WO1997002260A1 - Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine - Google Patents

Hydrochlorates de 1-(5-isoquinoleine sulfonyl)homopiperazine Download PDF

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hydrate
trihydrate
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anhydrous
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PCT/JP1996/001698
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Hiromu Kawakubo
Masaru Ohno
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Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel hydrate of 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopiperphane [1-5-isoquinoline inesul fonyl) homopipera-zine] hydrochloride. More specifically, the present invention provides the following formula:
  • the water content is 2 5 5 5 5 Weight 0/0 (Chikaraichi sulfide Tsu shear method) of 1 one, characterized that you have a property..
  • 5 - I Sokino Li Nsuruhoniru Homopi Pera Gin Regarding hydrochloride and hydrate.
  • the 1- (5-isoquinolinin sulfonyl) homopiperazine hydrochloride / hydrate of the present invention is molded in comparison with 1- (5-isoquinolinin sulfonyl) homopyrazine hydrochloride / anhydride Due to its excellent properties, sufficient tablet hardness can be obtained even at a relatively low compression pressure in the process of formulation into tablets. Also, the compression pressure is low As a result, the tablet has a great advantage in that the dissolution of the tablet is not only good, but also the abrasion of the mortar and punch during tableting can be suppressed.
  • 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopidazine is an isoquinoline sulfonate amide compound developed by Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd. of Japan, and can be produced by various methods. It has been known. (For the chemical synthesis method, see, for example, Japanese Patent Application Laid-Open No. 61-227581) (This Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-7883 and EP 0 , 187, 371).
  • hydrochloride, 1_ (5—isoquinolinosulfonyl) homopirazine hydrochloride (hereinafter often referred to as “fasudil hydrochloride”) is easily soluble in water and has a melting point of These are anhydrous crystals at 2 17 to 22 3 ° C.
  • 5—isoquinolinsulfonyl) homopidazine hydrochloride has an excellent vasodilator effect, and is used as an oral preparation and an injection preparation.
  • (Registered trademark; Asahi Kasei Kogyo Co., Ltd., Japan) which is clinically applied for the purpose of improving cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage and associated cerebral ischemic symptoms. I have.
  • the usual dosage for adults is to dilute 30 mg of 1- (5-isoquinolinosulfonyl) homopirazine hydrochloride at a time into an appropriate amount of electrolyte solution or sugar solution, and take 1 day. Inject intravenously 2-3 times over 30 minutes. Administration of this drug
  • the treatment should be started early after subarachnoid hemorrhage and be administered for 2 weeks, and should be administered at a dose of 3 O mg at a time, preferably 3 times a day.
  • anhydrous coating of 11- (5-isoquinolinin sulfonyl) homopiperazine hydrochloride has a unique taste (bitterness) as its original substance, and therefore film coating is necessary for formulation. Therefore, high hardness is required as a tablet property.
  • the anhydrous crystals of 1- (5-isoquinolinylsulfonyl) homopidazine hydrochloride obtained by the prior art require high tableting pressure to obtain sufficient tablet hardness. A change (decrease) in the dissolution of the tablet is observed with an increase in the tablet.
  • anhydrous crystals of 1- (5-isoquinolinosulfonyl) homopiperazine hydrochloride have the problem that the water content is unstable.
  • a main object of the present invention is to provide a novel hydrate of 1- (5-isoquinoline-sinolefonyl) homopiperazine hydrochloride having excellent moldability and stability.
  • FIG. 1 is an infrared absorption spectrum diagram of kraft pulp obtained in Reference Example 1.
  • FIG. 2 is a thermal analysis chart of the anhydrous fasudil hydrochloride obtained in Reference Example 1.
  • FIG. 3 is an infrared absorption spectrum diagram of fazir hydrochloride trihydrate obtained in Example 1.
  • FIG. 4 is a thermal analysis chart of the fossil hydrochloride trihydrate obtained in Example 1.
  • FIG. 5 is an infrared absorption spectrum diagram of fasudil hydrochloride 1Z dihydrate obtained in Example 3.
  • FIG. 6 is a chart of a thermal analysis chart of the fossil hydrochloride monohydrate obtained in Example 3.
  • Fig. 7 shows the water content of fasudil hydrochloride 1Z dihydrate obtained in Example 3 and fasudil hydrochloride trihydrate obtained in Example 1 at 40 ° C and 75% RH.
  • FIG. 6 is a chart of a thermal analysis chart of the fossil hydrochloride monohydrate obtained in Example 3.
  • Fig. 7 shows the water content of fasudil hydrochloride 1Z dihydrate obtained in Example 3 and fasudil hydrochloride trihydrate obtained in Example 1 at 40 ° C and 75% RH.
  • n means 1 to 3 in the formula
  • the 11- (5-isoquinoline-snorrephonyl) homopiperazine hydrochloride hydrate of the present invention is a trihydrate (fasudil hydrochloride trihydrate), its water content is about 14 0-15.5% (theoretical value 14.2% calculated from water of crystallization).
