RU2080120C1 - Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью - Google Patents
Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2080120C1 RU2080120C1 RU94028126/14A RU94028126A RU2080120C1 RU 2080120 C1 RU2080120 C1 RU 2080120C1 RU 94028126/14 A RU94028126/14 A RU 94028126/14A RU 94028126 A RU94028126 A RU 94028126A RU 2080120 C1 RU2080120 C1 RU 2080120C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dipeptide
- lys
- thymogen
- glu
- lymphocytes
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Предложено использовать дипептид L-лизил-L- глутаминовая кислота в качестве средства, обладающего иммуномодулирующей активностью. 10 табл.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения известного дипептида L-лизил-L-глутаминовая кислота (L-Lys-Glu) в качестве средства, обладающего иммуномодулирующей активностью.
Известны вещества, обладающие иммуномодулирующей активностью, к ним относятся препараты тимуса, полученные из животного сырья, такие как: тимозин [1] тималин [2] тактивин [3] и другие. Эти препараты состоят из комплекса веществ полипептидной природы, которые способны регулировать различные этапы пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов. Использование их в качестве иммуномодулирующих средств затруднено в связи со сложностью способов получения, малым выходом активных веществ, значительной вариабельностью их физико-химических свойств, а также из-за возможности возникновения у больных побочных реакций ввиду присутствия в природных препаратах тимуса балластных компонентов.
Широко применяется иммуномодулирующий препарат тимоген [4] синтезированный на основе выделенной из тималина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии иммунно-активной фракции, представляющей собой дипептид L-Glu-L- Trp. Оптимальная доза препарата тимоген для внутримышечных инъекций составляет 100 мкг 1 раз в сутки в течение 5-10 дней.
Однако эффективность использования тимогена в качестве иммуномодулирующего средства снижается из-за сложности химического синтеза, нестабильности препарата в растворе, а также необоснованного применения больших доз препарата.
Известен дипептид L-Lys-L-Glu [5] используемый в настоящее время в качестве компонента для пептидного синтеза.
Задачей, на решение которой направлено изобретение, является применение известного дипептида L-Lys-L-Glu в качестве иммуномодулирующего средства.
Синтез дипептида проводили классическим методом в растворе.
Пример синтеза дипептида:
1. Nα,Nε -дибензилоксикарбониллизил-γ-бензил-глутаминовая кислота [I]
0,154 г (0,65 ммоль) g-бензилглутаминовой кислоты суспензируют в 3 мл диметилформамида, при перемешивании добавляют 0,091 мл (0,65 ммоль) триэтиламина, затем 0,300 г (0,59 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира Na,Ne -дибензилоксикарбониллизина. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. После чего растворитель упаривают в вакууме при 40oС, к остатку добавляют 10 мл 1 н Н2SO4 и дважды экстрагируют продукт этилацетатом (30х2). Органический слой промывают 1 н Н2SO4, водой до нейтральной реакции, сушат над Nа2SO4. Растворитель отгоняют в вакууме при 40oС, остаток растворяют в 1-2 мл этилацетата и высаживают продукт гексаном. Перекристаллизация в системе этилацетат/ гексан. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме над Р2О5. Выход 0,330 г (88%). Rg 0,81 (бензол:ацетон 1:1, силуфол).
1. Nα,Nε -дибензилоксикарбониллизил-γ-бензил-глутаминовая кислота [I]
0,154 г (0,65 ммоль) g-бензилглутаминовой кислоты суспензируют в 3 мл диметилформамида, при перемешивании добавляют 0,091 мл (0,65 ммоль) триэтиламина, затем 0,300 г (0,59 ммоль) N-оксисукцинимидного эфира Na,Ne -дибензилоксикарбониллизина. Реакционную смесь перемешивают 12 ч при комнатной температуре. После чего растворитель упаривают в вакууме при 40oС, к остатку добавляют 10 мл 1 н Н2SO4 и дважды экстрагируют продукт этилацетатом (30х2). Органический слой промывают 1 н Н2SO4, водой до нейтральной реакции, сушат над Nа2SO4. Растворитель отгоняют в вакууме при 40oС, остаток растворяют в 1-2 мл этилацетата и высаживают продукт гексаном. Перекристаллизация в системе этилацетат/ гексан. Продукт отфильтровывают и сушат в вакууме над Р2О5. Выход 0,330 г (88%). Rg 0,81 (бензол:ацетон 1:1, силуфол).
