WO1998017620A1 - Derives d'acide 4-fluorosalicyclique et leur procede de production - Google Patents

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WO1998017620A1
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Kazuto Umezu
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Ihara Chemical Industry Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/03—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring
    • C07C65/05—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups monocyclic and having all hydroxy or O-metal groups bound to the ring o-Hydroxy carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form

Definitions

  • the present invention relates to a novel fluorosalicylic acid which can be easily converted to 3-fluorophenol, which is extremely useful as an intermediate for liquid crystals, recording materials and medical and agricultural chemicals.
  • the present invention relates to monofluorosalicylic acids and a method for producing the same.
  • the 4-fluorosalicylic acids of the present invention are novel compounds which have not been known so far and have not been described in any literature, and have been disclosed in liquid crystals (JP-A-7-291899, JP-A-7-19989). -Refer to Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-8477), recording materials (see Japanese Patent Application Laid-Open No.
  • An object of the present invention is to provide novel 4-fluorosalicylic acids which can be easily derived into useful 3-fluorophenols as described above, and a method for producing the same.
  • XI, X 2 , and X 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom. [However, Xi, X 2 , and X 3 are not all hydrogen atoms at the same time or all fluorine atoms at the same time.] )
  • the present invention also provides a compound of the general formula (2)
  • A is a group —CH 2 — or a group —NR ′ — (wherein R ′ is a lower alkyl group Show. ), R is a lower alkyl group, W is a lower alkyl group, X is a hydrogen atom or a lower alkyl group when A is —CH 2 —, and a lower alkyl group when A is —NR, — And W and X may combine with each other to form a lower alkylene group, and may form a 5- to 7-membered ring together with —N—C—A—. ]
  • Q represents a group —SO— or a group —SO 2 —; Y and Z each independently represent a lower alkyl group; Y and Z are bonded to each other to form a lower alkylene group; — Or the group — may be a 4- to 6-membered ring together with S ⁇ 2 —.
  • Xi, X 2 , and X 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom. [However, Xi, X 2 , and X 3 are not all hydrogen atoms at the same time or all fluorine atoms at the same time.] )
  • X i, X 2 , and X 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom. [However, XI, X 2 , and X 3 are not all hydrogen atoms at the same time or all fluorine atoms at the same time. ].
  • the compound of the present invention is a 4-fluorosalicylic acid represented by the general formula (1).
  • XI, chi-square, location represented by X 3 are each independently a hydrogen atom or a halogen atom (however, XI, chi-square, is X 3 are all simultaneously hydrogen atom, or all at the same time fluorine atoms
  • the halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • Specific examples of the compound represented by the general formula (1) include 3,4-difluorosalicylic acid, 5-chloro-4-1,4-fluorosalicylic acid, 3,5-dichloro-4-fluorosalicylic acid, 4,6-difluorosalicylic acid, 3,4,5-trifluorosalicylic acid, 4,5-difluoro salicylic acid and the like can be mentioned.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, by the production method of the present invention as described below. Can be.
  • A represents a group —CH 2 — or a group NR ′ — (wherein, R represents a lower alkyl group.), R represents a lower alkyl group, W represents a lower alkyl group, X represents a hydrogen atom or a lower alkyl group when A is a group CH 2 —; a lower alkyl group when A is a group NR ′ —; W and X are bonded to each other to form a lower alkylene group; , —N— C— A— may form a 5- to 7-membered ring.
  • Q represents a group —SO— or a group —SO 2 _
  • Y and Z each independently represent a lower alkyl group, Y and Z bond to each other to form a lower alkylene group, and the group —SO— Or a 4- to 6-membered ring together with the group S ⁇ 2 —.
  • XI, X 2 and X 3 each independently represent a hydrogen atom or a halogen atom [provided that However, X i, X 2 and X 3 are not all hydrogen atoms at the same time or all are fluorine atoms at the same time. ].
  • the compound of the present invention can be isolated by a common post-treatment such as acid precipitation.
  • the compound used as a solvent in the production method of the present invention is a compound represented by the general formula (2) or a compound represented by the general formula (3).
  • the lower alkyl groups represented by the substituents R, R ', W and X each independently have 1 to 4 carbon atoms.
  • Alkyl groups specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an ⁇ -propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, etc., and the substituents W and X are bonded to each other.
  • the lower alkylene group to be used is an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, specifically, for example, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group and the like.
  • the lower alkyl groups represented by the substituents Y and Z each independently represent an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group.
  • the lower alkylene group formed by combining the substituents Y and Z with each other is an alkylene group having 3 to 5 carbon atoms, specifically, For example, there are a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group and the like.