  • Infrared absorption scan Bae-vector by infrared spectrophotometer trihydrate This Tsuri shown in FIG. 3, 1 6 3 0 cm one 1 near (skeleton vibration based on Lee Sokino re down skeleton, v aromat.
  • the amount of 11- (5-isoquinolinylsulfonyl) homopiperazine hydrochloride trihydrate was 3 It showed an endothermic peak unique to hydrate.
  • this facsil hydrochloride trihydrate has a water content when left at 40 ° C. and 75% relative humidity (RH). It was found that the content decreased over time from around 14.1%, and finally from 2.8% to around 3.0%.
  • This 1- (5-isoquinolinin sulfonyl) homopidazine hydrochloride was used.
  • crystals other than salt trihydrate fasyl hydrochloride trihydrate
  • the crystals must have sufficient formability and be stable.
  • This crystal is composed of one (5-I Ruphonyl) is a dihydrate of homopidurazine hydrochloride (fasudil hydrochloride 1Z dihydrate), which has a water content over a period of 96 hours at 40 ° C and 75% RH. It is stable with no change in content.
  • fuzzil hydrochloride 1/2 hydrate contains about 2.5 to 3.1% of water (theoretical value 2.67% calculated from water of crystallization), and infrared spectroscopy
  • the infrared absorption spectrum obtained by the photometer is shown in Fig. 5 and is around 1620 cm- 1 (skeletal vibration based on the isoquinoline skeleton, aromatic).
  • the fossil hydrochloride 1 / 2-hydrate shows an endothermic peak specific to 1 / 2-hydrate.
  • a preferred embodiment of the hydrate of the present invention is a (5-isoquinolinosulfonyl) homopyridin having n of 1/2 and a water content of 2.5 to 3.1%.
  • fuzzyl hydrochloride 1Z dihydrate for example, as an infrared absorption spectrum measured by an infrared spectrophotometer, around 1620 cm- 1 skeletal vibration based on Sokino re down skeleton, V aromat ic), 1 5 9 2 cm one 1 near (backbone brute group Lee Sokino Li down skeleton vibration, aromat ic), 1 1 4 0 cm- 1 near (Sunoreho N'a Mi V symmetric S0 2 ) has a special spectrum at each wave number, and the diffraction angles (2 ⁇ ) of powder X-ray diffraction are 14.0 and 1 Hydrates characterized by having a characteristic diffraction angle near 8.2.
  • the method for obtaining the hydrate crystals of 11- (5-isoquinolinylsulfonyl) homopiperazine hydrochloride (fasudil hydrochloride) of the present invention is not particularly limited.
  • it can be obtained by the following method. .
  • anhydrous crude crystals of janyl hydrochloride are produced by the method described in the above-mentioned literature relating to the chemical synthesis method. Dissolve to a concentration, filter the solution with a membrane filter, stir at 0 to 5 ° C for 2 days, cool and crystallize. By drying the precipitated crystals at 20 to 25 ° C, phenolil hydrochloride trihydrate can be obtained. Further, the fossil hydrochloride trihydrate is added, for example, at 40 ° C. to 70 ° C .: By drying for a long time, it is possible to obtain a suitable fossil hydrochloride monohydrate.
  • a hydrate exceeding 1Z2 and less than 3 can be easily prepared by adjusting drying and drying methods.
  • Administration of the thus-obtained fasudil hydrochloride hydrate can be carried out in the same manner and in the same manner as administration of known fasudil hydrochloride anhydride.
  • Fasudil hydrochloride 1/2 hydrate had an LD 5 in a mouse (male) oral acute toxicity test.
  • the residue was purified using silica gel (Co-gel C-200, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), 15 O kg, and a developing solvent of 5% methanol Z column mouth column (volume ratio). Separation by chromatography yielded fazir (6.01 kg, 89%).
  • the water content of this product is between 14.0% and 15.5% (Karl-Fischer method) (theoretical value is 14.2%).
  • the infrared absorption spectrum is shown in Fig. 3, and the powder
  • the diffraction angles (two angles) of X-ray diffraction are around 14.2, 16.3, 16.9, 23.1, 25.7, 36.8, and also in thermal analysis.
  • Fig. 4 the results of analysis specific to trihydrate were shown.
  • the tablet hardness is measured using a tablet at each tableting pressure (400 to 1,400 kg), and the tablet hardness is measured (Tablet hardness tester TS-50N, manufactured by Okada Seie, Japan). The formability of trihydrate and anhydrous crystals was compared. In the measurement of tablet hardness, the tablet was weighted by a single drive of a motor, and the weight when the tablet was broken was taken as the tablet hardness (unit: kg).
  • Table 1 Table hardness: kg
  • Anhydrous crystal comparative example
  • fasudil hydrochloride trihydrate has excellent moldability in tableting and is a crystalline form that can be easily obtained in production.
  • even small amounts of excipients and disintegrants can be used in high-content preparations (tablets), making it possible to produce compact, easy-to-take preparations.
  • fuzzil hydrochloride trihydrate has a problem in stability that the water content changes with time.
  • the fossil hydrochloride trihydrate 199 obtained in the same manner as in Example 1 above was dried at 40 for 10 hours (75% RH), and the facsil hydrochloride trihydrate was dried at 75% RH.