2. L-Лизил-L-глутаминовая кислота.
Защищенный дипептид [1] 0,330 г растворяют в 10 мг метанола, добавляют 3 мл воды и гидрируют над палладием на угле. Контроль по ТСХ. По окончании гидрирования катализатор отфильтровывают, остаток растворяют в минимальном количестве воды и высаживают метанолом. Продукт отфильтровывают, промывают этанолом, сушат в вакууме над Р2О5. Выход 0,110 г (85%). Т.пл. 194-196oС. [α] 20,0oС (с=3,0; Н20) Rg 0,54 (ацетонитрил:вода 1:3, "Меrk"). Электрофорез: ЕGly 1,96; ЕHis 0,98 (1400 вольт, 45 мин, 2% уксусная кислота, "Watmann 3ММ").
При экспериментальном изучении специфической активности заявляемого вещества, проведенном в сравнении с тимогеном, выявлены новые, неизвестные для дипептида L-Lys- -L-Glu иммуноактивные свойства, свидетельствующие о перспективности его применения в качестве иммуномодулирующего средства. Это подтверждается следующими примерами.
Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на экспрессию Е-рецепторов тимоцитов.
"Трипсиновая" модель.
Проведена оценка влияния дипептида L-Lys-L-Glu на экспрессию Е-рецепторов обработанных трипсином лимфоидных клеток тимуса интактных морских свинок-самцов массой 180-200 г. Принцип метода состоит в том, что после обработки тимоцитов протеолитическим ферментом трипсином, происходит разрушение большей части Е-рецепторов на поверхности клеток к эритроцитам кролика, в результате чего снижается процентное содержание Т-лимфоцитов, выявляемое в реакции розеткообразования. Ранее установлено, что добавление тимогена к обработанным трипсином тимоцитам приводит к восстановлению части разрушенных Е-рецепторов, что проявляется в увеличении количества розеткообразующих клеток (Т-лимфоцитов).
Для оценки биологической активности дипептида L-Lys- -L-Glu использовали 48 морских свинок. С целью получения суспензии лимфоцитов тимус животных гомогенизировали в среде 199. В суспензии тимоцитов определяли процентное содержание "активных" Т-лимфоцитов (Еа-РОК) методом розеткообразования с эритроцитами кролика[6]
Дипептид L-Lys-L-Glu и тимоген растворяли в 0,9%-ном растворе NaCl и вносили в культуры клеток в концентрациях 1•10-2, 10-4 мкг/мл.
Дипептид L-Lys-L-Glu и тимоген растворяли в 0,9%-ном растворе NaCl и вносили в культуры клеток в концентрациях 1•10-2, 10-4 мкг/мл.
Установлено, что обработка трипсином проводит к снижению более чем в 2 раза количества лимфоцитов, имеющих на поверхности Е-рецепторы. Добавление дипептида L-Lys-L-Glu в концентрациях 10-4 1 мкг/мл и тимогена в концентрациях 10-2 1 мкг/мл приводило к восстановлению количества Е-рецепторов Т-лимфоцитов тимуса (табл.1).
Таким образом, дипептид L-Lys-L-Glu в большом диапазоне концентраций способствует усилению экспрессии Е-рецепторов Т-лимфоцитов, что, вероятно, объясняется непосредственным лиганд-рецепторным взаимодействием. Аналогичное действие оказывает тимоген в дозе, в 100 раз превышающей дозу дипептида L-Lys-L-Glu, что указывает на более высокую биологическую активность нового синтетического дипептида.
2. Модель "старые животные".
Проведена оценка влияния дипептида L-Lys-L-Glu на экспрессию Е-рецепторов тимоцитов старых морских свинок-самцов массой 700-800 г.
Принцип метода состоит в том, что у животных с возрастной инволюцией тимуса на поверхности лимфоцитов уменьшается количество Е-рецепторов к эритроцитам кролика, вследствие чего снижается процентное содержание розеткообразующих Т-лимфоцитов.