  • preferred compounds as the solvent in the production method of the present invention are 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1- Methyl-1-pyrrolidone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-12 (1H) -pyrimidinone, dimethylsulfoxy N, N-Jetyl acetoamide, 1,1,3,3, -tetramethylurea, tetramethylene sulfone and dimethyl sulfone.
  • the amount of the solvent to be used may be any amount as long as it can be stirred during the reaction, but it is usually 0.1 to 6 with respect to 1 mol of 2,4-difluorobenzoic acid represented by the general formula (4). ⁇ , preferably in the range of 0.3 to 3 ⁇ .
  • Examples of the alkali metal hydroxide used in the production method of the present invention include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide and the like. Among them, sodium hydroxide and lithium hydroxide are preferable.
  • the amount of the alkali metal hydroxide to be used may be in the range of 2 to 6 mol, preferably 3 to 5 mol, per 1 mol of 2,4-difluorobenzoic acid.
  • the reaction temperature in the production method of the present invention can be arbitrarily selected within a temperature range not higher than the boiling point of the solvent, but is preferably from 80 to 200 t, more preferably from 100 to 160 ° C.
  • the reaction time is usually about 2 to 12 hours, and the pressure during the reaction may be any of normal pressure, pressurization and decompression, but usually normal pressure.
  • the 4-fluorosalicylic acids (compounds of the present invention), which are the object of the production method of the present invention, can be obtained by a general isolation method from the reaction solution after the reaction, for example, after acidifying the reaction solution after the reaction. , By filtration, or by extracting the solvent from the reaction solution after completion of the reaction, and then concentrating the extraction solvent, and at the completion of the reaction, the alkali metal of the target product produced After the salt is separated from the solvent by filtration, the salt can be removed by acid precipitation.
  • the obtained 4-fluorosalicylic acids of the compound of the present invention can be used without purification, or can be purified by recrystallization from an alcohol-water mixed solvent or the like. (Production of 3_fluorophenols)
  • an organic base or an inorganic base can be used as a base in this reaction.
  • the organic base include tertiary amines (nitrogen-containing organic bases without [N] -H, and tertiary in a broad sense).
  • pyridines eg, pyridine, 4- (N, N-dimethylamino) pyridine (DMAP), etc.
  • quinolines eg, quinoline
  • trialkylamines examples include triethylamine, trioctylamine), N, N-dialkylanilines (eg, N, N-dimethylaniline) and the like.
  • the amount of the organic base to be used is 0.01 to 50 mol, preferably 0.1 to 20 mol, based on 1 mol of 4-fluorosalicylic acid.
  • hydroxides or carbonates of alkali metals and alkaline earth metals can be used, and specifically, hydroxides of alkali metals and alkaline earth metals (for example, sodium hydroxide, water Examples thereof include potassium oxide, calcium hydroxide, and the like, and alkali metal and alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, calcium carbonate, barium carbonate, and the like). it can.
  • the amount of the inorganic base used is 0.01 to 5 mol, preferably 0.1 to 2 mol, based on 1 mol of 4-fluorosalicylic acid.
  • use of an organic base is preferable, and among them, use of quinoline, trioctylamine or 4- (N, N-dimethylamino) pyridine gives preferable results.
  • this reaction may proceed without solvent, but a solvent may be used if desired. If a solvent is used, it is not possible to cause a side reaction with 4-fluorosalicylic acids and the like.
  • Active for example, aprotic, polar solvents, specifically 1-methyl-2-pyrrolidone (NMP), 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone (DMI), N, N-dimethylacetamide (D MA C), tetramethylsulfone and the like can be used as the solvent.
  • aromatic hydrocarbons and aromatic octogenated hydrocarbons specifically, toluene, xylene, cyclobenzene, dichlorobenzene, trichlorobenzene, and the like can be exemplified as the solvent that can be used.
  • the above-mentioned organic base may be used as a combination of the base and the solvent in this reaction.
  • the amount of the solvent used in this reaction is, for example, in the range of 0.3 to 3 ⁇ , preferably 0.5 to 2 ⁇ , per mole of 4-fluorosalicylic acid.
  • the reaction temperature is, for example, in the range of 150 to 230 ° C., and the reaction time is usually 1 to 20 hours, preferably 2 to 15 hours. This reaction may be performed under any of normal pressure, increased pressure, and reduced pressure.
  • 3-fluorophenols produced in this reaction can be used, for example, after washing the reaction solution with acid, and then concentrating or rectifying the separated organic layer. After that, the organic layer obtained by solvent extraction is concentrated or rectified Can be taken out.
  • I R (KB r tablet, cm_i): 3083, 1 669, 1605, 150 6, 1448, 1282, 1249, 1208, 1158, 897, 861, 698, 656
  • novel 4-fluorosalicylic acids are provided.
