병원체의 분리를 도모할 수 있다. 시토메갈로 바이러스(CMV) 및 엡스타인-바르 바이러스(EBV)의 바이러스 배양물도 유용할 수 있다. 뇌막염과 패혈증은 겸상 적혈구 질환에서 흔히 발견된다. 겸상 적혈구 질환에 걸린 소아에 있어서 대부분의 박테리아 감염은 스트렙토코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumonia)에 의해 유발된다. 겸상 적혈구 질환에 걸린 소아에 있어서, 약 70∼80%의 뇌막염은 뉴모코컬 뇌막염(Pneumoccal meningitis)이다. 헤모필루스 인플루엔자(Hemophilus influenzae)는 겸상 적혈구 질환에 걸린 소아에 있어서의 뇌막염의 경우 두 번째로 가장 많이 발견되는 병원체이다. 스타필로코커스(Staphylococcus), 살모넬라(Salmonella) 및 에스케리치아 콜리(Escherichia coli)는 겸상 적혈구 질환에 걸린 소아에게 있어서 골격 장애와 궤양에 공통된 분리물이다.
100개 세포의 미분 계수에 대한 우수한 주변 도포 표본을 비롯한, 완전 혈액 계수(CBC)는 겸상 적혈구 장애의 몇 가지 단계의 진단시 매우 중요할 수 있다. 합병증의 단계 및 정도에 따라, CBC 및 미분 기법은 적혈구의 겸상화를 노출시키고, 헤모글로빈과 헤마토크리트를 감소시키며, 망상 적혈구를 증가 또는 감소시키고, 하웰 졸리 바디(Howell Jolly body), 유핵 적혈구, 표적 세포, 철구 과립, 및 혈소판 농도가 변화된 세포를 증가시킬 것이다.
겸상 적혈구 빈혈증의 진단은 출생시 또는 분만시에 시작될 수 있으며, 이 경우에는 폐기된 탯줄의 말단부로부터의 코드(cord) 혈액 샘플을 헤모글로빈 전기 영동법으로 시험함으로써 비정상 헤모글로빈의 존재 여부를 판정한다. 초기 검색시 일부 비정상 또는 이상 헤모글로빈이 나타난 경우에는, 이러한 검색 시험후 4개월 째에 또 다른 전기 영동법을 실시한다. 이와 같이 4개월에 시행되는 전기영동법은 임의의 비정상 헤모글로빈을 정량하는데 도움을 줄 것이다.
표준 알칼리 완충제(셀룰로오스 아세테이트) 전기 영동법을 사용한 결과, 헤모글로빈 S, D 및 G 는 모두 동일한 이동 속도를 갖고 있었다. 헤모글로빈 C, E 및 O 는 동일한 지점으로 이동한다. 이동 속도에 따라 이들 헤모글로빈을 구별하고 그것들을 분리하기 위해, pH 6.0 내지 6.2 의 시트레이트 한천을 사용하여 전기 영동법을 실시한다. pH 6.0∼6.2에서 시트레이트 한천은 HbS를 HbE 및 HbO 로부터 구별할 수 있다. 시트레이트 한천은 4개의 주요 영역, 즉 HbF, HbA, HbS 및 HbC를 지닌다. 헤모글로빈 F(HbF)는, 음극에서 양극으로 이동하는 가장 빠른 헤모글로빈이다. 표준 알칼리 완충제 헤모글로빈 전기 영동 조건하에서, HbA, HbF 및 헤모글로빈 S는 거의 함께 이동하지만, 시트레이트 한천에서는 HbF가 HbS 및 HbC보다 훨씬 앞서 이동한다.
하기 검색법은 본 발명에 의해 치료할 수 있는 것으로 예상되는 환자를 판별하는데 유용하다.
[메타바이설파이트(metabisulfite) 방법에 의한 겸상화의 입증]
증류수 10ml에 나트륨 메타바이설파이트 200mg 캅셀을 용해시킨다.
1. 슬라이드상에 옥살레이트 혈액 1방울을 떨어뜨리고 2방울의 새로 제조된 나트륨 메타바이설파이트 용액(2%의 메타바이설파이트 용액)을 첨가한다.
2. 혼합하고, 커버 슬립으로 덮은 후, 30분 동안 방치한다. 겸상화 여부를 현미경으로 검사한다. 겸상 적혈구 빈혈증을 지닌 개체는 겸상 적혈구(HbSS)와 겸상 적혈구 특성(HbAS)에 대해 모두 양성 반응을 보일 것이다.