С целью сравнительной оценки иммуностимулирующего действия дипептида L-Lys-L-Glu и тимогена использовали тимоциты 42 интактных морских свинок. Для получения суспензии лимфоцитов тимус животных гомогенизировали в среде 199, затем определяли процентное содержание Т-лимфоцитов (Е-РОК) методом розеткообразования с эритроцитами кролика [7]
Исследуемый дипептид и тимоген растворяли в 0,9%-ном растворе NaCI и вносили в культуры клеток в концентрациях 1,10-2, 10-4 мгк/мл.
Исследуемый дипептид и тимоген растворяли в 0,9%-ном растворе NaCI и вносили в культуры клеток в концентрациях 1,10-2, 10-4 мгк/мл.
В результате проведенного эксперимента установлено, что у морских свинок с возрастной инволюцией тимуса снижено количество Т-лимфоцитов, выявляемых в реакции розеткообразования. Тимоген способствовал достоверному увеличению розеткообразующих Т-лимфоцитов только в концентрации 1 мкг/мл, тогда как дипептид L-Lys-L-Glu оказывал стимулирующее влияние на экспрессию Е-рецепторов Т-лимфоцитов во всех исследуемых концентрациях (табл.2).
Таким образом, стимулирующий эффект L-Lys-L-Glu проявляется в концентрациях в 100-10000 раз меньших, чем концентрация тимогена.
Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на субпопуляции Т-лимфоцитов периферической крови человека.
Проведена оценка действия дипептида L-Lys-L-Glu на субпопуляции лимфоцитов, используя реакцию непрямой иммунофлуоресценции моноклональными антителами, полученными к дифференцировочным антигенам поверхности клеток.
Лимфоциты выделяли из гепаринизированной (25 ед/мл) периферической крови 18 больных с гнойно-воспалительными заболеваниями легких и хроническими гнойными бронхитами, сопровождающимися вторичными иммунодефицитными состояниями, центрифугированием в градиенте плотности фиколл-уротраст. Выделенные клетки инкубировали с дипептидом L-Lys-L-Glu в концентрациях 1, 10-2, 10-4 мкг/мл и тимогеном в концентрациях 1, 10-2, 10-4 мкг/мл в течение 45 мин при 37oС.
В контрольные пробы добавляли среду 199. Затем в культурах лимфоцитов, используя метод непрямой иммунофлуоресцентной реакции с мышиными моноклональными антителами ОКТ4 и ОКТ8 ("Ortho",США), полученными к дифференцировочным антигенам поверхности лимфоцитов [8] определяли процентное содержание Т-хелперов (ОКТ4+), Т-супрессоров (ОКТ8+) и высчитывали коэффициент дифференцировки ОКТ4+/ОКТ8+.
Установлено, что действие дипептида L-Lys-L-Glu во всех концентрациях приводило к увеличению исходно сниженного количества Т-хелперов (табл.3). Тимоген восстанавливал содержание Т-хелперов в концентрациях 1, 10-2 мкг/мл. Оба препарата достоверного изменения количества Т-супрессоров у данной категории больных в исследованиях in viro не вызывали.
Результаты проведенного эксперимента свидетельствуют о выраженной иммунобиологической активности дипептида L-Lys-L-Glu, проявляющейся в усилении экспрессии рецепторов Т-хелперов. Тимоген оказывает аналогичное действие в концентрации, в 100 раз превышающей концентрацию нового дипептида.
Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на систему иммунитета здоровых животных.
Работа выполнена на здоровых морских свинках-самцах массой 250-300 г. В каждую подопытную и контрольную группы входило 10 животных. Исследуемые препараты вводили животным ежедневно однократно внутримышечно в течение 5 дней в дозах: дипептид L-Lys-L-Glu 0,01 мкг/кг, тимоген 1 мкг/кг. Животным контрольной группы по аналогичной схеме вводили физиологический раствор.
Учет результатов производили на 10 сутки от начала введения препаратов. В крови, тимусе, лимфатических узлах, селезенке и красном костном мозге оценивали количество Т-лимфоцитов, "активных" Т-лимфоцитов в реакции спонтанного розеткообразования с эритроцитами кролика, В-лимфоцитов методом розеткообразования с эритроцитами барана обработанными антителами и комплементом [9]
Установлено, что на 10 сутки от начала введения препаратов, у животных, получавших новый дипептид и тимоген, наблюдалось увеличение количества Т-лимфоцитов в периферической крови, тимусе, селезенке и костном мозге (табл.4). Наряду с этим, тимоген способствовал увеличению количества В-лимфоцитов в периферической крови, а дипептид L-Lys-L-Glu в селезенке.