  • the 41-fluorosalicylic acids are extremely suitable as intermediates for producing 3-fluorophenols, which are extremely useful as intermediates for liquid crystals, recording materials, and medical and agricultural chemicals.

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Description

明 細 書
4一フルォロサリチル酸類及びその製造方法 技術分野 本発明は、 液晶、 記録材料及び医 ·農薬等の中間体として極めて有用な 3— フルオロフエノ一ルに容易に変換することができる、 新規な 4一フルォロサリ チル酸類及ぴその製造方法に関するものである。 背景技術 本発明の 4—フルォロサリチル酸類は、 これまで知られていなかった文献未 記載の新規化合物であり、 又、 液晶 （特開平 7— 2 9 1 8 9 9号公報、 特開平 7 - 1 0 8 4 7号公報参照） 、 記録材料 （特開平 3— 2 6 4 5 8 7号公報参 照） 、 農薬 （特開平 6— 3 4 5 7 4 0号公報参照） や医薬 （特開平 7— 3 0 9 8 3 7号公報参照） 等の中間体として有用な 3—フルオロフェノール類の製造 において、 有用な中間体となり得ることも知られていなかった。
本発明の課題は、 上記のように有用な 3—フルオロフエノール類に容易に誘 導することのできる、 新規な 4—フルロサリチル酸類及びその製造方法を提供 することである。
本発明の発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意研究を重ねたところ、 有用な 3 _フルオロフエノール類が 4 _フルォロサリチル酸類の脱炭酸反応に よって容易に製造できること、 並びに、 この脱炭酸反応において原料として用 いた 4一フルォロサリチル酸類が文献未記載の新規化合物であって、 上記 3— フルオロフェノール類の製造中間体としてばかりではなく、 延いては液晶その 他の製造において有用な化合物であることを見い出し、 これらの知見に基づき 本発明を完成した。 発明の開示 すなわち本発明は、 一般式 （1)
Figure imgf000004_0001
(式中、 XI、 X2、 X 3は各々独立に水素原子又はハロゲン原子を示す [但 し、 Xi、 X2、 X 3が全て同時に水素原子或いは全て同時にフッ素原子である ことはない。 ] 。 ）
で表される 4—フルォロサリチル酸類を提供するものである。
本発明は又、 一般式 （2)
Figure imgf000004_0002
〔式中、 Aは基— CH2—又は基— NR' — （式中、 R' は低級アルキル基を 示す。 ） を、 Rは低級アルキル基を、 Wは低級アルキル基を、 Xは Aが基— CH 2—の時は水素原子又は低級アルキル基を、 Aが基— NR， —の時は低級 アルキル基を示し、 W及び Xは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、 ― N— C— A—と共に 5〜7員環となっても良い。 〕
で表される化合物、 及び、 一般式 （3)
Y-Q-Z (3)
(式中、 Qは基— SO—又は基一 SO 2—を示し、 Y及び Zはそれぞれ独立に 低級アルキル基を示し、 Y及び Zは互いに結合して低級アルキレン基を形成 し、 基— SO—又は基— S〇2—と共に 4〜6員環となっても良い。 ) で表される化合物の中から選ばれた少なくとも 1種を溶媒として、 一般式 (4)
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xi、 X2、 X 3は各々独立に水素原子又はハロゲン原子を示す [但 し、 Xi、 X2、 X 3が全て同時に水素原子或いは全て同時にフッ素原子である ことはない。 ] 。 ）
で表される 2， 4ージフルォロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応さ せることを特徴とする、 一般式 （1)
Figure imgf000006_0001
(式中、 X i、 X2、 X 3は各々独立に水素原子又はハロゲン原子を示す [但 し、 XI、 X2、 X 3が全て同時に水素原子或いは全て同時にフッ素原子である ことはない。 ] 。 ）
で表される 4—フルォロサリチル酸類の製造方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態 以下、 本発明について詳細に説明する。
