WO1998015530A1 - Derives d'indol - Google Patents

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WO1998015530A1
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Noritsugu Yamasaki
Takafumi Imoto
Yoshiyuki Murai
Takahiro Hiramura
Osamu Onomura
Masahiro Nishikawa
Teruo Oku
Kouzou Sawada
Hiroshi Kayakiri
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Description

明細 ϊ ィンドール誘導体 技術分野
本発明は、 新規なインド一ル誘導体に関し、 さらに詳しくは血糖降下活性又は
P D E 5阻害作用を有する新規なィンドール誘導体又は医薬として許容されるそ れらの塩に関する。 また本発明は上記ィンドール誘導体又はそれらの塩を有効成 分として含有する医薬に関する。 発明の開示
本発明は、 新規なインドール誘導体又はそれらの医薬として許容される塩、 並 びに上記ィンドール誘導体又はそれらの医薬として許容される塩を有効成分とし て含有し、 耐糖能障害、 糖尿病 （Π型糖尿病） 、 糖尿病性合併症 （糖尿病性腎症 、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵抗性症候群 （インスリ ン受容体異常症、 Rabson- Mendenhal l症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberl ing-Dunn igan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先端巨大症など） 、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 高 血糖症 （例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの） 、 もしくは高血 圧症、 又は狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患 （例えば糖 尿病性糸球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シクロスポリンな どにより誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテロ一ム性動脈硬化、 血管狭窄 （例え ば経皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 (例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 アレルギー性鼻炎 、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患 （例えば過敏症腸症候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポテンスなど） 、 糖尿 病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿 病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症など） 、 骨 粗鬆症 （特に糖尿病性もしくは前糖尿病症状によるもの） 、 腎炎、 癌悪液質、 も しくは P T C A後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤を提供す ることを課題とする。
本発明者らは、 次式 （ I ) で表される新規なインドール誘導体又は医薬として 許容されるその塩を有効成分として含有し、 耐糖能障害、 糖尿病 （Π型糖尿病） 、 糖尿病性合併症 （糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症等） 、 ィ ンスリン抵抗性症候群 （インスリン受容体異常症、 Rabson- Mendenhal l症候群、 レ ブリコ二ズム、 Kobber l ing- Dunn igan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cus hing症候群、 先端巨大症など） 、 高脂質血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 心臓血 管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 高血糖症 （例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴 づけられるもの） 、 もしくは高血圧症、 又は狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血 性心不全、 糸球体疾患 （例えば糖尿病性糸球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 (例えば FK506、 シクロスポリンなどにより誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテロ —ム性動脈硬化、 血管狭窄 （例えば経皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患 、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギ —性喘息） ) 、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とす る疾患 （例えば過敏症腸症候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポテンスなど） 、 糖尿病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節 症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白 内障、 糖尿病性網膜症など） 、 骨粗鬆症 （特に糖尿病性もしくは前糖尿病症状に よるもの） 、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P T C A後の再狭窄等の予防 ·治療剤と して用いられる医薬製剤を提供した。
Figure imgf000005_0001
[式中、 R t〜R 3は
1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3 )低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が 置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アル キルチオ基であり、 それぞれの基はァリ一ル基または複素環基が結合もしくはァ リ一ル基または複素環基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに 、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルアミノ基；低級アル キル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それ それの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基 、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基また は複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよく、 R i〜R 3は同時に水素原 子でなく、 R 4は
1 )水素原子、 又は
2 )低級アルキル基
であり、 R 5は
1 )カルボキシ基、
2 )エステル化されたカルボキシ基、 又は
3 )アミ ド化されたカルボキシ基 を意味する。 ]
また、 本発明者らは、 次式 （ I I I ) 及び （V) で表される新規なインドール 誘導体又は医薬として許容されるその塩を提供した。
Figure imgf000006_0001
[式中、 R 7〜R 9は
1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3 )ハロゲン原子、 ニトロ基、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォ キシ基、 ァリール低級アルケニル基及び複素環低級アルケニル基からなる群より 選択される少なくとも 1種の基で置換されていてもよい、
ァリール基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 R 7〜R 9 は同時に水素原子でなく、 R 1 0は
1 )水素原子、 又は
2 )低級アルキル基
であり、 は下記一般式（ I V )で表される置換基
H
IV
Figure imgf000006_0002
(式中、 R12は少なくとも 1種のハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 ァリール基、 複素 環基、 ァリールァゾ基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルキルァリール基又は低級 アルコキシァリール基で置換されていてもよい、
a)アルキル基、
b)アルケニル基、
c )ァリール基、
d)複素環基、 又は
e) 低級シクロアルキル基
を意味し、 式 （ I V) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱離し R12と 環を形成していてもよい。 ただし、 R12がァリール基の場合、 R7は水素原子であ る。 ） ]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R13〜； 15は
1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3)低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が 置換されていてもよい低級アルキルィ ミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アル キルチオ基であり、 それぞれの基はァリール基または複素環基が結合もしくはァ リール基または複素環基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに 、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アル キル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それ それの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基 、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基また は複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよく、 R13〜R15は同時に水素 原子でなく、 R16は
1 )水素原子、 又は
2 )低級アルキル基
であり、 R 17はカルボキシ基又はエステル化されたカルボキシ基である。 ] 本発明によって提供されるィンドール誘導体の製造法を以下に説明する。
反応式 （a) において、 化合物 （1) に水素化ナトリウムあるいはリチウムジ イソプロピルアミ ド等の強塩基を作用させた後、 R aの塩化物、 臭化物、 ヨウ化 物、 トルエンスルホネート、 メタンスルホネートを反応させることにより化合物
(2) が製造できる。 あるいは炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 ピリジン、 トリェチルァミンに代表さ れる無機塩基又は有機塩を使用しても化合物 （2) を合成することができるが、
R 1 &が水素の場合、 3位への反応も並行して進行する。
Figure imgf000008_0001
(式中、 Rla、 R1' R2aはそれぞれ 1 )水素原子、 2)低級アルキル基、 低級ァ ルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基、 又は 3 )低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級 アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよ い低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 それぞれの基はァリール基または複素環基が結合もしくはァリール基または複素 環基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに、 ハロゲン原子；二 ト口基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アルキル基；低級アルコ キシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それぞれの基がハロゲン 原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 複素環基、 ァリ一 ル低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 複 素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基または複素環低級アルケ ニル基；で置換されていてもよく、 Rla、 R1' \ および R2aは同時に水素原子で なく、 R3aはアルキル基であり、 R4aは水素原子又は低級アルキル基である。 ） 化合物 （2) を水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの塩 基により加水分解して化合物 （3) の化合物が製造できる （反応式 （b) ) 。
Figure imgf000009_0001
(式中、 Rla、 R R2a、 R3a、 R4aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） 化合物 （3) にカルボニルジイミダゾールあるいは 1一 （3— （ジメチルアミ ノ） プロピル一 3—ェチルカルポジイミ ドあるいはジシクロへキシルカルボジィ ミ ドなどのカルボキシ基の活性化剤を作用させた後、 塩基の存在下でスルホンァ ミ ド類を作用させることにより、 化合物 （4) が製造できる （反応式 （c) ) 。 なお、 スルホンアミ ド上に反応する置換基がある場合には、 この時に環化反応が 進行してスルタムとなることもある。
Figure imgf000010_0001
(式中、 Rla、 R1' \ R2a、 R4aはそれぞれ前記と同様の意味を表し、 R6aは少 なくとも 1種のハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 低級アルケ ニル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 ァリール基、 複素璟基、 ァリ一ルァ ゾ基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルキルァリール基又は低級アルコキシァリー ル基で置換されていてもよい、 アルキル基、 アルケニル基、 低級アルコキシ低級 アルキル基、 ァリール基、 複素環基又は低級シクロアルキル基を意味し、 式中の スルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱離し R6aと環を形成していてもよい。 )
反応式 （a) と同様の方法により、 化合物 （ 5) から化合物 （6) が製造でき る （反応式 （d) ) 。
Figure imgf000010_0002
(式中、 R1' a、 R2a及び R4aはそれぞれ前記と同様の意味を表し、 Rlbは低級ァ ルカノィル基、 又はァリールカルボ二ル基もしくは複素環カルボニル基であり、 該ァリールカルボニル基もしくは複素環カルボニル基はさらに、 ハロゲン原子； ニトロ基；低級アルキルアミノ基； ァシルァミノ基；低級アルキル基；低級アル コキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それぞれの基がハロゲ ン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 複素璟基、 ァリ —ル低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基または複素環低級アル ケニル基；で置換されていてもよく、 R3aは低級アルキル基である。 ）
反応式 （b) と同様の方法により、 化合物 (6) から化合物 （7) が製造でき る （反応式 (e) ) 。
Figure imgf000011_0001
(式中、 R1'^ R2a、 Rlb、 R4aはそれぞれ前記と同様の意味を表し、 R3aは低 級アルキル基である。 ）
反応式 （c) と同様の方法により、 化合物 （7) から化合物 （8) が製造でき る （反応式 （f ) ) 。 なお、 スルホンアミ ド上に反応する置換基がある場合には 、 この時に環化反応が進行してスルタムとなることもある。
(f)
Figure imgf000011_0002
(式中、 R''a、 R2 Rlb、 R4a、 R6aはそれぞれ前記と同様の意味を表す。 ） 反応式 （g) において、 化合物 （9) は、 酸化銀 （I) の存在下で R aの塩化 物、 臭化物、 ヨウ化物を作用させると化合物 （10) に変換できる。 さらにヨウ 化ナトリゥムあるいはヨウ化力リゥムを存在させることにより、 成績が向上する こともある。 別法として、 化合物 （9) を酒石酸水素カリウムあるいは酒石酸水 素ナトリウムの存在下で同様に反応させても化合物 （10) が得られる。 さらに ヨウ化ナトリウムあるいはヨウ化力リウムを存在させることにより、 成績が向上 することがある。 また、 塩化物、 臭化物、 ヨウ化物の代わりに対応するトルエン スルホネートあるいはメタンスルホネートを用いても化合物 （ 1 0) が得られる
Figure imgf000012_0001
(10)
(9)
(式中、 Rla、 R1' \ R2\ R4aは前記と同様の意味を表し、 R3aはアルキル基 である。 ）
反応式 （b) と同様の方法により、 化合物 （ 10) から化合物 （ 1 1) が製造 できる （反応式 （h) ) 。
Figure imgf000012_0002
(10) ( 1 1 )
(式中、 Rla、 R1' R2 R4aは前記と同様の意味を表し、 R3aはアルキル基 である。 ）
反応式 （c) と同様の方法により、 化合物 （ 1 1) から化合物 （ 12) が製造 できる （反応式 （i) ) 。 なお、 スルホンアミ ド上に反応する置換基がある場合 には、 この時に環化反応が進行してスルタムとなることもある。
Figure imgf000013_0001
(式中、 Rla、 R1' \ R2a、 R4a、 R6aは前記と同様の意味を表す。 ） 反応式 （j) において、 化合物 （9) は塩化アルミニウム、 塩化スズ （IV) 、 塩化スズ （11) 、 塩化鉄 （ I I I ) 、 ボロントリフルオリ ドあるいは硫酸ジ ルコニァなどの強ルイス酸の存在下で塩化低級アル力ノィルもしくは臭化低級ァ ルカノィル、 又はァリールカルボニルクロライ ドもしくはプロマイ ド、 又は複素 環カルボニルクロライ ドもしくはブロマイ ド （該ァリールカルボニルクロライ ド もしくはプロマイ ド又は複素環カルボニルクロライ ドもしくはプロマイ ドはさら に、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級ァ ルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；そ れそれの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリー jル 基、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級 アルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基ま たは複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよい） と反応させることによ り、 化合物 （13) に変換できる。
Figure imgf000013_0002
(式中、 Rla、 R2a、 Rlb及び R4aはそれぞれ前記と同様の意味を表し、 R3aは アルキル基である。 ） 反応式 （k) において、 化合物 （13) は水素化ホウ素ナトリウムあるいはボ ランーテトラヒドロフラン錯体に代表される金属ヒドリ ドにより化合物 （14) に変換できる。 化合物 （ 14) はトリフルォロ酢酸、 トリフルォロメタンスルホ ン酸あるいは硫酸の存在下で水素化ホウ素ナトリウムを作用させることにより化 合物 （15) に変換できる。 また化合物 （14) はトリフルォロ酢酸の存在下で トリエチルシランに代表されるトリアルキルシランを作用させても化合物 （ 15 ) に変換できる。 さらに、 トリフルォロ酢酸の存在下でトリェチルシランに代表 されるトリアルキルシランを作用させる条件では、 化合物 （13) から化合物 （ 15) を一段階で得ることも可能である。
Figure imgf000014_0001
(式中、 Rla、 R1' R2a及び R4aはそれぞれ前記と同様の意味を表し、 R3aは アルキル基であり、 R は低級アルキルヒドロキシメチル基、 又はァリールヒド 口キシメチル基もしくは複素環ヒドロキシメチル基であり、 該ァリールヒドロキ シメチル基又は複素環ヒ ドロキシメチル基はさらに、 ハロゲン原子；ニトロ基； 低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アルキル基；低級アルコキシ基； ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それぞれの基がハロゲン原子や低 級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級ァ ルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 複素環低級 アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基または複素環低級アルケニル基； で置換されていてもよい。 ）
反応式 （k) と同様の方法により、 化合物 （ 16) から化合物 （ 17) を経由 して化合物 （ 18) が得られる （反応式 （1) ) 。
Figure imgf000015_0001
(式中、 Rla、 R1' R'\ R 、 R2a、 R4aはそれぞれ前記と同様の意味を表 す。 ）
反応式 （k) と同様の方法により、 化合物 （ 19) から化合物 （20) を経由 して化合物 （2 1) が得られる （反応式 （m) ) 。
Figure imgf000016_0001
(21 )
(式中、 Rla R1' Rl Rl\ R2a R4a R6aはそれぞれ前記と同様の意 味を表す。 ）
化合物 （ 13) はトリフルォロ酢酸及びトリエチルシランに代表されるトリァ ルキルシランの存在下でアルデヒドと反応させることにより、 化合物 （ 17) を 経由して化合物 （ 1 8) に変換できる。 また、 化合物 （ 13) は、 ヒドラジン、 及び水酸化ナ卜リウム、 水酸化力リゥムに代表されるアル力リを反応させること により、 化合物 （ 1 8) に変換できる。
また、 化合物 （ 1 ) は 「ジャーナル ·ォブ 'メディシナルケミストリー， 1 9 9 2, 35 , 24 1 9」 、 「U S— 52 12 19 5」 、 「US— 4894386 」 「EP— 0242 1 67」 に記載の方法により合成できる。 すなわち、 化合 物 （22) に N, N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセタールに代表される N , N—ジアルキルホルムアミ ドを反応させ、 化合物 （23) とする。 R2aが 1 ) 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基、 又は 2) 低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキ シ基、 カルボニル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素 原子が置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低 級アルキルチオ基 （それそれの基はァリ一ル基または複素環基が結合もしくはァ リール基または複素環基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに 、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基； ァシルァミノ基；低級アル キル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それ それの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基 、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基また は複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよい） の場合には、 化合物 （2 3) と塩化低級アルカノィル又は臭化低級アルカノィルから化合物 （24) とし 、 これを水素雰囲気下でパラジウム—炭素に代表される水素化触媒によりニト口 基を還元して （1) を合成する （反応式 （n) ) 。 ニトロ基の還元方法としては 、 このほかに、 1) 還元鉄、 亜鉛による還元、 2) ハイ ドロサルファイ トナトリ ゥムによる還元、 3) パラジウム—炭素に代表される遷移金属触媒の存在下での 、 蟻酸あるいは蟻酸アンモニゥムによる還元、 4) ニッケルによる還元などが挙 げられる。
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000017_0002
(24) (1 )
(式中、 Rla、 R "はそれぞれ前記と同様の意味を表し、 R2aは 1)低級アルキル 基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基、 又は 2)低級ァ ルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボ二 ル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換され ていてもよい低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ 基であり、 それぞれの基はァリ一ル基または複素環基が結合もしくはァリ一ル基 または複素璟基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに、 ハロゲ ン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アルキル基； 低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それぞれの基 がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 複素環 基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォ キシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基または複素環 低級アルケニル基；で置換されていてもよく、 R3aはアルキル基であり、 R' は 低級アルキル基である。 ）
また、 化合物 （ 1) において R2aが水素の化合物 （25) は、 化合物 （23) を水素雰囲気下でパラジウム一炭素に代表される水素化触媒によりニトロ基を還 元することにより合成できる （反応式 （0 ) ) 。 ニトロ基の還元方法としては、 このほかに、 1) 還元鉄、 亜鉛による還元、 2) ハイ ドロサルフアイ トナトリウ ムによる還元、 3) パラジウム—炭素に代表される遷移金属触媒の存在下での、 蟻酸あるいは蟻酸アンモニゥムによる還元、 4) ニッケルによる還元などが挙げ られる。
Figure imgf000018_0001
(式中、 Rla、 R4a、 R' はそれそれ前記と同様の意味を表し、 R3aはアルキル 基である。 ）
また、 化合物 （1) において Rlaが低級アルキル基で、 R2aが水素の化合物 （ 26) から反応式 （p) の方法により、 化合物 （1) において Rlaが低級アルキ ル基で、 R 2 aが低級アルキル基又はァリール低級アルキル基 （該ァリール低級ァ ルキル基は、 ハロゲン原子 ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基
；低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキ ル基；それぞれの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 複素璟基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリ —ル低級アルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケ ニル基または複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよい） である化合物
(29) に変換することができる。 すなわち、 化合物 （26) は反応式 （ j) と 同様の方法により化合物 （27) に変換できる。 化合物 （27) は反応式 （k) と同様の方法により化合物 （28) を経由して、 化合物 （29) に変換できる。
(P)
Figure imgf000019_0001
(28.) (29)
(式中、 Rlaは低級アルキル基であり、 R 2 bは低級アルキル基又はァリール低級 アルキル基 （該ァリール低級アルキル基は、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アル キルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級 アルキル基；低級シクロアルキル基；それぞれの基がハロゲン原子や低級アルキ ル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキル基 、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 複素環低級アルキル ォキシ基、 ァリール低級アルケニル基または複素環低級アルケニル基；で置換さ れていてもよい） であり、 R 3 aは低級アルキル基であり、 R 2。は低級アルキル基 又はァリール低級アルキル基 （該ァリール低級アルキル基は、 ハロゲン原子；二 ト口基；低級アルキルアミノ基； ァシルァミノ基；低級アルキル基；低級アルコ キシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それぞれの基がハロゲン 原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基、 複素環基、 ァリー ル低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 複 素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基または複素環低級アルケ ニル基；で置換されていてもよい） であり、 R 4 aは前記と同様の意味を表す。 ) 上記各反応の中間体はいずれも、 必要に応じて通常の合成時に用いられる精製 法、 即ち再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速液 体クロマ卜グラフィ一等の手段により精製して用いることも可能である。 反応の 最終生成物である本発明の化合物は、 必要に応じて通常の有機化合物精製法、 即 ち再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロ マトグラフィ一等の手段により精製できる。 また化合物の同定は、 N MRスぺク トル分析、 マススペク トル分析、 I Rスペク トル分析、 元素分析、 融点測定等に より行われる。
本明細書の上記及び以下の記載において、 本発明がその範囲内に包含する種々 の定義の好ましい例及び詳細を以下に説明する。
低級とは特に指示がなければ、 炭素数 8以下を意味するものとする。
アルキル基とは炭素原子数 1 ~ 2 0のものを意味し、 メチル基、 ェチル基、 n
—プロピル基、 i一プロピル基、 n一ブチル基、 i―ブチル基、 s e c—ブチル 基、 t 一ブチル基、 n—ペンチル基、 i 一ペンチル基、 s e c —ペンチル基、 2 , 2—ジメチルペンチル基、 2—メチルプチル基、 n—へキシル基、 1 一メチル ペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 4—メチルペンチ ル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1， 1—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1—ェチルー 1ーメチ ルプロピル基、 n—ヘプチル基、 1 一メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基 、 3 —メチルへキシル基、 4—メチルへキシル基、 5—メチルへキシル基、 1— ェチルペンチル基、 2—ェチルペンチル基、 1， 1—ジメチルペンチル基、 2， 2 —ジメチルペンチル基、 3， 3 —ジメチルペンチル基、 n—ォクチル基、 1— メチルヘプチル基、 2—メチルヘプチル基、 3—メチルヘプチル基、 4—メチル ヘプチル基、 5—メチルヘプチル基、 6 —メチルヘプチル基、 1 _ェチルへキシ ル基、 2—ェチルへキシル基、 1， 1—ジメチルへキシル基、 2 , 2—ジメチル へキシル基、 3， 3—ジメチルへキシル基、 n—ノニル基、 1—メチルォクチル 基、 2—メチルォクチル基、 3—メチルォクチル基、 4ーメチルォクチル基、 5 —メチルォクチル基、 6—メチルォクチル基、 7—メチルォクチル基、 1ーェチ ルへプチル基、 2—ェチルヘプチル基、 1， 1ージメチルヘプチル基、 2， 2— ジメチルヘプチル基、 3 , 3—ジメチルヘプチル基、 n—デシル基、 1—メチル ノニル基、 2—メチルノニル基、 3—メチルノニル基、 4—メチルノニル基、 1 —ェチルォクチル基、 2—ェチルォクチル基、 n—ゥンデシル基、 n—ドデシル 基、 n—トリデシル基、 n—テトラデシル基、 n—ペン夕デシル基、 n—へキサ デシル基、 及び n—ォク夕デシル基などの直鎖状又は分岐状のアルキル基を挙げ ることができ、 好適には炭素数 3 ~ 8のものが挙げられる。
アルケニル基とは、 炭素数 2〜2 0のものを意味し、 ビニル基、 1—プロべ二 ル基、 2 —プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、
1—メチルー 1—プロぺニル基、 2—メチル— 1—プロぺニル基、 1—メチルー
2—プロぺニル基、 2—メチル— 2—プロぺニル基、 1—ペンテニル基、 2—ぺ ンテニル基、 3—ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 1—メチルー 1—ブテニル 基、 2 —メチル— 1ーブテニル基、 3 —メチル— 1 —ブテニル基、 2—メチルー 2—ブテニル基、 3 —メチル— 2 —ブテニル基、 2 —メチル— 3 —ブテニル基、 3 —メチル _ 3—ブテニル基、 1—へキセニル基、 2—へキセニル基、 3—へキ セニル基、 4—へキセニル基、 5—へキセニル基、 2 —メチル— 1 —ペンテニル 基、 3 —メチル— 1 —ペンテニル基、 4 一メチル— 1 _ペンテニル基、 1—ヘプ テニル基、 1—ォクテニル基、 1 _ノネニル基、 1ーデセニル基、 1—ゥンデセ ニル基、 1—ドデセニル基、 1—トリデセニル基、 1ーテトラデセニル基、 1— ペン夕デセニル基、 1 —へキサデセニル基及び 1—ォク夕デセニル基などの直鎖 状又は分岐状のアルケニル基を挙げることができ、 好適には炭素数 3〜 8のもの が挙げられる。
低級アルケニル基の好適なものとしては、 ビニル基、 1 一プロぺニル基、 2— プロぺニル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1—メチル — 1—プロぺニル基、 2—メチル— 1—プロぺニル基、 1—メチル— 2—プロべ ニル基、 2—メチル— 2 _プロぺニル基、 1—ペンテニル基、 2—ペンテニル基 、 3—ペンテニル基、 4 _ペンテニル基、 1 _メチル— 1 —ブテニル基、 2—メ チルー 1—ブテニル基、 3 —メチル— 1 —ブテニル基、 2—メチル— 2—ブテニ ル基、 3 —メチル _ 2 —ブテニル基、 2 —メチル— 3—ブテニル基、 3 —メチル —3—ブテニル基、 1—へキセニル基、 2—へキセニル基、 3 —へキセニル基、 4—へキセニル基、 5—へキセニル基、 2—メチル _ 1 一ペンテニル基、 3—メ チル— 1—ペンテニル基及び 4 —メチルー 1—ペンテニル基などの直鎖状又は分 岐状のアルケニル基を挙げることができ、 好適には炭素数 2〜 4のものが挙げら れる。
ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 及びヨウ素原子であり、 好適なものとしてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。
ハロ低級アルキル基とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 及びヨウ素原子が 置換した炭素数 8までの直鎖状又は分岐状アルキル基であり、 好適にはフッ素原 子、 塩素原子、 及び臭素原子が置換した炭素数 8まで、 より好適には炭素数 1〜 3の直鎖状又は分岐状アルキル基である。 例えば、 フルォロメチル基、 ジフルォ ロメチル基、 トリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基、 トリ クロロメチル基、 ブロモメチル基、 ジブロモメチル基、 トリブロモメチル基、 1 —フルォロェチル基、 1—クロ口ェチル基、 1—ブロモェチル基、 2—フルォロ ェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 1 , 2—ジフルォロェチ ル基、 1 , 2—ジクロ口ェチル基、 1， 2—ジブロモェチル基、 2， 2 , 2—ト リフルォロェチル基、 ヘプ夕フルォロェチル基、 1 _フルォロプロピル基、 1— クロ口プロピル基、 1—ブロモプロピル基、 2—フルォロプロピル基、 2—クロ 口プロピル基、 2 —ブロモプロピル基、 3 —フルォロプロピル基、 3—クロロプ 口ピル基、 3—ブロモプロピル基、 1 , 2—ジフルォロプロピル基、 1， 2—ジ クロ口プロピル基、 1， 2—ジブロモプロピル基、 2 , 3—ジフルォロプロピル 基、 2， 3—ジクロロプロピル基、 2 , 3—ジブロモプロピル基、 3， 3， 3— トリフルォロプロピル基、 2， 2， 3， 3， 3 —ペン夕フルォロプロピル基、 2 —フルォロブチル基、 2—クロロブチル基、 2 —ブロモブチル基、 4 一フルォロ ブチル基、 4—クロロブチル基、 4 一ブロモブチル基、 4， 4， 4—トリフルォ ロブチル基、 2 , 2 , 3， 3 , 4 , 4 , 4—ヘプ夕フルォロブチル基、 パ一フル ォロブチル基、 2—フルォロペンチル基、 2—クロ口ペンチル基、 2—ブロモぺ ンチル基、 5—フルォロペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 5—ブロモペンチ ル基、 パーフルォロペンチル基、 2—フルォ口へキシル基、 2—クロ口へキシル 基、 2—ブロモへキシル基、 6 —フルォ口へキシル基、 6—クロ口へキシル基、 6 —ブロモへキシル基、 パ一フルォ口へキシル基、 2—フルォ口へプチル基、 2 —クロ口へプチル基、 2—ブロモヘプチル基、 7—フルォ口へプチル基、 7—ク ロロへプチル基、 7—ブロモヘプチル基、 及びパーフルォ口へプチル基などが挙 げられる。 低級アルコキシ基とは炭素数 6までの直鎖状及び分岐状アルキルォキシ基であ る。 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 i—プロピルォキ シ基、 n—ブチルォキシ基、 i 一ブチルォキシ基、 s e c—ブチルォキシ基、 t 一ブチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i—ペンチルォキシ基、 s e c—ぺ ンチルォキシ基、 2 , 2—ジメチルプロピルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 n—へキシルォキシ基、 i—へキシルォキシ基、 t—へキシルォキシ基、 s e c 一へキシルォキシ基、 2 —メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ 基、 1—ェチルブチルォキシ基、 2—ェチルブチルォキシ基、 1， 1ージメチル ブチルォキシ基、 2 , 2 —ジメチルブチルォキシ基、 3， 3—ジメチルブチルォ キシ基、 及び 1—ェチル— 1 一メチルプロピルォキシ基などが挙げられる。 さら に好適にはメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ基、 i—プロピルォキ シ基、 n _ブチルォキシ基、 i—ブチルォキシ基、 s e c—ブチルォキシ基、 及 び t 一ブチルォキシ基などが挙げられ、 好適には炭素数 1〜3のものが挙げられ る。
低級アルキルチオ基とは、 低級アルキル基が結合したチォ基を意味する。 低級アルコキシ低級アルキル基とは、 低級アルコキシで置換された低級アルキ ル基である。
ォキシ低級アルキル基とは、 ォキシ基で置換された低級アルキル基を意味する 低級アルキルォキシ基とは、 低級アルキル基が結合したォキシ基を意味する。 置換されていてもよいィミノ基とは、 低級アルキル基等で置換されていてもよ ぃィミノ基を意味する。
窒素原子が置換されていてもよい低級アルキルィミノ基とは、 低級アルキル基 が結合したィミノ基であり、 さらに窒素原子が低級アルキル基等で置換されてい てもよいものを意味する。
チォ低級アルキル基とは、 チォ基で置換された低級アルキル基を意味する。 低級アルキルチオ基とは、 低級アルキル基が結合したチォ基を意味する。
低級シク口アルキル基とは炭素数 3〜 7のシクロアルキル基であり、 好適には シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 及 びシクロへプチル基などが挙げられ、 より好適にはシクロプロピル基、 シクロブ チル基、 シクロペンチル基及びシクロへキシル基が挙げられる。
好適な 「エステル化されたカルボキシ基」 としては、 下記に示すものを挙げる ことができる。
エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、 低級アルキ ルエステル （たとえばメチルエステル、 ェチルエステル、 プロピルエステル、 ィ ソプロピルエステル、 ブチルエステル、 イソブチルエステル、 第三級ブチルエス テル、 ペンチルエステル、 へキシルエステルなど） 、 この低級アルキルエステル は適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよく、 その例としては、 たとえば 低級アルカノィルォキシ （低級） アルキルエステル [たとえばァセトキシメチル
、 バレリルォキシメチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエステル、 へキサノ ィルォキシメチルエステル、 1— (又は 2—) ァセトキシェチルエステル、 1 _ ( 又は 2—、 又は 3—) ァセトキシプロピルエステル、 1— (又は 2—、 又は 3— 、 又は 4—) ァセトキシブチルエステル、 1一 （又は 2—） プロピオニルォキシ ェチルエステル、 1一 （又は 2—、 又は 3—) プロピオニルォキシプロピルエス テル、 1— (又は 2—) プチリルォキシェチルエステル、 1— (又は 2—) イソ ブチリルォキシェチルエステル、 1一 （又は 2—） ビバロイルォキシェチルエス テル、 1— (又は 2—) へキサノィルォキシェチルエステル、 イソプチリルォキ シメチルエステル、 2 _ェチルプチリルォキシメチルエステル、 3 , 3—ジメチ ルブチリルォキシメチルエステル、 1— (又は 2—) ペン夕ノィルォキシェチル エステルなど] 、 低級アルカンスルホニル （低級） アルキルエステル （たとえば 2—メシルェチルエステルなど） 、 モノ （又はジ又はトリ） ハロ （低級） アルキ ルエステル （たとえば 2—ョ一ドエチルエステル、 2， 2 , 2—トリクロロェチ ルエステルなど） ；低級アルコキシカルボニルォキシ （低級） アルキルエステル
[たとえばメ トキシカルボニルォキシメチルエステル、 エトキシカルボ二ルォキ シメチルエステル、 プロポキシカルボニルォキシメチルエステル、 第三級ブトキ シカルボニルォキシメチルエステル、 1 一 （又は 2 _ ) メ トキシカルボ二ルォキ シェチルエステル、 1— (又は 2—) エトキシカルボニルォキシェチルエステル 、 1— (又は 2—) イソプロポキシカルボニルォキシェチルエステルなど] 、 フ 夕リジリデン （低級） アルキルエステル、 又は （ 5 —低級アルキル— 2 —ォキソ - 1 , 3—ジォキソ一ル— 4 _ィル） （低級） アルキルエステル [たとえば （ 5 —メチルー 2 —ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ル一 4 _ィル） メチルエステル、 （ 5 —ェチル一 2 —ォキソ _ 1， 3 —ジォキソール一 4 —ィル） メチルエステル、
( 5 —プロピル一 2 —ォキソ一 1， 3 —ジォキソールー 4 _ィル） ェチルエステ ルなど] ；低級アルケニルエステル （たとえばビニルエステル、 ァリルエステル など） ；低級アルキニルエステル （たとえばェチニルエステル、 プロピニルエス テルなど） ；適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよいアル （低級） アル キルエステル （たとえばベンジルエステル、 4ーメ トキシベンジルエステル、 4 —ニトロべンジルエステル、 フエネチルエステル、 トリチルエステル、 ベンズヒ ドリルエステル、 ビス （メ トキシフエ二ル） メチルエステル、 3 , 4—ジメ トキ シベンジルエステル、 4—ヒドロキシ一 3 , 5—ジ第三級ブチルベンジルエステ ルなど） ；適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよいァリールエステル （ たとえばフエニルエステル、 4—クロ口フエニルエステル、 トリルエステル、 第 三級ブチルフエニルエステル、 キシリルエステル、 メシチルエステル、 クメニル エステルなど） ； フタリジルエステル；などを挙げることができる。
このように定義される保護されたエステル化されたカルボキシの好ましい例と しては、 低級アルコキシカルボニル及びフエニル （又はニトロフエニル） （C 1 - C 4 ) アルコキシカルボニルを挙げることができ、 最も好ましいものとしては 、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル及びべンジルォキシカルボ二ルを挙 げることができる。
好適な 「アミ ド化されたカルボキシ基」 としては、 以下のものを挙げることが できる。
力ルバモイル基、