환원성 물질을 이용할 수 없는 경우에는 한 방울의 혈액을 유리 슬라이드에 떨어뜨리고, 커버를 씌운후 밀봉할 수 있다. 수 시간 후에 겸상화가 일어날 것이다.
[용해도 시험-디티오나이트]
탈산소화된 HbS의 상대적 용해도에 의해 많은 시험이 개발되었다. 이러한 시험에는 포스페이트 완충제, 리신 및 환원제를 사용한다. 포스페이트 완충 용액중의 디티오나이트에 의해 환원되는 경우, 데옥시헤모글로빈 S는 HbA에 비해 덜 용해된다. 결과적으로 HbS를 함유한 튜브내에 흐린 단백질 결정의 현탁액이 형성되며 HbA를 함유한 튜브내에는 맑거나 혼탁하지 않은 현탁액이 형성된다. 헤모글로빈 SS 및 AS는 둘다 양성이다.
상기 기법에 따라 다음과 같은 수행할 수 있다:
1. 표지화된 튜브내에 시약(디티오나이트) 2ml를 피펫으로 주입한다.
2. 미분리 혈액, 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 헤파린 20㎕를 첨가한다.
3. 잘 혼합한 후 10분 동안 방치한다.
4. 혼탁도를 판독한 후 기록한다.
5. 양성 대조군을 포함시킨다.
불투명성은 불용성 헤모글로빈 S를 나타내는 것이다.
임의의 겸상 적혈구 검색 시험에 의해 양성으로 판별된 임의의 개체에 대해서는 시트레이트 한천 헤모글로빈 전기 영동 시험을 수행해야 한다. 전술한 분석법 또는 다른 허용되는 방법을 사용하여 일단 환자가 겸상 적혈구 질환에 걸린 것으로 진단되면, 각 개체를 본 발명에 의해 제공되는 약제 조성물로 치료함으로써 겸상 적혈구 환자에서 적혈구의 겸상화를 방지할 수 있다.
본 발명의 한 실시 양태에 따르면, 겸상 적혈구 환자에서, 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하기 위한 약제 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 치료학적 유효량의 하기 식으로 표시되는 활성제를 함유한다:
[화학식 1]
상기 식에서, X-는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택된다. X-가 요오다이드인 바람직한 화합물이 제공되는데, 이 경우에, 상기 화합물은 α-(S-아데노실메티오닌)-O-토코페롤로 명명할 수있다.
본 발명의 신규 약제 조성물은 치료학적 유효량의 상기 활성제를 포함한다. 상기 유효량은 일반적으로 1일 환자의 체중 1kg당 활성제 약 10mg 내지 약 1200mg을 함유할 것이다. 상기 유효량은 환자의 신체 상태 및 당해 기술 분야에 잘 알려진 다른 요인들에 따라 달라질 수있다. 또한, 상기 용량의 활성제를 단일 또는 다수 투여 단위로 투여함으로써 목적하는 치료 효과를 제공할 수 있다. 필요에 따라 다른 치료제를 본 발명에 의해 제공되는 치료제와 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 담체를 통해 환자에게 전달하는 것이 바람직하다. 그러한 담체는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있으며 일반적으로 고형 또는 액체형일 것이다. 본 발명에 따라 제조할 수 있는 고형 약학 제제로는 분말, 정제, 분산성 과립, 캅셀, 카세제 및 좌제를 들 수 있다. 일반적으로, 고형 제제는 활성제 약 5중량% 내지 약 90중량%를 함유한다.
고체 담체는 희석제, 향료, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 붕괴제로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 또한 캅셀화 물질일 수도 있다. 분말에서는, 담체가 점성 활성 화합물과 혼합되어있는 미분된 고체이다. 정제에서는 적절한 비율로 필수적인 결합 성질을 갖는 담체와 활성 화합물을 혼합하고, 이를 목적하는 형태와 크기로 압착시킨다. 적합한 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터등을 들 수이다. 용어 "제제"는 담체로서의 캅셀화 물질과 활성 화합물의 배합물도 포함하는 의미이며, 활성 성분은(다른 담체의 존재 또는 부재하에)담체로 둘러싸여 담체와 결합하는 캅셀을 제공할 수 있다. 유사하게, 카세제도 포함된다. 경구 투여에 적합한 고체 투여 제형으로는 정제, 분말, 카세제 및 캅셀을 사용할 수 있다.
