WO1997009312A1 - Processus de production de 3-(aminomethyl)-6-chloropyridines - Google Patents

Processus de production de 3-(aminomethyl)-6-chloropyridines Download PDF

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WO1997009312A1
WO1997009312A1 PCT/JP1996/002535 JP9602535W WO9709312A1 WO 1997009312 A1 WO1997009312 A1 WO 1997009312A1 JP 9602535 W JP9602535 W JP 9602535W WO 9709312 A1 WO9709312 A1 WO 9709312A1
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WO
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general formula
pyridine
production method
aminomethyl
chloride
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PCT/JP1996/002535
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Tsutomu Inoue
Jun Takahashi
Tsutomu Imagawa
Kazuhiro Hatanaka
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Nippon Soda Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals

Definitions

  • the present invention relates to substituted aminomethyl pyridines useful as precursors for producing important raw materials in the production of agricultural chemicals.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom
  • 3- (aminomethyl) -16-cyclopyridines are pesticides
  • Various production methods have been proposed because they are important raw materials for pesticide production.
  • 6-chloro-1- (chloromethyl) pyridine as a raw material, the chlorine on the methyl group of this compound is converted to an amino group (EP 3912 05, ⁇ 30 2 3 89, ⁇ ⁇ 3 6 6 0 8 5, ⁇ ⁇ 3 7 6 2 7 9, JP 5 2 8 6 9 3 6) or (2) 6-chloro-1-3-cyanopyridine as precursor
  • a method of reducing the cyano group to an aminomethyl group (DE 4222,152, WO9213840) is known.
  • the reaction of substituting chlorine on a methyl group with an amino group in the method (1) produces a by-product such as dimer, and thus there is no industrially satisfactory method.
  • the method for producing 6-chloro-1- (chloromethyl) pyridine, which is a raw material, is as follows: (1) 6-chloro- 3 _ which is produced by a method described in EP 5556683, etc.
  • R 1 represents an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group or an alkoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, or a halogen atom.
  • R 1 , R 2 and R 3 will be specifically described.
  • R 1 is stable during the oxidation reaction and the quaternary ammonium chloride reaction at the 6-position of the pyridine during the production of the raw material compound represented by the general formula [I], and is stable in the water treatment step in the presence of an acid according to the present invention. Anything can be used as long as the amino group is hydrolyzed.
  • the alkyl group is a linear, branched, or cyclic C1-C18 alkyl group
  • the aryl group is a phenyl or naphthalene group.
  • fused ring type aromatic groups such as anthracene are also possible, and these are further substituted by lower alkyl groups such as methyl and ethyl, lower alkoxy groups such as methoxy and ethoxy, or halogen atoms such as fluorine and chlorine.
  • the aralkyl group may be any combination of the above-mentioned alkyl group and aryl group, and the alkoxy group is exemplified by a lower alkoxy group such as methoxy, ethoxy, i-propoxy, and a benzyloxy group.
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower alkyl group such as methyl and ethyl.
  • R 3 is a hydrogen atom, a lower alkyl group such as methyl or ethyl, or a halogen atom.
  • the base represented by the general formula [a] include trialkylamines such as trimethylamine and triethylamine, tertiary amines such as N, N-dimethylaniline, N, N-dimethyl-4-aminoaminopyridine and the like. Examples thereof include pyridine which may be substituted with a lower alkyl group such as methyl and ethyl.
  • Electrophilic reagents include chlorides such as phosgene, thionyl chloride, and sulfuryl chloride; Phosphoric acid chlorides, such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, (getyl amide) phosphonic acid dichloride, methane sulfonic acid chloride, sulfonic acid chlorides such as toluene sulfonic acid chloride, and acetyl chloride.
  • Examples include acid chlorides such as benzoic acid chloride, and chloroformates such as methyl chloroformate and isopropyl chloroformate.
  • the present invention is represented by the following reaction formula.
  • Step A A mixture of a compound represented by the general formula [I] and a base represented by the general formula [a] is reacted with an electrophilic reagent to form a mixture of the general formula [ ⁇ ] (wherein R 1 , R 2 and R 3 and R 'R "R"' N nonaqueous inert solvent Anmoniumu salt [III] obtained in c B step a step of producing a Anmoniumu salt represented by the same means showing a) and the chloride When treated with hydrogen, the general formula [IV]
  • 6-chloropyridine 3- (Aminomethyl) -1-aminopyridine) is converted to 6-chloropyridine by hydrolyzing [IV] in an aqueous solvent in the presence of an acid such as hydrochloric acid in an aqueous solvent. 6-Chloropyridines are obtained. Further, the compound represented by the general formula [II] can be directly obtained by treating the aluminum salt represented by the general formula [ ⁇ ] in an aqueous hydrogen chloride solution. Examples of the solvent used in step A include chlorinated compounds such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and chlorobenzene, or trifluoroacetic acids such as acetonitrile and benzonitrile, and ethyl acetate and methyl acetate.
