WO1998058923A1

WO1998058923A1 - Derives cis-substitues de fluoromethylpyrrolidine

Info

Publication number: WO1998058923A1
Application number: PCT/JP1998/002787
Authority: WO
Inventors: Makoto Takemura; Hisashi Takahashi; Hitoshi Ohki; Kenichi Kimura; Rie Miyauchi; Toshiyuki Takeda
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-23
Publication date: 1998-12-30
Also published as: DE69811367D1; MY132897A; TW382625B; NO996390D0; US6656952B2; DE69811367T2; AU8038798A; AR017250A1; EP0995744A4; NO996390L; EP0995744A1; CN1268132A; US20020072608A1; EP0995744B1; KR20010014209A

Description

明細書

シス置換一フルォロメチルピロリジン誘導体技術分野

本願発明は、キノリン骨格の 7位に 3- (S)-ァミノ- 4- (S) -フルォロメチルピロリジン- 1-ィル基を置換基として有する、優れた抗菌活性と良好な体内動態および高い安全性である、 8- (置換）-アルコキシ -4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸誘導体に関し、そして該化合物を含有する抗菌剤、抗菌性製剤に関する。

さらに本願発明は、 7位置換基の構造が抗菌活性や体内動態、安全性等の活性に対して重大な影響のあるキノロン系合成抗菌薬にあって、優れた抗菌活性や体内動態、安全性を付与することのできる構造の 7位置換基を導入するために有用な化合物に関する。背景技術

キノ口ン系合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くの化合物が臨床の場に供されている。

近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対する低感受性菌が増加しつつある。例えば、；3 -ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（MRSA) の如く、キノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であってさらにキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌が増加している。したがって、臨床の場ではさらに有効性が高い薬剤の開発が望まれている。

一方、非ステロイド性の抗炎症剤との服用による痙攣が誘発される副作用、あるいは光毒性等の副作用等が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合成抗菌剤の開発も求められている。

本発明に関連するシス- 3-ァミノ- 4-フルォロメチルピロリジン- 1-ィル基を置換基として有するキノ口ンカルボン酸誘導体が開示された文献として、例えば、特開昭 62-19583号公報、特開昭 63-45261号公報、および特開昭 63- 152318号公報があり、これらには、式（Π Ι) の一般式で示される化合物の記載がある。しか - しながら、これらに開示されたキノロン類は、シス- 3-ァミノ- 4-フルォロメチルピロリジン-卜ィル基が 7位置換基であっても、 8位の置換基がハロゲン原子となった 8-フルォロキノリン骨格を有する化合物のみであって、本願発明に関わる 8-メ卜キシキノリン骨格を有する化合物の記載はない。さらに、これらの公報には光学活性体である 3_(S)-ァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン、あるいは 3 _(S) -ァミノ -4-(S)-フルォロメチルピロリジニル基に関する具体的な開示はない。

(式中、置換基 R⁵は、水素原子、またはフッ素原子である。この式（Ι Π) に示す化合物の置換基の定義は本願発明化合物とは無関係である。）

さらに、特開平 3- 188074号公報には式（IV) の一般式で示される化合物が開示されている力ここには本願発明に関わる 1-シクロプロピル- 8-メトキシキノリン骨格を有する化合物の記載はない。さらに、ここには光学活性体である 3-(S)- 了ミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン、あるいは 3- (S)-ァミノ- 4-(S) -フルォロメチルピロリジニル基に関する具体的な開示はない。

IV

.

(式中、置換基は、水素原子、またはアミノ基である。この式（IV) に示す化合物の置換基の定義は本願発明化合物とは無関係である。）

また、特開平 4- 211077号公報には式（V) の一般式で示される 1-シクロプロピル- 8-メトキシキノリン骨格を有する化合物の記載がある。し力、し、ここには本願発明に関わる 3- (S)-ァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジニル基が置換した化合物の例示はない。

(式中、置換基 R⁷はメチル基、ェチル基等の低級アルキル基である。この式（V ) に示す化合物の置換基の定義は本願発明化合物とは無関係である。）

さらに上記公報には、 R⁷がメチル基である式（VI ) に示される化合物に関し、安全性に関する記載は全くない。

発明の開示

本願発明者らは、式（VI ) に示された化合物の安全性に関する試験を実施した .

。その結果、マウス末梢血小核試験が陽性（小核誘発作用）であることが判明した。

本願発明者は、抗菌力に優れ有効性が高く、かつ安全性にも優れる化合物を臨床の場に提供すべく鋭意研究した。その結果、下記の式 U) で表される 3- (S) - ァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン- 1-ィル基が置換した 8-メトキシキノリン化合物が、対応する式（VI ) に示した 3- (S)-ァミノ- 4- (S) -メチルピロリジン- 1-ィル基が置換した 8-メトキシキノリン化合物よりも優れていることを見出し本発明を完成した。

すなわち、式（I) で示される化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、且つ、小核試験陰性である等、優れた安全性と良好な体内動態をも兼ね備えていることを見い出したのである。

[式中、は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表すが、このァルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、

R²は、ハロゲノメトキシル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表し、 R³は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1 から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のァルコキシル基、または炭素数 1から 6のアルキルァミノ基を表し、

R ⁴は、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基 -

、エトキンカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5-インダニル基、フ夕リジニル基、 5-アルキル- 2-ォキソ -1， 3-ジォキソ一ル -4-ィルメチル基、 3 -ァセトキシ -2-ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基を表す。

さらにこの R⁴は、式

-Β(Υ' ' )Υ' ²

(式中、 Y' ¹および Y^{i 2}は、各々独立に、フッ素原子、または炭素数 2から 4のァルキルカルボ二ルォキシ基を表す。）

で表されるホウ素含有基であってもよい。 ]

すなわち本願発明は、上記の式（1) で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物に関するものである。

さらに、本願発明は、式（I) の化合物が、立体化学的に単一な化合物である上記の 8-メ卜キシキノロンカルボン酸誘導体、その塩、およびそれらの水和物；式（I) においてが、水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（1) においてが、メ卜キシル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I) においてが、シクロプロピル基である、 7- [3- (S)-ァミノ- 4- (S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル ] -1-シクロプロピル- 6-フルオロ- 1, 4-ジヒドロ- 8 -メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；式（1) において R^:iが、ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（1) において R³が、 2-シス-ハロゲノンクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式 U) において R³が、立体化学的に単一な置換基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（1) においてが、（1R，2S)- 2-ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物； . -

式（I) において R³が、（1R，2S)- 2-フルォロシクロプロピル基である、 7-[3- (S) - ァミノ -4- (S)-フルォロメチル- 1_ピロリジニル ] - 6-フルォ口- 1-[2- (S)-フルォロ -1-(R)-シクロプロピル] -1, 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；

上記の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分として含有する医薬；

上記の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分として含有する抗菌薬、抗菌性製剤；

等に関するものである。

さらに本願発明は、次の式で表わされる化合物、その塩、およびそれらの水和物に関するものである：

(式中、 'ぉょび1^ ^{| 2}は、各々独立に、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表すが、

このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1力、ら 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。

Q' は、ァミノ基の保護基、または水素原子を意味する。）；

そして本発明はさらに、

ァミノ基の保護基が、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、（置換）ァシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）ァラルキル基類および置換シリル基からなる群の基から選ばれる基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；ァミノ基の保護基が、第三級ブトキンカルボニル基、 2， 2， 2-トリクロ口エトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホノレミノレ基、ベンゾィル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、（R)-l-フヱニルェチル基、（S)- 1-フヱニルェチル基、トリフエニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラ二ル基、 2， 2， 2-トリクロ口エトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプ口ピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリべンジルシリル基、第三級ブチルジフエ二ルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

R ^Mもしくは R ^{1 2}の一方、および Q' がァミノ基の保護基であって、同一の保護基ではない、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S) -フルォロメチルー 1- (R) -フエ二ルェチルピロリジン、その塩、およびそれらの水和物；

3-(S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4 -（S) -フルォロメチルピロリジン、その塩、およびそれらの水和物；

R ' ¹もしくは R ^{1 2}の一方、および Q' がァミノ基の保護基であって、異なる反応条件で切断される保護基である、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；等にも関するものである。

(発明の実施の態様）

本願発明の式（I)

.