  • 167 g (yield: 100%) of the product was obtained.
  • the water content of this product is between 2.5% and 3.1% (Carl-Fischer method) (theoretical value 2.67%).
  • the infrared absorption spectrum is shown in Fig.
  • the diffraction angles (two angles) are around 8.4, 12.4 14.0, 16.2, 16.8, 18.2, 19.5, 22.4, 25.6.
  • the thermal analysis also showed the analysis results specific to 1Z dihydrate, as shown in FIG. Five
  • Example 3 of the present invention Accurately weigh 20 mg of fossil hydrochloride 1/2 dihydrate obtained in Example 3 of the present invention and use an 8 mm, 12 R mortar and hand press. After compression at each compression pressure (400 to 140 kg), the tablet hardness was measured (TS-5-5, a tablet hardness tester manufactured by Okada Seie, Japan), and the moldability was measured. The results were compared with the results of 2 and the comparative example.
  • Table 3 (Tablet hardness: kg) Anhydrous crystals (comparative example) Trihydrate / hemihydrate hammer Test Test No.l and Test Test No.l and Test Test No.l and (kg) No. 1 No 2 No.2 No.1 No.2 No.2 No.1 No.2 No.2 Average Average Average
  • the present invention provides a novel fasudil hydrochloride hydrate having good moldability.
  • the 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopidazine hydrochloride hydrate of the present invention has a better moldability than the 1- (5-isoquinoline sulfonyl) homopyrazine hydrochloride 'anhydride. Since it is extremely excellent, sufficient tablet hardness can be obtained even at a relatively low compression pressure in the process of formulation into tablets. Also, since the tableting pressure is low, there is a great advantage that the dissolution of the tablet is not only good, but also the abrasion of the mortar and punch during tableting can be suppressed.

Description

明細書
1 - ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺラ ジン塩酸塩 水和物
技術分野
本発明は、 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺ フ ンン 〔 1 — 5 — i soquino l inesul fonyl ) homopipera- z ine] 塩酸塩の新規な水和物に関する。 さ らに詳しく は、 本 発明は下記式
Figure imgf000003_0001
(但し、 式中 n は 1 / 2〜 3 を意味する）
で表され、 水分含量が 2 . 5 5 . 5重量0 /0 (力一ルフィ ッ シヤー法） の性質を有するこ と を特徴とする 1 一 （ 5 —ィ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピぺラ ジン塩酸塩 · 水和物に関 する。 本発明の 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモ ピ ペラ ジン塩酸塩 · 水和物は 1 — ( 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニ ル） ホモピぺラジン塩酸塩 · 無水物と比較して成形性が極め て優れるので、 錠剤への製剤化過程において、 比較的低い打 錠圧でも十分な錠剤硬度が得られる。 また、 打錠圧が低く て すむので、 錠剤の溶出性も良好であるばかリ でなく 、 打錠の 際の臼 と杵の摩損も抑える こ とができるなど、 大きな利点を 有している。
従来技術
1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピぺラジンは日 本国旭化成工業株式会社によって開発されたィ ソキノ リ ンス ルホン酸ア ミ ド化合物であ り 、 その製造法と しては種々の方 法が知られている。 （化学合成法については、 例えば、 日本 国特開昭 6 1 — 2 2 7 5 8 1 号公報を参照） （こ の特開昭は U S P 4 , 6 7 8， 7 8 3号及び E P公告 0， 1 8 7， 3 7 1 号に対応する） 。 その塩酸塩である 1 _ ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺラ ジン塩酸塩 （以下、 屡々 、 「塩酸 ファスジル （ ί a s u (Π 1 hydrochloride) と称す」 は水に易溶 な、 融点 2 1 7 ~ 2 2 3 °Cの無水結晶である。