  • the solvent used in step A include chlorinated compounds such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, and chlorobenzene, or trifluoroacetic acids such as acetonitrile
  • Inert solvents such as esters, ethers such as THF and getyl ether, ketones such as acetone and MEK, or mixed solvents thereof, or hexane, toluene, etc.
  • a mixed solvent to which the above-mentioned hydrocarbon solvent is added can be used.
  • the compound represented by the general formula [I] is used in an amount of 2 to 6 mol equivalent of the base represented by the general formula [a], and the electrophilic reagent is equimolar to the compound represented by the general formula [I]. Use molar equivalents.
  • the reaction is carried out at ⁇ 40 ° C. to the boiling point of the solvent, preferably at ⁇ 20 ° C. to room temperature for 1 to 6 hours.
  • the same non-aqueous solvent used in the hydrogen chloride treatment in the step B can be used as in the step A.
  • the aqueous solvent used in the hydrolysis is water, or water and methanol, A mixed solvent with a lower alcohol such as ethanol can be used.
  • the 3- (substituted aminomethyl) pyridin-1-oxo represented by the general formula [I] of the raw material can be produced from 3- (aminomethyl) pyridines [V], for example, as follows c
  • One mole of the compound represented by the general formula [V] and 1 to 1.1 mol of the compound represented by the general formula [VII] or [VIII] are combined with methylene chloride, chloroform, toluene, xylene or the like.
  • the reaction is carried out at ⁇ 10 ° C. to 40 ° C. in the presence of 1 to 1.5 mol of an organic base such as tritylamine in an organic solvent.
  • an aqueous solution of an inorganic base such as sodium hydroxide instead of the organic base, and carry out the two-phase reaction at a temperature from room temperature to 50 ° C in the presence of a phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium salt if necessary.
  • a phase transfer catalyst such as a quaternary ammonium salt
  • Step D is a step in which [VI] is oxidized to 3- (substituted aminomethyl) pyridine 1-oxide [I].
  • Lower alcohols, water and acetic acid can be used as the solvent, and hydrogen peroxide and oxidizing agent can be used.
  • tungstate is used as a catalyst.
  • the thus-obtained compound represented by the general formula [I] can be used as a raw material in the next step of the production method of the present invention without isolation.
