WO1996020195A1 - Derives d'hydantoine, procede de production et herbicides les incluant comme ingredients actifs - Google Patents

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WO1996020195A1
WO1996020195A1 PCT/JP1995/002683 JP9502683W WO9620195A1 WO 1996020195 A1 WO1996020195 A1 WO 1996020195A1 JP 9502683 W JP9502683 W JP 9502683W WO 9620195 A1 WO9620195 A1 WO 9620195A1
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carbon atoms
atom
general formula
formula
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Application number
PCT/JP1995/002683
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Inventor
Kenji Hirai
Tomoyuki Yano
Natuko Okano
Sadayuki Ugai
Osamu Yamada
Original Assignee
Sagami Chemical Research Center
Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system

Definitions

  • Hydantoin derivatives their production methods, and herbicides containing them as active ingredients
  • the present invention relates to a novel hydantoin derivative, a method for producing the same, and a herbicide containing the derivative as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of an excellent herbicide. As a result, a method for easily producing a hydantoin derivative represented by the following general formula (1) of the present invention, which has not been known at all, and The inventors have found that these derivatives have excellent herbicidal activity and completed the present invention.
  • the present invention relates to general formula (1) (In the formula, X represents an oxygen atom or a sulfur atom, X 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, and X 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, and 1 to 8 carbon atoms.
  • alkyl group or, - Y- CI R ⁇ C ⁇ O ⁇ represents a group represented by R 2
  • X 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, ZR 3, a nitro group, or NR, 4 represents an R 5.
  • X 2 and X 3 may be combined to form a group represented by -Y-CI IDC ⁇ ) ⁇ 6- .
  • Y and Z represent an oxygen atom or a sulfur atom
  • R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, and having 1 to 8 carbon atoms.
  • Alkoxycarbonylmethyl group, C1-8 alkoxycarbonyl group, or carbon number? represents an aralkyloxycarbonyl group having from 11 to 11, wherein R 4 is independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 6 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms, or a carbon atom having 3 carbon atoms. Represents up to 12 alkynyl groups.
  • a hydantoin derivative represented by the formula:
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • X 2 ′ represents a hydrogen atom
  • X 3 ′ represents a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, ZR 3 ′, a nitro group, or NR 4 ′ R 5 ′.
  • Y and Z represent an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 3 ′ is an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms
  • 3 to 3 carbon atoms
  • R 4 ′ and R 5 ′ each independently represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, and an alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • an arylsulfonyl group wherein Rb is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms, and having 3 to 12 carbon atoms. Represents an alkynyl group.
  • an arylisothiocyanate derivative represented by the general formula (3)
  • R 7 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • a dehydropipecolic acid derivative represented by the following general formula (4):
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X 1 and X 2 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • R 8 represents 1 carbon atom. 8 alkyl group, or wherein the hydrolysis of hydantoin derivatives represented by the representative.
  • ⁇ represents an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms.
  • Carbonylmethyl group, C1-8 alcohol Represents an xycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms, and L represents a leaving group.
  • the compound represented by the general formula (8) is reacted in the presence of a base.
  • ⁇ represents an acyl group having 2 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and L represents a leaving group).
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • X 4 represents a halogen atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • Y represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • R represents an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms, or an alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms.
  • the derivative represented by the general formula (19) is reacted in the presence of a base.
  • X represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • X ′ represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms
  • X 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom, and 1 to 8 carbon atoms.
  • X 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, ZR 3, a nitro group , Or NR 4 R 5 .
  • X 2 and X 3 may be combined to form a group represented by -YCI R ⁇ C ⁇ OR 6- .
  • Y and Z represent an oxygen atom or a sulfur atom
  • R ′ represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 2 represents an alkyl group or an aralkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 11 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms, and having 1 to 8 carbon atoms.
  • the present invention relates to a herbicide containing the hydantoin derivative represented by
  • examples of the halogen atom represented by X 1 , X 2 , X 2 ′, X z ⁇ X 3 , X 3 ′, and X 4 include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom. it can.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by X ′, X 2 , X 2 ′, X 2 ′′, X 3 , and X 3 ′ include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. And isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, octyl, etc.
  • One or more of these alkyl groups may be substituted with a halogen atom or the like, and more specifically, Examples thereof include a trifluoromethyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group and the like.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 2 illustrates a methyl group, E Ji group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, Isopuchiru group, t-butyl group, hexyl group, etc. pentyl group to, be able to.
  • Examples of the aralkyl group include a benzyl group, an ⁇ -phenethyl group, a ⁇ -ethyl group, a cumyl group, and a naphthylmethyl group.
  • the above alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, polyhaloalkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, nitro groups, cyano groups and the like are substituted. It may have a group.
  • the polyhaloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms includes a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, a trifluoroethyl group, and a 4-chlorobutyl group.
  • Examples thereof include a tyl group and the like, and examples of the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, and an isobutoxy group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 11 carbon atoms represented by R 3 , R 3 ′, R 6 and R 6 ′ include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a t-butyl group, Examples include a pentyl group, a hexyl group, an octyl group, and a decyl group. Further, one or more of these alkyl groups may be substituted with a halogen atom, an aryl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a carboxyl group, an acyl group, or the like.
  • a difluoromethyl group a 2,2 , 2-Trifluoroethyl, 2-chloroethyl, 3-chloropropyl, benzyl, ⁇ -phenethyl, S-phenethyl, cumyl, naphthylmethyl, carboxymethyl, acetylmethyl Group, reacetylethyl group, 3-acetylpropyl group, butanoylethyl group and the like.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms represented by R 3 , R 3 ′, R 6 and R 6 ′ include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like. These cycloalkyl groups may be substituted with an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the alkenyl group having 3 to 12 carbon atoms represented by R 3 , R 3 ′, R fc and R b ′ include a methallyl group, a 2-propenyl group, a 2-butenyl group, a 3-butenyl group and a 2- Examples thereof include a pentenyl group, a 3-pentenyl group, a 2-hexenyl group, a 3-hexenyl group, a 5-octenyl group, and an 8-decenyl group.
  • Examples of the alkynyl group having 3 to 12 carbon atoms represented by R 3 , R 3 ′, R 6 and R 4 ′′ ′ include a propargyl group, a 1-methylpropargyl group, and a 1, dimethyl propyl group. Mouth pargyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-octynyl, 5-decynyl and the like can be exemplified.
  • R ⁇ R 3 ', R b and R 6' as the alkoxycarbonyl two Rumechiru group having 1 to 8 carbon atoms represented by, main butoxycarbonyl methyl group, Etokishikaru Bonirumechiru group, propoxycarbonyl methyl group, an isopropoxy carbonyl methyl group, Examples thereof include a butoxycarbonylmethyl group, a pentyloxycarbonylmethyl group, a hexyloxycarbonylmethyl group, and an octyloxycarbonylmethyl group.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 3 , R 3 ′, R h and R fc ′ include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, Examples thereof include a butoxycarbonyl group, a pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and an octyloxycarbonyl group.
  • Examples of the aralkyloxycarbonyl group having 7 to 11 carbon atoms represented by R 3 , R 3 ′, R 6 and R 6 ′ include a benzyloxycarbonyl group, a phenyloxycarbonyl group, a naphthylmethyloxycarbonyl group and the like. Can be exemplified. On these aryl groups, substituents such as the aforementioned alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, polyhaloalkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, halogen atoms, alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms, nitro groups, cyano groups, etc. May be provided.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 4 , R 4 ′, R 5 and R 5 ′ include -methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group and t-butyl group. , A pentyl group, etc., and one or more of these alkyl groups are substituted with a halogen atom or the like. More specifically, examples thereof include a difluoromethyl group, a 2,2,2-trifluoroethyl group, and a 3-chloropropyl group.
  • Examples of the acetyl group having 2 to 6 carbon atoms represented by R 4 , R 4 ′, Rs, and R 5 ′ include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pararyl group, an isovaleryl group, and the like. it can.
  • R 4, R 4 and alkylsulfonyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by ', R 5 and R 5', illustrated methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, Puropansu Ruhoniru group, a 2-propanesulfonyl group, etc. can do.
  • One or more of these alkylsulfonyl groups may be substituted with a halogen atom or the like, and more specifically, a trifluoromethanesulfonyl group, a trichloromethanesulfonyl group and the like can be exemplified.
  • the arylsulfonyl group represented by R ⁇ R 4 ′, R 5 and R 5 ′ is a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a polyhaloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms , A cyano group, a nitro group or the like, and more specifically, a toluenesulfonyl group, a bromobenzenesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a benzenesulfonyl group, a nitrobenzenesulfonyl group, a methoxybenzene. Examples thereof include a zensulfonyl group, a trifluoromethylbenzenesulfonyl group, and a trifluoromethoxybenzenesulfonyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by ⁇ include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a t-butyl group, a pentyl group, and a hexyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms represented by R 8 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a t- Examples thereof include a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, and an octyl group.
  • Examples of the aralkyl group having 7 to 11 carbon atoms include a benzyl group, an ⁇ -phenethyl group, a -phenethyl group, a cumyl group, and a naphthylmethyl group.
  • substituents ⁇ those exemplified above for R 3 can and Ageruko.
  • a - and, B - L and R 6 '- as the leaving group represented by Shino Y is a chlorine atom, odor atom, iodine atom, triflate Ruo b acetyl O alkoxy group, Metansuru Honiruokishi group, benzenesulfonyl O carboxymethyl Group, toluenesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group and the like.
  • the arylisocyanate derivative represented by the general formula (2) which is a compound of the present invention and is used for producing the hydantoin derivative represented by the general formula (1), is partially commercially available, Alternatively, it can be easily produced by reacting an aniline derivative with phosgene or a phosgene equivalent according to a conventional method.
  • the corresponding aniline derivative can be produced, for example, by the method described in EP04 96347-A.
  • the dehydropipecolic acid derivative represented by the general formula (3) is obtained by reacting the pipecolic acid derivative represented by the general formula (20) with an N-chlorinating agent, and then reacting with a base to remove hydrogen chloride. It can be manufactured by separating them.
  • This reaction is preferably performed in an organic solvent, for example, benzene- Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and heptane, and ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • organic solvent for example, benzene- Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and heptane, and ether solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxyethane
  • a solvent for example, benzene- Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, pentane and h
  • N-chlorinating agent examples include butyl hypochlorite and the like.
  • the usable base examples include triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, ⁇ , ⁇ dimethylaniline.
  • Organic amines such as 1,5-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, alkali metal bases such as sodium hydride and sodium amide, Metal alcoholates such as sodium methoxide and sodium ethoxide can be exemplified.
  • the reaction temperature is selected from the range of -30 to 150, but it is preferable to carry out the reaction at a temperature of 0 to 100 in terms of good yield.
  • the dehydropipecolic acid derivative represented by the general formula (3) is in an equilibrium state between a 1,2-dehydro mouth and a 2,3-dehydro-isomer. Included in the invention.
  • the hydantoin derivative represented by the general formula (1) of the present invention can be produced, for example, by the methods shown in steps 1 to 8.
  • Step 11 shows a method for producing a hydantoin derivative (4) by a cycloaddition reaction of an arylisocyanoate derivative or an arylisothiosinate derivative (2) with a dehydropipecolic acid derivative (3).
  • This reaction is preferably performed in the presence of a base because the reaction rate is high and the yield is good, but it is not always necessary because the dehydropipecolic acid derivative itself is a base.
  • a base examples include organic amines such as triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, pyridine, N, N-dimethylaniline, potassium carbonate, sodium carbonate, and hydrogencarbonate.
  • alkali metal bases such as sodium bicarbonate, sodium hydride, and sodium amide.
  • the amount of the base used is not particularly limited, and is preferably 0.01 to 2.0 equivalents, and more preferably 0.1 to 2.0 equivalents to the reaction substrate. It is preferable to carry out the reaction using from 0.5 to 0.5 equivalent in terms of good yield.
  • This cycloaddition reaction can be carried out without solvent, but any solvent which does not harm the reaction can be used. For example, benzene.
  • Aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, xylene, and benzene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, pentane, heptane, etc., ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethyloxet Ether solvents such as tan, halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, and carbon tetrachloride; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; nitriles such as acetonitrile and propionitol; Esters such as acid ethyl and propionethyl, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ ⁇ ⁇ methylpyrrolidone, and a mixed solvent thereof can be exemplified.
  • the reaction temperature is selected from the range of ⁇ 30 to 150 ° C., but the reaction is preferably performed at 0 to 100 ° C. in terms of a good yield.
  • the desired product can be obtained by a normal extraction operation. If necessary, purification can be carried out by column chromatography.
  • Steps 1 and 2 are performed on the 5-position of the phenyl ring of the hydantoin derivative (5) in which X 3 ′ is 0C00R 8 among the hydantoin derivatives (4) that can be produced by the method shown in Step 11
  • the alkoxycarbonyloxy group is hydrolyzed to give a hydantoin derivative (6), which is then reacted with AL (7) under basic conditions to introduce a substituent A on the oxygen atom, thereby obtaining a hydantoin derivative.
  • the method for producing the derivative (8) will be described.
  • Acids include mineral acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid
  • bases include inorganic bases such as hydroxide lime, sodium hydroxide, carbonate lime, sodium hydrogen carbonate, and lithium hydrogen carbonate, sodium methoxide, and sodium ethoxy.
  • metal alcoholates such as metal.
  • the amount of the acid or base used is not particularly limited, but it is preferable to use an equivalent or more with respect to the reaction substrate because the reaction rate is high and the yield is good.
  • a solvent is used for the reaction, and any solvent can be used as long as it does not harm the reaction.
  • examples include methanol, ethanol, propanol, butanol, toluene, benzene, tetrahydrofuran, Examples thereof include acetonitrile, dioxane, water, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is selected from the range of ⁇ 10 to 150 ° C., but it is preferable to carry out the reaction at room temperature to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the desired product can be obtained by a usual isolation operation. If necessary, purification can be performed by column chromatography.
  • the reaction of the hydantoin derivative (6) with A-L (7) must be performed in the presence of a base.
  • the usable base include triethylamine, tributylamine, N-methylmorpholine, and the like.
  • Organic amines such as pyridin, ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylaniline, and potassium metal carbonate, sodium carbonate, hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydrogen hydride, sodium hydride, sodium amide, etc.
  • the target product can be obtained in good yield, particularly by using potassium carbonate, sodium carbonate, or the like.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but it is preferable to use the base in an equivalent amount or more based on the reaction substrate in terms of good yield.
  • the reaction is preferably performed in an organic solvent, and any solvent that does not harm the reaction can be used.
  • organic solvent such as benzene, toluene, xylene, and benzene benzene.
  • Ether solvents such as ter, tetrahydrofuran, dioxane, and 1,2-dimethoxetane; halogen solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride; ketones such as acetone and methyl ethyl ketone; acetonitrile;
  • examples include nitriles such as propionitol, esters such as ethyl acetate and propionethyl, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ -methylpyrrolidone, and mixed solvents thereof.
  • reaction proceeds even at room temperature, it is preferable to carry out the reaction under heating at about 50 to 150, since the reaction is completed in a short time by carrying out the heating and the desired product can be obtained in a high yield.
  • the desired product can be obtained by the usual isolation procedure, but if necessary, it can be purified by column chromatography. it can.
  • It hydantoin derivative conductor (9) The hydantoin derivative Q0) is reduced by reducing the 2-position group at the 5-position to an amino group, which is then reacted with ⁇ -Ldl) to induce hydantoin by introducing a substituent B onto the nitrogen atom.
  • a method for manufacturing the conductor (12) will be described.
  • a reduction reaction can be used for a reduction agent that does not harm other functional groups. Examples thereof include metal reducing agents such as reduced iron, zinc, and tin, etc.
  • the reaction is preferably performed in an acetic acid solvent, but may be performed in a mixed solvent system with another solvent, for example, ethyl acetate.
  • the reaction is preferably carried out at a reflux temperature of acetic acid selected from the range of room temperature to 150 ° C.
  • the desired product can be obtained by a normal extraction operation. If necessary, the product can be purified by column chromatography.
  • the reaction of the hydantoin derivative ao) with B-i) is preferably carried out in the presence of a base, since the reaction rate is high and the yield is good, but the hydantoin Derivative ⁇ ) is not always necessary because it is a base.
  • the base examples include organic amines such as triethylamine, tributylamine, ⁇ -methylmorpholine, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylaniline, carbon dioxide, sodium carbonate, and the like.
  • alkali metal bases such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium hydride and sodium amide.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but it is preferable to use the base in an equivalent amount or more based on the reaction substrate in terms of good yield, and it is also possible to use the base in excess and use it as a solvent.
  • This reaction can be carried out in an organic solvent, for example, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and benzene benzene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and benzene benzene, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxetane, etc.
  • Ether solvents methylene chloride, chloroform, halogen solvents such as carbon tetrachloride, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, nitriles such as acetate nitrile and propionitrile, ethyl acetate, Esters such as propionethyl, amides such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide and ⁇ -methylpyrrolidone, or a mixed solvent thereof can be exemplified.
  • the reaction temperature is selected from the range of -10 to 150 ° C, but it is preferable to carry out the reaction at 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • the desired product can be obtained by a usual extraction operation. If necessary, the product can be purified by column chromatography.
  • Step 1 is carried out by reacting the hydantoin derivative (13) with a glycolic acid derivative or a thioglycolic acid derivative (14). This is the step of manufacturing.
  • RR 2 , X, X 1 , X 4 and Y represent the same meaning as described above.
  • a base For example, organic amines such as triethylamine, tributylamine, m-methylmorpholine, pyridine, lutidine, carbon dioxide lime, sodium carbonate, sodium acetate, acetate lime, sodium hydride, sodium amide And the like.
  • the use of sodium hydride, sodium amide, or the like enables the target product to be obtained in good yield.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but it is preferable to use the base in an equivalent amount or more based on the reaction substrate in terms of good yield.
  • the reaction can be carried out without a solvent, but can be carried out in a usual organic solvent.
  • organic solvent any solvent that does not harm the reaction can be used.
  • benzene, toluene, benzene, ether, dimethyloxetane, dioxane, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ -Dimethylformamide, or a mixed solvent thereof can be exemplified.
  • the reaction temperature is selected from the range of -10 to 150 ° C, and after the reaction is completed, the target substance can be obtained by a normal extraction operation. It can also be purified by column chromatography or recrystallization.
  • Step 17 is a step of producing the bicyclic hydantoin derivative (17) by selectively reducing the bicyclic hydantoin derivative (151 diamino group to an amino group).
  • the formation process of the hydantoin derivative (17) is, as shown in the above formula, by the reduction of the ditro group of the hydantoin derivative (15) to an amino group. After generation, the intramolecular amidation reaction proceeds to give the hydantoin derivative (17). Since the cyclization reaction of the intermediate hydantoin derivative (16) to the hydantoin derivative (17) is very fast, the target compound can be obtained in one step without isolating the hydantoin derivative (16). Can be obtained.
  • any reducing agent that does not harm the existing functional groups can be used.
  • reducing agents such as reduced iron, zinc, and tin can be used.
  • the reaction is preferably performed in an aliphatic carboxylic acid solvent such as acetic acid or propionic acid, but mixed with another solvent such as ethyl acetate. It can be carried out even in a mixed solvent.
  • the reaction temperature is selected from the range of room temperature to 150 ° C, but it is preferable to carry out the reaction at the reflux temperature of the solvent used.
  • the desired product can be obtained by ordinary isolation procedures. If necessary, purification can be performed by column chromatography or recrystallization.
  • Step 18 is a step of producing a bicyclic hydantoin derivative (19) by introducing a substituent R 6 ′ onto the amide nitrogen atom of the bicyclic hydantoin derivative (17).
  • R 6 ′, X, X 1 , Y, and L represent the same meaning as described above.
  • a base examples include organic amines such as triethylamine, triptylamine, N-methylmorpholine, pyridine, lutidine, and alkali metal bases such as carbon dioxide, sodium carbonate, sodium hydride, and sodium amide.
  • alkali metal bases such as carbon dioxide, sodium carbonate, sodium hydride, and sodium amide.
  • the target substance can be obtained in good yield.
  • the amount of the base used is not particularly limited, but the yield can be reduced by using an equivalent amount or more based on the reaction substrate. It is preferable in a good point.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent, and any solvent that does not harm the reaction can be used.
