WO1998001156A2 - Herstellung polyether-aufweisender chlorine und bakteriochlorine - Google Patents

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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of polyethers containing chlorins and bacteriochlorins, such and their use.
  • polyether-containing chlorins and bacteriochlorins for the treatment of tumors in photodynamic therapy. These are made by first synthesizing chlorines and bacteriochlorins from porphyrins. After isolation and purification, polyethers are bound to the chlorine and bacteriochlorine. The resulting polyether-containing chlorins and bacteriochlorins are then isolated and purified. The multiple isolation and cleaning steps make the process very complex and expensive. Furthermore, the polyether-containing chlorins and bacteriochlorins can only be produced in small amounts and in poor yield.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a process with which polyether-containing chlorins and bacteriochlorins can be prepared without the above disadvantages.
  • the present invention thus relates to a process for the preparation of polyether-containing chlorines and / or bacteriochlorins, which comprises the following steps:
  • porphyrin includes compounds of any kind that have cyclic tetrapyrrole backbone. Representatives of these compounds are porphyrins which have one or more, preferably 4, functional groups, for example acid groups, such as carboxylic acid and / or sulfonic acid groups. Examples of such are o-, m- and / or p-tetracarboxyphenylporphin (TCCP) and o-, m- and / or p-tetrasulfophenylporphin. It is favorable if the porphyrin is activated with the polyether before it is reacted. Such activation can be, for example, the conversion of the above acid groups into a more reactive derivative, for example acid halide, such as acid chloride or bromide.
  • a polyether is bound to the porphyrin, whereby a polyether-containing porphyrin is obtained.
  • the bond can be covalent.
  • the polyether can be bound to functional groups of the porphyrin.
  • the polyether preferably has a molecular weight of 100 to 20,000 daltons, particularly preferably 2000 to 5000 daltons and very particularly preferably approximately 5000 daltons.
  • the polyether at the terminal hydroxyl group can be etherified or esterified with a C.sub.1 -C.sub.4 alkyl group, in particular methyl group.
  • polyethers are polyethylene glycols, such as methoxypolyethylene glycol and amino- ⁇ -methoxypolyethylene glycol (AminoPEG).
  • polyethers preferably four, can be bound to the porphyrin.
  • the polyethers can be the same or different from one another. If several polyethers are bound to the porphyrin, the sum of the molecular weights of the polyethers is preferably 8,000 to 50,000 daltons.
  • step (b) of the process according to the invention the polyether-containing porphyrin from step (a) is reacted with a reducing agent.
  • the porphyrin does not need to be isolated or purified for this. Steps (a) and (b) can therefore be carried out in a one-pot reaction.
  • a suitable reducing agent is any agent which can bring about a reduction of the porphyrin to a chlorine, ie dihydroporphyrin, in particular 7, 8-dihydroporphyrin, and / or bacteriochlorin, ie tetrahydroporphyrin, in particular 7.8, 17, 1 8-tetrahydroporphyrin.
  • reducing agents are hydrazides, such as toluenesul- fonic acid hydrazide.
  • Steps (a) and (b) of the process according to the invention are preferably carried out in an organic, polar, water-miscible solvent, e.g. Dioxane or a mixture of dioxane and ethylenetriamine.
  • an organic, polar, water-miscible solvent e.g. Dioxane or a mixture of dioxane and ethylenetriamine.
  • the reaction mixture has chlorines and / or bacteriochlorins containing polyethers.
  • the composition of the reaction mixture depends on the reducing agent, its amount and the reaction time. This can be determined in the usual way.
  • an isolation step is preferably carried out, which can include the uptake of the reaction mixture in water, for example bidistilled water, buffer or a weakly reducing aqueous medium, such as a sodium ascorbate solution, and subsequent ultrafiltration.
  • Chlorine containing polyether is stable in water.
  • polyether-containing bacteriochlorins are autoxidized in water to the corresponding polyether-containing chlorins. In this way, formed polyether-containing bacteriochlorin can be converted to the corresponding chlorin.
  • Both polyether-containing chlorins and polyether-containing bacteriochlorins are stable in a weakly reducing, aqueous medium.
  • Interfering substances such as unreacted polyethers
  • Ultrafiltration has the advantage that it is easy to carry out.
  • the separation of a mixture of polyether-containing chlorines and bacteriochlorins after the ultrafiltration can be carried out in a conventional manner, for example by chromatographic methods.
  • a preferred method according to the invention is shown in FIG. 1.
  • the inventive method is characterized in that it requires little time, material and labor. Furthermore, the reactions proceed practically quantitatively, so that the polyether-containing chlorins and bacteriochlorins are almost lossless, i.e. in high yields from which porphyrins can be produced. Furthermore, the chlorine and bacteriochlorins containing polyether are already in a tumor-compatible form and can be made ready for use in a short time. Thus, the method according to the invention is ideally suited for the production of polyether-containing chlorins and bacteriochlorins, which can be used for the photodynamic therapy of tumors.