本発明化合物は、 前記一般式 （1) で表される 4一フルォロサリチル酸類で ある。 一般式 （1) において、 XI、 Χ2、 X 3で示される置 は、 各々独立 に水素原子又はハロゲン原子であり （但し、 XI、 Χ2、 X 3が全て同時に水素 原子或いは全て同時にフッ素原子であることはない。 ） 、 ここでハロゲン原子 とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子を云う。 一般式 （1) で表される化合 物の具体例としては、 3， 4—ジフルォロサリチル酸、 5—クロ口— 4一フル ォロサリチル酸、 3, 5—ジクロロ— 4—フルォロサリチル酸、 4， 6—ジフ ルォロサリチル酸、 3, 4, 5—トリフルォロサリチル酸、 4， 5—ジフルォ 口サリチル酸等を挙げることができる。
本発明化合物は、 例えば下記のような本発明製造方法によって製造すること ができる。
すなわち、 一般式 （2)
N-W
0=C (2)
A-X
〔式中、 Aは基一 CH2—又は基一 NR' — （式中、 R， は低級アルキル基を 示す。 ） を示し、 Rは低級アルキル基を示し、 Wは低級アルキル基を示し、 X は Aが基一 CH 2—の時は水素原子又は低級アルキル基を、 Aが基一 NR' ― の時は低級アルキル基を示し、 W及び Xは互いに結合して低級アルキレン基を 形成し、 —N— C— A—と共に 5〜7員環となっても良い。 〕
で表される化合物、 及び、 一般式 （3)
Y-Q-Z (3)
(式中、 Qは基— SO—又は基 _S02_を示し、 Y及び Zはそれぞれ独立に 低級アルキル基を示し、 Y及び Zは互いに結合して低級アルキレン基を形成 し、 基— SO—又は基一 S〇2—と共に 4〜6員環となっても良い。 ） で表される化合物の中から選ばれた少なくとも 1種を溶媒として、 一般式 (4)
Figure imgf000007_0001
(式中、 XI、 X2、 X 3は各々独立に水素原子又はハロゲン原子を示す [但 し、 X i、 X 2、 X 3が全て同時に水素原子或いは全て同時にフッ素原子である ことはない。 ] 。 ）
で表される 2， 4一ジフルォロ安息香酸類とアル力リ金属水酸化物とを反応さ せればよいのである。 尚、 本発明化合物は、 上記反応終了後、 酸析等の一般的 な後処理により単離することができる。
上記本発明製造方法において溶媒として用いる化合物は、 一般式 （2 ) で表 される化合物又は一般式 （3 ) で表される化合物である。 ここで、 一般式 ( 2 ) において、 置換基 R、 R ' 、 W及び X (この置換基は水素原子であるこ ともある） で示される低級アルキル基とは、 それぞれ独立に、 炭素数 1〜4の アルキル基、 具体的には例えばメチル基、 ェチル基、 η—プロピル基、 イソプ 口ピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基等であり、 又、 置換基 W及び Xが互い に結合して形成される低級アルキレン基とは、 炭素数 2〜 4のアルキレン基、 具体的には例えばエチレン基、 卜リメチレン基、 テトラメチレン基等である。 又、 一般式 （3 ) において、 置換基 Y及び Zで示される低級アルキル基と は、 それぞれ独立に、 炭素数 1〜4のアルキル基、 具体的には例えばメチル 基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル 基等であり、 又、 置換基 Y及び Zが互いに結合して形成される低級アルキレン 基とは、 炭素数 3〜 5のアルキレン基、 具体的には例えばトリメチレン基、 テ トラメチレン基、 ペンタメチレン基等である。
上記一般式 （2 ) で表される化合物又は一般式 （3 ) で表される化合物の中 でも、 本発明製造方法の溶媒として好ましい化合物は、 1 , 3—ジメチルー 2 —イミダゾリジノン、 1—メチル一 2—ピロリドン、 1 , 3—ジメチルー 3， 4 , 5 , 6—テトラヒドロ一 2 ( 1 H ) —ピリミジノン、 ジメチルスルホキシ ド、 N, N—ジェチルァセトアミド、 1， 1 , 3， 3 , —テトラメチルウレ ァ、 テトラメチレンスルホン及びジメチルスルホンである。
上記溶媒の使用量は、 反応時の攪拌が可能な量以上あれば差し支えないが、 通常は一般式 （4 ) で表される 2 , 4—ジフルォロ安息香酸類 1モルに対し、 0 . 1〜6 β、 好ましくは 0 . 3 ~ 3 βの範囲で用いられる。
又、 本発明製造方法において用いるアルカリ金属水酸ィヒ物としては、 水酸化 リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等を例示することができるが、 中でも水酸化ナトリウム、 水酸ィヒリチウムが好ましい。
上記アルカリ金属水酸化物の使用量は、 2 , 4—ジフルォロ安息香酸類 1モ ルに対し 2〜 6モル、 好ましくは 3〜 5モルの範囲であれば良い。
本発明製造方法における反応温度は、 溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選 択できるが、 好ましくは 8 0〜2 0 0 t、 更に好ましくは 1 0 0〜1 6 0 °Cの 範囲であり、 反応時間は、 通常 2〜1 2時間程度であり、 反応時の圧力は、 常 圧、 加圧、 減圧のいずれでも差し支えないが、 通常は常圧で う。