  • reaction solution was transferred to an autoclave, hydrogen chloride gas (67.0 g) was introduced, and the mixture was stirred.
  • the reaction was carried out at 50 ° C. (5 kgf / cm 2 ) for 5 hours.
  • the mixture was extracted with 35% hydrochloric acid (160 ml).
  • the resulting aqueous hydrochloric acid solution was heated at 90 to 95 ° C for 3.5 hours.
  • a 28% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH of the solution to 13.5.
  • This solution was extracted with a black form (150 ml), and the aqueous layer was further extracted with a black form.
  • the chloroform layer was combined, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off to obtain 24.8 g (yield 87%) of 3- (aminomethyl) -16-cyclopyridine.
  • Table 1 shows the results obtained by performing Reference Examples 2 to 12 in the same manner.

Description

明
3 - (アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジン類の製造方法
技術分野：
本発明は農薬製造での重要原料の製造前駆体として有用な置換ァミ ノメチルビ リ ジン類に関する。 田
背景技術：
一般式 [II]
Figure imgf000003_0001
(式中、 R2 は水素原子、 低級アルキル基を、 R3 は水素原子、 低級アルキル基 またはハロゲン原子を示す） で表される 3— (アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジン類は農薬殺虫剤製造の重要原料であるため種々の製造法が提案されている。 例えば、 （ 1 ) 6—クロ口一 3— (クロロメチル） ピリ ジンを原料としてこの もののメチル基上の塩素をァミ ノ基に変換する方法 （E P 3 9 1 2 0 5, ΕΡ 3 0 2 3 8 9， Ε Ρ 3 6 6 0 8 5, Ε Ρ 3 7 6 2 7 9, J P 5 2 8 6 9 3 6) 、 あるいは （2) 6—クロ口一 3—シァノ ピリ ジンを前駆体としてこのもののシァ ノ基をァミ ノメチル基に還元する方法 （D E 4 2 2 2 1 5 2 , WO 9 2 1 3 8 4 0 ) が知られている。
しかしながら、 （ 1 ) の方法のメチル基上の塩素をァミ ノ基へ置換する反応は ダイマ一等の副生成物を生ずるため、 工業的に満足できる方法はなかった。 また 、 原料である 6—クロ口一 3— (クロロメチル） ピリ ジンの製造方法としては、 ① E P 5 5 6 6 8 3等に記載されている方法により製造される 6—クロ口— 3 _ メチルピリ ジンの塩素化 （DE 3 6 3 0 0 4 6， DE 4 0 1 6 1 7 5) 、 ② 6— クロ口一 3— （トリクロロメチル） ピリジンの還元 （E P 5 1 2 4 6 3, J P 5 3 2 0 1 3 2 ) 、 あるいは③ 6—クロ口ニコチン酸から誘導する方法 （E P 5 6 9 9 7 4, E P 2 5 6 9 9 0 , US 4 5 7 6 6 2 9, E P 4 2 5 0 3 0 ) が一般 的に知られている。 しかしながら、 ①②の方法はいずれもメチル基上の塩素を目 的の一置換で反応を止めるのが難しく この反応の選択性に問題があり、 ③の方法 は原料が高価であることと還元工程でコス トがかかる等の問題があつた。
(2) の方法では 6—クロロー 3 _シァノ ピリ ジンのシァノ基還元工程で塩素 の脱離やダイマー等が副生成する問題があり、 原料の製造においても 3—シァノ ピリ ジンの 6位塩素化の際位置異性体が生成するため 6—クロ口— 3—シァノ ビ リ ジンを効率よく得られない等の問題があった。
すなわち、 公知の方法はいずれも 3位メチル基上のァミ ノ基構築反応を 6位塩 素化後に行うため、 塩素の脱離や置換、 ピリ ジン環への水素化、 ダイマー生成等 による多くの副生成物が生ずる欠点を有していた。 発明の開示 ：
本発明者らは一般式 [ΙΠ
Figure imgf000004_0001
(式中、 R2 、 R3 は前記と同じ意味を示す） で表される 3— （アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジン類の工業的に有利な製造法を鋭意探索した結果、 工業的に 入手可能な 3— (アミ ノメチル） ピリジン類から容易に製造できる一般式 [ I ]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1 はアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基またはアルコキシ基を R 2 及び R3 は前記と同じ意味を示す） で表される 3— （置換アミ ノメチル） ピリ ジン 1一ォキシドを出発原料として効率よく一般式 [II]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R2 及び R3 は前記と同じ意味を示す） で表される 3— （ァミ ノメチル ) — 6—クロ口ピリ ジン類が得られることを見出し本発明を完成した。
