WO1998022469A1

WO1998022469A1 - Intermediaires de cepheme et leur procede de production

Info

Publication number: WO1998022469A1
Application number: PCT/JP1997/004226
Authority: WO
Inventors: Kenichi Fushihara; Fumihito Setsu; Eijirou Umemura; Kunio Atsumi
Original assignee: Meiji Seika Kaisha, Ltd.
Priority date: 1996-11-22
Filing date: 1997-11-20
Publication date: 1998-05-28

Description

明細セフヱム中間体およびその製造法発明の背景

発明の分野

本発明は、 7—ァミノセファロスポラン酸を出発原料として製造される抗菌剤として有用なセフエム系物質の中間体およびその製造法に関する。

背景技術

セフヱム系抗生物質は優れた抗菌作用を示し、かつ哺乳類に対して低い毒性を有することから哺乳類の感染治療に極めて有効な薬剤である。近年、セフエム環 7位のアミノチアゾリルァセチル基を有するセフヱム誘導体を強 L、抗菌力と β— ラクタメ一スに対する安定性とを持つことから、数多くの研究開発がなされている。

7 -アミノセファロスポラン酸を出発原料として、セフヱム系物質を製造する方法は、下記の二つの方法で代表される。

第一の方法としては、 udolf Lattrell et al. , J. Antibiot. , (41), 1374, (1988) または特開昭 6 0— 9 7 9 8 3号（クラウス ·フライシュマン）等に記載されている方法があげられる。具体的には、 7—アミノセファロスポラン酸の 7位のァミノ基上の水素原子を、目的とするセフヱム系抗生物質の 7位置換基で置換した後、 3位のァセトキシメチル基をョードメチゾレ基に変換し、ョ一ドメチル基を目的とするセフエム系物質の 3位置に変換することからなる方法である。第二の方法としては、 Donald G. Walkerl et al. , J. Org. Chem.，（53), 983， (198 8)または特開平 8— 8 1 4 7 9号（ゲルト ·アツシヱル）等に記載されている方法があげられる。具体的には、 7—アミノセファロスポラン酸の 3位のァセトキシメチル基をョ一ドメチル基に変換し、このョードメチル基を目的とするセフヱム系抗生物質の 3位置換基に変換した後、 7位のアミノ基の水素原子を目的とするセフエム系抗生物質の 7位置換基で置換することからなる方法である。

これらの製造法は、 7—アミノセファロスポラン酸を出発原料とし、 7—アミノセファロスポラン酸の 3位にョードメチル基を導入することを特徴とする。 Ί —アミノセファロスポラン酸は微生物発酵産物を分解することによつて製造でき、また、 7—アミノセファロスポラン酸の 3位のァセトキシメチル基のョードメチル基への転換も通常比較的容易に行えることから、これらの製造法により比較的安価にセフヱム系抗生物質を得ることができること力く知られていた。

—方、 7—アミノセファロスポラン酸を出発原料としない方法は、 W0 9 5 Z 0 7 9 1 2号に開示されている。この方法は、式（VI) の化合物：

(上記式中、 R ⁹は水素原子または通常 ~«的に使用されるカルボキシル基の保護基を表す。）で示される化合物またはその塩を出発原料とする方法である。しかし、式（VI) の化合物は、第一および第二の方法の出発原料よりも高価であつた。

発明の概要

本発明者らは、 Ί位の側鎖がフッ素原子で置換されたセフヱム系 ^物質や、 3位の側鎖がホルミルアミノ基を有するセフヱ厶系 ¾t ^物質を前記の 7—ァミノセファロスポラン酸を出発原料とする製造法によつて製造することを試みた。その結果、 7—アミノセファロスポラン酸を出発原料とした場合、これらの目的ィ匕合物はほとんど得ることができないことがわかつた。以下の理論に拘束される訳ではないが、セフヱム骨格の 3位置換基をァセトキシメチル基からョードメチル基に変換する際に、トリアルキルョードシランのような反応試薬とセフヱム骨格の 7位側鎖上のフッ素原子とが優先的に反応してしまうと思われる。また、 3位にホルミルアミノ基を有する側鎖を導入した場合には、 7位のアミノ基にホルミル基が転移するものと思われる。

本発明者らは、今般、 3位にョ一ドメチル基を有し、かつ 7位の側鎖がフッ素原子で置換されたセフヱム中間体を製造する方法を見いだした。

本発明者らは、更に、 7位の側鎖がフッ素原子で置換され、かつ 3位の側鎖がホルミルアミノ基で置換されたセフヱム系 |ή ^物質を製造する方法をも見いだした。

従って、本発明は、 7位の側鎖がフッ素原子で置換されたセフヱム系抗生物質の製造に用いることができるセフヱム中間体の効率的かつ安価な製造法を提供することをその目的とする。

本発明は、また、 7位の側鎖がフッ素原子で置換され、かつ 3位の側鎖がホルミルアミノ基で置換されたセフヱム系抗生物質の効率的かつ安価な製造法を提供することをその目的とする。

本発明は、更にまた、前記セフエム系物質の製造に有用な中間体の提供をその目的とする。

本発明による第一の態様の製造法は、式（I ) のセフヱム中間体：咖 ( I )

(上記式中、

Xは C H、 C F、 C C C B rまたは窒素原子を表し、 R ¹は、 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されており、残りの水素原子は水酸基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、

N - C . アルキル力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、または C アルキル丄 - 4 1-4 ァミノ基で置換されていても良い _₄アルキル基、または 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されており、残りの水素原子は水酸基、カルボキシル基、

C ₁ アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N— C アルキル力ルバモイ丄ー 4 丄一 4