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, and benzene benzene
  • Ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxetane
  • ketones such as acetone and methylethyl ketone
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • esters such as ethyl acetate and propionethyl
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is selected from the range of ⁇ 10 to 150 ° C., but it is preferably carried out at 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL) was added, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ether (10 niL ⁇ 2) .
  • the obtained organic layers were combined and washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (40 mL).
  • the crude product was obtained by filtering off the desiccant and concentrating the filtrate under reduced pressure to obtain a crude product, which was subjected to silica gel column chromatography ( ⁇ Ko-Igel C-200, ethyl acetate).
  • 2,4-Dichloro-5-methoxycarbonyloxyphenylisocyanate (3.90 g, 15 ml) was added to a toluene (70 DIL) solution of ethyl propipecolate ethylate (2.33 g, 15 mol) under ice-cooling and stirring. ⁇ ⁇ ol) and triethylamine (1.05 mL, 7.5 olol) in toluene (30 mL) were added dropwise, and the mixture was stirred at 0 ° for 30 minutes, heated to room temperature for 17 hours, and further heated at 80 ° C for 5.5 hours.
  • the aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (20 mL x 2). This was washed with a saturated saline solution (100 mL), and dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the desiccant, the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Ethyl dehydrolopipecolic acid (0.37 g, 2.36 mmol) in toluene (0 to 15 mU at 4-chloro-2-fluoromethyl-5-methylpropargyloxyphenyl) isocyanate (0.60 g, 2.36 ⁇ and triethylamine) 0.16mL, 1.
  • a solution of 18 dragonol) in toluene (5 mL) was added. After stirring at 0 ° C for 0.5 hour, the temperature was raised to room temperature and further heated at 80 for 14.5 hours.
  • the product was purified by silica gel column chromatography (Co-gel C-200, ethyl acetate: hexane -1: 2) to give the desired product, 2- (4-ethoxycarbonyl).
  • the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 niL ⁇ 2)
  • the obtained organic layers were combined, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate (lOOmL octa-saturated saline (lOOraL), and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the compound of the present invention when used as a herbicide, it can be used as it is, but in general, one or several adjuvants can be mixed and used as a herbicide.
  • various carriers, extenders, solvents, surfactants, stabilizers, etc. are blended and formulated in the usual manner, for example, into wettable powders, emulsions, powders, granules, flowables, etc. It is preferred to use.
  • Examples of the solvent which is one of the auxiliary agents in the herbicide containing the compound of the present invention as an active ingredient include water, alcohols, ketones, ethers, aliphatic and aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, Suitable are acid amides, esters, nitriles and the like, and one or a mixture of two or more of these are used.
  • fillers examples include clays such as kaolin and bentonite; talcs such as talc and phyllite; mineral powders such as diatomaceous earth and oxides such as white carbon; and soybean powders; and plant powders such as CMC. Is used.
  • a surfactant may be used as a spreading agent, a dispersant, an emulsifier, or a penetrant.
  • the surfactant include a nonionic surfactant, a cationic surfactant, and an amphoteric surfactant. These surfactants are utilized as one type or a mixture of two or more types depending on the application.
  • Preferable methods of using the herbicide containing the compound of the present invention as an active ingredient include soil treatment, water surface treatment, foliage treatment, and the like. Particularly superior effects are obtained by application from the time before germination of the control weeds to the time of germination.
  • the herbicide containing the compound of the present invention as an active ingredient can be used for other active ingredients which do not inhibit the herbicidal activity of the present active ingredient, such as other herbicides, insecticides, fungicides, and plant growth. It is also possible to mix and use regulators etc. It is.
  • Field soil was filled into a bat having an area of 10xl0 cm 2 and a depth of 5 cm, and seeds of linubie, mehishiba, aobu, shiroza and corn were sowed and covered with 0.5 cm of soil thereon.
  • the wettable powder or emulsion of the compound of the present invention prepared according to the formulation example was diluted and uniformly spread on the covering soil so as to have a predetermined dose per are.
  • the herbicidal effect on the test weeds and the phytotoxicity on corn A survey was conducted using the criteria, and the results are shown in Table 18-19.
  • a field soil of 10 x 10 cni 2 and a depth of 5 cm is filled with field soil, and seeds of linubie, ichibi, aobu, shiroza and corn are sowed and grown for 15 days.
  • the wettable powder or emulsion of the compound of the present invention prepared according to the formulation example was diluted, adjusted to a predetermined concentration, added with a developing agent, and sprayed with a water amount of 20 liters per kiloliter. 10 days after treatment: Herbicidal effect on test weeds and phytotoxicity on corn 1 Investigations were performed using up to five criteria, and the results are shown in Tables 20 and 21.
  • the hydantoin derivative of the present invention has excellent herbicidal activity against a wide variety of weeds, and can be used as an effective active ingredient of a herbicide. These derivatives are easily produced by the production method of the present invention.
  • the herbicide of the present invention can be used as an agricultural and horticultural herbicide for paddy fields or field effects.

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Description

明 細 書
ヒダン卜イン誘導体、 これらの製造方法、 及びこれらを有効成分と する除草剤
技術分野
本発明は新規なヒダントイン誘導体、 これらの製造方法、 及び該 誘導体を有効成分として含有する除草剤に関する。
背景技術
従来より、 3位窒素原子上に置換ァリール基を有するヒダントイ ン誘導体が除草活性を有することが知られているが （例えば、 EP00 70389-A, EP0468930-A) 、 本発明の一般式 (1)で示されるような、 ヒ ダントイン環の 5位に二重結合を有する誘導体の合成に関する報告 例はない。 発明の開示
本発明者らは、 優れた除草剤を求め鋭意検討を重ねた結果、 従来 全く知られていなかった本発明の下記一般式 (1)で示されるヒダン卜 ィン誘導体の容易な製造方法、 及びこれら誘導体が優れた除草活性 を有することを見い出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 一般式 (1)
Figure imgf000003_0001
〔式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X1は水素原子、 ハロ ゲン原子、 または炭素数 1 ~8のアルキル基を表し、 X2は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 または- Y- CI R^C^O^R2 で示される基を表し、 X3は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~8の アルキル基、 ZR3、 ニトロ基、 または NR4R5を表す。 なお、 X2と X3は 一体となって- Y-CI IDC ^)^6 -で示される基を形成してもよい。 上記において、 Y及び Zは酸素原子または硫黄原子を表し、 R 'は水素 原子または炭素数 1 ~4のアルキル基を表し、 R2は炭素数 1〜6のアル キル基またはァラルキル基を表し、 R3は水素原子、 炭素数 1 ~ 11の アルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3〜12のアル ケニル基、 炭素数 3~ 12のアルキニル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ カルボニルメチル基、 炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基、 また は炭素数？〜 11のァラルキルォキシカルボ二ル基を表し、 R4、 は それぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2~6の ァシル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 またはァリ一ルス ルホニル基を表し、 R6は水素原子、 炭素数 1 ~ 11のアルキル基、 炭 素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3~ 12のアルケニル基、 炭素 数 3〜12のアルキニル基を表す。 〕 で示されるヒダン卜イン誘導体 に関する。
更に本発明は、 一般式 (2)
X1
X2' NCX (2)
X3'
〔式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X1は水素原子、 ハロ ゲン原子、 または炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 X2'は水素原子、 ハロゲン原子、 または炭素数 1 ~8のアルキル基を表し、 X3'は水素 原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ZR3'、 ニトロ基、 または NR4' R5'を表す。 上記において、 Y及び Zは酸素原子または硫 黄原子を表し、 R1は水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 R3'は炭素数 1〜11のアルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3~ 12のアルケニル基、 炭素数 3〜12のアルキニル基、 炭素数 1〜8のアルコキシカルボニルメチル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ力 ルポ二ル基、 または炭素数 7~11のァラルキルォキシ力ルポニル基 を表し、 R4'、 R5'はそれぞれ独立に炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素 数 2〜6のァシル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 またはァ リールスルホニル基を表し、 Rbは水素原子、 炭素数 1〜11のアルキ ル基、 炭素数 3〜 8のシクロアルキル基、 炭素数 3〜12のアルケニル 基、 炭素数 3〜12のアルキニル基を表す。 〕 で示されるァリールイ ソシァネー卜誘導体あるいはァリールイソチオシァネート誘導体と, 一般式 (3)
HN 〉 (3)
C00R7
(式中、 R7は水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表す） で示 されるデヒドロピペコりン酸誘導体とを反応させることを特徴とす る、 一般式 (4)
Figure imgf000005_0001
(式中、 X、 X '、 X2'、 X3'は上記と同じである。 ） で示されるヒダ ン トイン 誘導体の製造方法に関する,
更には本発明は、 一般式 (5)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X1、 X2"はそれぞれ独 立に水素原子、 ハロゲン原子、 または炭素数 1〜8のアルキル基を表 し、 R8は炭素数 1〜8のアルキル基、 または炭素数 7~ 11のァラルキ ル基を表す。 ） で示されるヒダントイン誘導体を加水分解すること を特徴とする、 一般式 (6) χ2 (6)
Figure imgf000006_0002
(式中、 X、 X xz"は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、 一般式 (6) (6)
Figure imgf000006_0003
(式中、 X、 X X2"は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体と、 一般式 (7)
A-L (7)
(式中、 Αは炭素数 1〜11のアルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキ ル基、 炭素数 3〜12のアルケニル基、 炭素数 3〜12のアルキニル基、 炭素数 1〜8のアルコキシカルボニルメチル基、 炭素数 1 ~8のアルコ キシカルボニル基、 または炭素数 7~ 11のァラルキルォキシカルボ 二ル基を表し、 Lは脱離基を表す。 ） で示される化合物を塩基の存 在下に反応させることを特徴とする、 一般式 (8) (8)
Figure imgf000007_0001
(式中、 X、 X 1、 X2 "、 Aは上記と同じである。 ） で示されるヒダン 卜イン誘導体の製造方法に関する。
更に本発明は、 一般式 (9)
X2 (9)
Figure imgf000007_0002
(式中、 X、 X 1、 X2 "は上記と同じである。 ) で示されるヒダントイ ン誘導体を還元することを特徴とする、 一般式 (10)
Figure imgf000007_0003
(式中、 X、 X '、 X2 "は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体の製造方法に関する。
更には本発明は、 一般式 do)
Figure imgf000007_0004
(式中、 X、 Χ '、 X2 "は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体と、 一般式 (11)
Figure imgf000008_0001
(式中、 Βは炭素数 2〜6のァシル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホ ニル基、 またはァリールスルホニル基を表し、 Lは脱離基を表す。 ） で示される誘導体とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする, 一般式 (1 (13
Figure imgf000008_0002
(式中、 X、 X 1、 X2"、 Bは上記と同じである。 ） で示されるヒダン トイン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、 一般式 (13
Figure imgf000008_0003
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X'は水素原子、 ハロ ゲン原子または炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 X4はハロゲン原子 を表す。 ） で示される二環性ヒダン 卜イン誘導体と、 一般式 (14)
0
A ノ YH
R1
(式中、 R 1は水素原子または炭素数 1 ~4のアルキル基を表し、 R2は 炭素数 1〜6のアルキル基またはァラルキル基を表す。 Yは酸素原子 または硫黄原子を表す。 ） で示されるグリコール酸誘導体あるいは チォグリコール酸誘導体とを塩基の存在下に反応させることを特徴 とする、 一般式 (19
Figure imgf000009_0001
(式中、 X、 X'、 Y、 R'、 R2は上記と同じである。 ） で示される二環 性ヒダントイン誘導体の製造方法に関する。
更に本発明は、 一般式 (19
Figure imgf000009_0002
(式中、 X、 X1、 Y、 R 、 R2は上記と同じである。 ） で示される二環 性ヒダントイン誘導体の二トロ基を還元することにより、 一般式 (16)
Figure imgf000009_0003
(式中、 X、 X'、 Y、 R R2は上記と同じである。 ） で示される二環 性ヒダン卜イン誘導体を経由して分子内でァミ ド化させることを特 徴とする、 一般式 (17)
Figure imgf000009_0004
(式中、 X、 X1、 Y、 R1は上記と同じである。 ） で示される二環性ヒ ダントイン誘導体の製造方法に関する。
更には本発明は、 一般式 (17)
Figure imgf000010_0001
(式中、 X、 X 1、 Y、 R'は上記と同じである。 ） で示される二環性ヒ ダントイン誘導体と、 一般式 aa>
R8' -L m
(式中、 Rいは炭素数 1〜11のアルキル基、 炭素数 3~8のシクロアル キル基、 炭素数 3〜12のアルケニル基または炭素数 3〜12のアルキニ ル基を表す。 Lは脱離基を表す。 ） で示される誘導体とを塩基の存 在下に反応させることを特徴とする、 一般式 (19)
Figure imgf000010_0002
(式中、 X、 X Y、 R1. Rいは上記と同じである。 ） で示される二 環性ヒダントイン誘導体の製造方法に関する。
また本発明は、 一般式 20
Figure imgf000010_0003
(式中、 R7は上記と同じである。 ） で示されるピペコリ ン酸誘導体 と N-クロル化剤とを反応させ、 次いで塩基を作用させることを特徴 とする、 一般式 (3) HN^) (3)
C00R7
(式中、 R7は上記と同じである。 ） で示されるデヒ ドロピペコリ ン 酸誘導体の製造方法に関する。
そして本発明は、 一般式 (1)
X2 (1)
Figure imgf000011_0001
〔式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X'は水素原子、 ハロ ゲン原子、 または炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 X2は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 または- Y- CH(R' )C( =0)0R2 で示される基を表し、 X3は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~8の アルキル基、 ZR3、 ニトロ基、 または NR4R5を表す。 なお、 X2と X3は 一体となって- Y CI R ^C^O R6-で示される基を形成してもよい。 上記において、 Y及び Zは酸素原子または硫黄原子を表し、 R 'は水素 原子または炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 R2は炭素数 1〜6のアル キル基またはァラルキル基を表し、 R3は水素原子、 炭素数 1〜11の アルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3〜1 2のアル ケニル基、 炭素数 3〜12のアルキニル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ カルボニルメチル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシカルボニル基、 また は炭素数 7〜11のァラルキルォキシカルボ二ル基を表し、 R4、 は それぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6の ァシル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 またはァリ一ルス ルホニル基を表し、 Rfcは水素原子、 炭素数 1 ~ 11のアルキル基、 炭 素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3〜1 2のアルケニル基、 炭素 数 3~ 12のアルキニル基を表す。 ） で示されるヒダントイン誘導体 を有効成分として含有する除草剤に関する。
上記式中、 X1、 X2、 X2'、 Xz\ X3、 X3'、 及び X4で示されるハロ ゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等を例示する ことができる。
X '、 X2、 X2'、 X2"、 X3、 及び X 3'で示される炭素数 1〜8のアルキ ル基としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基等を例示することができる。 これらのアルキル基はハロ ゲン原子等で一個以上置換されていてもよく、 更に具体的には卜リ フルォロメチル基等を例示することができる。
R1で示される炭素数 1〜4のアルキル基としては、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基等を 例示することができる。
R2で示される炭素数 1〜6のアルキル基としては、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソプチル基、 t ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等を例示することができる。 ま た、 ァラルキル基としては、 ベンジル基、 α -フエネチル基、 β -っ ネチル基、 ク ミル基、 ナフチルメチル基等を例示することができ る。 これらのァリール基上には、 上記の炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のポリハロアルキル基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜4のァ ルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基等の置換基を有していてもよい。 なお、 炭素数 1 ~4のポリハロアルキル基としては、 ジフルォロメチ ル基、 トリフルォロメチル基、 トリフルォロェチル基、 4-クロロブ チル基等を例示することができ、 炭素数 1〜4のアルコキシ基として は、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブ トキシ基等を例示することができる。
R3、 R3'、 R6及び R6'で示される炭素数 1〜11のアルキル基として は、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基、 デシル基等を例示することができる。 また、 これらのアルキル基は ハロゲン原子、 ァリール基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 カルボキ シ基、 ァシル基等で一個以上置換されていてもよく、 さらに具体的 にはジフルォロメチル基、 2，2，2-トリフルォロェチル基、 2-クロ口 ェチル基、 3-クロ口プロピル基、 ベンジル基、 α -フヱネチル基、 S -フエネチル基、 ク ミル基、 ナフチルメチル基、 カルボキシメチ ル基、 ァセチルメチル基、 レアセチルェチル基、 3-ァセチルプロピ ル基、 ブタノィルェチル基等を例示することができる。
R3、 R3'、 R6及び R6'で示される炭素数 3〜8のシクロアルキル基と しては、 シクロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等を例示することができ、 ま たこれらのシクロアルキル基は炭素数 1〜4のアルキル基で置換され ていてもよい。