간편함 또는 환자의 선호 면에서 필요할 경우, 본 발명에 의해 제조된 약학정제는 당분야에 공지된 기법을 사용하여 저작형으로 제공할 수도 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드 또는 코코아 버터 혼합물과 같은 저융점 왁스를 우선 용해시키고, 교반시킴으로써 활성 성분을 균질하게 분산시킨다. 이어서, 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 주형에 붓고, 냉각시켜 응고시킨다.
액체형 제제로는 용액, 현탁액 및 유탁액을 들 수 있다. 일례로서는 비경구 주사용으로 사용되는 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 들 수있다. 또한, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액중의 용액으로 처방할 수 있다. 정구용으로 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적절한 착색제, 향료, 안정화제 및 점도부여제를 첨가하여 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 점성 물질, 즉, 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 다른 공지된 현탁제를 사용하여 미분된 활성 성분을 물에 분산시켜 제조할 수있다.
액체 약학 제제는 본 발명의 활성제를 최대 100 중량% 로 포함할 수 있다.
또한, 적합한 담체에 포함되는 것으로는 사용 직전에 경구 투여용 또는 비경구 투여용 액체형 제제로 전환시키는 고형 제제가 있다. 이러한 액체 제형으로는 용액, 현탁액 및 유탁액을 들 수 있다. 이러한 특정의 고형 제제는 단위 투여 제형으로 제공하는 것이 가장 편리하며, 이는 단일의 액체 투여 단위를 제공하는 데 사용된다. 또한, 충분한 양의 고체를 액체형으로 전환시킨 후, 주사기, 티스푼 또는 다른 계량 용기로 액체형 제제의 소정 부피를 측정함으로써 여러번의 개별 액체 투여용량을 얻을 수 있다. 이와 같이 여러번의 액체 투여 용량을 제조할 경우, 가능한 분해를 지연시키기 위해서는, 사용되지 않은 분량의 상기 액체 투여량을 저온에(즉, 냉장하에) 유지시키는 것이 바람직하다. 액체형으로 전환시키고자 하는 고형 제제는 활성 물질외에 향료, 착색제, 안정화제, 완충제, 인공 감미제 및 천연 감미제, 분산제, 점도 부여제, 가용화제 등을 함유할 수도 있다. 유용한 액체형 제제를 제조하기 위해 사용되는 액체는 물, 등장수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜 등과, 이들의 혼합물일 수 있다. 사용된 액체를 투여 경로에 따라 선택하는 것은 당연하다. 예를 들면, 다량의 에탄올을 함유한 액체 제제는 비경구 용도로는 적합하지 않다.
또한, 약학 제제는 단위 투여 제형으로 존재할 수 있다. 상기 제형의 경우, 상기 제제를 적절한 양의 활성 성분을 함유한 단위 투여량으로 세분한다. 단위 투여제형은 포장된 제제로 만들 수 있으며, 상기 포장은 분리된 함량의 제제, 예를 들면, 포켓형 정제, 캅셀 및 바이알 또는 앰풀내의 분말을 함유한다. 또한, 단위 투여 제형은 캅셀, 카세제 또는 정제 자체일 수 있으며, 이들은 적절한 수로 포장된 형태일 수 있다.
본 발명의 약학 제제는 당분야에 알려진 1종 이상의 방부제, 예컨대 벤조산, 소르브산, 메틸파라벤, 프로필파라벤 및 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA)을 포함할 수 있다. 방부제는 일반적으로 약제 조성물 중량의 약 1중량% 이하, 바람직하게는 약 0.05% 중량% 내지 약 0.5중량%의 함량으로 존재한다.
본 발명의 목적에 유용한 완충제로는 시트르산-시트르산나트륨, 인산-인산나트륨 및 아세트산-아세트산나트륨을 들 수 있으며, 그 양은 약제 조성물 중량의 약 1 중량% 이하, 바람직하게는 0.05중량% 내지 약 0.5중량%이다. 유용한 현탁제 또는 점도 부여제로는 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 알긴산 및 이의 유도체와 같은 카라기난, 크산탄 고무, 젤라틴, 아카시아 및 미정질 셀룰로오스를 들 수 있으며, 그 양은 약제 조성물 중량의 약 20중량% 이하, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 15중량%이다.