1 — ( 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺラ ジン塩酸 塩は優れた血管拡張作用を有し、 経口投与製剤や注射投与製 剤と して用いられるエ リ ル注 （Eri l Inj . ) (登録商標 ； 日 本国旭化成工業株式会社） との商品名で、 く も膜下出血術後 の脳血管攣縮及びこれに伴う脳虚血症状の改善等を 目的と し て臨床適用されている。 その用法 · 用量は通常、 成人には 1 - ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピぺラ ジン塩酸塩と して 1 回 3 0 m g を適当量の電解質液または糖液に希釈し、 1 日 2〜 3 回、 3 0分間かけて点滴静注する。 本剤の投与は く も膜下出血術後早期に開始し、 2週間投与する こ とが望ま しく 、 1 回 3 O m g を望ま しく は 1 日 3 回静注投与する もの である。
従来、 1 — ( 5 —イ ソキ ノ リ ンスノレホニル） ホモ ピペラ ジ ン塩酸塩 （塩酸フ ァ スジル） の結晶と しては無水結晶が報告 されているにすぎず、 その無水結晶は、 1 重量％ (以下、 屡 々 、 単に。/。で示す） 以下の水分を含有 （カールフ ィ ッ シャー 法 ； 以下、 同様） する。 その無水結晶における赤外分光光度 計によ る赤外吸収スペク トル （ヌ ジヨ ール法 ； 以下、 同様） は図 1 に示す通リ であ リ 、 1 6 1 8 c m— 1付近 （イ ソキノ リ ン骨格に基づく 骨格振動、 v aromat ic) 、 1 5 8 8 c m— 1付 近 （イ ソキノ リ ン骨格に基づく 骨格振動、 V aromat ic) 、 1 3 3 8 c m— 1付近 （スルホンア ミ ドの逆対称伸縮振動、 V an t i s ymme tr ie SO 2) 、 1 1 6 0 c m一 1付近 （ス ノレホ ンア ミ ドの対称伸縮振動、 V symmetric S02) の各波数に特徴的な 赤外吸収スぺク トルを有し、 また粉末 X線回折 （日本国理学 電機工業株式会社製粉末 X線回析計 S G— 7 ; T a r g e t C u、 K v - m A ： 3 0 — 1 0 、 F i 1 t e r ： N i ； 以下 同様） の回折角 （ 2 0 ) は 1 4 . 7 、 1 6 . 6 、 1 7 . 5 、 2 0 . 5 、 2 4 . 6 、 2 5 . 5付近 （なお誤差範囲と しては ± 0 . 2 ) であ り 、 特に 1 7 . 5 、 2 4 . 6付近に特徴的回 折角が認められる。
さ らに熱分析 （日本国理学電機工業製熱分析計 T A S — 2 0 0 ; 以下、 同様） においても 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスル ホニル） ホモピペラジン塩酸塩の無水結晶は図 2 に示す通 リ 、 無水結晶特有の吸熱ピーク （ 2 2 2 . 5 °C ) のみを示した。
また、 1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピペラ ジ ン塩酸塩の無水結晶はその原体特性と して特異な味 （苦み） を有しているため製剤化においてフ ィ ルムコーティ ングが必 須であ り 、 そのためには錠剤特性と して高い硬度が要求され る。 しかし、 従来技術で得られる 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンス ルホニル） ホモピぺラジン塩酸塩の無水結晶は、 十分な錠剤 硬度を得るためには高い打錠圧が必要であるが、 打錠圧の上 昇に伴い錠剤の溶出性の変化 （低下） が認められる。
従って、 1 — ( 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ホモピペラ ジン塩酸塩の無水結晶を用いて高含量製剤 （錠剤） を製造す る場合、 良好な硬度と溶出性を付与させるためには多量の賦 形剤、 崩壊剤が必要とな リ 、 サイズの大きな製剤となる。
さ らに、 1 — ( 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ホモ ピペラ ジン塩酸塩の無水結晶は水分含量が不安定である とい う 問題 を有している。
発明の概要
かかる状況において本発明者らは、 前記問題点を解決すベ く種々検討したと こ ろ、 従来の無水結晶以外の新しい結晶が 存在する こ と を見い出 した。 即ち、 本発明者らは、 無水結晶 以外の新しい結晶と して、 成形性が良好で、 製剤化 （錠剤化） において極めて良好な結果を示す、 新規な 1 一 （ 5—イ ソキ ノ リ ンスルホニル） ホモピぺラジン塩酸塩 ' 水和物 （以下、 屡々 、 「塩酸フ ァ ス ジル · 水和物」 と称す） を見い出 した。
本発明は上記の知見に基づいて完成されたものである。 従って、 本発明の主たる 目的は、 優れた成形性及び安定性 を有する、 1 — ( 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホニル） ホモ ピペラ ジン塩酸塩の新規水和物を提供するこ とにある。
本発明の上記及び他の諸目的、 諸特徴並びに諸利益は、 添 付の図面を参照しなが ら述べる次の詳細な説明及び請求の範 囲の記載から明らかになる。
図面の簡単な説明
図 1 は、 参考例 1 で得た塩酸フ ァ スジル無水物の赤外吸収 スぺク トル図である。
図 2 は、 参考例 1 で得た塩酸ファスジル無水物の熱分析チ ャ一 ト図である。
図 3 は、 実施例 1 で得た塩酸フ ァ スジル 3水和物の赤外吸 収スぺク トル図である。
図 4 は、 実施例 1 で得た塩酸フ ァ ス ジル 3水和物の熱分析 チヤ一ト図である。
図 5 は、 実施例 3 で得た塩酸ファス ジル 1 Z 2水和物の赤 外吸収スぺク トル図である。
図 6 は、 実施例 3 で得た塩酸フ ァ ス ジル 1 / 2水和物の熱 分析チヤ一 ト図である。 図 7 は、 実施例 3 で得た塩酸フ ァ スジル 1 Z 2水和物およ び実施例 1 で得た塩酸ファ ス ジル 3水和物の 4 0 °C、 7 5 % R Hにおける水分含量の経時変化図である。
発明の詳細な説明
本発明によれば、 下記式
Figure imgf000008_0001
(但し、 式中 nは 1 2〜 3 を意味する）
で表される水分含量が 2 . 5 5 . 5 %の性質を有するこ と を特徴とする ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピ ペラジン塩酸塩 · 水和物が提供される。
本発明の 1 一 （ 5 —イ ソ キノ リ ンスノレホニル） ホモ ピペラ ジン塩酸塩 · 水和物が 3水和物 （塩酸フ ァ ス ジル 3水和物） である場合、 その水分含量は約 1 4 . 0〜 1 5 . 5 % (結晶 水から求めた理論値 1 4 . 2 %) である こ と を見い出した。 こ の 3水和物の赤外分光光度計による赤外吸収スぺク トルは 図 3 に示す通リ 、 1 6 3 0 c m一1付近 （イ ソキノ リ ン骨格に 基づく 骨格振動、 v aromat ic) 、 1 5 9 8 c m— 1付近 （イ ソ キノ リ ン骨格に基づく 骨格振動、 v aromat ic) 、 1 1 5 0 c m一1付近 （スルホンア ミ ドの対称伸縮振動、 V symmetr ic SO 2 ) の各波数に特徴的な赤外吸収スぺク トルを有し、 また粉 末 X線回折の回折角 （ 2 0 ) は 1 4 . 2 、 1 6 . 3 、 1 6 .