モノ又はジ低級アルキル力ルバモイル基 （低級アルキル基は前記のものを挙げる ことができる） [例えばメチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 イソプロ ピル力ルバモイル、 n—ブチルカルバモイル、 t—ブチルカルバモイル、 N—メ チル一 N— (ピリジルメチル） 力ルバモイル等] 、
ァリ一ル低級アルキル力ルバモイル基 （ァリール基及び低級アルキル基は前記の ものを挙げることができる） [例えばべンジルカルバモイル、 3， 4ーメチレン ジォキシベンジルカルバモイル、 ジァミノべンジルカルバモイル、 フエネチルカ 炭素数 3〜 7のシクロ低級アルキル力ルバモイル基 （シクロ低級アルキル基は前 記のものを挙げることができる） [例えばシクロプロピル力ルバモイル、 シクロ ブチルカルバモイル、 シクロペンチルカルバモイル、 シクロへキシルカルバモイ ル等] 、
ァリ一ルカルバモイル （ァリール基は前記のものを挙げることができる） [例え ばフエ二ルカルバモイル、 ナフチルカルバモイル等] 、
複素環力ルバモイル基 （複素環は前記のものを挙げることができる） [例えばチ ァゾリルカルバモイル、 チアジアゾリルカルバモイル、 ピリジルカルバモイル、 トリァゾリルカルバモイル、 テトラゾリルカルバモイル、 ：^—メチル—^^—ピリ ジン力ルバモイル、 モルホリノ力ルバモイル等] 、
複素環低級アルキル力ルバモイル基 （複素環低級アルキル基は前記のものを挙げ ることができる） [例えばモルホリノエチルカルバモイル、 ピリジルメチルカル バモイル、 メチレンジォキシベンジルカルバモイル等] 、 窒素原子が窒素含有複素環の一員となっている N—ジ置換力ルバモイル （例えば モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル、 1 一パーヒドロアゼピニル カルボニル、 1， 1—ジォキソチアゾリジンカルボニル、 ピペリジノカルボニル 、 1ーピペラジニルカルボニル、 4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジ ニルカルボニル、 4 _メチルー 1ーピペラジニルカルボニル、 カルボキシピロリ ジノカルボニル等） 、
置換スルホ二ルカルバモイル基など。
また該置換スルホ二ルカルバモイル基の置換基としては、 前記の、 炭素数 2 0 までのアルキル基、 アルケニル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール低級アルキル 基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級アルキル基、 低級 アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 複素環基、 又は ァリール基等が挙げられ、 該ァリール基は、 前記の、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基等で置換されていて もよい。 具体的には、 ナフ夕レンスルホニルカルバモイル、 ベンゼンスルホニル 力ルバモイル、 ニトロベンゼンスルホ二ルカルバモイル、 トリハロベンゼンスル ホニルカルバモイル、 低級アルコキシベンゼンスルホ二ルカルバモイル、 ハ口べ ンゼンスルホ二ルカルバモイル、 モノ又はジ低級アルキルベンゼンスルホ二ルカ ルバモイル、 炭素数 1〜2 0のアルカンスルホ二ルカルバモイル （ 2 , 2—ジメ チルェタンスルホ二ルカルバモイル、 ブタンスルホ二ルカルバモイル、 プロパン スルホ二ルカルバモイル、 イソプロパンスルホ二ルカルバモイル、 ェ夕ンスルホ 二ルカルバモイル、 メタンスルホ二ルカルバモイル、 オクタンスルホ二ルカルバ モイル、 ペンタンスルホ二ルカルバモイル、 イソペンタンスルホ二ルカルバモイ ル、 へキサンスルホ二ルカルバモイル等） 、 トリハロ （低級） アルカンスルホ二 ルカルバモイル （トリフルォロメ夕ンスルホニルカルバモイル等） 、 フエニル （ 低級） アルカンスルホ二ルカルバモイル、 トリ低級アルカンスルホ二ルカルバモ ィル、 低級アルキルチオ低級アルカンスルホ二ルカルバモイル、 低級アルコキシ (低級） アルカンスルホ二ルカルバモイル、 キノリンスルホニルカルバモイル、 ヒドロキシ低級アルカンスルホ二ルカルバモイル （2—ヒドロキシブタンスルホ 二ルカルバモイル、 3 —ヒドロキシブタンスルホ二ルカルバモイル、 2 —ヒドロ キシペンタンスルホ二ルカルバモイル） 等、 アルケンスルホニルカルバモイル （ エチレンスルホ二ルカルバモイル、 1—ペンテンスルホニルカルバモイル等） 、 複素環スルホ二ルカルバモイル （ 2 —チオフェンスルホニルカルバモイル、 8— キノリンスルホニルカルバモイル等） が挙げられる。
低級アルカノィル基とはアルキル部分の炭素数が 6までの直鎖状及び分岐状ァ ルキルカルボニル基である。 例えばメチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 n—プロピルカルボニル基、 i—プロピルカルボニル基、 n—ブチルカルボニル 基、 i 一ブチルカルボニル基、 s e c _ブチルカルボニル基、 t 一ブチルカルボ ニル基、 n—ペンチルカルボニル基、 i —ペンチルカルボニル基、 s e c—ペン チルカルボニル基、 2 , 2—ジメチルプロピルカルボニル基、 2—メチルブチル カルボニル基、 n—へキシルカルボニル基、 i —へキシルカルボニル基、 t —へ キシルカルボニル基、 s e c _へキシルカルボニル基、 2—メチルペンチルカル ボニル基、 3—メチルペンチルカルボニル基、 1 —ェチルブチルカルボニル基、 2—ェチルブチルカルボニル基、 1 ， 1—ジメチルブチルカルボニル基、 2， 2 —ジメチルブチルカルボニル基、 3 , 3—ジメチルブチルカルボニル基、 及び 1 —ェチルー 1—メチルプロピルカルボニル基などが挙げられる。 さらに好適には メチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基、 n—プロピルカルボニル基、 i—プ 口ピルカルボニル基、 n _ブチルカルボニル基、 i 一プチルカルボニル基、 s e c 一ブチルカルボニル基、 及び t 一ブチルカルボニル基など、 炭素数 1〜4のァ ルキル基が結合した力ルポニル基が挙げられる。
ァリール基とは、 本明細書全体において炭素数 6 ~ 1 0のもの、 例えばフエ二 ル基、 ナフチル基等を含み、 単にナフチル基といった場合は 1 一ナフチル基、 2 -ナフチル基を含む。 また、 そのベンゼン環上及びナフタレン環上に前記のハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基などの置 換基を有していてもよい。
ァリール低級アルキル基はべンジル基、 1—フエニルェチル基、 2—フエニル ェチル基、 フエニルプロピル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエ ニルへキシル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフチルプロピル基、 ナフチルブチル基、 ナフチルペンチル基、 及びナフチルへキシル基を含み、 前記 のァリール基で前記の低級アルキル基が置換されたものを意味する。
ァリール低級アルキルォキシ基は、 ベンジルォキシ基、 1 _フエニルェチルォ キシ基、 2 _フエニルェチルォキシ基、 フエニルプロピルォキシ基、 フエニルブ チルォキシ基、 フエ二ルペンチルォキシ基、 フエニルへキシルォキシ基、 ナフチ ルメチルォキシ基、 ナフチルェチルォキシ基、 ナフチルプロピルォキシ基、 ナフ チルブチルォキシ基、 ナフチルペンチルォキシ基等を含み、 またそのベンゼン環 上及びナフ夕レン環上に置換基を有していてもよい。
ァリール低級アルケニル基は、 フエニルェテニル基、 ナフチルェテニル基など 、 前記ァリール基が結合した炭素数 6以下のアルケニル基等を含む。
複素環基としては後記のものが挙げられ、 具体的にはピリジル基、 キノリル基 、 イソキノリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 ジべ ンゾフラニル基、 チアナフ夕レニル基、 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 1 , 2 , 4ートリアゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ピ口リル 基、 イミグゾリル基、 ピリミジニル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基等 を含み、 これらは、 例えばハロイソキノリル基、 メチルイソキノリル基のように 前記のハロゲン原子、 低級アルキル基などの置換基を有していてもよい。
また、 単にピリジル基といった場合は、 2 —ピリジル基、 3 —ピリジル基、 及 び 4—ピリジル基を含み、 結合位置を規定するものではない。 同様に他の複素環 基についても結合位置を規定するものではない。
好適な 「複素環基」 は、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などの少なくとも 1個 の複素原子を有する飽和又は不飽和の単環又は多環複素環基を意味する。
より好ましい例としては、 下記の複素環基、
—窒素原子 1ないし 5個を有する 7ないし 1 2員、 好ましくは 9又は 1 0員の不 飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基） 、 たとえばインドリル、 イソインドリル 、 インドリジニル、 ベンズイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 インダゾリ ル、 ベンゾトリァゾリル、 テトラゾ口ピリジル、 テトラゾロピリダジニル （たと えばテトラゾロ [ 1， 5— b ] ピリダジニルなど） 、 ジヒドロトリァゾロピリダ ジニルなど；
一硫黄原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、 好ましくは 9又は 1 0員の不 飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基） 又はその S , S—二酸化物、 たとえばジ チアナフ夕レニル （たとえば 4 H— 1 , 3—ジチアナフ夕レニル、 1， 4—ジチ アナフタレニルなど） 、 ベンゾチオフ工ニル又はその S , S—二酸化物 （たとえ ばべンゾ [ a ] チオフェニル又はその S， S—二酸化物、 ベンゾ [ b ] チォフエ ニル又はその S , S—二酸化物など） など；
一窒素原子 1ないし 4個を有する 3ないし 8員、 好ましくは 5又は 6員の不飽和 複素単環基、 たとえばピ口リル、 ピ口リニル、 ィミダゾ'リル、 ピラゾリル、 ピリ ジル及びその N—オキサイ ド、 ピリミジル、 ピラジニル、 ピリダジニル、 トリァ ゾリル （たとえば 4 H— 1， 2 , 4—トリァゾリル、 1 H— 1 , 2 , 3—トリア ゾリル、 2 H— 1， 2， 3 _トリァゾリルなど） 、 テトラゾリル （たとえば 1 H —テトラゾリル、 2 H—テトラゾリルなど） 、 ジヒドロトリアジニル （たとえば 4， 5—ジヒドロ一 1 , 2， 4—トリアジニル、 2， 5—ジヒドロ一 1， 2 , 4 —トリアジニルなど） など；
—窒素原子 1ないし 4個を有する 3ないし 8員、 好ましくは 5又は 6員の飽和複 素単環基、 たとえばァゼチジニル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ビペリジ ニル、 ビラゾリジニル、 ピペラジニルなど；
—酸素原子 1ないし 2個及び窒素原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、 好 ましくは 9又は 1 0員の不飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基）、 たとえばべ ンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリルなど；
—酸素原子 1ないし 2個及び窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、 好ま しくは 5又は 6員の不飽和複素単環基、 たとえばォキサゾリル、 イソォキサゾリ ル、 ォキサジァゾリル （たとえば 1 , 2， 4—ォキサジァゾリル、 1 , 3， 4— ォキサジァゾリル、 1 , 2， 5—ォキサジァゾリルなど）など；
—酸素原子 1ないし 2個及び窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、 好ま しくは 5又は 6員の飽和複素単環基、 たとえばモルホリニルなど；
—硫黄原子 1ないし 2個及び窒素原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、 好 ましくは 9又は 1 0員の不飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基） 、 たとえば、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリルなど；
—硫黄原子 1ないし 2個及び窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、 好ま しくは 5又は 6員の不飽和複素単環基、 たとえばチアゾリル、 1 , 2 _チアゾリ ル、 チアゾリル、 チアジアゾリル （たとえば 1， 2， 4—チアジアゾリル、 1， 3， 4—チアジアゾリル、 1 , 2， 5—チアジアゾリル、 1， 2 , 3—チアジア ゾリルなど） など；
-硫黄原子 1ないし 2個及び窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、 好ま しくは 5又は 6員の飽和複素単環基、 たとえばチアゾリジニルなど；
一硫黄原子 1個を有する 3ないし 8員、 好ましくは 5又は 6員の不飽和複素単環 基、 たとえばチェニルなど；などを挙げることができる。
複素環低級アルキル基とは、 複素環基で置換された低級アルキル基を意味する 複素環低級アルキルォキシ基とは、 複素環低級アルキル基が結合したォキシ基 を意味する。
複素環低級アルケニル基とは、 複素環基で置換された低級アルケニル基を意味 する。 好適な 「ァシル基」 としては、 脂肪族ァシル、 芳香族ァシル、 複素環ァシル、 ならびに芳香族基又は複素環基が結合した脂肪族ァシルであって、 カルボン酸、 炭酸、 スルホン酸、 力ルバミン酸などから誘導されたァシルを挙げることができ る。
この脂肪族ァシルとしては、 飽和又は不飽和の非環式又は環式のもの、 たとえ ば低級アルカノィル （たとえばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィルなど） など のアルカノィル、 低級アルキルスルホニル （たとえばメシル、 ェチルスルホニル 、 プロピルスルホニル、 イソプロピルスルホニル、 ブチルスルホニル、 イソブチ ルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニルなど） などのアルキル スルホニル、 力ルバモイル、 N—アルキル力ルバモイル （たとえばメチルカルバ モイル、 ェチルカルバモイルなど） 、 低級アルコキシカルボニル （たとえばメ ト キシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカルボ ニル、 第三級ブトキシカルボニルなど） などのアルコキシカルボニル、 低級アル ケニルォキシカルボニル （たとえばビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシカル ボニルなど） などのアルケニルォキシカルボニル、 低級アルケノィル （たとえば ァクリロイル、 メタァクリロイル、 クロトノィルなど） などのアルケノィル、 シ クロ （低級） アルカンカルボニル （たとえばシクロプロパンカルボニル、 シクロ ペンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニルなど） などのシクロアルカン力 ルボニルなどを挙げることができる。
芳香族ァシルとしては、 C 6 _ C 1 0ァロイル （たとえばベンゾィル、 トルォ ィル、 キシロイルなど） 、 N— ( C 6 - C 1 0 ) ァリール力ルバモイル （たとえ ば N—フエ二ルカルバモイル、 N—トリル力ルバモイル、 N—ナフチルカルバモ ィルなど） 、 C 6— C 1 0アレーンスルホニル （たとえばベンゼンスルホニル、 トシルなど） などを挙げることができる。
複素環ァシル、 たとえば複素環カルボニル；複素環 （低級） アルカノィル （た とえば複素環ァセチル、 複素環プロパノィル、 複素環ブ夕ノィル、 複素環ペン夕 ノィル、 複素環へキサノィルなど） ；複素環 （低級） アルケノィル （たとえば複 素環プロぺノィル、 複素環ブテノィル、 複素環ペンテノィル、 複素環へキセノィ ルなど） ；複素環グリオキシロイル；複素環スルフィニル；複素環スルホニル； などを挙げることができる。
芳香族基が結合した脂肪族ァシルとしては、 フヱニル （低級） アルコキシカル ボニル （たとえばベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルボニルなど ) などのァラルコキシカルボニルなどを挙げることができる。
これらのァシル基は、 1個又はそれ以上の適当な置換基、 例えばニ トロなどで さらに置換されていてもよく、 そのような置換基を有する好ましいァシルとして は、 二トロアラルコキシカルボニル （たとえばニトロべンジルォキシカルボニル など） などを挙げることができる。
本発明のィンドール誘導体の好適な塩は、 無毒性で医薬として許容しうる慣用 の塩であり、 例えばナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシゥムなどのアル力リ土類金属塩、 アンモニゥム塩などの無機塩基との塩 、 及びト リェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン、 エタノールァミン、 ト リェ夕ノ ールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν, Ν' -ジベンジルエチレンァミンなどの有 機ァミン塩、 及び塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸塩、 及びギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン酸、 酒石酸などの有機カルボン酸塩、 及びメ 夕ンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸などのスルホン 酸付加塩、 及びアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの塩基性又は酸 性アミノ酸といった塩基との塩又は酸付加塩が挙げられる。
本発明の化合物は 1か所以上の不斉中心を有することもあり、 それゆえ、 それ らは鏡像体又はジァステレオマ一として存在しうる。 さらに、 アルケニル基を含 有する式の若干の化合物は、 シス又はトランス異性体として存在しうる。 いずれ の場合にも、 本発明はそれらの混合物及び各個の異性体をともに包含するもので ある。
本発明の化合物は互変異性体の形で存在する場合もあり、 本発明はそれらの混 合物及び各個の互変異性体をともに包含するものである。
本発明の化合物及びその塩は、 溶媒和物の形をとることもありうるが、 これも 本発明の範囲に含まれる。 溶媒和物としては、 好ましくは、 水和物及びエタノー ル和物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、 式 （ I I I ) で表されるィンドール誘導体 では、 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2—クロ口ベンジル） — 2—メチルイン ドール、 1— (ビフエニル一 4 _ィルメチル） 一 6— （ 1—ブ タンスルホ二ルカルバモイル） — 2—ェチルイン ドール、 6— ( 1—ブタンスル ホニルカルバモイル） — 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルイン ド —ル、 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 6— ( 1—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） イン ド一ル、 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル ) — 1— (2， 4—ジクロロベンジル） — 2—ェチルインドール、 6— ( 1—ブ タンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2， 4—ジクロ口ベンジル） インドール 、 5 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ 2, 4—ジクロロべンジ ル） イン ドール、 5 _ ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1— ( 2, 4 - ジクロロベンジル） インド一ル、 5— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイン ドール、 5—ブタンスルホ 二ルカルバモイルー 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 1—メチルインドール 、 3 - (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— （ 1—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） インド一ル、 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイン ドール、 3— （2， 4—ジ クロ口ベンジル） 一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール、 3 - (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1—プロパンスルホ二 インドール、 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル - 5 - ( 1—オクタンスルホ二ルカルバモイル） イン ドール、 5— (ベンゼンス ルホニルカルバモイル） 一3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルイン ドール、 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— ( 1—へキサンスルホ二ルカ ルバモイル） 一 2—メチルイン ド一ル、 3— (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） イン ドール、 3— ( 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイ ル） インド一ル、 5— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2， 4— ジクロロべンゾィル） 一 2—メチルイン ドール、 3— （2， 4ージクロ口べンジ ル） 一 2—メチルー 5— (3—メチル _ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） ィ ンドール、 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 5— (2—メ トキシェ夕ンスル ホニルカルバモイル） 一 2—メチルイン ドール、 3 _ (4—べンジルォキシベン ジル） 一 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール 、 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 5— （ 1 _ペンタンスルホ二ルカルバモ ィル） 一 2—プロピルインド一ル、 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェ チル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— （ 1ーブ 口モナフタレン一 2—ィルメチル） ー 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二 ルカルバモイル） イン ドール、 3— ( (3—クロ口ピリジン—4—ィル） メチル ) — 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール、 2 —メチル一 5— ( 1—ペン夕ンスルホニルカルバモイル） 一 3— （4— (2—フ ェニルェテニル） ベンジル） イン ド一ル、 3 _ (2, 4—ジクロロベンジル） 一 5 - (エタンスルホニルカルバモイル） — 2—プロピルイン ドール、 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— （ 2—チオフェンスルホニルカルバ モイル） インドール、 3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— ( (4—メ トキ シベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一2—メチルインドール、 5— (ベンゼ ンスルホニルカルバモイル） _ 3 _ ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチル インドール、 3— ( (4—クロ口イソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチ ル一 5 _ ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル、 3— ( (4—ブ ロモイソキノ リン一 3—ィル） メチル） — 2 _メチル _ 5— （ 1—ペン夕ンスル ホニルカルバモイル） インド一ル、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ チル一 5— （ 1一ペン夕一 1一エンスルホニルカルバモイル） インド一ル、 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— (ト リフルォロメタンスルホ 二ルカルバモイル） イン ドール、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 5— (2 ， 2—ジメチルプロパンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルインドール、 3 - (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— (8—キノ リンスルホニル 力ルバモイル） イン ドール、 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— ( ( 2—フエニルェタン） スルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (ひ一トルエンスルホニルカルバ モイル） インドール、 5—シクロへキサンスルホ二ルカルバモイルー 3— （2 ,
4—ジクロロベンジル） 一2—メチルインドール、 5— (3—クロ口 _ 1一プロ パンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチ ルインドール、 3— (2， 4—ジクロロベンジル） _ 2—メチル一 5— （プロパ ンスルタム一 1ーィルカルボニル） インドール、 6 _ ( 1—ブタンスルホ二ルカ ルバモイル） 一 2— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチルイン ドール、 1 - (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3—メチル一 6— ( 1—ペン夕ンスルホニル 力ルバモイル） イン ドール、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一
5— ( (4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） イン ドール、 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (4一二トロベンゼン） スルホ 二ルカルバモイル） イン ドール、 5— ( (4—クロ口ベンゼン） スルホニルカル バモイル） 一3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインド一ル、 5—
( (3—クロ口ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2, 4—ジクロロ ベンジル） 一 2—メチルインド一ル、 5— ( (2—クロ口ベンゼン） スルホニル — 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイン ドール、 3 - (2 , 4—ジクロロベンジル） _ 5— ( (4—フルォロベンゼン） スルホ二 ルカルバモイル） 一 2—メチルインドール、 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチル一 5— （2—ナフ夕レン） スルホ二ルカルバモイル） インドール、 3 - (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1—ナフ夕レン） スル ホニルカルバモイル） インドール、 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メ チル一 5— ( (2—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インド一ル、 3 — (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 5— (2， 6—ジメチルベンゼン） スルホ二 ルカルバモイル一 2—メチルインドール、 5— （4—ブロモベンゼン） スルホ二 ルカルバモイル一 3— ( 2, 4—ジクロロベンジル） _ 2—メチルインドール、
3 - (2 , 4—ジクロロベンジル） _ 2—メチルー 5— ( (E) — ?一スチレン スルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2 —メチル _ 5— ( (4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール 、 5— ( (4—フエ二ルァゾベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチルインド一ル、 3 _ (2， 4—ジクロロベン ジル） 一 2—メチル— 5— ( ( 4一トリフルォロメチルベンゼン） スルホ二ルカ ルバモイル） インドール、 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5 - ( ( 4 _メチル一 1一ペン夕一 1—ェン） スルホ二ルカルバモイル） インドー ル、 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— ( ( 3， 4ージメ トキシベンゼン
) スルホ二ルカルバモイル） — 2—メチルインドール、 5— ( (4— t—ブチルベ ンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2— メチルインドール、 3— (2， 4—ジクロ口ベンジル） _2—メチル一 5— ( ( 3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— (2, 4—ジ クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 2—オクタンスルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） _ 2—メチルー 5— ( (4—フ ェニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— ( (2—クロロー
4—フエニル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( ( 1一ペン夕一 1—ェン） スル ホニルカルバモイル） インドール、 3— (2—クロ口一 4—フエニルベンジル） — 2—メチル一 5— （ 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール、 5—
(ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( ( 2—クロ口一 4—フヱニル） ベ ンジル） 一 2—メチルインド一ル、 3— （2 , 4—ジクロロベンジル） 一 5— (
(4—ェチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルインド一ル、 5 ― ( (4— n—ブチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジ クロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール、 5— ( ( 4— n—ブトキシベンゼン ) スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル イン ド一ル、 3— （2， 4—ジクロロベンジル） _ 2—メチルチオ一 5— ( ( 1 —ペン夕一 1 _ェン） スルホ二ルカルバモイル） インドール、 5— (ベンゼンス ルホニルカルバモイル） 一 3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルチオ イン ド一ル、 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルチオ一 5— ( 1 - ペン夕ンスルホニルカルバモイル） インドール、 3— (2, 4—ジクロロべンジ ル） 一 2—メチルー 5— ( ( 1ーぺン夕一 1 , 3—ジェン） スルホ二ルカルバモ ィル） イン ドール、 5— ( (2—シクロプロピルエチレン） スルホ二ルカルバモ ィル） 一 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルイン ド一ル、 3— (2 ， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( (4ーメチル一 （E) —ス チレン） スルホ二ルカルバモイル） インド一ル、 3— (2, 4—ジクロロべンジ ル） 一 5— ( (4—メ トキシー （E) —/?一スチレン） スルホ二ルカルバモイル ) - 2—メチルイン ドール、 3— (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メ トキシ メチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— ( ( 1 —プロモナフタレン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチル一 5— ( (E) — ス チレン） スルホ二ルカルバモイル） インド一ル、 3— ( ( 1—ブロモナフ夕レン — 2—ィル） メチル） _ 2—メチル一 5— （4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカ ルバモイル） インドール、 3— ( ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） — 2—メチル一 5— （p— トルエンスルホニルカルバモイル） インドール、 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （ （ 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィ ル） メチル） 一 2—メチルインド一ル、 3— ( (2—クロ口一 4ーフヱニル） ベ ンジル） 一 2—メチル一 5— ( (E) —スチレンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル、 3— ( (2—クロ口一 4—フエニル） ベンジル） 一 2—メチルー 5 一 ( (4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— ( ( 1 一ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチルー 5— ( ( 1一ペン夕一 1—ェン） スルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— ( (2—クロ口一 4ーフ ェニル） ベンジル） — 2—メチルー 5 _ (p—トルエンスルホニルカルバモイル ) インド一ル、 3— （ 4—プロモー 2 _クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール、 3— （4ーブロモー 2—ク ロロベンジル） 一 2—メチル一 5— （2— （ 5—クロ口チェニル） スルホ二ルカ ルバモイル） インド一ル、 3— （ 2—クロロー 4—ニトロベンジル） 一 2—メチ ル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール、 および 3— （2 一クロ口一 4一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1 - ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドールなどが挙げられる。
また、 式 （V) で表されるインドール誘導体の具体例としては、 1一 （2—ク ロロベンジル） 一 6—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルインド一ル、 6—カルボ キシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール、 1一 （ビフエニル 一 4—ィルメチル） 一 2—ェチル一 6—メトキシカルボニルインド一ル、 1— ( ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—カルボキシ一 2—ェチルインドール、 1一
( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 6—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルインドー ル、 6—カルボキシ一 1 _ ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインド一 ル、 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチル一 6—メ トキシカルボニル インド一ル、 6—カルボキシー 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチル インド一ル、 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 6—メ トキシカルボニルイン ドール、 6—カルボキシ一 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） インド一ル、 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メ トキシカルボニルインドール、 5—カル ボキシ一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） インドール、 1— (2 , 4—ジクロ 口ベンジル） 一 5—メ トキシカルボニルインドール、 5—カルボキシ一 1— (2 , 4ージクロ口ベンジル） インドール、 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 5 —メ トキシカルボニル一 2 _メチルインド一ル、 5—カルボキシ一 3— (2, 4 —ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール、 3— (2, 4—ジクロ口べンジ ル） 一 5—メ トキシカルボ二ルー 1一メチルイン ドール、 5—カルボキシ一 3—
(2 , 4—ジクロロベンジル） 一 1一メチルイン ドール、 3— (2 , 4—ジクロ 口ベンジル） 一 6— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルイン ドール、 3— (ビ フェニルー 4—ィルメチル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインド —ル、 3— (2—クロ口ベンジル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2 _メチル イン ドール、 3— (2 , 4—ジクロロべンゾィル） 一 5— (メ 卜キシカルボニル ) —2—メチルインドール、 3— （ 4一べンジルォキシベンジル） 一 5— (メ ト キシカルボニル） 一 2—メチルイン ドール、 3— （2 , 4—ジクロロベンジル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—プロピルインドール、 3— ( 2， 4—ジク ロロベンジル） 一 2—ェチル— 5— （メ トキシカルボニル） イン ドール、 3 _ ( 2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5— （メ トキシカルボニル） ィンドール、 3― ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィルメチル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2— メチルイン ド一ル、 3— ( (3—クロ口ピリジン一 4—ィル） メチル） 一 5— ( メ トキシカルボニル） _ 2—メチルインドール、 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチル一3— ( 4 - (2—フエ二ルェテニル） ベンジル） インド一ル、 3—
( (4—クロ口イソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 5— (メ トキシカルボニル ) — 2—メチルイン ド一ル、 3— ( (4—ブロモイソキノ リン一 3—ィル） メチ ル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一2—メチルイン ドール、 2— （2, 4—ジ クロ口べンゾィル） 一 6— （メ トキシカルボニル） 一 3—メチルイン ドール、 1 一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 6— (メ トキシカルボニル） 一 3—メチルイ ンドール、 6—カルボキシー 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルイ ンドール、 3— （ビフエニル一 4—ィルメチル） 一 5—カルボキシ一 2—メチル インドール、 5—カルボキシ一 3— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルインド —ル、 5—カルボキシ一 3— （2， 4—ジクロロベンゾィル） 一 2—メチルイン ドール、 3— （ 4一べンジルォキシベンジル） 一 5—カルボキシ一 2—メチルイ ンドール、 5—カルボキシー 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—プロピル インド一ル、 5—カルボキシ一 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—ェチル インドール、 5—カルボキシ一 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） インドール、 3— ( 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィルメチル） _ 5 _カルボキシー 2—メチル インドール、 5—カルボキシ一 3— ( (3—クロ口ピリジン一 4—ィル） メチル ) — 2—メチルインドール、 5—カルボキシ一 2—メチル一 3— ( 4 - (2—フ ェニルェテニル） ベンジル） イン ドール、 5—カルボキシ一 3— ( (4—クロ口 イソキノ リン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルイン ドール、 3— ( (4—プロ モイソキノ リン一 3 _ィル） メチル） 一 5—カルボキシー 2—メチルインドール 、 6—カルボキシ一 2— （2 , 4—ジクロロベンジル） ー 3—メチルインド一ル 、 6—カルボキシー 1一 （2 , 4—ジクロロベンジル） ー 3—メチルインドール 、 3 - ( 2—クロ口一 4一フエニルベンジル） 一 5—メ トキシカルボニル一 2— メチルインドール、 5—カルボキシー 3— (2—クロロー 4一フエニルベンジル ) — 2—メチルインドール、 3— （ 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メ トキシ カルボニル一 2—メチルチオイン ドール、 5—カルボキシ一 3— （2, 4—ジク ロロベンジル） 一 2—メチルチオインドール、 3 _ (2 , 4—ジクロ口べンジル ) 一 5—メ トキシカルボニル一 2— (メ トキシメチル） ィンドール及び 5—カル ボキシ一 3— (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2— (メ 卜キシメチル） インド一 ルなどが挙げられる。
以上に述べた本発明のィンドール誘導体及びその医薬として許容される塩は、 血糖降下活性に基づき、 例えば、 耐糖能障害、 糖尿病 （II型糖尿病） 、 糖尿病性 合併症 （糖尿病性腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵 抗性症候群 （ィンスリン受容体異常症、 Rabson- Mendenhall症候群、 レブリコニズ ム、 Kobberling- Dunnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群 、 先端巨大症など） 、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭 心症、 心不全等） 、 及び高血糖症 （例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけら れるもの） 、 高血圧症、 さらには c G M P— P D E (特に P D E— V ) 阻害作用 、 平滑筋弛緩作用、 気管支拡張作用、 血管拡張作用、 平滑筋細胞抑制作用、 ァレ ルギー抑制作用等に基づき、 狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球 体疾患 （例えば糖尿病性糸球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シクロスポリンなどにより誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテロ一ム性動脈硬化 、 血管狭窄 （例えば経皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性 可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患 （例えば 過敏症腸症候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポテ ンスなど） 、 糖尿病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性糸 球体硬化症、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性 網膜症など） 、 骨粗鬆症 （特に糖尿病性もしくは前糖尿病症状によるもの） 、 腎 炎、 癌悪液質、 P T C A後の再狭窄の種々の疾患の治療及び予防にも有用である この発明のインドール誘導体を治療目的に用いるにあたっては、 経口投与、 非 経口投与及び外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液体賦形剤のよ うな、 医薬として許容される担体と混合し、 前記誘導体を有効成分として含有す る常用の医薬製剤の形として使用される。 医薬製剤は錠剤、 顆粒、 粉剤、 カプセ ルのような固体状であってもよく、 また溶液、 懸濁液、 シ口ップ、 ェマルジヨン 、 レモネード等のような液状であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、 安定剤、 湿潤剤及びその他、 乳糖、 クェン酸 、 酒石酸、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 白土、 しょ糖、 コーンス ターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 落花生油、 ォリーブ油、 カカオ油 、 エチレングリコール等のような通常使用される添加剤が含まれていてもよい。 前記誘導体の使用量は患者の年齢、 条件及び疾患の種類や状態、 使用する前記 誘導体の種類により変化するが、 一般的には経口投与の場合、 l〜 1 00mg/ kg、 筋注や静注の場合 0. 1〜 1 Omg/kgを一日に 1〜4回投与する。 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物 （30) (34) の化学式を示す図である。