Установлено, что на 10 сутки от начала введения препаратов, у животных, получавших новый дипептид и тимоген, наблюдалось увеличение количества Т-лимфоцитов в периферической крови, тимусе, селезенке и костном мозге (табл.4). Наряду с этим, тимоген способствовал увеличению количества В-лимфоцитов в периферической крови, а дипептид L-Lys-L-Glu в селезенке.
Полученные данные свидетельствуют о том, что исследуемый дипептид оказывает сходное с тимогеном стимулирующее влияние на процессы паролиферации, дифференцировки и миграции Т- и В-лимфоцитов в дозе, в 100 раз меньшей, чем тимоген.
Влияние дипептида L-Lys-L-Glu на показатели неспецифической защиты и состояние иммунной системы организма мышей.
В работе было использовано 80 мышей самцов СВА массой 18-20 г, которым ежедневно однократно внутрибрюшинно в течение 6 дней вводили исследуемые препараты: тимоген в дозах 1 мкг/кг и 0,01 мкг/кг и дипептид L-Lys-L-Glu в дозе 0,01 мкг/кг. Контрольным животным вводили апирогенный физиологический раствор. Все животные были разделены на две части по 40 мышей, в каждой из которых было 4 группы по 10 животных. В первой части животные не подвергались никаким дополнительным воздействиям, во второй получали внутрибрюшинное введение пептона.
В первой части эксперимента животных забивали методом цервикальной дислокации и исследовали тимус, селезенку и неиндуцированные клетки перитонеального экссудата. Тимус и селезенку взвешивали.
Селезенку гомогенизировали, из двух селезенок готовили клеточную суспензию и определяли процент содержания Т- и Влимфоцитов в непрямом методе иммунолюминесценции [10] по выявлению на их поверхности Thy-1 антигена и иммуноглобулиновых рецепторов. Иммунную сыворотку к Thy-1 антигену получали иммунизацией кроликов гомогенатом ткани головного мозга мыши [11] а антиглобулиновую сыворотку приготовляли иммунизацией кроликов суммарной фракцией иммуноглобулинов мыши, выделенных осаждением сульфатом аммония.
С помощью фазовоконтрастного устройства люминесцентного микроскопа определяли общее количество спленоцитов в поле зрения и клеток, дающих люминесценцию мембранного типа.
Клетки перитонеального экссудата пулировали, подсчитывали их общее количество и определяли процентное содержание макрофагов в мазках, окрашенных по Романовскому. Далее их центрифугировали при 150 g 10 мин, ресуспендировали в среде 199 и определяли способность клеток восстанавливать нитро-синий тетразолий (НСТ) [12] В качестве индуктора использовали зимозан. опсонизированный комплементом морской свинки по стандартной методике [13] Результаты учитывали на многоканальном спектрофотометре при длине волны 620 нм.
Для оценки поглотительной способности макрофагов использовали реакцию с нейтральным красным [14] Результаты учитывали на многоканальном спектрофотометре при длине волны 540 нм.
Другая часть животных (также 40 мышей, по 10 животных в группе) за 2,5 ч до окончания эксперимента получали внутрибрюшинно инъекцию 10%-ного стерильного пептона для получения максимального выхода нейтрофилов (95-98%). Концентрация клеток перитонеального экссудата служила критерием оценки хемотаксической активности нейтрофилов в ответ на индуктор.
Объектом поглощения служила суточная культура Staphylococcus aureus в конечной концентрации 250 млн/мл.
В мазках, окрашенных по Романовскому-Гимза определяли фагоцитарный показатель (процент нейтрофилов, участвующих в фагоцитозе) и фагоцитарный индекс (количество микробов, захваченных одним нейтрофилом) [15]
При исследовании действия препаратов на вес тимуса и селезенки (табл.5) было установлено, что введение дипептида L-Lys-L-Glu в дозе 0,01 мкг/кг не оказывало влияние на вес тимуса, но вызывало увеличение веса селезенки.
При исследовании действия препаратов на вес тимуса и селезенки (табл.5) было установлено, что введение дипептида L-Lys-L-Glu в дозе 0,01 мкг/кг не оказывало влияние на вес тимуса, но вызывало увеличение веса селезенки.