R3、 R3'、 Rfc及び Rb 'で示される炭素数 3〜： 12のアルケニル基とし ては、 メタリル基、 2 プロぺニル基、 2-ブテニル基、 3-ブテニル基、 2 -ペンテニル基、 3-ペンテニル基、 2-へキセニル基、 3-へキセニル 基、 5-ォクテニル基、 8-デセニル基を例示することができる。
R3、 R3'、 R6及び R4 "'で示される炭素数 3~ 12のアルキニル基とし ては、 プロパルギル基、 1 -メチルプロパルギル基、 1, ジメチルプ 口パルギル基、 2-プチ二ル基、 3-プチ二ル基、 2-ペンチニル基、 3- ペンチニル基、 3-ォクチ二ル基、 5-デシ二ル基等を例示することが できる。
R\ R3'、 Rb及び R6'で示される炭素数 1〜8のアルコキシカルボ二 ルメチル基としては、 メ トキシカルボニルメチル基、 エトキシカル ボニルメチル基、 プロポキシカルボニルメチル基、 イソプロポキシ カルボニルメチル基、 ブトキシカルボニルメチル基、 ペンチルォキ シカルボニルメチル基、 へキシルォキシカルボニルメチル基、 ォク チルォキシカルボニルメチル基等を例示することができる。
R3、 R3'、 Rh及び Rfc'で示される炭素数 1〜8のアルコキシカルボ二 ル基としては、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プ 口ポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカ ルポ二ル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボ ニル基、 ォクチルォキシカルボ二ル基等を例示することができる。
R3、 R3'、 R6及び R6'で示される炭素数 7〜11のァラルキルォキシ カルボニル基としては、 ベンジルォキシカルボニル基、 フヱネ チルォキシカルボニル基、 ナフチルメチルォキシカルボ二 ル基等 を例示することができる。 これらのァリール基上には、 上記の炭素 数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1 ~4のポリハロアルキル基、 ハロゲン 原子、 炭素数 1 ~4のアルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基等の置換基 を有していてもよい。
R4、 R4'、 R5及び R5'で示される炭素数 1〜6のアルキル基としては- メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 ィ ソブチル基、 t- ブチル基、 ペンチル基等を例示すること ができる, また、 これらのアルキル基はハロゲン原子等で一個以上置換されて いてもよく、 更に具体的にはジフルォロメチル基、 2, 2, 2-トリフル ォロェチル基、 3-クロ口プロピル基等を例示することができる。
R4、 R4'、 Rs及び R5'で示される炭素数 2〜6のァシル基としてはァ セチル基、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 パレリ ル基、 イソバレリル基等を例示することができる。
R4、 R4'、 R5及び R5'で示される炭素数 1〜6のアルキルスルホニル 基としは、 メタンスルホニル基、 エタンスルホニル基、 プロパンス ルホニル基、 2-プロパンスルホ二ル基等を例示することができる。 またこれらのアルキルスルホ二ル基はハロゲン原子等で一個以上置 換されていてもよく、 更に具体的にはトリフルォロメタンスルホ二 ル基、 トリクロ口メタンスルホニル基等を例示することができる。
R\ R4'、 R5及び R5'で示されるァリールスルホニル基はハロゲン 原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のポリハロアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 シァノ基、 ニトロ基等で一個以上置換 されていてもよく、 更に具体的にはトルエンスルホニル基、 ブロモ ベンゼンスルホニル基、 クロ口ベンゼンスルホニル基、 フルォ口べ ンゼンスルホニル基、 ニトロベンゼンスルホニル基、 メ トキシベン ゼンスルホニル基、 トリフルォロメチルベンゼンスルホニル基、 ト リフルォロメ トキシベンゼンスルホ二ル基等を例示することができ る。
Γで示される炭素数 1〜6のアルキル基としては、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 t-ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基等を例示 することができる。
R8で示される炭素数 1〜8のアルキル基としては、 メチル基、 ェチ ル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t- ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ォクチル基等を例示すること ができる。 また、 炭素数 7~ 11のァラルキル基としては、 ベンジル 基、 α -フエネチル基、 -フエネチル基、 ク ミル基、 ナフチルメチ ル基等を例示することができる。
置換基 Αの例示としては上記 R3について例示したものを挙げるこ とができる。 また置換基 Bで示される炭素数 1〜8のァシル基、 炭素 数 1〜6のアルキルスルホニル基、 またはァリ一ルスルホニル基とし ては、 R4あるいは R5で示されるァシル基、 アルキルスルホニル基、 またはァリ一ルスルホニル基と同じ置換基を例示することができる。
A -し、 B - L及び R6' -しの Yで示される脱離基としては、 塩素原子、 臭 素原子、 ヨウ素原子、 トリフルォロアセチルォキシ基、 メタンスル ホニルォキシ基、 ベンゼンスルホニルォキシ基、 トルエンスルホニ ルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ基等を例示する ことができる。
本発明の化合物である、 一般式 (1)で示されるヒダン 卜イン誘導体 の製造に用いる、 一般式 (2)で示されるァリールイソシァネ一卜誘導 体は、 一部市販されており、 あるいはァニリ ン誘導体とホスゲンあ るいはホスゲン等価体とを常法に従って反応させることにより容易 に製造することができる。 対応するァニリン誘導体は、 例えば EP04 96347-A記載の方法により製造することができる。
また、 一般式 (3)で示されるデヒドロピペコリ ン酸誘導体は、 前記 一般式 (20で示されるピペコリ ン酸誘導体に N -クロル化剤を反応させ、 次いで塩基を作用させて塩化水素を脱離させることにより製造する ことができる。
この反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、 例えば、 ベンゼン- トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、 へキサン、 ペン夕 ン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テ卜 ラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1,2-ジメ トキシエタン等のエーテル 系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン系 溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール系溶媒、 あるいはそ れらの混合溶媒を例示することができる。
N-クロル化剤としては次亜塩素酸 ブチル等を例示することがで き、 用いることのできる塩基としては、 例えば卜リエチルァミ ン、 トリブチルァミン、 N-メチルモルホリン、 ピリジン、 Ν,Ν ジメチル ァニリン、 1,5-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン、 1,4-ジァザ ビシクロ [2.2.2]オクタン等の有機アミ ン類、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミ ド等のアル力リ金属塩基、 ナトリウムメ トキシド、 ナ卜リウムェ卜キシド等の金属アルコラ一ト類を例示することがで さる。
反応温度は- 30〜150 の範囲内から選ばれるが、 0〜100 で実施 することが収率が良い点で好ましい。
一般式 (3)で示されるデヒ ドロピペコリン酸誘導体は、 1, 2 デヒ ド 口体と 2, 3-デヒ ドロ体との平衡状態にあり、 個々の異性体並びにそ の混合物も、 本発明に包含される。
本発明の、 一般式 (1)で示されるヒダントイン誘導体は、 例えばェ 程一 1〜 8に示す方法により製造することができる。
工程一 1は、 ァリールイソシァネ一ト誘導体あるいはァリールイ ソチオシァネート誘導体 (2)とデヒ ドロピペコリン酸誘導体 (3)との付 加環化反応によりヒダン卜イン誘導体 (4)を製造する方法を示す。
Figure imgf000018_0001
(式中、 R7、 X、 X 1、 X2'、 及び X3'は前記と同じ意味を表す。 ） ヒダン卜イン誘導体 (4)の生成過程は、 上式に示したように、 まず デヒ ドロピペコリ ン酸誘導体 (3)のァミノ基がイソシァネ一 卜基ある いはィソチオシァネ一ト基に付加して尿素中間体（21 )が生成した後、 ァミ ド窒素がカルボキシル基に分子内で環化してヒダントイン誘導 体 (4)を与えるものである。 尿素中間体（21 )からヒダントイン誘導体 (4)への環化反応は非常に速いため、 尿素中間体（21 )は単離すること なく、 一工程の反応で目的物を得ることができる。 また、 この反応 は塩基の存在下に行うことが反応速度が速く、 収率が良い点で好ま しいが、 デヒ ドロピペコリン酸誘導体自身が塩基であるため必ずし も必要ではない。 用いることのできる塩基としては、 例えば卜リエ チルァミ ン、 卜リブチルァミ ン、 N-メチルモルホリ ン、 ピリジン、 N，N-ジメチルァニリ ン等の有機アミ ン類、 炭酸カリウム、 炭酸ナト リウ厶、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナ卜リゥム、 水素化ナトリゥ 厶、 ナトリウムアミ ド等のアルカリ金属塩基を例示することができ る。
塩基の使用量は特に制限はなく、 反応基質に対して 0. 01〜2. 0当 量、 好ましくは 0.！〜 0. 5当量用いて実施することが収率が良い点で 好ましい。 この付加環化反応は無溶媒でも行うことができるが、 反応に害を 及ぼさない溶媒であれば使用することができる。 例えば、 ベンゼン. トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、 へキサン、 ペンタン、 ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、 ジェチ ルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1, 2-ジメ 卜キシェ タン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素等のハロゲン系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケ 卜ン 類、 ァセトニトリル、 プロピオ二卜リル等の二トリル類、 齚酸ェチ ル、 プロピオンェチル等のエステル類、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν メチルピロリ ドン等のアミ ド類、 あるいはそれらの混合溶媒を例 示することができる。
反応温度は- 30〜150°Cの範囲内から選ばれるが、 0〜100°Cで実施 することが収率が良い点で好ましい。
反応終了後は、 通常の抽出操作により目的物を得ることができる カ^ 必要であればカラムクロマ卜グラフィ一により精製することも できる。
工程一 2と工程一 3は、 工程一 1に示した方法により製造するこ とのできるヒダン トイン誘導体 (4)のうち X3'が 0C00R8であるヒダン トイン誘導体 (5)のフヱニル環 5位のアルコキシカルボニルォキシ基 を加水分解することによりヒダントイン誘導体 (6)とし、 次いでこの ものを A-L(7)と塩基性条件下に反応させ、 酸素原子上に置換基 Aを導 入することによりヒダントイン誘導体 (8)を製造する方法を示す。
Figure imgf000020_0001
工程一 3
A-L (7)
AO 0 (8)
(式中、 A、 Y、 R X、 X1、 及び X2"は前記と同じ意味を表す。 ） 加水分解反応は、 酸性あるいは塩基性のいずれの条件においても 容易に進行する。 用いることのできる酸としては塩酸、 硫酸、 燐酸 等の鉱酸、 塩基としては水酸化力リゥム、 水酸化ナトリウム、 炭酸 力リゥム、 炭酸水素ナ卜リゥム、 炭酸水素力リウム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド等の金属アルコラ一 ト類を例示することができる。
酸、 塩基の使用量には特に制限はないが、 反応基質に対して当量 以上用いることが反応速度が速く、 収率が良い点で好ましい。
反応には通常溶媒を用い、 反応に害を及ぼさない溶媒であればい かなるものでも使用することができ、 例えばメタノール、 エタノー ル、 プロパノール、 ブ夕ノール、 トルエン、 ベンゼン、 テ トラヒ ド 口フラン、 ァセトニトリル、 ジォキサン、 あるいは水およびこれら の混合溶媒を例示することができる。
反応温度は- 10〜150°Cの範囲内から選ばれるが、 室温から反応混 合物の還流温度で実施することが好ましい。
反応終了後は、 通常の単離操作により目的物を得ることができる 力、 必要であればカラムクロマトグラフィ一により精製することも できる。 ヒダントイン誘導体 (6)と A - L(7)との反応は、 塩基存在下に行なう ことが必須であり、 用いることのできる塩基としては、 例えば、 ト リエチルァミ ン、 トリブチルァミ ン、 N-メチルモルホリン、 ピリジ ン、 Ν, Ν-ジメチルァニリン等の有機アミ ン類、 炭酸カリウム、 炭酸 ナトリウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸水素ナトリゥム、 水素化ナト リウム、 ナトリウ厶ァミ ド等のアル力リ金属塩基を例示することが でき、 特に炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム等を用いることにより、 目的物を収率良く得ることができる。 塩基の使用量としては特に制 限はないが、 反応基質に対して当量以上用いて実施することが収率 が良い点で好ましい。
反応は有機溶媒中で行なうことが好ましく、 反応に害を及ぼさな い溶媒であれば使用することができ、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタン 等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等 のハロゲン系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケ卜ン類、 ァセトニトリル、 プロピオ二卜リル等の二ト リル類、 酢酸ェチル、 プロピオンェチル等のエステル類、 Ν, Ν-ジメチルホルムアミ ド、 Ν- メチルピロリ ドン等のアミ ド類、 あるいはそれらの混合溶媒を例示 することができる。
反応は室温下でも進行するが、 加熱下に実施することにより反応 を短時間に完結させ、 収率よく 目的物が得られることから、 50~ 150 て程度の加熱下に実施することが好ましい。
反応終了後は、 通常の単離操作により目的物を得ることができる が、 必要であればカラムクロマ卜グラフィ一により精製することも できる。
工程一 4と工程一 5は、 工程一 1に示した方法により製造するこ とのできるヒダントイン誘導体 (4)で X3'力^ 02であるヒダントイン誘 導体 (9)のフエ二ル環上 5位の二ト口基をァミノ基へと還元すること によりヒダン卜イン誘導体 Q0)とし、 次いでこのものを Β - Ldl)と反応 させ、 窒素原子上に置換基 Bを導入することによりヒダントイン誘 導体 (12)を製造する方法を示す。
Figure imgf000022_0001
(式中、 B、 L、 X、 X 1、 及び X2 "は前記と同じ意味を表す。 ） 還元反応は、 他の官能基に害を及ぼさない還元剤であれば反応に 用いることができ、 例えば、 還元鉄、 亜鉛、 スズ等の金属還元剤を 例示することができる。 反応は酢酸溶媒中で行なうことが好ましい が、 他の溶媒、 例えば酢酸ェチルなどとの混合溶媒系でも実施する ことが可能である。 反応温度は室温〜 150°Cの範囲から選ばれるカ^ 酢酸還流温度で反応を行なうのが好ましい。
反応終了後は、 通常の抽出操作により目的物を得ることができる 力く、 必要であればカラムクロマ卜グラフィ一により精製することも できる。
ヒダントイン誘導体 ao)と B - i)との反応は、 塩基存在下に行なう ことが反応速度が速く、 収率が良い点で好ましいが、 ヒダントイン 誘導体 αο)自身が塩基であるため必ずしも必要でない。 用いることの できる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミ ン、 トリブチルアミ ン、 Ν-メチルモルホリン、 ピリジン、 Ν, Ν-ジメチルァニリン等の有 機ァミ ン類、 炭酸力リゥ厶、 炭酸ナ卜リゥ厶、 炭酸水素力リウ厶、 炭酸水素ナ卜リウム、 水素化ナトリゥム、 ナトリゥムァミ ド等のァ ルカリ金属塩基を例示することができる。 塩基の使用量としては特 に制限はないが、 反応基質に対して当量以上用いて実施することが 収率が良い点で好ましく、 また過剰に用い、 溶媒として使用するこ ともできる。
この反応は有機溶媒中で行なうこともでき、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1, 2-ジメ ト キシェタン等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四 塩化炭素等のハロゲン系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等の ケトン類、 ァセ卜二トリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類、 酢 酸ェチル、 プロピオンェチル等のエステル類、 Ν, Ν-ジメチルホルム アミ ド、 Ν-メチルピロリ ドン等のアミ ド類、 あるいはそれらの混合 溶媒を例示することができる。
反応温度は- 10〜150°Cの範囲内から選ばれるが、 0°Cから反応混 合物の還流温度で実施することが好ましい。
反応終了後は、 通常の抽出操作により目的物を得ることができる 力、 必要であればカラムクロマ卜グラフィ一により精製することも できる。
工程一 6は、 ヒダントイン誘導体 (13とグリコール酸誘導体あるい はチォグリコール酸誘導体 (14)との反応によりヒダントイン誘導体 ( ) を製造する工程である。
Figure imgf000024_0001
(式中、 R R2、 X、 X 1、 X4及び Yは前記と同じ意味を表す。 ） 本工程は、 塩基の存在下に実施することが必須であり、 用いるこ とのできる塩基としては、 例えば、 卜リエチルァミン、 トリブチル ァミ ン、 Ν-メチルモルホリ ン、 ピリ ジン、 ルチジン等の有機ァミ ン 類、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリゥム、 酢酸ナトリゥム、 酢酸力リゥ ム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムアミ ド等のアルカリ金属塩基等 を例示することができ、 特に水素化ナトリウム、 ナトリウムアミ ド 等を用いることにより目的物を収率良く得ることができる。 塩基の 使用量としては特に制限はないが、 反応基質に対して当量以上用い て実施することが収率が良い点で好ましい。
反応は無溶媒下に行うことができるが、 通常の有機溶媒中で実施 することも可能である。 用いることのできる有機溶媒としては、 反 応に害を及ぼさない溶媒であれば使用することができ、 例えば、 ベ ンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼン、 エーテル、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 Ν, Ν-ジメチルホルムァミ ド、 あ るいはこれらの混合溶媒を例示することができる。
反応温度は- 10~ 150°Cの範囲内から選ばれ、 反応終了後は、 通常 の抽出操作により目的物を得ることができるカ^ 必要であればカラ ムクロマトグラフィーあるいは再結晶等により精製することもでき る。
工程一 7は、 二環性ヒダントイン誘導体 (151の二卜口基を選択的に ァミノ基へと還元することにより二環性ヒダン卜イン誘導体 (17)を製 造する工程である。
Figure imgf000025_0001
(式中、 R R2、 X、 X '及び Yは前記と同じ意味を表す。 ）
ヒダン卜イン誘導体 (17)の生成過程は、 上式に示したように、 ヒダ ン卜イン誘導体 (15)の二トロ基がァミノ基へと還元されることにより ヒダン卜イン誘導体 (16)が生成した後、 分子内アミ ド化反応が進行し てヒダントイン誘導体 (17)を与えるものである。 中間体であるヒダン トイン誘導体 (16)からヒダン卜イン誘導体 (17)への環化反応は非常に速 いため、 ヒダン卜イン誘導体 (16)を単離することなく、 一工程の反応 で目的物を得ることができる。
二ト口基の還元反応に用いることのできる還元剤としては、 存在 する他の官能基に害を及ぼさないものであれば用いることができ、 例えば、 還元鉄、 亜鉛、 スズ等の金属還元剤を例示することができ る。 反応は酢酸あるいはプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸溶媒中 で行うことが好ましいが、 他の溶媒、 例えば酢酸ェチルなどとの混 合溶媒中でも実施することが可能である。 反応温度は室温〜 150°C の範囲から選ばれるが、 用いる溶媒の還流温度で反応を行うのが好 ましい。
反応終了後は、 通常の単離操作により目的物を得ることができる カ^ 必要であればカラムクロマ卜グラフィーあるいは再結晶等によ り精製することもできる。
工程一 8は、 二環性ヒダントイン誘導体 (17)のアミ ド窒素原子上に 置換基 R6'を導入することにより二環性ヒダントイン誘導体 （19)を製 造する工程である。
Figure imgf000026_0001
(式中、 、 R6'、 X、 X1、 Y、 及び Lは前記と同じ意味を表す。 ） 本工程は塩基の存在下に実施することが必須であり、 用いること のできる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミ ン、 トリプチルァ ミ ン、 N-メチルモルホリ ン、 ピリジン、 ルチジン等の有機ァミ ン類, 炭酸力リゥ厶、 炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム、 ナトリウムァ ミ ド等のアルカリ金属塩基等を例示することができ、 特に炭酸カリ ゥ厶、 炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム等を用いることにより目 的物を収率良く得ることができる。 塩基の使用量としては特に制限 はないが、 反応基質に対して当量以上用いて実施することが収率が 良い点で好ましい。
反応は有機溶媒中で行うことが好ましく、 反応に害を及ぼさない 溶媒であれば使用することができ、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、 ジェチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 1, 2-ジメ トキシェタン 等のエーテル系溶媒、 アセトン、 メチルェチルケトン等のケトン類、 ァセトニトリル、 プロピオ二トリル等の二トリル類、 酢酸ェチル、 プロピオンェチル等のエステル類、 N， N-ジメチルホルムアミ ド、 N- メチルピロリ ドン等のアミ ド類、 あるいはそれらの混合溶媒を例示 することができる。
反応温度は- 10~ 150°Cの範囲内から選ばれるが、 0°Cから反応混 合物の還流温度で実施することが好ましい。
反応終了後は、 通常の単離操作により目的物を得ることができる 力く、 必要であればカラムクロマトグラフィーあるいは再結晶等によ り精製することもできる。 発明を実施するための最良の形態
次に実施例により発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの 例に限定されるものではない。 実施例 1
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチルの合成
H
Figure imgf000027_0001
COOEt フラスコをアルゴン置換した後、 ピペコリン酸ェチル（7.81mL，0. 05raol)と乾燥ベンゼン（60mL)を加え、 氷冷撹拌下で次亜塩素酸 t-ブ チル（6.45mL, 0.06mol)の乾燥ベンゼン（23mlj溶液を滴下した。 0°C で 1時間撹拌した後、 トリェチルアミン（8.36mL, 0.06mol)を加え、 室温で 1時間撹拌しさらに 50 で 7時間撹拌した。 反応終了後、 反応 溶液を濾過し、 濾液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 これを減圧蒸留 (55〜62°C/0.35mraHg)により精製することにより目的物であるデ ヒ ドロピペコリン酸ェチル（5.08g, 65.5%)の無色透明油状物を得た。 ■H-N RCCDCls.TMS.ppm): δ 1.29(t, J=7.25Hz, 3H), 1.61-1.97(m, 2H ), 2.05-2.34(m， 2H), 3. Π〜3· 30(m, 2H), 4.22(q, J = 7.25Hz, 2H), 5.69 (t, J=4.17Hz, 1H). 実施例 2
2- (4-クロ口- 5-シク口ペンチルォキシ- 2 フルオロフヱニル） -5， 6- ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1，3[2H，7H]-ジオンの合成
Figure imgf000028_0001
デヒ ドロピペコリン酸ェチル（0.47g, 3mniol)のトルエン（10mい溶 液に、 氷冷下に 4-クロロ- 5-シク口ペンチルォキシ -2-フルオロフェ 二ルイソシァネー ト（0.88g, 3mraol)とトリエチルアミ ン（0.2mL， 1.5m raol)のトルエン（8mL)溶液を滴下し、 その温度で 30分間撹拌した後 室温に昇温した。 室温で 7時間撹拌した後、 60てで 1時間、 さらに 80 てで 1時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合液に飽和塩化アンモニ ゥム水溶液（30mIJを加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル (2 0n»Lx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和食塩 水（50mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 別し、 濾液を減圧下に留去することにより粗生成物を得た。 このも のは、 カラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル： へキサン-- 1:2)により精製分離することにより目的物である 2-(4-ク ロロ- 5-シク口ペンチルォキシ -2-フルオロフヱ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロ ィミダゾ [l，5-a]ピリジン L3[2 H， 7H] -ジオン（0.56g, 45.6%)の薄 黄色油状物を得た。
■H-NMRCCDCla.TMS.ppm): <5 1.70〜2.20(m, 10H), 2.23-2.57(m, 2H), 3.75(t, J=5.63Hz, 2H)， 4.62-4.85(m, 1H), 6.22(t, J=4.38Hz, 1H), 6.8 7(d， J„F=6.30Hz, 1H), 7.27(d, J„F=8.82Hz, 1H). 実施例 3
2-(4-クロ口- 2-フルォロ- 5-メ トキシカルボ二ルォキシフヱ二ル）- 5 ,6-ジヒ ドロイ ミダゾ： 1,5- a〕ピリジン- 1,3[2H,7H]-ジオンの合成
HaC
Figure imgf000029_0001
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（2.4g, 0.02mol)のトルエン（70niL)溶 液に、 氷冷下に 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メ トキシカルボニルォキシ フエ二ルイソシァネート（3.68g, 0.02mol)と トリエチルアミ ン（1.05 mL,7.5mraol)のトルエン（30mL)溶液を滴下した。 0°Cで 30分間撹拌し た後室温に昇温し、 さらに 80てで 3時間撹拌した。 反応終了後、 飽 和塩化アンモニゥ厶水溶液（50mL)を加え有機層を分離し、 さらに水 層をエーテル（50mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽 和食塩水（30mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥 剤を濾別後、 滤液を減圧下に濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル c-2oo、 酸ェチル：へキサン = 1:1)により精製分離し、 目的物である 2- (4-ク ロロ- 2-フルォ口- 5-メ トキシカルボ二ルォキシフヱ二ル）- 5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1，3[2H, 7H]-ジオン（3.13g.58.8%)の 白色固体を得た。
'H-NMR(CDCl3,TMS,ppm): δ 1.81〜2.13(m, 2Η), 2.23〜2· 55(m, 2Η),3 • 64〜3· 85(m, 2Η), 3.92(s, 3H), 6.23(ΐ, J-4.17Hz, 1H), 7.31(d, JHF=6. 30Hz, 1H), 7.37(d, J„F=8.82Hz, 1H).