図 2は、 化合物 （ 35 ) 〜 (39) の化学式を示す図である。
図 3は、 化合物 （ 40 ) ~ (44) の化学式を示す図である。
図 4は、 化合物 （45) 〜 (49) の化学式を示す図である。
図 5は、 化合物 （ 50 ) 〜 (54) の化学式を示す図である。
図 6は、 化合物 （ 5 5 ) 〜 ( 59) の化学式を示す図である。
図 Ίは、 化合物 （ 60 ) 〜 (64) の化学式を示す図である。
図 8は、 化合物 （ 65；) 〜 ( 69) の化学式を示す図である。
図 9は、 化合物 （ 70 ) 〜 ( 74) の化学式を示す図である。
図 1 0は、 化合物 （ 75) - ( 79) の化学式を示す図である。
図 1 1は、 化合物 （ 80 ) - (84) の化学式を示す図である。
図 1 2は、 化合物 （ 85 ) - (89) の化学式を示す図である。
図 1 3は、 化合物 （ 90 ) - (94) の化学式を示す図である。
図 14は、 化合物 （ 9 5 ) - (99) の化学式を示す図である。
図 1 5は、 化合物 （ 1 00) ( 1 04) の化学式を示す図である。
図 1 6は、 化合物 （ 1 05) ( 1 09) の化学式を示す図である。
図 1 7は、 化合物 （ 1 10) ( 1 14) の化学式を示す図である。
図 1 8は、 化合物 （ 1 1 5) ( 1 19) の化学式を示す図である。 図 19は、 化合物 （ 1 20 ( 124 の化学式を示す図である ( 図 20は、 化合物 （ 125 ( 129 の化学式を示す図である ( 図 2 1は、 化合物 （ 130 ( 134 の化学式を示す図である < 図 22は、 化合物 （ 135 ( 139 の化学式を示す図である ( 図 23は、 化合物 （ 140 ( 144 の化学式を示す図である ( 図 24は、 化合物 （ 145 ( 149 の化学式を示す図である ( 図 25は、 化合物 （ 150 ( 1 54 の化学式を示す図である ( 図 26は、 化合物 （ 1 55 ( 1 59 の化学式を示す図である ( 図 27は、 化合物 （ 1 60 ( 1 64 の化学式を示す図である ( 図 28は、 化合物 （ 1 65 ( 1 69 の化学式を示す図である ( 図 29は、 化合物 （ 1 70 ( 1 73 の化学式を示す図である ( 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明は、 これらの実施例 に限定されるものではない。
く製造例 1 ； 4— (2—ォキソプロピル） 一 3—二トロ安息香酸メチル〉 US— 5212195の方法で合成した E— 4一 （ 2—ジメチルアミノビニル） 一3—二 トロ安息香酸メチル （5.0g) とピリジン （2.6ml) の塩化メチレン （60ml) 溶液に 塩化ァセチル （2ml) を加え、 室温で 20時間撹袢した。 水を加えて反応を停止し、 有機層を濃縮した。 残渣に 1 , 4一ジォキサン （25ml) と水 （13ml) を加えて 16 時間加熱還流した。 減圧下、 溶媒を留去した後、 酢酸ェチルと水を加え抽出した 。 有機層を飽和食塩水溶液で洗い濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶離液：へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製することにより、 4— (2—才 キソプロピル） — 3—ニトロ安息香酸メチル （4.12g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.35(3H, s), 3.97(3H, s), 4.19(2H, s), 7.37(1H, d, J =7.9Hz), 8.24(1H, d, J=7.9Hz)， 8,75(1H, s)。
<製造例 2 ； 6—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルインドール >
4— ( 2—ォキソプロピル） 一 3—二トロ安息香酸メチル （3.86g) 、 還元鉄 （ 9.0g) と酢酸 （40ml) の混合溶液を 90°Cで 24時間撹拌した。 固体を濾別し、 濾液 を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液： へキサン/酢酸ェチル = 3/1) で精製することにより 6—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルインドール （0.890g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) 2.46(3H, s)， 3.90(3H, s), 6.25(1H, s)， 7.48(1H, d, J =8.3Hz), 7.72(1H, dd, J二 1.4Hz 及び 8.3Hz), 7.97(1H, s), 8.39(1H， brs)。 く実施例 1 ; 1— ( 2—クロ口ベンジル） 一 6—メ トキシカルボ二ルー 2— メチルインドール （3 0) の合成 >
6—メ トキシカルボニル一 2—メチルインドール （0.89g) 、 臭化 2—クロ口べ ンジル （1.45g) 、 炭酸カリウム （0.780g) 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド （2 ml) の混合物を 80°Cで 18時間撹拌した。 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン/クロ口ホルム = 3/1) で精製することにより、 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—メ トキシカルボニル —2—メチルインドール （ 3 0 ) (0.660g) を得た。
[化合物 （3 0 ) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 2.35(3H, s)， 3·88(3Η， s), 5.4Κ2Η, s), 6.17(1H, d, J =7.8Hz), 6.42(1H, s), 7.02(1H, t， J:7.6Hz), 7.18(1H, t， J:7.1Hz), 7.42(1 H， d, J=8.0Hz), 7.58(1H, d, J=8.3Hz)， 7.80(1H, dd, J=1. 及び 8.3Hz)。 く実施例 2 ; 6—カルボキシ— 1— (2—クロ口ベンジル） — 2—メチルイ ンドール （3 1 ) の合成〉
1 - ( 2—クロ口ベンジル） 一 6—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルインドー ル （0.630g) 、 10%水酸化ナトリウム水溶液 （2.7g) 、 水 （1.8g) 、 及びェ夕ノ —ル （7.0g) の混合物を 2.5時間還流した。 冷却後、 10%塩酸水で pH4に調整し、 析出した結晶を濾別乾燥することにより、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口べ ンジル） — 2—メチルインド一ル （ 3 1 ) (0.480g)を得た。
[化合物 （3 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.35(3H, s)， 5.53(2H, s)， 6.13(1H, d, J=7.6Hz), 6. 46(1H, s)， 7.15(1H, t, J二 7.6Hz), 7.28(1H, t， J二 7.6Hz), 7.54(2H, t， J=8.3 Hz), 7.62(1H, d, J=8.3Hz), 12.49(1H, brs)。
く実施例 3 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル _ 1 _ ( 2—クロ口ベン ジル） ― 2—メチルインドール （3 2 ) の合成〉
6 _カルボキシ一 1 _ ( 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （0.47 Og) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液に N, N，一カルボニルジイミダゾ —ル （0.508g) を加え、 室温で 1時間撹拌した。 続いてベンゼンスルホンアミ ド （ 0.493g) とジァザビシクロウンデセン （0.477g) を加え、 100°Cで 72時間撹拌した 。 減圧下、 溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液
： クロ口ホルム） で精製することにより、 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ル） — 1— ( 2—クロ口ベンジル） — 2—メチルインド一ルを得た。 これを少量 の酢酸ェチルに溶かし、 へキサンを加えた。 析出した結晶を濾別、 乾燥すること により、 6— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） _ 1 _ ( 2—クロ口べンジル ) — 2—メチルインドール （ 3 2 ) (0.440g) を得た。
[化合物 （3 2 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.30(3H, s), 5.50(2H, s), 6.05(1H， d, J二 7.7Hz), 6. 45(1H, s)， 7.14(1H, t, J=7.6Hz)， 7.29(1H, t， J=7.7Hz), 7.48- 7.68(6H， m), 7.89-8.0K3H, m), 12.22(1H, brs)。
く製造例 3 ； 4 - ( 2—ォキソプチル） 一 3 _ニトロ安息香酸メチル > 製造例 1の方法に従い、 E— 4— （ 2—ジメチルアミノビニル） — 3—ニトロ安 息香酸メチル （6.30g) 、 ピリジン （3.2ml) 、 塩化プロピオニル （3.26g) 、 及 び塩化メチレン （60ml) の混合液を 11時間加熱還流し、 続いて 1 , 4—ジォキサ ンと水溶液中で 16時間加熱還流することにより 4— (2—ォキソプチル） —3— ニトロ安息香酸メチル （5.63g) を得た。
[化合物の物性]
'Η-醒 (CDC13, δ ) ： 1.12(3H, t， J=7.3Hz), 2.65(2H, q, J二 7.3Hz), 3.97(3H, s)， 4.18(2H, s)， 7.37(1H, d， J=7.9Hz), 8.22(1H, dd， J=1.7 及び 7.9Hz), 8.73(1H, d, J=1.7Hz)0
く製造例 4 ； 2—ェチル— 6—メ トキシカルボニルインド一ル>
製造例 2の方法に従い、 4一 （2—才キソブチル） 一 3—ニトロ安息香酸メチ ル （5.60g) 及び還元鉄 （13.0g) から、 2—ェチル— 6—メ トキシカルボ二ルイ ンドール （2.55g) を得た。
[化合物の物性]
•H-NMRiCDCh, δ ) ： 1.37(3H, t, J=7.6Hz), 2.83(2H, q, J=7.6Hz), 3.92(3H5 s), 6.30(1H, s), 7.53(1H, d, J二 8.3Hz), 7.76(1H, d, J=8.3Hz)， 8.05(1H, s )， 8.Z0(1H, brs)0
く実施例 4 ； 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—ェチル一 6—メ ト キシカルボ二ルインドール （ 33) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 2—ェチル— 6—メ トキシカルボニルインドール （2. 55g) 、 臭化 4ービフヱニルメチル （4.00g) 及び炭酸カリウム （2.07g) から 1— (ビフエニル一 4—ィルメチル） ー 2—ェチル— 6—メ トキシカルボニルインド ール （ 33 ) (2.50g) を得た。 このものは直ちに次の反応に用いた。
く実施例 5 ； 1— (ビフエニル— 4—ィルメチル） — 6—カルボキシ— 2— ェチルインドール （34) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 1一 （ビフエニル— 4—ィルメチル） — 2—ェチルー 6—メ トキシカルボニルインドール （2.50g) から 1― (ビフエ二ルー 4—ィルメ チル） — 6—カルボキシ— 2—ェチルインド一ル （ 34 ) (1.29g) を得た。 [化合物 （34) の物性]
'Η- NMR(DMS0- d6, δ ) 1.26(3H, t, J=7.5Hz), 2.76(2H, q, J二 7.5Hz)， 5.30(2H, s), 6.24(1H, S), 7.35-7.74(llH, m), 7.94(1H, s)， 12.57(1H, brs)。
く実施例 6 ； 1— (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） — 6— ( 1—ブタンスル ホニルカルバモイル） — 2—ェチルインドール （3 5) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 1— (ビフエニル— 4—ィルメチル） 一 6—カルボキ シ一 2—ェチルインドール （0.400g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾール （0.3 65g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.309g) 及びジァザビシクロウンデセン （0 .343g) から 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） — 6— ( 1—ブタンスルホニル 力ルバモイル） — 2—ェチルインドール （ 35 ) (0.360g) を得た。
[化合物 （35) の物性]
'H-NMRCDMSO-de, δ ) 0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.23(3H， t, J=7.5Hz), 1.37(2H, m), 1.64(2H, m), 2.70(2H, q, J二 7.4Hz), 3.28(2H, m), 5.31(2H, s), 6.17(1 H, s)， 7.39(1H, t， J=7.4Hz), 7.43-7.51(3H, m), 7.59(ZH, d, J=8.2Hz), 7.6 6-7.7Z(3H, m), 7.75(2H, d, J二 8.2Hz)， 8.11(1H, s), 11.96(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1650cm Ό
mp ： 71-83°Co
く実施例 7 ; 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 6—メ トキシカルボニル - 2—メチルインドール （3 6) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—メ トキシカルボニル— 2—メチルインドール （1. 59g) 、 塩化 2 , 4—ジクロ口べンジル （2.14g) 、 炭酸カリウム （1.51g) 及びョ ゥ化ナトリウム （1.26g) から 1一 （ 2， 4—ジクロロベンジル） 一 6—メ 卜キシ カルボニル— 2—メチルインドール （36) (1.71g) を得た。
[化合物 （36) の物性]
'Η -匿 (CDC13， δ ) ： 2.3Κ3Η, s), 3.94(3H, s), 5.29(2H, s), 6.11(1H, s), 7.26(1H, dd, J二 2.0 及び 8.2Hz), 7.32(1H, d, J二 8.1Hz), 7.48(2H, m), 7.76( 1H， d, J=8.3Hz)， 8.02(1H, s)。
く実施例 8 ; 6—カルボキシ一 1一 （2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一2—メ チルインドール （37) の合成 >
実施例 2の方法に従い、 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） — 6—メ トキシカ ルポニル一 2—メチルインド一ル （1.70g) から 6—カルボキシ一 1— (2， 4— ジクロロベンジル） 一 2—メチルインド一ル （37) (1.21g) を得た。
[化合物 （37) の物性]
'Η-腿 (DMSO- d6， δ ) ： 2.35(3H, s), 5.35(2H, s), 6.22(1H， s), 7.45-7.50(2 H, m), 7.55-7.6K2H, m), 7.74(1H, d, J=2.1Hz), 7.87(1H, s)， 12.57(1H, br s)0
く実施例 9 ； 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1— (2， 4 - ジクロロベンジル） 一 2—メチルインド一ル （38) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2 _メチルインドール （0.370g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （0.269 g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.228g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.2 53g) から 1 _ (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 6— ( 1—ブタンスルホニルカル バモイル） _ 2 _メチルインドール （ 38 ) (0.270g) を得た。
[化合物 （38) の物性]
'Η- NMR(CDC ， δ ) ： 0.90(3H, t)， 1.44(2H, m), 1.82(2H, m), 3.10(2H, m), 5.26(2H, s)， 6.1K1H, s), 7.20-7.30(2H, m), 7.42-7.49(2H, m), 7.52-7.59( 1H, m)， 7.97(lH,s)o
IR(neat) ： 1682cm '。
油状。
く実施例 10 ; 1 _ (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 6— ( 1 —ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール （39) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） — 2—メチルインドール （0.668g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.649 g) 、 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.605g) 及びジァザビシクロウンデセン （0 .609g) から 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 6— ( 1—ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） インドール （ 3 9 ) (0.482g) を得た。
[化合物 （3 9 ) の物性]
'H-NMR(D S0-d6, δ ) ： 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1·30(2Η， m), 1.39(2H, m)， 1. 72(2H, m)， 2.Z8(3H, s)， 3.53(2H, t, J=7.7Hz), 5.43(2H, s)， 6.23(1H, s)， 7.5K1H, dd, J=2.0 及び 8.2Hz)， 7.53(1H, d， J二 8.4Hz), 7.59(1H, d， J=8.4H z), 7.6K1H, dd, J=2.0 及び 8.2Hz), 7.77(1H, d, J二 2.0Hz), 8.04(1H, s)， 1 1.94(1H, s)。
IR(neat) ： 1685cm— '。
油状。
く実施例 1 1 ; 1— (2， 4—ジクロロベンジル） — 2—ェチル— 6—メ ト キシカルボニルインドール （4 0 ) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 2—ェチルー 6—メ トキシカルボニルインドール （4. 88g) 、 塩化 2， 4—ジクロロべンジル （6.10g) 、 炭酸カリウム （4.31g) 及びョ ゥカリウム （3.98g) から 1— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） ー 2—ェチル一 6 —メ トキシカルボニルインド一ル （ 4 0 ) (2.70g) を得た。
[化合物 （40 ) の物性]
lH-N R(CDCl3, δ ) ： 1.33(3H, t, J二 7.4Hz)， 2.64(2H， q， J=7.4Hz)， 3.89(3H， s)， 5.37(2H5 s)， 6.08(1H, d, J二 8.4Hz)， 6.45(1H, s), 6.99(1H, dd, J=2.0 及び 8.4Hz), 7.45(1H, d, J=2.0Hz), 7.61(1H, d， J=8.3Hz), 7.81(1H, d, J=8
Figure imgf000051_0001
く実施例 1 2 ; 6—カルボキシ一 1一 （ 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2— ェチルインドール （4 1 ) の合成 >
実施例 2の方法に従い、 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—ェチル— 6 —メ トキシカルボニルインドール （0.959g) から 6—カルボキシ一 1— (2， 4 —ジクロ口ベンジル） 一 2—ェチルインドール （ 4 1 ) (0.837g) を得た。
[化合物 （41 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.24(3H, t, J=7.4Hz), 2.67(2H, q, J=7.5Hz)， 5.53(2 H, s)， 6.09(1H, d, J=8.4Hz), 6.48(1H， s), 7.26(1H, d， J=8.4Hz), 7.59(1H, d, J=8.3Hz), 7.64(1H, d, J=8】z), 7.72(1H, d, J=2.0Hz), 7.88(lH,s)。 く実施例 13 ； 6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1— (2, 4 ージクロ口ベンジル） — 2—ェチルインド一ル （42) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 6—カルボキシ— 1 _ (2 , 4—ジクロロベンジル） — 2—ェチルインド一ル （0.801g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.567 g)、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.480g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.5 33g) から 6— （ 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 _ (2， 4ージクロ口 ベンジル） —2—ェチルインドール （ 42 ) (0.220g) を得た。
[化合物 （42) の物性]
'Η-醒 (DMS0 - d6, δ ) ： 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.22(3H, t， J=7.4Hz), 1.38(2 H, m), 1.64(2H, m), 2.63(2H, m), 3.48(2H, m), 5.51(2H, s)， 6.05(1H, d， J =8.5Hz), 6.50(1H, s)， 7.26(1H， dd， J=1.9 及び 8.4Hz)， 7.63(2H, m), 7.72( 1H, d, J=2.0Hz)， 8.06(1H, s)， 11.70(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1682cm Ό
mp ： 162.2-162.7°Co
く製造例 5 ； 6—メ トキシカルボニルインドール >
テトラヒドロフラン （30ml) 、 エタノール （30ml) 及び水 （100ml) の混合溶媒 に、 E—4— ( 2—ジメチルアミノビニル） — 3—ニトロ安息香酸メチル （lO.Og ) 及びハイ ドロサルフアイ トナトリウム （104.5g) を加え、 70°Cで 2時間撹拌した 。 室温まで冷却した後、 飽和食塩水を加えクロ口ホルム抽出した。 有機層を乾燥 後、 溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル =2/1〜1/1) で精製することにより、 6 —メ トキシカルボニルインドール （2.79g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 3.93(3H， s), 6.60(1H, s), 7.37(1H, m)， 7.66(1H, d, J =8.3Hz), 7.8K1H, dd, J=1.3 及び 8.3Hz), 8.17(1H， s)， 8.52(1H, brs)。 く実施例 1 4 ; 1ー （2， 4—ジクロロベンジル） — 6—メ トキシカルボニル ィンドール （4 3 ) の合成 >
実施例 1の方法に従い、 6—メ トキシカルボニルインドール （2.79g) 、 塩化 2 ， 4ージクロ口べンジル （4.67g) 、 炭酸カリウム （3.30g) 及びヨウ化カリウム (3.96g) から 1 _ ( 2 , 4—ジクロロベンジル） _ 6—メ トキシカルボ二ルイン ドール （ 4 3 ) (1.97g) を得た。
[化合物 （43 ) の物性]
'H-NMRCCDCh, δ ) ： 3.91(3H, s), 5.43(2H, s), 6.47(1H, d, J=8.3Hz), 6.63 (1H， d， J=3.2Hz)， 7.07(1H, dd, J二 1.3 及び 8.4Hz), 7.26(1H, d， J=1.0Hz), 7.45(1H, d， J:1.5Hz)， 7.68(1H, d， J:8.3Hz)， 7.83(1H, dt, J: 1.0 及び 8.4 Hz), 8.0K1H, s)。
く実施例 1 5 ; 6—カルボキシ一 1— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） インド —ル （44) の合成 >
実施例 2の方法に従い、 1— ( 2， 4—ジクロロベンジル） — 6—メ トキシカ ルボニルインド一ル （1.67g) から 6—カルボキシ一 1一 （2， 4—ジクロロベン ジル） インドール （ 44 ) (1.55g) を得た。
[化合物 （44) の物性]
Έ- N R(DMS0- d6， δ ) ： 5.59(2Η, s)， 6.61(2Η, m)， 7.32(1Η, d， J=8.2Hz), 7. 65(3H, s)， 7.69(1H， s), 8.00(1H, s)。
<実施例 1 6 ; 6— （ 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1— ( 2， 4 —ジクロ口ベンジル） ィンドール （4 5 ) の合成 > 実施例 3の方法に従い、 6—カルボキシ— 1— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） インドール （0.800g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.567g)、 1ーブ 夕ンスルホンアミ ド （0.480g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.533g) から 6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2， 4—ジクロロベンジル） ィンドール （ 45 ) (0.307g) を得た。
[化合物 （45) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.84(3H, m), 1.38(2H， m), 1.65(2H, m)， 3.47(2H, m) ， 5.57(2H, s)， 6.53(1H, d， J二 8.4Hz)， 6.64(1H, d， J=3.0Hz), 7.32(1H, dd, J二 2.0 及び 8·4Ηζ)， 7.66(3H, m), 7.71(1H, d， J=2.0Hz), 8.13(1H, s), 11.79 (1H, s)。
IR(neat) ： 1694cm— '。
油状。
<製造例 6 ； ヨウ化 2, 4—ジクロ口べンジル >
塩化 2 , 4—ジクロロべンジル（23.45g)、 ヨウ化カリウム（47.88g)をアセトン (100ml)中、 室温で 24時間撹袢した。 濃縮後、 t一ブチルメチルエーテル（300ml) 、 水（100ml)を添加し、 抽出した。 水洗、 乾燥後濃縮して、 ヨウ化 2， 4ージク ロロべンジル（34.49g)を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 4.48(2H, s)， 7.19(1H, dd, J二 2.2 及び 8.3Hz), 7.34(1 H， d， J二 8.3Hz)， 7.36(1H, d， J=2.2Hz)。
く実施例 17 ; 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 5—メ トキシカルボ二 ルインドール （ 46 ) >
5—メ トキシカルボニルインド一ル （17.52g) 、 ヨウ化 2 , 4—ジクロロベン ジル (34.49g) のジォキサン（200ml)溶液に酸化銀 (28.09g) を添加し、 6.5時間 還流下撹袢した。 不溶物を濾過し、 濾液を減圧濃縮して得た油状物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精製し た。 さらにへキサン/酢酸ェチルから再結晶して、 3— (2, 4—ジクロロベン ジル） — 5—メ トキシカルボニルインドール （ 46 ) (5.49g)を得た。
[化合物 （46) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 3,92(3H， s), 4.20(2H, s)， 6.98(1H, d, J=2.3Hz), 7.09 - 7.13(2H， m)， 7.38(1H, d, J=9.1Hz)， 7.42(1H, d， J=1.9Hz)， 7.92(1H, dd, J =1.5 及び 8·5Ηζ)， 8.22(1H, brs), 8.31(1H, d, J:1.2Hz)。
く実施例 18 ; 5—カルボキシ _ 3— （ 2， 4—ジクロロベンジル） インド ール （47) の合成 >
実施例 2の方法に従い、 3— (2， 4—ジクロロベンジル） ー 5—メ 卜キシカ ルボニルインドール （5.02g) から 5 _カルボキシ一 3 _ ( 2, 4—ジクロ口ベン ジル） ィンド一ル （47 ) (4.64g) を得た。
[化合物 （47) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 4.15(2H， s), 7.22- 7·24(2Η， m), 7.31(1Η, dd, J=2.0 及び 8.3Hz)， 7.4K1H, d, J:8.7Hz), 7.59(1H, d, J:2.0Hz)， 7.71(1H, dd, J= 1.4 及び 8.7Hz), 8.12(1H, brs), 11.30(1H, brs), 12.39(1H, brs)。
く実施例 19 ； 5 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2， 4 —ジクロ口ベンジル） ィンドール （48) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 5—カルボキシ _ 3— （2， 4—ジクロロベンジル） インドール （0.96g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.73g) 、 1ーブ夕 ンスルホンアミ ド （0,62g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.69g) から 5— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一3— (2， 4—ジクロロベンジル） イン ドール （48) (0.19g) を得た。
[化合物 （48) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.86(3H, t, J=7.3Hz)， 1.40(2H, m), 1.67(2H, m)， 3. 5K2H, t， J=7.7Hz), 4.16(2H， s)， 7.21(1H, d, J=2.2Hz), 7.25(1H, d， J=8.3 Hz), 7.33(1H, dd, J二 2.1 及び J=8.3Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, d, J=2.1Hz), 7.7K1H, dd, J二 1.7 及び 8.6Hz), 8.28(1H， d, J=1.2Hz), 11.37(1 H， brs), 11.77(1H, s)。
IR(KBr) ： 1662cm- Ό
mp ： 165.5— 166.2°C。
Mass(FD) ： m/e 438(M)。
く実施例 20 ; 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 5—メ トキシカルボ二 ルインドール （49) の合成〉
5—メ トキシカルボニルインド一ル （6.49g) 、 60%水素化ナトリウム（2.24g) 、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミ ドの混合物に氷水浴冷却下、 塩化 2 , 4—ジクロロべ ンジル （8.6 ) を添加した。 室温で 20時間撹拌後、 水を添加し酢酸ェチル抽出し た。 水洗後有機層を乾燥、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液 ： へキサン/酢酸ェチル = 6/1) で精製し、 さらに酢酸ェチル /へキサンから 再結晶して 1— ( 2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 5—メ トキシカルボニルインド ール （ 4 9 ) (6.59g) を得た。
[化合物 （49) の物性]
'Η- NMR(CDC1:!, δ ) ： 3.93(3H, s), 5.39(2H, s)， 6.49(1H, d， J二 8.4Hz), 6.69 (1H， d, J二 3.2Hz)， 7.08(1H, dd, J二 2.0 及び 8.4Hz), 7.17(1H, d, J=3.2Hz), 7.23(1H, d, J=8.6Hz)， 7.45(1H, d, J二 2.0Hz)， 7.89(1H, dd, J=1.4 及び 8.6H z), 8.43(1H, s)。
く実施例 2 1 ; 5—カルボキシ一 1— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） インド ール （50) の合成 >
実施例 2の方法に従い、 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） — 5—メ トキシカ ルボニルインド一ル （5.02g) から 5—カルボキシ一 1一 （2 , 4—ジクロロべ ンジル） インドール （ 50 ) (4.52g) を得た。
[化合物 （50) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 5.53(2H, s)， 6.64(1H, d, J二 8.4Hz)， 6.68(1H, d, J=3 .1Hz), 7.3K1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz), 7.45(1H, d, J=8.7Hz)， 7.53(1H， d, J=3.2Hz)， 7.67(1H, d, J=2.1Hz)， 7.73(1H, dd, J二 1.5 及び 8.7Hz), 8.27(1H , d， J=1.3Hz), 12.48(1H, brs)。
く実施例 22 ； 5 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1— (2， 4 —ジクロ口ベンジル） ィンドール （5 1 ) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 5—カルボキシ— 1— ( 2， 4—ジクロロべンジル ) インドール （0.96g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.73g) 、 1ーブ夕 ンスルホンアミ ド （0.62g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.69g) から 5— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） イン ドール （ 5 1 ) (0.44g) を得た。
[化合物 （ 5 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.86(3H, t， J二 7.4Hz), 1.40(2H, m)， 1.68(2H， m), 3. 51(2H, t， J=7.7Hz), 5.55(2H, s), 6.64(1H, d， J=8.4Hz)， 6.70(1H, d, J=3.2 Hz), 7.32(1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz), 7.51(1H, d， J=8.7Hz), 7.56(1H, d, J =3.2Hz), 7.68(1H, d， J二 2.1Hz), 7.72(1H, dd, J=1.6 及び 8.7Hz), 8.31(1H， d, J=1.5Hz), 11.83(1H, s)。
IR(KBr) ： 1646cm 1 0
mp ： 143.8-144.8°Co
<製造例 7 ； 3 - (2—ォキソプロピル） 一 4—ニトロ安息香酸メチル〉 製造例 1の方法に従い、 E— 3— （ 2—ジメチルアミノビニル） 一 4一二トロ安 息香酸メチル （45.05g) 、 ピリジン （23.51g) 、 塩化ァセチル （21.20g) 、 及び 塩化メチレン （200ml) の混合液を室温で 61時間撹拌し、 続いて 1 , 4—ジォキサ ンと水溶液中で 18時間加熱還流することにより 3 _ (2—ォキソプロピル） —4 —ニトロ安息香酸メチル （19.67g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiCDCL, δ ) 2.34(3H, s)， 3.96(3H, s)， 4.18(2H, s)， 7.95(1H, d， J 二 1.8Hz), 8.10(1H, dd, J 8 及び 8.5Hz), 8.15(1H, d, J=8.5Hz)。
<製造例 8 ； 5—メ トキシカルボニル— 2 _メチルインド一ル>
製造例 5の方法に従い、 3— ( 2—ォキソプロピル） —4一二トロ安息香酸メ チル （18.98g) とハイ ドロサルフアイ 卜ナトリウム （208.92g) から 5—メ トキシ カルボニル— 2—メチルインドール （8.25g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 2.46(3H, s), 3.92(3H, s)， 6.31(1H, s),7.Z8(lH, d， J二 8.5Hz), 7.83(1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 8.08(1H， brs), 8.27(1H, s)。
く実施例 2 3 ; 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） — 5—メ トキシカルボ二 ル一 2—メチルインドール （ 5 2) の合成 >
実施例 1 7の方法に従い、 5—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルインド一ル （ 7.57g) 、 ヨウ化 2 , 4—ジクロロべンジル （13.77g) 及び酸化銀 （11.33g) から 3 - ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 5—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルイン ドール （ 5 2 ) (6.97g) を得た。
[化合物 （ 5 2 ) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.36(3H, s), 3.89(3H, s), 4.1K2H, s), 6.83(1H, d， J =8.3Hz), 7.03(1H, dd, J=2.1 及び 8.3Hz)， 7.31(1H, d， J二 8.6Hz), 7.41(1H, d， J=2.1Hz), 7.85(1H, dd, J=1.5 及び 8.6Hz), 8.09(1H, s)， 8.11(1H, brs) く実施例 24 ; 5—カルボキシ一 3— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2— メチルインドール （5 3 ) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 5—メ トキシカ ルボニルー 2—メチルインドール （1.74g) から 5—カルボキシ一 3— ( 2 , 4— ジクロロベンジル） 一 2—メチルインド一ル （ 5 3 ) (0.77g) を得た。
[化合物 （ 53) の物性]
'H- NMR(DMS0- d6， δ ) ： 2.34(3Η, s)， 4.08(2Η, s), 6.98(1Η, d, J=8.4Hz)， 7 .26(1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz), 7.31(1H, d， J=8.5Hz), 7.59(1H, d, J=2.1Hz )， 7.62(1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 7.87(1H, s)， 11.29(1H, s)， 12.32(1H, s)0
<実施例 25 ； 5 - ( 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2， 4 —ジクロ口ベンジル） — 2—メチルインドール （54) の合成〉
実施例 3の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2, 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルインドール （0,77g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （0.57g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.48g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.53g) から 5— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2， 4—ジクロロベン ジル） _ 2—メチルインドール （ 54 ) (0.49g) を得た。
[化合物 （ 54) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.84(3H, t, J=7,4Hz)， 1.38(2H, m)， 1.65(2H, m), 2. 30(3H, s)， 3.48(2H, t, J=7.7Hz), 4.08(2H, s), 6.93(1H, d, J二 8.4Hz)， 7.26 (1H， dd, J二 2.2 及び 8.4Hz), 7.35(1H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, d， J二 2.2Hz)， 7.63(1H, dd, J=1.7 及び 8.5Hz), 8.04(1H, s), 11.39(1H, s), 11.68(1H, s)
IR(Nujol) ： 1673cm Ό
mp ： 174.9-175.4°Co
く実施例 26 ; 3 - ( 2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5—メ トキシカルボ二 ルー 1ーメチルインドール （ 55) の合成 >
3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メ トキシカルボニルインド一ル（0.3 4g)の Ν， Ν-ジメチルホルムアミ ド溶液に、 60%水素化ナトリウム（0.07g)続いて ヨウ化メチル（0.18g)を添加し、 室温で 19時間撹拌した。 減圧濃縮後、 水と酢酸ェ チルを添加し抽出した。 水洗、 乾燥後濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ— （溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル =9/1〜7/1) で精製し、 3— (2 , 4- ジクロロベンジル） 一 5—メ トキシカルボ二ルー 1ーメチルインドール （55) (0.30g) を得た。
[化合物 （ 55) の物性]
'H-NMRiCDC , δ) ： 3.76(3H, s)， 3.92(3H, s), 4.17(2H, s)， 6.80(1H, s)， 7.09-7.13(2H, m), 7.30(1H, d， J二 8.4Hz), 7.41(1H, d, J:1.8Hz)， 7.93(1H, d d, J=1.6 及び 8.7Hz), 8.30(1H, d, J=1.2Hz)。
く実施例 27 ; 5—カルボキシ— 3— （ 2， 4—ジクロロベンジル） 一 1— メチルインドール （ 56) の合成 >