ル基、シァノ基、アミノ基、または ^アルキルアミノ基で置換されていても良い c ₃_₆シク口アルキル基を表し、

R ²は、水素原子またはァミノ保護基を表し、

R ³は、水素原子またはカルボキシル保護基を表し、

R ⁴は、水素原子またはァミノ保護基を表し、

riは、 0または 1を表す。 ) の製造法であって、式（II) の化合物：

β、、Χ

R2HN

、 .COOH

、〇

R1

(上記式中、 X、 R ¹. および R ²は式（I ) で定義された内容と同一内容を表す。）

またはそのカルボン酸における反応性誘導体またはその塩と、

式（III) の化合物：

On

R4HN I (式中、 R³、 R⁴、および nは式（I) で定義された内容と同一内容を表す。）とを反応させ、

必要または所望であれば保護された官能基を脱保護することを含む方法である。本発明による第二の態様の製造法は、式（IV) のセフヱム系抗生物質：

X、 R¹, R 2 R R⁴、 _nは、式（I) において定義された内容と同- 内容を表し、

Aは、 5員または 6員の複素飽和環または複素不飽和環、またはこれらの縮合環を表し、

R⁵、 R° R⁷、および R "は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、 C _χ _ アルコキシ基、 c _λ _ ₄アルキルチォ基、シァノ基、カルボキシル基、 C ₁ _ ₄アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 - C . _ ₄ アルキル力ルバモイル基、ホルミル基、アミノ基（このァミノ基の一以上の水素原子は、ホルミル基、 C アルキルカルボニル基または C アルキルス

4 4

ルホニル基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、 _ ₄アルキル基、 C 。 ₆シクロアルキル基、 C_{2 4}アルケニル基、 C₀ _ ₄アルキニル基、または 0及び Nを 1つずつ含んでなる 5員複素飽和環（この環はォキソ（=0) で置換されても良い）を表し、

^ _Λ . Aアルキル基、 C丄 . ₄アルコキシ基、 C ₃ _ シクロアルキル基、 C n _ ₄アルケニル基、および C ₂ _ _Λアルキニル基の一以上の水素原子は、水

MS、 c _χ _ アルコキシ基、メルカプト基、 c ₁ _ アルキルチオ基、シァノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、じ丄 ― ₄アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 - C _χ _ ^アルキル力ルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシィミノ基、 C丄 _ ₄アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミルァミノ基、 C _ ₄アルキルカルボニルァミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよいじ丄 _ アルキルカルボニルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 N C _χ _ ₄アルキル力ルバモイルォキシ基、 C ₁ _ アルキルスルホニルァミノ基、ウレイド基、 N - C . _ ₄アルキルウレイド基、 _ 4アルコキシカルボニルァミノ基、およびィミノ Cェ _ アルキルァミノ基からなる群から選択される基で置換されていてもよく、

但し、 R ⁵、 R。、 R ⁷、および R ⁰のうち少なくとも一つは、ホルミルアミノ基で置換された (：丄 _ ₄アルキル基、 C _χ . ₄アルコキシ基、 c ₃ _ ₆シクロアルキル基、 C ₂ „アルケニル基、または C n _ ₄アルキニル基であり、

R ⁵、 R ⁶、 R ⁷、および R ^uのいずれか二つが一緒になって、 C ₃ _ アルキレン基を表し、このアルキレン基の一以上のメチレン基は、一 N H―、一 0—、一 S—、または— C O—で置換されていてもよく、

nは 0または 1を表す。） '

の製造法であって、前記第一の態様の製造工程によって式（I ) の化合物を得、次いで式（I ) の化合物を式（V) の化合物：

6 7 8

(上記式中、 A、 R 、 R R '、およびは、式（IV) で定義した内容と同一内容を表す。）

とを反応させ、必要または所望であれば保護された官肯 ISを脱保護することを含む方法である。

また、本発明による中間体は下記式（I a ) で表されるものである：

( la )

(上記式中、 R ¹および nは式（I ) で定義された内容と同一内容を表し、 TM Sはトリメチルシリル基を表す）。式（la)の中間体はセフム系抗生物質の製造中間体として有用である。

発明の具体的説明本明細書において、基または基の一部としての「 _₄アルキル」または「C アルコキシ」という語は、基が直鎖または分枝鎖の炭素数 1 ~ 4のアルキル基またはアルコキシ基を意味する。