即ち、 本発明は一般式 [ I ]
Figure imgf000005_0003
(式中、 R1 はアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基またはアルコキシ基を R 2 は水素原子、 低級アルキル基を、 R3 は水素原子、 低級アルキル基またはハロ ゲン原子を示す） で表される 3— （置換アミ ノメチル） ピリ ジン 1—ォキシ ド に少なく とも 1つの塩素原子を有する親電子試剤の存在下、 一般式 [a]
R ' R〃 R N [a]
(式中、 R' 、 R〃 及び R〃 ' は同一または相異なって低級アルキル基または芳 香族基を示すか、 あるいは R ' R " R " ' Nがいつ しょになって置換基を有して いてもよいピリ ジンを示す） で表される塩基を作用させた後、 塩化水素と水で処 理することを特徴とする一般式 [ I I]
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 2 、 R 3 は前記と同じ意味を示す） で表される 3— (アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリジン類の製造法である。
R 1 、 R 2 及び R 3 について具体的に説明する。
R 1 は一般式 [ I ] で表される原料化合物を製造する際の酸化反応とピリ ジン 6位の 4級ァンモニゥム塩化反応の際安定であり、 本発明の酸存在下での水処理 工程においてァシルァミ ノ基が加水分解されるものならばなんでもよく、 具体的 には、 アルキル基としては直鎖状、 分岐状、 環状の C 1〜C 1 8のアルキル基、 ァリール基としてはフヱニル基またはナフタレン、 アン トラセンのような縮合環 形式の芳香族基も可能であり、 更にこれらをメチル、 ェチル等の低級アルキル基、 メ トキシ、 エトキシ等の低級アルコキシ基またはフッ素、 塩素等のハロゲン原子 によって置換されているものも使用できる。 ァラルキル基としては前記したアル キル基とァリール基の任意の組み合わせが可能であり、 アルコキシ基はメ トキシ、 エトキシ、 i —プロポキシ等の低級アルコキシ基、 ベンジルォキシ基等が例示さ れる。 R 2 は水素原子またはメチル、 ェチル等の低級アルキル基である。 R 3 は 水素原子またはメチル、 ェチル等の低級アルキル基またはハロゲン原子である。 一般式 [ a ] で表される塩基としては、 卜 リ メチルァミ ン、 ト リェチルァミ ン 等のトリアルキルァミ ン、 N , N—ジメチルァニリ ン、 N， N—ジメチルー 4 一 アミ ノ ビリジン等の 3級アミ ンあるいはメチル、 ェチル等の低級アルキル基で置 換されていてもよいピリ ジン等が挙げられる。
親電子試剤としてはホスゲン、 塩化チォニル、 塩化スルフリルなどの塩化物、 ォキシ塩化リ ン、 五塩化リ ン、 （ジェチルアミ ド） ホスホン酸ジクロリ ドのよう なリ ン塩化物、 メタンスルホン酸クロリ ドゃ卜ルエンスルホン酸クロリ ドのよう なスルホン酸クロリ ド類、 ァセチルクロリ ドゃ安息香酸クロリ ドのような酸クロ リ ド類、 クロル蟻酸メチルエステルやクロル蟻酸イソプロピルエステルのような クロル蟻酸エステル類が挙げられる。
本発明を反応式で示すと以下のとおりである。
Figure imgf000007_0001
A工程 一般式 [ I ] で表される化合物と、 一般式 [a] で表される塩基の混合 溶液に、 親電子試剤を作用させて一般式 [ΙΠ] (式中 R1 、 R2 及び R3 と R' R" R" ' Nは前記と同じ意味を示す） で表されるアンモニゥム塩を生成させる c B工程 A工程で得たアンモニゥム塩 [III]を非水系不活性溶媒中、 塩化水素で 処理すると一般式 [IV]
Figure imgf000007_0002
(式中 R1 、 R2 及び R3 は前記と同じ意味を示す） で表される 3—
ミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジンとなりさらに [IV] を塩酸等の酸の存在下に 水系溶媒中で加水分解することにより一般式 [II] で表される 3— （アミ ノメチ ル） 一 6—クロ口ピリジン類を得る。 また、 一般式 [ΙΠ] で表されるアン乇ニゥ ム塩を塩化水素水溶液中で処理すれば直接一般式 [II] で表される化合物を得る ことができる。 A工程の溶媒としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 クロ口ベン ゼンなどの塩素系あるいはァセ トニト リル、 ベンゾニ卜 リルなどの二 卜 リル系ぁ るいは酢酸ェチル、 酢酸メチルなどのエステル系あるいは TH F、 ジェチルエー テルなどのエーテル系あるいはァセ トン、 ME Kなどのケ トン系等の不活性溶媒、 もしく はこれらの混合溶媒、 またはこれらの不活性溶媒にへキサンやトルエン等 の炭化水素系溶媒を添加した混合溶媒等が使用できる。 一般式 [ I ] で表される 化合物に一般式 [a] で表される塩基を 2モル〜 6モル等量用い、 親電子試剤は 一般式 [ I ] で表される化合物と等モル〜 5モル等量使用する。 反応は— 4 0 °C 〜溶媒の沸点、 好ましく は— 2 0 °C〜室温で 1〜 6時間行う。