実施例 3の方法に従い、 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） — 5—メ トキシカ ルボニルー 1一メチルインドール （0.89g) から 5—カルボキシ一 3— (2 , 4- ジクロロベンジル） _ 1 _メチルインドール （ 56 ) (0.83g) を得た。
[化合物 （ 56) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 3.76(3H, s)， 4.14(2H， s), 7.17(1H, s)， 7.26(1H, d， J=8.3Hz)， 7.33(1H, dd, J二 2.1 及び 8.3Hz)， 7.46(1H, d, J=8.7Hz), 7.60(1H ， d, J:2.1Hz)， 7.75(1H, dd, J=1.5 及び 8.7Hz), 8.13(1H, d， J=l.lHz), 12. 45(1H, brs)0
く実施例 28 ； 5—ブタンスルホ二ルカルバモイル— 3— (2， 4—ジクロ 口ベンジル） 一 1—メチルインドール （ 57) の合成〉
実施例 3の方法に従い、 5—カルボキシ _ 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） — 1—メチルインドール （0.80g) 、 N, N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.58g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.49g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.56g) から 5— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2 , 4—ジクロロベン ジル） — 1—メチルインドール （ 57 ) (0.80g) を得た。
[化合物 （ 57) の物性]
'H-NMR(D S0-d6, δ ) ： 0.86(3H, t, J=7.4Hz)， 1.40(2H， m)， 1.68(2H, m), 3. 52(2H, t， J=7.7Hz), 3.76(3H, s), 4.15(2H, s)， 7.16(1H, s)， 7.28(1H, d, J =8.3Hz)， 7.34(1H, dd, J=2.0 及び 8.3Hz), 7.5K1H, d, J:8.8Hz), 7.60(1H, d, J=2.0Hz), 7.77(1H, dd, J二 1,4 及び 8.8Hz), 8.30(1H, d, J=l.lHz)， 11.80 (1H, s)。
IR(Nujol) ： 1680cm" Ό
泡状物。
<製造例 9 ； 6—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルインドール >
4— (2—ォキソプロピル） — 3—ニトロ安息香酸メチル （3.86g) 、 還元鉄 （ 9.0g) と酢酸 （40ml) の混合溶液を 90°Cで 24時間撹拌した。 固体を瀘別し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液 ： へキサン/酢酸ェチル 二 3/1) で精製することにより 6—メ トキシカルボ 二ルー 2—メチルインドール （0.890g) を得た。
[化合物の物性]
'H-N R(CDC13, δ ppm) ： 2.46(3H, s)， 3.90(3H, s)， 6.25(1H, s)， 7.48(1H, d, J=8.3Hz), 7.72(1H, dd, J=1.4Hz 及び 8·3Ηζ), 7.97(1H, s), 8.39(1H, brs
)o
く製造例 10 ; 5— (メ トキシカルボニル） — 2—メチルインドール > 4—ニトロ一 3— (ォキップ口ピル） 安息香酸メチル （13. Og) のエタノール (10ml) 溶液に、 窒素雰囲気下で、 パラジウム一炭素 （5%， 2.6g) を加えた。 水素置換した後、 室温で 3時間、 60°Cで 1 9時間撹袢した。 固体を濾別した後 、 濾液を濃縮して得られた油状物に、 トルエンを加えて結晶化させた。 結晶を集 め、 乾燥することにより 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインド一ル （ 8.42g) を得た。
[化合物の物性]
lH-NMR(CDCl3, δ ppm) ： 2.45(3H, s), 3.92(3H, s)， 6.30(1H, d, J=0.7Hz), 7.27(1H, d, J=8.3Hz), 7.83(1H, dd, J二 8.5 及び 1.6Hz), 8.14(1H, brs), 8.2 7(1H, s)。
く製造例 1 1 ； 5— (メ トキシカルボニル） —2—プロピルインド一ル> 4—ニトロ一 3— (2—ォキソペンチル） 安息香酸メチル （5.42g) をテトラ ヒドロフラン （20ml) とエタノール （20ml) の混合溶媒に溶かし、 ハイ ドロサル フアイ トナトリウム （52.2g) と水 （60ml) の懸濁液を加えた。 2時間還流させた 後、 酢酸ェチル （300ml) と水 （200ml) を加えて、 分液した。 有機層を食塩水で 洗浄後、 乾燥、 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製することにより、 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—プロピルインドール （ 3.16g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDCl3, (5ppm) ： 1.02(3H, t, J=7.5Hz), 1.77(2H, m), 2.75(2H, t, J=7 .6Hz), 3.92(3H, s)， 6.33(1H, dd, J=0.8 及び 1.7Hz), 7.29(1H, d, J=8.5Hz) , 7.83(1H, dd, J二 1.6 及び 8.5Hz), 8.07(1H, brs), 8.28(1H， d, J=1.2Hz)。 く製造例 12 ； 2—ェチルー 5— （メ トキシカルボニル） インドール > 製造例 1 1の方法に従い、 4—ニトロ— 3— (2—ォキソプチル） 安息香酸メ チル （3.77g) 、 及びハイ ドロサルフアイ トナトリウム （39.17g) から 2—ェチル -5- (メ トキシカルボニル） インドール （1.88g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRCCDCL, (5ρρ ) ： 1.36(3H, t， J=7.6Hz), 2.8K2H, q, J=7.6Hz), 3.92(3 H， s)， 6.33(1H, d， J二 0.8Hz), 7.29(1H, d， J二 8.5Hz), 7.83(1H, dd, J=1.6 及 び 8.5Hz), 8.08(1H, brs), 8.29(1H, s)。
く製造例 13 ； 5 - (メ トキシカルボニル） インド一ル>
5—カルボキシイン ドール （16.0g) 、 炭酸水素ナトリウム （26.68g) 、 ヨウ 化メチル （61.11g) 及び N， N—ジメチルホルムアミ ド （30ml) の混合物を室温で 4日、 撹袢した。 水と酢酸ェチルを加えて分液した。 有機層を炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄し、 乾燥、 濃縮して 5— （メ トキシカルボニル） インド一ル （13 • 74g) を得た。
[化合物の物性] 'H-NMRiCDC , δ ppm) ： 3.93(3H, s)， 6.65(1H, s)， 7.27(1H, m), 7.40(1H, d, J二 8.6Hz), 7.9K1H, dd, J=8.6 及び 1.6Hz), 8.4Z(1H, s), 8.46(1H, brs)。
<製造例 14 ; 6 - (メ トキシカルボニル） —3—メチルインドール > 4—ェチル安息香酸を二ト口化つづいてメチルエステル化して得られた 4—ェ チル— 3—二トロ安息香酸メチル （5.0g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （50ml ) に溶かし、 N， N—ジメチルホルムアミ ドジメチルァセ夕一ル（8.54g)を加え、 1 30°Cで 3時間加熱攪拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた赤色の油状物をメ 夕ノール （50m) に溶かし、 パラジウム一炭素 （5%, 0.400g) を加え、 水素雰囲 気下、 室温で 2. 5時問攪袢した。 50°Cで 2時間ついで室温で 3日間攪拌した 。 触媒を濾別し、 濾液を減圧濃縮して得られた残渣を t一ブチルメチルエーテルか ら再結晶することにより、 目的物 （2.4g) を淡黄色結晶として得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDC13, d ppm) ： 8.17(1H, bs), 8.10(1H, d， J=1.3Hz), 7.81(1H, dd, J=1.3 及び 8.3Hz), 7.59(1H, d, J=8.3Hz), 7.13(1H, q, J=0.9Hz), 3.93(3H, s)， 2.34(3H, d, J=0.9Hz)。
く実施例 29 ； 3— （2, 4—ジクロ口ベンジル） — 6— (メ トキシカルボ ニル） 一 2—メチルインドール （58) の合成 >
6— (メ トキシカルボニル） — 2—メチルインドール （3.03g) 、 塩化 2, 4— ジクロロべンジル （4.69g) 、 及び酸化銀（I) (5.56g) を 1， 4—ジォキサン （5 Oml) に懸濁し、 90°Cで 1 9. 5時間、 加熱攪拌した。 固体を濾別し、 濾液を濃 縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することによ り、 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一6— (メ トキシカルボニル） 一 2—メ チルインドール （58) (1.15g) を得た。
[化合物 （58) の物性]
'H-NMRCCDC ^ppm) ： 2.40(3H, s)， 3.92(3H, s), 4.10(2H, s), 6.84(1H, d， J=8.3Hz)， 7.04(1H, dd, J二 2.1 及び 8.4Hz)， 7.3K1H, d, J=8.3Hz)， 7.40(1H ， d, J二 2·1Ηζ), 7.73(1H, dd, J=1. 及び 8.3Hz), 8.06(1H, d, J二 LlHz)， 8.1 4(1H, brs)0
<実施例 30 ； 3— (ビフエニル一 4—ィルメチル） 一 5— (メ トキシカル ボニル） 一 2—メチルインドール （ 59) の合成 >
実施例 29の方法に従い、 5— (メ トキシカルボニル） — 2—メチルインドー ル （0.946g) 、 4一 （プロモメチル） ビフヱニル （1.73g) 、 及び酸化銀（I) (1. 62g) から 3— (ビフエニル一 4—ィルメチル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一
2—メチルインドール （ 59 ) (0.386g) を得た。
[化合物 （ 59) の物性]
'H-NMRiCDCLdppm) ： 2.42(3H, s), 3.89(3H, s)， 4.14(2H, s)， 7.26-7.32(4H ， m)， 7.40(2H, t， J=7.5Hz), 7.47(2H, d, J二 8.2Hz)， 7.54(ZH, m), 7.84(1H, dd, J=1.4 及び 8.6Hz), 8.01(1H, brs), 8.Z3(1H, s)。
く実施例 3 1 ； 3 - (2—クロ口ベンジル） — 5— （メ トキシカルボニル） — 2—メチルインド一ル （60) の合成〉
実施例 29の方法に従い、 5— (メ トキシカルボニル） — 2—メチルインドー ル （0.946g) 、 臭化 2—クロ口べンジル （1.43g) 、 及び酸化銀（I) (1.62g) から
3 - ( 2—クロ口ベンジル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインド —ル （ 60) (0.18g) を得た。
[化合物 （60) の物性]
'H-NMRCCDCh^ppm) ： 2.36(3H, s), 3.88(3H, s)， 4.17(2H, s)， 6.93(1H, d, J=7.8Hz)， 7.06(1H, dt, J=1.3 及び 7.5Hz), 7.12(1H， dt, J二 1.5 及び 7.6Hz )， 7.30(1H， d, J=8.4Hz), 7.39(1H, dd, J二 1.3 及び 7.9Hz), 7.84(1H, dd, J二 1.5 及び 8.4Hz), 8.06(1H， brs), 8.13(1H, s)。
く実施例 32 ; 3— (2， 4ージクロ口べンゾィル） 一 5— （メ トキシカル ボニル） ― 2—メチルインドール （ 6 1 ) の合成 >
塩化アルミニウム （0.86 g) を塩化メチレン （30ml) に懸濁し、 ここに塩化 2 , 4—ジクロロベンゾィル （0.67 g) を加え、 ついで 5— （メ トキシカルボニル ) — 2—メチルインドール （0.50 g) を加え、 50°Cで 3時間、 更に室温で 4 1 時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液で 2回洗浄し、 ついで飽和食塩水で洗浄して無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮して得られた結晶を t一 ブチルメチルエーテルで洗浄、 乾燥することにより、 3— (2， 4—ジクロロべ ンゾィル） — 5— (メ トキシカルボニル） ― 2—メチルインドール （6 1 ) (0. 60g) を結晶として得た。
[化合物 （ 6 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 12.45(1H, bs)， 8.20(1H, s)， 7.8K1H, d， J:1.9Hz ), 7.79(1H, dd, J=1.7 及び 8.4Hz)， 7.60(1H, dd, J=1.9 及び 8.3Hz), 7.48( 1H, d, J=8.1Hz)， 7.47(1H, d, J=8.3Hz), 3.81(3H, s), 2.23(3H, s)。
く実施例 33 ； 3 - (4—ベンジルォキシベンジル） 一 5— （メ トキシカル ボニル） 一 2—メチルインドール （ 62) の合成〉
氷浴中、 トリフルォロ酢酸 （0.513g) とトリエチルシラン （1.047g) の塩化メ チレン （15ml) 溶液に、 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインドール （ 0.567g) と 4—ベンジルォキシベンズアルデヒド （0.700g) の塩化メチレン （15 ml) 溶液を 1 5分かけて滴下した。 氷浴中、 30分攪拌した後、 2M水酸化ナト リウム水溶液を加えて、 反応を停止した。 有機層を飽和食塩水で洗浄、 乾燥後、 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェ チル /へキサン = 3/7) で精製することにより、 3— （4—ベンジルォキシべ ンジル） 一 5— (メ 卜キシカルボニル） —2—メチルインドール （ 62) (0.51 0g) を得た。
[化合物 （62) の物性]
'H-NMR(CDCl3, ^ pm) ： 2.34(3H, s)， 3.88(3H， s), 4.01(2H， s), 4.98(2H, s) ， 6.84(2H, d, J=8.6Hz)， 7.09(2H, d, J=8.6Hz)， 7.23(1H, d， J=8.3Hz)， 7.30 (1H， d, J二 7.2Hz), 7.35(2H, m)， 7.39(2H, m), 7.81(1H, dd, J=1.5 及び 8.4H z), 8.12(1H, brs), 8.19(1H, s)。
く実施例 34 ; 3— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 5— (メ トキシカルボ ニル） — 2—プロピルインドール （ 6 3 ) の合成 >
実施例 3 3の方法に従い、 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—プロピルインド —ル （0.652g) 、 2， 4—ジクロ口べンズアルデヒド （0.578g) 、 トリフルォロ 酢酸 （0.513g) 、 及びトリエチルシラン （1.047g) から 3— ( 2 , 4—ジクロロ ベンジル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—プロピルインドール （6 3 ) ( 0.617g) を得た。
[化合物 （ 63 ) の物性]
'H-NMRCCDCL, (5ppm) ： 0.93(3H, t, J:7.4Hz), 1.64(2H, m), 2.68(2H, t, J二 7 .7Hz), 3.88(3H, s), 4.12(2H, s), 6.79(1H, d, J=8.3Hz), 7.01(1H, dd, J=2. 0 及び 8.4Hz)， 7.32(1H, d， J=8.5Hz), 7.41(1H, d， J=2.0Hz)， 7.86(1H, d, J =8.3Hz), 8.07(1H, s), 8.10(1H， brs)。
く実施例 3 5 ； 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） — 2—ェチルー 5— (メ トキシカルボニル） インド一ル （64 ) の合成〉
実施例 3 3の方法に従い、 2—ェチル— 5— (メ トキシカルボニル） インド一 ル （0.610g) 、 2 , 4—ジクロ口べンズアルデヒド （0.578g) 、 トリフルォロ酢 酸 （0.513g) 、 及びトリエチルシラン （1.047g) から 3— ( 2， 4—ジクロロべ ンジル） 一 2—ェチルー 5— (メ トキシカルボニル） ィンドール （64) (0.4Z Og) を得た。
[化合物 （ 64) の物性]
'H-N RiCDC , (5ppm) ： 1.24(3H, t， J=7.6Hz), 2.73(2H, q, J=7.6Hz), 3.89(3 H, s)， 4.17(2H, s), 6.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.01(1H, dd, J二 2.1 及び 8.4Hz) ， 7.33(1H, d, J=8.5Hz), 7.41(1H, d， J=2.1Hz), 7.86(1H, dd, J二 1.5 及び 8. 5Hz), 8·08(1Η, s), 8.14(1H, brs)。 く実施例 3 6 ; 3— ( 2， 4—ジクロロペンジル） 一 5— (メ トキシカルボ ニル） ィンドール （6 5 ) の合成〉
( 5—メ トキシカルボニル） インド一ル （17.52g) 、 ヨウ化 2 , 4—ジクロロ ベンジル （34.49g) 及び酸化銀 （28.09g) から 3 _ ( 2 , 4—ジクロロべンジル ) — 5— (メ トキシカルボニル） インド一ル （ 6 5 ) (5.49g)を得た。
[化合物 （6 5 ) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 3.92(3H, s)， 4.20(2H, s), 6.98(1H, d, J=2.3Hz), 7.09 -7.13(2H, m)， 7.38(1H, d, J二 9.1Hz), 7.42(1H, d, J=1.9Hz), 7.92(1H, dd, J
Figure imgf000067_0001
く実施例 3 7 ； 3 - ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィルメチル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインドール （ 6 6 ) の合成 >
実施例 3 3の方法に従い、 5— (メ トキシカルボニル） — 2—メチルインド一 ル （0.73g) と 1—ブロモ— 2—ナフトアルデヒド （l.OOg) 、 トリフルォロ酢酸
(0.662g) 及びトリェチルシラン （1.35g) から 3— ( 1—ブロモナフ夕レン一 2 —ィルメチル） 一 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインドール （6 6 )
(0.339g) を得た。
[化合物 （ 6 6 ) の物性]
'H-NMRiCDCh, δ ppm) ： 2.36(3H, s)， 3.86(3H, s)， 4.43(2H, s), 7.08(1H, d, J:8.5Hz), 7.3K1H, d， J=8.4Hz)， 7.47(1H, t, H二 8.1Hz)， 7.58-7.61(2H, m )， 7.75(1H, d, J=8.5Hz), 7.85(1H, dd, J=8.5 及び 1.6Hz), 8.05(1H， brs), 8.18(1H, s), 8.38(1H， d, J二 8.6Hz)。
く実施例 3 8 ； 3 - ( ( 3—クロ口ピリジン一 4—ィル） メチル） 一 5— （ メ トキシカルボニル） ― 2—メチルインドール （6 7) の合成 >
実施例 3 3の方法に従い、 5— (メ トキシカルボ二ル） — 2—メチルインド一 ル （0.486g) 、 3—クロ口ピリジン _ 4一カルボキシアルデヒド （0.40g) 、 トリ ェチルシラン （0.896g) 及びトリフルォロ酢酸 （0.439g) から 3— ( ( 3—クロ 口ピリジン一 4一ィル） メチル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチルイ ンドール （ 67 ) (0.355g) を得た。
[化合物 （ 67) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ppm) ： 2.38(3H, s)， 3.89(3H, s)， 4.16(2H, s)， 6.82(1H, d, J=5.0Hz), 7.33(1H, d, J二 8.5Hz)， 7.87(1H, d, J:8.7Hz), 8.08(1H, s)， 8. 20(1H, brs), 8.25(1H, d, J=5.0Hz)， 8.57(1H, s)。
<実施例 39 ； 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチル一 3— (4- (2 —フヱ二ルェテニル） ベンジル） イン ドール （68) の合成〉
実施例 33の方法に従い、 5— (メ トキシカルボニル） — 2—メチルインドー ル （0.567g) 、 4一スチルベンカルボキシアルデヒ ド （0.687g) 、 トリフルォロ 酢酸 （0.513g) 、 及び卜リエチルシラン （1.047g) から 5— （メ トキシカルボ二 ル） 一 2—メチルー 3— (4 - (2—フヱニルェテニル） ベンジル） インドール ( 68) (0.16g) を得た。
[化合物 （ 68) の物性]
'H-NMR(CDCh, ( ppm) ： 2.40(3H, s)， 3.89(3H, s)， 4.10(2H, s)， 7.05(2H, d， J=4.5Hz), 7.19(2H, d, J=8.2Hz)， 7.23(1H, tt, J=1.0 及び 7.4Hz), 7.29(1H , d, J:8.9Hz)， 7.34(2H, t, J=7.7Hz), 7.40(2H, d， J=8.2Hz), 7.48(2H, m), 7.84(1H, dd， J=1.6 及び 8.4Hz)， 7.99(1H, brs), 8.20(1H, s)。
く実施例 40 ； 3— ( (4—クロ口イソキノリン一 3—ィル） メチル） ― 5 - (メ トキシカルボニル） ― 2—メチルインドール （ 69) の合成 >
L—酒石酸 （0.600g) 、 水酸化ナトリウム （0.160g) 、 1 , 4—ジォキサン （ 4ml) 及び水 （4ml) の混合物にヨウ化ナトリウム （0.15g) と 5— (メ トキシカル ボニル） — 2—メチルインドール （0.378g) を加えた。 つづいて 4—クロロー 3 - (クロロメチル） イソキノリン （0.50g) の 1， 4—ジォキサン （2ml) 溶液を 加え、 1 00°Cで 56時間攪拌した。 反応液を濃縮し、 残さに水を加え、 酢酸ェ チルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮して得られた残さをシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製することにより、 3— ( (4—クロ口イソキノリン一 3— ィル） メチル） 一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインドール （69)
(0.14g) を得た。
[化合物 （69) の物性]
'H-NMR CDC ^ppm) ： 2.50(3H, s), 3.89(3H, s)， 4.58(2H, s)， 7.22(1H, d， J=8.4Hz), 7.59(1H, m), 7.75-7.79(2H, m), 7.93(1H, d， J二 8.1Hz)， 7.98(1H， brs), 8.22(1H, d, J=8.4Hz), 8.45(1H, s)， 9.11(1H, s)。
く実施例 4 1 ； 3— ( (4—プロモイソキノリン— 3—ィル） メチル） 一 5 一 （メ トキシカルボニル） ― 2—メチルインドール （70) の合成 >
実施例 40の方法に従い、 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインドー ル （0.687g) 、 4—プロモー 3— (プロモメチル） イソキノリン （1.31g) 、 L- 酒石酸 （1.088g) 、 水酸化ナトリウム （0.290g) 、 及びヨウ化ナトリウム （0.21 7g) から 3— ( (4—プロモイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5— (メ トキ シカルボニル） 一 2—メチルインドール （ 70 ) (0.178g) を得た。
[化合物 （ 70) の物性]
'Η- NMR(CDCl3,<5ppm) ： 2.32(3H, s)， 3.86(3H, s), 4.60(2H, s)， 7.07(1H, d， J=8.4Hz), 7.54(1H, t, J=7.6Hz), 7.72(2H,m), 7.82(1H, d， J=8.2Hz), 8.19( 1H, d, J=8.5Hz)， 8.37(1H, s)， 8.51(1H, brs), 9.03(1H, s)。
く実施例 42 ; 2 - ( 2 , 4ージクロ口ベンゾィル） 一 6— (メ トキシカル ボニル） ― 3—メチルインドール （7 1) の合成 >
塩化アルミニウム （1.72g) を塩化メチレン（50ml)に懸濁し、 ここに塩化 2, 4—ジクロロベンゾィル （1.35 g) を加え、 ついで 6— （メ トキシカルボニル） 一 3—メチルインドール （l.OOg) を加え、 室温で 1 6時間、 更に 40 °Cで 2. 5時間攪拌した。 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチル （150ml) で抽出した。 有機 層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 （50ml) で 3回洗浄し、 ついで飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮して 得られた結晶をメチル t-ブチルエーテルで洗浄、 乾燥することにより 2— (2 , 4—ジクロロべンゾィル） 一 6— (メ トキシカルボニル） 一 3—メチルインド一 ル （7 1 ) (1.48g) を得た。
[化合物 （ 7 1 ) の物性]
'H-NMRiCDCh, dppm) ： 2.07(3H, s), 3.96(3H, s)， 7.36(1H, d， J二 8.2Hz), 7 .42(1H, dd, J=1.9 及び 8.3Hz), 7.54(1H, d, J=1.8Hz), 7.69(1H, d, J=8.7Hz )， 7.8K1H, dd, J二 1.4 及び 8.6Hz)， 8.15(1H, s)， 9.12(1H， brs)。
く実施例 43 ; 1 - ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 6— (メ トキシカルボ ニル） 一 3—メチルインド一ル （72) の合成 >
6— （メ トキシカルボニル） 一 3—メチルインドール （0.57 g) を N—ジメ チルホルムアミ ド （10 ml) に溶かし、 氷冷下で水素化ナトリウム （60%油状， 0 .145g) を加え、 次いで塩化 2 , 4—ジクロ口べンジル （0.707g) を加えて、 室温 で 1.5時間攪拌した。 反応液に水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃 縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン /酢酸ェチル =9/1 ) で精製して 1— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 6— ( メ トキシカルボニル） 一 3 _メチルインドール （ 72 ) (0.83g) を得た。
[化合物 （72) の物性]
'H-NMRiCDCL, dppm) ： 2.35(3H， d, J=0.7Hz), 3.91(3H, s)， 5.36(2H, s), 6 .48(1H, d, J二 8.3Hz)， 7.01(1H, d, J=0.8Hz), 7.05(1H, dd, J二 2.1 及び 8.3Hz )， 7.43(1H， d, J=2.0Hz), 7.61(1H, d, J二 8.3Hz)， 7.82(1H, dd, J=1.3 及び 8 .3Hz)， 7.96(1H, s)。
く実施例 44 ； 6—カルボキシ一 3 _ (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2— メチルインド一ル （73) の合成〉
3 - (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 6— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチ ルインドール （0.330g) 、 エタノール （15ml) 及び 1 0%水酸化ナトリウム水溶 液 （10ml) の混合物を 1. 5時間、 加熱還流した。 塩酸を加えて p H 3に調整し 、 析出した結晶を濾別、 乾燥することにより、 6—カルボキシ— 3— （2 , 4— ジクロロベンジル） — 2—メチルインドール （ 7 3 ) (0.305g) を得た。
[化合物 （7 3 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, 0ppm) ： 2.35(3H, s), 4.06(2H, s), 7.01(1H, d， J=8.4Hz)， 7.26(2H, m), 7.49(1H, d， J二 8.3Hz), 7.57(1H, d, J:2.0Hz), 7.89(1H, s), 11 .38(1H, s)。
く実施例 4 5 ； 3— （ビフエニル— 4—ィルメチル） 一 5—カルボキシ— 2 一メチルインド一ル （7 4) の合成〉
実施例 44の方法に従い、 3— (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 5— （メ ト キシカルボニル） 一 2 _メチルインドール （0.381g) から 3— (ビフエ二ルー 4 —ィルメチル） — 5—カルボキシー 2—メチルインド一ル （ 74 ) (0.359g) を 得た。
[化合物 （ 74) の物性]
'H-N R(DMS0-d6, 5 pm) ： 2.37(3H, s)， 4.06(2H， s), 7.26(2H, d， J=8.1Hz), 7.30(2H, m), 7.41(2H, t, J=7.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.1Hz), 7.58(2H, d, J=7 .7Hz), 7.6K1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 8.0K1H, s)， 11.24(1H, s), 12.29( 1H， brs)。
く実施例 4 6 ； 5—カルボキシ一 3— ( 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル ィンドール （7 5 ) の合成 >
実施例 44の方法に従い、 3— ( 2—クロ口ベンジル） — 5— (メ トキシカル ボニル） 一 2—メチルインド一ル （0.179g) から 5—カルボキシ一 3— ( 2—ク ロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 7 5 ) (0.164g) を得た。
[化合物 （7 5 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.34(3H, s)， 4.10(2H, s), 7.00(1H， dd, J=2.0 及 び 7.6Hz)， 7.18(2H, m)， 7.30(1H， d, J=8.4Hz), 7.43(1H, dd, J=1.6 及び 7. 5Hz)， 7.6K1H, dd, J二 1.5 及び 8.4Hz)， 7.89(1H, s)， 11.25(1H, s), 12.22(1 H， brs)0
く実施例 4 7 ； 5—カルボキシ一 3— （2 , 4—ジクロロべンゾィル） 一 2 —メチルインドール （7 6) の合成 >
3— ( 2 , 4—ジクロ口ベン Vィル）一 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチ ルインドール （0.60 g) をエタノール （10ml) に懸濁し、 1. 5M水酸化ナトリ ゥム水溶液 （5ml) を加えて 3時間加熱還流した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水 及び 3M塩酸を加えて酸性にした。 析出した結晶を濾取した後、 この結晶をエタ ノール—トルエンに懸濁させ減圧濃縮することにより、 共沸脱水した。 ついで真 空デシケ一夕一中、 塩化カルシウム上で乾燥させ、 5—カルボキシ一 3— ( 2 , 4—ジクロロベン Vィル） _ 2—メチルインドール （ 7 6 ) (0.56g) を結晶とし て得た。
[化合物 （ 7 6 ) の物性]
NMR(DMS0-d6, 5ppm) ： 2.22(3H, s), 7.45(1H, d, J二 8.4Hz), 7.48(1H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, dd, J二 1.9 及び 8.0Hz), 7.78(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz) , 7.80(1H, d, J二 1.9Hz)， 8.24(1H, brs), 12.43(1H, brs)D
く実施例 48 ； 3— (4—べンジルォキシベンジル） — 5—カルボキシ— 2 ーメチルインドール （ 7 7 ) の合成 >
3 - ( 4—ベンジルォキシベンジル） 一 5 _ (メ トキシカルボニル） 一 2—メ チルインドール （0.500g) から 3— (4—べンジルォキシベンジル） 一 5—カル ボキシ一 2—メチルインドール （ 7 7 ) (0.465g) を得た。
[化合物 （7 7) の物性]
'H-NMR(DMS0-(16, (5ppm) ： 2.37(3H, s)， 3.94(2H, s), 5.01(2H, s)， 6.87(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz)， 7.27(1H, d， J=8.5Hz), 7.30(1H, d, J=7 • 3Hz)， 7.34-7.40(4H, m), 7.60(1H, dd, J二 1.5 及び 8.5Hz), 7.95(1H, s)， 11 •15(1H， s), 12.26(1H, s)。 く実施例 49 ; 5—カルボキシ一 3— （ 2 , 4—ジクロロべンジル） 一 2— プロピルインドール （78) の合成〉
実施例 44の方法に従い、 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 5— (メ トキ シカルボニル） 一 2—プロピルインドール （0.610g) から 5—カルボキシ— 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） — 2—プロピルインド一ル （ 78 ) (0.188g) を 得た。
[化合物 （ 78) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 0.85(3H, t, J=7.3Hz), 1.60(2H, a), 2.67(2H, t， J =7.4Hz)， 4.09(2H, s), 6.91(1H， d, J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=2.3 及び 8.4H z)， 7.32(1H, d, J=8.4Hz), 7.61(1H, d, J=2.1Hz), 7.63(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 7.86(1H, s), 11.28(1H, brs), 12.30(1H, brs)。
く実施例 50 ； 5 _カルボキシ— 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） — 2— ェチルインドール （79) の合成 >
実施例 44の方法に従い、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） — 2—ェチル— 5— （メ トキシカルボニル） インド一ル （0.410g) から 5—カルボキシ一 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチルインド一ル （ 79 ) (0.373g) を得た
[化合物 （79) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 1.17(3H, t, J=7.5Hz), 2·71(2Η， q, J:7.6Hz), 4.09 (2H, s)， 6.92(1H, d, J=8.4Hz)， 7.26(1H, dd, J=Z.2 及び 8.3Hz), 7.33(1H, d， J二 8.5Hz)， 7.60(1H, d, J=2.1Hz), 7.63(1H, dd, J二 1.5 及び 8.4Hz)， 7.87( 1H, d, J二 1.0Hz)， 11.33(1H, brs), 12.29(1H, brs)Q
く実施例 5 1 ; 5—カルボキシ— 3 _ (2 , 4—ジクロロベンジル） インド ール （80) の合成 >
実施例 44の方法に従い、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） — 5— (メ トキ シカルボニル） インドール （5.02g) から 5—カルボキシ一 3— （2 , 4—ジクロ 口ベンジル） インド一ル （ 8 0 ) (4.64g) を得た。
[化合物 （8 0 ) の物性]
'Η -舰師0 - d6， δ ppm) ： 4.15(2H, s)， 7.22-7.24(2H, m)， 7.3K1H, dd, J二 2.0 及び 8.3Hz), 7.4K1H, d， J=8.7Hz)， 7.59(1H, d, J:2.0Hz)， 7.71(1H, dd ， J=1. 及び 8.7Hz), 8.12(1H， brs), 11.30(1H, brs), 12.39(1H, brs)0 く実施例 5 2 ； 3— ( 1—ブロモナフ夕レン _ 2—ィルメチル） 一 5—カル ボキシ— 2—メチルインドール （8 1 ) の合成 >
実施例 44の方法に従い、 3— （ 1—ブロモナフ夕レン— 2—ィルメチル） ― 5— (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインドール （0.325g) から 3— ( 1 - プロモナフタレン一 2—ィルメチル） 一 5—カルボキシ一 2—メチルインドール
( 8 1 ) (0.300g) を得た。
[化合物 （8 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 2.35(3H, s)， 4.34(2H, s), 7.13(1H, d, J=8.5Hz) ， 7.15(1H, d, J=8.5Hz)， 7.54(1H, t, J二 7.1Hz), 7.63_7.69(2H， m), 7.75(1H, d, J=8.5Hz), 7.88(2H, m), 8.27(1H, d， J=7.7Hz), 10.99(1H, s)。
く実施例 5 3 ； 5—カルボキシ— 3— ( ( 3—クロ口ピリジン一 4—ィル） メチル） 一 2—メチルインドール （8 2 ) の合成 >
実施例 44の方法に従い、 3— ( ( 3—クロ口ピリジン _ 4一ィル） メチル） - 5 - (メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインドール （0.431g) から 5—カル ボキシ _ 3— ( ( 3—クロ口ピリジン一 4一ィル） メチル） _ 2—メチルインド ール （ 8 2 ) (0.380g) を得た。
[化合物 （8 2 ) の物性]
*H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 2.36(3H, s), 4.15(2H, s)， 6.99(1H, d, J=5.0Hz) ， 7.32(1H, d, J=8.4Hz)， 7.64(1H, d, J=8.5Hz), 7.90(1H, s)， 8.33(1H, d, J =4.9Hz), 8.59(1H, s), 11.34(1H, s)， 12.3K1H, brs)。
く実施例 54 ； 5—カルボキシ一 2—メチル一 3— (4 - ( 2—フエニルェ テニル） ベンジル） インドール （8 3 ) の合成 >
実施例 44の方法に従い、 5— (メ トキシカルボニル） — 2—メチル— 3— ( 4— ( 2—フエ二ルェテニル） ベンジル） インド一ル （0.16g) から 5—カルボキ シ一 2—メチル一 3— (4— （2—フエ二ルェテニル） ベンジル） インドール （ 8 3 ) (0.095g) を得た。
[化合物 （83 ) の物性]
- NMR(DMS0-d6， 5ppm) ： 2.39(3H, s)， 4.03(2H, s)， 7.16(2H, d, J=7.5Hz)， 7.19(2H， d, J二 8.1Hz), 7.23(1H， t, J二 7.4Hz)， 7.29(1H, d, J=8.4Hz), 7.34(2 H, t， J=7.6Hz), 7.47(2H, d, J=8.0Hz)， 7.55(2H, d， J=7.9Hz)， 7.61(1H, d， J=8.4Hz)， 7.98(1H， s)， 11.22(1H, s), 12.27(1H, s)。
<実施例 5 5 ； 5—カルボキシ _ 3— ( (4—クロ口イソキノリン一 3—ィ ル） メチル） — 2—メチルインドール （84) の合成 >
3— ( (4—クロ口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5— （メ トキシカル ボニル） — 2—メチルインドール （0.140g) から 5 _カルボキシ— 3— ( (4— クロ口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルインドール （8 2) (0. 112g) を得た。 このものは直ちに次の反応に用いた。
<実施例 5 6 ； 3 - ( ( 4—ブロモイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5 —カルボキシ— 2—メチルインドール （8 5 ) の合成 >
実施例 44の方法に従い、 3— ( (4—ブロモイソキノリン一 3—ィル） メチ ル） — 5— （メ トキシカルボニル） 一 2—メチルインドール （0.178g) から 3 _ ( (4—ブロモイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 5 _カルボキシ一 2—メチ ルインドール （ 8 5 ) (0.123g) を得た。
[化合物 （ 8 5 ) の物性]
'Η- NMR(DMS0- d6， dppm) ： 2.38(3H, s)， 4.49(2H, s), 7.04(1H, d， J=8.2Hz), 7.59(1H, d, J二 8.3Hz)， 7.70(1H, t， J二 7.5Hz), 7.89(1H, t， J=7.6Hz), 8.07(1 H， s)， 8.1K1H, d, J:8.3Hz), 8.14(1H, d, J=8.7Hz)， 9.19(1H, s), 10.74(1H ， s)0
く実施例 57 ; 6—カルボキシ一 2— (2, 4—ジクロロベンジル） 一3— メチルインドール （86) の合成 >
2— (2, 4—ジクロロべンゾィル） 一 6— (メ トキシカルボニル） 一 3—メ チルインド一ル （l.OOg) をエチレングリコ一ル （10ml) に懸濁し、 ヒドラジン一 水和物 （0.83 g) を加えて 1 60°Cで 3時間加熱攪拌した。 一旦放冷した後、 水 酸化カリウム （1.1 ) を加え 1 55°Cで 3時間加熱攪拌した。 放冷後、 反応液に 水を 1 M塩酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 ついで乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃 縮して得られた結晶性の残渣を酢酸ェチルとへキサンの混合液で洗浄し、 乾燥す ることにより 6—カルボキシ一 2— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチル ィンドール （ 86 ) (0.63g) を得た。
[化合物 （86) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.18(3H, s), 4.17(2H, s), 7.12(1H, d, J=8.3Hz), 7.35(1H, dd, J二 2.1 及び 8.3Hz), 7.47(1H, d, J=8.3Hz), 7.58(1H, dd, J=l. 0 及び 8·2Ηζ), 7.62(1H, d， J二 2.1Hz)， 7.89(1H, s), 11.02(1H, brs)。
く実施例 58 ； 6—カルボキシ一 1— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 3— メチルインドール （8 7) の合成〉
実施例 44の方法に従い、 1ー （ 2， 4—ジクロロベンジル） — 6— （メ トキ シカルボニル） 一 3—メチルインドール （0.50 g) から 6 _カルボキシ一 1— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチルインド一ル （ 87 ) (0.46g) を得た。
[化合物 （87) の物性]
證 (DMS0-d6， όρρπι) ： 12.55(1H, brs), 7.95(1H, s)， 7.68(1H, d, J=2.1H z)， 7.65(1H, dd, J=1.2 及び 8.3Hz), 7.59(1H, d， J=8.3Hz), 7.40(1H, s), 7 .32(1H, dd, J二 2.0 及び 8.3Hz), 6.61(1H, d, J=8.3Hz), 5.51(2H, s)， 2.27(3 H, s)o く実施例 5 9 ； 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— ( 1—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） インドール （8 8) の合成 >
5—カルボキシー 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） インドール （0.429g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （4.3ml) 溶液に N， N'—カルボニルジイミダゾール