また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子をいうものとする。

C , アルキルの例としては、メチル、ェチル、 n -プロピル、イソプロピル、丄- 4

n -プチル、 i—プチル、 s -プチル、 t -プチルなどが挙げられる。

R ¹力く表す 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換された Cト₄アルキル基としては、例えば、フルォロメチル基、 1—フルォロェチル基、 2—フルォロェチル基、 1—フルォロプロピル基、 2—フルォロプロピル基、 3—フルォロプロピル基、 1一フルォロブチル基、 2—フルォロプチル基、 3—フルォロブチル基、 4 一フルォロブチル基、 1 , 1ージフルォロメチル基、 1， 1ージフルォロェチル基、 1 , 2—ジフルォロェチル基、 2， 2—ジフルォロェチル基、 1 , 1ージフルォロプロピル基、 1， 2—ジフルォロプロピル基、 1 , 3—ジフルォロプロピル基、 2， 3—ジフルォロプロピル基、 1， 1—ジフルォロブチル甚、 1 , 2 - ジフルォロプチル基、 1， 3—ジフルォロブチル基、 1 , 4ージフルォロブチル基、 1一フルオロー 2—ヒドロキシェチル基、 2—フルオロー 1ーヒドロキシェチル基、 1， 1—ジフルオロー 2—ヒドロキシェチル基、 2 , 2—ジフルオロー 1—ヒドロキシェチル基、 1—ヒドロキシカルボニル一 1一フルォロメチル基、 1—ヒドロキシカルボニル一 1， 1—ジフルォロメチル基、 2—ヒドロキシカルボニルー 1—フルォロェチル基、 1ーヒドロキシカルボニル一 2—フルォロェチル基、 2—ヒドロキシカルボ二ルー 1， 1ージフルォロェチル基、 1ーヒドロキシカルボ二ルー 2 , 2—ジフルォロェチル基、 1一フルオロー 1ーメトキシカルボニルメチル基、 1， 1ージフルオロー 1ーメトキシカルボニルメチル基、 1一フルオロー 2—メトキシカルボニルェチル基、 2—フルオロー 1—メトキシカルボニルェチル基、 1 , 1ージフルオロー 2—メトキシカルボニルェチル基、 2 , 2—ジフルオロー 1—メトキシカルボニルェチル基、 1—エトキシカルボ二ルー 2—フルォロェチル基、 2—エトキシカルボ二ルー 1一フルォロェチル基、 1一力ルバモイルー 1—フルォロメチル基、 1一力ルバモイルー 1 , 1ージフルォロメチル基、 2—力ルバモイル一 1—フルォロェチル基、 1一力ルバモイル一 2— フルォロェチル基、 2—力ルバモイル一 1， 1—ジフルォロェチル基、 1—カルバモイル一 2 , 2—ジフルォロェチル基、 1一フルオロー 2— （N, N—ジメチルカルバモイル）ェチル基、 1， 1—ジフルオロー 2— (N， N—ジメチルカルバモイル）ェチル基、 1—シァノー 1一フルォロメチル基、 1—シァノー 1， 1 —ジフルォロメチル基、 1一シァノ一 2—フルォロェチル基、 2—シァノ一 1一フルォロェチル基、 1—シァノー 2， 2—ジフルォロェチル基、 2—シァノー 1 ,

1—ジフルォロェチル基、 1—アミノー 2—フルォロェチル基、 2—アミノー 1 —フルォロェチル基、 1—フルオロー 2— (N, N—ジメチルァミノ）ェチル基、

2—フルオロー 1— (N， N—ジメチルァミノ）ェチル基、 1—フルォロシクロプロピル基、 2—フルォロシクロプロピル基、 1一フルォロシクロプチル基、 2 一フルォロシクロプチル基、 3—フルォロシクロブチル基が挙げられ、特に好ましくはフルォロメチル基である。

c₃_„シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチル、およびシクロへキシルが挙げられる。

R ¹カ表す 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換された C _{Q e}シクロアルキル基としては、例えば、 1一フルォロシクロペンチル基、 2—フルォロシクロべンチル基、 3—フルォロシクロペンチル基、 1—フルォロシクロへキシル基、 2 —フルォロシクロへキシル基、 3—フルォロシクロへキシル基、 4一フルォロシクロへキシル基、 1—フルオロー 2—ヒドロキシシクロペンチル基、 1—フルォロー 3—ヒドロキシシクロペンチル基、 1一フルオロー 4—ヒドロキシシクロべンチル基、 1一フルオロー 5—ヒドロキシシクロペンチル基、 1—フルオロー 2 ーヒドロキシカルボニルシクロペンチル基、 1—フルオロー 3—ヒドロキシカルボニルシクロペンチル基、 1—フルオロー 4ーヒドロキシカルボニルシクロペンチル基、 1—フルオロー 5—ヒドロキシカルボニルシクロペンチル基、 2—カルバモイル一 1一フルォロシク口ペンチル基、 3—力ルバモイル一 1—フルォロシクロペンチル基、 4一力ルバモイルー 1一フルォロシクロペンチル基、 5—カルバモイルー 1—フルォロシクロペンチル基、 1—フルオロー 2—ヒドロキシシク口へキシル基、 1—フルオロー 3—ヒドロキシシクロへキシル基、 1—フルォロ一 4—ヒドロキシシクロへキシル基、 1—フルオロー 5—ヒドロキシシクロへキシル基、 1—フルオロー 6—ヒドロキシシクロへキシル基、 1—フルォロ一 2— ヒドロキシカルボニルシクロへキシル基、 1一フルオロー 3 -ヒドロキシカルボニルシクロへキシル基、 1—フルオロー 4一ヒドロキシカルボ二ルシク口へキシノレ基、 1—フルオロー 5—ヒドロキシカルボニルシクロへキシル基、 1一フルォロー 6—ヒドロキシカルボニルシクロへキシル基、 2—力ルバモイル一 1一フル. ォロシクロへキシル基、 3—力ルバモイル一 1—フルォロシクロへキシル基、 4 —力ルバモイル一 1—フルォロシクロへキシル基、 5—力ルバモイルー 1—フルォロシクロへキシル基、 6—力ルバモイル一 1—フルォロシクロへキシル基等が挙げられ、特に好ましくは、 1—フルォロペンチル、 2—フルォロペンチル、および 3—フルォロペンチノレ基である。

1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換された ^アルキル基または C _Q 。シ

1-4 ό-b クロアルキル基の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の例としては、水酸基、カルボキシル基、 c^₄アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N— C i_₄アルコキシ力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、または C ^^アルキルァミノ基があげられる。

C ₄アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、 n -プロボキシ、 i 一プロボキシ、 n -ブトキシ、 i —ブトキシ、 S -ブトキシ、 t 一ブトキシなどが挙げられる。

Cり— ₄アルケニル基の例としては、 2—プロぺニル基、 2—ブテニル基、 3— ブテニル基が挙げられる。じ ₄アルキニル基の例としては、 2—プロピニル基、 2—プチ二ル基、 3— プチニル基が挙げられる。ァミノ保護基としては、トリアルキルシリル基（例えば、卜リメチルシリル基、トリェチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、 t e r t -プチルジメチルシリル基）、トリチル基、クロ口ァセチル基、ホルミル基、 t e r t—ブチルォキシカルボニル基が挙げら好ましくは、トリ C， _eアルキルシリル基