  • Chlorines and bacteriochlorins containing polyether produced according to the invention are also a subject of the present invention.
  • TCPP is reacted with thionyl chloride in order to convert the carboxylic acid groups of the TCPP into the acid chloride form.
  • 4 AminoPEG is bound and the reduction with toluenesulfonic acid hydrazide, whereby a polyether-containing chlorine and bacteriochlorin is obtained.
  • reaction solution After the reaction solution had cooled, it was bidistilled in 1 l to provide chlorine. Water introduced and the disruptive accompanying substances separated by ultrafiltration (Amicon YM 1 0). To obtain the bacteriochlorin, work was carried out in a weakly reducing medium (0.1 M Na ascorbate).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfaren zur Herstellung von Polyether-aufweisenden Chlorinen und/oder Bakteriochlorinen, umfassend die folgenden Schritte: (a) Binden eines Polyethers an ein Porphyrin und (b) Umsetzen des Polyether-aufweisenden Porphyrins mit einem Reduktionsmittel. Ferner betrifft die Erfindung die durch das Verfahren erhaltenen Polyether-aufweisenden Chlorine und Bakteriochlorine sowie deren Verwendung zur photodynamischen Therapie von Tumoren.

Description

"Herstellung Polyether-aufweisender Chiorine und Bakteriochlorine"
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Polyether-aufweisender Chlorine und Bakteriochlorine, solche und ihre Verwendung.
Es ist bekannt, Polyether-aufweisende Chlorine und Bakteriochlorine zur Behandlung von Tumoren in der photodynamischen Therapie zu verwenden. Diese werden hergestellt, indem zunächst Chlorine und Bakteriochlorine aus Porphyrinen synthetisiert werden. Nach Isolierung und Reinigung werden an die Chlorine und Bakteriochlorine Polyether gebunden. Die erhaltenen Polyether-aufweisenden Chlorine und Bakteriochlorine werden dann isoliert und gereinigt. Die mehrfachen Isolierungs- und Reinigungsschritte machen das Verfahren sehr aufwendig und teuer. Ferner können die Polyether-aufweisenden Chlorine und Bakteriochlorine nur in geringen Mengen und schlechter Ausbeute hergestellt werden.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren bereitzustellen, mit dem Polyether-aufweisende Chlorine und Bakteriochlorine ohne vorstehende Nachteile hergestellt werden können.
Erfindungsgemäß wird dies durch die Gegenstände in den Patentansprüchen erreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von Polyether-aufweisenden Chlorinen und/oder Bakteriochlorinen, das die folgenden Schritte umfaßt:
(a) Binden eines Polyethers an ein Porphyrin und
(b) Umsetzen des Polyther-aufweisenden Porphyrins mit einem Reduktionsmittel.
Der Audruck "Porphyrin" umfaßt Verbindungen jeglicher Art, die das makro- cyclische Tetrapyrrolgerüst aufweisen. Vertreter dieser Verbindungen sind Porphyrine, die eine oder mehrere, vorzugsweise 4, funktionelle Gruppen, z.B. Säuregruppen, wie Carbonsäure- und/oder Sulfonsäure-Gruppen, aufweisen. Beispiele solcher sind o-, m- und/oder p-Tetracarboxyphenylporphin (TCCP) und o-, m- und/oder p-Tetrasulfophenylporphin. Günstig ist es, wenn das Porphyrin vor seiner Umsetzung mit dem Polyether aktiviert wird. Eine solche Aktivierung kann z.B. die Umwandlung vorstehender Säuregruppen in ein reaktiveres Derivat, z.B. Säurehalogenid, wie Säurechlorid oder -bromid, sein.
In Schritt (a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird an das Porphyrin ein Polyether gebunden, wodurch ein Polyether-aufweisendes Porphyrin erhalten wird. Die Bindung kann kovalent sein. Beispielsweise kann der Polyether an funktionelle Gruppen des Porphyrins gebunden werden. Der Polyether weist vorzugsweise ein Molekulargewicht von 100 bis 20 000 Dalton, besonders bevorzugt 2000 bis 5000 Dalton und ganz besonders bevorzugt ca. 5000 Dalton auf. Ferner kann der Polyether an der endständigen Hydroxylgruppe mit einer C.-C^-Alkylgruppe, insbesondere Methylgruppe, verethert oder verestert sein. Vertreter der Polyether sind Polyethylenglykole, wie Methoxypolyethy- lenglykol und Amino-Ω-Methoxypolyethylenglykol (AminoPEG) . Es können mehrere Polyether, vorzugsweise vier, an das Porphyrin gebunden werden. Die Polyether können gleich oder verschieden voneinander sein. Werden mehrere Polyether an das Porphyrin gebunden, beträgt die Summe der Molekulargewicht der Polyether vorzugsweise 8 000 bis 50 000 Dalton.
In Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Umsetzung des Polyether-aufweisenden Porphyrins von Schritt (a) mit einem Reduktionsmittel. Hierzu muß das Porphyrin weder isoliert noch gereinigt werden. Die Schritte (a) und (b) können daher in einer Eintopf-Reaktion erfolgen. Als Reduktionsmittel ist jedes Mittel geeignet, das eine Reduktion des Porphyrins zu einem Chlorin, d.h. Dihydroporphyrin, insbesondere 7, 8-Dihydroporphyrin, und/oder Bakteriochlorin, d.h. Tetrahydroporphyrin, insbesondere 7,8, 1 7, 1 8-Tetrahydroporphyrin, bewirken kann. Beispiele solcher Reduktionsmittel sind Hydrazide, wie Toluolsul- fonsäurehydrazid.
Die Schritte (a) und (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vorzugsweise in einem organischen, polaren, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z.B. Dioxan oder ein Gemisch von Dioxan und Ethylentriamin, durchgeführt. Dies hat z.B. den Vorteil, daß Wasser oder wäßrige Lösungen zugegeben werden können und eine Ultrafiltration zur Abtrennung von unerwünschten Begleitstoffen erfolgen kann.
Nach Schritt (b) des erfindungsgemäßen Verfahrens weist der Reaktionsansatz Polyether-aufweisende Chlorine und/oder Bakteriochlorine auf. Die Zusammensetzung des Reaktionsansatzes hängt von dem Reduktionsmittel, seiner Menge und der Reaktionszeit ab. Dies kann in üblicher Weise bestimmt werden.
Vorzugsweise wird nach Schritt (b) des erfindunggemäßen Verfahrens ein Isolierungsschritt durchgeführt, der die Aufnahme des Reaktionsansatzes in Wasser, z.B. bidestilliertem Wasser, Puffer oder einem schwach reduzierenden wäßrigen Medium, wie eine Natrium-Ascorbat-Lösung, sowie nachfolgende Ultrafiltration umfassen kann. Polyether-aufweisende Chlorine sind in Wasser stabil. Dagegen werden Polyether-aufweisende Bakteriochlorine in Wasser zu den entsprechenden Polyether-aufweisenden Chlorinen autoxidiert. Auf diese Weise kann gebildetes Polyether-aufweisendes Bakteriochlorin zum entsprechenden Chlorin umgewandelt weden. In einem schwach reduzierenden, wäßrigen Medium sind sowohl Polyether-aufweisende Chlorine als auch Polyether- aufweisende Bakteriochlorine stabil. Störende Begleitstoffe, z.B. nicht umgesetzte Polyether, können durch eine Ultrafiltration abgetrennt werden. Die Ultrafiltration weist den Vorteil auf, daß sie leicht durchführbar ist. Die Trennung eines nach der Ultrafiltration vorliegenden Gemisches von Polyether-aufweisenden Chlorinen und Bakteriochlorinen kann in üblicher Weise, z.B. durch chromatographische Verfahren, erfolgen. Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Verfahren ist in Fig. 1 dargestellt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zeichnet sich dadurch aus, daß es einen geringen Zeit-, Material- und Arbeitsaufwand erfordert. Ferner laufen die Reaktionen praktisch quantitativ ab, so daß die Polyether-aufweisenden Chlorine und Bakteriochlorine nahezu verlustfrei, d.h. in hohen Ausbeuten, aus den Porphyrinen hergestellt werden können. Des weiteren liegen die Polyether-aufweisenden Chlorine und Bakteriochlorine bereits in einer tumorgängigen Form vor und können in kurzer Zeit applikationsfertig bereitgestellt werden. Somit eignet sich das erfindungsgemäße Verfahren bestens zu Herstellung von Polyether-aufweisenden Chlorinen und Bakteriochlorinen, die für die photodynamische Therapie von Tumoren verwendet werden können.
Erfindungsgemäß hergestellte Polyether-aufweisende Chlorine und Bakteriochlorine sind ebenfalls ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Kurze Beschreibung der Zeichnung:
Fig. 1 zeigt die erfindungsgemäße Herstellung von Polyether-aufweisenden Chlorinen und Bakteriochlorinen. Hierzu wird TCPP mit Thio- nylchlorid umgesetzt, um die Carbonsäure-Gruppen des TCPP in die Säurechlorid-Form zu überführen. Anschließend erfolgt die Bindung von 4 AminoPEG und der Reduktion mit Toluolsulfonsäurehydrazid, wodurch ein Polyether-aufweisendes Chlorin und Bakteriochlorin erhalten wird.
