CN1175255A - 乙内酰脲衍生物、它们的制备方法和含有这些衍生物作为活性组分的除草剂 - Google Patents
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Abstract
新的具有优异除草活性的乙内酰脲衍生物、它们的制备方法和含有这些衍生物作为活性组分的除草剂,通式(1)表示的乙内酰脲衍生物由通式(2)表示的异氰酸芳基酯与通式(3)表示的脱氢2-哌啶酸衍生物的反应来制备。
Description
本发明涉及新的乙内酰脲衍生物、它们的制备方法和含有所说衍生物作为活性组分的除草剂。
虽然现有技术中已经知道3位氮原子上含有取代芳基的乙内酰脲具有除草活性(例如,EP0070389、EP-0468930-A),但是,现有技术中对于那些如本发明通式(1)表示的在乙内酰脲环的5位上含有双键的衍生物的制备方法却没有任何的报道。
在为寻找优异的除草剂而进行的大量研究之后,本发明人找到了一种以前从未被人们所知的易于制备本发明通式(1)表示的乙内酰脲衍生物的方法,以及发现了这些衍生物具有优异的除草活性,由此完成了本发明。
其中X表示氧原子或硫原子,X1表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基,X2表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基或用下述通式表示的基团:-Y-CH(R1)C(=O)OR2,X3表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基、ZR3、硝基或NR4R5、或X2和X3可以结合在一起形成用下述通式表示的基团:-Y-CH(R1)C(=O)NR6,其中Y和Z表示氧原子或硫原子,R1表示氢原子或C1-4烷基,R2表示C1-6烷基或芳烷基,R3表示氢原子、C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基、C3-12链炔基、C1-8烷氧基羰基甲基、C1-8烷氧基羰基或C7-11芳烷氧基羰基,R4和R5分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基,R6表示氢原子、C1-11烷基,C3-8环烷基、C3-12链烯基或C3-12链炔基。
其中X表示氧原子或硫原子,X1表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基,X2’表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基和X3’表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基、ZR3、硝基或NR4’R5’,其中Y和Z表示氧原子或硫原子,R1表示氢原子或C1-4烷基,R3’表示C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基、C3-12链炔基、C1-8烷氧基羰基甲基、C1-8烷氧基羰基或C7-11芳烷氧基羰基,R4’和R5’分别表示C1-6烷基、C2-6酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基,和R6表示氢原子、C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基或C3-12链炔基,所说的方法包括通式(2)表示的芳基异氰酸酯衍生物或芳基异硫氰酸酯衍生物与通式(3)表示的脱氢2-哌啶酸衍生物进行反应:
其中X、X1、X2’、和X3’如上述定义,
其中R7表示氢原子或C1-6烷基。
本发明还涉及通式(6)表示的乙内酰脲衍生物的制备方法,
其中X表示氧原子或硫原子,X1和X2”分别表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基,所说的方法包括水解由通式(5)表示的乙内酰脲衍生物
其中X、X1和X2”如上述定义,R8表示C1-8烷基或C7-11芳烷基。
本发明还涉及通式(8)表示的乙内酰脲的制备方法,
其中X、X1和X2”如上述定义,A表示C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基、C3-12链炔基、C1-8烷氧基羰基甲基、C1-8烷氧基羰基或C7-11芳烷基羰基甲基,
其中X、X1和X2”如上述定义,
A-L (7)
其中A如上述定义和L表示离去基团。
其中X、X1和X2”如上述定义,
其中X、X1和X2”如上述定义。
其中X、X1和X2”如上述定义,
B-L (11)
其中B如上述定义和L表示离去基团。
其中R1、R2和Y如上述定义。
其中X、X1、Y、R1和R2如上述定义。
其中X、X1、Y、R1如上述定义,
R6’-L(18)
其中R6’如上述定义和L表示离去基团。
本发明还涉及通式(3)表示的脱氢2-哌啶酸衍生物的制备方法,其包括通式(20)表示的2-哌啶酸衍生物与N-氯化剂进行反应,然后,再用碱处理所得的反应产物:
其中R7如上述定义,
其中R7如上述定义。
其中X表示氧原子或硫原子,X1表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基,X2表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基或用下述通式表示的基团:-Y-CH(R1)C(=O)OR2,X3表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基、ZR3、硝基或NR4R5,或X2和X3可以结合在一起形成用下述通式表示的基团:-Y-CH(R1)C(=O)NR6-,其中Y和Z表示氧原子或硫原子,R1表示氢原子或C1-4烷基,R2表示C1-6烷基或芳烷基,R3表示氢原子、C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基、C3-12链炔基、C1-8烷氧基羰基甲基、C1-8烷氧基羰基或C7-11芳烷氧基羰基,R4和R5分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基,R6表示氢原子、C1-11烷基,C3-8环烷基、C3-12链烯基或C3-12链炔基。
在上述的通式中,由X1、X2、X2’、X2”、X3、X3’和X4表示的卤素原子可以包括氟原子、氯原子、和溴原子等。
X1、X2、X2’、X2”、X3、X3’表示的C1-8烷基可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和其它的基团。如用三氟甲基和其它基团表示的那样,这些烷基还可以含有一个或多个取代基,所说的取代基包括卤素原子等。
由R1表示的C1-4烷基可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、和其它基团。
由R2表示的C1-6烷基可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基和其它基团。芳烷基可以包括苄基、α-苯乙基、β-苯乙基、枯基、萘甲基和其它基团。这些芳基还可以带一个取代基,所说的取代基包括如上所述的C1-4烷基、C1-4多卤代烷基、卤素原子、C1-4烷氧基、硝基、氰基等。该C1-4多卤代烷基可以包括二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、4-氯丁基和其它基团,C1-4烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基和其它基团。
由R3、R3’、R6和R6’表示的C1-11烷基可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基、癸基和其它的基团。这些烷基还可以含有一个或多个取代基,所说的取代基包括卤原子、芳基、C1-4烷氧基、羧基、酰基等,例如可由三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、苄基、α-苯乙基、β-苯乙基、枯基、萘甲基、羧甲基、乙酰甲基、1-乙酰乙基、3-乙酰丙基、丁酰乙基和其它基团表示。
用R3、R3’、R6和R6’表示的C3-8环烷基可以包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和其它基团,所说的基团还可被C1-4烷基所取代。
用R3、R3’、R6和R6’表示的C3-12链烯基可以包括甲代烯丙基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、5-辛烯基、8-癸烯基和其它基团。
用R3、R3’、R6和R6’表示的C3-12链炔基可以包括丙炔基、1-甲基丙炔基、1,1-二甲基丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、3-辛炔基、5-癸炔基和其它基团。
用R3、R3’、R6和R6’表示的C1-8烷氧基羰基甲基可以包括甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、丙氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基、丁氧基羰基甲基、戊氧基羰基甲基、己氧基羰基甲基、辛氧基羰基甲基和其它基团。
用R3、R3’、R6和R6’表示的C1-8烷氧基羰基可以包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基、辛氧基羰基和其它基团。
用R3、R3’、R6和R6’表示的C7-11芳烷氧基羰基可以包括苄氧基羰基、β-苯乙氧基羰基、萘甲氧基羰基和其它基团。如上所述,这些芳基基团还可以含有一个选自如下的取代基:C1-4烷基、C1-4多卤代烷基、卤原子、C1-4烷氧基、硝基、氰基等。
用R4、R4’、R5和R5’表示的C1-6烷基可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和其它基团。这些烷基可以含有一个或多个包括卤素原子等在内的取代基,如由二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3-氯丙基和其它基团所表示。
用R4、R4’、R5和R5’表示的C2-6酰基可以包括乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基和其它的基团。
用R4、R4’、R5和R5’表示的C1-6烷基磺酰基可以包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、2-丙磺酰基和其它的基团。这些烷基磺酰基可以含有一个或多个包括卤素原子等在内的取代基,如由三氟甲磺酰基、三氯甲磺酰基和其它基团所表示。
用R4、R4’、R5和R5’表示的芳基磺酰基可以含有一个或多个选自如下的取代基:卤原子、C1-4烷基、C1-4多卤代烷基、C1-4烷氧基、氰基、硝基等,如由甲苯磺酰基、溴代苯磺酰基、氯代苯磺酰基、氟代苯磺酰基、硝苯磺酰基、甲氧基苯磺酰基、三氟甲基苯磺酰基、三氟甲氧基苯磺酰基和其它的基团所表示。
用R7表示的C1-6烷基可以包括甲基、乙基、丙基、叔丁基、戊基、己基和基它的基团。
用R8表示的C1-8烷基可以包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基和其它基团。C7-11的芳烷基可以包括苄基、α-苯乙基、β-苯乙基、枯基、萘甲基和其它基团。
取代基A可以包括上述有关R3所提到的取代基。用取代基B表示的C1-8酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基可以包括上述有关由R4或R5表示的酰基、烷基磺酰基或芳磺酰基所提到的取代基。
由A-L、B-L和R6’-L中的Y表示的离去基团包括氯、溴和碘原子、和三氟乙酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基和三氟甲磺酰氧基等。
制备本发明的化合物即通式(1)的乙内酰脲衍生物用的通式(2)表示的一些异氰酸芳基酯衍生物是可商购的物质。另外,它们也可以用常规的方法通过苯胺衍生物与碳酰氯或其等同物进行反应而便利地制得。可以用例如在EP-0496347-A中所述的方法制备该相应的苯胺衍生物。
通式(3)的脱氢2-哌啶酸衍生物可以用下述方法制备,即N-氯化剂与通式(20)2-哌啶酸衍生物进行反应,接着用碱进行脱除氯化氢的反应。
上述反应优选在有机溶剂中进行。有机溶剂的实例为芳烃如苯、甲苯、二甲苯,脂族烃如己烷、戊烷和庚烷,醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷,卤代烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳,醇如甲醇和乙醇,以及上述这些溶剂的混合物。
次氯酸叔丁酯用作N-氯化剂。适用的碱的实例是有机胺如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,5-二氮双杂环[5,4,0]-7-十一碳烯、和1,4-二氮双杂环[2,2,2]辛烷;碱金属碱如氢化钠和氨基钠;和醇盐如甲醇钠和乙醇钠。
反应温度为-30℃-150℃,为获得高收率,优选的反应温度为0℃-100℃。
通式(3)的脱氢哌啶酸衍生物包括处于平衡的1,2-脱氢衍生物和2,3-脱氢衍生物,而单一的异构体和它们的混合物也同样包含在本发明的保护范围之内。
本发明通式(1)的乙内酰脲衍生物可以用例如步骤1至步骤8所说的方法来制备。步骤1说明了通过异氰酸芳基酯衍生物或异硫氰酸芳基酯衍生物(2)与通式(3)脱氢2-哌啶酸衍生物之间的加成环化反应来制备乙内酰脲衍生物(4)的方法:
其中R7、X、X1、X2’和X3’如前述定义。
如上所述,在生成乙内酰脲衍生物(4)的方法中,将脱氢2-哌啶酸衍生物(3)的氨基加到异氰酸酯基或异硫氰酸酯基上以生成脲中间体(21),此后,将酰胺氮(amidic nitrogen)与分子中的羧基进行环化以生成乙内酰脲衍生物(4)。脲中间体(21)至乙内酰脲衍生物(4)的环化反应进行得如此之快以致于只需单一的反应步骤而无需进行脲中间体(21)的分离就可获得所需的产物。上述反应优选在碱存在下进行,因为这样可以加速反应和提高收率。但是,碱并不是必须的,因为脱氢2-哌啶酸衍生物本身就是碱。适用的碱包括,例如有机胺如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶和N,N-二甲基苯胺;以及碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠和氨基钠。
对于碱的用量没有严格限制,但以反应基质为计算基准,优选用量为0.01-2.0当量,更优选为0.1-0.5当量。上述的用量将会提高收率。