本発明製造方法の目的物である 4—フルォロサリチル酸類 （本発明化合物） は、 反応終了後の反応液から、 一般的な単離方法、 例えば反応終了後の反応液 を酸祈した後、 ろ過することによって、 或いは、 反応終了後の反応液を溶媒抽 出した後に抽出溶媒を濃縮することによって、 単離することができ、 又、 反応 終了時に、 生成している目的物のアルカリ金属塩をろ過して溶媒と分離した 後、 これを酸析することによって取り出すこともできる。
得られた本発明化合物の 4一フルォロザリチル酸類は、 精製することなく使 用することも可能であり、 又、 アルコール—水混合溶媒などから再結晶するこ とによって精製することもできる。 ( 3 _フルオロフエノ一ル類の製造）
次に、 本発明化合物である 4—フルォロサリチル酸類からの、 液晶等の中間 体として有用な 3—フルオロフェノール類の製造方法を参考として示す。 すなわち、 一般式 （1 ) で表される本発明の 4一フルォロサリチル酸類を、 無溶媒又は溶媒の存在下、 塩基の存在下で加熱することにより 3—フルォロ フエノール類を製造することができるのである。
当反応における塩基としては、 有機塩基又は無機塩基を用いることができ、 有機塩基としては、 例えば第三級ァミン （ [N] — Hを有しない含窒素有機塩 基であり、 広義の第三級ァミンを意味する。 ） 、 具体的にはピリジン類 [例え ばピリジン、 4一 （N、 N—ジメチルァミノ） ピリジン （D MA P ) 等] 、 キ ノリン類 （例えばキノリン） 、 卜リアルキルアミン類 （例えばトリェチルアミ ン、 トリオクチルァミン） 、 N、 N—ジアルキルァニリン類 （例えば N、 N— ジメチルァニリン） 等を挙げることができる。 尚、 有機塩基の使用量として は、 4—フルォロサリチル酸類 1モルを基準として、 0 . 0 1〜5 0モル、 好 ましくは 0 . 1〜2 0モルである。
又、 無機塩基としては、 アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物又は 炭酸塩が使用可能であり、 具体的には、 アルカリ金属及びアルカリ土類金属の 水酸化物 （例えば水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム 等） 、 アルカリ金属、 アルカリ土類金属の炭酸塩 （例えば炭酸ナトリウム、 炭 酸水素ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸 バリウム等） 等をそれぞれ例示することができる。 尚、 無機塩基の使用量とし ては、 4一フルォロサリチル酸類 1モルを基準として、 0 . 0 1〜5モル、 好 ましくは 0 . 1〜2モルである 尚、 当反応における塩基としては、 有機塩基の使用が好ましく、 中でもキノ リン、 トリオクチルァミン或いは 4一 （N, N—ジメチルァミノ） ピリジンの 使用が好ましい結果を与える。
又、 当反応は無溶媒でも差し支えなく進行するが、 所望により溶媒を使用し てもよく、 溶媒を使用する場合は、 4—フルォロサリチル酸類と副反応を起こ さない等、 反応に不活性な、 例えば非プロトン性極性溶媒、 具体的には、 1— メチル— 2—ピロリドン （NM P ) 、 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジノ ン （D M I ) 、 N, N—ジメチルァセトアミド （D MA C) 、 テトラメチルス ルホン等を使用できる溶媒として挙げることができる。
又、 芳香族炭化水素、 芳香族八ロゲン化炭化水素、 具体的には、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン、 トリクロ口ベンゼン等も使用 できる溶媒として例示することができる。
更に、 当反応においては、 前述の有機塩基を、 本反応における塩基と溶媒と を兼ねるものとして用いても差し支えない。
当反応における溶媒の使用量としては、 4—フルォロサリチル酸類 1モルに 対し、 0 . 3〜3 β、 好ましくは 0 . 5〜2 βという範囲を例示することがで きる。
又、 反応温度は、 例えば 1 5 0〜2 3 0 °Cの範囲で、 反応時間は、 通常 1〜 2 0時間、 好ましくは 2〜1 5時間である。 尚、 当反応は、 常圧、 加圧、 減圧 の何れの条件下で実施しても差し支えない。
当反応で生成した 3—フルオロフエノ一ル類は、 反応に用いた溶媒に応じ て、 例えば反応液を酸洗浄した後、 分離した有機層を濃縮或いは精留する方法 や、 反応液を酸祈した後、 溶媒抽出して得た有機層を濃縮或いは精留する方法 等によって取り出すことができる。
以下、 実施例及び参考例により本発明を更に具体的に説明する。
実施例 1
温度計、 攪拌機、 還流冷却器を備えた 100m 1の四径フラスコに、 2, 3, 4—トリフルォロ安息香酸 1. 76 g (0. 01モル） 、 粉状の 99%水 酸化ナトリウム 1. 62 g (0. 04モル） 、 及び、 1, 3—ジメチル—2— イミダゾリジノン 2 Om 1を仕込み、 150°Cで 2時間撹拌し、 反応させた。 反応終了後、 1, 3—ジメチル— 2—イミダゾリジノンを一部回収し、 反応液 を水 50 Om 1で希釈した後、 10%塩酸水溶液で酸祈した。 氷浴中で冷却 後、 得られた結晶をろ過、 水洗、 乾燥し、 3， 4ージフルォロサリチル酸 1. 66 gを得た。 単離収率は 95. 1% (2, 3, 4—トリフルォロ安息香酸基 準） であった。