mp. 158〜160。C 実施例 4
2- (4-クロ口- 2-フルォ口- 5-ヒ ドロキシフエニル） 5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a〕ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000030_0001
2- (4 -クロロ- 2-フルォ口- 5-メ トキシカルボニルォキシフエニル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [l，5-a]ピリジン- 1.3[2H， 7H]-ジオン（3.13g ， 8.8 01)と炭酸力リゥ厶（1.22g, 8.8匪 ol〕のメ夕ノール（40mL)溶液 を 50~60°Cで 8時間加熱撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（30mL)とェ 一テル（20mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（20mL x2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（30mL)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を 減圧下に濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン： 1:1)により精製分離することにより目的物である 2- (4-クロ口- 2-フ ルォ口- 5-ヒドロキシフエニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリ ジン- 1, 3C2H, 7H]-ジォン（0.93g, 5.8%)の白色固体を得た。
'H-NMRCCDCla, TMS, ppm): δ 1.80〜2.13(m, 2H), 2.23〜2.55(m, 2H)， 3 .73(t, J = 5.63Hz, 2H), 6.26(t, J=4.38Hz， 1H), 6.90(d, JHF=6.30Hz, 1H , 7.20(d, JHF=8.82Hz, 1H). 実施例 5
2-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メ トキシフヱ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロイ ミ ダゾ [ 1， 5 -a ]ピリジン- 1， 3 [ 2H， 7H ] -ジオンの合成
Figure imgf000031_0001
2-(4-クロ口 2-フルォロ- 5-ヒ ドロキシフヱ二ル）- 5, 6 ジヒ ドロ ィミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1， 3[2H， 7H]-ジオン（0.78g, 2.63mmol 炭酸カリウム（0.27g, 1.97匪 ol)、 およびヨウ化メチル（0.33mL, 5.2 6龍 ol)のァセトニ卜リル（15mL)溶液を 6.5時間加熱還流した。 反応 終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（15mL)とエーテル（1 5mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（15mLx2回）で 抽出した。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和食塩水（20m で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剂を濾別後、 濾液を 減圧下に濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサン： 1:1)により精製分離することにより目的物である 2- (4-クロ口- 2-フ ルォ口- 5-メ 卜キシフエニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジ ン - 1, 3[2H, 7H]-ジォン（0.36g, 44.3¾)の白色固体を得た。
'H-N R(CDCl3,TMS,ppin): δ 1.90-2.15(m, 2H), 2.30-2.55(m, 2H), 3 .76(t, J = 5.63Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 6.25(t, J=4.38Hz， 1H), 6.87(d, JHF =6.30Hz, 1H), 7.30(d, J„F=8.82Hz, 1H).
mp. 134〜137°C 実施例 6
2 (5-ァリルォキシ -4-クロロ- 2-フルオロフヱニル 5, 6-ジヒ ドロ ィミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H, 7Hトジオンの合成
Figure imgf000032_0001
2- (5-クロロ- 2-フルォロ -5-ヒドロキシフエニル） -5, 6-ジヒ ドロ ィミダゾ： 1,5- a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.69g, 2.33mmol)、 炭酸カリウム（0.24g, 1.74ramol)、 およびァリルブロミ ド（0.22mL, 2. 56mniol)のァセ卜二卜リル（10mL)溶液を 4.5時間加熱還流した。 反応 終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 OmL)とエーテル（1 OmlJを加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（10niLx2回）で 抽出した。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和食塩水（15mL〕で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別後、 濾液を 減圧下に濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲル力 ラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン： 1:2)により精製することにより目的物である 2-(5-ァリルォキシ -4- クロ口- 2-フルオロフヱニル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5 a]ピリジ ン- 1， 3[2H， 7H]-ジオン（0.47g, 62.950の白色固体を得た。
'H-NMRCCDCla.TMS, ρρπι): δ 1.80~2.20(m， 2Η), 2.20〜2.60(m, 2Η), 3 .75(t, J = 5.63Hz, 2H), 4.60(d, J=5.0Hz, 2H)， 5.20〜5.70(m, 2H), 5.80 ~6.16(m, 1H)， 6.23(t, J=4.38Hz， 1HJ, 6.90(d, J„F = 6.30Hz, 1H), 7.31( d, J„F = 8.82Hz, 1H).
mp. 159〜162 実施例 7
2-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-プロパルギルォキシフエニル） -5, 6-ジ ヒ ドロイ ミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H， 7H〕 ジオンの合成
Figure imgf000033_0001
2 -（4-クロ口- 2-フルォロ- 5-ヒ ドロキシフエ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロ ィミダゾ [l，5-a]ピリジン- 1，3[2H， 7H: -ジオン（2.76ramol, 0.82g)、 炭酸カリウム（0.29g,2.07fflmol)、 およびプロパルギルブロミ ド（0.2 7mL, 3.04mmol)のァセトニトリル（15111ぃ溶液を4.5時間加熱還流した( 反応終了後、 反応混合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（15mL)とェ 一テル（15mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（15mL x2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（20mL)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾 液を減圧下に濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキ サン = 1:2)により精製分離することにより目的物である 2-(4-クロ口 -2-フルォ口- 5-プロパルギルォキシフヱニル）- 5， 6-ジヒ ドロイミダ ゾ [1, 5- a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H]-ジォン（0.50g, 56.6!¾)の淡黄色固 体を得た。
•H-NM CCDCla, TMS, pm): δ 1.73〜2· 17(m, 2Η), 2.30〜2.53(m, 2Η)， 2 .58(t, J:2.50Hz, 1H).3.75(t, J = 5.63Hz, 2H), 4.75(d, J = 2.50Hz, 2H)， 6 .23(t. J=4.38Hz, 1H).7.05(d, JHF--6.30Hz, 1H), 7.31(d, J„F=8.82Hz, 1 H).
nip. 16 〜 164°C 実施例 8
2-(4-クロロ- 2-フルォロ- 5-メチルプロパルギルォキシフヱニル） -5 ,6-ジヒ ドロイミダゾ [1， 5- a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000034_0001
2 -（4-クロ口- 2-フルォ口- 5-ヒ ドロキシフヱ二ル）- 5， 6-ジヒ ドロ ィミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H，7H]-ジオン（0.21g, 0.7匪 ol)、 炭 酸力リゥ厶（0.01g， 0.7匪 ol)、 およびメチルプロパルギル卜シレー ト（0.17g, 0.77画 1)のァセ卜ニトリル（10mい溶液を 2.5時間加熱還 流した。 反応 終了後、 反応混合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（ 10mL)とエーテル（lOmL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエー テル（150mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水 (15mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別 した後、 濾液を減圧下に濃縮することにより粗生成物を得た。 これ をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェ チル：へキサン = 1:2)により精製分離することにより目的物である 2- (4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メチルプロパルギルォキシフエニル） -5, 6 -ジヒ ドロ ィミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.08g,32 .9%)の白色固体を得た。
•H-NMRCCDCla.TMS, ppm): ό 1.70(d, J = 6.88Hz,3H), 1.80〜2.20(m, 2H ), 2.26〜2.50(m, 2H), 2.55(d, J = 2.55Hz, 1H), 3.75(t, J=5.63Hz, 2H), 4 .86(dq, J:6.88 and 2.55Hz, 1H), 6.23(t, J=4.38Hz, 1H), 7.13(d, J„F =6.30Hz, 1H), 7.30(d， J„F=8.82Hz, 1H).
mp. 130〜132°C 実施例 9
2 -（4-クロ口- 5—ンク口ペンチルォキシ -2-フルオロフヱニル） -5, 6 ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1，3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000035_0001
2-(4-クロ口- 2 フルォ口- 5-ヒ ドロキシフヱ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロ ィミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.46g, 1.54關 ol)、 炭酸カリウム（0.16g， 1.16 01)、 およびシクロペンチルブロミ ド（0 .18mL, 1.69mmol)のァセトニトリル（20mlJ溶液を 2時間加熱還流した ( 反応終了後、 反応混合液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液（20mL)とェ 一テル（20mIJを加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（20mL x2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（25mL)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾 液を減圧下に濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキ サン = 1:1)により精製分離することにより目的物である 2-(4-クロ口 -5 ンク口ペンチルォキシ -2-フルオロフヱニル） -5, 6-ジヒ ドロイミ ダゾ [1， 5 - a]ピリジン- 1, 3[2H, ジオン（0.49g， 87.5 )の薄黄色 油状物を得た。
'H-NMRCCDCla.T S, ppm): δ 1.70-2.20(m, 10H), 2.23〜2.57(ra, 2Ηλ 3.75(t, J=5.63Hz' 2H), 4.62〜4.85(m, 1H), 6.22(t, J=4.38Hz, 1H), 6.8 7(d, JHF = 6.30HZ, lH), 7.27(d, JHF = 8.82Hz, 1H). 実施例 1 0
2- (4-クロ口- 2-フルオロフヱニル -5-ペンチルォキシカルボニルメ トキシ） -5,6-ジヒ ドロイ ミダゾ： 1,5- a]ピリジン- 1,3[2H,7H]-ジォ ンの合成
Figure imgf000036_0001
2 -（4-クロ口- 2-フルォロ -5-ヒ ドロキシフヱニル 5， 6-ジヒ ドロ ィミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1，3[2H, 7H]-ジオン（0.59g，2.0mmol)、 炭 酸力リゥム（0.21g， 1.5ramol)、 およびヨウ化力リゥム（0.03g, 0.2画 1)のァセトニ卜リル（7mU溶液に、 クロ口酢酸ペンチル（0.36g，2.2m raol )のァセトニトリル溶液（3mL)を室温で滴下し 3時間加熱還流した < 反応終了後、 反応混合液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液（10mL)とェ 一テル（lOmL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（10mL X 2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（15mL)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾 液を減圧下に濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキ サン = 1 : 1 )により精製分離することにより目的物である 2-(4-クロ口 -2-フルオロフェニル -5-ペンチルォキシカルボニルメ トキシ） -5, 6- ジヒ ドロイミダゾ [ 1， 5- a]ピリジン- 1, 3[2H， 7H] -ジオン（0. 77g， 90. 6 %)の白色固体を得た。
'H-NMRCCDCls, TMS, ppm) : δ 0. 90(t, J=7. 25Hz, 3H), 1. 10〜1. 50(m, 6H ), 1. 90〜2. 23(m, 2H), 2. 25〜2. 55(m， 2H), 3. 76(t, J = 5. 63Hz， 2H), 4. 22 (t， J =7. 25Hz, 2H), 4. 68(s, 2H)， 6. 23( t, J=4. 38Hz, 1H), 6. 91(d, J„F = 6. 30Hz, 1H), 7. 32(d, J„F = 8. 82Hz, 1H).
mp. 134〜136 実施例 1 1
2- (2，4-ジフルォロ- 5 二トロフヱニル）- 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [ 1, 5 -a]ピリジン- 1，3[2H， 7H] -ジオンの合成
Figure imgf000037_0001
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（10. 7g, 0. 07moi >のトルエン（200mL) 溶液に、 氷冷下に 2, 4-ジフルォ口- 5-二卜口フエ二ルイソシァネー 卜（13.9g,0.07mol)のトルエン（100mい溶液、 続いてトリェチルァミ ン（0.04raol,4.8mL)を加え、 その温度で 30分間撹拌した。 その後、 室温に昇温して 3時間撹拌し、 さらに 80 で 6時間撹拌した。 反応終 了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液（250mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（200mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を 合わせ飽和食塩水（300mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下に濃縮することにより粗 生成物を得た。 これを塩化メチレンとへキサンより再結晶すること により目的物である 2-(2, 4-ジフルォ口- 5-二卜口フエ二ル）- 5， 6-ジ ヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（16.8g, 78.8¾J の白色結晶を得た。
'H-NMRCCDCla, TMS, ρριπ): δ 1.83〜2.09(m, 2H), 2.31〜2.69(m, 2H), 3 .79(t, J = 5.94Hz, 2H), 6.30(t, J=4.38Hz, IH), 7.24(t, J„F = 9.38Hz, IH) , 8.21(t, J„F-7.50Hz, IH).
mp. 138〜140°C 実施例 1 2
2- (4 クロロ- 2-フルォロ- 5-二トロフ丄ニル - 5， 6-ジヒ ドロイミダ ゾ [1， 5 -a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H] -ジォンの合成
Figure imgf000038_0001
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（3.85g, 0.025mol)のトルエン（lOOra 溶液に、 氷冷撹拌下に 4-クロ口- 2-フルォロ- 5-二トロフヱニルイソ シァネー h(5.37g, 0.025niol)と卜リエチルアミ ン（1.7械, 0.013mol )のトルエン（60mL)溶液を滴下した。 0°Cで 30分間撹拌した後、 室温 で 3時間撹拌し、 さらに 80°Cで 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応混 合液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（150mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（100niLx2回）で抽出した。 得られた有機層を 合わせ飽和食塩水（150mL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を滅圧下に濃縮することにより粗 生成物を得た。 これを塩化メチレンとへキサンより再結晶すること により目的物である 2-(4-クロ口- 2-フルォロ -5-二トロフヱニル） - 5 ，6-ジヒ ドロイミダゾ： l，5 a]ピリジン- 1，3[2H.7H]-ジオン（5.14g, 6 3.1!ύの白色結晶を得た。
'H-NMRCCDCla, TMS, pm): δ 1.80〜2.20(m， 2H)， 2.30〜2.60(m, 2H)， 3 .79(t, J = 5.68Hz, 2H), 6.30(t, J-4.23Hz, 1H), 7.50(d， JHF=8.82Hz, 1H) , 8.08(d， J„F = 6.30Hz, 1H).
mp. 145〜147°C 実施例 1 3
2 -（5-ァミノ- 4-クロロ- 2-フルオロフヱニル） 5， 6-ジヒ ドロイ ミダ ゾ [1, 5-a]ピリジン 1, 3L2H, 7Hコ-ジォンの合成
Figure imgf000039_0001
還元鉄（21.0g〕の酢酸（172niL)溶液を 1時間加熱還流した後、 2-(4 クロロ- 2-フルォロ- 5-二卜口フエニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1, 5 -a]ピリジン- 1, 3[2H， 7H]-ジォン（5.14g, 0.016mol)の酢酸ェチル（11 3mL)溶液を滴下し、 2時間加熱還流を行った。 反応終了後、 反応溶 液を濾過した後、 得られた滤液に 1N-塩酸（250mL)を加え有機層を分 離し、 さらに水層を酢酸ェチル（100raLx2回）で抽出した。 得られた 有機層を合わせ、 これを水（300mL)で 洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を滹別した後、 濾液を減圧下に濃縮すること により粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ 一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:1)により精製分離す ることにより目的物である 2- (5 ァミ ノ- 4-クロ口- 2-フルオロフヱ 二ル）- 5， 6-ジヒ ドロイミダゾ〔l,5-a]ピリジン- 1，3[2H，7H]-ジオン（ 2.81g, 59.4%)の白色固体を得た。
•H-NMRCCDC .TMS.ppm): δ 1.76-2.18(ra， 2Η), 2.25〜2.60(m, 2Η), 3 .75(t, J = 5.68Hz, 2H)， 4.03(brs, 2H), 6.23(t, J=4.38Hz, 1H), 6.72(d, J HF=6.25Hz, 1H), 7.19(d, JHF = 9.75Hz, lHj.
nip. 153〜155 実施例 1 4
2- (5-ァセチルァミノ- 4-クロロ- 2-フルオロフェニル）-5， 6-ジヒ ド ロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H, 7H: ジオンの合成
Figure imgf000040_0001
2-(5-ァミノ -4-クロ口- 2-フルオロフェニル）-5， 6-ジヒ ドロ イ ミ ダゾ [ 1 , 5 -a ]ピリジン- 1 , 3 [ 2H， 7H ] -ジオン（ 0.5 Og, 1.69mraol )の T H F(5mL)溶液に、 室温下に無水酢酸（0.18mL， 1.86mmol 次いでピリ ジン 8滴を滴下した。 室温で 8時間撹拌した後、 さらに 80 で 13時 間加熱撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（20mL)と酢酸ェチル（20mL) を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（20mLx2回）で抽 出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（30mL)で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下 に濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラ厶ク 口マトグラフィ一（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:1)に より精製分離することにより目的物である 2-(5-ァセチルァミノ -4- クロロ- 2-フルオロフヱ二ル）- 5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1， 5-a]ピリジ ン -1, 3[2H, 7H]-ジォン（0.34g, 59.6%)の白色固体を得た。
■H-NMRCCDC .TMS, ppm): δ 1.85〜2.10(m， 2Η)， 2.20(s, 3Η)， 2· 30〜2 .55(m, 2Η)， 3.76(t, J=5.63Hz, 2H)， 6.24(t, J=4.38Hz, 1H), 7.26(d, JHF :8.82Hz, 1H), 7.74(brs, 1H), 8.45(d, J„F=7.56Hz, 1H).
mp. 196〜198°C 実施例 1 5
2-(4-クロロ- 2-フルォ口- 5-メタンスルホニルァミ ノフエ二ル） -5, 6 ジヒ ドロイ ミダゾ [1， 5-a]ピリ ジン- 1，3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000041_0001
2-(5-ァミノ -4-クロ口- 2-フルオロフェニル）-5， 6-ジヒ ドロ イミ ダゾ [ 1 , 5 - a ]ピリジン- 1， 3 [ 2H， 7H ] -ジオン（ 0.50g， 1.69mmol )のピリ ジン（5mL)溶液に、 氷冷下メタンスルホニルクロリ ド（0.14mL, 1.86πι mol)を加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 反応終了後、 反応混合液に 1N'- 塩酸（60mL)を加えた後、 これを酢酸ェチル（20mLx3回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（20raL)で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧下に濃縮す ることにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィー（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:1)により精製 分離することにより目的物である 2-(4-クロ口- 2-フルォロ- 5-メタ ンスルホニルアミノフヱニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [l，5_a]ピリ ジン- 1, 3[2H, 7H]-ジォン（0, 46g, 73.0%)の白色固体を得た。
'H-N RCCDCls.T S, ppm): δ 1.85〜2.18(m， 2Η), 2.30〜2.58(m， 2Η), 3 .05(s, 3H), 3.78(t, J=5.68Hz, 2H), 6.27(t， J=4.38Hz, IH), 6.96(bs, IH ), 7.38(d, J„F=8.82Hz, IH), 7.69(d, J„F = 6.30Hz, IH).
mp. 106〜108°C 実施例 1 6
2- :4-クロ口- 2-フルォ口- 5- (3-ォキソ -2-ブチル）ォキシフエ ニル] -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5 a:ピリジン- 1,3[2H.7H] ジオンの合成
Figure imgf000042_0001
2-(4-クロ口- 2-フルォロ- 5-ヒ ドロキシフエ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロ ィ ミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H]-ジオン（0.57g, 1.9隨 ol)、 炭 酸力リゥム（0.29g， 2.1画 1)、 3-クロ口- 2-ブタノン（0.21mL, 2, lmmo 1)およびァセトニ卜リル（10mL)の混合溶液を 5時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（10mL)を加え有 機層を分離し、 さらに水層をエーテル（10mLx2回）で抽出した。 得 られた有機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液（20mUで洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液 を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサン =1: 2 )により精製分離することにより目的物である 2-[4-クロ口- 2-フ ルォ口- 5-(3-ォキソ -2-プチル）ォキシフエ二ル]- 5, 6-ジヒ ドロイミ ダゾ [1， 5-a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H]-ジオン（0.64g, 86.5%)の白色固体 を得た。
'H-NMR(CDC13,TMS, ppm): δ 1.54(d, J=7.56Hz, 3H)， 1.90〜2.20(m, 2H ), 2.27(s, 3H), 2.21〜2.60(m, 2H), 3.73(t, J = 6.30Hz, 2H), 4.62(q, J = 6 .30Hz， IH), 6.25(t, J=3.78Hz, IH), 6.76(d, JHF=6.30Hz, IH), 7.32(d, J HF = 10.08Hz, IH).