(0.282g) を加え、 室温で 1時間攪拌した。 ジァザビシクロウンデセン （0.306g ) 及び 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.304g) を加え、 1 0 0。Cで 4 0時間攪拌 した。 反応液を冷却し、 水及び 1 M塩酸を加えて酸性にし、 析出したガム状物を 集めた。 これを酢酸ェチルに溶かし、 水洗、 乾燥後、 溶媒を留去し得られた残さ にエーテルを加えて結晶化させた。 結晶を集め、 乾燥することにより、 3— ( 2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） イン ドール （ 8 8 ) (0.258g) を得た。
[化合物 （8 8 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, άρριη) ： 0.83(3H, t, J二 6·0Ηζ)， 1.22- 1.43(4Η, m)， 1.70(2Η ， m)， 3.52(2Η, t， J二 6.0Hz), 4.18(2H, s)， 7.21-7.28(2H, m), 7.35(1H, d, J =8.0Hz), 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.62(1H, s)， 7.72(1H, d, J二 8.0Hz)， 8.28(1 H, s)， 11.38(1H, s)， 11.76(1H, s)。
rnp ： 157-158°Co
く実施例 60 ； 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） — 2—メチル一 5— ( 1 —ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール （ 8 9 ) の合成 >
実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— （2， 4—ジクロロべンジル ) 一 2 _メチルインドール （l.OOg) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.63 lg) 、 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.588g) 及びジァザビシクロウンデセン （ 0.592g) から 3— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1—ペン タンスルホ二ルカルバモイル） インドール （ 8 9 ) (0.907g) を得た。
[化合物 （89 ) の物性]
'Η- NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 0.80(3H， t, J二 7.3Hz)， 1.25(2H, m), 1.34(2H, m) ， 1.67(2H, HI), 2.30(3H, s), 3.47(2H, t， J=7.7Hz), 4.08(2H, s)， 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=8.4 及び 2.1Hz), 7.35(1H, d, J=8.5Hz), 7.60( 1H, d， J=Z.lHz), 7.63(1H, dd, J=8.5 及び 1.6Hz), 8.03(1H, s)， 11.38(1H, s), 11.67(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1682cm Ό
mp ： 177-178.5°Co
く実施例 6 1 ； 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2， 4 —ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （90) の合成〉
実施例 59の方法に従い、 6—カルボキシ一 3— (2 , 4—ジクロ口べンジル ) — 2—メチルインドール （0.300g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.2 92g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.274g) 及び 1—ブタンスルホンアミ ド （0 .247g) から 6— （ 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） ー 3— （2 , 4—ジクロ 口ベンジル） — 2—メチルインドール （ 90 ) (0.133g) を得た。
[化合物 （90) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, ^ppm) ： 0.86(3H, t， J=7.4Hz), 1.4K2H, m), 1.66(2H, m), 2.37(3H, s)， 3.50(2H, t, J=7.7Hz), 4.07(2H, s)， 7.0K1H, d， J=8.4Hz), 7. 27(2H, m), 7.49(1H, d， J二 8.4Hz), 7.59(1H, d, J二 2.0Hz), 7.92(1H, s), 11.4 3(1H, s), 11.78(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1688cm Ό
ass(FD) ： Di/e 45Z( )0
mp ： 249- 250。C。
く実施例 62 ; 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル— 5 _ ( 1 一プロパンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル （9 1 ) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— （2, 4—ジクロ口べンジル ) 一 2—メチルインド一ル （0.267g) 、 N, N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.1 95g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.183g) 及び 1—プロパンスルホンアミ ド （ 0.148g) から 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1—プロ パンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル （ 9 1 ) (0.233g) を得た。
[化合物 （9 1 ) の物性]
'Η- NMR(DMS0- d6， Sppffl) ： 0.97(3H, t， J=7.4Hz), 1.70(2H, m)， 2.30(3H,s), 3 .46(2H, t， J二 7.6Hz)， 4.08(2H, s)， 6.93(1H, d, J:8.3Hz)， 7.26(1H, dd, J= 8.3 及び 2.1Hz), 7.35(1H, d, J=8.5Hz), 7.63(2H, m), 8.04(1H, s), 11.39(1 H， s)， 11.68(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1673cm ' o
Mass(FD) ： m/e 438(M)。
mp ： 161- 163°C。
く実施例 63 ； 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチルー 5— ( 1 —オクタンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル （92) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシー 3 _ (2， 4—ジクロロべンジル ) 一 2—メチルインド一ル （0.300g) 、 N, N，—カルボニルジイミダゾール （0.2 18g) 、 1—オクタンスルホンアミ ド （0.260g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0 .205g) から 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチル一 5— ( 1—ォク夕 ンスルホニルカルバモイル） インドール （ 92 ) (0.280g) を得た。
[化合物 （92) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 0.80(3H， t), 1.12-1.27(8H, m), 1.35(2H, m), 1. 65(2H, m)， 2.30(3H, s)， 3.46(2H, m)， 4.08(2H, s)， 6.92(1H, d， J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=8. 及び 2.1Hz), 7.34(1H, d， J=8.5Hz), 7.59-7.65(2H, m), 8.03(1H, s), 11.38(1H, s), 11.67(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1673cm Ό
mp ： 194.5-197.5°Co
く実施例 64 ； 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2， 4— ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （93) の合成 > 実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— ( 2， 4ージクロ口べンジル ) — 2—メチルインドール （0.267g) 、 N， N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.1 95g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.189g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.1 83g) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2， 4—ジクロロべ ンジル） 一2—メチルインド一ル （ 9 3 ) (0.235g) を得た。
[化合物 （9 3 ) の物性]
'Η-腿 (薦 0- d6， δ ppm) ： 2.28(3H， s)， 4.07(2H, s)， 6.90(1H, d, J二 8.4Hz) , 7.25(1H, dd, J二 8.4 及び 2.2Hz)， 7.31(1H， d, J=8.5Hz), 7.54(1H， dd, J=8 .6 及び 1.6Hz), 7.59-7.63(3H, m)， 7.68(1H, m)， 7.97(3H, m), 11.37(1H, s) ， 12.19(1H, brs)o
IR(Nujol) ： 1682cm Ό
ass(FD) ： m/e 472(M)
mp ： 244-245°Co
く実施例 6 5 ； 3 - (2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5— （ 1—へキサンス ルホニルカルバモイル） — 2—メチルインド一ル （9 4) の合成 >
実施例 5 9の方法に従い、 5 _カルボキシ一 3— （ 2 , 4—ジクロ口べンジル ) 一 2—メチルインドール （0.267g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.1 95g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.183g) 及び 1一へキサンスルホンアミ ド （ 0.198) から 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） — 5— ( 1—へキサンスルホニル 力ルバモイル） — 2—メチルインドール （ 9 4 ) (0.188g) を得た。
[化合物 （ 94) の物性]
'H-NMRiDMSO-dG, d ppm) ： 0.80(3H, t, J=7.0Hz), 1.2K4H, m), 1.36(2H, m), 1.66(2H， m), 2.30(3H, s)， 3.47(2H, t， J=7.7Hz), 4.08(2H, s)， 6.92(1H, d, J=8.5Hz)， 7.25(1H, dd, J=8.4 及び 1.2Hz), 7.35(1H, d, J二 8.5Hz), 7.62(2H , m)， 8.03(1H, s), 11.39(1H, s), 11.67(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1667cm Ό Mass(FD) ： m/e 480(M)。
mp ： 183-185°Co
<実施例 66 ； 3— (ビフエニル— 4—ィルメチル） — 2—メチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル （95) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 3— (ビフエニル— 4一ィルメチル） — 5—カルボ キシ一 2—メチルインド一ル （0.355g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （0 .253g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.237g) 及び 1—ペン夕ンスルホンアミ ド (0.236) から 3— (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 2—メチルー 5— ( 1—ぺ ン夕ンスルホ二ルカルバモイル） インドール （ 9 5 ) (0.147g) を得た。
[化合物 （95) の物性]
'H- NMR(DMS0- d6, (5ppm) ： 0.80(3H, t, J:7.3Hz), 1.26(2H, m), 1.35(2H, m), 1.68(2H, m)， 2.39(3H, s), 3.49(2H, t， J=7.7Hz)， 4.07(2H, s)， 7.29-7.33(4 H， m)， 7.4K2H, t, J=7.7Hz), 7.53(2H, d, J二 8.2Hz), 7.59(2H, m)， 7.62(1H, dd, J二 8.6 及び 1.6Hz), 8.21(1H, s)， 11.29(1H, s), 11.73(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1664cm— '。
Mass(FD) ： m/e 474(M)0
mp ： 189- 190°C。
く実施例 67 ； 3— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— （ 1一ペン タンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル （9 6) の合成〉
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— (2—クロ口ベンジル） — 2 一メチルインド一ル （0.164g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾール （0.133g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.125g) 及び 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.124) から 3— (2—クロ口ベンジル） — 2—メチル一 5— ( 1—ペン夕ンスルホニル 力ルバモイル） インド一ル （96) (0.115g) を得た。
[化合物 （96) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6,(5ppm) ： 0.8K3H, t， J=7.3Hz)， 1.26(2H, m)， 1.34(2H, m), 1.66(2H, m), 2.30(3H, s)， 3.47(2H, t, J=7.8Hz), 4.11(2H, s)， 6.95(1H, dd , J二 1.6 及び 7.6Hz), 7.15-7.2K2H, m)， 7.34(1H, d, J二 8.5Hz)， 7.45(1H， dd , J二 1.3 及び 7.8Hz), 7.62(1H, dd, J=1.6 及び 8.5Hz), 8.05(1H， d， J二 1.0Hz )， 11.36(1H, s)， 11.68(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1671cm- Ό
Mass(FD) ： m/e 432(M)。
nip ： 175-177°Co
く実施例 68 ； 5 - ( 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2 , 4 —ジクロ口べンゾィル） 一 2—メチルインドール （9 7) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— (2 , 4—ジクロ口べンゾィ ル） — 2—メチルインド一ル （0.500g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) に懸濁し、 N, N'—カルボニルジイミダゾ一ル （0.350g) を加え、 室温で 2時間攪 拌した。 次いで 1—ブタンスルホンアミ ド （0.296g) とジァザビシクロウンデセ ン （0.328g) を加えて 1 00°Cで 6時間、 加熱攪拌した。 反応液を減圧濃縮し、 残渣に水と 3M塩酸を加え酸性にして酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧濃縮し て得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： クロ口ホル ム /メタノール = 1 0/1) で精製し、 エタノール一へキサンで再結晶すること により、 5— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— （2 , 4—ジクロ口 ベンゾィル） — 2—メチルインドール （97 ) (0.420g) を無色結晶として得た
[化合物 （97) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 0.86(3H， t， J=7.3Hz)， 1.41(2H, sextet, J=7.4Hz) , 1.66(2H, quint, J=7.4Hz),2.13(3H, s)， 3.48(2H, m) , 7.47(1H, d, J=8.6 Hz), 7.48(1H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, dd, J二 8.0 及び 2.0Hz), 7.75(1H, dd, J=8.6 及び 1.8Hz), 7.80(1H， d, J=2.0Hz)， 8.44(1H, brs)， 12.05(1H, brs), 12.43(1H, brs)0
IR(Nujol) ： 1686, 1571cm— '。
MS(FD) ： m/e 466(M)。
mp ： 241-243°Co
く実施例 69 ； 3— （2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチル— 5— (3 —メチルー 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） インドール （98) の合成 > 実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインド一ル （0.290g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （0.2 llg) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.198g) 及び 3—メチルー 1—ブタンスルホ ンアミ ド （0.197g) から 3— （ 2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 3—メチル一 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） インドール （98) (0.27 0g) を得た。
[化合物 （98) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 0.84(6H, d， J=6.6Hz), 1.55(2H, m), 1.65(1H, m)， 2.30(3H, s)， 3.48(2H, t， J=7.9Hz), 4.08(2H， s)， 6.93(1H, d， J=8.4Hz), 7. 25(1H, dd, J=2.2 及び 8.4Hz), 7.34(1H, d, J=8.6Hz), 7.60(1H, d, J:2.1Hz) ， 7.62(1H, dd, J二 1.6 及び 8.6Hz), 8.02(1H, s), 11.38(1H, s)， 11.68(1H, s )o IR(Nujol) ： 1682cm '。
ass(FD) ： m/e 466 (M)。
mp ： 167-169°Co
く実施例 70 ； 3 - (2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5— (2—メ トキシェ タンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルインドール （99) の合成 > 実施例 59の方法に従い、 5 _カルボキシ— 3— (2， 4ージクロ口べンジル ) 一 2—メチルインドール （0.290g) 、 N, N，—カルボニルジイミダゾール （0.2 llg) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.198g) 及び 2—メ トキシェ夕ンスルホンァ ミ ド （0.181g) から 3— ( 2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5— ( 2—メ トキシェ タンスルホ二ルカルバモイル） — 2—メチルインド一ル （ 9 9 ) (0.056g) を得 た。
[化合物 （9 9 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, ( pm) ： 2.30(3H, s), 3.13(3H, s), 3.59(4H, m)， 4.08(2H， s)， 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H， dd, J二 2.1 及び 8.4Hz), 7.34(1H, d, J二 8.5Hz), 7.61(2H, m), 8.01(1H, s)， 11.37(1H, s), 11.72(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1671cm- '。
即 ： 166-168 。C。
<実施例 7 1 ； 3 - (4一べンジルォキシベンジル） _ 2—メチル _ 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 0 0 ) の合成 >
実施例 5 9の方法に従い、 3 _ ( 4—べンジルォキシベンジル） 一 5—カルボ キシ _ 2—メチルインド一ル （0.460g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0 .301g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.283g) 及び 1—ペン夕ンスルホンアミ ド (0.281g) から 3— ( 4—ベンジルォキシベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1 - ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 0 0 ) (0.270g) を得た。
[化合物 （ 1 0 0 ) の物性]
*H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 0.81(3H, t, J:7.2Hz), 1.26(2H， m)， 1.35(2H, m), 1.67(2H, m)， 2.34(3H, s)， 3.43(2H, t, J二 7.6Hz)， 3.95(2H, s)， 5.01(2H, s) , 6.87(2H, d, J=8.1Hz), 7.11(2H, d, J:8.2Hz)， 7.25-7.41(6H, m), 7.61(1H, d, J=8.6Hz)， 8.13(1H, s)， 11.17(1H, s)， 11.76(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1652cm '。
Mass(FD) ： m/e 504(M)o
mp ： 180- 184° (。
<実施例 7 2 ； 3— ( 2 4ージクロ口ベンジル） 一 5— ( 1—ペン夕ンス ルホニルカルバモイル） ― 2 プロピルインドール （ 1 0 1 ) の合成 >
実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— （2 , 4—ジクロ口べンジル ) — 2—プロピルインドール （0.185g) 、 N, N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0 • 125g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.117g) 及び 1一ペン夕ンスルホンアミ ド
(0.116g) から 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— ( 1—ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） — 2—プロピルインド一ル （ 1 0 1 ) (0.167g) を得た。
[化合物 （101) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 0.81(6H, m), 1.25(2H, m), 1.34(2H, m)， 1.57(2H, m), 1.66(2H, m), 2.63(2H， t， J=7.5Hz), 3.47(2H, t, J=7.7Hz), 4.09(2H， s) ， 6.87(1H, d, J=8.4Hz)， 7.25(1H, d， J二 8.4Hz), 7.36(1H, d, J:8.5Hz)， 7.62 (2H， m), 8.04(1H, s)， 11.38(1H, s), 11.68(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1682cm- Ό
Mass(FD) ： m/e 494(M)。
mp ： 168- 169°C。
く実施例 73 ； 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） —2—ェチル— 5— ( 1 —ペン夕ンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 02) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5. _カルボキシ— 3— （2， 4—ジクロロべンジル ) _ 2—ェチルインドール （0.370g) 、 N， N'—カルボニルジイミダゾール （0.2 59g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.243g) 及び 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （ 0.242g) から 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—ェチルー 5— （ 1—ペン タンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル （ 1 02 ) (0.255g) を得た。
[化合物 （ 102) の物性]
*H-NMR(DMS0-d6,(Jppm) ： 0.80(3H, t， J=7.3Hz), 1.14(3H, t， J二 7·6Ηζ)， 1.25 (2H, m)， 1.34(2H, m)， 1.66(2H, m), 2.67(2H, q, J:7.6Hz)， 3.47(2H, t， J=l .8Hz), 4.09(2H, s)， 6.87(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J二 1.9 及び 8.4Hz) , 7.37(1H, d， J=8.5Hz)， 7.63(2H, m), 8.04(1H, s)， 11.40(1H, s)， 11.68(1H ， s)0
IR(Nujol) ： 1671cm—丄。 Mass(FD) ： m/e 480(M)o
mp ： 164.5-165.0°Co
く実施例 74 ； 3 - ( 1—ブロモナフ夕レン— 2 _ィルメチル） 一 2—メチ ル— 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 03) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 3— ( 1—ブロモナフ夕レン— 2—ィルメチル） ― 5—カルボキシ一 2—メチルインドール （0.300g) 、 N, N，—カルボニルジイミダ ゾ一ル （0.247g) 、 1一ペンタンスルホンアミ ド （0.230g) 及びジァザビシクロ ゥンデセン （0.232g) から 3— ( 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィルメチル） — 2 ーメチル一 5— ( 1—ペン夕ンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 103)
(0.238g) を得た。
[化合物 （ 103) の物性]
'Η-醒 (画- d6, ό· ppm) ： 0.79(3H, t, J=7.3Hz)， 1.19-1.28(2H, m)， 1.29-1 .37(2H, m), 1.61-1.69(2H, m), 2.33(3H, s), 3.46(2H, t， J二 7.8Hz), 4.39(2H , s)， 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, d, J=8.5Hz), 7.56(1H, t, J二 7.1Hz), 7.64(1H, dd, J=8.5 及び 1.6Hz), 7.68(1H, t, J:7.3Hz)， 7.79(1H, d， J=8.5H z)， 7.9K1H, d, J:7.9Hz)， 8.10(1H, s), 8.27(1H, d, J=8.6Hz), 11.40(1H, s )， 11.69(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1674cm- mp ： 188.5-190.5°Co
く実施例 75 ； 3— ( (3 _クロ口ピリジン一 4—ィル） メチル） _ 2—メ チル— 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 04) の合 成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— ( (3—クロ口ピリジン一 4 —ィル） メチル） — 2—メチルインド一ル （0.370g) 、 N, N，—カルボニルジイミ ダゾ一ル （0.309g) 、 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.288g) 及びジァザビシク ロウンデセン （0.290g) から 3— ( (3—クロ口ピリジン一 4—ィル） メチル） - 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 10 4 ) (0.263g) を得た。
[化合物 （ 104) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 0.81(3H, t， J:7.3Hz)， 1.22- 1.30(2H， m)， 1.31-1 .39(2H， m), 1.63-1.7K2H, m), 2.33(3H, s), 3.49(2H, t， J=7.8Hz), 4.15(2H ， s), 6.92(1H, d, J:5.0Hz), 7.37(1H, d, J二 8·6Ηζ)， 7.64(1H, d, J=8.6Hz), 8.06(1H, s), 8.33(1H, d, J二 4.9Hz), 8.60(1H, s)， 11.45(1H, s), 11.69(1H, s)0
IR(Nujol) ： 1677cm— '。
mp ： 217-219°Co
く実施例 76 ; 2—メチル _ 5— （ 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 4— ( 2—フヱニルェテニル） ベンジル） ィンドール （ 1 05) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 2—メチル— 3— (4 - (2—フ ェニルェテニル） ベンジル） インド一ル （0.120g) 、 N, N，一カルボニルジイミダ ゾ一ル （0.106g) 、 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.099g) 及びジァザビシクロ ゥンデセン （O.lOOg) から 2—メチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモ ィル） 一 3— （4— (2—フヱニルェテニル） ベンジル） ィンドール （ 105)
(0.080g) を得た。
[化合物 （105) の物性]
'H- NMR(CD30D， ό" ppm) ： 0.79(3H, t, J=7.3Hz), 1.20- 1.38(4H, m), 1.71(2H, m), 2.32(3H, s), 3.42(2H, m), 4.02(2H, s), 7.01(2H, d, J二 3.8Hz), 7.09-7 .14(3H, m), 7.20-7.27(3H, m)， 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.41(2H, d， J二 7.3Hz) ， 7.53(1H, d, J=10.2Hz)， 7.95(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1666cm— mp ： 216-219°Co
く実施例 77 ； 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— (エタンスルホニ ルカルバモイル） 一 2—プロピルインドール （ 1 0 6 ) の合成 >
実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシー 3— ( 2， 4ージクロ口べンジル ) — 2—プロピルインド一ル （0.154g) 、 N, N'—カルボニルジイミダゾ一ル （0 .138g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.129g) 及びエタンスルホンアミ ド （0.0 928g) から 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— (エタンスルホニルカルバ モイル） 一 2—プロピルインドール （ 1 0 6 ) (0.130g) を得た。
[化合物 （ 1 0 6 ) の物性]
'H-N R(DMS0-d6, (5ppm) ： 0.82(3H, t， J=7.3Hz), 1.22(3H, t， J=7.3Hz), 1.5 7(2H, m), 2.6Z(2H, t, J二 7.5Hz), 3.48(2H, q, J=7.3Hz), 4.10(2H, s), 6.88( 1H， d， J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J二 8.4 及び 2.1Hz), 7.37(1H, d， J=7.4Hz), 7 .61(1H, d, J=2.1Hz), 7.65(1H, dd, J=8.5 及び 1.6Hz), 8.05(1H, brs), 11.3 8(1H， s)， 11.66(1H, s)。
IR(Nu ol) ： 1683cm Ό
mp ： 204.5-205.5°Co
く実施例 7 8 ； 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 2 —チオフェンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 0 7 ) の合成 >
実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— ( 2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインド一ル （0.334g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.2 75g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.258g) 及び 2—チオフェンスルホンアミ ド (0.277g) から 3— （2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 2—チ オフェンスルホニルカルバモイル） インドール （ 1 0 7 ) (0.226g) を得た。 [ 化合物 （ 1 0 7 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.28(3H, s)， 4.07(2H, s), 6.91(1H, d， J=8.4Hz), 7.18(1H, t， J=4.2Hz)， 7.25(1H, dd, J二 2.2 及び 8.4Hz), 7.32(1H， d, J=8.5H z), 7.58(1H, dd, J=1.6 及び 8.6Hz), 7.61(1H, d, J二 2.1Hz), 7.82(1H, dd, J二 1.0 及び 3.8Hz), 8.00(2H, m), 11.39(1H, brs), 12.31(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1690cm- ' ο
mp ： 221-222°Co
く実施例 79 ； 3 - (2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5— ( (4—メ トキシ ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルインドール （ 1 08) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5 _カルボキシ一 3— (2, 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.300g) 、 N， N'—カルボニルジイミダゾール （0.1 85g) 、 4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド （0.214g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.174g) から 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— ( (4—メ トキ シベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） —2—メチルインドール （ 1 08) (0. 260g) を得た。
[化合物 （ 108) の物性]
'Η -匪（難 0 - d6, δ ppm) ： 2.29(3H, s), 3.83(3H， s)， 4.07(2H, s), 6.92(1H , d， J=8.4Hz), 7.13(2H, d， J=9.0Hz), 7.26(1H, dd, J=8.4 及び 2.3Hz), 7.3 1(1H, d, J:8.6Hz)， 7.54(1H, dd, J=8.5 及び 1.8Hz), 7.62(1H, d， J=2.2Hz), 7.9K2H, d， J:8.9Hz), 7.97(1H, s), 11.37(1H, s), 12.03(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1684cm— ' o
mp ： 106.5- 109°C。
く実施例 80 ； 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2， 4— ジクロロベンジル） ― 2—ェチルインドール （ 109) の合成〉
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— (2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—ェチルインドール （0.313g) 、 N， N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.2 12g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.206g) 及びベンゼンスルホンアミ ド （0.2 19g) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2， 4—ジクロ口べ ンジル） 一 2—ェチルインドール （ 109 ) (0.095g) を得た。
[化合物 （ 109) の物性]
'Η- NMR(DMS0- d6, (5ppm) :1.13(3H, t， J二 7.5Hz), 2.65(2H, q, J=7.5Hz)， 4.08 (2H, s), 6.85(1H, d, J=8.4Hz), 7.24(1H, dd, J=8.4 及び 2.1Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.54-7.64(4H, m)， 7.68(1H, t)， 7.95-8.00(3H, m)， 11.38(1H, s), 12.18(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1696cm Ό
mp ： 229-231°Co
く実施例 8 1 ； 3 - ( (4一クロ口イソキノリン— 3—ィル） メチル） — 2 ーメチル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 0) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ _ 3— ( (4—クロ口イソキノリン — 3—ィル） メチル） 一 2—メチルインド一ル （0.112g) 、 N, N，—カルボニルジ イミダゾ一ル （0.078g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.073g) 及び 1—ペン夕 ンスルホンアミ ド （0.072g) から 3— ( (4—クロ口イソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチルー 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドー ル （ 1 1 0 ) (0.020g) を得た。
[化合物 （ 1 1 0) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6,(5ppni) ： 0.79(3H, t， J=7.3Hz), 1.25(2H, m), 1.34(2H, m), 1.66(2H, m), 2.41(3H， s), 3.43(2H, t, J二 6.5Hz)， 4.49(2H, s)， 7.26(1H, d, J=8.5Hz), 7.56(1H, d， J=8.5Hz)， 7.72(1H, t, J=7.6Hz), 7.91(1H, t， J=7.7 Hz), 8.16(2H, m)， 8.26(1H, s), 9.22(1H, s), 11.22(1H, s), 11.71(1H, brs)
IR(Nujol) ： 1673cm- mp ： 196-198°Co
く実施例 82 ； 3— ( (4—プロモイソキノリン一 3—ィル） メチル） ― 2 —メチル一 5— （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 1) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 3— ( (4—ブロモイソキノリン— 3—ィル） メチ ル） 一 5—カルボキシ一 2—メチルインドール （0.121g) 、 N, Ν'—カルボニルジ イミダゾール （0.099g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.093g) 及び 1—ペン夕 ンスルホンアミ ド （0.093g) から 3— ( (4—プロモイソキノリン一 3—ィル） メチル） 一 2—メチル一 5— （ 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） インドー ル （ 1 1 1 ) (0.063g) を得た。
[化合物 （ 1 1 1 ) の物性]
'H-N RiDMSO-de, dppm) ： 0.97(3H, t, J:7.3Hz)， 1.24(2H, m), 1.34(2H, m), 1.66(2H, m)， 2.39(3H, s)， 3.43(2H, m), 4.54(ZH, s)， 7.26(1H, d, J二 8.5Hz) ， 7.56(1H, dd, J=1.6 及び 8.5Hz), 7.72(1H, t, J二 7.7Hz), 7.91(1H, m)， 8.1 4(2H, m)， 8.23(1H， s)， 9.22(1H, s)， 11.22(1H, s)， 11.69(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1676cm- Ό
mp ： 171- 175°C。
く実施例 83 ； 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル— 5— ( 1 —ペン夕一 1—エンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 2) の合成〉 実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2， 4—ジクロロべンジル ) _ 2 _メチルインド一ル （0.325g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.3 15g) 、 1—ペン夕一 1—エンスルホンアミ ド （0.290g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.290g) から 3— （ 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1 _ペン夕— 1—エンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 2 ) (0.300g) を得た。
[化合物 （ 1 1 2) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ppm) ： 0.89(3H, t, J二 7.4Hz)， 1.46(2H, m)， 2.19(2H, i), 2.32(3H, s), 4.05(2H, s), 6.62(1H, d, J=15.2Hz), 6.75(1H, d, J=8.4Hz), 6 .97(1H, dd, J=8.3 及び 2.1Hz), 7.03(1H, m)， 7.30(1H, d, J:8.5Hz), 7.37(1 H, d， J=2.1Hz)， 7.57(1H, dd, J二 8.5 及び 1.6Hz), 7.87(1H， s)， 8.62(1H, s)
IR(Nujol) ： 1667cm '。