9 、 2 3 . 1 、 2 5 . 7 、 3 6 . 8付近でぁ リ 、 特に 2 3 .
1 、 3 6 . 8付近に特徴的回折角が認められる。
さ らに熱分析においても、 1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ンスルホ ニル） ホモ ピぺラ ジン塩酸塩 · 3水和物 （塩酸フ ァ ス ジル 3 水和物） は図 4 に示す通り 、 3水和物特有の吸熱ピーク を示 した。
しかし、 本発明者らがさ らに鋭意研究した結果、 こ の塩酸 フ ァ ス ジル 3水和物は 4 0 °C、 7 5 %相対湿度 （ R H) の条 件下に放置する と、 水分含量が 1 4 . 1 %付近から経時的に 減少し、 最終的に 2 . 8 %から 3 . 0 %付近まで減少するこ とが判明 した。
従って、 塩酸フ ァ ス ジル 3水和物を保存する場合、 相対湿 度 9 0 %以上に湿度管理をする必要がぁ リ 、 現実的には困難 を伴う。
そ こで、 本発明者らは、 保存及び製造上安定性の良好なも のを開発すべく 更に種々検討したと ころ、 この 1 — ( 5 —ィ ソキノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺラ ジン塩酸塩 . 3水和物 (塩酸フ ァ ス ジル 3水和物） 以外の新しい結晶が存在し、 そ の結晶は十分な成形性を有し、 且つ安定性の良好な結晶であ- るこ と を見い出した。 この結晶は 1 一 （ 5—イ ソキノ リ ンス ルホニル） ホモピぺラジン塩酸塩の 1 2水和物 （塩酸フ ァ スジル 1 Z 2水和物） であ リ 、 4 0 °C、 7 5 % R H条件下、 9 6 時間の経時変化において、 水分含量に変化がみられない 安定なものである。 ょ リ詳細には、 塩酸フ ァ ス ジル 1 / 2水 和物は約 2 . 5〜 3 . 1 % (結晶水から求めた理論値 2 . 6 7 %) の水分を含有し、 赤外分光光度計によ る赤外吸収スぺ ク トルは図 5 に示す通 り であって、 1 6 2 0 c m— 1付近 （ィ ソキノ リ ン骨格に基づく 骨格振動、 V aromat ic) 、 1 5 9 2 c m— 1付近 （イ ソキノ リ ン骨格に基づく 骨格振動、 v a ro - mat ic) 、 1 1 4 0 c m— 1付近 （スルホンア ミ ドの対称伸縮 振動、 v symmetric S02) の各波数に特徴的な赤外吸収スぺ ク トルを有し、 また粉末 X線回折の回折角 （ 2 0 ) は 8 . 4 1 2 . 4 、 1 4 . 0 、 1 6 . 2 、 1 6 . 8 、 1 8 . 2 、 1 9 5、 2 2 . 4 、 2 5 . 6付近でぁ リ 、 特に 1 4 . 0、 1 8 . 2付近に特徴的回折角が認められる。
さ らに熱分析においても塩酸フ ァ ス ジル 1 / 2水和物は図 6 に示す通リ 、 1 / 2水和物特有の吸熱ピーク を示す。
本発明の水和物の好ま しい具体例と しては、 nが 1 / 2で あって水分含量が 2 . 5 〜 3 . 1 %である 1 一 （ 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホニル） ホモピぺラ ジン塩酸塩 ' 1 Z 2水和物
(塩酸ファスジル 1 / 2水和物） 、 及び nが 3 であって水分 含量力 1 4 . 0〜 1 5 . 5 %である 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ン' スルホニル） ホモピぺラジン塩酸塩 ' 3水和物 （塩酸ファス ジル 3水和物） が挙げられ、 この う ち、 特に 1 一 （ 5 —イ ソ キノ リ ンスルホニル） ホモピぺラジン塩酸塩 . 1 Z2水和物 (塩酸フ ァ ス ジル 1 / 2水和物） が好適である。