丄- b

であり、特に好ましくはトリメチルシリルである。

カルボキシル保護基としては、トリ c^₆アルキルシリノレ基（例えば、トリメチルシリル基、トリェチルシリノレ基、トリイソプロピルシリル基、 t e r t —プチルジメチルシリル基）、ジフエニルメチル基、ベンジル基、 p—メトキシベンジル基、 t e r t一プチル基、ァリル基が挙げられ、好ましくは、トリ C c了丄ー b ルキルンリル基であり、特に好ましくはトリメチルシリルである。

Xは、好ましくは窒素原子を表す。

Aは、セフヱム骨格と結合する窒素原子に加えて、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子からなる群から選択される一以上の異種原子を含んでいてもよい。

Aの例としては、イミダゾ [5, 1— b]チアゾリゥム、イミダゾ [5, 1— b] ォキサゾリゥム、ィミダゾ [5, 1 - a]ピリジニゥムが挙げられ、ィミダゾ [5, 1— b]チアゾリゥムが好ましい。

Aがイミダゾ [5, 1-b]チアゾリゥムである場合の式（IV) の化合物および (V) の化合物を示すと下記の通り（式 (VII) および式（VIII) ) である。

式（IV) および（V) において R⁵、 R^a、 R⁷、および R^uは、同一または異なっていてもよく、。ェ ₄アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ）；

C アルキルチオ基（例えば、メチルチオ）；シァノ基；カルボキシル基；

- 4

C _χ _ アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキンカルボニル）；力ルバモイル基； Ν - C _χ _ ₄アルキル力ルバモイル（例えば、 Ν— メチルカルバモイル、 Ν—ェチルカルバモイル）；ホルミル基；アミノ基；ノヽロゲン原子； C .アルキル基； C ₀ .シクロアルキル基（例えば、シクロべ

1 - 4 3 - D

ンチル、シクロへキシル）； C_{2 4}アルケニル基（例えば、 2 -プロぺニル） C ₂ . ₄アルキニル基（例えば、 2—プロピニル）；ォキソ（= 0 ) で置換されても良い 0及び Nを 1つず含んでなる 5員複素飽和環（例えば、 2—、 4—、又は 5—ォキサゾリジニル、 2—ォキソ一4一または一 5—ォキサゾリジニル）を表す。

ここで、上記のじ丄 . _Λアルキル基の一または二以上の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の具体例としては、水酸基、 c _x ― ₄アルコキシ基、メルカプト基、じ丄 4アルキルチオ基、シァノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、 C 1 - ₄アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N - C . _ ₄アルキル力ルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシィミノ基、 c ₁ _ ₄アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミルアミノ基、 c . _ ₄アルキルカルボニルァミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい cェ ― ₄アルキル力ルポニルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、 N - C ₁ _ ₄アルキル力ルバモイルォキシ基、 . Aアルキルスルホニルァミノ基、ゥレイド基、 N - C丄 — ァルキルウレィド基、 C ₁ _ アルコキシカルボニルァミノ基、および Cェ _ /！ァセチルアミノ基カ挙げられる。

これらの置換基で置換された C丄 ― _Λアルキル基の具体例としては、カルボキシメチル基、力ルバモイルメチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基、

(ホルミルァミノ）メチル基、フルォロメチル基、ジフルォロメチル基、（ヒド口キシィミノ）メチル基、ジメトキシメチル基、ァセトキシメチル基、メトキシメチル基、（R) - 1 - (ホルミルァミノ）メチル基、（S) - 1 - (ホルミルァミノ）メチル基、 2 - (ホルミルアミノ）メチル基、（Ν -ホルミル- Ν -メチルァミノ）メチル基、ウレイドメチル基、（力ルバモイルォキシ）メチル基、

(Ν -メチルカルバモイルォキシ）メチル基、 2 - (力ルバモイルォキシ）ェチル基、（ァセチルァミノ）メチソレ基、（トリフルォロアセチルァミノ）メチル基、

(Ν -メチルウレイド）メチル基、 1—ホルミルアミノ一 2—ヒドロキシェチル基などが挙げられる。

さらに R⁵、 R⁶、 R⁷、および R ⁸のいずれか二つ力く"^になって、

C ₀ _ ₆アルキレン基を表わし、環構造を形成してもよい。さらに、この

C ₀ アルキレン基の一以上のメチレン基は、一 NH―、一 0—、一 S―、ま 3 - 0

たは— CO—で置換されていてもよい。

Aがイミダゾ〔5， 1一 b〕チアゾリゥムを表す場合、 R ⁵と R ⁶とカ^^になってプロパノ基を表す構造、 R ⁶と R ⁷と力一緒になって 1 -ォキソ - 2 -ァザプロパノ基を表す構造が好ましい。式（IV) および式 (V) において R^J、 R⁶、 R⁷、および R ⁸のうち少なくとも一つは、その一以上の水素原子がホルミルアミノ基で置換された C アル

丄一 4 キル基、 — ₄アルコキシ基、 Cg— ₆シクロアルキノレ基、 ,アルケニル基、または c₂_₄アルキニル基である。

ホルミルアミノ基で置換された _₄アルキル基、，アルコキシ基、 c₃_„ シクロアルキル基、 c₂— ₄アルケニル基、または c_n— アルキニル基としては、例えば、（ホルミソレアミノ）メチル基、（R) -1 - (ホルミルァミノ）ェチル基、 (S) ― 1— （ホルミルァミノ）ェチル基、（N—ホルミル一 N—メチル） —Ύ ミノメチル基、 2— （ホルミルァミノ）ェチソレ基力挙げられ、（R) — 1一（ホルミルァミノ）ェチル基力好ましい。本発明の好ましい態様においては、 R¹が、フルォロメチル基を表し、 R²、