(R '、 R ²、 R ³および R ⁴の定義は前の通りである。）

で表される化合物の各置換基について述べる。

置換基 R 'は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1力、ら 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。

ここでアルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくは、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基、またはイソプロピル基である。

このアルキル基に水酸基が置換している場合、アルキル基は炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝鎖状のいずれでもよく、また水酸基は、アルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数 3までのものがよく、ヒドロキンメチル基、 2-ヒドロキシェチル基、 2-ヒドロキシプロピル基、 3-ヒドロキシプロピル基等が好ましい。

アルキル基にハロゲン原子が置換している場合、アルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝鎖状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。

アルキル基にアルキルチオ基が置換している場合、アルキル基は、炭素数 1から 6までの直鎖状、または分枝鎖状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数 1から 6で直鎖状、または分枝鎖状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としては、アルキルチオメチル基、アルキルチオェチル基、アルキルチォプロピル基が好ましく、またアルキルチオ基も炭素数 3までのものが好まし . - い。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、メチルチオェチル基を挙げることができる。

アルキル基にアルコキシル基が置換している場合、アルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝鎖状のいずれでもよく、アルコキシル基も炭素数 1から 6で直鎖状、または分枝状のものでよい。アルコキシル基を有するアルキル基としては、アルコキシメチル基、アルコキシェチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシル基も炭素数 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキンメチル基、メトキシェチル基を挙げることができる。

置換基 R' ま、ハロゲノメトキシル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表す。

ここで、ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は、 1から 3でよい。

アルコキシル基としては、炭素数 1から 6のものでよいが、好ましくはメトキシル基およびエトキシル基である。

これらの置換基のうちではジフルォロメトキシル基およびメトキシル基が好ましく、メトキシル基が特に好ましい。

置換基 R³は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、炭素数 1から 6のアルキルアミノ基、または置換基を有していてもよいァリール基である。

ここで、炭素数 1から 6のアルキル基としてはェチル基が特に好ましい。炭素数 2から 6のアルケニル基としては、ビニル基、または 1-イソプロぺニルが好ましい。炭素数 1力、ら 6のハロゲノアルキル基としては 2-フルォロェチル基が好ましい。置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基としては、シクロプロピル基および 2-ハロゲノシクロプロピル基が好ましく、 2-ハロゲノシク口プロピル基のハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。

置換基を有していてもよいァリール基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、等のハロゲン原子、炭素数 1から 6の低級アルキル基、水酸基、ァミノ基、ニトロ基、炭素数 1から 6の低級アルコキシル基等からなる群の基から選ばれる 1力、ら 3の置換基によつて置換されていてもよぃフヱニル基等が挙げられ、フヱニル基、 2-フルオロフヱニル基、 4-フルオロフヱニル基、 2， 4-ジフルォ口フニニル基および 2-フルォロ- 4-ヒドロキシフヱニル基等が好ましい。

ヘテロァリール基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる基である。ピリジル基、ピリミジル基等を例示することができる。これらの環上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。

炭素数 1から 6のアルコキシル基としては、メトキシル基が好ましい。

炭素数 1から 6のアルキルァミノ基としては、メチルァミノ基が好ましい。置換基 R³としては、環状アルキル基、またはハロゲノンクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基、または 2-ハロゲノンクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。

次に R³のハロゲノシクロプロピル基について述べる。

置換するハロゲン原子としては、フッ素原子および塩素原子を挙げることができる力 <、特にフッ素原子が好ましい。

この部分での立体化学的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。

この R³のシス- 2-ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのレ、ずれにも強し、抗菌活性と高い安全性が認められた。本願発明化合物は、 6-フルオロ- 1, 4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸骨格の 7位に、次の式（VI I) に示す構造の基を有することによって優れた特徴を示す。

そしてこの基において、ピロリジン環上の 3位のァミノ基と 4位のフルォロメチル基とがシス配置であり、さらに、（3S， 4S)_体の絶対配置構造であることが本願発明化合物の特徴である。

すなわち、 6-フルォロ- 1, 4-ジヒドロ -4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸骨格の 7位の置換基が、 3- (S)-ァミノ- 4-(S)-フルォロメチルピロリジン- 1-ィル基であることにより、本願発明化合物はグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して強力な抗菌活性を示すとともに、小核試験の陰性化およびテオフィリンの代謝阻害作用が非常に弱い等、優れた安全性と良好な体内動態も兼ね備えていることが明らかとなつた。

本願発明化合物である式（1) の化合物がジァステレオマーの存在する構造である場合、本願発明化合物をヒトゃ動物に投与する際は単一のジァステレオマ一からなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジァステレオマーからなる』とは、他のジァステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジァステレオマーが含まれてもよいと解釈されるのである。

また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。

本願発明の 6-フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン -3-カルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。

またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、力リウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、またトリェチルァミン塩や、 N-メチルダルカミン塩、トリス- (ヒドロキシルメチル）ァミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。

またこれらの 6-フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン -3-カルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある _c 一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やべンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フエニルアルキルエステル類およびフヱニルェステル類は合成中間体として有用である。

また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、ァセトキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、 5-インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、 5-アルキル- 2-ォキソ -1, 3-ジォキソール -4-ィルメチルエステルそして、 3-ァセトキシ -2-ォキソブチルエステル等のォキソアルキルエステルを挙げることができる。

式（I) で表わされる本願発明の化合物は種々の方法により製造される力 <、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（VI I I )

[式中、 X ¹は、フッ素原子、塩素原子、置換もしくは無置換のフエニルスルホニル基、または炭素数 1力、ら 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基として機能する基を表し、

Y¹は式（1) で定義した R⁴であるか、または式

-B(Y" )Y^{1 2} .

(式中、 Y ¹ 'および Y ' ²は、フッ素原子、または炭素数 2から 4のアルキルカルボニルォキン基を表す。）

で表されるホウ素含有基であり、

R²および R³は、式（I) において定義したものと同じである。 ]

で表される化合物を、式（IX)

(式中、 ^ 'ぉょび^ ま、各々独立に、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表すが、

このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。）

で表される化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる（酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）、酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）等の有機酸塩類を挙げることができる。）。

反応は、溶媒を使用し、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、ァセトニトリル、エタノール、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、 Ν-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、 3-メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。反応は、無機塩基、または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩、または炭酸水素塩、あるいは卜リエチルアミン、ピリジン、 1， 8-ジァザビシクロウンデセン等の存在下で行うのが好ましい。反応温度は、通常、室温ないし 200°Cの温度範囲でよいが、好ましくは、およそ、 25°C〜150°Cの範囲である。反応時間は 30分から 48時間の範囲でよいが、通常は 30分から 20時間程度で完結する。

式（IX) に示される化合物において使用されるァミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2，2-トリクロ口エトキンカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロベンジルォキンカルボニル基等の（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、ァセチル基、メ卜キシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等の（置換）ァシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシべンジル基、トリフエニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）ァラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テ卜ヒラドロビラニル基、 2, 2， 2 -トリクロ口エトキンメチル基等のエーテル類、トリメチルシリノレ基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級プチルジフヱニルシリル基等の置換シリル基類を挙げることができる（本願明細書において『（置換）』とは、『置換基を有していてもよい。』との意味である。）。

Y'が、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエニル基から構成されるフヱニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エステルの加水分解に用いる酸性、または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。

Y¹が、式

-B(Y" )Y^{1 2}

で表されるホウ素含有基の場合、式（IX) に示す化合物と式（VI I I ) に示す化合物を反応させた後、酸性、または塩基性条件下で処理することにより相当する力ルボン酸に変換することができる。