사용될 수 있는 감미료에는 당분야에 알려진 천연 및 인공 감미료가 모두 포함된다.
크실로스, 리보스, 클루코오스, 만노스, 갈락토스, 프럭토스, 덱스트로스,수크로스, 말토스, 부분적으로 가수 분해된 전분 또는 옥수수 시럽 고체 등과 같은 단당류, 이당류 및 다당류, 소르비톨, 크실리톨, 만니톨 및 이들의 혼합물과 같은 당알코올과 같은 감미료는 약제 조성물 중량의 약 10중량% 내지 약 60중량%, 바람직하게는 약 20중량% 내지 약 50중량 %의 양으로 사용할 수 있다.
사카린, 나트륨염 또는 칼슘염과 같은 사카린염, 사이클라메이트염, 아세설팜-K, 아스파르탐등 및 이들의 혼합물과 같은 수용성 인공 감미제는 조성물 중량의 약 0.001 중량% 내지 약 5중량%의 함량으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제품에 사용될 수 있는 향료에는 천연향, 인공향 및 민트, 예컨대, 페퍼민트, 멘톨, 바닐라, 인공 바닐라, 쵸콜렛, 인공 쵸콜렛, 계피, 각종 과일향이 포함되며, 이들은 각각 별도로, 그리고 혼합된 형태로 약제 조성물 중량의 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 사용한다.
본 발명에 유용한 착색제로는 조성물 중량의 약 6중량% 이하의 양으로 혼입될 수 있는 색소를 들 수 있다. 바람직한 색소인, 이산화티탄은 약 1중량% 이하의 양으로 혼입될 수 있다. 또한 착색제는 F.D & C 염료 등과 같이 공지된 식품, 약품 및 화장품 용도로 적합한 다른 염료를 포함할 수 있다. 상기 염료는 일반적으로 약제 조성물 중량의 약 0.25중량% 이하, 바람직하게는 약 0.05중량% 내지 약 0.2 중량%의 양으로 존재한다. 모든 F.D & C. 및 D. & C. 염료 및 이의 상응하는 화학구조물에 대해서는 본 명세서에 참고 인용한 문헌[Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, 제5권, 페이지 857-884]에 설명되어 있다.
유용한 가용화제로는 알코올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들수 있으며 이들은 향료를 용해시키는데 사용될 수도 있다. 가용화제는 일반적으로 약제 조성물의 약 10중량% 이하, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다.
필요에 따라 본 발명의 조성물에 사용할 수 있는 윤활제로는 치환 또는 미치환된 폴리실록산, 예를 들면 디메티콘으로도 알려진 디메틸 폴리실록산과 같은 실리콘 오일 또는 유체를 들 수 있다. 기타 잘 알려진 윤활제를 사용할 수도 있다.
본 발명은 또한 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에서 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 상기 환자에게 치료학적 유효량의 하기 식으로 표시되는 활성제를 투여하는 것을 포함한다:
[화학식 1]
상기 식에서, X-는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택된다. 전술한 바와 같이, 바람직한 화합물은 X-가 요오다이드인 화합물, 즉 α-(S-아데노실메티오닌)-O-토코페롤 화합물이다.
활성제는 정맥내 주사, 근육내 주사, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 및 흡입으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 비롯하여 약학 분야에 잘 알려진 기법에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 방법에는 전술한 고체 또는 액체 담체중 1종과 같은 약학적으로 허용되는 담체를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 활성제는 1일 환자의 체중 1kg당 약 10mg 내지 약 1200mg의 양으로 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에 의하면, 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에서 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하기 위한 약제 조성물에 제공되는데, 이 조성물은 본 발명의 신규 화합물, 글루타티온, 또는 글루타티온을 함유하는 단백질 또는 펩티드류, 및 적어도 1종 이상의 영양제를 포함한다. 상기 활성제 시스템은 상기 약제들을 개별적으로 투여했을 경우에는 얻을 수 없는 상승 효과를 제공한다.
글루타티온, C10H17N3O6S는 각각 하나씩의 글루탐산, 시스테인, 및 글리신 아미노산 잔기를 포함하는 잘 알려진 펩티드이다. 이 단백질은 생체 산화-환원 과정에서 조효소로서 중요한 역할을 한다. 글루타티온은 의외로 1종의 영양제와 함께 사용했을 때 본 발명에 의해 제공된 신규 화합물의 효능을 향상시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, 글루타티온을 함유하는 단백질 또는 펩티드류 또한 상기 본 발명의 약제 조성물에 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본 발명에 사용될 수 있는 영양제에는 약학 분야에 잘 알려진 비타민류, 미네랄류 등이 포함된다. 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 영양제의 예를 각 영양제의 예상 투여 용량과 함께 하기 표 1에 제시하였다.