(3, 4—ジフルォロサリチル酸の物性）
融点； 176. 8〜 178. 2 °C
(確認データ）
MS m/z : 174 (M+)
60MHz iH-NMR (DM S O - d 6 + C DC 1 3) (5値； 6. 63 〜7. 2 0 (m, 1 H) , 7. 47〜7. 90 (m， 1 H) ， 8. 3 3 (b r s， 2H)
I R (KB r錠剤、 cm—i) : 3431、 3211、 3104、 307
9、 3022、 2942、 2864、 2677、 2546、 2343、 165 8、 1573、 1540、 1512、 1470、 1445、 1384、 131 6、 1277、 1214、 1200、 1149、 1054、 909、 831、 785、 7 16、 689、 609
実施例 2
温度計、 攪拌機、 還流冷却器を備えた 10 Οτη 1の四径フラスコに、 5—ク ロロ— 2, 4—ジフルォロ安息香酸 1 · 93 g (0. 0 1モル） 、 粉状の 9 9 %水酸ィヒナトリウム 1. 62 g (0. 04モル） 、 及び、 1—メチルー 2— ピロリドン 20m lを仕込み、 1 30°Cで 3時間撹拌し、 反応させた。 反応終 了後、 1—メチル—2—ピロリドンを一部回収し、 反応液を水 500mlで希 釈した後、 10 %塩酸水溶液で酸祈した。 得られた結晶をろ過、 水洗、 乾燥 し、 5—クロ口— 4—フルォロサリチル酸 1. 7 6 gを得た。 単離収率は 9 2. 1% (5—クロ口— 2, 4—ジフルォロ安息香酸基準） であった。
(5—クロ口— 4—フルォロサリチル酸の物性）
融点； 200. 0〜201. °C
(確認データ）
MS m/z : 190 (M+)
60MHz iH-NMR (DMSO-d 6 + CDC 1 3) (5値； 6. 79
(d, 1 H, J = 10. 3Hz) , 7. 92 (d， 1 H, J =8. 8Hz) , 9. 46 (b r s , 2H)
I R (KB r錠剤、 cm - 36 30〜 3 28 0、 1 66 9、 16 1 6、 1590、 149 1、 1475、 1449、 1377、 1276、 124 8、 12 12、 1 166、 849, 703、 6 1 1
実施例 3
温度計、 攪拌機、 還流冷却器を備えた 100m lの四径フラスコに、 3, 5 ージクロロー 2, 4—ジフルォロ安息香酸 2. 27 g (0. 0 1モル） 、 粉状 W
12
の 99%水酸ィ匕ナトリウム 1. 62 g (0. 04モル） 、 及び、 1—メチルー 2—ピロリドン 2 Om 1を仕込み、 1 30でで 2時間撹拌し、 反応させた。 次 に、 実施例 2と同様の後処理を行い、 3, 5—ジクロロ— 4—フルォロサリチ ル酸 2. 07 gを得た。 単離収率は 9 1. 4% (3, 5—ジクロロ— 2, 4— ジフルォロ安息香酸基準） であった。
(3, 5—ジクロロ— 4一フルォロサリチル酸の物性）
融点； 119. 4〜120. 9
(確認データ）
MS m/z : 225 (M+)
6 OMHz iH-NMR (DMSO-d 6 + CDC 1 3) (5値； 7. 39
(b r s, 2H) , 7. 89 (d, 1 H, J=8. 2Hz)
I R (KB r錠剤、 cm— i) : 3451、 3428、 1674、 164
1、 1607、 1545、 1474、 1458、 1432、 1307、 129
2、 1241、 1057、 810、 720、 659
実施例 4
温度計、 攪拌機、 還流冷却器を備えた 10 Om 1の四径フラスコに、 2, 4, 6—トリフルォロ安息香酸 1. 76 g (0. 01モル） 、 粉状の 99%水 酸化ナトリウム 1. 62 g (0. 04モル） 、 及び、 1ーメチルー 2—ピロリ ドン 2 Om lを仕込み、 130°Cで 3時間撹拌し、 反応させた。 次に、 実施例 2と同様の後処理を行い、 4, 6—ジフルォロサリチル酸 1. 47 gを得た。 単離収率は 84. 3% (2, 4、 6—トリフルォロ安息香酸基準） であった。
(4, 6—ジフルォロサリチル酸の物性）
融点； 180. 8〜183. (確認データ）
MS m/z : 174 (M+)
60MHz iH-NMR (DM S〇— d 6 + CDC 1 3) (5値； 6. 27 ~6. 80 (m, 2H) , 7. 20 (b r s, 2H)
I R (KB r錠剤、 cm— i) : 3421、 3274、 3106、 300
5、 2964, 2929、 1667、 1632、 1598、 1561、 150 9、 1465、 1436、 1365、 1325、 1253、 1178、 113 7、 1065、 854、 830、 787、 612
実施例 5