また、脱保護が必要な場合は、保護基に対応した適切な反応条件を選択して保護基を除去することで式（1) で示される目的化合物を得ることができる。

式（VI I I) に示した化合物は既に知られた方法によって製造することができる

。またこのカルボン酸またはそのエステル誘導体と、フッ化ホウ素化合物またはホウ酸カルボン酸無水物との反応によって、 Y 'がホウ素含有基である化合物を得ることができる。

Y'がホウ素含有基である化合物において、丫' 1ぉょび丫^{1 2}は、フッ素原子である力、、またはァシルォキシ基を意味する。この内ァシルォキシ基としては、脂肪族 (アルキルカルボニルォキシ基となる。）であっても、芳香族であってもよく、いずれもさらに置換基を有していてもよい。この様な置換基としては、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。ァシルォキシ基としては、ァセチルォキン基、プロパノィルォキシ基、ブタノィルォキシ基、ベンゾィルォキシ基、フヱニルァセチルォキシ基などを例示することができ、これらのうちでは炭素数 2から 4のァシルォキシ基（アルキルカルボ二ルォキシ基）が好ましく、特にァセチルォキシ基が好ましい。

式（IX) に示す化合物は、次の式（Π)

[式中、 ^ 'ぉょび！^ま、各々独立に、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはアミノ基の保護基を表すが、

このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 iから 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。 . -

Q' は、ァミノ基の保護基、または水素原子を意味する。

ァミノの保護基としては、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、（置換）ァシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）ァラルキル基類および置換シリル基類からなる群の基から選ばれる保護基でよい。 ]

で表される化合物から Q' を除去して生成させることができる。

式（IX) の化合物、および式（Π) に示した化合物は、種々の方法により製造することができる。例えば、 3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S) -フルォロメチルピロリジンは、好ましい一例として参考例に示す方法で合成されるが、これに限定されるものではない。

式（Π) に示した化合物は、塩、水和物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）、酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）等の有機酸塩類を挙げることができる。

R ^{1 1}あるいは R ^{1 2}の一方がァミノ基の保護基であり、且つ、 Q' がァミノ基の保護基である場合、これらは同一でも異なっていてもよいが、各々が異なる反応条件によって除去される、すなわち、一方は選択的に除去されるが、もう一方は除去されずに残る様な化合物が得られる方が化合物 U ) を製造するためには好都合である。

ァミノ基の保護基である R^{1 1}または R ' ² (いずれか一方）および Q' としては、以下のものを挙げることができる。すなわち、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、（置換）ァシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）ァラルキル基類および置換シリル基類である。

具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、 2，2，2-トリクロ口エトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボ二 - ル基等の（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホノレミノレ基、ベンゾィル基等の（置換）ァシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフヱニルメチル基等の（置換

) アルキル基類、または（置換）ァラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2， 2， 2-トリクロ口エトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルンリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフヱニルシリル基等の置換シリル基類である。

単一の異性体からなる式（I) の化合物の合成に好ましい、単一の異性体からなるシス- 2-フルォロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平 2- 231475号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス- 2-フルォロンクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（I) の化合物の合成は、例えば、特開平 2-231475号記載の方法によって実施することができる。本願発明化合物は、強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬としてあるいは農薬や食品の保存剤として使用することができる。

本願発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、成人一日当たり 50mgから lg、好ましくは lOOmgから 300mgの範囲である。

また動物用としての投与量は、投与の目的（治療であるか、あるいは予防であるか等）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によつて異なるが、一日量として一般的には動物の体重 lkg当たり lmgから 200mg、好ましくは 5mgから lOOmgの範囲である。

この一日量を一日 1回、あるいは 2から 4回に分けて投与する。また一日量は、必要によっては上記の量を超えてもよい。

本願発明化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。

本願発明化合物が有効なバクテリァ類又はバクテリァ様微生物類として、ブドゥ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレ - プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロパクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、ァシネトパクター属、カンピロバクタ一属、トラコーマクラミジァ等を例示することができる。

またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛囊炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。

また本願発明化合物は、動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモネラ属、パスッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名を例示すると、鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。

本願発明化合物からなる抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本願発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。 . 注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。

また外用製剤として、溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、口一シヨン、スプレー等を例示できる。

固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。

液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが、添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。

本願発明化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また一旦溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によつて投与する方法等を例示することができる。

本願発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野において通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。

次に製剤処方例を示す。

製剤例 1 . [カプセル剤] ：

実施例 2の化合物 100. 0 mg

コーンスターチ 23. 0 mg

CMC カルシウム 22. 5 mg

ヒドロキシメチルセルロース 3. 0 mg

ステアリン酸マグネシウム 1. 5 mg

総計 150. 0 mg

製剤例 2 . [溶液剤] ：

実施例 2の化合物 1 〜 10 g

酢酸又は水酸化ナトリウム 0. 5〜 2 g パラォキシ安息香酸ェチル 0. l g

精製水 87.9 〜 98.4 g

計 100 g

製剤例 3. [飼料混合用散剤]

実施例 2の化合物 1 ~ 10 g

コーンスターチ 98.5 〜 89.5 g

軽質無水ゲイ酸 0.5 g

100 g

計発明を実施するための最良の形態

次に本願発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、目的化合物の抗菌活性の測定方法は、日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を MI C ( g/ml) で表 2に示した。

[参考例 1 ] 4-(S)-フルォロメチル- N- [1-(R)-フヱニルェチル]- 2-ピロリドン

A法：

4 -（S) -ヒドロキシメチル- N-[l- (R)-フヱニルェチル]- 2-ピロリドン（2.00g, 9 .12mmol) の塩化メチレン（50ml) 溶液に一 78°Cにてジェチルァミノ硫黄卜リフロリド（1.90ml， 14.38讓 ol) を加えた後、ゆっくり昇温しながら室温でー晚攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマ卜グラフィ一に付し、 3,¾メタノ一ルークロロホルムの溶出部より標記の化合物 1. llg (55¾) を淡黄色油状物として得た。 . -

B法：

4 -（S)-ヒドロキシメチル- N- [1_(R)-フヱニルェチル] - 2-ピロリドン（5. 00g， 2 2. 8O1 10 I ) の塩化メチレン（100ml) 溶液にトリェチルァミン（6. 36ml， 45. 63mm ol ) を加え、氷冷下、塩化メタンスルホニル（2. 65ml， 34. 24議 ol) を滴下し、同温で 30分間攪拌した。反応液を 10%クェン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（100m l ) に溶解し、 1Nテトラ一 n-プチルアンモニゥムフロリドーテトラヒドロフラン溶液（ 114ml) を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応溶液に 10%クェン酸水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去後、クロ口ホルム（200ml X 3) で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナ卜リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル：へキサン =3： 1の溶出部より標記の化合物を定量的に淡黄色油状物として得た。

¹ H-NMR(CDC1₃) δ： 1. 52(3H, d, J二 7, 33Hz), 2. 24-2. 29(1H, m), 2. 52-2. 63(2H, m), 3. 10 (1H, t， J:9. 76Hz), 3. 20(1H, dd， J=5. 37, 9. 76Hz), 4. 26-4. 47(2H, m)， 5. 50(1H, q， J:7. 32Hz), 7. 26-7. 36(5H, m).