mp.93~95°C 実施例 17
2- (5-ァセ卜ニルォキシ -4-クロ口- 2-フルオロフヱニル） -5, 6 ジヒ ドィ ミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000043_0001
2-(4-クロ口- 2-フルォロ- 5-ヒ ドロキシフヱ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロ ィミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.59g,2. Ommol 炭 酸力リゥム（0.2g, 2.2mmol)、 クロロァセ卜ン（0· 18mL, 2.2πιπιο1)およ びァセトニトリル（10mUの混合溶液を 5時間加熱還流した。 反応終 了後、 反応液に飽和塩化アンモ ニゥム水溶液（lOmL)を加え有機層 を分離し、 さらに水層をエーテル（10mLx2回）で抽出した。 得られ た有機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL)で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲル カラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサ ン --1:2)により精製分離することにより目的物である 2-(5 ァセトニ ルォキシ -4-クロロ- 2-フルオロフヱ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1 , 5-a]ピリジン- 1， 3[2H， 7H]-ジォン（0.50g, 70.4%〕の白色固体を得た < 'H-N RCCDCla.TMS, ppm): δ 1.85〜2.18(m， 2Η)， 2.34(s, 310, 2.27〜2 .55(m, 2H), 3.74(ΐ, J = 6.30Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 6.22(t, J=5.04Hz, 1H) ， 6.79(d, JHF = 6.30HZ' ΙΗλ 7.33(d， JHF = 8.82Hz, 1H).
mp.168~170 実施例 1 8
2 (4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メ トキシカルボニルメ トキシフエ二ル） 5, 6-ジヒ ドィ ミダゾ [1, 5-a]ピリジン- 1, 3[2H， 7H:-ジオンの合成
Figure imgf000044_0001
2-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5 -ヒ ドロキシフエニル） -5, 6-ジヒ ドロ ィ ミダゾ [1, 5-a]ピリジン- 1，3[2H， 7H〕-ジォン（12)(0.59g， 2.0蘭 ol)、 炭酸力リゥム（0.2g，2.2mmol)、 モノクロロ酢酸メチル（0.2mL, 2.2删 ol)およびァセトニ卜リル（10mL)の混合溶液を 5時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（lOra を加え有 機層を分離し、 さらに水層をエーテル（10mLx2回）で抽出した。 得 られた有機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL) で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し た後、 濾液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル 0200、 酢酸ェチル： へキサン = 1:2)により精製分離することにより目的物である 2-(4-ク ロロ- 2-フルォ口- 5-メ 卜キシカルボニルメ トキシフヱ二ル）- 5, 6-ジ ヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H， 7H]-ジオン（0.64g.86.5%) を得た。
■H-NMRCCDCls, TMS, ppm): δ 1.85〜2.17(m, 2H), 2.30〜2.60(m, 2H), 3 .68〜3.91(m, 5H), 4.70(s, 2H)， 6.25(t, J=3.78Hz, 1H), 6.91(d， J„F = 6. 30Hz, 1H)， 7.35(d, JHF=8.82Hz' 1H).
mp.148〜150 実施例 19
2-(2-クロ口- 4-メチル - 5-メ トキシカルボニルォキシフエニル） -5， 6 -ジヒ ドロイミダゾ： 1,5- a]ピリジン- 1,3[2H， 71 ^-ジオンの合成
H
Figure imgf000045_0001
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（1.81g, 12mmol)のトルエン（55mL)溶 液に、 氷冷撹拌下に 2-クロ口- 4-メチル -5-メ 卜キシカルボ二ルォキ シフエ二ルイソシァネート（2.98g, 12mniol)および卜リエチルァミ ン (0.84mL, 6mmol)のトルエン（25mL)溶液を滴下した後、 その温度で 30 分間撹拌した。 その後、 反応液を室温に昇温し 16時間撹拌した後、 さらに 80 で 5時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化 アンモニゥム水溶液 (80mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢 酸ェチル (40mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和塩 化ナ卜リゥム水溶液（160mL)で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウム で乾燥した。 乾燥剤を攄別した後、 濾液を減圧濃縮することにより 粗生成物を得た。 このものをシリカゲルカラムク口マトグラフィー (ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン =1:3→1:1)により精製分 離することにより目的物である 2- (2-クロ口- 4-メチル -5-メ トキシ カルボニルォキシフエニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジ ン- 1, 3[2H, 7H]-ジォン（2.22g, 50.7%)の白色固体を得た。
'H-N RCCDC .T S, ppm): <5 1.85〜2.15(m, 2Ηλ 2.22(s, 3H), 2.30〜2 .58(m, 2H), 3.76(t, J=5.04Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 6.25(t, J=3.78Hz, 1H) ,7.18(s, 1H), 7.45(s, 1H). 実施例 20
2-(2-クロ口- 4-メチル -5-ヒ ドロキシフヱニル -5, 6-ジヒ ドロイミ ダゾ [ 1, 5 - a]ピリジン- 1, 3[ 2H, 7H] ジオンの合成
Figure imgf000046_0001
2-(2-クロ口- 4-メチル -5-メ 卜キシカルボニルォキシフ 二ル）- 5 ,6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1，3[2H,7H]-ジオン（2.22g，6 .08蘭 ol)および炭酸力リゥム（0.84g, 6.08匪 ol)のメ夕ノール（45m 溶液を 50°C〜60°Cで 7時間加熱撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（60m L)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル (30mLx2回）で 抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和塩化ナトリウ厶水溶液（100 mljで洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 別した後、 濾液を減圧濃縮することにより目的物である 2- (2-クロ 口 - 4-メチル -5-ヒ ドロキシフエ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a ]ピリジン - 1， 3[2H, 7H]-ジォン（1.74g, 93.05Oの白色固体を得た。
'H-N RCCDCls, TMS, ppm)： δ 1.70〜2.20(m, 2H)， 2.12(s, 3H), 2.30-2 .55(m, 2H), 3.76(t， J=5.04Hz, 2H), 6.23(t， J=5.04Hz, IH), 6.86(s, IH) , 7.29(s, IH). 実施例 2 1
2- (2-クロ口- 4-メチル -5-メ トキシフヱ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロイミダ ゾ [l，5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオンの合成
H3
Figure imgf000047_0001
2-(2-クロ口- 4-メチル - 5-ヒ ドロキシフヱ二ル）- 5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H，7H]-ジオン（0.34g, 1.11画 1)、 ョ ゥ化メチル（0.08mL, 1.22醫 ol)および炭酸力リゥム（0.15g, 1. llmmol )のァセ卜二トリル（lOmL)溶液を 30分加熱還流した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mUを加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（10mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を 合わせ飽和塩化ナトリゥム水溶液 OmL)で洗浄した後、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮する ことにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラ フィ一（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)により精製分 離することにより目的物である 2- (2-クロ口- 4-メチル -5-メ 卜キシ フエ二ル）- 5,6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジ オン（0.22g, 61.1 )の白色固体を得た。
'H-NMRCCDC .TMS, ppm): <5 1.85〜2.20(m， 2Η)， 2.14(s, 3H)， 2.30〜2 .55(m, 2H), 3.65〜3.95(m, 5H), 6.25(t, J = 5.04Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 7. 38(s, 1H).
mp.180〜182°C 実施例 2 2
2-(5-ァリルォキシ -2-クロ口- 4-メチルフエ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロイ ミ ダゾ [1， 5-a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H]-ジォンの合成
Figure imgf000048_0001
2-(2-クロ口- 4-メチル -5-ヒ ドロキシフエニル） -5， 6-ジヒ ド ロイ ミダゾ [1， 5-a]ピリジン- 1,3[2H，7H:-ジオン（0.34g, 1. llmmol)、 ァ リルブロミ ド（0· llniL, 1.22龍 ol)および炭酸力リゥム（0.15g, 1.11mm ol)のァセトニトリル（10mL)溶液を 1時間加熱還流した。 反応終了 後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mL)を加え有機層を分 離し、 さらに水層をエーテル（10mLx2回）で抽出した。 得られた有 機層を合わせ飽和塩化ナトリウム水溶液（40niL)で洗浄した後、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃 縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマ トグラフィー（ヮコ一ゲル 0200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2 により 精製分離することにより目的物である 2-(5-ァリルォキシ -2-クロ口 - 4-メチルフエニル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1， 5- a]ピリジン- 1，3[2 H, 7H]-ジォン（0.24g, 61.5%)の白色固体を得た。
^-NMRCCDCla.TMS.ppm): δ 1.90-2.20(m, 2Η)( 2.15(s,3H)( 2.30-2 .60(πι, 2Η), 3.79(t, J=5.04Hz, 2H)， 4.50-4.70(m, 2H), 5.25〜5.61(m, 2H), 5.90〜6.35(m, 2H), 6.79(s, 1H) 7.37(s， 1H).
mp.105〜107て 実施例 2 3
2-(2-クロ口- 4-メチル -5-プロパルギルォキシフヱニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000049_0001
2- (2-クロロ- 4-メチル -5-ヒ ドロキシフエニル） -5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ「l,5-a]ピリジン- 1,3[2Η，7Η:-ジオン（0.34g， 1.11匪 ol)、 プ 口パルギルブ口ミ 卜"（0. llmL, 1.22腿 ol)および炭酸力リゥム（0.15g, 1.11態 ol)のァセト トリル（10mU溶液を 30分加熱還流した。 反応 終了後、 反応液に飽 和塩化アンモニゥム水溶液（20mL)を加え有機 層を分離し、 さらに水層をエーテル（10niLx2回）で抽出した。 得ら れた有機層を合わせ、 これを飽和塩化ナ卜リゥム水溶液（40mL で洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサ ン = 1:4→1 :2)により精製分離することにより目的物である 2- (2-ク ロロ- 4-メチル -5-プロパルギルォキシフヱニル） -5， 6-ジヒ ドロイミ ダゾ [1， 5-a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H] -ジォン（0.24g, 63.2%)の白色固体 を得た。
'H-NMR(CDCl3,T S,ppm): δ 1.80~2.22(m, 2Η), 2.15(s, 3Η)， 2.25〜2 .66(m, 3H), 3.78(t, J=5.04Hz, 2H)， 4.78(d, J=2.52Hz, 2H), 6.24(t, J=5 .04Hz, 1H),6.91(s, lH),7.35(s, 1H).
mp.177〜179て 実施例 24
2 2-クロ口- 4-メチル -5-メチルプロパルギルォキシフエ二ル）- 5, 6 -ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H，7H]-ジオンの合成
Figure imgf000050_0001
2-(2-クロ口- 4-メチル - 5-ヒ ドロキシフエニル 5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H: -ジオン（0.34g， 1.11謹 1)、 メ チルプロパルギルトシレー ト（0.27g, 1.22rainol)および炭酸力リゥム (0.15g, 1.11動 1)のァセトニトリル（10mい溶液を 6.5時間加熱還流 した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mL)を 加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（lOmLx 2回 で抽出し た。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液（4 OmL)で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾 別した後、 濾液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これを シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチ ル:へキサン = 1:2)により精製分離することにより目的物である 2-(2 -クロ口- 4-メチル -5-メチルプロパルギルォキシフヱニル） -5， 6-ジ ヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.15g， 37.5¾) の白色固体を得た。
'H-NMRCCDCla.TMS, ppm): δ 1.70(d, J=6.30, 3Η), 1.90〜2.25(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.30〜2.60(m, 3H), 3.78(t, J = 5.04Hz, 2H), 4.87(dq. J=2. 55 and 6.30Hz, 1H), 6.22(t, J = 5.04Hz, 1H), 7.00(s， 1H)， 7.35(s, 1H). mp.120〜122°C 実施例 25
2-(2-クロロ- 5-シク口ペンチルォキシ -4-メチルフエニル） -5, 6-ジ ヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1，3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000051_0001
2- (2-クロ口- 4-メチル -5-ヒ ドロキシフヱ二ル,) -5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.34g， 1.11随 ol シ クロペンチルブロミ ド（0.13mL, 1.22蘭 ol)および炭酸力リゥム（0.15 g, 1. llmmol)のァセトニトリル（lOmL)溶液を 4時間加熱還流した。 反 応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mL)を加え有機 層を分離し、 さらに水層をエーテル（10mLx2回）で抽出した。 得ら れた有機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリゥム水溶液（40mL)で洗 浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濂液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲル カラムクロマ卜グラフィ一（ヮコーゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサ ン = 1:2) により精製分離することにより目的物である 2- (2-クロ口- 5-シクロペンチルォキシ -4-メチルフエニル） -5， 6-ジヒ ドロイミダ ゾ [1, 5-a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H]-ジオン（0.27g, 64.3%)の白色固体を 得た。
■H-NM CCDCls, TMS, ppmj: 5 1.50〜2· 20(m, 10H), 2. ll(s, 3H), 2.28〜 2.60(m, 2H), 3.77(t, J = 6.30Hz, 2H), 4.65〜4.87(m, 1H), 6.22(t, J:5.0 4Hz, 1HJ, 6.85(s, 1H), 7.32(s, 1H).
mp.105〜107°C 実施例 2 6
2- (2,4-ジクロロ 5-メ 卜キシカルボニルォキシフエニル） -5, 6 ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5 a ピリジン- 1,3[2H,7H] ジオンの合成
Figure imgf000052_0001
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（2.33g, 15麵 ol〕のトルエン（70DIL)溶 液に、 氷冷撹拌下に 2, 4-ジクロロ- 5-メ トキシカルボニルォキシフ ェニルイソシァネ ―ト（3.90g, 15删 ol)とトリェチルァミ ン（1.05mL ， 7.5腿 ol )のトルェン（30mL)溶液を滴下した。 0てで 30分間撹拌した 後、 室温に昇温して 17時間、 さらに 80°Cで 5.5時間加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 UOOmL)を加え 有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（50mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和塩化ナトリゥム水溶液（200niL)で洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲル カラムクロマトグラフィ一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサ ン = 1:2)により精製分離することにより目的物である 2-(2, 4-ジクロ 口- 5-メ トキシカルボ二ルォキシフヱニル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [ 1, 5-a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H]-ジオン（3.45g, 62.3¾)の白色固体を得 た。
'H-NMR(CDC13, TMS, ppm): δ 1.90〜2.15(m, 2H), 2.30〜2.55(m, 2H), 3 .75(t, J = 5.04Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 6.25(t, J = 5.04Hz, IH), 7.32(s, IH) , 7.69(s, IH). 実施例 2 7
2- (2， 4-ジクロロ- 5-ヒ ドロキシフヱニル） -5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1 , 5 a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H]-ジォンの合成
Figure imgf000053_0001
2-(2, 4-ジクロロ- 5-メ 卜キシカルボニルォキシフエ二ル）- 5, 6-ジ ヒ ドロイミダゾ [1, 5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.50g， 1.35mm ol)、 および炭酸力リゥ厶（0.19g, 1.35随 ol)のメタノール（10mい溶 液を 50て〜 60てで 2時間撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（20mljを加 え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（10mLx2回）で抽出し た。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液（3 OmL)で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を 濾別した後、 濾液を減圧濃縮することにより目的物である 2-(2, 4- ジクロロ- 5-ヒ ドロキシフヱニル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [ l，5-a〕 ピリジン- 1，3[2H， 7H]-ジオン（0.34g,81.05Uの白色固体を得た。
'H-NMR(CDC13, TMS, ppm): <5 1.90〜2.18(m, 2H), 2.30〜2.57(m, 2H), 3 .75(t, J:5.04Hz' 2H), 6.29(t, J = 5.04Hz, IH), 6.95(s, IH), 7.50(s, IH). 実施例 2 8
2 (2,4-ジクロロ- 5-メ トキシフエ二ル） 5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1，5 -a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H]-ジォンの合成
Figure imgf000054_0001
2- (2, 4-ジクロロ- 5-ヒ ドロキシフエニル） 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ :1， 5 - a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H]-ジ才ン（0.62g, 2議 1)、 ョゥ化メチ ル（0.25mL, 4關 ol)および炭酸力リゥ厶（0.21g， 1.5襲 ol)のァセトニ トリル（10mL)溶液を 2時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液に飽 和塩化アンモニゥム水溶 液（20mL)を加え有機層を分離し、 さらに 水層をエーテル（10mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液（40mL) で洗浄した後、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濂別した後、 濾液を減圧濃縮す ることにより粗生成物を得た。 これを塩化メチレンより再結晶する ことにより目的物である 2-(2， 4-ジクロロ- 5-メ トキシフエ二ル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ： 1,5-a]ピリジン- 1,3[2H， 7H]-ジオン（0.65g, 10 0¾)の白色固体を得た。
'H-NMR(CDC13, TMS, ppm J: δ 1.87-2.19(m, 2HJ, 2.32〜2.58(m, 2Hj, 3 • 79(t, J = 6.30Hz, 2HJ, 3.91(s, 3H), 6.27(t, J=5.04Hz, IHj, 6.89(s, IH) , 7.58(s, 1H).
mp.180〜182°C 実施例 2 9
2-(5-ァリルォキシ- 2， 4-ジクロロフエニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ
[1,5 a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000055_0001
2-(2,4-ジクロロ- 5-ヒ ドロキシフヱ二ル）- 5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ :1,5 a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.50g.1.61mmol八 ァリルブ 口ミ ド（0.15mL, 1.77ramol)および炭酸力リゥ厶（0.22g, 1.61關 ol)の ァセトニトリル（lOmL)溶液を 2時間加 熱還流した。 反応終了後、 反 応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液（20mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテル（10niLx2回）で抽出した。 得られた有機層を 合わせ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液（40DIL)で洗浄した後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧 濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロ マトグラフィ一（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)によ り精製分離す ることにより目的物である 2-(5-ァリルォキシ- 2,4- ジクロロフヱニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1, 5- a]ピリジン- 1, 3[2H ， 7H]-ジォン（0.42g, 73.7%)の白色固体を得た。
•H-NMRCCDCla, T S, ppm): <5 1.80〜2.20(m, 2Hj, 2.30〜2.55(m, 2H), 3 • 75(t, J=5.04Hz, 2Η 4.60(d, J = 5.04Hz, 2H), 5.25〜5.60(m, 2H ， 5.87 〜6.15(m, 1H), 6.23(t， J = 5.04Hz, 1H)， 6.86(s， 1H)， 7.55(s， 1H).
rap.116〜118°C 実施例 3 0
2-(2, 4-ジクロロ -5-プロパルギルォキシフエニル） -5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [l，5 a]ピリジン- 1,3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000056_0001
2-(2，4-ジクロロ- 5-ヒ ドロキシフエ二ル）- 5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5- a]ピリジン- 1， 3C2H, 7H]-ジオン（0.50g, 1.61圆 1)、 プロパル ギルブ口ミ ド（0.16mL, 1.77mmol)および炭酸カリウム（0.22g， 1.61 ol)のァセ卜二トリル（10mL)溶液を 3時間加熱還流した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mL)を加え有機、 これを飽 和塩化ナトリゥム水溶液（40mL)で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮することによ り粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ 一（ ヮコーゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)により精製分離する ことにより目的物である 2- (2,4-ジクロロ- 5-プロパルギルォキシフ ェニル）-5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H,7H]-ジォ ン（0.41g, 73.21¾)の白色固体を得た。
'H-NMRCCDCla, T S, ppm): δ 1.85〜2· 25(m, 2Η), 2.30〜2· 60(m, 2Ηλ 2
• 61(t, J--2.52Ηζ, 1Η), 3.79(ΐ, J = 6.30Hz, 2Η), 4.80(d, J = 2.52Hz, 2H), 6
• 26(t, J = 5.04Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.59(s， 1H). mp.172〜174 実施例 3 1
2-(2, 4-ジクロロ- 5-メチルプロパルギルォキシフエニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5 a]ピリジン- 1，3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000057_0001
2-(2,4-ジクロロ 5-ヒ ドロキシフヱニル） -5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ
[1,5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H] ジオン（0.50g， 1.61龍 ol)、 メチルプ 口パルギルトシレート（0.40g， 1.77mmol)および炭酸力リゥム（0.22g ， 1.61mmol)のァセトニトリル（lOmL)溶液を 5時間加熱還流した。 反 応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液（20mL)を加え有機 層を分離し、 さらに水層をエーテル（10mLx2回）で抽出した。 得ら れた有機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリゥム水 溶液 OmL)で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し た後、 濾液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリ 力ゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル： へキサン =1:4→1:2〕により精製分離することにより目的物である 2- (2, 4-ジクロロ- 5-メチルプロパルギルォキシフエニル） -5, 6-ジヒ ド ロイミダゾ [1, 5- a:ピリジン- 1， 3[2H, 7H]-ジオン（0.31g, 52. の白 色固体を得た。
'H-N R(CDC13,T S, ppm): <5 1.72(d, J=6.30, 3Η 1.85〜2.18(m, 2H 2.30〜2.60(m, 2H)， 2.58(d, J = 2.52Hz, 1H), 3.78(t, J = 6.30Hz, 2H), 4.9 7(dq, J=2.52 and 6.30Hz, 1H), 6.25(t， J = 5.04Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.