B工程の塩化水素処理を行う際使用する非水系溶媒としては A工程で用いたも のと同様のものが使用でき、 加水分解の際使用する水系溶媒としては、 水、 また は水とメタノール、 ェタノールなどの低級アルコールとの混合溶媒等が使用でき る。
一般式 [III] で表される化合物から一般式 [Π] で表される化合物を直接得る 場合は、 前記と同様の水系溶媒中、 一般式 [III] で表される化合物に塩化水素を 5〜2 0等量作用させ、 反応は常圧〜 1 0 k g f Zcm2 好ましく は常圧〜 3 k g f /cm2 の圧力下において、 8 0〜 1 0 0 °Cで 3〜2 0時間行うことにより 一般式. [II] で表される化合物が得られる。
非水系溶媒と水系溶媒の両者を順次使用する場合には、 まず一般式 [III] で表 される化合物に非水系溶媒中で塩化水素を 5〜 1 0等量作用させ、 常圧〜 2 O k g i /c m2 、 好ましく は常圧〜 1 0 k g f c m2 の圧力下において反応を行 うことにより一般式 [IV] で表される化合物を得、 次いで水系溶媒に変換し塩化 水素 5〜2 0等量を作用させ、 6 0 °C〜溶媒の沸点、 好ましくは 8 5〜9 5でで 3~ 1 2時間処理することで一般式 [II] で表される化合物が得られる。
原料の一般式 [ I ] で表される 3— （置換ァミ ノメチル） ピリ ジン 1 ーォキ シ ドは 3— （アミ ノメチル） ピリジン類 [V] から例えば次のように製造できる c
Figure imgf000009_0001
[V] [VI] c工程は、 下記に示す方法に従って行われる。
( 1) 一般式 R1 COX [VII] (式中、 R1 は前記と同じ意味を示し、 Xはハロ ゲン原子を示す） または一般式 （R1 CO) 2 0 [VIII] (式中、 R1 は前記と 同じ意味を示す） で表される酸ハライ ド、 ハロ蟻酸エステルまたは酸無水物を使 用 ：
一般式 [V] で表される化合物 1モルと一般式 [VII] または一般式 [VIII] で 表される化合物 1〜1. 1モルとを塩化メチレン、 クロ口ホルム、 トルエン、 キ シレン等の有機溶媒中、 トリヱチルァミ ン等の有機塩基 1〜 1. 5モルの存在下、 - 1 0 °C~ 4 0 °Cで反応させる。
また、 有機塩基のかわりに水酸化ナトリウム等の無機塩基の水溶液を用い、 必 要により 4級アンモニゥム塩等の相間移動触媒の存在下、 室温から 5 0°Cの温度 で 2相反応を行うことによって製造することもできる。
(2) —般式 R1 ' COOY [IX] (式中、 R1 ' はアルキル基、 ァリール基ま たはァラルキル基を示し、 Yは低級アルキル基を示す） で表されるエステル類を 使用 ：
一般式 [V] で表される化合物 1モルと一般式 [IX] で表されるエステル類 1 . 5〜5. 0モルとを塩化水素や硫酸等の酸触媒存在下、 （ 1 ) と同様の溶媒中、 室温から用いる溶媒の沸点までの温度で反応させる。
D工程は [VI] を酸化し 3 - (置換ァミ ノメチル） ピリジン 1—ォキシド [ I ] とする工程で溶媒には低級アルコール類、 水、 酢酸が使用でき、 酸化剤には 過酸化水素、 過酢酸、 メタクロ口過安息香酸等を 1 ~ 2等量用い、 室温から溶媒 の沸点までの温度で反応させる。 この際、 タングステン酸塩を触媒に使用しても 良好な結果が得られる。
こう して得られた一般式 [ I ] で表される化合物は単離せず、 次工程の本発明 の製造方法の原料として使用することも可能である。
発明を実施するための最良の形態：
実施例及び参考例を挙げて詳細に説明する。
実施例 1 3— (ベンズアミ ドメチル） ピリ ジン 1—ォキシ ドから 3— （ァ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジンの合成：
Figure imgf000010_0001
3— (ベンズアミ ドメチル） ピリ ジン 1—ォキシ ド （6. 9 g, 0. 0 3m o 1 ) と ト リメチルァミ ン （·6 g, 0. 1 0 mo 1 ) のクロロホルム溶液 （ 1 0 0 m 1 ) に— 5 °Cで撹拌しながらホスゲン （ 7 g， 0. 0 7 mo 1 ) を ] 時間で 吹き込んだ。 反応混合液を室温まで加温しさらに 2時間撹拌を続けた後、 4 0°C / 4 5 0 t o r rで濃縮乾固した。 次いで乾固物に濃塩酸 （ 1 2 0m l ) を加え 8 0〜1 0 0°Cで 1 5時間反応させた。 室温まで冷却後、 反応混合液をクロロホ ルムで抽出し安息香酸を回収 （9 5%) した。 HP L C分析によって、 水層中に 3— (アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリジン 3. 2 g (収率 7 5 % を確認した c 実施例 2 3 - (ヘプタンアミ ドメチル） ピリジン 1—ォキシ ドから 3— （ァ ミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジンの合成：
Figure imgf000011_0001