加成环化反应可以在没有任何溶剂存在的条件下进行,但是也可以使用任何不会对反应产生不利影响的溶剂。溶剂的实例是芳香烃如苯、甲基、二甲基、和氯苯,脂族烃如己烷、戌烷和庚烷,醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷,卤代烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳、酮如丙酮和甲乙酮,腈如乙腈和丙腈,酯如乙酸乙酯和丙酸乙酯,酰胺如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲吡咯烷酮,以及上述这些溶剂的混合物。
反应温度为反应温度为-30℃-150℃,为获得高收率,优选的反应温度为0℃-100℃。
反应结束后,用常规的提取方法获得所需的产物,但是如果需要,可以通过柱色谱法进行提纯。
步骤2和步骤3说明了乙内酰脲衍生物(8)的制备方法。该方法包括将乙内酰脲衍生物(5),即可用步骤1方法制备的其中X3’为OCOOR8的乙内酰脲衍生物(4)的苯环5位上的烷氧基羰基氧基进行水解,由此制得乙内酰脲(6),然后在碱性条件下,所得的化合物与A-L(7)进行反应以将取代基A引入至氧原子上,由此制备乙内酰脲衍生物(8)。
其中A、Y、R8、X、X1和X2”如上述定义。
该水解反应可以在酸性或碱性条件下便利地进行。适用酸的实例为无机酸如盐酸、硫酸和磷酸。适用碱的实例是无机碱如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钾,醇盐如甲醇钠和乙醇钠。
对于酸或碱的用量没有特别限制。但是,以反应基质为计算基准,其优选用量为至少1当量。这样的用量将会提高反应速率和收率。
该反应通常可以使用任何不会对反应产生不利影响的溶剂。所说的溶剂的实例是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、甲苯、苯、四氢呋喃、乙腈、二噁烷、水和这些溶剂的混合物。
反应温度为反应温度为-10℃-150℃,反应优选在室温至反应混合物的回流温度下进行。
反应结束后,用常规的提取方法获得所需的产物,但是如果需要,可以通过柱色谱法进行提纯。
乙内酰脲衍生物(6)和A-L(7)之间的反应必须在碱存在下进行。适用碱的实例是有机胺如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶和N,N-二甲基苯胺;和碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠和氨基钠。尤其是使用碳酸钾或碳酸钠可以高收率地获得所需的产物。对于碱的用量没有特别限制。但是,以反应基质为计算基准,其优选用量为至少1当量。这样的用量将会提高反应速率和收率。
该反应优选在有机溶剂中进行,并且反应可以使用任何不会对反应产生不利影响的溶剂。溶剂的实例是芳烃如苯、甲苯、二甲苯和氯苯,醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷,卤代烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳,酮如丙酮和甲乙酮,腈如乙腈和丙腈,酯如乙酸乙酯和丙酸乙酯,酰胺如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮,以及这些溶剂的混合物。
反应在室温下进行,但是,反应优选在约50℃-150℃加热的条件下进行。通过所述的加热使得反应在短时间内完成,并且所需产物达到了满意的收率。
反应结束后,用常规的提取方法获得所需的产物,但是如果需要,可以通过柱色谱法进行提纯。
步骤4和步骤5说明乙内酰脲衍生物(12)的制备方法。该方法包括将乙内酰脲(9),即用步骤1方法可制备的其中X3’为NO2的乙内酰脲衍生物(4)的苯环5位上的硝基还原成氨基,由此制得乙内酰脲(10),然后使所得的化合物与B-L(11)进行反应以将取代基B引入至氮原子上,由此制备乙内酰脲衍生物(12)。
其中B、L、X、X1和X2如上述定义。
该还原反应可以使用任何对其它官能基团不会产生不利影响的还原剂。例如,可以使用金属还原剂如还原铁、还原锌和还原锡。反应优选在乙酸溶剂中进行,但是也可以在乙酸溶剂与其它溶剂如乙酸乙酯形成的混合溶剂中进行。反应温度为室温至150℃。反应优选在乙酸的回流温度下进行。
反应结束后,用常规的提取方法获得所需的产物,但是如果需要,可以通过柱色谱法进行提纯。
乙内酰脲衍生物(10)和B-L(11)之间的反应可以在碱存在的条件下进行,因为这样可以获得高的反应速率和收率。但是,乙内酰脲衍生物(10)本身就是碱,因此,碱的使用并不是必须的。适用碱的实例是有机胺如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶和N,N-二甲基苯胺;和碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢化钠和氨基钠。对于碱的用量没有特别限制。但是,以反应基质为计算基准,其优选用量为至少1当量。这样的用量将会提高反应收率。如果过量地使用碱,则其还可以用作溶剂。
反应可以在有机溶剂中进行,溶剂的实例是芳烃如苯、甲苯、二甲苯和氯苯,醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷,卤代烃如二氯甲烷、氯仿和四氯化碳,酮如丙酮和甲乙酮,腈如乙腈和丙腈,酯如乙酸乙酯和丙酸乙酯,酰胺如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮,以及这些溶剂的混合物。
反应温度为-10℃-150℃。反应优选在0℃至反应混合物的回流温度下进行。
反应结束后,用常规的提取方法获得所需的产物,但是如果需要,可以通过柱色谱法进行提纯。
其中R1、R2、X、X1、X4和Y如上述定义。
上述该步骤必须在碱存在下进行。适用碱的实例是有机胺如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶和二甲基吡啶;和碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠、乙酸钠、乙酸钾、氢化钠、氨基钠。尤其是使用氢化钠或氨基钠可以获得高收率的所需产物。对于碱的用量没有特别限制。但是,以反应基质为计算基准,其优选用量为至少1当量。这样的用量将会提高反应的收率。
反应可以在没有溶剂存在的条件下进行,但是也可以在常用的有机溶剂存在下进行。适用有机溶剂可以是任何对反应不会产生不利影响的溶剂。其实例是苯、甲苯、氯苯、醚、二甲氧基乙烷、二噁烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、以及这些溶剂的混合物。
反应温度为-10℃-150℃。反应结束后,用常规的提取方法获得所需的产物,但是如果需要,可以通过柱色谱法或重结晶方法进行提纯。
其中R1、R2、X、X1和Y如上述定义。
如上所述,生成乙内酰脲衍生物(17)的方法是将乙内酰脲衍生物(15)中硝基还原成氨基以生成乙内酰脲衍生物(16),然后,进行分子内酰胺化反应以制得乙内酰脲衍生物(17)。乙内酰脲衍生物(16),即一种中间体,制成乙内酰脲衍生物(17)的环化反应进行得如此之快以致于仅需单一的步骤而无需进行乙内酰脲衍生物(16)的分离就可获得所需的产物。
硝基的还原反应可以使用对其它存在的官能基团不会产生不利影响的还原剂。例如可以使用金属还原剂如还原铁、还原锌和还原锡。反应可以在脂族羧酸溶剂中进行,例如乙酸或丙酸,但是,反应也可以在其与其它溶剂如乙酸乙酯形成的溶剂混合物中进行。反应温度为室温至150℃。反应优选在所用溶剂的回流温度下进行。
反应结束后,用常规的分离方法获得所需的产物,但是如果需要,可以通过柱色谱法或重结晶方法进行提纯。
步骤8是通过将取代基R6’引入二环乙内酰脲衍生物(17)的酰胺氮原子上以制备二环乙内酰脲衍生物(19)的步骤。
其中R1、R6’、X、X1、Y和L如上述定义。
上述该步骤必须在碱存在下进行。适用碱的实例是有机胺如三乙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶和二甲基吡啶;和碱金属碱如碳酸钾、碳酸钠、氢化钠、氨基钠。尤其是使用碳酸钾、氢化钠或碳酸钠可以获得高收率的所需产物。对于碱的用量没有特别限制。但是,以反应基质为计算基准,其优选用量为至少1当量。这样的用量将会提高反应收率。
反应优选在有机溶剂中进行,并且可以使用任何对反应不会产生不利影响的溶剂。溶剂的实例是芳烃如苯、甲苯、二甲苯和氯苯,醚如乙醚、四氢呋喃、二噁烷和1,2-二甲氧基乙烷,酮如丙酮和甲乙酮,腈如乙腈和丙腈,酯如乙酸乙酯和丙酸乙酯,酰胺如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮、和这些溶剂的混合物。
反应温度为-10℃-150℃。反应优选在0℃至反应混合物的回流温度下进行。
反应结束后,用常规的分离方法获得所需的产物,但是如果需要,可以通过柱色谱法或重结晶方法进行提纯。
下面将用实施例、制备例和测试实施例进一步详细说明本发明。但是这些实施例并不用来限定本发明的保护范围。
实施例1
脱氢2-哌啶酸乙酯的合成
在氩气氛下,将2-哌啶酸乙酯(7.81毫升,0.05摩尔)和苯(60毫升)加入玻璃烧瓶中,在用冰水浴冷却的条件下,向其中滴加次氯酸叔丁酯(6.45毫升,0.06摩尔)的苯(23毫升)溶液并在0℃下搅拌1小时。加入三乙胺(8.36毫升,0.06摩尔)后,在室温下将反应混合物搅拌1小时和在50℃下再搅拌7小时,过滤所得的混合物和将滤液减压蒸发得到粗产物,用减压(55-62℃/0.35毫米汞柱)蒸馏提纯所得的粗产物得到无色油状的脱氢2-哌啶酸乙酯(5.08克,收率:65.5%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.29(t,J=7.25Hz,3H),1.61-1.97(m,2H),2.05-2.34(m,2H),3.17-3.30(m,2H),4.22(q,J=7.25Hz,2H),5.69(t,J=4.17Hz,1H)。
实施例2
2-(4-氯-5-环戊氧基-2-氟代苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(0.47克,3毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入4-氯-5-环戊氧基-2-氟代苯基异氰酸酯(0.88克,3毫摩尔)和三乙胺(0.2毫升,1.5毫摩尔)的甲苯(8毫升)溶液。在环境温度下将混合物搅拌30分钟,在室温下搅拌7小时和在60℃下搅拌1小时,和在80℃下再搅拌1小时。向所得的混合物中加入饱和的氯化铵溶液(30毫升),分离有机层并用乙醚(20毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(50毫升)洗涤并用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到浅黄色油状的2-(4-氯-5-环戊氧基-2-氟代苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.56克,收率:45.6%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.70-2.20(m,10H),2.23-2.57(m,2H),3.75(t,J=5.63Hz,2H),4.62-4.85(m,1H),6.22(t,J=4.38Hz,1H),6.87(d,JHF=6.30Hz,1H),7.72(d,JHF=8.82Hz,1H)。
实施例3
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(2.4克,0.02摩尔)的甲苯(70毫升)溶液中滴加4-氯-2-氟-5-甲氧基羰基氧基苯基异氰酸酯(3.68克,0.02摩尔)和三乙胺(1.05毫升,7.5毫摩尔)的甲苯(30毫升)溶液。在0℃下,将所得的混合物搅拌30分钟和在80℃下搅拌3小时。将饱和氯化钠溶液(50毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(50毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(30毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基羰基氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(3.13克,收率:58.8%)。熔点:158-160℃。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.81-2.13(m,2H),2.23-2.55(m,2H),3.64-3.85(m,2H),3.92(s,3H),6.23(t,J=4.17Hz,1H),7.31(d,JHF=6.30Hz,1H),7.37(d,JHF=8.82Hz,1H)。
实施例4
2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在50-60℃下,将2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基羰基氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(3.13克,8.8毫摩尔)和碳酸钾(1.22克,8.8毫摩尔)的甲醇(40毫升)溶液搅拌8小时。将乙醚(20毫升)和1N盐酸(30毫升)加入所得的混合物,分离有机层和用乙醚(20毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(30毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.93克,收率:5.8%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.80-2.13(m,2H),2.23-2.55(m,2H),3.73(t,J=5.63Hz,2H),6.26(t,J=4.38Hz,1H),6.90(d,JHF=6.30Hz,1H),7.20(d,JHF=8.82Hz,1H)。
实施例5
在回流条件下,将2(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.78克,2.63毫摩尔)、碳酸钾(0.27克,1.97毫摩尔)和甲基碘(0.33毫升,5.26毫摩尔)的乙腈(15毫升)溶液搅拌6.5小时。将饱和的氯化铵溶液(15毫升)和乙醚(15毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(15毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.36克,收率:44.3%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.90-2.15(m,2H),2.30-2.55(m,2H),3.76(t,J=5.63Hz,2H),3.88(s,3H)6.25(t,J=4.38Hz,1H),6.87(d,JHF=6.30Hz,1H),7.30(d,JHF=8.82Hz,1H)。熔点:134-137℃。