Введение тимогена в сравнимой с ним дозе 0,01 мкг/кг вызывало иной эффект снижение веса тимуса и селезенки.
Тимоген в большой дозе 1 мкг/кг, приближающейся к дозировке, применяемой в клинике, вызывал достоверное снижение веса тимуса, не влияя при этом на вес селезенки.
Уменьшение веса лимфоидных органов, наблюдаемое при действии тимогена в дозе 0,01 мкг/кг, вызывало также и уменьшение количества клеток перитонеального экссудата (0,9 млн/мл по сравнению с контролем 1,9 млн/мл). Другая доза тимогена, а также дипептид L-Lys-L-Glu на содержание клеток перитонеального экссудата не влияли (1,9 млн/мл и 1,8 млн/мл соответственно). Процентное содержание макрофагов среди клеток перитонеального экссудата в группах не менялось и оставалось в пределах нормы около 30%
Процентное содержание Т-лимфоцитов в селезенке под влиянием дипептида L-Lys-L-Glu несколько увеличивалось (табл.6) В остальных группах содержание ни Т-, ни В-лимфоцитов не изменялось.
Процентное содержание Т-лимфоцитов в селезенке под влиянием дипептида L-Lys-L-Glu несколько увеличивалось (табл.6) В остальных группах содержание ни Т-, ни В-лимфоцитов не изменялось.
При исследовании влияния препаратов на резидентные перитонеальные макрофаги (табл. 7 и 8) было отмечено стимулирующее влияние дипептида L-Lys-L-Glu и тимогена в дозах 0,01 мкг/кг. При этом отмечали равнозначное для обеих групп животных усиление как спонтанной, так и индуцированной способности макрофагов восстанавливать НСТ, а по способности поглощать нейтральный красный дипептид L-Lys-L-Glu оказался в 1,3 раза активнее, чем тимоген.
Тимоген в дозе 1 мкг/кг не оказывал влияние на исследованные характеристики макрофагов.
Изучение влияния препаратов на функциональную активность индуцированных пептоном нейтрофилов показало, что дипептид L-Lys-L-Glu обладал способностью усиливать хемотаксическую (табл. 9) активность и фагоцитоз стафилококков (табл.10).
Тимоген в сравнимой с ним дозе 0,01 мкг/кг не обладал способностью стимулировать нейтрофилы. Однако, в большой дозировке 1 мкг/кг веса тимоген также стимулировал фагоцитоз и хемотаксис нейтрофилов.
Таким образом, оба исследованных препарата обладали способностью вызывать заметное перераспределение лимфоидных клеток в организме, а также оказывать стимулирующее действие на фагоцитарное звено неспецифического иммунитета. При этом дипептид L-Lys-L-Glu в дозе 0,01 мкг/кг обладал способностью стимулировать как макрофаги, так и нейтрофилы, в то время как тимоген в большой дозе (1 мкг/кг) стимулировал только нейтрофилы, а в меньшей дозе (0,01 мкг/кг) стимулировал только макрофаги.
Результаты экспериментального изучения заявляемого средства свидетельствуют о его высокой иммунологической активности Новый дипептид оказывает сильное иммуностимулирующее действие на показатели клеточного и гуморального иммунитета в дозах, пример, в 100-1000 раз меньших, чем тимоген. Дипептид L-Lys-L-Glu обладает более широким спектром действия на показатели неспецифической резистентности организма, усиливая функциональную активность фагоцитов и нейтрофилов в дозе, в 100 раз меньшей, чем тимоген.
Таким образом, известные до подачи заявки на изобретение свойства дипептида L-Lys-L-Glu не дают основания считать очевидным использование его в качестве иммуномодулирующего средства, что означает применение указанного дипептида по новому назначению.
Источники информации
1. Gldstein A. L. Guba A. Zatz M.M. et. al. Purification and bioligcal activity of thymosin, a hormone of the thymus gland // Proc. Nat. Acad. USA.
1. Gldstein A. L. Guba A. Zatz M.M. et. al. Purification and bioligcal activity of thymosin, a hormone of the thymus gland // Proc. Nat. Acad. USA.
1972. Vol. 69, N 7. P. 1800-1803.
2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М. Медицина, 1988. т. 2, гл. 9, с. 168-175.