R 、および R⁴が、それぞれ、水素原子またはトリ C, _eアルキルシリル基

丄- b

(特にトリメチルシリル基）を表し、 Xが窒素原子を表す。

もう一つの本発明の好ましい態様においては、 R¹が、フルォロメチル基を表し、 R²、 R³、および R⁴が、それぞれ、水素原子またはトリ _βアルキル

1-6 シリル基（特にトリメチルシリル基）を表し、 Xが窒素原子を表し、 Αがィミダゾ [5, 1— b]チアゾリゥムを表し、 R^a、 R⁶、 R⁷、および R⁸のいずれかが（R) —1— (ホルミルァミノ）ェチル基を表す。

式（I ) の好ましい具体例としては、（6 R， 7 R) —7— [2— ( 5—アミノー 1 , 2， 4—チアジアゾール一 3—ィル）一 2— (フルォロメトキシィミノ）ァセトアミド] —3—ョ一ドメチル一 3—セフヱム一 4—カルボン酸およびその保護体が挙げられ、保護体としてはァミノ基およびカルボン酸基の保護基が共にトリメチルシリル基であるのが特に好ましい。

次に、本発明による製造法を説明する。

本発明の第一の態様によれば、フッ素原子で置換された側鎖を 7位に有するセフェム中間の製造法が提供される。

式（II) の化合物と式（III) の化合物との反応は、式（Π) の化合物の反応性誘導体（反応性誘導体の例としては、酸塩化物；酸アジド；ジアルキルリン酸、フエ二ルリン酸、ノヽロゲンィ匕リン酸等の置換リン酸，メタンスルホン酸等のアルキルスルホン酸，酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ビバリン酸、トリクロ口酢酸等の脂肪族カルボン酸，安息香酸等の芳香族カルボン酸との混合酸無水物； ¾ ^酸無水物；ィミダゾールまたは 1—ヒドロキシトリアゾールとの活性アミド；活性エステル（例えば、 p—ニトロフエニルエステル、 2 , 4—ジニトロフエ二ルエステル、ペンタクロロエステル、ペンタフソレオ口エステル、ベンゾチアゾリルチオエステルまたはヒドロキシフタルイミドとのエステル等））に対し、式

(III) の化合物を等量または過剰量用い、反応に悪響を及ぼさない溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、酢酸ェチル、アセトン、ジメチルホルムァミド、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド、ジォキサン、ベンゼンまたはトルエン等）中で、一 7 8 °C〜5 0 °C、好ましくは、一 2 0 °C〜0 °Cの温度で、 0. 5時間〜 7 2時間攪拌することにより実施される。式（Π) の化合物および式（III) のィ匕合物の R ²、 R ^J、および R ⁴は、それぞれ、ァミノ保護基またはカルボキシル保護基であることが好ましい。反応終了後、反応液を通常の後処理にかけ、得られた化合物を必要があればシリカゲルまたはセフアデックス L H 2 0などのクロマトグラフィーにかけることにより、あるいは結晶化することにより精製することができる。

必要であればまたは所望であれば、 R ²、 R ³、および R ⁴を脱保護することができるカ、 R ⁴のァミノ保護基を最終工程において脱保護することカ、セフエム骨格の 3位のョ一ドメチノレ基と 7位のアミノ基との副反応を防止する点で好ましい。脱保護反応は用いた保護基を除去する通常の方法に従って行うことができる。

酸性条件で脱保護できる場合はトリフルォロ酢酸、ギ酸、塩酸等で得られた化合物を処理すればよい。還元条件で脱保護できる場合は、各種の触媒による接触還元ある、は亜鉛等の金属還元剤で得られた化合物を処理すればよまた、 R "がクロロアセチル基である場合は、得られた化合物を各種のチォアミドと反応させることで除去できる。

このようにして得られた化合物はその水溶液から p Hを調節することで結晶ィ匕、沈殿化させることができる。また必要があれば、化合物は非イオン性のマクロポ —ラスレジンを用いるクロマトグラフィ一やセフアデックス等を用いるゲル濾過等で精製して単離してもよい。

式（Π) の化合物は、公知の方法またはそれに準じた方法で合成することができ、.例えば、特開昭 6 3 - 2 6 4 4 7 0号の記載に従って製造することができる。式（III) の化合物は、市販の 7—アミノセファロスポラン酸を、ヨウ素化試薬（例えば、トリアルキルヨードンラン、ヨウィ匕ナトリウム、ヨウィ匕カリウム）等で処理し、 3位置^ ¾をァセトキシメチル基からョードメチル基に変換することにより製造することができる。

得られた式（I ) のセフエム中間体は、反応溶媒を留去した後、所望の 3位側鎖を導入する工程の原料として用いることができる。 3位に導入される側鎖は特に限定されない。

得られた式（I) のセフヱム中間体は、ホルミルアミノ基を有する側鎖を llj反応を伴わずに 3位に導入することができる中間体として特に有用である。

従って、本発明の第二の態様によれば、ホルミルアミノ基で置換された側鎖を 3位に有し、フッ素原子で置換された側鎖を 7位に有する式（VI) のセフニム誘導体の製造法が提供される。

本発明による式（VI) の化合物の製造法において、式（II) の化合物と式（Π I) の化合物との反応は前記と同様にして行うことができる。この後引き続いて行われる式（I) の化合物と式（V) の化合物との反応は、反応に関与しない溶媒中（例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、ジメチルホルムアミド等）、式（I) の化合物と式（V) の化合物とを加え、 —78で〜 10 0°C、好ましくは 0°C〜40°Cで反応させることにより実施できる。この反応の後、必要であればまたは所望であれば、前記と同様に得られた化合物を脱保護の工程に付すことができる。この場合、 R ⁴の保護基を^!工程において脱保護することカ^ セフヱム骨格の 3位側 ϋ±のホルミル基の 7位ァミノ基への転移を減少させる点から好ましい。

実施例

以下、本発明を下記例により説明する。本発明は下記の例により限定されるものではない。

難例 1 (6R, 7R) -7- [ (Ζ) -2- (5—アミノー 1, 2, 4—チジゾ一ル一 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド] 一 3— ョードメチルー 3—セフヱムー 4—カルボン酸