实施例6
在回流条件下,将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.69克,2.33毫摩尔)、碳酸钾(0.24克,1.74毫摩尔)和烯丙基溴(0.22毫升,2.56摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌4.5小时。将饱和的氯化铵溶液(10毫升)和乙醚(10毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(15毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(5-烯丙氧基-4-氯-2-氟-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.47克,收率:62.9%)。
1H-NMR(CDCl3TMS,ppm):δ1.80-2.20(m,2H),2.20-2.60(m,2H),3.75(t,J=5.63Hz,2H),4.60(d,J=5.0Hz,2H),5.20-5.70(m,2H),5.80-6.16(m,1H)6.23(t,J=4.38Hz,1H),6.90(d,JHF=6.30Hz,1H),7.31(d,JHF=8.82Hz,1H)。熔点:159-162℃。
实施例7
在回流条件下,将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.82克,2.76毫摩尔)、碳酸钾(0.29克,2.07毫摩尔)和炔丙基溴(0.27毫升,3.04毫摩尔)的乙腈(15毫升)溶液搅拌4.5小时。将饱和的氯化铵溶液(15毫升)和乙醚(15毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(15毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到浅黄色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,收率:56.6%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.73-2.17(m,2H),2.30-2.53(m,2H),2.58(t,J=2.50Hz,1H),3.75(t,J=5.63Hz,2H),4.75(d,J=2.50Hz,2H),6.23(t,J=4.38Hz,1H),7.05(d,JHF=6.30Hz,1H),7.31(d,JHF=8.82Hz,1H),熔点:161-164℃。
实施例8
2-(4-氯-2-氟-5-甲基炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在回流条件下,将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.21克,0.70毫摩尔)、碳酸钾(0.01克,0.7毫摩尔)和甲基炔丙基甲苯磺酸酯(0.17克,0.77毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌2.5小时。将饱和的氯化铵溶液(10毫升)和乙醚(10毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(150毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(15毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲基炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.08克,收率:32.9%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.70(d,J=6.88Hz,3H),1.80-2.20(m,2H),2.26-2.50(m,2H),2.55(d,J=2.55Hz,1H),3.75(t,J=5.63Hz,2H),4.86(dq,J=6.88和2.55Hz,2H),6.23(t,J=4.38Hz,1H),7.13(d,JHF=6.30Hz,1H),7.30(d,JHF=8.82Hz,1H),熔点:130-132℃。
实施例9
2-(4-氯-5-环戊氧基-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在回流条件下,将2(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.46克,1.54毫摩尔)、碳酸钾(0.16克,1.16毫摩尔)和环戊基溴(0.18毫升,1.69毫摩尔)的乙腈(20毫升)溶液搅拌2小时。将饱和的氯化铵溶液(20毫升)和乙醚(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(20毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(25毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到浅黄色油状的2-(4-氯-5-环戊氧基-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.49克,收率:87.5%)。
1H-NMR(CDCl3TMS,ppm):δ1.70-2.20(m,10H),2.23-2.57(m,2H),3.75(t,J=5.63Hz,2H),4.62-4.85(m,1H),6.22(t,J=4.38Hz,1H),6.87(d,JHF=6.30Hz,1H),7.27(d,JHF=8.82Hz,1H)。
实施例10
2-(4-氯-2-氟-5-环戊氧基羰基甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在室温下,向2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.59克,2.0毫摩尔)、碳酸钾(0.21克,1.50毫摩尔)和碘化钾(0.03克,0.2毫摩尔)的乙腈(7毫升)溶液中滴加氯代乙酸戊酯(0.36克,2.2毫摩尔)的乙腈(3毫升)溶液,在回流条件下将所得的混合物搅拌3小时。将饱和的氯化铵溶液(10毫升)和乙醚(10毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(15毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-环戊氧基羰基甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.77克,收率:90.6%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ0.90(t,J=7.25Hz,3H),1.10-1.50(m,6H),1.90-2.23(m,2H),2.25-2.55(m,2H),3.76(t,J=5.63Hz,2H),4.22(t,J=7.25Hz,2H)4.68(s,2H),6.23(t,J=4.38Hz,1H),6.91(d,JHF=6.30Hz,1H),7 32(d,JHF=8.82Hz,1H)。
熔点:134-136℃
实施例11
2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(10.7克,0.07毫摩尔)的甲苯(200毫升)溶液中加入2,4-二氟-5-硝基苯基异氰酸酯(13.9克,0.07摩尔)的甲苯(100毫升)溶液,然后再向其中加入三乙胺(4.8毫升,0.04摩尔)。在环境温度下将反应混合物搅拌30分钟,在室温下将反应混合物搅拌3小时,在80℃下再搅拌6小时。将饱和的氯化铵溶液(250毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(200毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(300毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,通过从二氯甲烷和己烷的混合溶剂中的结晶来提纯所得的粗产物,得到2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮白色结晶(16.8克,收率:78.8%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.83-2.09(m,2H),2.31-2.69(m,2H),3.79(t,J=5.94Hz,2H),6.30(t,J=4.38Hz,1H),7.24(t,JHF=9.38Hz,1H),8.21(t,JHF=7.50Hz,1H)。
熔点:138-140℃
实施例12
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(3.85克,0.025摩尔)的甲苯(100毫升)溶液中滴加4-氯-2-氟-5-硝基苯基异氰酸酯(5.37克,0.025毫升)和三乙胺(1.74毫升,0.013摩尔)的甲苯(60毫升)溶液。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟和在室温下搅拌3小时,以及在80℃下搅拌5小时。将饱和的氯化铵溶液(150毫升)加入所得的混合物中,分离有机层,然后用乙醚(100毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(150毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,从二氯甲烷和己烷的混合溶剂中重结晶以提纯所得的粗产物得到白色结晶的2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(5.14克,收率:63.1%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.80-2.20(m,2H),2.30-2.60(m,2H),3.79(t,J=5.68Hz,2H),6.30(t,J=4.23Hz,1H),7.50(d,JHF=8.82Hz,1H),8.08(d,JHF=6.30Hz,1H),熔点:145-147℃。
实施例13
在回流条件下,将还原铁(21.0克)的乙酸(172毫升)溶液搅拌1小时之后,在相同的温度下,将2-(4-氯-2-氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(5.14克,0.016摩尔)的乙酸乙酯(113毫升)溶液滴加入上述所得的混合物中。在回流条件下将反应混合物搅拌2小时,和将反应混合物冷却至室温。在所得混合物过滤之后,向所得的滤液中加入1N盐酸(250毫升),分离有机层和用乙酸乙酯(100毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用水(300毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(2.81克,收率:59.4%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.76-2.18(m,2H),2.25-2.60(m,2H),3.75(t,J=5.68Hz,2H),4.03(brs,2H)6.23(t,J=4.38Hz,1H),6.72(d,J=6.25Hz,1H),7.19(d,JHF=9.75Hz,1H),熔点:153-155℃。实施例14
2-(5-乙酰氨基-4-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在室温和搅拌的条件下,向2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,1.69毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液中滴加乙酸酐(0.18毫升,1.86毫摩尔)和吡啶(8滴)。在室温下,将反应混合物搅拌8小时和在80℃下再搅拌13小时。将1N盐酸(20毫升)和乙酸乙酯(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙酸乙酯(20毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(30毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(5-乙酰氨基-4-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.34克,收率:59.6%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.10(m,2H),2.20(s,3H)2.30-2.55(m,2H),3.76(t,J=5.63Hz,2H),6.24(t,J=4.38Hz,1H),7.26(d,JHF=8.82Hz,1H),7.74(brs,1H),8.45(d,JHF=7.56Hz,1H)熔点:196-198℃。
实施例15
在用冰水浴冷却和搅拌的条件下,向2-(5-氨基-4-氯-2-氟
在用冰水浴冷却和搅拌的条件下,向2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,1.69毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液中加入甲磺酰氯(0.14毫升,1.86毫摩尔),并在0℃下,将反应混合物搅拌2小时。用1N盐酸(60毫升)骤冷反应混合物并用乙酸乙酯(20毫升×3次)提取。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲磺酰氨基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.46克,收率:73.0%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.18(m,2H),2.30-2.58(m,2H)3.05(s,3H),3.78(t,J=5.68Hz,2H),6.27(t,J=4.38Hz,1H),6.96(bs,1H),7.38(d,JHF=8.82Hz,1H),7.69(d,JHF=6.30Hz,1H)熔点:106-108℃。