Die Erfindung wird durch das Beispiel erläutert: Beispiel: Herstellung von Polyether-aufweisenden Chlorin und Bakteriochlo- rin.
Die Herstellung ist in Fig. 1 gezeigt.
1 . Herstellung des Säurechlorids von TCPP:
40 mg p-Tetracarboxyphenylporphin wurden in einem 50 ml Rundkolben mit NS 29 vorgelegt und mit 5 ml Thionylchlorid (SOCI2) versetzt. Nach dem Aufsetzen eines Rückflußkühlers wurde die Mischung in einem Siliconölbad auf etwa 1 00°C erhitzt, wobei schon nach kurzer Zeit eine intensiv grüne Lösung entstand. Zur Vervollständigung der Reaktion wurde die Mischung etwa 30 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Anschließend wurde das überschüssige SOCI2 am Rotationsverdampfer entfernt.
2. Umsetzung des Säurechlorids von TCPP mit Amino-Ω-Methoxγpolyethy- lenglykol (AminoPEG)
Zu dem trockenen Rückstand des vorstehenden Säurechlorids wurden 1 g AminoPEG, gelöst unter leichter Erwärmung in 10 ml 1 ,4-Dioxan, und etwa 1 ml Ethylentriamin zugegeben und während 30 Minuten auf 1 30°C erwärmt, wobei eine intensiv rote Lösung entstand. Es wurde TCPP-(AminoPEG)4 erhalten.
3. Umsetzung des TCPP-(AminoPEG)4 zum entsprechenden Chlorin und Bakteriochlorin
Nach dem Abkühlen der TCPP-(AminoPEG)4-Lösung wurde diese in einen 1 50 ml Dreihalskolben (Sulfierkolben mit 2 NS 14,5 und einem NS 29 Schliffen) überführt und etwa 0,5 g K2CO3 sowie etwa 100 mg Toluolsulfonsäurehydrazid (TSH) hinzugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Rückflußkühler und einer Gaseinleitungskapillare versehen. Bevor das Reaktionsgemisch erwärmt wurde, wurde zur Verdrängung der Luft etwa 20 Minuten mit Stickstoff gespült. Anschließend wurde die Reaktionslösung auf eine Temperatur von etwa 100°C erwärmt. Nach etwa 1 ,5 Stunden wurde über den dritten Seitenhals erneut 100 mg TSH zugegeben. Diese Zugabe wurde nach weiteren 1 ,5 Stunden wiederholt. Nach einer Gesamtreaktionszeit von etwa 6 Stunden war die Umsetzung zum Chlorin (TCPC) beendet, wobei ein Teil des TCPP-(AminoPEG)4 in die Bakteriochlorinform (TCPBC) überführt worden war. Die Bildung des TCPC und TCPBC kann durch gelegentliche Probennahmen und deren spektroskopischen Untersuchungen verfolgt werden.
4. Reinigung bzw. Überführung in reines Chlorin
Nach Abkühlung der Reaktionslösung wurde diese zur Bereitstellung von Chlorin in 1 I bidest. Wasser eingebracht und die störenden Begleitstoffe durch eine Ultrafiltration (Amicon YM 1 0) abgetrennt. Zum Erhalt des Bakteriochlorins wurde in schwach reduzierendem Medium (0, 1 M Na-Ascorbat) gearbeitet.

Claims

Patentansprüche
1 . Verfahren zur Herstellung von Polyether-aufweisenden Chlorinen und/oder Bakteriochlorinen, umfassend die folgenden Schritte:
(a) Binden eines Polyethers an ein Porphyrin und
(b) Umsetzen des Polyether-aufweisenden Porphyrins mit einem Reduktionsmittel.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß das Porphyrin mindestens eine Säuregruppe aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Porphyrin o-, m- und/oder p-Tetracarboxyphenylporphin bzw. o-, m- und/oder p- Tetrasulfophenylporphin ist.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -3, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyether ein Molekulargewicht von 100 bis 20 000 Dalton aufweist.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -4, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyether ein Polyethylenglykol ist.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -5, dadurch gekennzeichnet, daß mehrere Polyether an das Porphyrin gebunden werden.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -6, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mit einem Hydrazid erfolgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -7, dadurch gekennzeichnet, daß die Schritte (a) und (b) in einem organischen, polaren Lösungsmittel durchgeführt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -8, dadurch gekennzeichnet, daß nach Schritt (b) ein Isolierungssschritt erfolgt.
10. Polyether-aufweisendes Chlorin und Bakteriochlorin, erhalten nach dem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 -9.
1 1 . Verwendung des Polyether-aufweisenden Chlorins und Bakteriochlorins nach Anspruch 10 zur photodynamischen Therapie.
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