3— (ヘプタンアミ ドメチル） ピリ ジン 1一才キシ ド （ 1 0. 4 g， 0. 0 5mo l ) と ト リメチルァミ ン （8 g, 0. 1 3 mo 1 ) のクロ口ホルム溶液 （ 1 0 0 m 1 ) に一 5 °Cで撹拌しながらホスゲン （ 9 g， 0. 0 91110 1 ) を 1時 間で吹き込んだ。 反応混合液を室温まで加温しさらに 2時間撹拌を続けた後、 4 0 °C/ 4 5 0 t o r rで濃縮乾固した。 次いで乾固物に濃塩酸 （ 1 5 0m 1 ) を 加え 6 0〜 7 0。 で 3時間、 さらに 9 0 - 1 0 0 °Cで 5時間反応させた。 室温ま で冷却後、 反応混合液をクロ口ホルムで抽出しヘプタン酸を回収 （9 7%) 後、 p Hを 1 4とした水層をクロ口ホルムで繰り返し抽出した。 H P L C分析の結果、 このクロ口ホルム溶液に 3— (アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジン 5. 8 g ( 収率 8 1 %) を確認した。
実施例 3 3 - (ビバロイルアミ ノメチル） ピリ ジン 1—ォキシドから 3— ( アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジンの合成：
Figure imgf000011_0002
3— （ビバロイルアミ ノメチル） ピリ ジン 1—ォキシド （2 0. 8 g, 0. 1 m 0 1 ) のクロ口ホルム溶液 （ 1 1 0 m 1 ) に 卜 リメチルァミ ン （ 1 5. 9 g, 0. 2 7 mo 1 ) を加え、 一 5 °Cで撹拌しながらホスゲン （ 1 3. 4 g, 0. 1 3 5 mo 1 ) を 3 0分で吹き込みさらに 2時間撹拌を続けた後、 この反応溶液を 減圧下で濃縮 ·乾固した。 次いで乾固物に 9 N塩酸 （ 3 0 0 m l ) を加え 9 0~ 9 5°Cで 1 2時間加熱した。 室温まで冷却し反応混合液をクロ口ホルムで抽出し ビバリ ン酸を回収 （7 8%) 後、 5 0 %苛性ソーダ水溶液を加え溶液の p Hを 1 3. 5とした。 この溶液にクロ口ホルム （ 1 0 0m l ) を加え分液し、 水層は更 にクロ口ホルムで抽出を繰り返した。 クロ口ホルム層をまとめて硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 HP L C分析の結果この溶液中には 3— （アミ ノメチル） 一 6— クロ口ピリ ジン 1 0. 3 g ( 0. 0 7 2 m 0 1 , 収率 7 2 %) が含まれていた。 実施例 4 3— （ビバロイルアミ ノメチル） ピリジン 1一才キシ ドから 3— ( アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジンの合成： H
Figure imgf000012_0001
3— （ビバロイルアミ ノメチル） ピリ ジン 1一才キシ ド （2 0. 8 g, 0. 1 m 0 1 ) のクロ口ホルム溶液 （ 1 1 0 m 1 ) に ト リメチルァミ ン （ 1 5. 9 g, 0. 2 7 mo 1 ) を加え、 — 5°Cで撹拌しながらホスゲン （ 1 3. 4 g, 0. 1 3 5 mo 1 ) を 3 0分で吹き込んだ。 次いで、 この反応溶液をォ一 卜ク レーブに 移し、 塩化水素ガス （4 0. 2 g, 1. 1 mo 1 ) を導入し撹拌下 6 0°C (5 k g f /cm2 ) で 5時間反応した。 室温まで冷却した後、 9 N塩酸 （ 3 0 0 m l ) で抽出した。 得られた塩酸水溶液を 9 0~ 9 5 °Cで 9時間加熱した。 室温まで冷 却し 5 0%苛性ソーダ水溶液を加え、 溶液の pHを 1 3. 5とした。 この溶液に クロ口ホルム （ 1 0 0m l ) を加え分液し、 水層は更にクロ口ホルムで抽出を繰 り返した。 クロ口ホルム層をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し 3— (アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリジンの結晶 1 2. 0 g ( 0. 0 8 4 mo 1 ) 収率 8 4 %を得た。
実施例 5 3— ( i—プロポキシカルボニルアミ ノメチル） ピリ ジン 1ーォキ シ ドから 3— (アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジンの合成：
Figure imgf000013_0001
3— ( i 一プロポキシカルボニルアミ ノメチル） ピリジン 1—ォキシ ド （4 2. 0 g, 0. 2 m 0 1 ) のクロ口ホルム溶液 （ 2 5 0 m 1 ) に トリメチルアミ ン （2 9. 6 g, 0. 5 mo 1 ) を加え、 — 5 °Cで撹拌しながらホスゲン （ 2 4 . 0 g, 0. 2 4 mo 1 ) を 1時間で吹き込んだ。 次いで、 この反応溶液を減圧 下で濃縮 '乾固し、 3 5%塩酸 1 6 0m lを加え 9 0〜 9 5 °Cで 8時間加熱した c 室温まで冷却し 2 8 %苛性ソ一ダ水溶液 （ 2 2 0 m l ) を加え溶液の p Hを 1 3 . 5に調整した。 この溶液にクロ口ホルム （ 1 5 0m l ) を加え分液し、 水層は 更にクロ口ホルムで抽出を繰り返した。 クロ口ホルム層をまとめて硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 H P L C分析の結果この溶液中には 3— （アミ ノメチル） — 6 一クロ口ピリ ジン 2 1. 3 g ( 0. 1 5 mo 1 , 収率 7 5 %) が含まれていた。. 実施例 6 3— （ i—プロポキシカルボニルアミ ノメチル） ピリ ジン 1—ォキ シ ドから 3— (アミノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジンの合成： H