实施例16
在回流条件下,将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.57克,1.9毫摩尔)、碳酸钾(0.29克,2.1毫摩尔)和3-氯-2-丁酮(0.21毫升,2.1毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌5小时。向所得的混合物中加入饱和的氯化铵溶液(10毫升),分离有机层,然后用乙醚(10毫升×2次)洗涤含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-[4-氯-2-氟-5(3-氧代-2-丁氧基)苯基]-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.64克,收率:86.5%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.54(d,J=7.56Hz,3H),1.90-2.20(m,2H)2.27(s,3H),2.21-2.60(m,2H)3.73(t,J=6.30Hz,2H),4.62(q,J=6.30Hz,1H),6.25(t,J=3.78Hz,1H),6.76(d,JHF=6.30Hz,1H),7.32(d,JHF=10.08Hz,1H)熔点:93-95℃。
实施例17
在回流条件下,将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.59克,2.0毫摩尔)、碳酸钾(0.2克,2.2毫摩尔)和氯丙酮(0.18毫升,2.2毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌5小时。向所得的混合物中加入饱和的氯化铵溶液(10毫升),分离有机层,然后用乙醚(10毫升×2次)洗涤含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(5-丙酮基氧基-4-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,收率:70.4%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.18(m,2H),2.34(s,3H),2.27-2.55(m,2H),3.74(t,J=6.30Hz,2H),4.53(s,2H),6.22(t,J=5.04Hz,1H),6.79(d,JHF=6.30Hz,1H),7.33(d,JHF=8.82Hz,1H)熔点:168-170℃。
实施例18
2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基羰基甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在回流条件下,将2-(4-氯-2-氟-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.59克,2.0毫摩尔)、碳酸钾(0.2克,2.2毫摩尔)和氯代乙酸甲酯(0.2毫升,2.2毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌5小时。向所得的混合物中加入饱和的氯化铵溶液(10毫升),分离有机层,然后用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基羰基甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.64克,收率:86.5%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.17(m,2H),2.30-2.60(m,2H),3.68-3.91(m,5H),4.70(s,2H),6.25(t,J=3.78Hz,1H),6.91(d,JHF=6.30Hz,1H),7.35(d,JHF=8.82Hz,1H)熔点:148-150℃。
实施例19
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(1.81克,12毫摩尔)的甲苯(55毫升)溶液中滴加2-氯-4-甲基-5-甲氧基羰基氧基异氰酸酯(2.98克,12毫摩尔)和三乙胺(0.84毫升,6毫摩尔)的甲苯(25毫升)溶液,在环境温度下,将反应混合物搅拌30分钟和在室温下搅拌16小时,以及在80℃下再搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液(80毫升)加入所得的混合物中,分离有机层,然后用乙酸乙酯(40毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(160毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/3-1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(2-氯-4-甲基-5-甲氧基羰基氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(2.22克,收率:50.7%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.15(m,2H),2.22(s,3H),2.30-2.58(m,2H),3.76(t,J=5.04Hz,2H),3.95(s,3H),6.25(t,J=3.78Hz,1H),7.18(s,1H),7.45(s,1H)。
实施例20
在50-60℃下,将2-(2-氯-4-甲基-5-甲氧基羰基氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(2.22克,6.08毫摩尔)和碳酸钾(0.84克,6.08毫摩尔)的甲醇(45毫升)溶液搅拌7小时。将1N盐酸(60毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙酸乙酯(30毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到白色固体的2-(2-氯-4-甲基-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(1.74克,收率:93.0%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm )δ1.70-2.20(m,2H),2.12(s,3H),2.30-2.55(m,2H),3.76(t,J=5.04Hz,2H),6.23(t,J=5.04Hz,1H),6.86(s,1H),7.29(s,1H)。
实施例21
在回流条件下,将2-(2-氯-4-甲基-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.34克,1.11毫摩尔)和甲基碘(0.08毫升,1.22毫摩尔)以及碳酸钾(0.15克,1.11毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(2-氯-4-甲基-5-甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.22克,收率:61.1%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.20(m,2H),2.14(s,3H),2.30-2.55(m,2H),3.65-3.95(m,5H),6.25(t,J=5.04Hz,2H),6.79(s,1H),7.38(s,1H)。
熔点180-182℃
实施例22
在回流条件下,将2-(2-氯-4-甲基-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.34克,1.11毫摩尔)和烯丙基溴(0.11毫升,1.22毫摩尔)以及碳酸钾(0.15克,1.11毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌1小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(5-烯丙氧基-2-氯-4-甲基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.24克,收率:61.5%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.90-2.20(m,2H),2.15(s,3H),2.30-2.60(m,2H),3 79(t,J=5.04Hz,2H),4.50-4.70(m,2H),5.25-5.61(m,2H),5.90-6.35(m,1H),6.79(s,1H),7.31(s,1H)。
熔点105-107℃
实施例23
2-(2-氯-4-甲基-5-炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在回流条件下,将2-(2-氯-4-甲基-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.34克,1.11毫摩尔)和炔丙基溴(0.11毫升,1.22毫摩尔)以及碳酸钾(0.15克,1.11毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌30分钟。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/4-1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(2-氯-4-甲基-5-炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.24克,收率:63.2%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.80-2.22(m,2H),2.15(s,3H),2.25-2.66(m,3H),3.78(t,J=5.04Hz,2H),4.78(d,J=2.52Hz,2H),6.24(t,J=5.04Hz,1H),6.91(s,1H),7.35(s,1H)。
熔点177-179℃
实施例24
2-(2-氯-4-甲基-5-甲基炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在回流条件下,将2-(2-氯-4-甲基-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.34克,1.11毫摩尔)和甲苯磺酸甲基炔丙基酯(0.27毫升,1.22毫摩尔)以及碳酸钾(0.15克,1.11毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌6.5小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(2-氯-4-甲基-5-甲基炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.15克,收率:37.5%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.70(d,J=6.30,3H),1.90-2.25(m,2H),2.15(s,3H),2.30-2.60(m,3H),3.78(t,J=5.04Hz,2H),4.87(dq,J=2.52和6.30Hz,1H),6.22(t,J=5.04Hz,1H),7.00(s,1H),7.35(s,1H)。
熔点120-122℃
实施例25
在回流条件下,将2-(2-氯-4-甲基-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.34克,1.11毫摩尔)和环戊基溴(0.13毫升,1.22毫摩尔)以及碳酸钾(0.15克,1.11毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌4小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(2-氯-5-环戊氧基-4-甲基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.27克,收率:64.3%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.50-2.20(m,10H),2.11(s,3H),2.28-2.60(m,3H),3.77(t,J=6.30Hz,2H),4.65-4.87(m,1H),6.22(t,J=5.04Hz,1H),6.85(s,1H),7.32(s,1H)。
熔点105-107℃
实施例26
在用冰水浴冷却的条件下,将脱氢2-哌啶酸乙酯(2.33克,15毫摩尔)的甲苯(70毫升)溶液滴加入2,4-二氯-5-甲氧基羰氧基异氰酸酯(3.90克,15毫摩尔)和三乙胺(1.05毫升,7.5毫摩尔)的甲苯(30)溶液中。在0℃下,将混合物搅拌30分钟和在室温下搅拌17小时,以及在80℃下再搅拌5.5小时。将饱和氯化铵溶液(100毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙酸乙酯(50毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(200毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(2,4-二氯-5-甲氧基羰氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(3.45克,收率:62.3%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.90-2.15(m,10H),2.30-2.55(m,2H),3.75(t,J=5.04Hz,2H),3.95(s,3H),6.25(t,J=5.04Hz,1H),7.32(s,1H),7 69(s,1H)。
实施例27