<実施例 8 4 ； 3 — ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 2 —メチル一 5 — (卜 リフルォロメタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 3 ) の合成〉 実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2 , 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.414g) 、 N, N，-カルボニルジイミダゾール （0.40 2g)ヽ ジァザビシクロウンデセン （0.378g) 及びトリフルォロメ夕ンスルホンァ ミ ド （0.370g) から 3— ( 2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— （ト リフルォロメタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 3 ) (0.088g) を 得た。
[化合物 （ 1 1 3 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.31(3H， s), 4.05(2H, s), 6.96(1H, d, J二 8.4Hz), 7.24(2H, m), 7.58(1H, d, J=2.2Hz), 7.65(1H, dd, J=1.3 及び 8.5Hz), 7.89( 1H， s)， 11.12(1H， s)。
IR(Nujol) ： 1722cm 1 o
ass(FD) ： m/e 464(M)0
即 ： 201-205°Co
く実施例 8 5 ; 3 - ( 2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 5 — ( 2 , 2 —ジメチ ルプロパンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルインドール （ 1 1 4 ) の合成 >
実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— ( 2 , 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.368g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.2 68g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.251g) 及び 2， 2—ジメチルプロパンスル ホンアミ ド （0.250g) から 3— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 5— ( 2 , 2 - ジメチルプロパンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルインドール （ 1 14) (0.287g) を得た。
[化合物 （ 1 14) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6,5ppm) ： 1.09(9H， s), 2.30(3H， s)， 3.48(2H, s), 4.08(2H, s)， 6.93(1H, d, J二 8.4Hz), 7.26(1H, dd, J二 1.9 及び 8.3Hz)， 7.34(1H, d, J二 8.6Hz), 7.6K1H, d， J=2.0Hz), 7.62(1H, d, J=8.5Hz), 8.02(1H, s)， 11.38(1 H, s), 11.70(1H, brs)0
IR(Nujol) ： 1656cm- '。
mp ： 134- 138°C。
く実施例 86 ； 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一2—メチル— 5— (8 —キノリンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 5) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— (2, 4—ジクロロべンジル ) _ 2 _メチルインドール （0.200g) 、 N， N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.1 98g) 、 8—キノリンスルホンアミ ド （0.249g) 及びジァザビシクロウンデセン （ 0.182g) から 3— (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル _ 5 _ (8—キノ リンスルホニルカルバモイル） インドール （ 1 1 5) (0.170g)を得た。
[化合物 （ 1 1 5) の物性]
'H- NMR(DMS0- d6， δ ppm) ： 2.27(3H, s)， 4.02(2H, s)， 6.81(1H, d, J二 8.4Hz) ， 7.21-7.27(2H, m)， 7.47(1H, d， J=9.6Hz), 7.55(1H, dd, J=8.2 及び 4.2Hz) ， 7.66(1H, d， J=2.0Hz)， 7.81(1H, t, J=7.8Hz)， 8.06(1H, s)， 8.32(1H， d, J 二 8.0Hz), 8.50(2H， d, J=7.6Hz)， 8.76(1H, d), 11.32(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1678cm- Ό
mp ： 255- 256。C。
く実施例 87 ； 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチル一 5— ( ( 2—フエ二ルェ夕ン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 6) の合成〉 実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインド一ル （0.145g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾール （0.1 OOg) 、 8—キノリンスルホンアミ ド （0.114g) 及びジァザビシクロウンデセン （ 0.094g) から 3— （ 2， 4—ジクロロベンジル） ー 2—メチル一 5— ( (2—フ ェニルェタン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 1 6 ) (0.050g) を得 た。
[化合物 （ 1 1 6 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ppm) ： 2.30(3H, s)， 3.01(2H, m), 3.80(2H, m), 4.09(2H ， s), 6.93(1H， d, J=8.4Hz), 7.15(1H, m), 7.21-7.28(5H, m), 7.34(1H, d， J =8.5Hz), 7.60-7.64(211, m), 8.0K1H, s)， 11.39(1H, s)， 11.77(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1674cm- '。
mp ： 212-213°Co
く実施例 8 8 ； 3— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( -トルエンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 1 7) の合成 >
実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2 , 4—ジクロ口べンジル ) — 2—メチルインドール （0.334g) 、 N, N，-カルボニルジイミダゾール （0.24 3g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.228g) 及びひ一トルエンスルホンアミ ド （ 0.257g) から 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— (ひ一トル エンスルホニルカルバモイル） インド一ル （ 1 1 7) (0.217g) を得た。
[化合物 （ 1 1 7 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, 5ppm) ： 2.30(3H, s)， 4.05(2H, s), 4.81(2H， s), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz)， 7.29(5H, m), 7.35(1H, d, J= 8.5Hz), 7.6K1H, d, J=2.1Hz), 7.63(1H, dd, J=1.7 及び 8.6Hz), 7.97(1H, d , J=1.0Hz)， 11.46(1H, s)， 11.62(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1690cm Ό
mp ： 224-225°Co
く実施例 8 9 ； 5—シクロへキサンスルホ二ルカルバモイル— 3— ( 2， 4 —ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 1 8) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— (2， 4ージクロ口べンジル ) — 2—メチルインド一ル （0.217g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾール （0.1 26g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.119g) 及びシクロへキサンスルホンアミ ド
(0.127g) から 5—シクロへキサンスルホ二ルカルバモイル一 3— (2, 4—ジ クロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 1 8 ) (0.032g) を得た。
[化合物 （ 1 1 8) の物性]
'Η- NMR(DMS0- d6, (5ppm) ： 1.14(1H, m), 1.26(2H, m), 1.46(2H, m), 1.60(1H, m), 1.79(2H, d, J=11.6Hz), 2.00(2H, d， J=10.4Hz)， 2.29(3H, s), 3.57(1H, m)， 4.08(2H, s)， 6.93(1H, d, J=8.3Hz)， 7.26(1H, d, J二 8.2Hz)， 7.34(1H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, m), 8.03(1H, s)， 11.39(1H, s)， 11.60(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1657cm- Ό
mp ： 176-181°Co
く実施例 90 ； 5 - (3—クロ口— 1—プロパンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 1 9) 及び 3 一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— (プロパンスルタム一 1 _ ィルカルボニル） ィンドール （ 1 20) の合成 >
5—カルボキシー 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一2—メチルインド一ル (0.334g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.243g) 及び N, N—ジメチルホ ルムアミ ド （5ml) の混合物を、 室温下 40分攪拌した。 つづいて （3—クロ口— 1—プロパン） スルホンアミ ド （0.236g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.22 8g) を加えて、 室温下 14日間攪拌した。 0. 5M塩酸 （8ml) を加えて酸性とし 、 析出した固体を濾取した。 この固体を酢酸ェチル （60ml) に溶かし、 食塩水 （ 100ml) を加えて分液した。 有機層を乾燥後、 これを濃縮して得られた残留物をシ リ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （メ夕ノール/クロロホルム = 3/97) で 分離精製した。 得られた 2成分をそれぞれジェチルェ一テル/へキサンから再結 晶精製して 5— ( 3—クロ口一 1一プロパンスルホ二ルカルバモイル） —3— ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 1 9) (0.160g) 、 及 び 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— （プロパンスルタム一 1—ィルカルボニル） インドール （ 1 20 ) (0.091g) を得た。
[化合物 （ 1 1 9) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.13(2H, m), 2.30(3H, s), 3.63(2H, t， J=7.5Hz)， 3.75(2H, t, J:6.5Hz)， 4.09(2H, s), 6.93(1H, d, J二 8.4Hz), 7.26(1H, dd, J= 2.1 及び 8.4Hz)， 7.35(1H, d, J=8.5Hz)， 7.61(1H, d, J=2.1Hz), 7.63(1H, dd , J=1.6 及び 8.6Hz), 8.03(1H, s)， 11.40(1H, s), 11.80(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1681cm" Ό
mp ： 95.5-96.2°Co
[化合物 （ 120) の物性]
'Η- NMR(DMS0- d6， dppm) ： 2.29(2H, m), 2.33(3H, s)， 3.49(2H, t， J二 7.0Hz), 3.85(2H, t, J=6.6Hz), 4.06(2H, s), 7.02(1H, d, J二 8.4Hz), 7.25(1H, m), 7. 33(1H, d, J=8.4Hz), 7.39(1H, dd, J=1.4 及び 8.4Hz), 7.58(1H, m)， 7.72(1H , s)， 11.33(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1658cm- Ό
mp ： 197-198°Cc
く実施例 9 1 ； 6 - ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 2— (2, 4 ージクロ口ベンジル） 一 3—メチルインドール （ 1 2 1 ) の合成〉
6—カルボキシ一 2— (2， 4—ジクロロベンジル） 一3—メチルインドール (0.550g) 、 N, N，—カルボニルジイミダゾ一ル（0.400g) 、 1一ブタンスルホン アミ ド （0.340g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.376g) から 6— （ 1—ブ夕 ンスルホニルカルバモイル） 一 2— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 3—メチル ィンドール （ 1 2 1 ) (0.250g) を得た。
[化合物 （ 12 1 ) の物性] -醒 (DMS0-d6， (5ppm) ： 0.86(3H, t， J=7.3Hz), 1.40(2H, sextet, J=7.4Hz) ， 1.66(2H, quint, J二 7.4Hz), 2.18(3H, s) ， 3.50(2H, m)， 4.19(2H, s)， 7.09 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.36(1H, dd, J二 2.2 及び 8.4Hz)， 7.51(1H, d, J二 8.4Hz)， 7.57(1H, dd, J二 1.5 及び 8.4Hz), 7.62(1H, d, J=2.2Hz)， 7.91(1H, d， J=1.5H z)， 11.16(1H, brs),11.77(lH, brs)。
IR(Nujol) ： 1666cm '。
MS(FD) ： m/e 452(M)0
mp ： 215.5-216. l°Co
<実施例 92 ； 1 - ( 2 , 4ージクロ口ペンジル） 一 3—メチルー 6— ( 1 —ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 22) の合成〉
実施例 59の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (2, 4—ジクロロべンジル ) — 3—メチルインドール （0.46 g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.3 35g) 、 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.31 ) とジァザビシクロウンデセン （0 • 314g) から 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一3—メチルー 6— ( 1—ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） インドール （ 1 22 ) (0.370g) を無色結晶として 得た。
[化合物 （ 122) の物性]
匪 (DMS0- d6, dppm) ： 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.25(2H, sextet, J=7.6Hz) ， 1.34(2H， quint, J=7.5Hz), 1.67(2H, quint, J:7.5Hz), Z.28(3H, s)， 3.49( 2H， m)， 5.50(2H, s), 6.55(1H, d， J二 8.4Hz)， 7.32(1H, dd, J二 2.0 及び 8.4Hz )， 7.42(1H, s)， 7.64(2H, s), 7.70(1H, d, J二 2.0Hz), 8.10(1H， s),11.77(lH, brs)0
IR(Nujol) ： 1686cm '。
mp ： 116-117.5°Co
く実施例 93 ； 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） — 2—メチル— 5— ( ( 4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 23) の合成〉 実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— ( 2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.334g) 、 N，N，-カルボニルジイミダゾール （0.243 g) 、 （4—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.257g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.228g) から 3 _ ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— (
(4—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 2 3) (0.35 6g) を得た。
[化合物 （ 1 2 3 ) の物性]
'H-NMRiDMSO-dG, 5ppm) ： 2.28(3H, s), 2.37(3H, s)， 4.06(2H, s)， 6.90(1H, d, J二 8.4Hz)， 7.25(1H, dd, J=8.4 及び 2.2Hz), 7.30(1H， d， J=8.6Hz), 7.40( 2H， d, J:8.2Hz)， 7.53(1H, dd, J=8.7 及び 2.1Hz), 7.60(1H, d, J=2.2Hz), 7 .85(2H， d, J=8.3Hz)， 7.96(1H, s), 11.36(1H, s)， 12.09(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1688cm Ό
mp ： 243-246°Co
く実施例 94 ； 3— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルー 5— ( ( 4一二トロベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 2 4) の合成 > 実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.334g) 、 N，N，-カルボニルジイミダゾ '一ル （0.243 g) 、 （4—ニトロベンゼン） スルホンアミ ド （0.303g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.228g) から 3— （2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( ( 4—ニト口ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 24) (0.35 0g) を得た。
[化合物 （ 1 24) の物性]
'Η- NMR(DMS0- d6， (5ppm) ： 2.28(3H, s)， 4.07(2H, s)， 6.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=8.4 及び 2.1Hz), 7.32(1H, d, J=8.5Hz)， 7.55(1H, d, J二 8.5H z), 7.60(1H， d， J:2.0Hz), 7.97(1H3 s)， 8.21(2H， d， J=8.8Hz)， 8.43(2H, d, J=8.9Hz), 11.4K1H, s)， 12.50(1H, brs)。 IR(Nujol) ： 1675cm- Ό
mp ： 216-221°Co
く実施例 95 ； 5— ( (4—クロ口ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルインド一ル （ 125) の合成 > 実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.334g) 、 Ν,Ν，-カルボニルジイミダゾール （0.243 g) 、 （4—クロ口ベンゼン） スルホンアミ ド （0.287g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.228g) から 5— ( (4—クロ口ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） - 3 - ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 25) (0.19 5g) を得た。
[化合物 （ 125) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.28(3H, s), 4.07(2H, s)， 6.90(1H， d， J=8.5Hz)， 7.25(1H, dd, J=8.4 及び 2.3Hz), 7.32(1H, d, J=8.6Hz)， 7.54(1H, dd, J=8.7 及び 1.5Hz), 7.6K1H, d, J=2.0Hz), 7.69(2H, d, J=8.6Hz), 7.97(3H, m), 1 1.39(1H. s)， 12.27(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1659cm- Ό
mp ： 133-136°Co
く実施例 96 ； 5 - ( (3—クロ口ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ― 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルインドール （ 126) の合成 > 実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2, 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.334g) 、 Ν,Ν，-カルボニルジイミダゾール （0.243 g) 、 （3—クロ口ベンゼン） スルホンアミ ド （0.287g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.228g) から 5— ( (3—クロ口ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） - 3 - ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 26) (0.10 7g) を得た。
[化合物 （ 126) の物性] 'H-NMR(D S0-d6,5ppm) ： 2.28(3H, s)， 4.07(2H, s)， 6.90(1H, d, J=8.5Hz), 7.25(1H, dd, J二 8.4 及び 2.2Hz), 7.32(1H, d, J=8.5Hz), 7.55(1H, m)， 7.60( 1H, d, J=2.1Hz)， 7.66(1H, t, J=8.0Hz), 7.79(1H, d, J=7.8Hz), 7.92(1H, d， J=7.7Hz)， 7.95(1H, s), 7.98(1H, s)， 11.40(1H, s)， 12.3K1H, brs)0 IR(Nu ol) ： 1687cm" Ό
mp ： 206-207°Co
<実施例 97 ； 5 - ( (2—クロ口ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） — 2—メチルインドール （ 1 27) の合成 > 実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— （2, 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインド一ル （0.334g) 、 N，N，-カルボニルジイミダゾ一ル （0.243 g) 、 （2—クロ口ベンゼン） スルホンアミ ド （0.287g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.228g) から 5— ( (2—クロ口ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） —3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 27) (0.24 Og) を得た。
[化合物 （ 1 27) の物性]
'H-N R(DMS0-d6,dppm) ： 2.29(3H, s), 4.07(2H, s)， 6.94(1H, d， J=8.4Hz), 7.26(1H, dd, J=2.0 及び 8.3Hz), 7.31(1H, d, J:8.6Hz), 7.56(1H， d， J二 8.5H z)， 7.6K3H, m)， 7.68(1H, m)， 8.06(1H， s)， 8.15(1H, d, J=7.8Hz), 11.38(1 H， s), 12.54(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1690cm人
mp ： 224-226°Co
<実施例 98 ； 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 5— （ （4—フルォロ ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ― 2—メチルインドール （ 1 28) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— （2, 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.334g) 、 N，N，-カルボニルジイミダゾ一ル （0.243 g) 、 （4—フルォロベンゼン） スルホンアミ ド （0.263g) 及びジァザビシクロウ ンデセン （0.228g) から 3— (2 , 4—ジクロロペンジル） 一 5— ( (4—フル ォロベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルインドール （ 1 28) ( 0.130g) を得た。
[化合物 （ 128) の物性]
'H-NMR(DMS0- d6, cSppm) ： 2.28(3H, s)， 4.07(2H, s), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J二 1.9 及び 8.4Hz)， 7.32(1H, d， J=8.6Hz)， 7.45(2H, t, J=8.7H z), 7.55(1H, d, J二 8.5Hz)， 7.60(1H, d, J二 2.0Hz), 7.97(1H, s)， 8.03(1H, d, J=8.6Hz), 8.04(1H, d， J=8.8Hz)， 11.38(1H, s)， 12.22(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1685cm" * o
mp ： 222-225°Co
く実施例 99 ； 3 - (2， 4—ジクロ口ベンジル） —2—メチル— 5— (2 —ナフタレン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 129) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2, 4—ジクロ口べンジル ) — 2—メチルインド一ル （0.334g) 、 Ν,Ν，-カルボニルジイミダゾ一ル （0.243 g) 、 2—ナフ夕レンスルホンアミ ド （0.331g) 及びジァザビシクロウンデセン （ 0.228g) から 3 _ (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— （2—ナフ 夕レンスルホニルカルバモイル） インドール （ 1 29 ) (0.132g) を得た。
[化合物 （ 129) の物性]
^-N IUDMSO- d6，5ppm) ： 2.27(3H, s)， 4.06(2H, s), 6.90(1H, d， J=8.4Hz), 7.24(1H, dd, J=8.4 及び 1.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.5Hz)， 7.53(1H, d， J=8.5H z), 7.59(1H, d, J二 2.2Hz)， 7.68(1H, t， J二 8.1Hz)， 7.73(1H, t, J=7.9Hz)， 7. 94(1H, dd, J=8.7 及び 1.7Hz), 7.98(1H, s)， 8.04(1H, d, J=8.1Hz)， 8.12(1H , d, J=8.7Hz), 8.22(1H, d， J=8.1Hz), 8.65(1H, s), 11.36(1H, s)， 12.27(1H ， brs)。
IR(Nujol) ： 1688cm- Ό mp ： 219-224°Co
く実施例 100 ; 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチル—5— （ ( 1—ナフ夕レン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 30) の合成 > 実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— （2, 4—ジクロロべンジル ) _ 2—メチルインド一ル （0.334g) 、 Ν,Ν，-カルボニルジイミダゾ一ル （0.243 g) 、 1—ナフ夕レンスルホンアミ ド （0.331g) 及びジァザビシクロウンデセン （ 0.228g) から 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 1—ナフ 夕レンスルホニルカルバモイル） インドール （ 130) (0.191g) を得た。
[化合物 （ 130) の物性]
'Η - NMR(DMS0-d6， ^ppm) ： 2.27(3H， s)， 4.06(2H, s)， 6.85(1H, d, J二 8.4Hz), 7.2K1H, dd, J二 2.2 及び 8.3Hz), 7.27(1H, d, J=8.6Hz), 7.48(1H, dd, J二 1.7 及び 8.6Hz), 7.60(2H, m)， 7.63(1H, d， J=2.2Hz), 7.72(1H, t, J二 7.8Hz)， 7 .94(1H， s)， 8.08(1H, m), 8.28(1H, d, J:8.3Hz)， 8.36(1H, d, J=7.4Hz), 8.6 9(1H, m)， 11.35(1H， s)， 12.50(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1693cm Ό
mp ： 221-223°Co
く実施例 10 1 ; 3 - ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5― ( ( 2—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 3 1 ) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシー 3— (2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.334g) 、 N，N，-カルボニルジイミダゾール （0.243 g) 、 （ 2—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.257g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.228g) から 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル _ 5— (
(2—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 3 1 ) (0.150 g) を得た。
[化合物 （ 13 1) の物性] 'Η- NMR(DMS0-d6， 5ppm) ： 2.29(3H, s)， 2.57(3H, s)， 4.07(2H, s)， 6.94(1H, d, J=8.4Hz)， 7.25(1H, dd, J=2A 及び 8.4Hz), 7.31(1H, t, J=7.6Hz)， 7.36( 1H, d, J=7.4Hz), 7.43(1H, t, J=7.6Hz)， 7.55(2H, m), 7.60(1H, d， J-2.1Hz) ， 8.0K2H, m), 11.37(1H, s), 12.28(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1689cm Ό
mp ： 194- 196°C。
く実施例 1 0 2 ; 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 5— ( 2 , 5—ジメ チルベンゼン） スルホ二ルカルバモイルー 2—メチルインドール （ 1 3 2 ) の合 成〉
実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ一 3 _ ( 2， 4—ジクロロべンジル ) — 2—メチルインドール （0.334g) 、 Ν,Ν，-カルボニルジイミダゾール （0.243 g) 、 （ 2， 5—ジメチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.278g) 及びジァザビシクロ ゥンデセン （0.228g) から 3— （2 , 4 -ジクロロベンジル） 一 5— ( 2 , 5 - ジメチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル一 2—メチルインドール （ 1 3 2) (0.285g) を得た。
[化合物 （ 1 3 2 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.29(3H, s)， 2.35(3H, s), 2.51(3H, s), 4.07(2H, s)， 6.93(1H, d， J=8.4Hz), 7.25(2H, m), 7.31(1H, d， J=8.5Hz), 7.36(1H, d, J二 7.8Hz), 7.55(1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 7.60(1H, d, J=2.1Hz), 7.82(1H , s)， 8.0K1H, s), 11.37(1H, s), 12.24(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1682cm Ό
mp ： 228- 238°C。
く実施例 1 0 3 ； 5— (4—ブロモベンゼン） スルホ二ルカルバモイルー 3 - ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 3 3 ) の合成〉 実施例 5 9の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— ( 2 , 4—ジクロロべンジル ) 一 2—メチルインドール （0.334g) 、 Ν,Ν'-カルボニルジイミダゾ一ル （0.243 g) 、 （4—ブロモベンゼン） スルホンアミ ド （0.354g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.228g) から 5— (4—ブロモベンゼン） スルホ二ルカルバモイルー 3 - (2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 33 ) (0.295g) を得た。
[化合物 （ 133) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.28(3H, s)， 4.07(2H, s)， 6.90(1H， d， J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=1.7 及び 8.3Hz)， 7.32(1H, d, J二 8.5Hz), 7.54(1H, d, J=8.5H z)， 7.60(1H, d， J=2.0Hz), 7.84(2H, d, J=8.2Hz), 7.89(2H, d, J二 8.7Hz)， 7. 97(1H, s)， 11.39(1H, s), 12.28(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1660cm Ό
mp ： 132-137°Co
く実施例 104 ; 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） ― 2—メチルー 5 - ( (Ε) スチレンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 34) の合成 > 実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— （2， 4ージクロ口べンジル ) 一 2—メチルインドール （0.334g) 、 N，N '-カルボニルジイミダ V—ル （0.243 g) 、 (E) 一/?—スチレンスルホンアミ ド （0.275g) 及びジァザビシクロウンデ セン （0.228g) から 3— (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2 _メチル一 5— ( ( E) _ 5—スチレンスルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 34 ) (0.242g) を得た。
[化合物 （ 134) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, ^p m) ： 2.29(3H, s), 4.08(2H, s), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H， dd, J=8. 及び 2.0Hz), 7.33(1H， d, J=8.6Hz), 7.45(3H, m)， 7.49( 1H， d, J=15.4Hz), 7.61(3H, m), 7.76(2H, m)， 8.05(1H, s), 11.38(1H, s)， 1 1.79(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1674cm" Ό
mp ： 190-196°Co く実施例 1 05 ; 3— （ 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— ( (4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 35) の合成 >
実施例 59の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2， 4—ジクロロべンジル ) 一 2—メチルインド一ル （0.334g) 、 Ν,Ν，-カルボニルジイミダゾ一ル （0.243 g) 、 (4—ビニルベンゼン） スルホンアミ ド （0.275g) 及びジァザビシクロウン デセン （0.228g) から 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルー 5— (
(4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インド一ル （ 1 35) (0.17 5g) を得た。
[化合物 （135) の物性]
'H-NMRCDMSO-de, Sppm) ： 2.28(3H, s), 4.07(2H, s), 5.45(1H, d， J=10.9Hz)， 6.01(1H, d， J=17.6Hz), 6.81(1H, dd, J=11.0 及び 17.6Hz), 6.90(1H, d, J=
8.4Hz), 7.25(1H, m), 7.31(1H, d, J=8.5Hz)， 7.54(1H, d, J二 8.4Hz), 7.60(1H
， s)， 7.69(2H, d, J二 8.2Hz)， 7.93(2H, d, J:8.2Hz), 7.97(1H, s)， 11.37(1H, s), 1Z.16(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1674cm Ό
mp ： 143-146°Co
く実施例 1 06 ； 5— （ （ 4一フエ二ルァゾベンゼン） スルホ二ルカルバモ ィル） _ 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 36) の合成 >
5—カルボキシ一 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一2—メチルインドール (0.334g) 、 および Ν,Ν，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.243g) を N, N—ジ メチルホルムアミ ド （5ml) に溶かし室温で 90分間攪拌した。 続いて （4—フエ 二ルァゾベンゼン） スルホンアミ ド （0.392g) 、 およびジァザビシクロウンデセ ン （0.228g) を加え、 1 00°Cで 7時間加熱攪拌した。 反応液を室温にまで放冷し 、 クロ口ホルム （40ml) 、 水 （40ml) 、 および 1規定塩酸 （3ml) を加えて分液し た。 有機層を減圧下濃縮して得られた残留物に酢酸ェチル （40ml) 、 水 （40ml) を加えて再び分液し、 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた残留物をクロ口ホルム （4ml) および t-ブチルメチルエーテル （2ml) か ら再結晶して 5— ( ( 4—フエ二ルァゾベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 36 ) (0.150g ) を得た。
[化合物 （ 1 36) の物性]
H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.28(3H, s), 4.07(2H, s), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=2.1 and 8.3Hz), 7.32(1H, d， J:8.6Hz), 7.56(1H, dd, J=1.7 and 8.6Hz), 7.60(1H, d, J:2.3Hz), 7.62(3H, m), 7.93(2H, m)， 8.00(1H， m), 8.06(2H, d, J=8.7Hz), 8.18(2H, d, J=8.7Hz)， 11.39(1H, s)， 12.34(1H, brs
)。
IR(Nujol) ： 1677cm 0
mp ： 207-223°Co
く実施例 1 07 ; 3 - ( 2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5― ( (4 _トリフルォロメチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 37) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2, 4—ジクロ口べンジ ル） _ 2 _メチルインドール （0.334g) 、 N，N，一カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.243g) 、 （4一トリフルォロメチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.338g) およ びジァザビシクロウンデセン （0.228g) から 3— ( 2 , 4—ジクロ口ベンジル） — 2—メチルー 5— ( ( 4一トリフルォロメチルベンゼン） スルホ二ルカルバモ ィル） インドール （ 1 37 ) (0.360g) を得た。
[化合物 （ 137) の物性]
!H-NMR(DMS0-d6,dppm) ： 2.28(3H, s)， 4.07(2H, s), 6.90(1H, d， J=8.4Hz)， 7.25(1H， dd, J=2.2 and 8.4Hz), 7.32(1H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, dd, J=1.6 and 8.6Hz), 7.60(1H, d, J二 2.2Hz)， 7.98(1H， s)， 8.01(2H, d, J=8.3Hz)， 8.1 7(2H, d, J=8.3Hz)， 11.40(1H, s), 12.41(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1622cm o
mp ： 147-151°Co
く実施例 1 0 8 ; 3 — ( 2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチル— 5 ― ( ( 4 —メチル一 1一ペン夕一 1 一ェン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 3 8 ) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— ( 2， 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルインド一ル （0.400g) 、 N， N'—カルボニルジイミダゾール （ 0.388g) 、 （4—メチルー 1—ペンター 1—ェン） スルホンアミ ド （0.391g) お よびジァザビシクロウンデセン （0.364g) から 3— （2, 4—ジクロロべンジル ) 一 2—メチル一 5— ( (4一メチル一 1一ペン夕一 1—ェン） スルホニルカル バモイル） インドール （ 138) (0.218g) を得た。
[化合物 （ 138) の物性]
H-NMR(DMS0-d6, 5ppm) ： 0.86(6H, d， J二 6.6Hz)， 1.71-1.80(1H, m)， 2.14(2H, t, J=6.7Hz), 2.30(3H, s)， 4.08(2H, s)， 6.74-6.85 (2H, m), 6.92(1H, d， J二
8.4Hz), 7.26(1H, dd, J=2.1 and 8.4Hz), 7.34(1H, d， J二 8.5Hz), 7.59(1H, d， J二 1.3Hz), 7.6K1H, d, J=1.3Hz), 8.00(1H, d, J二 1.3Hz)， 11.38(1H, s)， 11.