Figure imgf000013_0002
3 - ( i—プロポキシカルボニルァミ ノメチル） ピリジン 1—ォキシ ド （ 4 2. 0 g, 0. 2 m 0 1 ) のクロ口ホルム溶液 （ 2 5 0 m 1 ) にトリメチルアミ ン （2 9. 6 g， 0. 5 mo 1 ) を加え、 一 5 °Cで撹拌しながらホスゲン （ 2 4 . 0 g, 0. 2 4 mo 1 ) を 1時間で吹き込んだ。 次いで、 この反応溶液をォ一 トクレーブに移し、 塩化水素ガス （ 6 7. 0 g, 1. 8 mo 1 ) を導入し撹拌下 5 0°C (5 k g f /cm2 ) で 5時間反応した。 室温まで冷却した後、 3 5 %塩 酸 （ 1 6 0 m 1 ) を加え抽出 ·分液を行った。 得られた塩酸水溶液を 9 0~9 5 でで 3. 5時間加熱した。 室温まで冷却し 2 8%苛性ソーダ水溶液 （ 2 2 0 m l ) を加え溶液の pHは 1 3. 5に調整した。 この溶液にクロ口ホルム （ 1 5 0m 1 ) を加え分液し、 水層は更にクロ口ホルムで抽出を繰り返した。 クロ口ホルム 層をまとめて硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し 3— (アミ ノメチル） ― 6—クロ口ピリジンの結晶 2 5. 7 g (0. 1 8mo 1 ) 収率 9 0%を得た。 実施例 7 3— (アミ ノメチル） ピリ ジンから 3— （アミ ノメチル） 一 6—クロ 口ピリジンの合成：
Figure imgf000014_0001
3—ピリ ジンメタンァミ ン （2 1. 6 g, 0. 2 mo 1 ) と苛性ソーダ （ 8. 8 g) の水溶液 （8 0m l ) とクロ口ホルム （6 0m l ) の懸濁溶液に i—プロ ポキシカルボニルクロリ ド （ 2 5. 7 g, 0. 2 1 mo 1 ) を撹拌下 5~1 0°C 、 3 0分で滴下し、 更に 3 0分の撹拌を続けた。 その後分液を行い、 有機層を減 圧濃縮し、 それをタングステン酸ソ一ダ （0. 5 8 g) 及び 3 5 %塩酸 （ 1. 0 g) と共に水 2 0 m 1に溶解した。 この溶液に 1 0 0°Cで 3 4. 5 %過酸化水素 水 （2 7. 6 g) を 3 0分で滴下した。 pH 5に調整しつつ 1 0 0°Cで 3. 5時 間反応後、 室温に冷却し沃素でんぶん反応が陰性となるまでハイポを加えた。 こ の反応溶液をクロ口ホルム 1 0 0m lで繰り返し抽出し、 クロ口ホルム溶液をま とめて共沸脱水を行った。 こう して得られたクロ口ホルム溶液 （ 2 5 0 m 1 ) に 卜 リメチルァミ ン （3 0. 0 g, 0. 5 1 mo 1 ) を加え、 一 5°Cで撹拌しなが らホスゲン （2 4. 0 g, 0. 2 4 mo 1 ) を 1時間で吹き込んだ。 次いで、 こ の反応溶液をオートクレープに移し、 塩化水素ガス （6 7. 0 g) を導入し撹拌 下 5 0°C (5 k g f /cm2 ) で 5時間反応した。 室温まで冷却した後、 3 5 % 塩酸 （ 1 6 0m l ) で抽出した。 得られた塩酸水溶液を 9 0〜9 5°Cで 3. 5時 間加熱した。 室温まで冷却し 2 8 %苛性ソーダ水溶液を加え、 溶液の pHを 1 3 . 5とした。 この溶液をクロ口ホルム （ 1 5 0m l ) で抽出し、 水層は更にクロ 口ホルムで抽出を繰り返した。 クロ口ホルム層をまとめて硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を留去し 3— (アミ ノメチル） 一 6—クロ口ピリ ジンの結晶 2 4. 8 g (収率 8 7 %) を得た。
参考例 1 3— （ビバロイルアミ ノメチル） ピリ ジン 1—ォキシ ドの合成
Figure imgf000015_0001
3—ピリジンメタンァミ ン （ 5 4. 1 , 0. 5 m 0 1 ) 、 苛性ソーダ （ 3 0 g) 、 水 （ 1 5 0 m 1 ) 及びクロ口ホルム （ 5 0 0 m l ) の懸濁溶液にビバロイ ルクロリ ド （7 2. 8 g, 0. 6mo 1 ) を撹拌下 5〜1 0°C、 3 0分で滴下し、 更に 3 0分間撹拌を続けた。 その後分液を行い、 有機層を硫酸マグネシウムで乾 燥し、 溶媒を留去し 3— （ビバロイルァミ ノメチル） ピリジン 9 6. 1 (収率 1 0 0%) を得た。 次いでこのピリ ジンとタングステン酸ソーダ （ 1. 6 5 g) を水 （ 1 5 0 m 1 ) に溶解し、 3 5 %塩酸を加え p H 5に調整しつつ、 撹拌下 1 0 0 で3 4. 5%過酸化水素水 （7 0. 0 g) を 5 0分で滴下した。 さらに還 流下で 4. 5時間反応後、 室温に冷却し沃素でんぷん反応が陰性となるまでハイ ポを加えた。 この反応溶液を濃縮しクロ口ホルムを加え共沸脱水しつつ溶媒置換 を行った。 このクロ口ホルム溶液を濾過 ·減圧濃縮し 3— （ビバロイルァミ ノメ チル） ピリ ジン 1—ォキシド 1 0 2. 7 g (収率 9 8. 6%) を得た。
'H-NMR (C D C 13 ) ； δ 8. 0 6 ( s , 1 Η) , 8. 0 5 (s, 1 Η) ， 7. 2 1 (d d， J = 3. 6 a n d 3. 6 H z , 2 H) , 6. 7 9 ( b r s , 1 H) , 4. 3 9 (d， J = 5. 9 4 H z, 2 H) , 1. 2 4 (s, 9 H) .