在50-60℃下,将2-(2,4-二氯-5-甲氧基羰氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,1.35毫摩尔)和碳酸钾(0.19克,1.35毫摩尔)的甲醇(10毫升)溶液搅拌2小时。将1N盐酸(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙酸乙酯(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(30毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后得到白色固体状的2-(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.34克,收率:81.0%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.90-2.18(m,2H),2.30-2.57(m,2H),3.75(t,J=5.04Hz,2H),6.29(t,J=5.04Hz,1H),6.95(s,1H),7.50(s,1H)。
实施例28
2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在回流条件下,将2-(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.62克,2.0毫摩尔)和甲基碘(0.25毫升,4毫摩尔)的碳酸钾(0.21克,1.5毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,从二氯甲烷中重结晶以提取粗产物得到白色固体状的2-(2,4-二氯-5-甲氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.65克,收率:100%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.87-2.19(m,2H),2.32-2.58(m,2H),3.79(t,J=6.30Hz,2H),3.91(s,3H),6.27(t,J=5.04Hz,1H),6.89(s,1H),7.58(s,1H)。
熔点:180-182℃。
实施例29
在回流条件下,将2-(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,1.61毫摩尔)和烯丙基溴(0.15毫升,1.77毫摩尔)的碳酸钾(0.22克,1.61毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(5-烯丙氧基-2,4-二氯苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.42克,收率:73.7%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.80-2.20(m,2H),2.30-2.55(m,2H),3.75(t,J=5.04Hz,2H),4.60(d,J=5.04Hz,2H),5.25-5.60(m,2H),5.87-6.15(m,1H),6.23(t,J=5.04Hz,1H),6.86(s,1H),7.55(s,1H)。
熔点:116-118℃。
实施例30
2-(2,4-二氯-5-炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在回流条件下,将2-(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,1.61毫摩尔)和炔丙基溴(0.16毫升,1.77毫摩尔)和碳酸钾(0.22克,1.61毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌3小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(2,4-二氯-5-丙炔氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.41克,收率:73.2%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm ):δ1.85-2.25(m,2H),2.30-2.60(m,2H),2.61(t,J=2.52Hz,2H),3.79(t,J=6.30Hz,2H),4.80(d,J=2.52Hz,2H),6.26(t,J=5.04Hz,1H),7.05(s,1H),7.59(s,1H)。
熔点:172-174℃。
实施例31
2-(2,4-二氯-5-甲基炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在回流条件下,将2-(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,1.61毫摩尔)和甲苯磺酸甲基炔丙基酯(0.40克,1.77毫摩尔)的碳酸钾(0.22克,1.61毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌5小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/4-1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(2,4-二氯-5-甲基炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.31克,收率:52.5%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.72(d,J=6.30,3H),1.85-2.18(m,2H),2.30-2.60(m,2H),2.58(d,J=2.52Hz,1H),3.78(t,J=6.30Hz,2H),4.97(dq,J=2.52和6.30Hz,1H),6.25(t,J=5.04Hz,1H),7.12(s,1H),7.58(s,1H)
熔点:127-129℃。
实施例32
在回流条件下,将2(2,4-二氯-5-羟基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.50克,1.61毫摩尔)和环戊基溴(0.19克,1.77毫摩尔)的碳酸钾(0.22克,1.61毫摩尔)的乙腈(10毫升)溶液搅拌2小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层和用乙醚(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/4-1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(5-环戊氧基-2,4-二氯苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.37克,收率:60.7%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.41-2.20(m,10H),2.30-2.67(m,2H),3.75(t,J=6.30Hz,1H),4.68-4.90(m,1H),6.24(t,J=5.04Hz,1H),6.85(s,1H),7.52(s,1H)。
熔点:112-114℃。
实施例33
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(666毫克,4.29毫摩尔)的甲苯(20毫升)溶液中加入4-氯-2-氟-5-甲硫基苯基异氰酸酯(934毫克,4.29毫摩尔)和三乙胺(0.229毫升,2.15毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液。在0℃下,将混合物搅拌30分钟,并将其加热至室温,在80℃下再搅拌3小时。将1N盐酸(40毫升)加入所得的混合物中,并用乙酸乙酯(20毫升×3次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=3/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲硫基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(434毫克,收率:31.0%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.20(m,10H),2.25-2.60(m,5H),3.74(t,J=5.71Hz,2H),6.23(t,J=4.50Hz,1H),7.10(d,JHF=7.04Hz,1H),7.29(d,JHF=9.23Hz,1H)。
熔点:148-149℃。
实施例34
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(528毫克,3.40毫摩尔)的甲苯(16毫升)溶液中加入4-氯-2-氟-5-异丙硫基苯基异氰酸酯(835毫克,3.40毫摩尔)和三乙胺(0.237毫升,1.70毫摩尔)的甲苯(8毫升)溶液。在0℃下,将混合物搅拌30分钟,并将其加热至室温,在80℃下再搅拌4小时。将1N盐酸(40毫升)加入所得的混合物中,并用乙酸乙酯(20毫升×3次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=3/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2(4-氯-2-氟-5-异丙硫基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(844毫克,收率:70.4%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm)δ1.45(d,J=6.59Hz,6H),1.90-2.20(m,2H),2.30-2.60(m,2H),3.44(sep,,J=6.59Hz,1H),3.77(t,J=5.71Hz,2H),6.25(t,J=4.50Hz,1H),7.36(d,JHF=8.75Hz,1H),7.41(d,JHF=7.25Hz,1H)。
熔点:126-127℃。
实施例35
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(0.52克,3.34毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中滴加入5-烯丙硫基-4-氯-2-氟苯基异氰酸酯(0.74克,3.04毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液。然后在相同的条件下,向其中再滴加三乙胺(0.21毫升,1.52毫摩尔)。在0℃下,将混合物搅拌30分钟,并在室温下再搅拌3小时。将饱和氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层,并用乙醚(15毫升×2次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(5-烯丙硫基-4-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.37克,收率:70.9%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.80-2.20(m,2H),2.30-2.60(m,2H),3.61(d,J=6.30Hz,2H),3.79(t,J=6.30Hz,2H)5.13(s,1H),5.30(d,,J=7.56Hz,1H),6.30(t,J=3.78Hz,1H),7.25-7.40(m,2H)。
熔点:98-100℃。
实施例36
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(0.17克,1.1毫摩尔)的甲苯(3毫升)溶液中滴加入4-氯-2-氟-5-丙炔硫基苯基异氰酸酯(0.27克,1.1毫摩尔)的甲苯(2毫升)溶液。然后在相同的条件下,向其中再滴加三乙胺(0.08毫升,0.55毫摩尔)。在0℃下,将混合物搅拌30分钟,并在室温下再搅拌3小时。将饱和氯化铵溶液(5毫升)加入所得的混合物中,分离有机层,并用乙醚(5毫升×2次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(10毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-丙炔硫基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.3克,收率:81.0%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm).δ1.80-2.19(m,2H),2.29(t,J=2.52Hz,1H),2.35-2.60(m,2H),3.64(d,J=2.52Hz,2H),3.78(t,J=6.30Hz,2H),6.25(t,J=5.04Hz,1H),7.35(d,1H,JHF=7.56Hz),7.50(d,1H,JHF=8.82Hz)。
熔点:163-166℃
实施例37
2-(4-氯-2-氟-5-甲基炔丙硫基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在0℃下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(291毫克,1.87毫摩尔)的甲苯(10毫升)溶液中加入4-氯-2-氟-5-甲基炔丙硫基苯基异氰酸酯(479毫克,1.87毫摩尔)和三乙胺(0.13毫升,0.94摩尔)的甲苯(5毫升)溶液。在0℃下,将混合物搅拌30分钟,并在80℃下再搅拌3小时。将1N盐酸(20毫升)加入所得的混合物中,并用乙酸乙酯(10毫升×3次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=2/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲基炔丙硫基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(421毫克,收率:61.7%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.58(d,J=7.03Hz,3H),1.85-2.20(m,2H),2.25-2.60(m,3H),3.77(t,J=5.25Hz,2H),3.99(dq,J=2.42和7.03Hz,1H),6.22(t,J=4.50Hz,1H),7.35(d,JHF=9.23Hz,1H),7.59(d,JHF=7.48Hz,1H)。
实施例38