さ らに、 塩酸フ ァ ス ジル 1 Z 2水和物の好ま しい例と して は、 例えば、 赤外分光光度計による赤外吸収スペク トルと し て 1 6 2 0 c m— 1付近 （ィ ソキノ リ ン骨格に基づく骨格振動、 V aromat ic) 、 1 5 9 2 c m一1付近 （イ ソキノ リ ン骨格に基 づく 骨格振動、 aromat i c) , 1 1 4 0 c m— 1付近 （スノレホ ンア ミ ドの対称伸縮振動、 V symmet ric S02) の各波数に特 徵的なスぺク トルを有し、 また粉末 X線回折の回折角 （ 2 Θ ) と しては 1 4 . 0、 1 8 . 2付近に特徴的回折角を有するこ とを特徴とする水和物が挙げられる。
本発明の 1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピペラ ジン塩酸塩 （塩酸ファスジル） の水和物結晶を得る方法は特 に限定されないが、 例えば、 次の方法によって得るこ とがで き る。 まず、 例えば、 前記の化学合成法に関する文献に記載 の方法によって塩酸フ ァ スジルの無水粗結晶を製造し、 この 無水粗結晶を 4 0〜 8 0 °Cの温水に 4 0〜 5 0 %の濃度にな るよ う に溶解し、 その溶解液をメ ンブラ ンフィルターで濾過 後、 0 〜 5 °Cの温度条件下で 2 日 間撹拌、 冷却晶析する。 こ の析出 した結晶を 2 0〜 2 5 °Cで乾燥する こ と によ リ塩酸フ ァスジル 3水和物を得る こ とができ る。 さ らに、 この塩酸フ- ァスジル 3水和物を、 例えば、 4 0 °C〜 7 0 °Cで 2〜 ： L 0 0 時間乾燥する こ と に よ リ好適な塩酸フ ァ ス ジル 1ノ 2水和物 を得るこ とができ る。
尚、 1Z2を超えて 3未満の水和物も、 乾燥のやリ方を調 節する こ とによ リ容易に調製するこ とができる。
この様にして得られた塩酸フ ァ スジル水和物の投与は、 公 知の塩酸ファスジル無水物の投与と同様の形態及び方法で行 う こ とができる。
尚、 塩酸ファスジル 1 / 2水和物はマウス （雄性） 経口急 性毒性試験において L D 5。は 2 8 0〜 2 8 5 m g / k gであ リ 、 ラ ッ ト （雄性） 経口急性毒性試験においての L D 5。は 3
4 5〜 3 60mgZk gであった。 一方、 薬効面でィヌにお ける大腿動脈および椎骨動脈血流量増加を静脈内投与 0. 3 m g / k gで測定したと こ ろ大腿動脈の血流量增加は 4 5 % 椎骨動脈の血流量増加は 1 9 8 %みられる といった良好な結 果を示した。 また、 塩酸フ ァ スジル 3水和物も同様の薬効を 有する ものであった。
発明を実施するための最良の形態
以下に参考例および実施例によって本発明を具体的に説明 するが、 これらは本発明の範囲を限定する ものではない。 参考例 1
ホモ ピぺラ ジン （ 8 . 8 k g ) のク ロ 口 ホルム溶液 （ 4 0 リ ッ トノレ） に、 5 —イ ソキ ノ リ ンスルホユルク ロ リ ド （ 5. 0 k g ) のク ロ 口 ホルム溶液 （ 4 0 リ ッ トル） を氷冷下、 1 時間で滴下した。 氷冷下、 さ らに 1 時間撹拌反応させた後、 反応液を 2 N塩酸水溶液で抽出 した。 水層を 1 0 %水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液で P H 1 0 と し、 ク ロ 口 ホルム （ 8 0 リ ッ ト ル） で抽出した。 ク ロ 口 ホルム層は水洗、 無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去した。 残渣をシ リ カゲル (日本国和光純薬工業 （株） 製ヮコ一ゲル C— 2 0 0 ) 1 5 O k g 、 展開溶剤 5 %メ タ ノール Zク ロ 口ホルム （体積比） を用いるカラムク ロマ トグラフィーによって分離し、 フ ァ ス ジル （ 6 . 0 1 k g , 8 9 %) を得た。
元素分析 ； 測定値 （理論値）
C ： 5 7 . 5 9 % ( 5 7 . 7 1 %) , H ： 5 . 9 2 % ( 5 .
8 8 % ) N ： 4 . 2 9 ( 1 4 . 4 2 %) ， S 1 0
8 3 % ( 1 1 . 0 0 %)
このフ ァ スジル 2 . 0 k g をメ タ ノール （ 1 0 リ ッ トル） に懸濁させ、 水 （ 1 0 リ ッ トル） および 1 N塩酸水溶液 6 .