参考例 2〜 1 2
同様にして参考例 2〜 1 2を行い得られた結果を第 1表に示す。
第 1 表
構 造 式
Figure imgf000017_0001
1
0
参考例， 収率 物理恒数 化合物 No. R1 R2 R3 % 融 点
2 Ph H H 86 112〜113 °C
3 p-MeOC6H4 H H 95 162〜166 。C
4 p-MeC6H4 H H 95 153〜155 。C
5 P-C1C6H4 H H 83 170-171 。C
6 o-MeCeH H H 86 158〜160 °C
7 o-ClCeH4 H H 95 149〜151 。C
8 Ph Me H 94 注 1)
9 OMe H H 63 117〜118 °C
10 OiPr H H 96 注 2)
11 n-hexyl H H 95 79〜 80 °C
12 heptadecyl H H 96 87〜 91 °C 注 1 ) 'H— NMR (CD C 1 3 ) ： δ 8. 3 ~ 8. 2 (m, 2 H) , 7. 4〜7. 2 (m, 7 Η) , 4. 6 9 (b r s , 2 Η) , 2. 9 8 (b r s， 3 Η ) .
注 2) ^-NMR (CD C 1 3 ) ： δ 8. 1 8 (s, 1 Η) ， 8. 1 1 ( d, J = 5. 9 4， 1 H) , 7. 3 6 - 7. 2 2 (m, 2 H) , 6. 9 2 (t， J = 5. 9 4 , 1 H) , 5. 0 2 - 4. 8 2 (m, 1 H) , 4. 3 2 (d, J = 5. 9 4 , 2 H) , 1. 2 0 (d， J = 5. 9 4， 6 H) . 産業上の利用可能性：
本発明の製造法は、 あらかじめピリジン環 3位メチル基上にァミノ基を有する 原料を用いることにより、 従来ァミノ化反応の際に不可避であった脱塩素 ·ダイ マ一生成等の副反応が起こらない工業的に非常に優れた製造方法である。

Claims

求 の 範 囲
-般式 [ I ]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R1 はアルキル基、 ァリール基、 ァラルキル基またはアルコキシ基を R 2 は水素原子、 低級アルキル基を、 R3 は水素原子、 低級アルキル基またはハロ ゲン原子を示す） で表される 3— （置換ァミ ノメチル） ピリ ジン 1—ォキシド に少なく とも 1つの塩素原子を有する親電子試剤の存在下、 一般式 [a]
R' R" R'" N La]
(式中、 R' 、 R" 及び R〃 ' は同一または相異なって低級アルキル基または芳 香族基を示すか、 あるいは R' R〃 R" ' Nがいつ しょになって置換基を有して いてもよいピリジンを示す） で表される塩基を作用させた後、 塩化水素と水で処 理することを特徴とする一般式 [II]
Figure imgf000019_0002
(式中、 R2 、 R3 は前記と同じ意味を示す） で表される 3 (アミ ノメチル） — 6—クロ口ピリジン類の製造方法。
2. R3 が水素原子である請求項 1記載の製造方法。
3. R2 が水素原子である請求項 1または請求項 2記載の製造方法。
4. 一般式 [a] で表される塩基がト リメチルァミ ン、 ト リェチルァミ ン、 N , N—ジメチルァニリ ンまたはピリ ジンである請求項 1〜3記載の製造方法。
5. 親電子試剤がホスゲン、 塩化チォニル、 塩化スルフリル、 ォキシ塩化リ ン- 五塩化リ ン、 スルホン酸クロリ ド類、 酸クロリ ド類、 クロル蟻酸エステル類であ る請求項 1〜 4記載の製造方法。
6. 一般式 [a] で表される塩基がトリメチルァミ ンで、 親電子試剤がホスゲ ンである請求項 1 ~ 5記載の製造方法。
7. 一般式 [a] で表される塩基を作用させる際、 非水系溶媒中で行う請求項 1〜 6記載の製造方法。
8. 非水系溶媒が塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ァセ 卜二ト リル、 THF、 酢 酸ェチル、 またはァセ トンもしく はこれらの混合溶媒である請求項 1 ~ 7記載の 製造方法。
9. 塩化水素で処理する際、 水系溶媒中で行う請求項 1 ~8記載の製造方法。
1 0. 非水系溶媒中で塩化水素処理を行った後、 酸の存在下に水系溶媒中で処 理を行う請求項 1 ~ 8記載の製造方法。
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