(1) (6R, 7R) —7—アミノー 3—ョ一ドメチルー 3—セフエム一 4一カルボン酸の保護体の製造

アルゴン雰囲気化、 7—アミノセファロスポラン酸（2. 5g、 9. 18mm o 1) のクロ口ホルム（100ml) 懸濁液にへキサメチルジシラザン（8m 1、 37. 92mmo 1)、トリメチルシリルクロリド（1. 75 mm 1、 13. 7 9mmo l) 、 3， 4—ジヒドロキシ一 3—シクロブテン一 1 , 2—ジオン（5 0mg、 0. 438mm 01) を加え、還流させた。 14時間後、透明な液体を ' E下濃縮し、乾固させた。反応混合物をジクロロメタン（125ml) に溶解した後、 0°Cに冷却し、トリメチルョードシラン（2m 1、 14. 05mmo 1) を加えた。室温で 3時間撹拌後、 ffi下で濃縮、乾固することにより、（6R, 7R) —7—アミノ一 3—ョ一ドメチル一 3—セフエム一4—カルボン酸のアミノ基、カルボン酸基がトリメチルシリルで保護された化合物を得た。

(2) 標題化合物の製造

上記 (1) で得られた（6R, 7R) —7—ァミノ— 3—ョードメチルー 3— セフエム一 4一力ルボン酸のトリメチルシリル体全量をジクロロメタン 50 m 1 に溶解した溶液を一 78°Cに冷却し、 N， 0—ビストリメチルシリルトリフルォロアセトアミド（25ml、 94. 11 mm o l) 、 2— （5—ァミノ一 1, 2, 4ーチアジアゾールー 3—ィル）一（Z) — 2—フルォロメトキシィミノ酢酸クロリド塩酸塩 (2. 52g、 9. 16mmo 1) を加えた。 1時間かけ、温度を室温まで上昇させた後、 ME下で濃縮、乾固する事により、標題化合物である (6R, 7R) -7- C (Z) —2— （5—アミノー 1, 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル）一2—フルォロメトキシイミノアセトアミド] —3—ョ一ドメチルー 3—セフエム一 4—カルボン酸のァミノ基、カルボン酸基がトリメチルシリルで保護された化合物を得た。

H¹— NMR (CDC 1₃) ： δ 0.37C9H, s), 0.42 (9H, s), 3.53 (1H, d, J=18.2 Hz), 3.81 (1H, d, 18.2Hz), 4.23 (1H, d, J=9.1Hz), 4.43 (1H, d, J=9.1Hz), 5.10 (1H, d, J=4.8Hz), 5.29 (1H, s), 5.71 (2H, d, J=49.2Hz), 5.96 (1H, d, J=8.8Hz), 6.10(lH,d d, J=4.8， 8.8Hz).

難例 2 (6R, 7R) — 7— 〔（Z) — 2— （5—ァミノ一 1， 2, 4—チアジアゾ一ルー 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド] — 3—

[5— （（R) —1—ホルミルァミノ）ェチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 6—ィル] メチル一3—セフエム一 4—カルボキシレート（ 5子内塩）

(1) 2— [ (N— t e r t—ブトキシカルボニル一 D—ァラニル）ァミノ] メチルチアゾ一ルの合成

N- t e r t一ブトキシカルボ二ルー D—ァラニン 0. 946 gおよび 1ーヒドロキシベンゾトリアゾール 0. 743 gに塩ィ匕メチレン 6 Om lを加え、更に氷冷下攪拌しながらジシクロへキシルカルボジイミド 1. 135 gを加えた。氷冷下、 2時間攪拌した後、 2—アミノメチルチアゾール 0. 628 gを加え、さらに 16時間攪拌した。生じた結晶を濂去し、濾液を 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、塩化メチレンを減圧下濃縮した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ一で精製（酔酸ェチルで溶出）して、標題化合物 1. 480 g (100%) を得た。

NMR (CDC 1 ₃) δ 1.39(3H,d, J=7.1Hz), 1.43(9H,s), 4.15-4.3 (1H, m), 4.76 (1H, dd, J=5.8Hz, J=12, 2Ez) , 4.77 (1H, dd, J=5.8Hz, J=12.2Hz) , 4.9-5.1 (1H， b r), 6.95-7.15 (1H, br), 7.28 (1H, d, J=3.3Hz), 7.70 (1H, J=3.3Ez)

(2) 2- [ (N—トリフルォロアセチル一D—ァラニル）ァミノ] メチルチァゾールの合成

上記（1) の化合物 2一 [ (N- t e r t—ブトキシカルボニル— D—ァラニル）ァミノ] メチルチアゾール 1. 480 gに、トリフルォロ酢酸 1 Om 1を加え、室温で 30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣にトリフルォロ酢酸ェチル 10. 74 gおよびトリェチルァミン 3. 83 gを加え、室温で 30分間携拌し、減圧下濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製 (酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル：メタノール =20： 1で溶出）して、標題化合物 1. 406 g (100%) を得た。

NMR (CDC 1₃) δ ： 1.51(3H,d, .ΟΗζ), 4.57 (IH, quintet, J=7. OHz), 4. 77 (IH, dd, J=5.5Hz, J=16. OHz), 4.78 (IH, dd, J=5.5Hz, J=16. OHz), 6.9-7.1(1H, br), 7.33 (IH, d, J=3.3Hz), 7.35-7.55 (IH, br), 7.73 (IH, d, J=3.3Hz)