79(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1682cm :o
mp ： 199.0-203.0°Co
く実施例 1 0 9 ; 3 — ( 2， 4 —ジクロロベンジル） 一 5 — ( ( 3 , 4—ジ メ トキシベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ― 2—メチルインドール （ 1 3 9 ) の合成〉
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2, 4—ジクロロべンジ ル） —2—メチルインドール （0.334g) 、 N，N，—カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.243g) 、 （3， 4ージメ トキシベンゼン） スルホンアミ ド （0.326g) およびジ ァザビシクロウンデセン （0.228g) から 3— （2， 4—ジクロロベンジル） 一 5 一 （ （3 , 4—ジメ トキシベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルイ ンドール （ 1 39 ) (0.167g) を得た。
[化合物 （ 1 39) の物性]
'H-NMR(D S0-d6, (5ppm) ： 2.28(3H, s), 3.79(3H, s)， 3.83(3H， s), 4.07(2H, s), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz)， 7.25(1H, dd, J=Z.O and 8 .4Hz), 7.3K1H, d， J=8.6Hz), 7.45(1H, d， J=2.1Hz), 7.54(1H, dd, J=1.5 an d 8.6Hz), 7.57(1H, dd, J二 2.1 and 8.6Hz), 7.60(1H， d, J=2.1Hz)， 7.96(1H, s), 11.36(1H, s), 11.97(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1673cm o
mp ： 148-152°Co
く実施例 1 1 0 ; 5— ( (4—t—ブチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル ) — 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 140) の合 成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2, 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルインドール （0.334g) 、 Ν,Ν，一カルボニルジイミダゾール （ 0.243g) 、 （4—t—ブチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.320g) およびジァザビ シクロウンデセン （0.228g) から 5— （ （4一 t—ブチルベンゼン） スルホ二ルカ ルバモイル） 一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 40 ) (0.123g) を得た。
[化合物 （ 140) の物性]
•H-NMR(D S0-d6,(5ppm) ： 1.28(9H, s)， 2.28(3H, s), 4.07(2H, s)， 6.91(1H, d, J=7.9Hz)， 7.25(1H, d, J=8.3Hz), 7.3K1H, d, J=8.1Hz), 7.54(1H, d, J=8 .2Hz)， 7.6K3H, m), 7.89(2H, d, J二 7.3Hz), 7.98(1H, s)， 11.37(1H, s)， 12. 12(1H, brs)0 IR(Nujol) ： 1688cm Ό
mp ： 203-207°Co
く実施例 1 1 1 ; 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( ( 3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 4 1 ) の合成 >
実施例 1 0 6の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2， 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルインド一ル （0.250g)、 N，N，一カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.182g)、 （3—メチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.192g) およびジァザビシ クロウンデセン （0.171g) から 3— ( 2， 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル 一 5— ( ( 3—メチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 4 1 ) (0.200g) を得た。
[化合物 （ 1 4 1 ) の物性]
'H-NMR(D S0-d6, (5ppm) ： 2.28(3H, s)， 2.38(3H, s), 4.07(2H, s), 6.90(1H, d, J二 8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=2A and 8.3Hz), 7.30(1H, d, J二 8.5Hz)， 7.46-7
•50(2H， m), 7.55(1H, d, J=8.5Hz), 7.60(1H, d, J=2.1Hz), 7.73-7.78(2H, m)
， 7.97(1H, s)， 11.36(1H, s)， 12.14(1H, brs)G
IR(Nujol) ： 1683cm !o
mp ： 105-115°C (泡状固体） 。
く実施例 1 1 2 ; 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 2—オクタンスルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 4 2 ) の合成 >
実施例 1 0 6の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2 , 4—ジクロロべンジ ル） 一 2—メチルインドール （0.107g)、 N，N，—カルボニルジイミダゾール （ 0.063g)、 2—オクタンスルホンアミ ド （0.075g) およびジァザビシクロウンデ セン （0.059g) から 3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 2 —オクタンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル （ 1 4 2 ) (0.032g) を得た。
[化合物 （ 1 4 2) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6, (5ppiD) ： 0.85(3H, t， J:7.7Hz)， 1.2-1.5(8H5 m), 1.43(3H, d ， J=6.9Hz)， 1.64(1H, m), 2.05(1H, m)， 2.38(3H， s)， 3.89(1H, m), 4.1K2H, s), 6.80(1H， d， J=8.3Hz)， 7.04(1H, dd, J=2.0 and 8.3Hz), 7.36(1H, d, J= 8.5Hz)， 7.42(1H， d, J二 2.0Hz), 7.60(1H, dd, J二 1.6 and 8.5Hz), 7.84(1H, br s)， 8.2K2H, brs)o
IR(Nujol) ： 1678cm !o
mp ： 181-182°Co
く実施例 1 1 3 ; 3 - (2 , 4ージクロ口ベンジル） ― 2—メチル一 5— ( (4一フエニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 143) の合 成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2 , 4—ジクロロべンジ ル） — 2—メチルインド一ル （0.334g) 、 N，N，—カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.243g) 、 （4—フエニルベンゼン） スルホンアミ ド （0.350g) およびジァザビ シクロウンデセン （0.228g) から 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチ ル一 5— ( (4—フエニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インド一ル （ 1 43 ) (0.109g) を得た。
[化合物 （ 143) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.28(3H, s), 4.07(2H, s), 6.9K1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H， dd, J=2.0 and 8.3Hz), 7.32(1H, d， J二 8.6Hz)， 7.43(1H, t， J=7.3Hz ), 7.50(2H, t， J=7.5Hz), 7.55(1H, dd, J=1.3 and 8.6Hz), 7.60(1H, d, J=l. 9Hz), 7.73(2H, d, J二 8.6Hz), 7.90(2H, d, J=8.5Hz)， 7.99(1H, s)， 8.04(2H, d, J=8.5Hz), 11.38(1H， s)， 12.22(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1678cm ;o
mp ： 206-207°Co
く実施例 1 14 ; 3— (2—クロ口— 4一フエ二ルペンジル） 一 5—メ トキ シカルボ二ルー 2—メチルインドール （ 144) の合成 > 5—メ トキシカルボ二ルー 2—メチルインドール （0.84g) 、 臭化 2—クロロー 4—フエ二ルペンジル （2.0g) 、 L—酒石酸 （1.07g) 、 水酸化ナトリウム （0.3 7g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.53g) 、 1， 4一ジォキサン （15ml) および水 （8ml ) の混合物を 90°Cで 4日間撹袢した。 反応液に水と酢酸ェチルを加え抽出し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （溶離液：酢酸ェチル /へキサン = 1 4〜 1/2) で精製し、 へキサン と酢酸ェチルの混合溶液から結晶化することにより 3— （2—クロ口— 4—フエ ニルベンジル） 一 5—メ トキシカルボ二ルー 2ーメチルインドール （ 144) ( 0.965) を得た。
[化合物 （ 144) の物性]
Ή-赚 (画- d6, (5ppm) ： 2.38(3H, s), 3.77(3H, s), 4.16(2H, s), 7.04(1H, d, J=8.1Hz)， 7.36(2H, t, J=5.9Hz), 7.44(2H, t， J二 7.2Hz)， 7.48(1H, d, J=8 •0Hz), 7.65(3H, m)， 7.74(1H, s)， 7.96(1H, s)， 11.36(1H, s)。
く実施例 1 1 5 ； 5—カルボキシー 3— （2—クロ口一 4一フエニルベンジ ル） 一 2—メチルインドール （ 145) の合成 >
3 - ( 2—クロロー 4 _フエ二ルペンジル） 一 5—メ トキシカルボニル一 2— メチルインドール （0.95g) にエタノール （5ml) 、 水 （5ml) および水酸化ナ卜リ ゥム水溶液 （0.29g) を加え、 3時間還流した。 反応液を冷却し、 塩酸を加えて中 和した。 酢酸ェチルおよび水を加え抽出し、 有機層を乾燥、 濃縮して得られた残 留物を少量のクロ口ホルムとエーテルの混合溶液から結晶化させた。 結晶を濾別 、 乾燥することによりすることにより 5—カルボキシー 3— （2—クロロー 4一 フエ二ルペンジル） 一 2—メチルインド一ル （ 145 ) (0.701g) を得た。
[化合物 （ 145) の物性]
'H-N R(DMS0-d6, 5ppm) ： 2.37(3H, s), 4.13(2H, s), 7.04(1H, d, J=8.1Hz), 7.28(1H, d, J=8.5Hz), 7.36(1H, t, J二 6.8Hz)， 7.44(2H, t, J=7.6Hz), 7.47(1 H， d, J=8.0Hz), 7.64(3H, m), 7.73(1H, d， J=1.8Hz), 7.92(1H, s)， 11.24(1H ， s)0
く実施例 1 1 6 ; 3 - ( ( 2—クロ口一 4一フエニル） ベンジル） 一 2—メ チルー 5 — ( ( 1 一ペン夕一 1 一ェン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 6 ) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( (2—クロ口一 4—フエ ニル） ベンジル） 一 2—メチルインドール （0.301g) 、 N，N，—カルボ二ルジィ ミダゾ一ル （0.195g) 、 ( 1一ペン夕— 1一ェン） スルホンアミ ド （0.179g) お よびジァザビシクロウンデセン （0.183g) から 3— ( (2—クロロー 4—フエ二 ル） ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( ( 1一ペン夕一 1一ェン） スルホニルカル バモイル） インド一ル （ 146 ) (0.135g) を得た。
[化合物 （ 146) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) :0.84(3H, t， J=7.4Hz)， 1.42(2H, m), 2.2K2H, m)， 2 •33(3H, s), 4.14(2H, s)， 6.75(1H, d, J=15.2Hz), 6.83(1H, dt, J=6.4 and 1 5.1Hz), 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.35(2H, m)， 7.42-7.47(3H, m), 7.60-7.64(3 H， m)， 7.74(1H, d, J=1.7Hz)， 8.07(1H, s), 11.38(1H, s), 11.8K1H, s)。 IR(Nujol) ： 1654cm o
mp ： 166-167°Co
く実施例 1 1 7 ; 3 — （2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2 —メチル - 5 - ( 1 一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 4 7 ) の合成 > 実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2， 4ージクロ口べンジ ル） — 2—メチルインド一ル （0.200g) 、 Ν,Ν'—カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.173g) 、 1一ペンタンスルホンアミ ド （0.165g) およびジァザビシクロウンデ セン （0.162g) から 3— (2—クロロー 4—フエニルベンジル） 一 2—メチルー 5 - ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 147 ) (0.122g) を得た。
[化合物 （ 1 4 7 ) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6, (5 pm) ： 0.79(3H, t， J=7.3Hz), 1.21-1.41(4H, m)， 1.65-1.7 2(2H, m), 2.34(3H, s)， 3.48(2H, t, J:7.7Hz), 4.16(2H, s)， 7.01(1H, d, J- 8.1Hz), 7.37(2H, d, J=8,2Hz), 7.42-7.49(3H3 m)， 7.64(3H, m), 7.75(1H, d，
J=1.8Hz), 8.10(1H, s)， 11.40(1H， s)， 11.71(1H, s)。
IR(Nu ol) ： 1684cm o
mp ： 155.5-156.5°Co
く実施例 1 18 ； 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— ( (2— クロ口— 4一フエニル） ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 148) の合成〉 実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシー 3— ( (2—クロ口— 4—フエ ニル） ベンジル） — 2—メチルインドール （0.225g) 、 Ν,Ν，一カルボ二ルジィ ミダゾール （0.221g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.214g) およびジァザビシク ロウンデセン （0.207g) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3— (
(2—クロ口一 4—フエニル） ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 148) ( 0.057g) を得た。
[化合物 （ 148) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.32(3H, s)， 4.13(2H, s), 6.97(1H, d， J二 8.0Hz)， 7.31-7.37(2H, m), 7.42- 7.47(3H, m), 7.54-7.67(6H, m), 7.73(1H, s)， 7.96( 2H, d， J=8.0Hz)， 8.03(1H, s)， 11.38(1H, s), 12.20(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1661cm o
mp ： 134- 137°C。
<実施例 1 1 9 ; 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 5— ( (4—ェチル ベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） ― 2—メチルインドール （ 149) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ—3— (2, 4—ジクロ口べンジ ル） — 2—メチルインドール （0.334g) 、 Ν，Ν'—カルボニルジイミダゾール （ 0.243g) 、 （4—ェチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.278g) およびジァザビシ クロウンデセン （0.228g) から 3— （2, 4—ジクロロベンジル） 一 5— ( (4 —ェチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） — 2—メチルインドール （ 149 ) (0.108g) を得た。
[化合物 （ 149) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, ^ppm) ： 1.18(3H， t, J=7.5Hz), 2.28(3H, s), 2.67(2H, q, J =7.3Hz), 4.07(2H, s)， 6.91(1H， d, J=8.3Hz), 7.25(1H, d, J=7.5Hz), 7.31(1 H, d， J=8.4Hz)， 7.44(ZH, d, J=7.9Hz), 7.54(1H, d, J二 8.6Hz), 7.60(1H, s)， 7.87(2H, d， J=8.0Hz), 7.97(1H, s), 11.37(1H, s), 12.10(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1682cm o
mp :197-198 °C。
く実施例 120 ； 5— （ （ 4一 n—プチルベンゼン） スルホ二ルカルバモイ ル） 一3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 50) の 合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2, 4—ジクロロべンジ ル） 一 2—メチルインドール （0.334g) 、 N，N，一カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.243g) 、 （4— n—ブチルベンゼン） スルホンアミ ド （0.320g) およびジァザ ビシクロウンデセン （0.228g) から 5— ( (4一 n_ブチルベンゼン） スルホ二 ルカルバモイル） 一 3— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一2—メチルインド一ル
( 1 50 ) (0.230g) を得た。
[化合物 （ 150) の物性]
'H-N R(D S0-d6, (5 pm) ： 0.87(3H, t, J=7.3Hz), 1.28(2H, m), 1.55(ZH, m), 2.28(3H, s)， 2.64(2H, t， J=7.6Hz), 4.07(2H, s), 6.90(1H, d, J二 8.4Hz)， 7. 25(1H, dd, J二 2.0 and 8.3Hz)， 7.31(1H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, d, J:8.2Hz)， 7.54(1H, dd, J=1.5 and 8.6Hz), 7.60(1H， d, J二 2.0Hz), 7.87(2H, d， J=8.3H z), 7.97(1H, s)， 11.37(1H, s), 12.09(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1659cm o mp ： 154- 155°C。
く実施例 12 1 ； 5— （ （4— n—ブトキシベンゼン） スルホ二ルカルバモ ィル） 一 3— ( 2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 5 1) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— （2， 4ージクロ口べンジ ル） 一 2—メチルインドール （0.334g) 、 Ν,Ν，—カルボニルジイミダゾール （ 0.243g) 、 （4— n—ブトキシベンゼン） スルホンアミ ド （0.344g) およびジァ ザビシクロウンデセン （0.228g) から 5— ( (4— n—ブトキシベンゼン） スル ホニルカルバモイル） 一 3— （ 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2 _メチルインド —ル （ 1 5 1 ) (O.HOg) を得た。
[化合物 （ 1 5 1) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (Sppm) ： 0.91(3H, t, J=7.1Hz), 1.42(2H, m)， 1.69(2H, m), 2.28(3H, s)， 4.04(2H, t, J=6.5Hz), 4.06(2H, s), 6.90(1H, d, J=8.3Hz), 7. 10(2H, d, J=8.0Hz)， 7.24(1H, d, J=8.0Hz), 7.30(1H, d, J=8.5Hz)， 7.54(1H, d, J二 8.5Hz), 7.60(1H, s)， 7.88(2H, d， J二 7.9Hz), 7.96(1H, s), 11.36(1H， s)， 12.04(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1654cm o
mp ： 185- 189°C。
く実施例 1 22 ; 3— （2 , 4—ジクロロベンジル） 一 5—メ トキシカルボ ニル— 2—メチルチオィンドール （ 1 52) の合成 >
氷浴下、 トリフルォロ酢酸 (1.238g) とトリエチルシラン （2.52g) の塩化メチ レン (10ml) 溶液に、 「Tetrahedron， 42(16), 4511(1986)」 に記載の方法により 合成した 5—メ トキシカルボニル一 2—メチルチオインド一ル （0.800g) と 2, 4—ジクロロべンズアルデヒド （0.760g) の塩化メチレン （10ml) 溶液を加えた 。 氷浴下で 3時間撹拌した後、 析出した結晶を濾別、 乾燥することにより 3— ( 2, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メ トキシカルボニル一 2—メチルチオインド ール （ 1 52 ) (0.727g) を得た。
[化合物 （ 1 52) の物性]
'H-NMR(CDCl3,dppm) ： 2.33(3H, s)， 3·89(3Η, s)， 4.29(2H, s)， 6.79(1H, d, J=8.3Hz)， 7.02(1H, d, J=8.3Hz)， 7.35(1H, d， J=8.6Hz), 7.42(1H, d, J二 1.9H z), 7.92(1H, dd, J=1.3 and 8.7Hz), 8.10(1H, s)， 8.32(1H, brs)。
く実施例 123 ; 5—カルボキシ— 3— （2， 4—ジクロロベンジル） — 2 ーメチルチオィンドール （ 1 53) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 5—メ トキ シカルボ二ルー 2—メチルチオインドール （0.950g) から 5—カルボキシー 3— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルチオインドール （ 1 53 ) (0.795g ) を得た。
[化合物 （ 1 53) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, 5ppm) ： 2.44(3H, s)， 4.20(2H, s)， 6.94(1H, d, J=8.3Hz)， 7.28(1H, dd, J=2.2 and 8.4Hz)， 7.38(1H, d， J=8.6Hz), 7.62(1H, d, J=2.2Hz ), 7.72(1H, d, J=8.7Hz), 7.92(1H, s), 11.79(1H, s)， 12.44(1H, brs)。
<実施例 124 ; 3— （2 , 4—ジクロロべンジル） _ 2—メチルチオ一 5 - ( ( 1一ペン夕一 1—ェン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 54) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシー 3— (2, 4—ジクロ口べンジ ル） — 2—メチルチオインドール （0.200g) 、 N，N，—カルボニルジイミダゾー ル （0.177g) 、 ( 1—ペン夕一 1—ェン） スルホンアミ ド （0.163g) およびジァ ザビシクロウンデセン （0.166g) から 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2— メチルチオ一 5— ( ( 1—ペン夕一 1—ェン） スルホ二ルカルバモイル） インド —ル （ 1 54 ) (0.068g) を得た。
[化合物 （ 1 54) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, άρριη) ： 0.86(3H, t, J=7.4Hz)， 1.40-1.49(2H, m), 2.23(2H, q， J=7.2Hz), 2.4K3H, s), 4.18(2H, s)， 6.76(1H, d, J=6.0Hz), 6.82-6.89( 2H， m), 7.26(1H, dd, J=1.9 and 8.4Hz)， 7.40(1H, d, J=8.7Hz), 7.63(1H, d,
J=2.0Hz), 7.70(1H, d， J=8.8Hz), 8.07(1H, s)， 11.86(1H, brs)， 11.88(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1682cm c
mp ： 140.5-142.0°Co
く実施例 125 ； 5 - (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— （2， 4 —ジクロ口ベンジル） ― 2—メチルチオィンドール （ 1 55) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ一 3— （ 2， 4ージクロ口べンジ ル） 一 2—メチルチオインドール （0.160g) 、 Ν,Ν，一カルボニルジイミダゾー ル （0.092g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.089g) およびジァザビシクロウンデ セン （0.086g) から 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— (2， 4— ジクロロベンジル） 一 2—メチルチオインド一ル （ 1 55) (O.lOOg) を得た。
[化合物 （ 1 55) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.41(3H, s)， 4.17(2H, s)， 6.82(1H, d, J=8.4Hz)， 7.26(1H, dd, J=2.1 and 8.3Hz)， 7.38(1H, d, J二 8.7Hz)， 7.60-7.66(4H, m), 7 .70(1H, t, J:7.3Hz)， 7.98(2H, d, J=7.5Hz), 8.04(1H, s), 11.88(1H, brs)， 12.26(1H， brs)。
IR(Nujol) ： 1698cm o
mp ： 223.0-226.0°Co
く実施例 126 ; 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルチオ— 5 - ( 1—ペン夕ンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 56) の合成〉 実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2， 4ージクロ口べンジ ル） — 2—メチルチオインドール （0.200g) 、 N，N，一カルボニルジイミダゾ一 ル （0.177g)、 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.165g) およびジァザビシクロウ ンデセン （0.166g) から 3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一2—メチルチオ一 5 - ( 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 56) (0.218g) を得た。
[化合物 （ 1 56) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 0.81(3H, t， J=7.3Hz), 1.22- 1.31(2H, m), 1.31-1.3 9(2H, m), 1.63-1.70(2H, m)， 2.42(3H， d, J=0.7Hz)， 3.49(2H, t， J=7.5Hz)， 4.19(2H， s)， 6.85(1H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, d， J=8.4Hz)， 7.42(1H, d, J=8 .7Hz), 7.63(1H, d, J=1.9Hz), 7.72(1H, d， J=8.6Hz)， 8.09(1H， s)， 11.76(1H , s)， 11.89(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1682cm o
mp ： 176.5-180.0°Co
く実施例 127 ; 3— （ 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5 - ( ( 1—ペン夕一 1， 3—ジェン） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 57 ) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— （ 2， 4ージクロ口べンジ ル） 一 2—メチルインド一ル （0.300g) 、 Ν,Ν'—カルボニルジイ ミダゾ一ル （ 0.291g) 、 （ 1—ペン夕一 1 , 3—ジェン） スルホンアミ ド （0.264g) およびジ ァザビシクロウンデセン （0.273g) から 3— (2 , 4—ジクロロベンジル） 一 2 —メチルー 5— ( ( 1—ペン夕ー 1， 3—ジェン） スルホ二ルカルバモイル） ィ ンドール （ 157 ) (0.174g) を得た。
[化合物 （ 1 57) の物性]
!H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 1.83(3H, d， J=6.4Hz), 2.30(3H, s)， 4.09(2H， s)， 6.25-6.42(2H, m)， 6.77(1H, d, J=14.8Hz)， 6.92(1H, d, J=8.4Hz)， 7.18(1H， dd, J二 9.5 and 14.8Hz), 7.26(1H, dd, J:2.2 and 8.4Hz), 7.34(1H, d， J=8.5H z)， 7.6K2H, m)， 8.02(1H, s)， 11.38(1H， brs), 11.82(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1682cm :o
mp ： 174.0-177.0°Co く実施例 128 ； 5— ( ( 2—シクロプロピルエチレン） スルホ二ルカルバ モイル） 一 3— （ 2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルインドール （ 1 58 ) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2， 4—ジクロロべンジ ル） 一 2—メチルインド一ル （0.300g) 、 N， N，—カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.291g) 、 （2—シクロプロピルエチレン） スルホ二ルカルバモイル （0.264g) およびジァザビシクロウンデセン （0.273g) から 5— ( (2—シクロプロピルェ チレン） スルホ二ルカルバモイル） — 3— （2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2— メチルインドール （ 1 58 ) (0.180g) を得た。
[化合物 （ 1 58) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 0.70-0.74(2H, m), 0.94-0.98(2H, m), 1.68-1.77(1H , m), 2.30(3H, s)， 4.09(2H, s), 6.34(1H, dd, J=10.4 and 14.8Hz), 6.84(1H , d, J=14.8Hz)， 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.27(1H, dd, J二 2.2 and 8.4Hz), 7.3 4(1H, d J=8.6Hz)， 7.62(2H, m), 8.02(1H, s), 11.38(1H, brs), 11.73(1H, br
S)o
IR(Nujol) ： 1684cm 0
mp ： 172.5-174.0°Co
く実施例 129 ; 3— (2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( (4—メチルー （E) _ 5—スチレン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 59) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— (2, 4—ジクロロべンジ ル） 一 2—メチルインドール （0.200g) 、 Ν,Ν'—カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.126g) 、 （4—メチルー （E) — —スチレン） スルホンアミ ド （0.153g) お よびジァザビシクロウンデセン （0.118g) から 3— (2， 4ージクロ口べンジル ) — 2—メチルー 5— ( (4—メチルー （E) スチレン） スルホニルカル バモイル） インドール （ 1 59 ) (0.122g) を得た。 [化合物 （ 1 5 9 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, 5ppm) ： 2.29(3H, s)， 2.34(3H, s), 4.08(2H, s)， 6.91(1H, d， J=8.4Hz), 7.26(3H， m), 7.34(1H, d, J=8.5Hz)， 7.42(1H, d, J=15.4Hz)， 7 .56-7.67(5H, m), 8.05(1H, s), 11.38(1H, brs), 11.95(1H， brs)。
IR(Nujol) ： 1678cm o
mp ： 253.5-255.0°Co
く実施例 1 3 0 ； 3— ( 2， 4—ジクロロベンジル） 一 5 - ( (4—メ トキ シ一 （E) — ?—スチレン） スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルインドール ( 1 6 0 ) の合成 >
実施例 1 0 6の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( 2 , 4—ジクロ口べンジ ル） — 2—メチルインド一ル （0.200g) 、 Ν,Ν，一カルボニルジイミダゾール （ 0.126g) 、 （4ーメ トキシ一 （E) —/?—スチレン） スルホンアミ ド （0.165g) およびジァザビシクロウンデセン （0.118g) から 3— ( 2， 4—ジクロロべンジ ル） 一 5— ( (4ーメ トキシ一 （E) —/?—スチレン） スルホ二ルカルバモイル ) ― 2—メチルインドール （ 1 6 0 ) (0.067g) を得た。
[化合物 （ 1 6 0) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.29(3H， s), 3.80(3H, s), 4.08(2H, s)， 6.91(1H, d， J=8.5Hz), 6.99(2H, d， J=8.8Hz), 7.25(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.32(1 H， d， J=15.4Hz)， 7.33(1H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H， d, J=15.4Hz), 7.60-7.64( 2H, m), 7.7K2H, d， J=8.7Hz)， 8.05(1H, s)， 11.37(1H, s), 11.89(1H, brs)。 IR(Nujol) ： 1674cm :o
mp ： 227.5-231.0°Co
く実施例 1 3 1 ; 3 - ( 2 , 4—ジクロ口べンジル） _ 5—メ トキシカルボ ニル— 2— (メ トキシメチル） ィンドール （ 1 6 1 ) の合成 >
トリフルォロ酢酸 （1.14g) 、 およびトリェチルシラン （2.33g) をジクロロメ タン （10ml) に溶かした溶液を 0°Cに冷却し、 ここへ 5—メ トキシカルボ二ルー 2— (メ トキシメチル） インドール （1.10g) 、 および 2， 4—ジクロロべンズァ ルデヒド （0.96g) をジクロロメタン （20ml) に溶かした溶液を滴下した。 反応液 を 0°Cで 3時間攪拌した後、 1 0%水酸化ナトリウム水溶液 （5ml) 、 クロ口ホル ム （40ml) 、 飽和食塩水 （40ml) を順次加えて分液した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 これを減圧下濃縮した。 得られた残留物をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一 （酢酸ェチル /へキサン = 3/7) で精製することにより 3—
( 2， 4—ジクロロベンジル） _ 5—メ トキシカルボ二ルー 2— (メ トキシメチ ル） ィンドール （ 1 6 1 ) (0.61g) を得た。
[化合物 （ 1 6 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, 5ppm) :3.37(3H, s), 3.90(3H， s)， 4.16(2H, s), 4.54(2H, s ), 6.86UH, d, J二 8.4Hz)， 7.04(1H, dd, J=Z.2 and 8.4Hz), 7.33(1H, d， J=9. 6. Hz), 7.4K1H, d, J:2.2Hz)， 7.90(1H, dd, J=1.5 and 8.5Hz), 8.15(1H, s)， 8.53(1H， brs)0
く実施例 132 ; 5—カルボキシ一 3— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2 - (メ トキシメチル） ィンドール （ 1 62) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い 3 - (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 5—メ トキシ カルボ二ルー 2— (メ トキシメチル） インドール （0.61g) から 5—カルボキシ一 3— (2， 4—ジクロロベンジル） _ 2— （メ トキシメチル） インドール （ 1 6 2) (0.56g) を得た。
く実施例 133 ; 3— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ トキシメチル - 5 - ( 1一ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 63) の合成〉 実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシー 3 _ (2, 4—ジクロロべンジ ル） 一 2—メ トキシメチルインドール （0.364g) 、 Ν,Ν'—カルボニルジイミダ ゾール （0.243g) 、 1—ペン夕ンスルホンアミ ド （0.227g) およびジァザビシクロ ゥンデセン （0.228g) から 3— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メ トキシメ チル一 5— ( 1—ペンタンスルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 63) (0. 115g) を得た。
[化合物 （ 1 63) の物性]
Ή- NMR(DMSO-d6, dppm) ： 0.80(3H, t, J=7.3Hz), 1.25(2H, m)， 1.34(2H, m), 1.66(2H, m), 3.32(3H, s)， 3.48(2H, t, J 7Hz)， 4.17(2H, s), 4.51(2H, s) ， 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=2.1 and 8.3Hz), 7.4K1H, d, J=8.6 Hz), 7.62(1H, d, J=2.1Hz), 7.69(1H, dd, J=1.5 and 8.6Hz), 8.10(1H, s), 1 1.64(1H, s), 11.73(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1685cm 0
mp ： 189-192°Co
く実施例 134 ; 3 ( ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） 一 2 —メチルー 5— ( (E) ?一スチレン） スルホ二ルカルバモイル） インド一ル ( 1 64) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 3— ( ( 1—プロモナフタレン _ 2—ィル） メチ ル） 一 5—カルボキシ一 2—メチルインドール （0.237g) 、 N，N，一カルボニル ジイミダゾ一ル （0.162g) 、 （E) — ?—スチレンスルホンアミ ド （0.183g) お よびジァザビシクロウンデセン （0.152g) かち 3— ( ( 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチル _ 5— ( (E) — 5—スチレン） スルホ二ルカ ルバモイル） インドール （ 1 64 ) (0.080g) を得た。
[化合物 （ 164) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.31(3H, s)， 4.37(2H, s), 7.10(1H, d, J=8.5Hz)， 7.34(1H, d, J二 8.6Hz), 7.43(3H, m)， 7.47(1H, d, J=15.4Hz)， 7.55(1H, t， J二 7.7Hz), 7.60(1H, d， J二 15.9Hz)， 7.62(1H, m), 7.67(1H, m)， 7.74(2H, m)， 7. 78(1H, d, J二 8.5Hz)， 7.88(1H, d, J二 8.0Hz)， 8.12(1H, s)， 8.26(1H, d， J=8.6 Hz), 11.38(1H, s)， 11.97(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1674cm;o
mp ： 235-238°Co く実施例 135 ； 3— ( ( 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） 一 2 —メチル一 5— (4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 165) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 3— ( ( 1—ブロモナフ夕レン— 2—ィル） メチ ル） 一 5—カルボキシ一 2—メチルインド一ル （0.237g) 、 N，N，一カルボニル ジイミダゾール （0.162g) 、 （4—ビニルベンゼン） スルホンアミ ド （0.183g) およびジァザビシクロウンデセン （0.152g) から 3— ( ( 1—ブロモナフ夕レン — 2—ィル） メチル） 一 2—メチル一 5— (4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカ ルバモイル） インドール （ 1 6 5 ) (0.130g) を得た。
[化合物 （ 1 65) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, d pm) ： 2.30(3H, s)， 4.36(2H, s), 5.44(1H, d, J二 11.0Hz), 5.99(1H, d, J=17.6Hz)， 6.79(1H, dd, J=ll.l and 17.7Hz), 7.10(1H, d, J=8 .4Hz), 7.32(1H, d, J=8.6Hz)， 7.55(2H, m), 7.67(3H, m), 7.78(1H, d， J二 8.5 Hz), 7.90(3H, m), 8.04(1H, s)， 8.26(1H, d， J二 8.4Hz)， 11.38(1H， s)， 12.16 (1H, s)。
IR(Nujol) ： 1674cm !o
mp ： 222- 224°C。
く実施例 136 ; 3 - ( ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） ― 2 —メチル一 5— （p—トルエンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 166) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 3— ( ( 1一ブロモナフ夕レン— 2—ィル） メチ ル） — 5—カルボキシ一 2—メチルインド一ル （0.237g) 、 N，N，一カルボニル ジイミダゾ一ル （0.162g) 、 p—トルエンスルホンアミ ド （0.171g) およびジァ ザビシクロウンデセン （0.152g) から 3— ( ( 1一ブロモナフ夕レン一 2—ィル ) メチル） 一2—メチルー 5 _ (p—トルエンスルホニルカルバモイル） インド ール （ 1 66 ) (0.145g) を得た。 [化合物 （ 166) の物性]