따라서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 담체 및 하기 (a) 내지 (c)로 이루어진 활성제 시스템을 포함하는 약제 조성물을 제공한다:
(a) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 하기 식으로 표시되는 화합물 약 1중량% 내지 약 98중량%:
[화학식 1]
(상기 식에서, X-는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 그룹중에서 선택됨),
(b) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 글루타티온, 또는 글루타티온을 함유하는 단백질 또는 펩티드류 약 1중량% 내지 약 98중량%, 및
(c) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 엽산, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 판토테인산, 비오틴, 포스타파티딜콜린, 몰리브덴, 셀렌, 칼륨, 철, 마그네슘, 구리, 아연, 망간, 크롬, 니켈, 칼슘, 인, 요오드, 코발트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 영양제 약 1중량% 내지 약 98중량%.
상기 약제 조성물은 정맥내 주사, 근육내 주사, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 및 흡입을 비롯한 전술한 기법중 어느 하나에 따라 치료학적 유효량으로 투여할 수 있다. 전술한 약학적으로 허용되는 담체중 임의의 담체를 사용할 수도 있다. 또한, 치료학적 유효량의 활성제 시스템은 일반적으로 환자의 체중 1kg당 활성제 시스템 약 10mg 내지 약 1,200mg, 바람직하게는 체중 1kg당 약 10mg 내지 약 400mg을 포함한다.
특정한 이론으로 정립하고자 하는 것은 아니지만, 본 출원인은 본 발명에 의해 제공된 겸상 적혈구 빈혈증 치료 방법의 특성을 정분자적 기법으로서 규명하였다. 특히, 본 발명에 의해 제공된 활성제는 정상인의 체내에는 존재하지만 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에게는 없는 물질을 최적량으로 복원시키는 기능을 하는 것으로 생각된다. 구체적으로, 본 발명의 약제 조성물은 환자의 적혈구에 이용 가능한 유용한 에너지를 증가시킴으로써 적혈구 막의 안정화에 도움을 주는 것으로 생각된다. 이러한 견지에서, 본 발명의 겸상 적혈구 질환의 치료 방법은 생체 역학적 방법으로 정의할 수있다. 본 발명의 약학 제제는 겸상 적혈구 환자에게 유용한 에너지를 제공하는 미트콘드리아, 소포체 및 유사한 세포 구조에 대해 치료 활성을 나타내는 것으로 생각된다.
[미토콘드리아]
미토콘드리아는 이와 작용 및 APT 합성에서 중요한 기능을 하는 것으로 알려진 세포 기관이다. 따라서, 미토콘드리아를 종종 세포의 "발전소"라 부른다.
미토콘드리아는 세포의 동력 생산 기관인데, 그 이유는 이들이 영양소 및 산소로부터 에너지를 추출하고 이 에너지를 사용 가능한 형태로 제공하여 거의 모든 세포 기능에 필요한 에너지를 제공하기 때문이다.
미토콘드리아는 세포 기관의 외막 및 내막을 이루는 2개의 지질 2중층-단백질 막을 주성분으로 한다. 미토콘드리아의 내강에는 영양소로부터 에너지를 추출하는 데 필요한 다량의 용해된 효소를 포함하는 겔 기질이 채워져 있다. 미토콘드리아의 내막은 융모 또는 융기부로 접혀져 있다. 미토콘드리아의 외막은 크리스테(cristae)의 보호용 포위막으로 작용한다. 미토콘드리아의 내막과 외막은 둘다 세포질 막과 거의 동일한 분자 구조를 갖는다.
미토콘드리아에는 시트르산 사이클 및 지방산 산화 반응 효소, 시트르산 회로의 중간체로부터 산소로 추출된 전자를 운반하는 전자 운송 배열, 및 ATP 형성에 의해 당해 과정의 에너지를 보존하기 위한 수단이 편재되어 있다. 동위 원소를 사용한 추적자(tracer) 연구에 따르면, 헤모글로빈의 헴 부분은 주로 아세트산 및 글리시딘으로부터 합성되며, 이 합성 반응의 대부분이 미토콘드리아에서 일어남을 알 수 있다.