58(s, 1H).
mp.127〜129°C 実施例 3 2
2- (5-シク口ペンチルォキシ -2, 4-ジクロロフエ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロ ィミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1，3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000058_0001
2-(2,4-ジクロロ- 5-ヒ ドロキシフエニル 5, 6 ジヒ ドロイ ミダゾ :l,5-a]ピリジン- 1,3[2H，7H]-ジオン（0.50g， 1.61匪 ol八 シクロぺ ンチルプロミ ド（0.19mL, 1.77mmol)および炭酸力リゥ厶（0.22g, 1.61 mmol)のァセトニ卜リル（lOmL)溶液を 2時間加熱還流した。 反応終了 後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mいを加え有機層を分 離し、 さらに水層をエーテル（10mLx2回〕で抽出した。 得られた有 機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液（40mL)で洗浄した 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液 を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（ヮコーゲ ル C-200、 酢酸ェチル：へキサン =1 :4→1 :2パこより精製分離することにより目的物である 2-(5-シクロ ペンチルォキシ -2, 4-ジクロロフヱニル 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1, 5-a]ピリジン- 1， 3[2H, 7Hコ-ジォン（0.37g, 60.7%)の白色固体を得た。
'H-NMR(CDC13, T S, ρρπι): δ 1.41〜2.20(m， ΙΟΗ 2.30〜2.67(m, 2Ηλ 3.75(t, J=6.30Hz, 1H), 4.68〜4.90(m, 1H), 6.24(t, J = 5.04Hz, 1H), 6.8 5(s, 1H)，7.52(s, 1H).
mp.112〜114°C 実施例 33
2- (4-クロ口- 2-フルォロ- 5-メチルチオフエニル） -5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [ 1, 5-a]ピリジン- 1, 3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000059_0001
デヒ ドロピペコ リン酸ェチル（666mg, 4.29隱 ol)のトルエン（20mL) に 0°Cで 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メチルチオフェニルイソシァネ一 卜（934mg，4.29mmol)と ト リエチルァミ ン（299 L, 2.15匪 ol)のトル ェン（10mL)溶液を加えた。 0°Cで 0.5時間撹拌した後室温に昇温し、 さらに 80てで 3時間加熱した。 反応終了後、 反応液に 1N-塩酸（40mL) を加え、 これを酢酸ェチル（20mLx3回）で抽出した。 得られた有機 層を合わせ、 これを飽和食塩水（40mL)洗浄し、 無水硫 酸マグネシ ゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下に留去することに より粗生成物を得た。 このものは、 シリカゲルカラムクロマ卜グラ フィ一（へキサン：酢酸ェチル =3:2)により精製分離することにより 目的物である 2-(4 -クロ口- 2 フルォ口- 5-メチルチオフヱニル 5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1, 5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H: ジオン（434mg, 31 .0¾)の白色固体を得ることができた。
'H-N RCCDC , T S, ρρπι): δ 1.85-2.20(m, 2H)， 2.25〜2.60(DI, 5H), 3 · 74(t, J = 5.71Hz, 2H), 6.23(t, J=4.50Hz' 1H), 7.10(d， J„F=7.04Hz, 1H) ,7.29(d, JHF--9.23Hz, 1H).
mp. 148〜149°C 実施例 3 4
2-(4_クロ口- 2-フルォ口- 5-ィソプロピルチオフユ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [l，5-a]ピリジン- 1，3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000060_0001
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（528mg， 3.40mmol)のトルエン（16mL) に 0 で 4-クロ口- 2-フルォ口- 5-イソプロピルチオフヱ二ルイソシ ァネー卜（835mg, 3.40龍 ol)と 卜リエチルァミ ン（237 L, 1.70匪 ol〕 のトルエン（8mL)溶液を加えた。 0 で 0.5時間撹拌した後室温に昇 温し、 さらに 80°Cで 4時間加熱した 。 反応終了後、 反応液に 1N-塩 酸（40mL)を加え、 これを酢酸ェチル（20mLx3回） で抽出した。 得ら れた有機層を合わせ、 これを飽和食塩水（40mL)洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下に留去する ことにより粗生成物を得た。 このものは、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー（へキサン：酢酸ェチル =3:2)により精製分離すること により目的物である 2 -(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-ィソプロピルチオ フエニル） -5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H，7H]-ジ オン（844mg, 70.4%)の白色固体を得ることができた。
'H-NMR(CDC13,TMS, pm): δ 1.45(d, J=6.59Hz, 6H), 1.90~2.20(m, 2H ), 2.30〜2.60(m, 2H)， 3.44(sep, J=6.59Hz, 1H), 3.77(t, J=5.71Hz, 2HJ ， 6.25(t, J=4.50Hz, 1Η)， 7.36(d,
Figure imgf000061_0001
1Η), 7.41(d, JHF:7.25Hz ,1H).
mp. 126〜127 実施例 3 5
2-(5-ァリルチオ- 4-クロ口- 2-フルオロフェニル）-5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [l，5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000061_0002
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（0.52g, 3.34mmol)のトルエン（lOmL) 溶液に、 氷冷撹拌下に 5-ァリルチオ- 4-クロ口- 2-フルオロフェニル ィソシァネー 卜（0.74g, 3.04πππο1)のトルエン（5mい溶液、 続いてト リエチルァミ ン（0.21mL, 1.52mmol)を順次滴下した。 滴下後、 0°Cで 30分間撹拌した後室温に昇温し、 さらに 3時間撹拌した。 反応終了 後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（20mL)を加え有機層を分 離し、 さらに水層をエーテル（15mLx2回）で抽出した。 得られた有 機層を合わせ、 これを飽和塩化ナトリウム水溶液（20mL)で洗浄した 後、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾 液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲル力 ラムクロマ卜グラフィー（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)により精製分離することにより目的物である 2- (5 ァリルチオ- 4 -クロ口- 2-フルオロフェニル）-5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a〕ピリ ジン- 1， 3[2H, 7H]-ジオン（19a)(0.73g, 70.9%)の白色固体を得た。 'H NMRCCDC , T S, ρρι): δ 1.80-2.20(m, 2H)， 2.30〜2.60(m, 2H), 3 .61(d, J = 6.30Hz, 2H), 3.79(t, J = 6.30Hz, 2H)， 5.13(s, 1H), 5.30(d, J=7 • 56Hz, 1H)， 6.30(t, J=3.78Hz, 1H), 7.25〜7.40(m, 2H).
mp. 98〜100 実施例 3 6
2-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-プロパルギルチオフエ二ル）- 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン 1,3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000062_0001
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（0.17g, 1. lmmol)のトルエン（3mL)溶 液に、 氷冷撹拌下に 4-クロ口- 2-フルォロ 5-プロパルギルチオフエ 二ルイソシァネー 卜（0.27g, 1.1顏 ol)のトルエン（2mL)溶液、 続いて 卜リェチルァミ ン（0.08mL, 0.55mraol〕を順次滴下した。 滴下後 0 で 30分間撹拌した後室温に昇温し、 さらに 3時間撹拌した。 反応終了 後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液（5mL) を加え有機層を分 離し、 さらに水層をエーテル（5mLx2回）で抽出した。 得られた有機 層を合わせ、 これを飽和塩化ナ卜リゥム水溶液（10mL)で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減 圧濃縮することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムク ロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:1)に より精製分離することにより目的物である 2-(4-クロ口- 2-フルォロ - 5-プロパルギルチオフ ニル 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ：1,5- a ピリ ジン- 1, 3[2H, 7H] -ジオン（0. 3g, 81. 0%)の白色固体を得た。
•H-NMRCCDC . TMS. ppm) : <5 1. 80〜2. 19(m, 2H), 2. 29(t, J=2. 52Hz, 1H ), 2. 35-2. 60(m, 2H), 3. 64(d, J = 2. 52Hz, 2H). 3. 78(t, J = 6. 30Hz, 2H), 6 . 25(t, J = 5. 04Hz, 1H), 7. 35(d, 1H, J„F=7. 56Hz), 7. 50(d, 1H, J„F=8. 82H z).
mp. 163〜166 実施例 3 7
2-(4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メチルプロパルギルチオフヱニル） -5, 6 -ジヒ ドロイミダゾ -「1， 5- a]ピリジン- 1，3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000063_0001
デヒ ドロピペコり ン酸ェチル（291mg， 1. 87 01 )のトルエン（lOmL) に 0°Cで 4-クロロ- 2-フルォロ- 5-メチルプロパルギルチオフエニル イソシァネー 卜（479mg, 1. 87minol )と ト リェチルァミ ン（130 L, 0. 94 mmol)のトルエン（5mL)溶液を加えた。 0てで 0. 5時間撹拌した後室温 に昇温し、 さらに 80°Cで 3時間加 熱した。 反応終了後、 反応液に 1N -塩酸（20mL)を加え、 これを酢酸ェチル（10mL x 3回）で抽出した。 得 られた有機層を合わせ、 これを飽和食塩水（20mL)洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下に留去す ることにより粗生成物を得た。 このものは、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィー（ヮコ一ゲル 0200、 へキサン：酢酸ェチル =2: 1 )によ り精製分離することにより目的物である 2-(4-クロ口- 2-フルォロ- 5 -メチルプロパルギルチオフヱニル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1, 5- a] ピリジン- 1， 3[2H, 7H]-ジォン（421mg, 61.7¾)の白色固体を得ること ができた。
'H-NMR(CDC13, TMS, ppm): <5 1.58(d, J=7.03Hz, 3H), 1.85〜2.20(m, 2H ), 2.25〜2.60(ιη, 3H), 3.77(t, J=5, 25Hz, 2H), 3.99(dq, J=2.42 and 7. 03Hz, 1H), 6.22(t, J=4.50Hz, 1H)， 7.35(d, JHF = 9.23Hz, 1H), 7.59(d, J„F =7.48Hz, 1H). 実施例 3 8
2 -（4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メ トキシカルボニルメチルチオフエ二 ル） -5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a]ピリジン -1,3[2H, 7H]-ジオンの 合成
Figure imgf000064_0001
デヒ ドロピペコリン酸ェチル（940mg, 6.06mraol)のトルエン（30mU に 0 で 4-クロ口- 2-フルォロ- 5-メ トキシカルボニルメチルチオフ ェニルイソシァネート（1.67g, 6.06匪 ol)と卜リエチルアミ ン（422 L, 3.03mmol)のトルエン（15mL)溶液を加えた。 0°Cで 0.5時間撹拌し た後室温に昇温し、 さらに 80 で 3時間加熱した。 反応終了後、 反 応液に IX-塩酸（40DIL)を加え、 これを酢酸ェチル（20mLx3回）で抽出 した。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和食塩水（40mL)洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下 に留去することにより粗生成物を得た。 このものは、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィ一（ヮコーゲル C-200、 へキサン：酢酸ェチル = 3:2)により精製分離す ることにより目的物である 2-(4-クロ口- 2 - フルォ口- 5-メ 卜キシカルボ二ルメチルチオフヱニル） -5, 6-ジヒ ド ロイ ミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1，3[2H, 7H]-ジオン（1, 34g, 57.2%)の白 色固体を得ることができた。
'H-N RCCDCla, TMS, ppm)： δ 1.85〜2· 20(m, 2H)， 2.25〜2.60(m, 2H), 3 • 68(s, 2H), 3.75(s, 3H), 3.78(t, J=5.25Hz, 2H), 6.28(t, J=4.50Hz, 1H) , 7.38(d,
Figure imgf000065_0001
1H).
mp. 90〜91 実施例 3 9
2-(4-クロ口- 5-シク口ペンチルチオ- 2-フルオロフェニル）-5, 6-ジ ヒ ドロイ ミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H， 711 ジオンの合成
Figure imgf000065_0002
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（0.69g, 4.48mmol)のトルエン（15mL) 溶液に、 氷冷撹拌下に 4-クロ口- 5 シクロペンチルチオ- 2-フルォロ フエ二ルイソシァネー 卜（18c)(l.10g, 4.48mmol)のトルエン（5mい溶 液、 続いて卜リエチルァミ ン（0.31mL， 2.24mmol)を順次滴下した。 滴下後、 0°Cで 30分間撹拌した後室温に昇温し、 さらに 3時間撹拌し、 さらに 80 で 7時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アン モニゥム水溶液（20mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層をエーテ ル（15mLx2回;)で抽出した。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和 塩化 ナトリウム水溶液（20mL)で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮することによ り粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（ ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)により精製分離する ことにより目的物である 2-(4-クロ口- 5-シクロペンチルチオ- 2-フ ルオロフェニル）-5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7 ジオン（0.63g, 36.8 )の白色固体を得た。
'H-N R(CDC13, T S, ppm): δ 1.40〜1.90(m, 8H)， 1.90〜2.28(m， 210, 2 .30〜2.58011, 2H).3.40〜3.90(m, 3H), 6.25(t, J = 5.04Hz, 1H)， 7.20〜7 .45(m.2H).
mp. 118〜121 実施例 40
2- (4-クロ口- 2-フルォロ 5 (p-トルエンスルホニルァミノ）フエ二 ル卜 5,6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1，3[2H, 7H]-ジオンの 合成
Figure imgf000066_0001
2- (5-アミノ -4-クロロ- 2-フルオロフェニル 5, 6-ジヒ ドロイ ミ ダゾ [1,5-a]ピリジン- 1，3[2H, 7H]-ジオン（0.35g, 1.2minol)のピリジ ン（5mL)溶液に、 氷冷撹拌下に P-トルエンスルホニルクロリ ド（0.25 8,1.311111101)を滴下し2.5時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に 1 N 塩酸（60mL)と酢酸ェチル（40raいを加え有機層を分離した後、 さらに 水層を酢酸ェチル（20mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わ せこれを飽和食塩水（ 1 OOmL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮することにより粗生 成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（ヮコ一 ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)により精製分離することに より目的物である 2- ({4-クロ口- 2-フルォロ- 5-(p-トルエンスルホ ニルァミノ ）フヱニル }-5,6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン - 1 , 3[2H, 7H] ジオン（0.32g, 59.3%)の白色固体を得た。
'H-NMR(CDC13, TMS, ppm): <5 1.85〜2.20(m.2H)， 2.28〜2.60(m, 5H), 3 .80(t, J = 6.30Hz, 2H)， 6.38(t, 1H, J=5.04Hz), 6.92(brs, 1H), 7.10-7. 38(m，3H),7.60〜7.91(m，3H).
mp. 225〜227°C 実施例 4 1
2- (4-クロ口- 2 フルォ口- 5-メ 卜キシカルボニルメチルチオフエ二 ル 5， 6 ジヒ ドロイミダゾ [l，5-a]ピリジン -ォキソ 3[2H,7H]-チ オンの合成
HaCOO
Figure imgf000067_0001
4-クロ口- 2 フルォロ- 5-メ トキシカルボニルメチルチオフ ニル ィソチオシァネ一 ト（1.03g, 3.52mmol)とトリエチルァミ ン（245 し 1.76薦 ol)のトルエン（18mL)溶液に氷冷下にデヒ ドロピペコリ ン酸 ェチル（546mg，3.52匪 ol)のトルエン（7ml)を滴下し、 30分間撹拌し た後室温に昇温した。 室温で 2時間撹拌した後、 さらに 80°Cで 2時間 加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 (20mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル (20mLx2) で抽出した。 得られた有機層を合わせ、 これを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を滤別し、 濾液を減圧下 に留去することにより粗生成物を得た。 これをシリカゲルクロマト グラフィー（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2)で精製分 離することにより目的物である 2-(4-クロ口- 2-フルォロ- 5-メ トキ シカルボニルメチルチオフエ二ル）- 5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1, 5 a] ピリジン - 1-ォキソ -3[2H, 7H]-チオン（763mg,54.1%)を得ることがで きた。
'H-NMR(CDC13, TMS, ppm): δ 1.95〜2.25(m, 2H)， 2.25〜2· 60(m, 2H), 3 .67(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.95〜4· 15(m, 2H).6.37(t, J:4.5Hz, 1H)， 7.3 9(d， J„F = 9.0Hz, 1H), 7.51(d, JHF=7.5Hz, 1H). 実施例 4 2
2- (4-クロロ- 2-フルォロ- 5-メチルプロパルギルォキシフヱニル） 5 ,6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a]ピリジン- オキソ 3:2H，7H] チオン の合成
Figure imgf000068_0001
デヒ ドロピペコリ ン酸ェチル（0.37g, 2.36mmol)のトルエン（15mU に 0 で 4-クロロ- 2-フルォ口- 5-メチルプロパルギルォキシフエ二 ルイソシァネー卜（0.60g，2.36匪 οΌとトリエチルァミ ン（0.16mL, 1. 18龍 ol)のトルエン（5mL)溶液を加えた。 0°Cで 0.5時間撹拌した後室 温に昇温し、 さらに 80 で 14.5時間加熱した。 反応終了後、 反応液 に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液（20mL)を加え、 有機層を分離し、 さ らに水層を酢酸ェチル（15mLx2回）で抽出した。 得られた 有機層を 合わせ、 これを飽和食塩水（20mL)洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 濾液を減圧下に留去することにより粗 生成物を得た。 このものは、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヮコ一ゲル 0200、 へキサン：酢酸ェチル =2:1)により精製分離する ことにより目的物である 2- (4-クロ口- 2-フルォ口- 5-メチルプロパ ルギルォキシフヱニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1 - ォキソ - 3[2H，7H]-チオン（200mg，23.3%)の白色固体を得ることがで きた。
'H-NMR(CDC13, T S, ppm): δ 1.71(d, J = 6.3Hz, 3H), 2.00〜2.25(m， 2H) ， 2.35〜2.60(m, 3H)， 4.05(t, J = 6.0Hz, 2H), 4.70〜5.05(m, 1H), 6.35(t , J=5.04Hz, 1H), 7.17(d， JHF = 6.3Hz, 1H), 7.33(d， JHF=8.8Hz, 1H). mp. 80〜90°C 実施例 43
2- (4-ェトキシカルボニルメ トキシ- 2-フルォ口- 5-二トロフヱニル） -5， 6-ジヒドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1, 3[2H， 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000069_0001
フラスコに水素化ナトリゥム（0.06g, 2.4DIDIO1)を加えアルゴン置 換した後、 1,4-ジォキサン（5mL)、 続いてグリコール酸ェチル（0.12 mL, 1.32mmol)を氷冷撹拌下に加え 15分間撹拌した。 次に 2-(2， 4-ジ フルォ口- 5-二トロフエニル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1, 5-a]ピリジ ン -1， 3[2H, 7H]-ジォン（0.37g, 1. mmol)を加え、 室温に昇温し 3時間 撹拌した後、 さらに 80 で 13時間撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（ 10mL)と酢酸ェチル（10mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢 酸ェチル（10mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和炭 酸水素ナ卜リゥム水溶液（20mL八 飽和食塩水（20DIUで順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を瀘別した後、 濾液を減 圧濃縮し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサン- -1:2)により精製し、 目的物である 2-(4-ェトキシカルボニルメ トキシ -2-フルォロ- 5 二 トロフエニル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H] -ジォン（0.23g, 48.9%)の白色固体を得た。
'H-NMR(CDC13, TMS, ppm): δ 1.30(t, J=6.30Hz, 3Hj, 1.90〜2.17(ra, 2H j, 2.30〜2.55(m, 2H), 3.75(t, J = 6.30Hz, 2Ηλ 4.30(q, J = 6.30Hz, 2H), 4 .90(s， 2H), 6.26(t, J=5.04Hz, IH), 6.87(d, JHF- _6, 30Hz, IH), 8.03(d, J HF:7.56Hz， 1HJ.