[参考例 2 ] 4- (S)-フルォロメキル- 3- (R)-ヒドロキシ -N- [l- (R)-フヱニルェチル Ί - 2-ピロリドン

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（1. 65ml, 11. 75mmol) のテトラヒドロフラン（20ml ) 溶液に一 78°Cにて 1. 66N n-ブチルリチウム一へキサン溶液（7. 08 ml ) を滴下し、 0°Cにて 5分間攪拌した。一 78°Cに冷却後、この溶液を 4-(S)-フルォロメチル- N- [1- (R)-フヱニルェチル] - 2 -ピロリドン（2. 00g， 9. 04mmo l) のテトラヒドロフラン（20ml) 溶液に、窒素雰囲気下、一 78°Cにて滴下した。同温で— . 分間攪拌した後、減圧して脱気後、容器内を酸素ガスで置換して酸素雰囲気下として、同温で 30分間攪拌した。反応終了後、 5%チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、テトラヒドロフランを留去後、酢酸ェチル（150ml X 3) で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナ卜リウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、 3%メタノ一ルークロロホルムの溶出部より標記の化合物 1. 57g (73¾) を白色結晶として得た。

' H-NMRCCDCh) δ 1. 52(3H, d, J:7. 32Hz), 2. 31-2. 48(1H， m), 3. 05-3. 10(1H， m)， 3. 16 -3. 21 (1H, m), 4. 29(1H， d， J=9. 37Hz), 4. 53-4. 67(2H, m), 5. 48(1H， q, J=7. 33Hz), 7. 26 -7. 37(5H， m).

[参考例 3 ] 3- (S)-アジド- 4- (S)_フルォロメチル- N- [1_(R) -フヱニルェチル] - 2 -ピロリドン

4- (S) -フルォロメチル- 3- (R) -ヒドロキシ- N- [l - (R) -フヱニルェチル] - 2-ピロリドン（2. 61g， 11. OOmmol ) の塩化メチレン（40ml ) 溶液にトリェチルァミン（ 3. 07ml, 22. 02mmol) を加え、 — 10°Cにて塩化メタンスルホニル（1. 28ml， 16. 54 麵 ol ) を滴下し、同温で 30分間攪拌した。反応液を 10 クェン酸水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を N，N-ジメチルホルムアミド（80ml ) に溶解し、アジ化ナトリウム（2. 86g， 44. OOmmol) を加え、 100°Cにて 1晚攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸ェチル（200ml X 3) で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル：へキサン = 1： 3の溶出部より標記の化合物 1. 81g (63¾) を淡黄色油状物として得た。

' H-NMR(CDC1₃) δ： 1. 56 (3Η, d， J=7. 32Hz), 2. 67-2. 75(1H, m), 3. 02(1H, dd, J=7. 32, 10 -

.25Hz)， 3.23(1H， dd， J=4.39， 10.25Hz), 4.27(1H, d， J:8.30Hz)， 4.38(1H， ddd, J=7.81 ， 9.28, 46.39Hz)， 4.59(1H， ddd, J=5.86, 9.28, 46.37Hz), 5.48(1H， q, J=7.32Hz)， 7.26 -7.37(5H， m).

[参考例 4] 3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4-(S)-フルォロメチル- N-[l- (R)-フヱニルェチル]- 2-ピロリドン

3- (S)-アジド- 4- (S)-フルォロメチル- N-[l- (R)-フヱニルェチル]- 2-ピロリドン（1.81g， 6.90隱01) のエタノール（100ml) 溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（3. Olg, 13.79mmol) と 10%パラジウム炭素触媒（1.80g) を加え、室温でー晚、接触水素添加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、得られた残留物をシリ力ゲルクロマ卜グラフィ一に付した。酢酸ェチル：へキサン =1 ： 2の溶出部より標記の化合物 1.68g (72¾) を白色結晶として得た。

'Η -剛 R(CDC1₃) δ :1.45(9H, s), 1.53(3H, d， J二 7.32Hz), 2.85-2.93(1H， m), 3.06(1H, d d， J二 6.25, 10.74Hz), 3.31(1H, d， J=9.26Hz)， 4.32-4.53(3H, m), 5.08(1H, brs), 5.49( 1H, q, J=6.83Hz),7.26-7.36(5H, m).

[参考例 5 ] 3- (S) -第三, ブト _±シカルボニルァミノ- 4 -（S)-フルォロメチル- N- [1- (R)-フヱニルェチル 1ピロリジン .

氷冷下、 3- (S)-第三級ブトキンカルボニルアミノ -4- (S) -フルォロメチル -N- [l -（R)-フエ二ルェチル] - 2-ピロリドン（1. 68g， 4. 99mmol ) のテトラヒドロフラン (60ml) 溶液にボランーテトラヒドロフラン錯体の lmolテトラヒドロフラン溶液 (19. 98ml) を滴下後、室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して残留物にエタノールー水（4： 1) の混合溶媒（40ml) を加え、トリエチルァミン（8ml) 存在下、 2 時間加熱還流した。放冷後、溶媒を留去した。残留物にクロ口ホルムを加えて飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一に付し、酢酸ェチル：へキサン = 1 ： 3 の溶出部より標記の化合物 1. 54g (96¾) を白色結晶として得た。

' H-N R(CDC1₃) δ： 1. 35(3H, d， J=6. 84Hz)， 1. 43(9H, s)， 2. 38-2. 78(5H, m)， 3. 24(1H， q , J=6. 34Hz), 4. 37-4. 57(3H, m), 4. 84(1H, d， J=8. 30Hz), 7. 25-7. 35(5H， m).

[参考例 6 ] 3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピ口リジン

3 -（S) -第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S) -フルォロメチル- N- [i- (R) -フニルェチル]ピロリジン（484mg, 1. 50謹 ol ) のエタノール（50ml) 溶液に 10% . パラジウム炭素触媒（500mg) を加え、 50°Cで一晩、接触水素添加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、粗製の標記の化合物を定量的に得た。

'H-NMR(CDC1₃) δ： 1.44(9H， s)， 1.69(1H, brs), 2.45-2.53(1H, m), 2.66(1H, dd, J=5.3 7， 10.74Hz), 2.90-2.95(1H, m), 3.18(2H， dd, J二 7.81, 10.74Hz), 4.18-4.27(1H, m), 4. 44-4.53(lH,m), 4.56-4.65(1H, m).

[実施例 1 ] 7- [3-(S) -ァミノ -4 -（S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル ]-6-フルォ口- 1-[2- (S)-フルォロ- 1-(R)-シクロプロピル]- 1,4-ジヒドロ- 8 -メトキシ -4 -ォキソキノリン- 3-カルボン酸

6， 7-ジフルォロ- 1- [2-(S)-フルォ口-卜（R)-シクロプロピル]- 1， 4-ジヒドロ- 8 - メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 BF₂キレート（360mg， 1. OOmmol) のジメチルスルホキシド（4ml) 溶液に 3-(S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4 -（S ) -フルォロメチルピロリジン（218mg， 1. OOmmol) 、トリェチルァミン（400 1 ) を加え、室温で 1日間攪拌した。トリェチルアミンを留去し、 10 クェン酸水溶液を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。これを 80¾ '含水エタノール（50ml ) に溶解し、トリェチルァミン（5ml) を加えて一晚加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に濃塩酸を加え、室温で 15分間攪拌した。反応液をクロ口ホルムで洗い、次いで、氷冷下にて 50%水酸化ナ卜リウム水溶液でアル力リ性とした。濃塩酸で PH7.4とし、この水層をクロ口ホルム（300ml X3) で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物を 28%アンモニア水—エタノールから再結晶し、標記の化合物 286mg (70¾) を淡黄色結晶として得た。

Ή-N RCO. INNaOD) δ： 1.41-1.62(2H, m), 2.62-2.79(1H， m)， 3.44-3.47(1H, m)， 3.57( 3H， s)， 3. 60-3. 65(1H, m), 3. 70-3. 73(1H， m), 3. 77-3. 88(2H, m), 4. 00-4. 05(1H， m), 4. 55-5. 08(3H. m), 7. 66(1H， d， J二 14. 16Hz)， 8. 42(1H, d， J:2. 44Hz).