미토콘드리아의 인지질은 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민 및 카디올리핀의 혼합물이다. 미토콘드리아 인지질의 지방산은 일반적으로 상당히 불포화 되어있는데, 이 사실은 분리된 미토콘드리아 시스템이 지질 과산화 반응을 일으킬 가능성이 매우 크다는 것을 설명한다.
[소포체(Endoplasmic Reticulum)]
소포체는 지질 2중층 단백질 막으로 구성된, 관형 및 편평한 다공질 구조의 연속된 망상 구조이다. 부착된 리보헥산 단백질 입자의 존재에 따라 2가지 유형의 연속된 소포체, 즉 활면 소포체와 조면 소포체가 존재한다.
대부분의 소포체의 외부 표면에는 주로 세포에서 단백질 합성 기능을 하는 리보핵산으로 구성된 다수의 리보솜이 부착되어 있다. 소포체 리보솜 부분은 무과립성 또는 활면 소포체라 부른다. 무과립성 소포체는 지질 물질의 합성 및 세포의 많은 다른 효소 반응에서 작용한다.
본 발명에 의해 제공된 약제 조성물의 활성은 공지의 활성제에 의해 자극되는 소포체 및 미토콘드리아에서의 초구조적인 변화와 관련된 것으로 사료된다. 미토콘드리아 및 소포체의 막은 다양한 작용 상태, 즉, 유용한 세포 에너지의 생산과 관련된 생화학적 활성 또는 비활성과 상관 관계가 있는, 선형 또는 지그 재그형의, 붕괴되거나 확장된 소포 또는 세관 형태인 것으로 알려져 있다. 본 발명의 제제는 겸상 적혈구 환자에게 이용 가능한 유용한 세포 에너지의 양을 증대시켜서 적혈구 막의 안정화를 촉진시키고 적혈구의 겸상화를 극소화시키는 것으로 생각된다.
이하, 실시예에 따라 본 발명을 설명하고자 하나, 후술하는 실시예가 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다. 실시예에 기재된 모든 백분율은 특별한 언급이 없는 한 중량%이다.
[실시예 1]
[α-(S-아데노실메티오닌)-O-토코페롤의 제조]
이 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 바람직한 활성제의 제조 방법을 설명한 것이다.
N-아세틸-S-벤질-L-호모시스테인(0.5g)을 1,4-디옥산(25ml)에 용해시켰다. 디시클로헥실카르보디이미드(0.5g)을 교반시키면서 용액에 첨가한 다음, α-토코페롤(1g)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 30∼32℃에서 18시간 동안 교반하였으며, 이때 백색 침전물이 분리되었다. 혼합물을 여과한 다음, 여과액을 진공하에서 증발 건조시켜 유상 잔류물을 얻었다.
유상 잔류물을 무수 조건을 유지시키기 위해 수산화나트륨 튜브 및 교반기가 장착된 500ml 3목 플라스크에서 미리 응축시킨 무수 암모니아(약 100ml)에 첨가하였다. 교반하는 동안, 발색된 청색이 5∼10분간 유지될 때까지 나트륨을 조금씩 반응 혼합물에 첨가하였다. 이어서 5'-O-p-톨릴-설포닐아데노신(0.5g)을 용액에 첨가하고 10분 동안 계속 교반하였다. 암모니아를 3시간 동안 증발시키고 최종적으로 잔류하는 미량의 암모니아를 감압하에서 제거하여 왁스상 고체 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(2×25ml)로 추출하고 잔류물을 합한 후에 증발 건조시켜 왁스상 고체를 얻었다.
왁스상 고체를 아세트산(3ml)을 포함하는 디메틸 설폭사이드(10ml)에 용해시키고 이 용액을 과량의 메틸 요오다이드(1ml)와 함께 30∼32℃에서 30시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 잔류물을 메틸렌 클로라이드(25ml)로 추출한 후에, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증발시켜 대기 노출시 녹색으로 변색하는 맑은 유상 물질을 얻었다.
생성된 화합물인 α-(S-아데노실메티오닌)-O-토코페롤을 회수하여 이후 사용을 위해 보관하였다.