5 7 リ ッ トルを加え、 4 0 °Cに加温し溶解させた。 溶液を減 圧下乾固し、 水 ： メ タ ノール （容積比 2 ) 5 リ ッ トルで 再結晶 し、 析出した結晶を 1 2 0 °C、 8 時間乾燥する こ とに よって塩酸フ ァ ス ジル無水結晶 （ 2 . 0 1 k g , 8 9 %) を 得た。
元素分析 ； 測定値 （理論値）
C ： 5 0 1 % ( 5 2 9 %) ， H ： 5 . 4 7 % ( 5
5 3 %) , N ： 1 2 . 8 0 % ( 1 2 . 8 2 %) , S ： 0 . 1 4 % ( 9 . 7 8 % ) , C 1 ： 1 0 . 5 3 % ( 1 0 . 8 1 % ) 本品の水分含量は 0 . 3 3 %を示し、 赤外吸収スぺク トル は図 1 に、 粉末 X線回折の回折角 （ 2 0 ) は 1 4 . 7 、 1 6 . 6 、 1 7 . 5 、 2 0 . 5 、 2 4 . 6 、 2 5 . 5付近であった。 また熱分析においても図 2 に示す様に、 無水物特有の分析結 果を示すものであった。
実施例 1
上記参考例 1 で得られた塩酸フ ァ ス ジル無水結晶 2 1 0 g を 5 0 °Cに加温した水 5 2 5 m l に溶解し， メ ンブラ ン （ 0 . 8 μ m ) フィ ルターで濾過した後、 濾液を 5 °Cに保ち、 2 日 間撹拌させるこ とによって冷却晶祈した。 その析出した結晶 を吸引濾過後、 2 5 °Cで 6 時間乾燥し、 塩酸フ ァ スジル 3水 和物 1 9 0 g (収率 7 8 % ) を得た。
本品の水分含量は 1 4 . 0 %〜 1 5 . 5 % (カールフイ ツ シャ一法） （理論値 1 4 . 2 % ) を示し、 赤外吸収スぺク ト ルは図 3 に、 粉末 X線回折の回折角 （ 2 Θ ) は 1 4 . 2 、 1 6 . 3 、 1 6 . 9 、 2 3 . 1 、 2 5 . 7 、 3 6 . 8付近であ リ 、 また熱分析においても図 4 に示す様に、 3水和物特有の 分析結果を示すものであった。
実施例 2及び比較例
実施例 1 の如く して得られた塩酸フ ァ ス ジル 3水和物およ び参考例 1 の如く して得られた無水結晶の各々 2 0 0 m g を- 正確に計量し、 8 πι πι φ 、 1 2 Rの臼杵およびハン ドプレス 3
を用いて各打錠圧 （ 4 0 0〜 1 , 4 0 0 k g ) で打錠し、 そ の錠剤硬度を測定 （ 日本国岡田精ェ製錠剤硬度計 T S— 5 0 N) するこ と によって 3水和物と無水結晶の成形性を比較検 討した。 尚、 錠剤硬度の測定については、 モータ一駆動によ リ錠剤に加重し、 錠剤が割れたと きの加重量を錠剤硬度 （単 位 ： k g ) と した。
その結果を表 1 に示す。 表 1 (錠剤硬度 ： k g ) 無水結晶 (比較例） 3水和物 打錠圧 テス ト テス ト N 0 . 1 と テス ト テス ト N 0 . 1 と
(k g) N o . 1 N o 2 N 0 . 2の N o . 1 N 0 . 2 N o . 2の 平均 平均
4 00 0. 6 0 9 0. 8 4. 0 4. 8 4. 4
6 00 2. 8 3 5 3. 2 8. 7 8. 5 8. 6
8 00 5. 8 4 9 5. 4 8. 5 8. 4 8. 5
1， 0 00 6. 4 6 6 6. 5 8. 3 8. 9 8. 6
1 , 200 6. 9 7 . 5 7. 2 8. 5 8. 1 8. 3
1 , 4 00 8. 6 8 . 0 8. 3 8. 9 8. 4 8. 7 この表 1から明らかな通リ 、 無水結晶では打錠圧の増加に伴 い錠剤硬度が上昇する ものの、 8 k gの錠剤硬度を得るため には 1 ， 4 0 0 k gの打錠圧が必要であった。 一方、 3水和 物は、 無水結晶の場合に比較して、 低い打錠圧で高い錠剤硬 度を示し、 良好な成形性を示した。
このこ とから、 塩酸ファスジル 3水和物は、 錠剤化におい て成形性に優れた性質を有し、 製造において簡便に得られる 結晶形であるこ とが分かる。 また、 成形性が優れるので、 高 含量製剤 （錠剤） においても賦形剤や崩壊剤の使用量が少な く て済み、 小型で服用の簡便な製剤を製造可能である。
しかしながら、 後述する如く 、 塩酸フ ァ ス ジル 3水和物は 水分含量の経時変化が生じる という 、 安定性における問題が あつ ,こ。
実施例 3
上記実施例 1 と同様にして得られた塩酸フ ァ ス ジル 3水和 物 1 9 0 を 4 0で、 1 0時間乾燥 （ 7 5 % R H) し、 塩酸 フ ァ ス ジル 1 / 2水和物 1 6 7 g (収率 1 0 0 %) を得た。 本品の水分含量は 2 . 5 %〜 3 . 1 % (カールフ イ ツ シャ ―法） （理論値 2. 6 7 %) を示し、 赤外吸収スペク トルは 図 5に、 粉末 X線回折の回折角 （ 2 Θ ) は 8 . 4、 1 2 . 4 1 4. 0、 1 6 . 2 、 1 6 . 8 、 1 8 . 2、 1 9 . 5 、 2 2 4、 2 5. 6付近であ り 、 また熱分析においても図 6 に示す 様に、 1 Z 2水和物特有の分析結果を示すものであった。 5