2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基碳基甲硫基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在0℃下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(940毫克,6.06毫摩尔)的甲苯(30毫升)溶液中加入4-氯-2-氟-5-(甲氧基羰基甲硫基)苯基异氰酸酯(1.67克,6.06毫摩尔)和三乙胺(0.422毫升,3.03摩尔)的甲苯(15毫升)溶液。在0℃下,将混合物搅拌30分钟并加热至室温,在80℃下再搅拌3小时。将1N盐酸(40毫升)加入所得的混合物中,并用乙酸乙酯(20毫升×3次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(40毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=3/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基碳基甲硫基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(1.34克,收率:57.2%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.20(m,2H),2.25-2.60(m,2H),3.68(s,2H),3.75(s,3H),3.78(t,J=5.25Hz,2H),6.28(t,J=4.50Hz,1H),7.38(d,JHF=8.75Hz,1H),7.52(d,,JHF=7.25Hz,1H)。
熔点:90-91℃。
实施例39
在用冰水浴冷却的条件下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(0.69克,4.48毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中滴加入4-氯-5-环戊硫基-2-氟苯基异氰酸酯(18C)(1.10克,4.48毫摩尔)的甲苯(8毫升)溶液,然后在相同的条件下,再滴加三乙胺(0.31毫升,2.24摩尔)。在0℃下,将混合物搅拌30分钟并在室温下搅拌3小时,在80℃下再搅拌7小时。将饱和的氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层,并用乙醚(15毫升×2次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-5-环戊硫基-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.63克,收率:36.8%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.40-1.90(m,8H),1.90-2.28(m,2H),2.30-2.58(m,2H),3.40-3.90(m,3H),6.25(t,J=5.04Hz,1H),7.20-7.45(m,2H)。
熔点:118-121℃。
实施例40
在用冰水浴冷却的条件下,向2-(5-氨基-4-氯-2-氟苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.35克,1.2毫摩尔)的吡啶(5毫升)溶液中滴加入对甲苯磺酰氯(0.25克,1.3毫摩尔)。在室温下,将混合物搅拌2.5小时,将1N盐酸(60毫升)和乙酸乙酯(40毫升)加入所得的混合物中,分离有机层,并用乙酸乙酯(20毫升×2次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(100毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-{4-氯-2-氟-5-(对甲苯磺酰氨基)苯基}-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.32克,收率:59.3%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.85-2.20(m,2H),2.28-2.60(m,5H),3.80(t,J=6.30Hz,2H),6.38(t,1H,J=5.04Hz),6.92(brs,1H),7.10-7.38(m,3H),7.60-7.91(m,3H)。
熔点:225-227℃。
实施例41
在用冰水浴冷却的条件下,向4-氯-2-氟-5-(甲氧基羰基甲硫基)苯基异硫氰酸酯(1.03克,3.52毫摩尔)和三乙胺(0.245毫升,1.76毫摩尔)的甲苯(18毫升)溶液中滴加入脱氢2-哌啶酸乙酯(546毫克,3.52毫摩尔)的甲苯(7毫升)溶液。在0℃下,将混合物搅拌30分钟并在室温下搅拌2小时,在80℃下再搅拌2小时。将饱和的氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层,并用乙酸乙酯(20毫升×2次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲氧基羰基甲硫基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(763毫克,收率:54.1%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.95-2.25(m,8H),2.25-2.60(m,2H),3.67(s,2H),3.73(s,3H),3.95-4.15(m,2H),6.37(t,J=4.5Hz,1H),7.39(d,JHF=9.0Hz,1H),,7.51(d,,JHF=7.5Hz,1H)。
实施例42
2-(4-氯-2-氟-5-甲基炔丙氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-氧代-3[2H,7H]-硫酮的合成
在0℃下,向脱氢2-哌啶酸乙酯(0.37克,2.36毫摩尔)的甲苯(15毫升)溶液中加入4-氯-2-氟-5-甲基丙炔氧基苯基异氰酸酯(0.60克,2.36毫摩尔)和三乙胺(0.16毫升,1.18毫摩尔)的甲苯(5毫升)溶液。在0℃下,将混合物搅拌30分钟并加热至室温,在80℃下再搅拌14.5小时。将饱和的氯化铵溶液(20毫升)加入所得的混合物中,分离有机层,并用乙酸乙酯(15毫升×2次)提取该混合物。合并的有机层用饱和氯化钠溶液(20毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=2/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-氯-2-氟-5-甲基丙炔氧基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-氧代-3[2H,7H]-硫酮(200毫克,收率:23.3%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.71(d,J=6.3Hz,3H),2.00-2.25(m,2H),2.35-2.60(m,3H),4.05(t,J=6.0Hz,2H),4.70-5.05(m,1H),6.35(t,J=5.04Hz,1H),7.17(d,JHF=6.3Hz,1H),7.33(d,,JHF=8.8Hz,1H)。
熔点:80-90℃。
实施例43
将氢化钠(0.06克,2.4毫摩尔)放入烧瓶中,在用氩气全面置换烧瓶内气体之后,在用冰水浴冷却和搅拌的条件下,向其中加入1,4-二噁烷(5毫升)和乙醇酸乙酯(0.12毫升,1.32毫摩尔),在室温下,将该混合物搅拌15分钟。然后,在相同的温度下,向该混合物中2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.37克,1毫摩尔)。将混合物加热至室温并搅拌3小时,在80℃再搅拌13小时。将所得的混合物中加入1N盐酸(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升),分离有机层。并用乙酸乙酯(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠(20毫升)和饱和的氯化钠溶液(20毫升)洗涤,用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/2)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-乙氧基羰基甲氧基-2-氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.23克,收率:48.9%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.30(t,J=6.30Hz,3H),1.90-2.17(m,2H),2.30-2.55(m,2H),3.75(t,J=6.30Hz,2H),4.30(q,J=6.30Hz,2H),4.90(s,2H),6.26(t,J=5.04Hz,1H),6.87(d,JHF=6.30Hz,1H),8.03(d,,JHF=7.56Hz,1H)。
熔点:171-174℃。
实施例44
将还原铁(24.4克)的乙酸(194毫升)溶液回流1小时,向其中滴加2-(4-乙氧基羰基甲氧基-2-氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(7.18克,0.02摩尔)的乙酸乙酯(127毫升)溶液。在回流条件下,将混合物搅拌2小时。反应结束后,用过滤分离出沉积的不溶固体,滤液用1N盐酸(250毫升)洗涤,然后再用水(300毫升)洗涤,用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发以得到粗产物,使粗产物从二氯甲烷中结晶得到白色固体的2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(2.20克,收率:38.4%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.80-2.18(m,2H),2.30-2.56(m,2H),3.76(t,J=6.30Hz,2H),4.63(s,2H),6.25(t,J=5.04Hz,1H),6.80(d,JHF=6.30Hz,1H),6.90(d,,JHF=8.82Hz,1H)。
熔点:214-216℃。
实施例45
2-(4-烯丙基-7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在室温下,向2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.32克,1.0毫摩尔)和碳酸钾(0.14克,1.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中滴加烯丙基溴(0.1毫升,1.1毫摩尔),在环境温度下,将混合物搅拌过夜。将1N盐酸(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加入所得的混合物中,分离有机层。并用乙酸乙酯(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠(10毫升)洗涤,用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-烯丙基-7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.16克,收率:45.1%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.80-2.18(m,2H),2.31-2.60(m,2H),3.76(t,J=5.04Hz,2H),4.45-4.65(m,2H),4.70(s,2H),5.10-5.40(m,2H),5.65-6.05(m,1H),6.23(t,J=3.78Hz,1H),6.88(d,JHF=7.65Hz,1H),6.90(d,,JHF=10.1Hz,1H)。
熔点:194-196℃。
实施例46
2-(7-氟-4-甲基-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在室温下,向2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.32克,1.0毫摩尔)和碳酸钾(0.14克,1.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中滴加甲基碘(0.07毫升,1.1毫摩尔),在环境温度下,将混合物搅拌24小时。将1N盐酸(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加入所得的混合物中,分离有机层。并用乙酸乙酯(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠(10毫升)洗涤,用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(7-氟-4-甲基-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.12克,收率:36.5%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.80-2.15(m,2H),2.28-2.55(m,2H),3.32(s,3H),3.75(t,J=6.30Hz,2H),4.66(s,2H),6.24(t,J=5.04Hz,1H),6.88(d,JHF=7.65Hz,1H),6.90(d,,JHF=10.1Hz,1H)。
熔点:263-266℃。
实施例47
在室温下,向2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.31克,0.98毫摩尔)和碳酸钾(0.14克,0.98毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中滴加炔丙基溴(0.1毫升,1.08毫摩尔),在环境温度下,将混合物搅拌24小时。将1N盐酸(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加入所得的混合物中,分离有机层。并用乙酸乙酯(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠(10毫升)洗涤,用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(7-氟-4-炔丙基-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噁嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.29克,收率:87.9%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.90-2.20(m,2H),2.24-2.55(m,2H),3.79(t,J=6.30Hz,2H),4.61-4.79(m,4H),6.26(t,J=5.04Hz,1H),6.93(d,JHF=10.1Hz,1H),7.15(d,,JHF=8.82Hz,1H)。