温度計、 攪拌機、 還流冷却器を備えた 200m 1の四径フラスコに、 2, 3, 4, 5—テトラフルォロ安息香酸 3. 88 g (0. 02モル） 、 粉状の 9 9%水酸化ナトリウム 3. 23 g (0. 08モル） 、 及び、 1， 3—ジメチル —2—イミダゾリジノン 40m lを仕込み、 130°Cで 3時間撹拌し、 反応さ せた。 次に、 実施例 1と同様の後処理を行い 3， 4， 5—トリフルォロサリチ ル酸 1. 14 gを得た。 単離収率は 29. 7% (2, 3, 4, 5—テトラフル ォロ安息香酸基準） であった。
(3, 4， 5—トリフルォロサリチル酸の物性）
融点； 75. 0〜76. 8X:
(確認データ）
MS m/z : 192 (M+)
60MHz iH-NMR (DM S O— d 6 + C DC 1 3) (5値； 7. 27 〜7. 73 (m, 1H) , 8. 72 (b r s, 2H)
I R (KB r錠剤、 cm— i) : 2885， 1687, 1650, 161 4, 1526, 1465, 1285, 1232, 1032, 905， 775, 694
実施例 6
温度計、 攪拌機、 還流冷却器を備えた 100m 1の四径フラスコに、 2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸 1. 76 g (0. 01モル） 、 粉状の 99%水 酸ィ匕ナトリウム 1. 62 g (0. 04モル） 、 及び、 1, 3—ジメチルー 2— イミダゾリジノン 2 Omlを仕込み、 130 で 3時間撹拌し、 反応させた。 次に、 実施例 1と同様の後処理を行い、 4, 5—ジフルォロサリチル酸 0. 5 0 gを得た。 単離収率は 28. 7% (2, 4, 5—トリフルォロ安息香酸基 準） であった。
(4, 5—ジフルォロサリチル酸の物性）
融点； 134. 4〜137. 0
(確認データ）
MS m/z : 174 (M+)
60MHz 1H-NMR (DM S O— d 6 + C DC 1 3) (5値； 6. 60
〜7. 00 (m, 1 H) 、 7. 27 (b r s , 2H) 、 7. 47〜 7. 93 (m, 1H)
I R (KB r錠剤、 cm_i) : 3083、 1 669、 1605、 150 6、 1448、 1282、 1249、 1208、 1158、 897、 861、 698, 656
参考例 1〜 6
攪拌子、 還流冷却器を備えた 5 Om 1のフラスコに、 4一フルォロサリチル 酸類 0. 01モル、 及び、 キノリン 1 Om 1を仕込み、 オイルバス 23 Ot中 で 2時間撹拌し、 反応させ、 3—フルオロフエノ一ル類に変換した。 反応液の ガスクロマトグラフィーによる分析結果、 及び G C-MSの分析結果を表 1に 示す。
Figure imgf000018_0001
産業上の利用可能性 本発明によれば、 新規な 4—フルォロサリチル酸類が提供される。 当該 4一 フルォロサリチル酸類は、 液晶、 記録材料及び医-農薬の中間体として極めて 有用な 3—フルオロフエノール類の製造中間体として極めて好適である。

Claims

請求の範囲 一般式 （1)
Figure imgf000020_0001
(式中、 Χΐ、 Χ2, X 3は各々独立に水素原子又はハロゲン原子を示す [但 し、 XI、 X2、 X3が全て同時に水素原子或いは全て同時にフッ素原子である ことはない。 ] 。 ）
で表される 4一フルォロサリチル酸類。
2. 一般式 （2)
Figure imgf000020_0002
〔式中、 Aは基— CH2—又は基— NR， 一 （式中、 R， は低級アルキル基を 示す。 ） を、 Rは低級アルキル基を、 Wは低級アルキル基を、 Xは Aが基— CH 2—の時は水素原子又は低級アルキル基を、 Aが基一 NR， 一の時は低級 アルキル基を示し、 W及び Xは互いに結合して低級アルキレン基を形成し、 一 N— C— A—と共に 5〜7員環となっても良い。 〕
で表される化合物、 及び、 一般式 （3)
Y-Q-Z (3) (式中、 Qは基—SO—又は基一 SO 2—を示し、 Y及び Zはそれぞれ独立に 低級アルキル基を示し、 Y及び Zは互いに結合して低級アルキレン基を形成 し、 基— SO—又は基一 S〇2—と共に 4〜6員環となっても良い。 ） で表される化合物の中から選ばれた少なくとも 1種を溶媒として、 一般式 (4)
Figure imgf000021_0001
(式中、 XI、 X2、 X 3は各々独立に水素原子又はハロゲン原子を示す [但 し、 Xi、 X2、 X3が全て同時に水素原子或いは全て同時にフッ素原子である ことはない。 ] 。 ）
で表される 2, 4—ジフルォロ安息香酸類とアルカリ金属水酸化物とを反応さ せたることを特徴とする、 一般式 （1)
Figure imgf000021_0002
(式中、 Xi、 X2、 X 3は各々独立に水素原子又はハロゲン原子を示す [但 し、 XI、 X2、 X3が全て同時に水素原子或いは全て同時にフッ素原子である ことはない。 ] 。 ） で表される 4 -フルォロサリチル酸類の製造方法 c