実施例 4
本発明の塩酸ファスジル 1 / 2水和物および塩酸ファスジ ル 3水和物を各々 2 0 gをシャー レに入れ、 4 0 °C、 7 5 % R Hに保った恒温恒湿機 （ 日本国タバイ製 ： P H— 2 G型） に開封状態で放置し、 水分含量の経時変化をカールフ ィ ッシ ヤー装置で測定した。 この条件で水分含量の経時変化を測定 するこ とによって 3水和物と 1 2水和物の安定性を比較検 討した。
その結果を表 2および図 7 (図中書一 ·は 3水和物、 〇一
〇は 1 2水和物の場合を示す） に示す。
表 2
Figure imgf000017_0001
表 2 に示す様に、 塩酸フ ァ ス ジル 3水和物では 2時間経過 する と水分含量が 1 4 . 1 1 %から 2 . 9 9 %に変化する不 安定なものであるのに対して、 1 / 2水和物は水分含量は変 6
化する こ と も無く 、 良好な安定性を示した。 また、 1 / 2水 和物は同一条件下 9 6時間経過後も安定なものであった。 実施例 5
本発明の実施例 3で得られた塩酸フ ァ ス ジル 1 / 2水和物 の 2 0 O m gを正確に計量し、 8 mm、 0 1 2 Rの臼杵およ びハン ドプ レスを用いて各打錠圧 （ 4 0 0〜 1 4 0 0 k g ) で打錠した後、 その錠剤硬度を測定 （日本国岡田精ェ製錠剤 硬度計 T S— 5 O N) し、 その成形性を実施例 2及び比較例 の結果と比較検討した。
その結果を表 3に示す。
表 3 (錠剤硬度： k g ) 無水結晶 （比較例） 3水和物 1/2水和物 打 テスト テスト No.lと テスト テスト No.lと テスト テスト No.lと (kg) No. 1 No. 2 No.2の No. 1 No. 2 No.2の No. 1 No. 2 No.2の 平均 平均 平均
400 0. 6 0. 9 0. 8 4. 0 4. 8 4. 4 0. 4 0. 7 0. 6
600 2. 8 3. 5 3. 2 8. 7 8. 5 8. 6 4. 5 5. 3 4. 9
800 5. 8 4. 9 5. 4 8 - 5 8. 4 8. 5 7. 0 7. 4 7. 2
1, 000 6. 4 6. 6 6. 5 8. 3 8. 9 8. 6 8. 3 7. 9 8. 1
1, 200 6. 9 7. 5 7. 2 8. 5 8. 1 8. 3 7. 9 8. 7 8. 3
1, 400 8. 6 8. 0 8. 3 8. 9 8. 4 8. 7 8. 5 8. 3 8. 4 この表 3から明らかな通リ 、 1ノ 2水和物は、 無水結晶の場 合に比較して低い打錠圧でよ リ高い錠剤硬度を示し、 良好な 成形性を示した。
産業上の利用可能性
本発明は、 良好な成形性を有する、 新規な塩酸ファ スジル 水和物を提供する。 本発明の 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホ ニル） ホモピぺラジン塩酸塩 · 水和物は 1 一 （ 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピぺラジン塩酸塩 ' 無水物と比較して 成形性が極めて優れるので、 錠剤への製剤化過程において、 比較的低い打錠圧でも十分な錠剤硬度が得られる。 また、 打 錠圧が低く てすむので、 錠剤の溶出性も良好であるばかリで なく 、 打錠の際の臼 と杵の摩損も抑えるこ とができるなど、 大きな利点を有している。

Claims

8
請求の範囲
. 下記式
Figure imgf000020_0001
(但し、 式中 nは 1 2 ~ 3を意味する）
で表される、 水分含量が 2 . 5〜 1 5 . 5重量％ (カールフ イ ツシャ一法） の性質を有するこ とを特徴とする 1 一 （ 5— イ ソキ ノ リ ンスルホニル） ホモピぺラ ジン塩酸塩 ' 水和物。
2. 式 （ I ) において、 nが 1 Z 2であ リ 、 水分含量が 2. 5〜 3 . 1重量％ (カールフ ィ ッ シャー法） である請求項 1 記載の 1 _ ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモ ピぺラ ジン 塩酸塩 · 水和物。
3. 式 （ I ) において、 n力 3であ リ 、 水分含量が 1 4. 0 〜 1 5 . 5重量％ (カールフ ィ ッ シャー法） である請求項 1 記載の 1 — ( 5 —イ ソキノ リ ンスルホニル） ホモピぺラ ジン 塩酸 · 水和物。
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