熔点:232-235℃。
实施例48
将氢化钠(1.20克,0.03摩尔)置于烧瓶中,在用氩气置换烧瓶中的气体之后,并在用冰水浴冷却和搅拌的条件下,向其中加入1,4-二噁烷(100毫升)和硫代乙醇酸酯(1.83毫升,0.017摩尔),在环境温度下,将混合物搅拌15分钟。然后,在相同的温度下,将2-(2,4-二氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]二酮(4.7克,0.015摩尔)加入上述的混合物中。将反应混合物加热至室温并搅拌24小时。将1N盐酸(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)加入该混合物中,分离有机层。并用乙酸乙酯(50毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠(100毫升)和饱和的氯化钠溶液(100毫升)洗涤,用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-乙氧基羰基甲硫基-2-氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(1.83克,收率:29.8%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.30(t,J=7.56Hz,3H),1.90-2.20(m,2H),2.35-2.60(m,2H),3.68-3.90(m,4H),4.28(q,J=7.56Hz,2H),6.30(t,J=5.04Hz,1H),7.45(d,JHF=10.1Hz,1H),8.35(d,,JHF=6.30Hz,1H)。
实施例49
2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
将还原铁(11.25克)的乙酸(90毫升)溶液回流1小时,并向其中滴加2-(4-乙氧基羰基甲硫基-2-氟-5-硝基苯基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(3.39克,8.3摩尔)的乙酸乙酯(59毫升)溶液。在回流条件下,将反应混合物搅拌2小时。反应结束后,用过滤分离沉积的不溶固体,并用1N盐酸(100毫升)和水(100毫升×3次)洗涤滤液,用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,通过从二氯甲烷和己烷的混合溶液中的结晶来提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(1.29克,收率:46.9%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.70-2.19(m,2H),2.30-2.69(m,2H),3.39(s,2H),3.74(t,J=6.30Hz,2H),6.22(t,J=5.04Hz,1H),6.91(d,JHF=6.30Hz,1H),7.19(d,,JHF=8.82Hz,1 H),9.62(bs,1H)。
熔点:248-251℃。
实施例50
在室温下,向2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.33克,1.0毫摩尔)和碳酸钾(0.14克,1.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中滴加烯丙基溴(0.1毫升,1.1毫摩尔)。在环境温度下,将混合物搅拌16小时。将1N盐酸(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加入所得的反应混合物中,分离有机层。用乙酸乙酯(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液(10毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(4-烯丙基-7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.1克,收率:27.1%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.81-2.11(m,2H),2.30-2.60(m,2H),3.49(s,2H),3.78(t,J=6.30Hz,2H),4.50-4.70(m,2H),5.00-5.38(m,2H),5.70-6.02(m,1H),6.25(t,J=5.04Hz,1H),7.09(d,JHF=6.30Hz,1H),7.28(d,,JHF=8.82Hz,1H)。
熔点:205-208℃。
实施例51
2-(7-氟-4-甲基-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮的合成
在室温下,向2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.33克,1.0毫摩尔)和碳酸钾(0.14克,1.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中滴加甲基碘(0.07毫升,1.1毫摩尔)。在环境温度下,将混合物搅拌18小时。将1N盐酸(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加入所得的反应混合物中,分离有机层。用乙酸乙酯(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液(10毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(7-氟-4-甲基-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.08克,收率:22.9%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.83-2.19(m,2H),2.30-2.68(m,2H),3.41(s,2H),3.45(s,2H),3.78(t,J=6.30Hz,2H),6.28(t,J=5.04Hz,1H),7.01(d,JHF=6.30Hz,1H),7.28(d,,JHF=8.82Hz,1H)。
熔点:255-280℃。
实施例52
在室温下,向2-(7-氟-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.33克,1.0毫摩尔)和碳酸钾(0.14克,1.0毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液中滴加炔丙基溴(0.1毫升,1.1毫摩尔)。在环境温度下,将混合物搅拌18小时。将1N盐酸(10毫升)和乙酸乙酯(10毫升)加入所得的反应混合物中,分离有机层。用乙酸乙酯(10毫升×2次)提取含水层。合并的有机层用饱和的氯化钠水溶液(10毫升)洗涤和用无水硫酸镁干燥。过滤除去硫酸镁之后,将滤液蒸发得到粗产物,用硅胶柱色谱法(Wakogel C-200,乙酸乙酯/己烷=1/1)提纯所得的粗产物得到白色固体状的2-(7-氟-4-炔丙基-2H-3(4H)-氧代-1,4-苯并噻嗪-6-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡啶-1,3[2H,7H]-二酮(0.05克,收率:13.5%)。
1H-NMR(CDCl3,TMS,ppm):δ1.81-2.26(m,2H),2.26-2.62(m,3H),3.50(s,2H),3.80(t,J=6.30Hz,2H),4.71(d,J=2.52Hz,2H),6.29(t,J=3.78Hz,1H),7.20-7.45(m,2H)。
熔点:234-237℃。
表1至表14中列出了可以用方法1至方法8和上述实施例中所述的方法制备的本发明化合物的实例以及上述实施例中所述化合物的具体实例,但是本发明的保护范围并不限于这些实施例的公开内容。
表-1化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X1 H H H O2 H H Cl O3 H H Br S4 H H F O5 H H CH3 O6 H H C2H5 S7 H H OCH3 O8 H H NO2 O9 H Cl H O10 H Cl Cl S11 H Cl F O12 H Cl CH3 S13 H Cl C2H5 O14 H Cl OCH3 S15 H Cl NO2 O16 H Br H O17 H Br CH3 S18 Cl Br H O19 Br Br H S20 Br H Br O21 Cl F H O22 H F Cl S23 F Cl H O24 F Br H O25 Br F H O26 Cl CH3 H O27 Cl H CH3 S28 CH3 Cl H O29 CH3 H Cl O30 F CH3 H O31 F H CH3 O32 H CH3 F S
表-2化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X33 CH3 F H O34 CH3 H F O35 Br CH3 H O36 H CH3 Br S37 Cl H OCH3 O38 Cl H NO2 S39 CH3 H NO2 O40 H CH3 NO2 O41 H H OH S42 H H OCOOCH3 O43 H H OCH3 O44 H H OCH(CH3)2 O45 H H O-cyclo-C5H9 O46 H H O-cyclc-C6H11 S47 H H OCH2CH=CH2 O48 H H OCH2C≡CH O49 H H OCH(CH3)C≡CH O50 H H OCH2COOCH3 O51 H H OCH2COOC5H11 S52 H H OCH2C6H5 O53 H H NO2 O54 H H NH2 O55 H H NHAc O56 H H NHSO2CH3 O57 H H NHSO2C6H5 S58 H H NHCOOCH3 S59 H Cl OH O60 H Cl OCOOCH3 O61 H Cl OCH3 S62 H Cl OCH(CH3)2 O63 H Cl O-cyclo-C5H9 O64 H Cl O-cyclo-C6H11 O65 H Cl OCH2CH=CH2 O66 H Cl OCH2C≡CH S67 H Cl OCH(CH3)C≡CH O68 H Cl OCH2COOCH3 O69 H Cl OCH2COOC5H11 O70 H Cl OCH2C6H5 O71 H Cl NO2 S72 H Cl NH2 O73 H Cl NHAc O74 H Cl NHSO2CH3 O75 H Cl NHSO2C6H5 S76 H Cl NHCOOCH3 O
表-3化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X77 27 Cl Cl OH O78 26 Cl Cl OCOOCH3 O79 28 Cl Cl OCH3 O80 Cl Cl OCH(CH3)2 S81 32 Cl Cl O-cyclo-C5H9 O82 Cl Cl O-cyclo-C6H11 S83 29 Cl Cl OCH2CH=CH2 O84 30 Cl Cl OCH2C≡CH O85 31 Cl Cl OCH(CH3)C≡CH O86 Cl Cl OCH2COOCH3 S87 Cl Cl OCH2COOC5H11 O88 Cl Cl OCH2C6H5 O89 Cl Cl NO2 O90 Cl Cl NH2 O91 Cl Cl NHAc S92 Cl Cl NHSO2CH3 O93 Cl Cl NHSO2C6H5 O94 Cl Cl NHCOOCH3 O95 4 F Cl OH O96 3 F Cl OCOOCH3 O97 5 F Cl OCH3 O98 F Cl OCH(CH3)2 S99 2,9 F Cl O-cyclo-C5H9 O100 F Cl O-cyclo-C6H11 O101 6 F Cl OCH2CH=CH2 O102 7 F Cl OCH2C≡CH O103 8 F Cl OCH(CH3)C≡CH O104 18 F Cl OCH2COOCH3 O105 10 F Cl OCH2COOC5H11 O106 F Cl OCH2C6H5 S107 12 F Cl NO2 O108 13 F Cl NH2 O109 14 F Cl NHAc O110 15 F Cl NHSO2CH3 O111 40 F Cl NHSO2C6H4CH3-4 O112 F Cl NHCOOCH3 S113 F Br OH O114 F Br OCOOCH3 O115 F Br OCH3 S116 F Br OCH(CH3)2 O117 F Br O-cyclo-C5H9 S118 F Br O-cyclo-C6H11 O119 F Br OCH2CH=CH2 O120 F Br OCH2C≡CH O
表-4化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X121 F Br OCH(CH3)C≡CH S122 F Br OCH2COOCH3 O123 F Br OCH2COOC5H11 O124 F Br OCH2C6H5 O125 F Br NO2 O126 F Br NH2 S127 F Br NHAc O128 F Br NHSO2CH3 O129 F Br NHSO2C6H5 O130 F Br NHCOOCH3 O131 H F OH S132 H F OCOOCH3 O133 H F OCH3 O134 H F OCH(CH3)2 O135 H F O-cyclo-C5H9 S136 H F O-cyclo-C6H11 O137 H F OCH2CH=CH2 O138 H F OCH2C≡CH S139 H F OCH(CH3)C≡CH O140 H F OCH2COOCH3 O141 H F OCH2COOC5H11 S142 H F OCH2C6H5 O143 H F NO2 O144 H F NH2 O145 H F NHAc O146 H F NHSO2CH3 S147 H F NHSO2C6H5 O148 H F NHCOOCH3 O149 F F OH O150 F F OCOOCH3 O151 F F OCH3 S152 F F OCH(CH3)2 O153 F F O-cyclo-C5H9 O154 F F O-cyclo-C6H11 O155 F F OCH2CH=CH2 S156 F F OCH2C≡CH O157 F F OCH(CH3)C≡CH O158 F F OCH2COOCH3 S159 F F OCH2COOC5H11 O160 F F OCH2C6H5 O161 11 F F NO2 O162 F F NH2 O163 F F NHAc O164 F F NHSO2CH3 S