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008514703A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 置換２ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４（３ｈ）−オン
CN102320960A (zh) * 2011-08-02 2012-01-18 安徽东健化工科技有限公司 一种6-氟水杨酸的制备方法
CN104130773B (zh) * 2014-08-25 2016-06-29 桂林理工大学 荧光材料Zn2(hfoac)4(4,4-pybi)2及合成方法
CN105244157A (zh) * 2015-10-17 2016-01-13 李德生 电能导磁环

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07501330A (ja) * 1991-11-18 1995-02-09 ファルマシア・アクチエボラーグ 新規な置換されたサリチル酸
JPH0977716A (ja) * 1995-07-07 1997-03-25 Ihara Chem Ind Co Ltd ４−フルオロサリチル酸類の製造方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3337616A (en) * 1964-12-18 1967-08-22 Dow Chemical Co Preparation of salicylic acids
US3689536A (en) * 1968-05-03 1972-09-05 Theodore E Majewski Salicylic acid and halo-substituted salicylic acid salts of oxydianiline
FR2224440B1 (ja) * 1973-04-06 1976-06-11 Rhone Progil
US4232172A (en) * 1977-03-05 1980-11-04 Celamerck Gmbh & Co. Kg Process for the preparation of 3,6-dichloro-salicyclic
US4131618A (en) * 1977-12-29 1978-12-26 Merck & Co., Inc. Preparation of salicylic acid and derivatives
JPS60204742A (ja) * 1984-03-30 1985-10-16 Nippon Shokubai Kagaku Kogyo Co Ltd テトラフルオロ−４−ヒドロキシ安息香酸の製法
FR2589149B1 (fr) * 1985-10-29 1987-12-11 Rhone Poulenc Spec Chim Procede de separation et de purification de l'acide salicylique par precipitation a partir d'une solution aqueuse de son sel sodique
CN1060467A (zh) * 1990-09-25 1992-04-22 武田药品工业株式会社 1，3-苯并嗪衍生物、其生产方法和用途
US5266674A (en) * 1990-12-24 1993-11-30 Phillips Petroleum Company Process for preparing arylene sulfide copolymers
CN1042631C (zh) * 1993-01-02 1999-03-24 法玛西亚普强Ab公司 取代的水杨酸类化合物、其药用组合物和应用
JP3891501B2 (ja) * 1996-03-07 2007-03-14 イハラケミカル工業株式会社 ３−フルオロフェノールの製造方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07501330A (ja) * 1991-11-18 1995-02-09 ファルマシア・アクチエボラーグ 新規な置換されたサリチル酸
JPH0977716A (ja) * 1995-07-07 1997-03-25 Ihara Chem Ind Co Ltd ４−フルオロサリチル酸類の製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 63, No. 12, 6 December 1965, (Columbus, Ohio, USA), Abstract No. 16255f, H. DUDA et al., "Halosalicylhydroxamic Acids. I. Dihalosalicylic Acids"; & BULL. ACAD. POLON. SCI., SER. SCI. CHEM., 1965, 13(5), 341-347 (Eng). *
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