'H-N R(DMS0-d6, <5ppm) ： 2.30(3H, s)， 2.35(3H, s)， 4.36(2H, s)， 7.09(1H, d, J=8.5Hz), 7.3K1H, d, J=8.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.1Hz), 7.54(2H, in), 7. 67(1H, t， J二 7.9Hz), 7.78(1H, d, J=8.5Hz), 7.83(2H, d, J=8.2Hz), 7.89(1H, d， J-8.2Hz), 8.03(1H, s)， 8.26(1H, d, J:8.6Hz), 11.37(1H, s), 12.09(1H, brs)0
IR(Nujol) ： 1674cm o
mp ： 260-26Z°Co
く実施例 137 ； 5— （ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） — 3— ( ( 1 - ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） 一2—メチルインドール （ 1 67) の合 成 >
実施例 1 06の方法に従い、 3— ( ( 1—ブロモナフ夕レン— 2—ィル） メチ ル） 一 5—カルボキシ _ 2—メチルインドール （0.237g) 、 N，N，一カルボニル ジイミダゾ一ル （0.162g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.157g) およびジァザビ シクロウンデセン （0.152g) から 5— (ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 3 - ( ( 1—ブロモナフ夕レン一 2—ィル） メチル） 一 2—メチルインドール （ 1 67 ) (0.120g) を得た。
[化合物 （ 167) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.30(3H, s)， 4.36(2H, s)， 7.09(1H, d, J=8.5Hz)， 7.32(1H, d, J二 8.5Hz)， 7.53-7.60(4H, m), 7.67(2H, m), 7.78(1H, d, J二 8.5Hz )， 7.89(1H， d, J二 8.2Hz), 7.95(2H, m), 8.05(1H, s)， 8.26(1H, d, J-8.5Hz), 11.38(1H, s), 12.18(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1674cm o
mp ： 159- 161°C。
<実施例 138 ; 3— （ （2—クロ口 _ 4—フエニル） ベンジル） 一2—メ チル一 5— ( (E) 一スチレンスルホ二ルカルバモイル） インド一ル （ 1 6 8) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ一 3 - ( (2—クロ口— 4—フエ ニル） ベンジル） — 2—メチルインドール （0.226g) 、 N，N，一カルボ二ルジィ ミダゾール （0.162g) 、 (E) スチレンスルホンアミ ド （0.183g) および ジァザビシクロウンデセン （0.152g) から 3— ( (2—クロ口一 4—フエニル） ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( (E) 一/?一スチレンスルホ二ルカルバモイル ) ィンドール （ 1 68 ) (0.107g) を得た。
[化合物 （ 1 68) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.32(3H， s)， 4.14(2H, s), 6.98(1H, d, J=8.1Hz), 7.35(2H, m), 7.43(6H, m), 7.48(1H， d, J=15.6Hz), 7.63(4H, m), 7.74(3H, m ), 8.1K1H, s), 11.38(1H, s), 11.99(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1670cm !o
mp ： 232-235°Co
く実施例 1 39 ; 3— ( (2—クロ口一 4—フエニル） ベンジル） 一2—メ チル— 5— ( (4—ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモイル） インドール （ 1 69) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5—カルボキシ— 3— ( (2—クロ口— 4—フエ ニル） ベンジル） _ 2—メチルインド一ル （0.226g) 、 N，N，—カルボ二ルジィ ミダゾ一ル （0.162g) 、 (4—ビニルベンゼン） スルホンアミ ド （0.183g) およ びジァザビシクロウンデセン （0.152g) から 3— ( (2—クロ口一 4—フエニル ) ベンジル） — 2—メチルー 5— ( (4一ビニルベンゼン） スルホ二ルカルバモ ィル） インドール （ 1 69 ) (0.078g) を得た。
[化合物 （ 1 69) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, dppm) ： 2.32(3H, s)， 4.13(2H, s), 5.44(1H, d, J=11.0Hz)， 5.98(1H, d, J=17.6Hz), 6.79(1H, dd, J=17.5 and 10.9Hz)， 6.98(1H, d， J=8 .lHz), 7.32(1H， d, J二 8.6Hz)， 7.36(1H, d， J二 7.4Hz), 7.42-7.47(3H, m), 7.5 4(1H, dd, J=8.4 and 2.0Hz), 7.63(2H, m), 7.67(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(1H, d， J二 1.8Hz), 7.9K2H, d, J=8.5Hz)， 8.03(1H, s), 11.37(1H, s)， 12.21(1H, brs)0
IR(Nujol) ： 1670cm :o
mp ： 204- 210°C。
く実施例 140 ； 3 - ( ( 1—ブロモナフ夕レン _ 2—ィル） メチル） 一 2 —メチルー 5— ( ( 1ーぺン夕_ 1—ェン） スルホ二ルカルバモイル） インドー ル （ 1 70) の合成 >
実施例 1 06の方法に従い、 3— ( ( 1 _ブロモナフ夕レン _ 2—ィル） メチ ル） _ 5—カルボキシ一 2—メチルインド一ル （0.237g) 、 N，N，一カルボニル ジイミダゾ一ル （0.162g) 、 （ 1—ペン夕一 1—ェン） スルホンアミ ド （0.149g ) およびジァザビシクロウンデセン （0.152g) から 3— ( ( 1—ブロモナフタレ ン一 2—ィル） メチル） 一 2 _メチル一 5— ( ( 1—ペン夕一 1—ェン） スルホ 二ルカルバモイル） インドール （ 1 70 ) (0.058g) を得た。
[化合物 （ 1 70) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, 5ppm) ： 0.83(3H, brs)， 1.41(2H, m), 2.19(2H, m), 2.32(3H ， s)， 4.37(2H, s)， 6.73(1H, d, J=14.9Hz)， 6.80(1H, m), 7.10(1H, d, J二 8.1 Hz), 7.34(1H， d, J=8.3Hz), 7.55(1H, m)， 7.60(1H, d, J二 8.2Hz)， 7.67(1H, m ), 7.78(1H, d, J=8.2Hz), 7.89(1H, d， J二 7.8Hz)， 8.07(1H, s)， 8.27(1H, d, J=8.1Hz)， 11.38(1H, s), 11.79(1H, brs)。
IR(Nu ol) ： 1670cm o
mp ： 104- 113°C。
く実施例 14 1 ; 3 - ( (2—クロ口一 4—フエニル） ベンジル） 一2—メ チル— 5— (p—トルエンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 7 1) の合 成 >
実施例 1 06の方法に従い、 5 _カルボキシ— 3― ( (2—クロ口— 4—フエ ニル） ベンジル） 一 2—メチルインドール （0.226g) 、 N，N，一カルボ二ルジィ ミダゾ一ル （0.162g) 、 p—トルエンスルホンアミ ド （0.171g) およびジァザビ シクロウンデセン （0.152g) から 3— ( (2—クロ口一 4—フエニル） ベンジル ) — 2—メチル— 5— (p—トルエンスルホニルカルバモイル） インド一ル （ 1 7 1 ) (0.063g) を得た。
[化合物 （ 17 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： 2.32(3H, s)， 2.35(3H, s), 4.13(2H, s)， 6.98(1H， d, J=8.2Hz)， 7.3K1H,, d, J二 8.4Hz), 7.37(3H, m), 7.42-7.47(3H, m), 7.54( 1H, d, J二 8.4Hz), 7.64(2H, d， J=7.8Hz), 7.73(1H, brs), 7.84(2H, d, J=8.1H z)， 8.02(1H, s), 11.36(1H, s)， 12.22(1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1682cm o
mp ： 150-154°Co
く実施例 142 ; 3— (4—ブロモ -2-クロ口ベンジル） ― 2—メチル— 5 - ( 1—ペン夕ンスルホニルカルバモイル） ィンドール （ 1 72) の合成 >
5—カルボキシ一 3— ( 4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルイン ドール （0.15g) 、 N，N，-カルボニルジイミダゾ一ル （0.128g) 、 ジァザビシクロ ゥンデセン （0.12g) および 1—ペンタンスルホンアミ ド （0.12g) から 3 _ (4 —ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一 5— ( 1—ペンタンスルホニル 力ルバモイル） インドール （ 1 72) (0.15Zg) を得た。
[化合物 （ 1 72) の物性]
'H-NMR(DMS0- d6， Sppm) ： 0.82(3H, t， J=7.2Hz), 1.24- 1.32(2H, m), 1.33-1.4 2(2H, m), 1.67-1.72(2H, m)， 2.31(3H, s), 3.48(2H, t, J=7.7Hz), 4.07(2H, s)， 6.87(1H, d, J=8.3Hz), 7.36(1H, d, J=8.5Hz)， 7.39(1H, dd, J=1.9 and 8 .4Hz)， 7.64(1H, dd, J=1.0 and 8.4Hz)， 7.72(1H, d， J=1.9Hz), 8.04(1H, s), 11.39(1H, s), 11.69(1H， brs)。
IR(Nujol) ： 1667cm Ό mp ： 168-172°Co
く実施例 143 ; 3— (4—ブロモ— 2—クロ口ベンジル） ― 2—メチル—
5— （ 2— ( 5—クロ口チェニル） スルホ二ルカルバモイル） ィンドール （ 1 7 3) の合成 >
5—カルボキシ一 3— ( 4—ブロモ _ 2 _クロ口ベンジル） 一 2 _メチルイン ドール （0.15g) 、 N，N，-カルボニルジイミダゾ一ル （0.128g) 、 ジァザビシクロ ゥンデセン （0.12g) および 2— (5—クロ口チェニル） スルホンアミ ド （0.156 g) から 3— (4—ブロモ一 2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— ( 2— ( 5 一クロ口チェニル） スルホ二ルカルバモイル） インド一ル （ 1 73 ) (0.146g) を得た。
[化合物 （ 1 73) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, (5ppm) ： .29(3H, s)， 4.07(2H, s)， 6.85(1H, d， J=8.3Hz)， 7 .26(1H, d， J=4.2Hz)， 7.34(1H, d， J=8.5Hz), 7.39(1H, d， J=8.3Hz)， 7.60(1H ， d， J=8.6Hz)， 7.70(1H, d, J=3.9Hz), 7.73(1H, s)， 8.00(1H, s)， 11.4K1H, s), 12.5K1H, brs)。
IR(Nujol) ： 1689cm— '。
mp ： 223-228°Co
本発明の化合物の中から代表的化合物を選んで薬理学的性質を試験した。
<試験例； db/dbマウスを用いた血糖降下作用 >
試験化合物
6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1 _ (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチ ルインドール （32)
1— (ビフエニル一 4一ィルメチル） 一 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイ ル） ― 2—ェチルインドール （35)
使用動物
C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/KsJ-dbm +m/+m (Jackson Laboratory) の 5週 齢の雌性マウスを購入し、 2〜 3週間の馴化期間の後実験に用いた。
薬物調製
乳鉢を用いて検体を粉末餌 （CE— 2、 日本クレア） に混合した。 混合比はマウス の摂餌量に合わせて、 30mg/kgで 0.03%、 10mg/kgで 0. 01 %の割合とした。 群毎に 2回/週給餌し、 給餌量と残餌量を記録してその差から摂餌量 を算出した。
試験スケジュール
雌性 db/dbマウスを体重、 血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度に基づいて群分 けした後、 14日間薬物の混餌投与を行なった （実験期間は 8週齢〜 10週齢） 。 7曰 目と 14日目の午前中に、 へパリン処理を施したガラスキヤビラリ一チューブ （Ch ase Heparinized Capi l lary Tubes) を用いて眼窩静脈叢より採血し、 遠心分離に より血漿画分を得た。 測定項目は 0日目と 14日目に血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度、 血漿インスリン濃度、 7日目に血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度とし た。 又、 0、 7、 14日目に体重を測定した。 最終採血後、 C02ガスにより屠殺した。 測定法
血糖値の測定には 10〜15〃1の血漿を用い、 グルコース酸化酵素法 （グルコース C I I—テストヮコ一、 和光純薬） により測定した。 血漿中卜リグリセライ ド濃度の 測定には 10〜15〃1の血漿を用い、 GPO— p—クロロフヱノール法 （トリグリセライ ド G—テストヮコ一） 又は GPO— DA0S法 （トリグリセライ ド E—テストヮコ一） によ り測定した。 上記の測定は採血後速やかに行なった。 血漿インスリン濃度の測定 には 20〃1の血漿 （― 20°Cで保存可能） を用い、 抗体法 （フアデセフインスリン R IAキッ ト、 カビフアルマシア） により測定した。 db/dbマゥスの対照群と、 +/+マゥスの血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度の 差を 100%として、 被験薬剤投与群の血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度の降下 率 （％) を求めた。 結果を以下に示す。 表 1 投与量 （mg/kg) 血糖降下作用 （％) TG濃度降下作用 （％) 化合物 （32) 30 70 136
化合物 （ 35) 10 46 77

Claims

請求の範囲
1 . 下記一般式（ I )で表されるィンドール誘導体又は医薬として許容されるそ の塩を有効成分として含有し、 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリ ン抵抗性症候群、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖 症、 もしくは高血圧症、 又は狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球 体疾患、 尿細管間質性疾患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血 管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障 、 腸運動性障害を特徴とする疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 骨粗鬆症、 腎 炎、 癌悪液質、 もしくは P T C A後の再狭窄の予防 ·治療剤として用いられる医 薬製剤。
Figure imgf000131_0001
[式中、 R t R aは
1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3 )低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が 置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アル キルチオ基であり、 それそれの基はァリール基または複素環基が結合もしくはァ リール基または複素環基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに 、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アル キル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それ それの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基 、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基また は複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよく、 R i〜R 3は同時に水素原 子でなく、 R 4は
1 )水素原子、 又は
2 )低級アルキル基
であり、 R 5は
1 )カルボキシ基、
2 )エステル化されたカルボキシ基、 又は
3 )アミ ド化されたカルボキシ基
を意味する。 ]
2 . 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質 血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 又は狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性疾 患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可 逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴と する疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 骨粗鬆症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P T C A後の再狭窄の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤の調製のための下 記一般式（ I )で表されるインドール誘導体又は医薬として許容されるその塩の使 用 o
Figure imgf000132_0001
[式中、 R i R sは 1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3 )低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が 置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アル キルチオ基であり、 それぞれの基はァリ一ル基または複素環基が結合もしくはァ リ一ル基または複素璟基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに 、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルァミノ基； ァシルアミノ基；低級アル キル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それ それの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基 、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基また は複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよく、 R！〜!^は同時に水素原 子でなく、 R 4は
1 )水素原子、 又は
2 )低級アルキル基
であり、 R 5は
1 )カルボキシ基、
2 )エステル化されたカルボキシ基、 又は
3 )アミ ド化されたカルボキシ基
を意味する。 ]
3 . 下記一般式（ I )で表されるィンドール誘導体又は医薬として許容されるそ の塩を投与することを含む、 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン 抵抗性症候群、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症 、 もしくは高血圧症、 又は狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体 疾患、 尿細管間質性疾患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管 疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 骨粗鬆症、 腎炎 、 癌悪液質、 もしくは P T C A後の再狭窄を予防又は治療する方法。
Figure imgf000134_0001
[式中、 R ,〜R 3は
1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3 )低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が 置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アル キルチオ基であり、 それぞれの基はァリール基または複素環基が結合もしくはァ リ一ル基または複素環基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに 、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基； ァシルアミノ基；低級アル キル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それ それの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基 、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基また は複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよく、 R i R aは同時に水素原 子でなく、 R 4は
1 )水素原子、 又は
2 )低級アルキル基 であり、 ： 5は
1 )カルボキシ基、
2 )エステル化されたカルボキシ基、 又は
3)アミ ド化されたカルボキシ基
を意味する。 ]
4. 一般式（ I )において、 R5が、
1 )カルボキシ基、
2 )エステル化されたカルボキシ基、 又は
3 )下記一般式で表される置換基（ I I )、
H
R6ヽ
0
Figure imgf000135_0001
[式中、 R6は少なくとも 1種のハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 ァリール基、 複素環 基、 ァリ一ルァゾ基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルキルァリール基又は低級ァ ルコキシァリール基で置換されていてもよい、
a )アルキル基、
b )アルケニル基、
c )低級アルコキシ低級アルキル基、
d)ァリール基、
e)複素環基、 又は
f )低級シクロアルキル基
を意味し、 式 （I I) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱離し R 6と環 を形成していてもよい。 ] であるインドール誘導体又は医薬として許容されるそ の塩を有効成分として含有する、 請求項 1に記載の医薬製剤。
5. —般式（ I )において、 R5が、 1 )カルボキシ基、
2 )エステル化されたカルボキシ基、 又は
3 )下記一般式で表される置換基（ I I )、
Figure imgf000136_0001
[式中、 R 6は少なくとも 1種のハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 ァリ一ル基、 複素環 基、 ァリールァゾ基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルキルァリール基又は低級ァ ルコキシァリール基で置換されていてもよい、
a )アルキル基、
b )アルケニル基、
c )低級アルコキシ低級アルキル基、
d )ァリール基、
e )複素環基、 又は
f ) 低級シクロアルキル基
を意味し、 式 （ I I ) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱離し R 6と環 を形成していてもよい。 ] である、 請求項 2に記載の使用。
6 . 一般式（ I )において、 R 5が、
1 )カルボキシ基、
2 )エステル化されたカルボキシ基、 又は
3 )下記一般式で表される置換基（ I I )、
H
0
Figure imgf000136_0002
[式中、 R 6は少なくとも 1種のハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 ァリール基、 複素環 基、 ァリールァゾ基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルキルァリール基又は低級ァ ルコキシァリール基で置換されていてもよい、
a)アルキル基、
b )アルケニル基、
c )低級アルコキシ低級アルキル基、
d)ァリール基、
e )複素環基、 又は
f ) 低級シクロアルキル基
を意味し、 式 （ I I) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱離し R6と環 を形成していてもよい。 ] である、 請求項 3に記載の方法。
7. 一般式（ I )において、 R5が下記一般式で表される置換基（ I I )
H 0シ 0
Figure imgf000137_0001
[式中、 R6はアルキル基、 アルケニル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリ —ル基、 複素環基、 低級シクロアルキル基、 ァリールアルケニル基又は複素環ァ ルケ二ル基を意味し、 式 （I I) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱 離し R6と環を形成していてもよい。 ] である、 請求項 1又は 4に記載の医薬製剤
8. 一般式（ I )において、 R5が下記一般式で表される置換基（ I I )
H
Figure imgf000137_0002
[式中、 R 6はアルキル基、 アルケニル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリ —ル基、 複素環基、 低級シクロアルキル基、 ァリールアルケニル基又は複素環ァ ルケ二ル基を意味し、 式 （ I I ) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱 離し R6と環を形成していてもよい。 ] である、 請求項 2又は 5に記載の使用。
9. 一般式（ I )において、 R5が下記一般式で表される置換基（ I I )
H 0
Figure imgf000138_0001
[式中、 R6はアルキル基、 アルケニル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 ァリ ール基、 複素環基、 低級シクロアルキル基、 ァリ一ルァルケニル基又は複素環ァ ルケ二ル基を意味し、 式 （ I I ) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱 離し R6と環を形成していてもよい。 ] である、 請求項 3又は 6に記載の方法。
10. —般式（ I )において、 が置換されていてもよい
ァリ一ル基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 R2及び R 3が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ低級アル キル基である、 請求項 1、 4又は 7のいずれかに記載の医薬製剤。
1 1. 一般式（ I )において、 R2が置換されていてもよい
ァリ一ル基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 R i及び R 3が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ低級アル キル基である、 請求項 1、 4又は 7のいずれかに記載の医薬製剤。
1 2. —般式（ I )において、 R3が置換されていてもよい
ァリ一ル基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 及び R 2が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ低級アル キル基である、 請求項 1、 4又は 7のいずれかに記載の医薬製剤。
1 3 . 下記一般式（ I I I )で表されるインドール誘導体又は医薬として許容さ れるその塩。
Figure imgf000139_0001
[式中、 R 7〜： R 9は
1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3 )ハロゲン原子、 ニトロ基、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォ キシ基、 ァリール低級アルケニル基及び複素環低級アルケニル基からなる群より 選択される少なくとも 1種の基で置換されていてもよい、
ァリ一ル基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 R 7〜R 9 は同時に水素原子でなく、 R 1 0は
1 )水素原子、 又は
2 )低級アルキル基 であり、 R Mは下記一般式（ I V)で表される置換基
H
Figure imgf000140_0001
(式中、 R 12は少なくとも 1種のハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキ ル基、 低級アルケニル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 ァリール基、 複素 環基、 ァリールァゾ基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルキルァリール基又は低級 アルコキシァリール基で置換されていてもよい、
a )アルキル基、
b )アルケニル基、
c )ァリール基、
d)複素環基、 又は
e) 低級シクロアルキル基
を意味し、 式 （ I V) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱離し R12と 環を形成していてもよい。 ただし、 R 12がァリール基の場合、 R7は水素原子であ る。 ） ]
1 4. 一般式（ I V)において、 2が少なくとも 1種のハロゲン原子、 低級ァ ルコキシ基、 低級アルキル基、 ニトロ基、 ァリール基、 複素環基、 ァリ一ルァゾ 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルキルァリール基又は低級アルコキシァリール 基で置換されていてもよい、
a)アルキル基、
b )アルケニル基、
c)複素環基、 又は
d )低級シクロアルキル基
であり、 式 （I V) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は水素を脱離し R12と環を 形成していてもよい、 請求項 1 3に記載のインドール誘導体又は医薬として許容 されるその塩。
15. —般式（ I I I )において、 が下記一般式で表される置換基（ I V)
H
Figure imgf000141_0001
[式中、 2はアルキル基、 アルケニル基、 ァリール基、 複素環基、 低級シクロ アルキル基、 ァリールアルケニル基又は複素環アルケニル基を意味し、 式 （IV ) 中のスルホンアミ ド基の窒素原子は、 水素を脱離し R!2と環を形成していても よい。 ] である、 請求項 13に記載のインドール誘導体又は医薬として許容され るその塩。
16. —般式（ I I I )において、 R7が置換されていてもよい、
ァリ一ル基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 R8及び R 3がそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ 低級アルキル基である、 請求項 13〜 15のいずれかに記載のィンドール誘導体 又は医薬として許容されるその塩。
17. —般式（ I I I )において、 R7が置換されていてもよい、
ァリ一ル基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 R8及び R 9がそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ 低級アルキル基であり、 R8及び R は同時に水素原子でない、 請求項 13〜16 のいずれかに記載のィンドール誘導体又は医薬として許容されるその塩。
1 8 . —般式（ I I I )において、 R 7がハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フェニル低級アルキル基、 フエニル低級アルキルォキシ基及びフェニル低級アル ケニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基で置換されていてもよい 、 ァリール低級アルキル基、 ァリールカルボニル基又は複素環低級アルキル基で あり、 R 8及び R 9がそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又 は低級アルコキシ低級アルキル基である、 請求項 1 7に記載のィンドール誘導体 又は医薬として許容されるその塩。
1 9 . 一般式（ I I I )において、 R ?がハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フェニル低級アルキル基、 フエニル低級アルキルォキシ基及びフヱニル低級アル ケニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基により置換されていても よい、
1 )フヱニル低級アルキル基、
2 )ピリジル低級アルキル基、
3 )ナフチル低級アルキル基、
4 )イソキノリル低級アルキル基、 又は
5 ) ベンゾィル基
であり、 R 8及び R sが水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級 アルコキシ低級アルキル基である、 請求項 1 8に記載のィンドール誘導体又は医 薬として許容されるその塩。
2 0 . 一般式（ I I I )において、 R 8が置換されていてもよい、
ァリ一ル基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 Rマ及び R 9がそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ 低級アルキル基である、 請求項 1 3〜 1 5のいずれかに記載のィンドール誘導体 又は医薬として許容されるその塩。
2 1 . —般式（ I I I )において、 R 8がハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フエニル低級アルキル基、 フエニル低級アルキルォキシ基及びフエニル低級アル ケニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基で置換されていてもよい 、 ァリール低級アルキル基、 ァリールカルボニル基又は複素環低級アルキル基で あり、 R 7及び R 9がそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又 は低級アルコキシ低級アルキル基である、 請求項 2 0に記載のィンドール誘導体 又は医薬として許容されるその塩。
2 2 . —般式（ I I I )において、 R 8がハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フエニル低級アルキル基、 フヱニル低級アルキルォキシ基及びフヱニル低級アル ケニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基により置換されていても よい、
1 )フヱニル低級アルキル基、
2 )ピリジル低級アルキル基、
3 )ナフチル低級アルキル基、
4 )イソキノリル低級アルキル基、 又は
5 ) ベンゾィル基
であり、 R 7及び R 9が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級 アルコキシ低級アルキル基である、 請求項 2 1に記載のインドール誘導体又は医 薬として許容されるその塩。
2 3 . —般式（ I I I )において、 R 9が置換されていてもよい、
ァリール基もしくは複素環基が結合もしくは置換した低級アルキル基、 ォキシ基 、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニ ル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が置換されていてもよい低級ァ ルキルイミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アルキルチオ基であり、 R 7及び R 8がそれぞれ水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ 低級アルキル基である、 請求項 1 3〜 1 5のいずれかに記載のィンドール誘導体 又は医薬として許容されるその塩。
2 4 . —般式（ I I I )において、 R 9がハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フエニル低級アルキル基、 フヱニル低級アルキルォキシ基及びフヱニル低級アル ケニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基により置換されていても よい、 ァリール低級アルキル基、 ァリールカルボニル基又は複素環低級アルキル 基であり、 R ?及び R 8が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低 級アルコキシ低級アルキル基である、 請求項 2 3に記載のィンドール誘導体又は 医薬として許容されるその塩。
2 5 . —般式（ I I I )において、 R 9がハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フエニル低級アルキル基、 フェニル低級アルキルォキシ基及びフエニル低級アル ケニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基により置換されていても よい、
1 )フヱニル低級アルキル基、
2 )ピリジル低級アルキル基、
3 )ナフチル低級アルキル基、
4 )イソキノリル低級アルキル基、 又は
5 ) ベンゾィル基
であり、 R 7及び R 8が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級 アルコキシ低級アルキル基である、 請求項 2 4に記載のィンドール誘導体又は医 薬として許容されるその塩。
2 6 . —般式（ I I I )において、 R Hがプロパンスルタム力ルバモイル基であ るか、 又は R 1 2がアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキ ル基、 アルケニル基、 フエニル基、 低級アルコキシフエニル基、 チェニル基、 フ ェニル低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 低級アルキルフ： ϋニル基、 ニト 口フエニル基、 ハロフエニル基、 ナフチル基、 フエニル低級アルケニル基、 キノ リル基、 低級アルケニルフヱニル基、 低級シクロアルキルアルケニル基、 フエ二 ルァゾフエニル基、 ハロ低級アルキルフヱニル基、 低級アルキルフエニルァルケ ニル基又は低級アルコキシフヱニル低級アルケニル基である、 請求項 1 3〜1 5 、 1 7〜 2 3のいずれかに記載のインドール誘導体又は医薬として許容されるそ の塩。
2 7 . 下記一般式（V )で表されるィンドール誘導体又は医薬として許容される その塩。
Figure imgf000145_0001
[式中、 R 1 3〜R 1 5は
1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3 )低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が 置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アル キルチオ基であり、 それぞれの基はァリール基または複素環基が結合もしくはァ リ一ル基または複素環基で置換されており、 該ァリ一ル基又は複素環基はさらに 、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アル キル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それ それの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリール基 、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基また は複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよく、 R u〜R 1 5は同時に水素 原子でなく、 R16は
1 )水素原子、 又は
2 )低級アルキル基
であり、 R17はカルボキシ基又はエステル化されたカルボキシ基である。 ]
2 8. —般式（V)において、 R13がハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フ ェニル低級アルキル基、 フヱニル低級アルキルォキシ基及びフ Xニル低級アルケ ニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基により置換されていてもよ い、
1 )フヱニル低級アルキル基、
2 )ピリジル低級アルキル基、
3 )ナフチル低級アルキル基、
4 )イソキノリル低級アルキル基、 又は
5 ) ベンゾィル基
であり、 1^ 14及び1^ 15が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低 級アルコキシ低級アルキル基である、 請求項 2 7に記載のィンドール誘導体又は 医薬として許容されるその塩。
2 9. —般式（V)において、 R Mがハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フ ェニル低級アルキル基、 フエニル低級アルキルォキシ基及びァリ一ル低級アルケ ニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基により置換されていてもよ いフエニル低級アルキル基、 又はベンゾィル基であり、 R13及び が水素原子 、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低級アルコキシ低級アルキル基であ る、 請求項 2 7に記載のインドール誘導体又は医薬として許容されるその塩。
3 0. —般式（V)において、 R15がハロゲン原子、 ニトロ基、 フエニル基、 フ ェニル低級アルキル基、 フヱニル低級アルキルォキシ基及びフヱニル低級アルケ ニル基からなる群より選択される少なくとも 1種の基により置換されていてもよ い、 1 )フヱニル低級アルキル基、
2 )ピリジル低級アルキル基、
3 )ナフチル低級アルキル基、
4 )イソキノリル低級アルキル基、 又は
5 ) ベンゾィル基
であり、 ！^ 及び！^ が水素原子、 低級アルキル基、 低級アルキルチオ基又は低 級アルコキシ低級アルキル基である、 請求項 2 7に記載のィンドール誘導体又は 医薬として許容されるその塩。
3 1 . 下記一般式（V I )で表されるィンドール誘導体と
Figure imgf000147_0001
[式中 R 1 3〜R 1 5は
1 )水素原子、
2 )低級アルキル基、 低級アルキルチオ基もしくは低級アルコキシ低級アルキル基 、 又は
3 )低級アルキル基、 ォキシ基、 ォキシ低級アルキル基、 低級アルキルォキシ基、 カルボニル基、 低級アルケニル基、 置換されていてもよいイミノ基、 窒素原子が 置換されていてもよい低級アルキルィミノ基、 チォ低級アルキル基又は低級アル キルチオ基であり、 それぞれの基はァリール基または複素環基が結合もしくはァ リール基または複素環基で置換されており、 該ァリール基又は複素環基はさらに 、 ハロゲン原子；ニトロ基；低級アルキルアミノ基；ァシルァミノ基；低級アル キル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルキル基；低級シクロアルキル基；それ それの基がハロゲン原子や低級アルキル基で置換されていてもよい、 ァリ一ル基 、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ァリール低級ァ ルキルォキシ基、 複素環低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルケニル基また は複素環低級アルケニル基；で置換されていてもよく、 R13〜R15は同時に水素 原子でなく、 R16は
1)水素原子、 又は
2 )低級アルキル基
である。 ]
下記一般式 （VI I) で表されるスルホンアミ ド誘導体とを反応させることを特 徴とする、
Ri2. ΝΗ2 , 、
X VII
0ン
[式中 R は少なくとも 1種のハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル 基、 低級アルケニル基、 低級シクロアルキル基、 ニトロ基、 ァリール基、 複素環 基、 ァリールァゾ基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルキルァリール基又は低級ァ ルコキシァリール基で置換されていてもよい、
a)アルキル基、
b )アルケニル基、
c )ァリール基、
d)複素環基、 又は
e ) 低級シクロアルキル基
を意味する。 ]
下記一般式（VI I I )で表されるインドール誘導体の合成方法。
Figure imgf000148_0001
(式中 R12〜R16は前記と同様の意味を表し、 式 （VI I I) 中のスルホンアミ ド 基の窒素原子は、 水素を脱離し R12と環を形成していてもよい。 ）
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