[실시예 2]
실시예 1에 의해 제조한 화합물에 대해 당해 기술 분야에 널리 알려진 기법에 따라 독성 연구를 실시하였다. 3일간의 시험 기간 동안 래트에 대해 독성 연구를 수행하였다. 연구 기간중 1일, 2일, 및 3일째에 각각 처치한 래트의 체중을 기준으로 하여 0.001%, 0.01%, 및 0.1%의 활성제를 투약하였다. 하기 표 1∼3에 제시된 연구 결과에 따르면, 약제 투약후 시험한 래트가 한 마리도 죽지 않았다는 점에서 활성제는 거의 무독성인 것으로 나타났다.
이상 본 발명을 구체적으로 설명하였으나, 본 발명에 대한 여러 가지 변형예를 실시할 수 있음이 명백하다. 이러한 변형예는 본 발명의 기술 사상과 보호 범위에서 벗어나는 것으로 간주되지 않으며, 이러한 모든 변형예도 하기 특허 청구 범위에 의해 정하여지는 본 발명의 보호 범위내에 포함된다.

Claims (14)

  1. 하기 식으로 표시되는 화합물:
    상기 식에서, X-는 요오다이드, 클로라이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. (a) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 하기 식으로 표시되는 화합물 약 1중량% 내지 약 98중량%, (b) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 글루타티온, 또는 글루타티온 함유 단백질 또는 펩티드류 약 1중량% 내지 약 98중량%, 및 (c) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 엽산, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 판토테닌산, 비오틴, 포스파티딜 콜린, 몰리브덴, 셀렌, 칼륨, 철, 마그네슘, 구리, 아연, 망간, 크롬, 니켈, 칼슘, 인, 요오드, 코발트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 영양제 약 1 중량% 내지 약 98중량%로 구성되는 활성제 시스템을 환자의 체중 1kg 당 약 10mg 내지 약 1200mg으로 포함하고, 또 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 치료학적 유효량의 약제 조성물을 겸상 적혈구 질환에 걸린 인간을 제외한 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 동물에서 겸상 적혈구의 겸상화를 방지하는 방법:
    상기 식에서, X-는 요오다이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물을 정맥내 주사, 근육내 주사, 경구 투여, 국소투여, 직장 투여 및 흡입으로 이루어진 군 중에서 선택된 방법에 의해 투여하는 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 화합물을 고형 제제 및 액체형 제제로 구성된 군 중에서 선택된 약학적으로 허용되는 담체중에 포함된 형태로 투여하는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 고형 제제가 분말, 정제, 분산성 과립, 캅셀, 카세제 및 좌제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 액체형 제제가 용액, 현탁액 및 유탁액으로 이루어진 군중에서 선택되는 것인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체가 희석제, 향료, 가용화제, 착색제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕괴제, 안정화제, 완충제, 감미제, 분산제, 점도 부여제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 첨가 성분을 더 함유하는 것인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 X-가 요오다이드인 방법.
  9. (a)약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 하기 식으로 표시되는 화합물 약 1중량% 내지 약 98중량%, (b) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 글루타티온, 또는 글루타티온 함유 단백질 또는 펩티드류 약 1중량% 내지 약 98중량%, 및 (c) 약제 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 C, 비타민 E, 엽산, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 B12, 판토테닌산, 비오틴, 포스파티딜 콜린, 몰리브덴, 셀렌, 칼륨, 철, 마그네슘, 구리, 아연, 망간, 크롬, 니켈, 칼슘, 인, 요오드, 코발트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 영양제 약 1 중량% 내지 약 98중량%로 구성되는 활성제 시스템을 치료학적 유효량인 환자의 체중 1kg당 약 10mg 내지 약 1200mg으로 포함하고, 또 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 겸상 적혈구 질환에 걸린 환자에서 적혈구의 겸상화를 방지하기 위한 약제 조성물:
    상기 식에서, X-는 요오다이드, 브로마이드, 히드록실, 니트라이트, 포스페이트 및 아세테이트로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 약학적으로 허용되는 담체가 고형 제제 및 액체형 제제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 약제 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 고형 제제가 분말, 정제, 분산성 과립, 캅셀, 카세제 및 좌제로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 약제 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 액체형 제제가 용액, 현탁액 및 유탁액으로 이루어진 군중에서 선택되는 것인 약제 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 희석제, 향료, 가용화제, 착색제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제, 붕괴제, 안정화제, 완충제, 감미제, 분산제, 점도 부여제 및 이들의 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 1종 이상의 첨가 성분을 더 포함하는 약제 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 상기 X-가 요오다이드인 약제 조성물.
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