元素分析値； C, ₉H₂。F₃N₃0₄ *0. 25H₂0として：

理論値； C, 54. 87 ;H, 4. 97 ;N, 10. 10

実測値； C, 54. 78 ;H, 4. 83 ;N, 10. 00

融点： 232 - 238。C (分解)

比旋光度： [ a ] _D = -13. 22° (c=0. 174， 0. IN水酸化ナトリウム溶液）

[実施例 2 ] 7- [3- (S) -ァミノ- 4- (S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル ] - 1-シクロプロピル- 6-フルォロ -1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸

1 -シクロプロピル- 6, 7-ジフルォロ- 1, 4-ジヒドロ- 8-メ卜キシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 · BF₂キレート（345mg, 1. 00難 o l) のジメチルスルホキシド（2 ml ) 溶液に 3-(S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4 -（S)-フルォロメチルピロリジン（327mg， 1. OOmmol) 、トリェチルァミン（400 i l) を加え、室温で 1 日間攪拌した。トリェチルアミンを留去し、 10%クェン酸水溶液を加え、析出物をろ取し、水で洗浄した。これを 80%含水エタノール（50ml) に溶解し、トリェチルァミン（5ml) を加えて一晩加熱還流した。溶媒を留去し、残査に濃塩酸を加え、室温で 15分間攪拌した。反応液をクロ口ホルムで洗い、次いで、氷冷下にて 50%水酸化ナ卜リウム水溶液でアル力リ性とした。濃塩酸で pH7. 4としこの水層をクロ口ホルム（300mi x 3) で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をクロ口ホルム：メタノール：水 = 7： 3： 1の下層で展開して . - プレパラティブ TLCにて分離精製後、 28¾！アンモニア水—エタノールから再結晶し、標記の化合物 185mg (47¾) を淡黄色結晶として得た。

'H -画（0. IN NaOD) δ :0.90-1.20 (4Η, m)， 2.73-2.78(1H, m), 3.41-3.44(1H， m), 3.5 8(3H, s)， 3.64-3.73(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.03-4.09(1H， m), 4.66-4.82(1H. m), 7.65(1H， d， J=14.65Hz)，8.49(lH, s).

元素分析値； C₁₉H₂₁F₂N₃0₄*0.25H₂0として：

理論値； C, 57.35;H, 5.45 ;N, 10.56

実測値； C, 57.36;H, 5.46 ;N, 10.41

融点： 204-207°C (分解)

比旋光度： = - 92.00° (c=0.275, 0. IN水酸化ナトリウム溶液）

[参考例 7 ] 3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4 -（S) -フルォロメチルピ口リジン

3-(S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ -4- (S)-フルォロメチル- N- [1_(R) -フェニルェチル]ピロリジン（644mg， 2. OOmmol) のエタノール（15ml) 溶液に 10,¾ パラジウム炭素触媒（640mg) を加え、 50°Cで 2時間接触水素添加を行った。触媒をろ去後、ろ液の溶媒を留去し、残留物に 10%クェン酸水溶液（15ml) を加え、ジクロロメタン（15ml X 3) 及びジェチルェ一テル（i5mlxl) にて洗浄した。水層を 1規定水酸化ナトリウム水溶液にて pHIO— 11に調整した後、クロ口ホルム（5 0ml X4) にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物をクロ口ホルム一 n-へキサンの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 344mg (79¾) を白色結晶として得た。

'H-N RCCDClj) δ： 1.45(9H, s)， 2.43-2.54(1H， m), 2.67-2.70(1H, m), 2.92-3.00(1H, . m), 3.18-3.25 (2H, m), 4.28(1H， br. s)， 4.49(1H， ddd, J二 23.93， 9.28, 4.40Hz)， 4.61(1 H， ddd, J=23.93， 9.77, 4.40Hz), 4.89(1H, br. s).

IRCKBr disk) cm" ¹ ： 3365, 3213， 2974, 2937， 2902, 2875, 1682, 1525, 1458, 1444, 1392

， 1369， 1336， 1300, 1288， 1281, 1248.

元素分析値； C,oH₁₉FN₂0₂ -0.25H₂0として：

理論値； C, 53.92; H, 8.82; N, 12.57

実測値； C, 54.25; H, 8.74; N, 12.74

融点： 78.0-79.3°C

比旋光度： [a]_D = +28.60° (c=1.035，クロ口ホルム）

[実施例 3 ] 7- [3- (S)-ァミノ -4 -（S)-フルォロメチル -1-ピロリジニル] - 6-フルォ口- 1-[2- (S)-フルォロ- 1- (R)-シクロプロピル]- 1—，4-ジヒドロ- 8 -メトキシ- 4 -ォキソキノリン -3-カルボン酸

6, 7-ジフルォロ- 1- [2- (S) -フルオロ- 1-(R)-シクロプロピル] -1,4-ジヒドロ- 8 - メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 . ジフルォロボラン錯体（360mg, 1.0 0匪 ol)のジメチルスルホキシド（4ml) 溶液に 3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン（218mg， 1. OOmmol) トリェチルアミン（400 1) を加え、室温で 1日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃縮液に 10%クェン酸水溶液を加えて析出物をろ取し、これを水で洗浄した後、エタノール：水 =4： 1混合溶液（50ml) に溶解し、卜リェチルァミン（5ml) を加えて一晚加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に濃塩酸を加え、室温で 15分間攪拌した。クロ口ホルムで洗い、次いで、氷冷下、水層を 50 水酸化ナトリウム水溶液で . アルカリ性とした。濃塩酸、および 1N塩酸で pH7.4とし、この水層をクロ口ホルム（300mlx3) で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物を 28!¾ァンモニァ水—エタノールの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 286mg (70¾) を淡黄色結晶として得た。

Ή-NMRCO. IN NaOD) (5:1.41-1.62(2H, m), 2.62-2.79(1H, m), 3.44-3.47(1H, m), 3.5 7(3H, s)， 3.60-3.65(1H， m), 3.70-3.73(1H， m), 3.77-3.88(2H, m)， 4.00-4.05(1H, m), 4.55-5.08(3H. m), 7.66(1H， d， J=14.16Hz), 8.42(1H， d， J=2.4衡）.

元素分析値； C₁₉H₂。F₃N₃0^0.25H₂0として：

理論値； C, 54.87; H, 4.97; N, 10.10

実測値； C, 54.78; H, 4.83; N, 10.00

融点： 232-238°C (分解)

比旋光度： [a]_D = - 13.22° (c=0.174， 0. IN水酸化ナトリウム溶液）

[実施例 4] 7- [3- (S)-ァミノ- 4- (S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル ]-1 -シクロプロピル- 6-フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4_ォキソキノリン- 3-カルボン酸

卜シクロプロピル- 6, 7-ジフルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン -3-カルボン酸 ' ジフルォロボラン錯体（345mg， 1. OOmmol) のジメチルスルホキシド（2mi) 溶液に、 3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン（327mg， 1. OOmmol) 、卜リエチルァミン（400〃 1) を加え、室温で 1日間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、濃縮液に 10%クェン酸水溶液を加え、析出物をろ取して水で洗浄した後、エタノール：水 =4： 1混合溶液（50ml ) に溶解し、トリェチルァミン（5ml) を加えて一晩加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に濃塩酸を加え、室温で 15分間攪拌した。残留物をクロ口ホルムで洗い、次いで、氷冷下、水層を 50%水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。濃塩酸、および 1N塩酸で pH7. 4としてこの水層をクロ口ホルム（300ml X 3) で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物をクロ口ホルム：メタノール：水 =7： 3： 1の下層の溶媒で展開したプレパラティブ TLCにて分離精製後、 28!¾ァンモニァ水—エタノ一ルの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 185mg (47» を淡黄色結晶として得た。

¹ H-NMRC0. IN NaOD) o ： 0. 90-1. 20(4H, m), 2. 73-2. 78(1H, m), 3. 41-3. 44(1H, m), 3. 58(3H, s)， 3. 64-3. 73(3H, m)， 3. 90-3. 96(1H， m), 4. 03-4. 09(1H, m)， 4. 66-4. 82(1H. m) , 7. 65(1H， d, J = 14. 65Hz), 8. 49(1H, s).