(3) 5 - [ (R) - 1 - (トリフルォロアセチルァミノ）ェチル] イミダゾ [5， 1 -b] チアゾールの合成

上記 (2) の化合物 2— [N—トリフルォロアセチルー D—ァラニル）ァミノ] メチルチアゾール 1. 406 gにォキシ塩化リン 2 Om 1を加え、 100°Cで 4. 5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、下濃縮乾固した。残渣を塩化メチレン 30 m 1に溶かし、氷冷下で水 50mlを加え、更に氷冷にて炭酸カリウムを少しずつ加え pH8とし、 1時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、氷冷と少量の冷塩化メチレンで洗浄した後、減圧下乾燥して、標題化合物 1. 1 65g (89%)得た。

NMR (CDC 1^ ) δ ： 1.63(0.3H,d, J=7.1Hz), 1.74(2.7H, d, J=7.1Hz), 5.43 •5.75 (IH, m), 6.87(1H， d, J=4.2Hz), 6.98(0.9H, s), 7.01(0. IH, s)， 7.51(0.9H, d, J=4.2Hz), 7.64(0. IH, d, J=4.2Hz), 7.55-7.75 (IH, br)

(4) 5— [ (R) — 1— (ホルミルァミノ）ェチル] イミダゾ [5， 1-b] チアゾ一ルの合成上記（3) の化合物 5— [ (R) —1— (トリフルォロアセチルァミノ）ェチル] イミダゾ [5, 1— b] チアゾール 1.165gのメタノール 2 Om 1溶液に、炭酸カリウム 2. 70 gの水溶液 20mlを加え、ァルゴン雰囲気下室温で 14時間攪拌した。反応液に塩化メチレン 50 m 1を加え、氷冷下、あらかじめ 50 °C で 10分間加熱し室温に戻したギ酸 0. 50gおよび無水酢酸 0. 25 gの混合物を加え、さらに 30分間攪拌した。反応液に炭酸力リウム 2. 70 gを加え溶解させた後、再度氷冷下、あらかじめ 50°Cで 10分間加熱し室温に戻したギ酸 0. 50 ぉょび無水酢酸0. 25 gの混合物を加え、 30分間攪拌した。不溶物を瀘去し、有機層を分離した。水層を塩化メチレン 3 Om 12回で抽出した。まとめた有機層を無水炭酸カリウムで乾燥し、減圧下濃縮した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製（酢酸ェチル、次いで酢酸ェチル：メタノール =20 ： 1で溶出）して、標題化合物 0. 839 g (86%) を得た。 NMR (CDC 1₃) 5： 1.70(3H,J=6.9Hz), 5.6K1H, dq, J=7Hz, 6.9Hz), 6.4-6. 55 (1H, br), 6.81 (1H, d, J=4.3Hz), 6.97C1H, s), 7.59(1H， d, J=4.3Hz), 8.19 (1H, s)

(5) (6R， 7R) -7- [ (Z) -2- (5—アミノー 1, 2， 4一チアジァゾ一ル一 3—ィル）一2—フルォロメトキシィミノァセトアミド] 一 3—

[5- ( (R) — 1—ホルミルァミノ）ェチルイミダゾ [5, 1-b] チアゾリゥム一 6—ィル] メチル一3—セフエムー 4—カルボキシレート（分子内塩）の上記麵例 1で得られた（6R, 7R) 一 7— [ (Z) — 2— （5—アミノー 1， 2， 4—チアジアゾ一ル一 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド] 一 3—ョ一ドメチル一 3—セフヱム一 4—カルボン酸のトリメチルシリル体全量をジメチルイミダゾリジノン 1 Om 1に溶解した溶液に、上記（4) で得られた 5— ( (R) 一 1一ホルミルァミノ）ェチルイミダゾ [5， 1-b] チァゾ一ル（2. 24g、 11. 47mmo 1) を加え、室温で 14時間撹拌した _c 反応混合物をメタノールと酢酸ェチルの混合溶液に加えた後、析出する固体を濾取した。これを減圧下、乾燥し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により中和した後、三菱化製ダイアイオン HP 20レジン（溶出：メタノール水）で精製し、

(6R, 7R) —7— [ (Z) —2— （5—アミノー 1， 2, 4—チアジアゾールー 3—ィル）一 2—フルォロメトキシイミノアセトアミド] — 3— [5—

( (R) — 1一ホルミルァミノ）ェチルイミダゾ [5， 1 -b] チアゾリゥムー 6—イソレ] メチルー 3—セフエムー 4—カルボキシレート（^子内塩） 1. 00 g (1. 64mmo 1) を 7—アミノセファロスポラン酸からの 3工程の収率 1 7. 9%で得た。

H¹— NMR (D₂0) ： (51.69 (1H, d, J=7.2Hz), 3.23 (1H, d, J=17.8Hz), 3.49C1H, d, J=17.8Hz), 5.25(lH,d,4.7Hz)， 5.32 (1H, d, J=14.9Hz), 5.49QH, d, J=14.9Hz), 5.58 (1H, q, J=7.2Hz), 5.82 (2H, d, J=54.2Hz), 5.88(1H, d, J=4.7Hz), 7.58 (1H, d, J=4.3Hz), 7.69(lH,s), 7.97QH, d, J=4.3Hz), 8. ll(lfi, s).