3. Арион В.Я. Тактивин (Т-активин) и его иммунобиологическая активность // Иммунобиология гормонов тимуса. Киев: Здоровья, 1989. с.103-125.
4. Яковлев Г.М. Хавинсон В.Х. Морозов В.Г. и др. Сравнительное изучение биологической активности тималина и синтетического пептида тимуса // Тез.докл.науч.конф."Биохимия медицине" Л. 1988, с.217-218.
5. SERVA Catalog. Heidelberg, 1987/88.-PE 1 PE 40.
6. Nekam K. Fudenberg H.H. Strelkanskas A.J. Identification of "activ" T-lymphocytes among effector cells in guinea pigs // Immunopharmacol.-1982. -Vol.5, N 1.-P.85-94.
7. Stadecker M.J. Bishop G. Wortis H.H. Rosette formation by guinea pig thymocytes and thymus derived lymphocytes with rabbit red blood cells // J. Immunol.-1973. Vol.111, N 6.-P.1834-1837.
8. Reinherz E. L. Kung P.C. Goldstein G. Schlossman S.F. Separation of functional subsets of human T-cells by a monoclonal antibody // Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1979. Vol.76, N 8.-P.4061-4065.
9. Bianco C. Patrick R. Nussenzwieg V.A population of lymphocytes bearing a membrane receptor for antigen-antibody complement complexes. I.Separation and characterization // J. Exp. Med. 1970. Vol.132, N 4.-P.702-720.
10. Шторх В. Эммрих Й. Определение клеточных маркеров методом мембранной иммунофлуоресценции // Иммунологические методы. М. Медицина, 1987.- с.254-268.
11. Jolub E.S. Brain-associated O antigen: reactivity rabbit anti-mouse brain nith mouse lymphoid cells // Cell. Immunol.-1971.-Vol.2.-P.353-361.
12. Rook J.A.W. et al.//J.Immun.Meth.-1985.-Vol.82-P.161-167.
13. Методические рекомендации по оценке иммунологических свойств фармакологических средств. М. 1992.
14. Методы изучения фагоцитирующих клеток при оценке иммунного статуса человека. Л. 1986.
15. Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике. М. Медицина, 1987. с.310.
Claims (1)
- Применение дипептида L-лизил-L-глутаминовая кислота в качестве средства, обладающего иммуномодулирующей активностью.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU94028126/14A RU2080120C1 (ru) | 1994-07-19 | 1994-07-19 | Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU94028126/14A RU2080120C1 (ru) | 1994-07-19 | 1994-07-19 | Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU93037191 Addition | 1989-08-30 | 1993-07-21 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94028126A RU94028126A (ru) | 1997-03-10 |
RU2080120C1 true RU2080120C1 (ru) | 1997-05-27 |
Family
ID=20158969
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94028126/14A RU2080120C1 (ru) | 1994-07-19 | 1994-07-19 | Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2080120C1 (ru) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999001103A2 (fr) * | 1997-07-04 | 1999-01-14 | Vladimir Evgenievich Nebolsin | Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique |
WO1999066948A3 (en) * | 1998-06-23 | 2000-03-23 | Obschestvo S Ogranichennoi Otv | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
WO2002062371A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-15 | Sankt-Peterburgskaya Obschestvennaya Organizatsia 'sankt-Peterburgskiy Institut Bioregulyatsii I Gerontologii Szo Ramn' | Dipeptide inhibiting angiogenesis in ophthalmopathology |
RU2465001C2 (ru) * | 2010-07-13 | 2012-10-27 | Учреждение Российской академии наук Тюменский научный центр Сибирского отделения РАН (ТюмНЦ СО РАН) | Способ повышения пролиферативной активности лимфоцитов периферической крови |
-
1994
- 1994-07-19 RU RU94028126/14A patent/RU2080120C1/ru active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SERVA - Catalog, Heidelberg, 1987/88, PEI, PE 40. * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999001103A2 (fr) * | 1997-07-04 | 1999-01-14 | Vladimir Evgenievich Nebolsin | Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique |
WO1999001103A3 (fr) * | 1997-07-04 | 1999-03-25 | Vladimir Evgenievich Nebolsin | Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique |
WO1999066948A3 (en) * | 1998-06-23 | 2000-03-23 | Obschestvo S Ogranichennoi Otv | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