元素分析値； C _{1 9}H_{2 I} F₂N₃0₄ *0. 25H₂0として：

理論値； C, 57. 35 ; H, 5. 45 ; N, 10. 56

実測値； C, 57. 36 ; H, 5. 46 ; N, 10. 41

融点： 204— 207°C (分解）

比旋光度： [ひ ]。 = -92. 00° (c=0. 275， 0. IN水酸化ナトリウム溶液）

[比較例 1 ] 7 - [3- (R) -ァミノ- 4- (R)-フルォロメチル -1-ピロリジニル ] - 1-シクロプロピル- 6-フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸

1 -シクロプロピル- 6， 7-ジフルォ口- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ -4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 ' ジフルォロボラン錯体（507mg， 1.48讓 ol) のジメチルスルホキシド（2ml) 溶液に、参考例 1に記載の出発原料のジァステレオマ一体である 4 -（R)-ヒドロキシメチル- N-[1-(R)-フヱニルェチル]- 2-ピロリドンを用い、参考例 1から参考例 6までに記載した方法と同様の操作に従って合成した、 3-G -第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (R)-フルォロメチルピロリジン（419mg， 1.92 mmol) 、トリェチルァミン（454 1) を加え、室温で 38時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、水（20ml) を加えて析出した結晶をろ取し、水にて洗浄した。これをエタノール：水 =9： 1混合溶液（30ml) に溶解し、トリェチルァミン（2ml) を加えて 4時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に 10%クェン酸水溶液（50m 1) を加え、クロ口ホルム（100ml X3) にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残留物に濃塩酸 aomi) を加えて溶解し、ジクロロメタン（50ml X3) で洗浄後、氷冷下、水層を 10規定水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。この水層をジクロロメタン（50ml X 3) にて洗浄後、濃塩酸、および 1N塩酸にて pH7.4に調整し、クロ口ホルム（100πιΐΧ3) にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物を 28%アンモニァ水ーエタノールの混合溶媒にて再結晶して精製し、標記の化合物 472mg (81%) を淡黄色結晶として得た。

^!H-NMR(0. I NaOD) δ :0.82-1.19(4Η， m), 2.65-2.75(1Η, m)， 3.38(1Η, d, J = 10.75Hz )， 3.51 (3Η, s)， 3.59-3.70 (3Η, m), 3.84-3.88(1H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.64-4.86(2 H， m), 7.61(1H, d， J = 14.65Hz), 8.49(1H, s).

IRCKBr disk) cm ¹ ： 3359, 3086, 2952, 2881, 1724, 1620, 1510, 1446, 1436, 1373, 1352

, 1327, 1315, 1267, 1219.

元素分析値； ₉H₂iF₂N30.,として：

理論値； C, 58.01: H, 5.38; N, 10.68

実測値； C, 57.73; H, 5.40; N, 10.67

融点： 206.1-208.2°C

比旋光度： [«]D = +95.21° (C=1.065， 0. IN NaOH溶液）

[実施例 5 ] 7 - [3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ - 4 -（S)-フルォロメチノレ -卜ピロリジニル] -卜シクロプロピル- 6-フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4 .

-ォキソキノリン -3-カルボン酸 · ジフルォロボラン錯体

1 -シクロプロピル- 6， 7-ジフルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 . ジフルォロボラン錯体（343mg, 1. OOmmol) のジメチルスルホキシド（2ml) 溶液に 3-(S)-第三級ブトキンカルボニルァミノ- 4- (S)_フルォロメチルピロリジン（284mg， 1.30i !Ol) 、トリェチルァミン（307〃 1) を加え、室温で 21時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、濃縮液に水（50inl) を加え、析出した結晶を水及びジェチルエーテルにて洗浄した。これをエタノールより再結晶して精製し、標記の化合物 285mg (53¾) を淡黄色結晶として得た。

'H-NMR(CDC1₃) 5： 1.14-1.21 (2H, m)， 1.33-1.36(2H, m), 1.47(9H， s)， 2.78-2.84(1H， m), 3.64(4H， s)， 3.87-3.90(1H， m)， 4.02-4.07(1H， m)， 4.29-4.31(1H, m)， 4.55(1H, br . s)， 4.61-4.83(2H, m)， 5.00 (H br. s)， 7.84(1H, d， J = 13.67Hz), 8.97(1H, s).

IRCKBr disk)cnT ' ： 3423, 2981， 1716， 1631, 1568, 1524, 1502, 1443, 1410, 1394, 1367 ， 1338， 1286, 1254.

元素分析値； C₂,H₂8BF₄N₃06 -0.75H₂0として：

理論値； C, 51.96; H, 5.36; N, 7.57

実測値； C, 52.07; H, 5.27; N, 7.57

融点： 154.3-155.2°C (分解)

比旋光度：〖α]。 = - 1.03° (c=0.968, クロ口ホルム）

[実施例 6] 7-[3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル] -卜シクロプロピル- 6-フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4 -ォキソキノリン- 3-カルボン酸 ― COOBF,

BocHI

7-[3-(S) -第三級ブトキンカルボニルァミノ- 4- (S)-フルォロメチル -1-ピロリジニル ]-1-シクロプロピル- 6-フルォ口- 1,4-ジヒドロ- 8-メ卜キン- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 ' ジフルォロボラン錯体（244mg， 440〃mol) をエタノール：水 =4： I混合溶液（20ml) に溶解し、トリエチルァミン（2ml) を加えて 4時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に 10%クェン酸水溶液（50ml) を加え、クロ口ホルム（100mlx3) にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して標記の化合物の粗生物 256mgを淡黄色結晶として得、これをクロ口ホルムー n-へキサンの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 194mg (87¾) を淡黄色結晶として得た。

'H-NMRCO. IN NaOD) δ :0.68-1.05(4Η， m)， 1.30(9Η, s)， 2.70-2.80(1Η, m)， 3.34(1Η, d， J = 10.26Hz), 3.44(3Η, s), 3.52(1Η, t， J=8.30Hz), 3.62(1Η, t， J二 8.30Hz), 3.83-3.8 5(1H， m)， 3.90-3.95(1H, m), 4.27(1H， br. s)， 4.43-4.62C2H, m)， 7.51(1H, d, J = 14.16H 2), 8.34(1H， s).

IRCKBr disk) cm^-1 ： 3359, 3086, 2976, 2935， 2881, 1716， 1624, 1512， 1450, 1392, 1369 ， 1313, 1273, 1248.

元素分析値； C; H₂₉F₂N₃0₆ '0.5H₂0として：

理論値； C, 57.36; H, 6.02; N, 8.36

実測値； C, 57.40; H, 5.97; N, 8.21

融点； 111.0-113.7°C

比旋光度： [a]_D = -21.17° (c=0.992，クロ口ホルム）

[実施例 7] 7 -「3-(S)-ァミノ- 4 -（S) -フルォロメチル- 1-ピロリジニル ]-1 -シクロプロピル：6-フルォロ- 1，4-ジヒドロ- 8-メトキシ -4-オキ^ノリン- 3 -カルボン酸

7- [3- (S)-第三級ブトキンカルボニルァミノ- 4- (S)-フルォロメチル -1-ピロリジニル ]-1-シクロプロピル- 6-フルォロ- 1， 4 -ジヒドロ- 8-メトキシ -4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸（140mg， 0.28誦 ol) に氷冷下、濃塩酸（2ml) を加えて同温で 30分間攪拌した。反応液を水（50ml) で希釈後、クロ口ホルム（50ml X3) で洗浄し、氷冷下、水層を 50水酸化ナ卜リウム水溶液にてアル力リ性とした。水層をジクロロメタン（50mlx3) にて洗浄後、濃塩酸及び 1N塩酸にて pH7.4に調整し、クロ口ホルム（100ml X3) にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残留物を 28 アンモニア水—エタノールの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 94mg (85¾) を淡黄色結晶として得た。

'H- MR(0. IN NaOD) (5:0.79-1.12(4H， m)， 2.65-2.71(1H， m)， 3.35(1H， d， J = 10.74Hz ), 3.49(3H， s)， 3.60-3.67(3H, m)， 3.83-3.88(1H, m), 3.98-4.02(1H, m), 4.58-4.79(2 H， m), 7.58(1H， d, J = 14.64Hz)， 8.42(1H， s).