Claims

請求の範囲

1. 式（I) の化合物：

(上記式中、

Xは CH、 CF、 CC 1、 CB rまたは窒素原子を表し、

R丄は、 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されており、残りの水素原子は水酸基、カルボキシル基、じ丄 <アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、

N— ^アルキル力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、または C^,アルキルァミノ基で置換されていても良いアルキル基、または 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されており、残りの水素原子は水酸基、カルボキシル基、

C. ₄アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N— C^₄アルキル力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、またはじ丄 jアルキルァミノ基で置換されていても良、 c ₃_₆シクロアルキル基を表し、

R は、水素原子またはァミノ保護基を表し、

は、水素原子またはカルボキシル保護基を表し、

R，は、水素原子またはァミノ保護基を表し、

nは、 0または 1を表す。）

の製造法であって、 98/22469

23 式 (ID の化合物

(上記式中、 X、 R¹. および R ²は式（I) で定義された内容と同一内容を表す）

式（III) の化合物：

(Ml)

(式中、 R³、 R⁴、および nは式（I) で定義された内容と同一内容を表す。 ) とを反応させ、

必要または所望であれば保護された官能基を脱保護することを含む方法。

2. R¹が、フルォロメチル基を表し、

R 、 R³、および R，力く、それぞれ、水素原子またはトリアルキルシリル基を表し、 Xが窒素原子を表す、請求項 1に記載の製造法。

3. 式（IV) の化合物：

(上記式中、 Xは CH：、 CF、 CC K CB rまたは窒素原子を表し、

R¹は、 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されており、残りの水素原子は水酸基、カルボキシル基、 c アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、

N— アルキル力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、またはじ ₄アルキルァミノ基で置換されていても良いアルキル基、または 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されており、残りの水素原子は水酸基、カルボキシル基、

C, アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N-C, アルキル力ルバモイ丄 - 4 1-4

ル基、シァノ基、アミノ基、またはアルキルアミノ基で置換されていても良 ^、 c ₃_₆シクロアルキル基を表し、

R ²は、水素原子またはァミノ保護基を表し、

R³は、水素原子またはカルボキシル保護基を表し、

R ⁴は、水素原子またはァミノ保護基を表し、

R⁵、 R^u、 R⁷、および R ⁸は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素原子、 0_χ . ₄アルコキシ基、 c _λ _ ₄アルキルチォ基、シァノ基、カルボキシル基、 C . _ ₄アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 Ν - C . _ ₄ アルキル力ルバモイル基、ホルミル基、アミノ基（このァミノ基の一以上の水素原子は、ホルミル基、 C _χ .アルキルカルボ二ノレ基または c _λ _ ₄アルキルスルホニル基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、 c _χ _ ₄アルキル基、 C _{π 6}シクロアルキル基、 c₂ アルケニル基、 Co— ₄アルキニル基、または 0及び Nを 1つずつ含んでなる 5員複素飽和環（この環はォキソ（=0) で置換されても良い）を表し、

c_x _ _Λアルキル基、 C _± ― ₄アルコキシ基、 c ₃ — ハシクロアルキル基、 C ― ₄アルケニル基、および c₂ . アルキニル基の一以上の水素原子は、水酸基、 C _χ _ ₄アルコキシ基、メルカプト基、じ丄 _ ₄アルキルチォ基、シァノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、 C _χ _ ₄アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 Ν-じ丄 _ アルキル力ルバモイル基、ホルミル基、アルキルカルボニル基、ヒドロキシィミノ基、 C アルコキシィミノ基、アミノ基、ホルミ

4

ルァミノ基、 C _χ _ ₄アルキルカルボニルァミノ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい丄 _ ₄アルキルカルボニルァミノ基、力ルバモイルォキシ基、

NC ₂ ₄アルキル力ルバモイルォキシ基、 C ₁ _ アルキルスルホニルァミノ基、ゥレイド基、 Ν - C ₄アルキルウレイド基、 _ 4アルコキシカルボニルァミノ基、およびィ.ミノ C アルキルァミノ基からなる群から選択され

4

る基で置換されていてもよく、

但し、 R⁵、 R。、 R⁷、および R ⁸のうち少なくとも一つは、ホルミルアミノ基で置換された c丄 _ ₄アルキル基、 c . _ ₄アルコキシ基、 c₃ _ ₆シクロアルキル基、 c₂ _ ₄アルケニル基、または c₂ ― アルキニル基であり、

R⁵、 R°. R '、および R ⁸のいずれか二つ力く一緒になって、 C₃ _ハアルキレン基を表し、このアルキレン基の一以上のメチレン基は、一 NH—、一0—、一 S—、または一 CO—で置換されていてもよく、 nは 0または 1を表す。）の製造法であって、

式（Π) の化合物：

(上記式中、 X、 R¹. および R ²は、式（IV) で定義した内容と同一内容を表す。 )

またはそのカルボン酸における反応性誘^またはその塩と、 98/22469

26 式（III) の化合物

(上記式中、 ¹"、 R⁴、および nは、式（Π) で定義した内容と同一内容を表す。 )

とを反応させて式（I) の化合物：

(上記式中、 X、 R¹. R²、 R 、 R⁴、および nは、式（IV) で定義した内容と同一内容を表す。）

を得、次いで式（I) の化合物と、式（V) の化合物：

(上記式中、 A、 R^J、 R⁶、 R⁷、および R ⁸は、式（IV) で定義した内容と同一内容を表す。）

とを反応させ、必要または所望であれば保護された官能基を脱保護することを含む方。

4. R¹が、フルォロメチル基を表し、

R 、が、および R⁴力く、それぞれ、水素原子またはトリ C， „アルキルシ丄一 b リル基を表し、 Xが窒素原子を表し、 Aがイミダゾ [5， 1— b]チアゾリゥムを表し、 R^u、 R⁶、 R⁷、および R⁸の少なくとも一つが（R) — 1一（ホルミルァミノ）ェチル基を表す、請求項 3に記載の製造法。

5. 式（I a) の中間体：

(上記式中、 R丄は、 1つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されており、残りの水素原子は水酸基、カルボキシル基、〇i_₄アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N-C. ₄アルキル力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、または C, ₄アルキルァミノ基で置換されていても良い ―,アルキル基、または 1っ以上の水素原子がフッ素原子で置換されており、残りの水素原子は水酸基、カルボキシル基、 C, アルコキシカルボニル基、力ルバモイル基、 N-C, 'アルキル

丄ー 4 1 - 4 力ルバモイル基、シァノ基、アミノ基、またはじェ^アルキルアミノ基で置換されていても良い C ンクロアルキル基を表し、 nは 0または 1を表し、 TMS はトリメチルシリル基を表す）。