US6642201B1 (en) | 1998-06-23 | 2003-11-04 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstven Nostiji “Klinika Instituta Bioregulyatsii Gerontologii” | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
AU776693B2 (en) * | 1998-06-23 | 2004-09-16 | Obschestvo S Ogranichennoi Otvetstvennostiju "Klinika Instituta Bioregulyatsii I Gerontologii" | Use of a dipeptide for stimulating repair processes |
WO2002062371A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-15 | Sankt-Peterburgskaya Obschestvennaya Organizatsia 'sankt-Peterburgskiy Institut Bioregulyatsii I Gerontologii Szo Ramn' | Dipeptide inhibiting angiogenesis in ophthalmopathology |
RU2465001C2 (ru) * | 2010-07-13 | 2012-10-27 | Учреждение Российской академии наук Тюменский научный центр Сибирского отделения РАН (ТюмНЦ СО РАН) | Способ повышения пролиферативной активности лимфоцитов периферической крови |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU94028126A (ru) | 1997-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2577868B2 (ja) | ヒトγ−インターフェロン特異的受容体蛋白質に対する抗体 | |
Lenoir et al. | Correlation between immunoglobulin light chain expression and variant translocation in Burkitt's lymphoma | |
Guy et al. | Differential expression and serologically distinct subpopulations of human Ia antigens detected with monoclonal antibodies to Ia alpha and beta chains | |
Nikaido et al. | Molecular cloning of cDNA encoding human interleukin-2 receptor | |
Weigle et al. | Regulation of immune response by components of the complement cascade and their activated fragments | |
AU643195B2 (en) | Monoclonal antibodies reactive with defined regions of the T cell antigen receptor | |
Capron et al. | Functional role of the alpha-chain of complement receptor type 3 in human eosinophil-dependent antibody-mediated cytotoxicity against schistosomes. | |
Wilson et al. | Monoclonal antibodies to the 140,000 mol wt glycoprotein of B lymphocyte membranes (CR2 receptor) initiates proliferation of B cells in vitro | |
Young Jr et al. | Complement subcomponent C1q stimulates Ig production by human B lymphocytes. | |
GB1590659A (en) | Immunological adjuvant constituted by the p-aminophenyl derivative of n-acetylmuramyl-l-alanyl-d-isoglutamine | |
Brouet et al. | Characterization of a subpopulation of human T lymphocytes reactive with an heteroantiserum to human brain | |
Morimoto et al. | In vitro TNP‐specific antibody formation by peripheral lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus | |
Uede et al. | Formation of IgE-binding factors by rat T lymphocytes. V. Effect of adjuvant for the priming immunization on the nature of IgE binding factors formed by antigenic stimulation. | |
Elliott et al. | Thymus-derived rosettes are not" helper" cells | |
RU2080120C1 (ru) | Средство, обладающее иммуномодулирующей активностью | |
Jardieu et al. | IgE-binding factors from mouse T lymphocytes. III. Role of antigen-specific suppressor T cells in the formation of IgE-suppressive factor. | |
EP0485471B1 (en) | Natural human anti-gamma interferon antibodies detected and purified by synthetic peptides | |
Thoman et al. | Fc fragment activation of T lymphocytes. I. Fc fragments trigger Lyt 1+ 23-T lymphocytes to release a helper T cell-replacing activity. | |
Uede et al. | Formation of IgE-binding factors by rat T lymphocytes. VI. Cellular mechanisms for the formation of IgE-potentiating factor and IgE-suppressive factor by antigenic stimulation of antigen-primed spleen cells. | |
Cotner et al. | Human T cell proteins recognized by rabbit heteroantisera and monoclonal antibodies | |
Noro et al. | Murine IgA binding factors (IgA-BF) suppressing IgA production: characterization and target specificity of IgA-BF. | |
Zhang et al. | Soluble factor-independent stimulation of human B cell response by mouse thymoma cells. Cyclosporine A-resistant and-sensitive cell contact signals. | |
AU613932B2 (en) | Immunosuppressive polypeptides | |
Govallo | Immunology of pregnancy and cancer | |
Ishizaka et al. | IgE-binding factors: Selective regulation of the IgE response by T cell factors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Correction of name of patent owner | ||
PC4A | Invention patent assignment |
Effective date: 20070125 |