IRCKBr disk)cm— ' ： 3452, 3072, 2952, 2881, 1726, 1622, 1512, 1446, 1439， 1369， 1352 , 1315, 1267.

融点： 203.2-205.1°C (分解)

元素分析値 C₁₉H₂,F₂N₃0,-0.25H₂0として：

理論値 C, 57.35; H, 5.37; N, 10.56

実測値 C, 57.56; H, 5.37； N, 10.59

比旋光度： [a]_D = -90.45° (c=0.995, 0. IN NaOH溶液） [実施例 8 ] 7- [3-(S)_第三級ブトキシカルボニルァミノ -4-(S)-フルォロメチル-卜ピロリジニル卜 1-シクロプロピル- 6-フルォロ- 1,4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4 -ォキソキノリン- 3-カルボン酸 · ジァセトキシボラン錯体

1 -シクロプロピル- 6， 7-ジフルォロ- 1, 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 . ジァセトキシボラン錯体（423mg， 1. OOmmol) のァセトニトリル（3ml) 溶液に 3- (S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン（327mg， 1.50画 ol) 、トリェチルァミン（280〃1) を加え、室温で 1 5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、濃縮液にクロ口ホルム（50ml) を加え、 1 (^クェン酸水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム：メタノ一ル =97： 3の溶出部より得られた結晶を、クロロホルム —π-へキサンの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 599mg (93%) を黄色結晶として得た。

'H-NMR(CDC1₃) 5:1.11-1.18(2H, m), 1.26-1.31(2H, m), 1.47(9H, s)， 2.05(6H， s), 2. 75-2.83(1H, m)， 3.57 (3H, s), 3.57-3.64(1H, m), 3.78-3.83(1H, m), 3.94-4.06 (2H, m) ， 4.15-4.20(1H, m), 4.53-4.88(4H， m)， 7.89(1H, d， J = 13.18Hz), 9.06(1H, s).

IRCKBr disk) cm"¹ ： 3318， 2973， 1716, 1631, 1571, 1529, 1446, 1369, 1338, 1274, 1249. 元素分析値； C₂8H32BF₂N₃0, o-0.5H₂0として：

理論値； C, 52.58; H, 5.44; , 6.57

実測値； C, 52.51; H, 5.75; N, 6.28

融点： 142.4-144.2°C (分解) 比旋光度： [ a ] _D = -8. 04° (c=l. 032, クロ口ホルム）

[実施例 9 ] 7- [3-(S)_第三級ブトキシカルボニルァミノ -4- (S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル 1-シクロプロピル -6-フルオロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4 -ォキソキノリン- 3-カルボン酸

7 - [3- (S)_第三級ブトキンカルボニルァミノ - 4-(S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル ] -1-シクロプロピル- 6-フルォ口- 1, 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 ' ジァセトキシボラン錯体（435mg， 0. 70誰 ol) をエタノール

：水 =4： 1混合溶液（10ml ) に懸濁し、トリエチルァミン（2ml) を加えて 10時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物にクロ口ホルム（50ml ) を加え、 10 クェン酸水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、これをエタノール一 n-へキサンの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 272mg (79¾) を淡黄色結晶として得た。

' H - NMR等の各種機器分析データは、実施例 6に記載したデータに一致した。

[参考例 8 ] 3- (S)-ァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン .二塩酸塩

3-(S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ -4-(S)-フルォロメチルピロリジン（4 41mg, 2.02mmol) に氷冷下、濃塩酸（1ml) を加え 10分間攪拌した。反応液に水 (5ml) を加え、ジクロロメタン（5ml X3) 、およびジェチルェ一テル（5ml x 1 ) にて洗浄した。水層を減圧濃縮し、残留物をメタノールから再結晶して精製し、標記の化合物 288mg 05%) を白色結晶として得た。

'H-NMR(D₂0) 6 :3.07(1H, br. d, J=33.69Hz), 3.51-3.61(2H， m), 3.74(1H, dd， J = 12.69 ， 7.81Hz)， 3.90(1H, dd， J=13.18, 7.81Hz), 4.33(1H, dd, J = 13.18， 7.32Hz)， 4.75-4.99 (2H， m).

IRCKBr disk) cm"¹ ： 2910, 2594, 2445， 1610， 1581, 1558， 1504， 1450， 1411, 1394， 1375 ， 1358, 1329， 1308, 1292， 1267, 1242, 1209.

元素分析値； C₅H, ,FN 2HC1として：

理論値； C, 31.43; H, 6.83; N, 14.66

実測値； C, 31.29; H, 6.87; N, 14.58

融点： 198.1-199.0°C

比旋光度： [α]。 = - 2.81° (c-1.033, H₂0)

[実施例 1 0] 7- [3-(S)_ァミノ- 4- (S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル]- 1- シクロプロピル- 6-フルォロ- 1,4-ジヒドロ- 8-メトキシ- -ォキソキノリン- 3-力ルボン酸 . ジフルォ口ボラン錯体

1-シクロプロピル- 6， 7-ジフルォロ -1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 · ジフルォロボラン錯体（343mg， 1. OOmmol) のジメチルスルホキシド（2ml) 溶液に 3- (S)-ァミノ- 4-(S)-フルォロメチルピロリジン '二塩酸塩 (268mg, 1.40画 ol) 、トリェチルァミン（585 /zl) を加え、室温で 15時間攪拌 . した。反応液を減圧濃縮後、濃縮液に水（100ml) を加え、クロ口ホルム（50ml 3) で洗浄し、この後、飽和重曹水を加えて pH6.9に調整し、この水層をクロ口ホルム（100Π11 Χ4) で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物をエタノールから再結晶して精製し、標記の化合物 412mg (92¾) を淡黄色結晶として得た。

'H-NMR(CDC1₃) (5 :1.03-1.43(4H， m)， 2.65-2.71(1H, m), 3.49-3.53(1H, m)， 3.64 (3H, s)， 3.72-3.76(1H, m), 3.77-3.79(1H, m), 4.05-4.10(1H， m), 4.26-4.30(1H, m)， 4.76( 2H， br. d, J=46.64Hz)， 7.88(1H, d， J = 13.68Hz), 8.97(1H, s).

IRCKBr disk) cm"¹ ： 3064, 2944， 2889, 1722, 1633， 1566, 1520, 1504, 1444, 1402, 1363

， 1329， 1290, 1250, 1220.

元素分析値； C, 9H20BF N3O4O.25H₂0として：

理論値； C, 51.20; H, 4.64; N, 9.43

実測値； C, 51.00; H，4.54; N, 9.35

融点： 214.1-214.7°C (分解)

比旋光度： [ひ] _D =- 125.80° (c=0.996, N, N -ジメチルホルムアミド）

[実施例 1 1 ] 7- [3- (S) -ァミノ- 4- (S)-フルォロメチル-卜ピロリジニル] - 1- シクロプロピル- 6-フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メ卜キン- 4-ォキソキノリン- 3-力ルボン酸

7-[3- (S)_ァミノ -4 -（S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル ]-1-シクロプロピル - 6 -フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メ卜キシ -4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 ' ジフルォロボラン錯体（348mg， IMfimol) をエタノール：水 =4： 1混合溶液（20ml) .