mp. 171~174°C
実施例 4 4
2-(7-フルォ口- 2H-3(4H)-ォキソ -1， 4-ベンゾォキサジン- 6-ィル） -5 , 6-ジヒドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000071_0001
還元鉄（24.4g)の酢酸（194mL)溶液を 1時間加熱還流した後、 この 溶液に 2- (4 ェトキシカルボニルメ トキシ -2-フルォ口- 5-二トロフ ェニル 5, 6-ジヒドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H， 7H]-ジォ ン（7.18g, 0.02mol)の酢酸ェチル（127mL)溶液を滴下し、 2時間加熱 還流を行った。 反応終了後、 不溶 物を濾過により分離し、 得られ た濾液を 1 N -塩酸（250mL)、 続 L、て水（300mL)で洗浄し無水硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮し粗生 成物を得た。 これを塩化メチレンより再結晶し、 目的物である 2- (7 -フルォロ- 2H-3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾォキサジン- 6-ィル） -5, 6- ジヒドロイミダゾ [l， 5-a]ピリジン- 1,3[2H， 7H ジオン（2.20g, 38.4 9 の白色固体を得た。
'H-NMRCCDC .T S.ppm): <5 1·80〜2· 18(m, 2Η), 2, 30〜2.56(m, 2Η), 3 • 76(t, J = 6.30Hz, 2H)， 4.63(s, 2H), 6.25(t, J=5.04Hz, 1H), 6.80(d, JHF =6.30Hz, 1H), 6.90(d,
Figure imgf000071_0002
lH), 9.15(bs, 1H).
mp. 214〜216て 実施例 4 5
2-(4-ァリル -7-フルォ口- 2H-3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾォキサジン- 6-ィル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H ジォ ンの合成
Figure imgf000072_0001
2-(7.-フルォ口- 2H- 3(4H)-ォキソ -1，4一べンゾォキサジン- 6-ィル 5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5 a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0.32 g, 1. Ornmol)と炭酸力リゥム（0.14g, 1.0隱 ol)の N， ジメチルホルム ア ミ ド（10mL)溶液に、 室温下にァリルブロミ ド（0. lmL, 1.1匪 ol)を 滴下し一晩撹拌した。 反応終了後、 1N'-塩酸（10mUと酢酸ェチル（10 mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（10mLx2回）で 抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（lOmL)で洗浄し、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧 濃縮し粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ 一（ヮ コーゲル 0200、 酢酸ェチル：へキサン =1: により精製し、 目的物である 2-(4-ァリル -7-フルォロ- 2H-3(4H)-ォキソ -1,4-ベン ゾォキサジン- 6-ィル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a〕ピリジン- 1,3
[2H.7H]ジオン（0, 16g,45.1¾ の白色固体を得た。
'H-NM CCDCla, TMS, pm): δ 1.80-2.18(ra, 2H), 2.31-2.60(m, 2H), 3 .76(t, J=5.04Hz, 2H), 4.45〜4.65(m, 2H), 4.70(s, 2H), 5.10〜5.40(m, 2H), 5.65〜6.05(m, 1H), 6.23(t, J:3.78Hz, 1H), 6.88(d, JHF=7.65Hz, 1 H入 6.90(d, J„F = 10.1Hz, 1H).
ip. 194〜196°C 実施例 4 6
2-(7-フルォロ -4-メチル -2H- 3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾォキサジン 6-ィル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5 a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H〕-ジォ ンの合成
Figure imgf000073_0001
2-(7-フルォ口- 2H-3(4H)-ォキソ -1，4一べンゾォキサジン -6-ィ ル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [l，5-a]ピリジン- 1，3[2H， 7H]-ジオン（0. 32g, 1. Omniol)と炭酸力リゥム（0.14g, 1.0蘭 ol)の N， N-ジメ チルホル ムアミ ド（lOmL)溶液に、 室温下にヨウ化メチル（0.07mL, 1. lmmol)を 滴 下し 24時間撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（lOmL)と酢酸ェチル (lOmL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（10mLx2回 )で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（lOmL)で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減 圧濃縮し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一（ヮコ一ゲル c— 200、 酢酸ェチル：へキサン =l: により精製し、 目的物である 2-(7-フルォロ- 4-メチル -2H-3(4H ォキソ 1,4-ベン ゾォキサジン- 6-ィル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン 1, 3 [2H, 7H]ジォン（0.12g, 36.5%)の白色固体を得た。
'H-N RCCDCls^MS.ppm): δ 1.80〜2.15 , 2Η), 2.28〜2.55(m, 2Η), 3 .32(s, 3H), 3.75(t, J = 6.30Hz, 2Η 4.66(s, 2H), 6.24(t， J=5.04Hz, 1H) , 6.88(d,
Figure imgf000073_0002
10.1Hz, 1H).
mp. 263~266て 実施例 47
2-C7- ルォ口 -4-プロパルギル- 2H-3(4H)-ォキソ - 1, 4 -べンゾォキ サジン- 6-ィル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [l，5-a]ピリジン- 1,3[2H,7H ジォンの合成
Figure imgf000074_0001
2- (7-フルォロ- 2H-3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾォキサジン- 6-ィル〕 -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1， 3[2H， 7H]-ジオン（0.31g ,0.98匪 ol)と炭酸力リゥム（0.98龍 ol, 0.14g)の Ν, Ν-ジ メチルホル ムアミ ド（lOmlJ溶液に、 室温下にプロパルギルブロミ ド（0. lDiL, 1.0 8匪 ol)を滴下し 24時間撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（lOmL)と酢 酸ェチル（10mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（1 0mLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（lOra で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一（ヮコ一ゲル C- 200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:1)により 精製し、 目的物である 2- (7-フルォロ- 4-プロパルギル- 2H-3(4H)-ォ キソ- 1,4-ベンゾォキサジン- 6-ィル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a ]ピリジン -1, 3-[2H, 7H]ジオン（0.29g, 87.9!Uの白色固体を得た。 'H-NMRCCDCls, TMS, ppm)： δ 1.90-2.20(m, 2H), 2.24-2.55(m, 3Ηλ 3 .79( J = 6.30Hz, 2H), 4.61-4.79(m， 4H), 6.26(t, J = 5, 04Hz, 1H), 6.93 (d， J„F = 10.1Hz, 1H)， 7.15(d, J„F=8.82Hz, 1H).
mp. 232~235°C 実施例 48
2-(4-ェトキシカルボニルメチルチオ- 2-フルォ口- 5-二卜口フエ二 ル） -5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1，3[2H， 7H]-ジオンの 合成
Figure imgf000075_0001
フラスコに水素化ナトリゥム（1.20g, 0.03mol)を加えアルゴン置 換した後、 1,4-ジォキサン（lOOmL八 続いてチォグリコール酸ェチ ル（1.83mL, 0. ΟΠπιοΙ) を氷冷撹拌下で加え、 15分間撹拌した。 次い で 2-(2,4-ジフルォロ- 5-二トロフヱニル） -5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1 , 5- a]ピリジン- 1， 3[2H, 7H]-ジォン（4.7g, 0.015mol)を加えた後、 室 温に昇温し 24時間撹拌し た。 反応終了後、 1N-塩酸（lOOmL)と酢酸 ェチル（lOOraL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（50 niLx2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽 和炭酸水素ナ卜 リウ厶水溶液（lOOmL八 飽和食塩水（lOOraL)で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮し 粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮ コーゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:1)により精製し、 目的物 である 2- (4-ェトキシカルボニルメチルチオ- 2-フルォロ- 5-二卜口 フエ二ル）- 5, 6-ジヒ ド ロイ ミダゾ [l，5-a]ピリジン- 1，3[2H，7H]-ジ オン（1.83g, 29.8!Uの白色固体を得た。
'H-NMR(CDC13, T S, ppm): <5 1.30(t, 56Hz, 3Η)， 1.90〜2.20(m, 2Η ), 2.35〜2.60(ιπ, 2Η), 3.68-3.90(m, 4Η), 4.28(q, J = 7.56Hz, 2Η)， 6.30 (t, J=5.04Ηζ, 1Η), 7.45(d, JHF = 10.1Hz, 1H)， 8.35(d， JHF = 6.30Hz, 1H). 実施例 4 9
2- (7-フルォロ- 2H-3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾチォキサジン- 6-ィル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオンの合成
Figure imgf000076_0001
還元鉄（11.25g)の酢酸（90mL)溶液を 1時間加熱還流した後、 この 溶液に 2- (4-ェトキシカルボニルメチルチオ- 2-フルォ口- 5-二卜口 フエ二ル）- 5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5 a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジ オン（3.39g, 8.3薦 ol)の酢酸ェチル（59mU溶液を滴下し、 2時間加熱 還流を行った。 反応終了後、 不溶物を濾過により分離し、 得られた 濾液を 1N-塩酸（100mL)、 続いて水（lOOmLx 3回）で洗浄し無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液を減圧濃縮し 粗生成物を得た。 これを塩化メチレンとへキサンより再結晶し、 目 的物である 2-(7-フルォ口- 2H- 3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾチォキサジ ン -6-ィル） -5， 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1,5- a'」ピリジン- 1,3[2H， 7H]-ジ オン（1.29g, 46.9!¾)の白色固体を得た。
'H-NMRCCDCla.T S.ppm): δ 1.70-2.19(m, 2Η)， 2.30〜2.69(m， 2Η), 3 .39(s, 2Hj, 3.74(t, J = 6.30Hz, 2Hj, 6.22(t, J=5.04Hz, 1H), 6.91(d, J„F =6.30Hz, 1H), 7.19(d, JHF=8.82Hz, 1H), 9.62(bs, 1H).
m. p. 248〜251°C 実施例 5 0
2-(4-ァリル -7-フルォロ- 2H-3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾチォキサジ ン- 6-ィル） - 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1,3[2H， 7H]-ジ オンの合成
Figure imgf000077_0001
2 -（7-フルォ口- 2H- 3(4H)-ォキソ -1， 4-ベンゾチォキサジ ン -6-ィル )-5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5- a]ピリジン- 1，3[2H, 7H]-ジオン（0.33 g, 1. Ommol)と炭酸力リゥム（0.14g, 1. Oramol)の N， N:-ジメチルホルム ァミ ド（10mL)溶液に、 室温撹拌下にァリルブロミ ド（0. lmL, 1. lmmol )を滴下し 16時間撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（lOraL)と酢酸ェチ ル（10mL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（10mLx2 回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（10mL)で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾液 を減圧濃縮し粗生成物を得た。 これをシリ力ゲルカラムクロマトグ ラフィ一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン = 1:1)により精製 し、 目的物である 2 -（4-ァリル -7-フルォロ- 2H 3(4H)-ォキソ - 1,4- ベンゾチォキサジン- 6-ィル） -5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1， 5- a]ピリジ ン- 1,3- [2H，7H]ジオン（0. lg,27. 白色固体を得た。
■H-NMRCCDCla.T S.ppm): δ 1.81〜2. ΙΚπι, 2Η), 2.30-2.60(m, 2H), 3 . 9(s, 2H), 3.78(t, J = 6.30Hz, 2Ηλ 4.50〜4.70(m, 2H), 5.00〜5.38(m, 2H), 5.70~6.02(m, lH), 6.25(t, J:5.04Hz, 1H), 7.09(d, J„F = 6.30Hz, 1
Figure imgf000077_0002
m. p. 205~208°C 実施例 5 1
2- (7-フルォ口- 4-メチル -2H-3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾチォキサジ ン -6-ィル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ [l，5-a]ジン- 1，3[2H, 7H]-ジオン の合成
Figure imgf000078_0001
2-(7-フルォロ- 2H- 3(4H)-ォキソ - 1,4-ベンゾチォキサジン- 6 ィ ル）- 5, 6-ジヒ ドロイ ミダゾ [1， 5- a]ピリジン- 1, 3[2H, 7H]-ジオン（0. 33g， l.Ommol)と炭酸力リゥム（0.14g， 1.0蘭 ol)の N, Ν'-ジメチルホル ムアミ ド（lOmL)溶液に、 室温撹拌下にヨウ化メチル（0.07mL， 1.1隱 0 1)を滴下し 18時間撹拌した。 反応終了後、 IN-塩酸（IODIL)と酢酸ェ チル（lOmL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル（lOmL X2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（10mL)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した後、 濾 液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン： 1:1)により精 製し、 目的物である 2- (7-フルォ口- 4-メチル -2H- 3(410 ォキソ -1,4 -ベンゾチォキサジン- 6-ィル） -5， 6-ジヒ ドロイミダゾ： 1,5- a]ピリ ジン- 1, 3[2H， 7H]-ジオン（0.08g, 22.9%)の白色固体を得た。
'H-NMR(CDC13, TMS, ppm): <5 1.83〜2.19(m, 2H), 2.30〜2· 68(m, 2H), 3 .41(s, 3H), 3.45(s， 2H), 3.78(t, J = 6.30Hz, 2H)， 6.28(t, J=5.04Hz, 1H) ， 7. OKd, J„F=6.30Hz, 1H), 7.28(d， J„F = 8.82Hz, 1H).
m. p. 255〜280°C 実施例 5 2
2-(7-フルォロ- 4-プロパルギル- 2H-3(4H)-ォキソ - 1,4-ベンゾチォ キサジン- 6-ィル -)-5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5-a]ピリジン- 1，3[2H ,7H]-ジオンの合成
Figure imgf000079_0001
2 -（7-フルォ口- 2H-3(4H)-ォキソ -1,4-ベンゾチォキサジン- 6-ィ ル）- 5, 6-ジヒ ドロイミダゾ [1,5 a]ピリジン- 1,3[2H, 7H]-ジオン（0. 33g, 1. Ommol)と炭酸力リゥム（0.14g， 1. Oramol)の N, N -ジメチルホル ムアミ ド（10mL)溶液に、 室温撹拌下にプロパルギルブロミ ド（0. IDIL , 1.1匪 ol)を滴下し 18時間撹拌した。 反応終了後、 1N-塩酸（IODIL)と 酢酸ェチル（lOinL)を加え有機層を分離し、 さらに水層を酢酸ェチル (10DILX2回）で抽出した。 得られた有機層を合わせ飽和食塩水（lOmL )で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別した 後、 濾液を減圧濃縮し粗生成物を得た。 これをシリカゲルカラムク ロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200、 酢酸ェチル：へキサン =1: に より精製し、 目的物である 2-(7-フルォロ- 4-プロパルギル- 2H- 3(4H )-ォキソ -1,4-ベンゾチォキサジン- 6-ィル 5, 6-ジヒ ドロイ ミダ ゾ [ 1， 5 - a ]ピリジン- 1 , 3 - [ 2H , 7H〕 -ジオン（ 0.05g, 13.5%)の白色固体 を得た。
•H-NMRCCDCls, T S, ppmj: 5 1.81〜2· 26(m, 2Ηλ 2.26〜2.62(m, 3Hj, 3 • 50(s, 2H)， 3.80(t, J = 6.30Hz, 2H)， 4.71(d, J=2.52Hz, 2H)， 6.29(t, J=3 .78Hz, 1H),7.20〜7.45(m,2H). m. p. 234 237°C
次に、 前記工程一 1 8あるいは実施例に準じて合成される本発 明化合物を、 前記実施例で合成した化合物を含め表 1〜表 1 4に示 すが、 本発明はこれらに限定されるものではない。
表 1
化合物 実施例 V X2 X3 X
m ¾■&
つ
1 H H H 0
2 H H CI 0
3 H H Br S
4 H H F 0
5 H H CH3 0
6 H H C 2 H 5 s
7 H H 0CH3 0
8 H H N02 0
9 H CI H 0
10 H CI CI s
11 H CI F 0
12 H CI CH3 s
13 H CI C2H5 0
14 H CI OCH 3 s
15 H CI N02 0
16 H Br H 0
17 H Br CH3 s
18 C1 Br H 0
19 Br Br H s
20 Br H Br 0
21 CI F H 0
22 H F CI s
23 F CI H 0
24 F Br H 0
25 Br F H 0
26 CI CH3 H 0
27 CI H CH3 s
28 CH 3 CI H 0
29 CH3 H CI 0
30 F CH3 H 0
31 F H CH3 0
32 H CH3 F s 表 2
化合物 実施例 i X 番^"
■p
33 CH3 F H 0
34 CH3 H F 0
35 Br CH3 H 0
36 H CH3 Br s
37 CI H 0CH3 0
38 CI H N02 s
39 CH3 H N02 0
40 H CH3 NO 2 0
41 H H OH s
42 H H OCOOCH3 0
Figure imgf000081_0001
50 H H OCH2COOCH3 0
51 H H OCH2COOC5H1！ s
52 H H 0CH2C6H5 0
53 H H N02 0
54 H H NH2 0
55 H H NHAc 0
Figure imgf000081_0002
表 3
Y 1 V2 V3 Y 化 物 芙施 Λ 入 Λ an.
番
Figure imgf000082_0001
CO
Figure imgf000083_0001
»co c co c co oo oo oo oooo oo oo oo oo oo --J -- -^ - I ~^ j -^j σ¾ ¾ ¾ < o O O O O O S O ZO £ O oo—J ( djDD> '— J _n CO < > O OO—J ' ( o
Jin
X
K sc cc w w ac
Figure imgf000084_0001
O O 0 O O O O C O O 0 O O 0 O O O 0 O O O O C 2 O O O O 0 O O 0 O O G O O O0 O O O O 00 O
Figure imgf000085_0001
し 口物 実施例 X1 X2 X3 X
¾T.