に溶解し、トリェチルァミン（2ml) を加えて 4時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物に濃塩酸、および 1規定塩酸を加えて溶解し、クロ口ホルム（50ml X 3) で洗浄後、氷冷下 50¾ί水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とした。この水層をジクロロメタン（50ml X 3) にて洗净後、濃塩酸、および 1N塩酸にて pH7.4に調整し、クロ口ホルム（100mlx3) にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残留物を 28%ァンモニァ水ーエタノールの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 205mg (67¾) を淡黄色結晶として得た。

'H-NMR等の各種機器分析データは、実施例 7に記載したデータに一致した。

[実施例 1 2] 7- [3- (S)-ァミノ- 4- (S)-フルォロメチル -1-ピロリジニル ]- 1 - シクロプロピノレ- 6-フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン -3-力ルボン酸 · ジァセトキシボラン錯体

1 -シクロプロピル- 6， 7-ジフルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ -4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 . ジァセトキシボラン錯体（423mg， 1. OOmmol) のァセトニトリル（3ml) 溶液に、 3 -（S)-ァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン '二塩酸塩（ 287mg, 1.50mmol) 、トリェチルァミン（700 1) を加え、室温で 15時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物にクロ口ホルム（50ml) を加え、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、クロ口ホルム：メタノ一ル =10 ： 1の溶出液より得られた結晶をェ一テルで洗浄し、標記の化合物 459nig (88¾) を淡黄色結晶として得た。

'H -刚 R(CDC1₃) 6： 1.03-1.41 (4Η, m)， 2.05(6H, s)， 2.64-2.70(1H, m), 3.43-3.47(1H, m)， 3.57(3H, s), 3.68-3.72(1H, m), 3.83-3.89(2H， m), 4.02-4.07(1H, m), 4.17-4.20( 1H, m), 4.67-4.70(1H, m), 4.79-4.82(1H, m), 7.87(1H, d， J=13.19Hz), 9.04(1H, s). .

IR(KBr disk) cm"¹ ： 3378,2931, 2884, 1716, 1627, 1573, 1527, 1446， 1373, 1338， 1280 , 1243, 1218.

元素分析値； C₂₃H₂₆BF₂N₃0₈ *0.5H₂0として：

理論値； C, 52.09; H, 5.13; N, 7.92

実測値； C, 52.11; H, 5.36; N, 7.80

融点； 182.4-185.6°C (分解)

比旋光度： [a]_D = - 80.02° (c 1.001, クロ口ホルム）

[実施例 1 3 ] 7-「3 -（S)-ァミノ- 4- (S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル ]-1- シクロプロピル- 6-フルォロ- 1, 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-力ルボン酸

7-[3- (S)-ァミノ -4 -（S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル ]-1-シク口プロピル - 6 -フルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 ' ジァセトキシボラン錯体（365mg， 0.70mmol) をエタノール：水二 4： 1混合溶液（10ml ) に懸濁し、卜リエチルァミン（2ml) を加えて 14時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物に濃塩酸及び 1規定塩酸を加え溶解し、クロ口ホルム（50ml X3) で洗浄後、氷冷下、水層を 50%水酸化ナ卜リウム水溶液にてアル力リ性とした。この水層をジクロロメタン（50ml X3) にて洗浄後、濃塩酸、および 1規定塩酸にて PH7.4に調整し、クロ口ホルム（100ml X3) にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物を 28 アンモニア水—エタノールの混合溶媒により再結晶して精製し、標記の化合物 218mg (815 を淡黄色結晶として得た。 .

- NMR等の各種機器分析データは、実施例 7に記載したデータに一致した c 表 1

[抗菌活性（最小発育阻止濃度/ Zg/lDl) ]

菌\化合物（実施例番号） 1 2 3

E. coli, NIHJ ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003

S. flexneli, 2A 5503 0.006 0.006 0.013

Pr. vulgaris, 08061 0.013 0.013 0.013

Pr. mirabilis, IFO-3849 0.025 0.05 0.10

Ser. marcescens, 10100 0.05 0.05 0.10

Ps. aeruginosa, 32104 0.20 0.20 0.20

Ps. aeruginosa, 32121 0.05 0.10 0.10

X. mal tophi lia, 1ID-1275 0.20 0.10 0.20

S. aureus, 209P 0.013 0.013 0.025

S. epidermidis, 56500 0.05 0.05 0.10

Str. pyogenes, G-36 0.10 0.10 0.20

Str. faecal is, ATCC-19433 0.10 0.10 0.20

S. aureus, 870307 0.20 0.39 0.78 産業上の利用可能性

本願発明化合物は、優れた抗菌活性と安全性を有しており、医薬として有用である。

Claims

1 . 次の式（I ) で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物 c

請

範

(式中、 R 'は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表すが、このァルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよく、

R⁴は、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキンカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5-インダニル基、フタリジニル基、 5-アルキル- 2-ォキソ - 1， 3-ジォキソ一ル -4-ィルメチル基、 3 -ァセトキシ -2-ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフニルアルキル基を表す。 )

2 . 式（1 ) において置換基 R ¹が、水素原子である請求項 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

3 . 式（I ) において、置換基が、メトキシル基である請求項 1、または 2 に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

4. 式（I) において、置換基が、シクロプロピル基である請求項 1、 2、または 3に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

5. 式（I) において、置換基 R³が、ハロゲノシクロプロピル基である請求項 1、 2、または 3に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

6. 式（！）において、置換基 'が、 1， 2-シス-ノヽロゲノシクロプロピル基である請求項 1、 2、または 3に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

7. 式（I) において、置換基 R³が、立体化学的に単一な置換基である請求項 1、 2、 3、 5、または 6に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

8. 式（I) において、置換基 'が、（1R，2S)- 2-ハロゲノシクロプロピル基である請求項 1、 2、 3、 5、 6、または 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

9. 式（I) において、置換基 R³が、（lR，2S)-2-フルォロシクロプロピル基である請求項し 2、 3、 5、 6、 7、または 8に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 0. 式（I) の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項 1から 9 のいずれか一項に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 1. 7-[3 -（S)-ァミノ- 4-(S)-フルォロメチル- 1-ピロリジニル]- 1-シクロブ口ピル- 6-フルォ口- 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

1 2. 7-[3- (S)-ァミノ- 4-(S) -フルォロメチル- 1-ピロリジニル] - 6-フルォロ- 1 - [2- (S)-フルォロ- 1-00-シクロプロピル]- 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物。

1 3. 請求項 1から 1 2に記載の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分として含有する医薬。

1 4. 請求項 1から 1 2に記載の化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分として含有する抗菌薬。

1 5. 下記の式（II) で表わされる化合物、その塩、およびそれらの水和物。

(式中、 ^ 'ぉょび^ ま、各々独立に、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはアミノ基の保護基を表すが、

このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる基を置換基として有していてもよい。

Q' は、ァミノ基の保護基、または水素原子を意味する。）

1 6 . ァミノ基の保護基が、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、（置換）ァシル基類、（置換）アルキル基類、

(置換）ァラルキル基類および置換シリル基からなる群の基から選ばれる基である請求項 1 5に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 7 . ァミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルポ二ル基、 2， 2， 2-トリクロ口エトキンカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキンカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、（R)-l-フヱニルェチル基、（S)_l-フヱニルェチル基、トリフヱニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラ二ル基、 2, 2， 2-トリクロ口エトキンメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフヱニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である、請求項 1 5、または 1 6に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。 ―

1 8. R¹ 'もしくは R¹²の一方、および Q' がァミノ基の保護基であって、同一の保護基ではない、請求項 1 5、 1 6、または 1 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 9. 3-(S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4-(S)-フルォロメチル- 1- (R) - フエニルェチルピロリジン、その塩、およびそれらの水和物。

2 0. 3-(S)-第三級ブトキシカルボニルァミノ- 4- (S)-フルォロメチルピロリジン、その塩、およびそれらの水和物。

2 1. R' ¹もしくは R¹²の一方、および Q' がァミノ基の保護基であって、異なる反応条件で切断される保護基である、請求項 1 5、 1 6、または 1 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。