W ゥ つ s
0 Q o
0
Figure imgf000086_0001
表 8
/ ム Y Y2 Υ3 Y
1L *Γク J 宝失 MBBiii ij Λ 1 Λ Λ Λ 世
907 PI
Dl し丄 Uし XI し Π3 ) 2 π u οηο PI
DT し丄 Uし Π 2し Π し 112 n u ηbηb DY し I Uし II2し =し π υ
Q
oUU DT し丄 Uし し Π3 し =し! I
Ο Λ 1
UI br P，
し丄 ULtl2し し H3 U br し丄 Uし H2し し sili 1 υ oU Ur し丄 Uし H2し 6H5 υ pi λΤΛ A ol)4 DV し丄 u one 0 暴 Br し 1 NH2
ne
暴 br し丄 MA AC « u
Tucn ou
dU7 br し丄 i>U2し H3 (J AO
308 Br し 1 NHi>U2し (J Λ f
309 Br し 1 し UDLHij u
310 Br し 1 ϋ-cyc丄 o-し 3Hs u
0
3ll Br し 1 ϋ - cyclo-し 5H9
312 Br し 1 ϋ-cyclo-し i (J
313 17 r し 1 ϋし rigし ULH;j u
n l4 lb r し丄 UtH し Η3 し Uし 1¾3 U 1 c ΠΡΙΙι^ 4-ヽ^八
Γ し丄 U
Λ
1b r し丄 Uし ίΚし H3 し Urr U
317 33 し 1 U
318 Γ し 1 SLH2し H3 U
■n
Γ し丄 υ
■p Λ 00 Γ し丄 ύし U2し B -し Π2 u
0 1 ■p CPU p-pu
oil 00 r し丄 i>し Hzし =し H u
r
O r し丄 し 11 し 113リし::し It n u
OQ V
616 00 r し丄 し 112し し iljj u
O r
r し丄 しれ2し し u r
r し丄 i)し Η2し UUし ίΐ2し 6 5 U
PI
し丄 Lyし丄 ϋ し 3 5 u Γ し丄 し yし丄 u し n
328 F C1 S-cyclo- C6Hi 1 0
329 F C1 S li2し 6^5 s
330 F C1 oCn 2し 6H4F 0
331 F C1 し H2C6H4CH3 s
332 F C1 Ν02 s
333 F C1 ΝΗ2 s
334 F C1 隐 c s
335 F C1 NHS02CH3 s
336 41 F C1 SCHzC00CH3 s
337 F C1 SCH2C00C5H s
338 F C1 SCH2C00CH2C6H5 s
339 F C1 S-cyclo-C3H5 s
340 F C1 S-cyclo-C5Hq s 表 9
ゾレ AfMn
夹她 Λ Λ vz Λ Λ 番
oil r し —cycio-し *1
pi
r c
し丄 Uし し =し H 0
343 し丄 Uし し H3 Jし =し M c
0
344 r し丄 し H2し-し H 0
345 r し 1 SLl tH3ヽ
_)し =し H 0
346 20 Cl CH3 OH
347 Cl CH3 SH 0
八
348 21 し 1 CH3 OCH3 0
349 Cl CH3 0CH3 s八
350 Cl CH3 し 2Π5 0
Figure imgf000088_0001
以下の表においては、 下記一般式（22)で表される二環性ヒダン卜 ィン誘導体を例示するものである。
(22)
Figure imgf000088_0002
表 1 0
化合物 実施例 X1 R1 R6 X Y 番号 番号
Figure imgf000089_0001
表 1 1
仆 Ί u会物 ΎΜ 実施例 X1 R1 R6 X Y
¾-&
Figure imgf000090_0001
S^ ^44444444444444444444444444444444444
表 1 2
化 -qy.合物 施例 X 1 R6 X Y
1=
Figure imgf000091_0001
表 1 3
化合物 実施例 番号 番号
Figure imgf000092_0001
表 1 4
化合物 実施例 Χ' R1 R6 X Y 番亏 番号
545 Br H H 0 0
546 Br H H 0 s
Figure imgf000093_0001
本発明化合物を除草剤として使用するにあたっては、 そのままで も使用できるが、 一般には一種又は数種の補助剤を混合して除草剤 として用いることができる。 通常、 補助剤としては各種担体、 増量 剤、 溶剤、 界面活性剤、 安定剤などを配合して常法により、 例えば 水和剤、 乳剤、 粉剤、 粒剤、 フロアブル剤などの形態に製剤化して 使用することが好ましい。
本発明化合物を有効成分とする除草剤における補助剤の一つであ る溶媒としては、 例えば水、 アルコール類、 ケトン類、 エーテル類、 脂肪族及び芳香族炭化水素類、 ハロゲン化炭化水素類、 酸アミ ド類、 エステル類、 二トリル類等が適当であり、 これらの一種又は二種以 上の混合物が使用される。
増量剤としては、 カオリン、 ベン卜ナイ ト等の粘土類、 タルク、 葉ろう石等のタルク類、 珪藻土、 ホワイ トカーボン等の酸化物等の 鉱物性粉末とダイズ粉、 C M C等の植物性粉末等が使用される。 又、 界面活性剤を展着剤、 分散剤、 乳化剤、 浸透剤として使用してもよ い。 その界面活性剤としては、 例えば非イオン系界面活性剤、 カチ オン系界面活性剤、 両性系界面活性剤などが挙げられる。 これらの 界面活性剤は、 用途に応じて一種又は二種以上の混合物として活用 される。
本発明化合物を有効成分とする除草剤の好ましい使用方法として は、 土壌処理、 水面処理、 茎葉部処理等が挙げられ、 防除雑草の発 芽前から幼芽時の施用により特に優れた効果を挙げることができる c 又、 本発明化合物を有効成分とする除草剤は、 本有効成分の殺草 活性を阻害することのない他の活性成分、 例えば他の除草剤、 殺虫 剤、 殺菌剤、 植物成長調節剤等の混合使用又は併用することも可能 である。
次に、 本発明化合物を有効成分とする除草剤の製剤例、 及び本除 草剤による除草効果を検討した例を挙げて、 本発明を更に詳細に説 明する。 なお部は重量部を示す。 製剤例一 1 (乳剤）
本発明化合物を 20部、 キシレン 35部、 シクロへキサノ ン 40部、 ソ ルポール 900A (東邦化学製） 5部を均一に混合し乳剤を得た。 製剤例一 2 (水和剤）
本発明の化合物を 50部、 珪藻土 25部、 クレー 22部、 ルノ ックス R1 00C (東邦化学製） 3部の混合物を均等に混合粉砕して水和剤を得た。 製剤例一 3 (粒剤）
本発明の化合物を 5部、 ベントナイ ト 35部、 タルク 55部、 リグ二 ンスルホン酸ソ一ダ 5部の混合物を均一に混合粉砕したのち、 水を 加えて混練し、 押し出し造粒器で粒剤化した後、 乾燥、 整粒して粒 剤を得た。 以上に例示した方法に準じて調製した製剤を使用して、 下記試験 例に示す方法に従って本発明化合物の除草効果を調査した。 供試雑 草に対する殺草効果及び供試作物に対する薬害については、 下記に 示した基準（表 1 5 )に従って判定した。 表 1 5 判定基準
Figure imgf000096_0001
なお、 対照化合物としては、 市販化合物（M0 : M0-338、 ロンスター ： G- 315 )を各試験に用い、 同様の判定基準に基づいてその結果を表 に示した。
試験例 - 1 (水田雑草に対する効果）
10, 000分の 1アールのポッ トに水田土壌を充填し、 代かき後この 中にタイヌビエ、 タマガヤッリ、 コナギ、 ホ夕ルイ、 マツバイ、 そ の他 1年生広葉雑草の種子を播種し、 2. 5葉期のイネ（品種：コシヒ力 リ）を移植して渴水状態に保った。 1日後に製剤例に従って調製した 本発明化合物の水和剤または乳剤を希釈し、 アール当り所定の薬量 になるように処理した。 処理 15日後に供試雑草に対する殺草効果及 び水稲に対する薬害について 1〜5段階の判定基準で調査を行い、 表 1 6 . 1 7にその結果を示した。
表 1 6
試化 施 殺草効果 虫 験合 用
物 里 タ タ 広 コ ホ マ ィ
No gai/a イ マ 葉 ナ タ ツ
ヌ ガ 雑 ギ ル パ ネ ビ ヤ 草 イ イ
ェ ッ
•J
97 0.5 5 5 5 5 5 5 2.5 0.25 5 5 5 5 4 5 2.2 0.1 3 5 5 5 3 5 2.0
99 2 3 2 2 2 2 2 1.5 1 2 1.8 1.8 1.8 1.8 1.5 1.2
0.5 5 5 5 5 5 5 2.0
101 0.25 4.7 5 5 5 5 5 1.8 0.1 3 4 4 4 2.5 3 1.5 0.5 5 5 5 5 5 5 2.2
102 0.25 5 5 5 5 5 5 2.0 0.1 4.8 5 5 5 4 5 1.8 0.5 5 5 5 5 5 5 2.0
103 0.25 5 5 5 5 5 5 1.8 0.1 4.8 5 5 5 4 5 1.5
105 2 2 2.5 2.2 2.2 2.2 2.2 1.0 1 1.8 2 1.8 1.8 1.8 1.5 1.0
G- 0.5 4.8 5 4.8 5 5 4.8 1.8 315 0.25 3.8 5 3.5 5 3 3.5 1.5 0.1 2 4 3 3 2 2 1.2
表 1 Ί
験試化物^合
殺草効果
広 3 ホ マ
施用
gai/a ナ 夕 ッ
雑 ギ ル ハ
草 ィ
ェイタヌ
460 0.5 1.5 マガタャッ 1リ.2 1.2 1.2 1.2 1.2
462 0.5 1.5 1.8 1.8 1.8 1.2 1.5
476 0.5 4.8 5 5 5 2 0.25 3.5 4 4 4 1.8
477 0.5 2 2.5 2.5 2.5 1.8 2 1.2 0.25 1.8 2 2 2 1.5 1.8 1
478 0.5 5 5 5 5 5 5 2.4 0.25 4.8 5 5 5 3 5 2.2
489 0.5 2.5 3 3 3 2 2.5 1.2 0.25 1.8 2.2 2.5 2.2 1.5 2 1
G- 0.5 4.8 4.8 5 5 4.8 ネイ 1.8 315 0.25 3.8 3.5 5 3 3.5 1.5 0- 0.5 3.5 4.9 3.5 1.8 1.5 1.1 338 0.25 1.5 3.5 1.2 1.5 1 1
試験例— 2 (畑土壌処理による効果）
面積 10xl0cm2、 深さ 5cmのバッ トに畑土壌を充填し、 これにィヌ ビエ、 メヒシバ、 ァオビュ、 シロザ及びトウモロコシの種子を播種 し、 その上に 0.5cmの覆土をした。 翌日、 製剤例に従って調製した 本発明の化合物の水和剤または乳剤を希釈し、 アール当り所定の薬 量になるように覆土上に均一に散布した。 処理 15日後に供試雑草に 対する殺草効果及びトウモロコシに対する薬害について 1〜5段階の 判定基準で調査を行い、 表 18 19にその結果を示した,
表 18
施 殺草効果 薬
験 用 *
化 里 ィ メ ァ シ 卜
□ ヌ ヒ ォ □ ゥ
物 ビ- シ ビ ザ モ
No エ ュ □
π
97 10 4.8 5 5 5 2.0
5 4.5 3 5 5 1.5
99 10 3 1.5 5 5 1.2
101 10 4.5 4.5 5 5 1.5
5 4.2 4.5 4.5 5 1.2
10 4.9 5 5 5 2.5
102 5 4.8 5 5 5 1.8
2.5 4.8 4.9 5 5 1.5
10 5 5 5 5 4.5
103 5 4.9 4.8 5 5 2.2
2.5 4.6 4.6 5 5 1.5
G- 5 4.7 4.8 5 4.9 2.5
315 2.5 4 4.6 4.2 4.2 2.0
表 1 9
Figure imgf000100_0001
試験例一 3 (茎葉処理による効果）
面積 10 x l0cni2、 深さ 5cmのバッ 卜に畑土壌を充填し、 これにィヌ ビエ、 ィチビ、 ァオビュ、 シロザ及びトウモロコシの種子を播種し， 15日間生育させた後、 植物の茎葉部へ製剤例に従って調製した本発 明化合物の水和剤または乳剤を希釈し、 所定濃度に調製し展開剤を 加えた後、 了-ル当り 20リ ·トルの水量で噴霧処理した。 処理 10日後に供 試雑草に対する殺草効果及びトウモロコシに対する薬害について 1 〜5段階の判定基準で調査を行い、 表 20、 2 1にその結果を示し た。
表 20
施 殺草効果 楽害
験 用
化八 量 ィ ィ 了ノ シ 卜
口 ppm ヌ チ ォ D ゥ
物 ヒ ビ ビ サ モ
No ェ ュ D
シ
97 500 4 リ 5 4.5
100 3 5 5 4.5 3.0
500 5 5 4.7
99 100 4.5 5 5 5 4.5
25 4 5 5 4.5 4.0
101 500 5 5 5 5 5.0
100 4 5 5 5 4.0
500 5 5 5 5 5.0
102 100 4.9 5 5 5 4.0
25 4 5 5 5 3.8
103 500 5 5 5 5 5.0
100 4.9 5 5 5 4.5
25 4.2 5 5 5 4.2
105 500 1.8 5 2.5 3.5 1.8
100 1.5 4 1.5 2.5 1.5
G- 100 4.8 5 5 5 3.8
315 25 2.5 4.2 3.8 4.8 2.5 表 2 1
Figure imgf000102_0001
産業上の利用可能性
本発明のヒダントイン誘導体は、 広汎な雑草に対して優れた除草 活性を有しており、 除草剤の有効な活性成分として使用しうる。 これら誘導体は、 本発明の製造方法によって簡便に製造される。 本発明の除草剤は、 水田用あるいは畑作用等の農園芸用除草剤とし て使用しうる。

Claims

請 求 の 範 囲
-般式 (1) (1)
Figure imgf000103_0001
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X 'は水素原子、 ハロ ゲン原子、 または炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 X2は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~8のアルキル基、 または- Υ- CI R ^ -C^OR2 で示される基を表し、 X3は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜8の アルキル基、 ZR3、 ニトロ基、 または NR4R5を表す。 なお、 X2と X3は —体となって- Y-CI DC -O)^6-で示される基を形成してもよい。 上記において、 Y及び Zは酸素原子または硫黄原子を表し、 R 1は水素 原子または炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 R2は炭素数 1〜6のアル キル基またはァラルキル基を表し、 R3は水素原子、 炭素数 1〜11の アルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3~ 12のアル ケニル基、 炭素数 3〜12のアルキニル基、 炭素数 1 ~8のアルコキシ カルボニルメチル基、 炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基、 また は炭素数 7〜： 11のァラルキルォキシカルボ二ル基を表し、 、 は それぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2~6の ァシル基、 炭素数 1 ~6のアルキルスルホニル基、 またはァリールス ルホニル基を表し、 R6は水素原子、 炭素数 1 ~ 11のアルキル基、 炭 素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3〜12のアルケニル基、 炭素 数 3〜： 12のアルキニル基を表す。 ） で示されるヒダントイン誘導体。
2 . 一般式 (2) χ 2， / x _m (2)
X3'
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X1は水素原子、 ハロ ゲン原子、 または炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 X2'は水素原子、 ハロゲン原子、 または炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 X 3'は水素 原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~8のアルキル基、 ZR3'、 ニトロ基、 または NR4' RS'を表す。 上記において、 Y及び Zは酸素原子または硫 黄原子を表し、 R'は水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 R3'は炭素数 1〜11のアルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3~ 12のアルケニル基、 炭素数 3〜12のアルキニル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシカルボ二ルメチル基、 炭素数 1〜 8のアルコキシ力 ルポ二ル基、 または炭素数 7〜 11のァラルキルォキシ力ルポニル基 を表し、 R4'、 R5'はそれぞれ独立に炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素 数 2〜6のァシル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホニル基、 またはァ リールスルホニル基を表し、 Rfcは水素原子、 炭素数 1〜11のアルキ ル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3〜12のアルケニル 基、 炭素数 3~ 12のアルキニル基を表す。 ） で示されるァリールイ ソシァネー卜誘導体あるいはァリ一ルイソチオシァネー卜誘導体と、 一般式 (3)
Figure imgf000104_0001
(式中、 Γは水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基を表す。 ） で示されるデヒドロピペコリン酸誘導体とを反応させることを特徴 とする、 一般式 (4)
Figure imgf000105_0001
(式中、 X、 X 1、 X2 X3'は上記と同じである。 ） で示されるヒダ ン卜イン誘導体の製造方法。
3 . 一般式 (5) (5)
Figure imgf000105_0002
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X1、 X2"はそれぞれ独 立に水素原子、 ハロゲン原子、 または炭素数 1 ~8のアルキル基を表 し、 R8は炭素数 1〜8のアルキル基、 または炭素数 7〜11のァラルキ ル基を表す。 ） で示されるヒダントイン誘導体を加水分解すること を特徴とする、 一般式 (6) χ2" (6)
Figure imgf000105_0003
(式中、 X、 V、 X2"は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体の製造方法。
4 -般式 (6)
(6)
Figure imgf000105_0004
(式中、 X、 X 1、 x z "は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体と、 一般式 (7)
A-L (7)
(式中、 Aは炭素数 1〜11のアルキル基、 炭素数 3〜8のシクロアルキ ル基、 炭素数 3〜12のアルケニル基、 炭素数 3〜12のアルキニル基、 炭素数 1~8のアルコキシカルボニルメチル基、 炭素数 1〜8のアルコ キシカルボニル基、 または炭素数 7 ~ 11のァラルキルォキシカルボ 二ル基を表し、 Uま脱離基を表す。 ） で示され る化合物を塩基の存 在下に反応させることを特徴とする、 一般式 (8)
X (8)
Figure imgf000106_0001
(式中、 X、 X1、 X2"、 Aは上記と同じである。 ） で示されるヒダン トイン誘導体の製造方法。
5. 一般式 (9) χ (9)
Figure imgf000106_0002
(式中、 X、 X1、 X2"は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体を還元することを特徴とする、 一般式 αο) αο)
Figure imgf000106_0003
(式中、 X、 X1、 X2"は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体の製造方法。
6. 一般式 αο) Q0)
Figure imgf000107_0001
(式中、 X、 X X2"は上記と同じである。 ） で示されるヒダントイ ン誘導体と、 一般式 (11)
Figure imgf000107_0002
(式中、 Βは炭素数 2~6のァシル基、 炭素数 1〜6のアルキルスルホ ニル基、 またはァリールスルホニル基を表し、 Lは脱離基を表す。 ） で示される誘導体とを塩基の存在下に反応させることを特徴とする, 一般式 (13
X a
Figure imgf000107_0003
(式中、 X、 X1、 Xz"、 Bは上記と同じである。 ） で示されるヒダン 卜イン誘導体の製造方法。
7 一般式 as
Figure imgf000107_0004
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X'は水素原子、 ハロ ゲン原子または炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 X4はハロゲン原子 を表す。 ） で示される二環性ヒダントイン誘導体と、 一般式 (W)
0
R20 / (14)
R1 (式中、 R'は水素原子または炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 R2は 炭素数 1〜6のアルキル基またはァラルキル基を表す。 Yは酸素原子 または硫黄原子を表す。 ） で示されるグリコール酸誘導体あるいは チォグリコール酸誘導体とを塩基の存在下に反応させることを特徴 とする、 一般式 (19
Figure imgf000108_0001
(式中、 X、 X1、 Y、 R'、 R2は上記と同じである。 ） で示される二環 性ヒダントイン誘導体の製造方法。
8 . 一般式 as)
Figure imgf000108_0002
(式中、 X、 X 1、 Y、 R1 , R2は上記と同じである。 ） で示される二環 性ヒダントイン誘導体の二トロ基を還元することにより、 一般式 (16)
Figure imgf000108_0003
(式中、 X、 X 1、 Y、 \ R2は上記と同じである。 ） で示される二環 性ヒダントイン誘導体を経由して分子内でアミ ド化させることを特 徴とする、 一般式 (17)
(17)
Figure imgf000108_0004
(式中、 X、 X1、 Y、 R'は上記と同じである。 ） で示される二環性ヒ ダン卜イン誘導体の製造方法。
9. 一般式 (17)
Figure imgf000109_0001
(式中、 X、 X1、 Y、 R1は上記と同じである。 ） で示される二環性ヒ ダントイン誘導体と、 一般式 (18)
Re'-L (18)
(式中、 R6'は炭素数 1〜11のアルキル基、 炭素数 3~8のシクロアル キル基、 炭素数 3~12のアルケニル基または炭素数 3〜12のアルキニ ル基を表す。 Lは脱離基を表す。 ） で示される誘導体とを塩基の存 在下に反応させることを特徴とする、 一般式 (19)
Figure imgf000109_0002
(式中、 X、 X'、 Y、 R1, R6'は上記と同じである。 ） で示される 環性ヒダン卜イン誘導体の製造方法。
1 0. 一般式 (20
Figure imgf000109_0003
(式中、 R7は上記と同じである。 ） で示されるピペコリ ン酸誘導体 l 0 8
と N-クロル化剤とを反応させ、 次いで塩基を作用させることを特徴 とする、 一般式 (3)
Figure imgf000110_0001
(式中、 R7は上記と同じである。 ） で示されるデヒドロピペコリン 酸誘導体の製造方法。
1 1 . 一般式 (1)
Figure imgf000110_0002
(式中、 Xは酸素原子または硫黄原子を表し、 X1は水素原子、 ハロ ゲン原子、 または炭素数 1〜8のアルキル基を表し、 X2は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜8のアルキル基、 ま
Figure imgf000110_0003
で示される基を表し、 X3は水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜8の アルキル基、 ZR3、 ニトロ基、 または NR*R5を表す。 なお、 Xzと X3は 一体となって- Y-CI R^C -O)^6-で示される基を形成してもよい。 上記において、 Y及び Zは酸素原子または硫黄原子を表し、 R'は水素 原子または炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 R2は炭素数 1〜6のアル キル基またはァラルキル基を表し、 R3は水素原子、 炭素数 1〜11の アルキル基、 炭素数 3~8のシクロアルキル基、 炭素数 3〜12のアル ケニル基、 炭素数 3~ 12のアルキニル基、 炭素数 1〜8のアルコキシ カルボニルメチル基、 炭素数 1〜8のアルコキシカルボニル基、 また は炭素数 7〜Πのァラルキルォキシカルボ二ル基を表し、 R4、 R5は それぞれ独立に水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基、 炭素数 2〜6の ァシル基、 炭素数 1 ~6のアルキルスルホニル基、 またはァリールス ルホニル基を表し、 Rfcは水素原子、 炭素数 1〜11のアルキル基、 炭 素数 3〜8のシクロアルキル基、 炭素数 3〜： 12のアルケニル基、 炭素 数 3~ 12のアルキニル基を表す。 ） で示されるヒダン卜イン誘導体 を有効成分として含有する除草剤。
Figure imgf000112_0001
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