表-5化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X165 F F NHSO2C6H5 O166 F F NHCOOCH3 S167 H Br OH O168 H Br OCOOCH3 O169 H Br OCH3 O170 H Br OCH(CH3)2 O171 H Br O-cyclo-C5H9 S172 H Br O-cyclo-C6H11O173 H Br OCH2CH=CH2 O174 H Br OCH2C≡CH O175 H Br OCH(CH3)C≡CH S176 H Br OCH2COOCH3 O177 H Br OCH2COOC5H11O178 H Br OCH2C6H5 S179 H Br NO2 O180 H Br NH2 O181 H Br NHAc S182 H Br NHSO2CH3 O183 H Br NHSO2C6H5 O184 H Br NHCOOCH3 O185 Br Br OH O186 Br Br OCOOCH3 S187 Br Br OCH3 O188 Br Br OCH(CH3)2 O189 Br Br O-cyclo-C5H11O190 Br Br O-cyclo-C6H13O191 Br Br OCH2CH=CH2 S192 Br Br OCH2C≡CH O193 Br Br OCH(CH3)C≡CH O194 Br Br OCH2COOCH3 O195 Br Br OCH2COOC5H11S196 Br Br OCH2C6H5 O197 Br Br NO2 O198 Br Br NH2 S199 Br Br NHAc O200 Br Br NHSO2CH3 O201 Br Br NHSO2C6H5 S202 Br Br NHCOOCH3 O203 Cl H OH O204 Cl H OCOOCH3 O205 Cl H OCH3 O206 Cl H OCH(CH3)2 S207 Cl H O-cyclo-C5H9 O208 Cl H O-cyclo-C6H11O
表-6化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X209 Cl H OCH2CH=CH2 O210 Cl H OCH2C≡CH O211 Cl H OCH(CH3)C≡CH S212 Cl H OCH2COOCH3 O213 Cl H OCH2COOC5H11 O214 Cl H OCH2C6H5 O215 Cl H NO2 S216 Cl H NH2 O217 Cl H NHAc O218 Cl H NHSO2CH3 S219 Cl H NHSO2C6H5 O220 Cl H NHCOOCH3 O221 Br H OH S222 Br H OCOOCH3 O223 Br H OCH3 O224 Br H OCH(CH3)2 O225 Br H O-cyclo-C5H9 O226 Br H O-cyclo-C6H11 S227 Br H OCH2CH=CH2 O228 Br H OCH2C≡CH O229 Br H OCH(CH3)C≡CH O230 Br H OCH2COOCH3 O231 Br H OCH2COOC5H11 S232 Br H OCH2C6H5 O233 Br H NO2 O234 Br H NH2 O235 Br H NHAc S236 Br H NHSO2CH3 O237 Br H NHSO2C6H5 O238 Br H NHCOOCH3 S239 F H OH O240 F H OCOOCH3 O241 F H OCH3 S242 F H OCH(CH3)2 O243 F H O-cyclo-C5H9 O244 F H O-cyclo-C6H11 O245 F H OCH2CH=CH2 O246 F H OCH2C≡CH S247 F H OCH(CH3)C≡CH O248 F H OCH2COOCH3 O249 F H OCH2COOC5H11 O250 F H OCH2C6H5 O251 F H NO2 S252 F H NH2 O
表-7化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X253 F H NHAc O254 F H NHSO2CH3 O255 F H NHSO2C6H5 S256 F H NHCOOCH3 O257 Cl F OH O258 Cl F OCOOCH3 S259 Cl F OCH3 O260 Cl F OCH(CH3)2 O261 Cl F O-cyclo-C5H9 S262 Cl F O-cyclo-C6H11 O263 Cl F OCH2CH=CH2 O264 Cl F OCH2C≡CH O265 Cl F OCH(CH3)C≡CH O266 Cl F OCH2COOCH3 S267 Cl F OCH2COOC5H11 O268 Cl F OCH2C6H5 O269 Cl F NO2 O270 Cl F NH2 O271 Cl F NHAc S272 Cl F NHSO2CH3 O273 Cl F NHSO2C6H5 O274 Cl F NHCOOCH3 O275 Br F OH S276 Br F OCOOCH3 O277 Br F OCH3 O278 Br F OCH(CH3)2 S279 Br F O-cyclo-C5H9 O280 Br F O-cyclo-C6H11 O281 Br F OCH2CH=CH2 S282 Br F OCH2C≡CH O283 Br F OCH(CH3)C≡CH O284 Br F OCH2COOCH3 O285 Br F OCH2COOC5H11 O286 Br F OCH2C6H5 S287 Br F NO2 O288 Br F NH2 O289 Br F NHAc O290 Br F NHSO2CH3 O291 Br F NHSO2C6H5 S292 Br F NHCOOCH3 O293 Br Cl OH O294 Br Cl OCOOCH3 O295 Br Cl OCOOCH2C6H5 O296 Br Cl OCH3 S
表-8化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X297 Br Cl OCH(CH3)2 O298 Br Cl OCH2CH=CH2 O299 Br Cl OCH2C≡CH O300 Br Cl OCH(CH3)C≡CH S301 Br Cl OCH2COOCH3 O302 Br Cl OCH2COOC5H11 O303 Br Cl OCH2C6H5 O304 Br Cl NO2 O305 Br Cl NH2 S306 Br Cl NHAc O307 Br Cl NHSO2CH3 O308 Br Cl NHSO2C6H5 O309 Br Cl NHCO6CH3 O310 Br Cl O-cyclo-C3H5 O311 Br Cl O-cyclo-C5H9 S312 Br Cl O-cyclo-C6H11 O313 17 F Cl OCH2COCH3 O314 16 F Cl OCH(CH3)COCH3 O315 F Cl OCH(Et)COCH3 O316 F Cl OCH(CH3)COPr O317 33 F Cl SCH3 O318 F Cl SCH2CH3 O319 34 F Cl SCH(CH3)2 O320 35 F Cl SCH2CH=CH2 O321 36 F Cl SCH2C≡CH O322 37 F Cl SCH(CH3)C≡CH O323 38 F Cl SCH2COOCH3 O324 39 F Cl SCH2COOC5H9 O325 F Cl SCH2COOCH2C6H5O326 F Cl S-cyclo-C3H5 O327 F Cl S-cyclo-C5H9 O328 F Cl S-cyclo-C6H11 O329 F Cl SCH2C6H5 S330 F Cl SCH2C6H4F O331 F Cl SCH2C6H4CH3 S332 F Cl NO2 S333 F Cl NH2 S334 F Cl NHAc S335 F Cl NHSO2CH3 S336 41 F Cl SCH2COOCH3 S337 F Cl SCH2COOC5H11 S338 F Cl SCH2COOCH2C6H5S339 F Cl S-cyclo-C3H5 S340 F Cl S-cyclo-C5H9 S
表-9化合物号 实施例号 X1 X2 X3 X341 F Cl S-cyclo-C6H11 S342 F Cl OCH2C≡CH S343 42 F Cl OCH(CH3)C≡CH S344 F Cl SCH2C≡CH S345 F Cl SCH(CH3)C≡CH S346 20 Cl CH3 OH O347 Cl CH3 SH O348 21 Cl CH3 OCH3 O349 Cl CH3 OCH3 S350 Cl CH3 SC2H5 O351 Cl CH3 OC2H5 O352 Cl CH3 OCH(CH3)2 O353 Cl CH3 OCH(CH3)2 O354 Cl CH3 S-cyclo-C3H5 S355 Cl CH3 O-cyclo-C3H5 O356 25 Cl CH3 O-cyclo-C5H9 O357 Cl CH3 S-cyclo-C5H9 O358 Cl CH3 OCH2NO2 O359 Cl CH3 SCH2NO2 S360 Cl CH3 OCH2CN O361 Cl CH3 OCH2COOCH3 O362 Cl CH3 OCH2COOCH3 O363 Cl CH3 SCH2C6H5 O364 22 Cl CH3 OCH2CH=CH2 O365 Cl CH3 OCH2CH=CH2 O366 23 Cl CH3 OCH2C≡CH O367 Cl CH3 OCH2C≡CH S368 24 Cl CH3 OCH(CH3)C≡CH O
通式(22)表示的二环乙内酰脲衍生物的实例列于下述的表10-表14中
表-10化合物号 实施例号 X1 R1 R2 X Y369 H H H O O370 H H H O S371 H H CH3 O O372 H H CH3 S S373 H H C2H5 O O374 H H C2H5 O S375 H H CH(CH3)2 O O376 H H CH(CH3)2 O S377 H H cyclo-C3H5 S O378 H H cyclo-C3H5 O S379 H H CH2NO2 O O380 H H CH2NO2 O S381 H H CH2CN O O382 H H CH2CN S S383 H H CH2COOCH3 O O384 H H CH2COOCH3 O S385 H H CH2C6H5 O O386 H H CH2C6H5 O S387 H H CH2CH=CH2 S O388 H H CH2CH=CH2 O S389 H H CH2C≡CH O O390 H H CH2C≡CH O S391 H CH3 H O O392 H CH3 H O S393 H CH3 CH3 S O394 H CH3 CH3 O S395 H CH3 C2H5 O O396 H CH3 C2H5 O S397 H CH3 CH(CH3)2 O O398 H CH3 CH(CH3)2 S S399 H CH3 cyclo-C3H5 O O400 H CH3 cyclo-C3H5 O S401 H CH3 CH2NO2 O O402 H CH3 CH2NO2 O S403 H CH3 CH2CN S O404 H CH3 CH2CN O S405 H CH3 CH2COOCH3 O O406 H CH3 CH2COOCH3 O S407 H CH3 CH2C6H5 O O408 H CH3 CH2C6H5 S S409 H CH3 CH2CH=CH2 O O410 H CH3 CH2CH=CH2 O S411 H CH3 CH2C≡CH O O412 H CH3 CH2C≡CH O S
表-11化合物号 实施例号 X1 R1 R2 X Y413 CH3 H H O O414 CH3 H H S S415 CH3 H CH3 O O416 CH3 H CH3 O S417 CH3 H C2H5 O O418 CH3 H C2H5 O S419 CH3 H CH(CH3)2 S O420 CH3 H CH(CH3)2 O S421 CH3 H cyclo-C3H5 O O422 CH3 H cyclo-C3H5 O S423 CH3 H CH2NO2 O O424 CH3 H CH2NO2 S S425 CH3 H CH2CN O O426 CH3 H CH2CN O S427 CH3 H CH2COOCH3 O O428 CH3 H CH2COOCH3 O S429 CH3 H CH2C6H5 S O430 CH3 H CH2C6H5 O S431 CH3 H CH2CH=CH2 O O432 CH3 H CH2CH=CH2 O S433 CH3 H CH2C≡CH O O434 CH3 H CH2C≡CH S S435 CH3 CH3 H O O436 CH3 CH3 H O S437 CH3 CH3 CH3 O O438 CH3 CH3 CH3 O S439 CH3 CH3 C2H5 S O440 CH3 CH3 C2H5 O S441 CH3 CH3 CH(CH3)2 O O442 CH3 CH3 CH(CH3)2 O S443 CH3 CH3 cyclo-C3H5 O O444 CH3 CH3 cyclo-C3H5 S S445 CH3 CH3 CH2NO2 O O446 CH3 CH3 CH2NO2 O S447 CH3 CH3 CH2CN O O448 CH3 CH3 CH2CN O S449 CH3 CH3 CH2COOCH3 S O450 CH3 CH3 CH2COOCH3 O S451 CH3 CH3 CH2C6H5 O O452 CH3 CH3 CH2C6H5 O S453 CH3 CH3 CH2CH=CH2 O O454 CH3 CH3 CH2CH=CH2 O S455 CH3 CH3 CH2C≡CH S O456 CH3 CH3 CH2CCH O S
表-12化合物号 实施例号 X1 R1 R2 X Y457 44 F H H O O458 49 F H H O S459 46 F H CH3 O O460 51 F H CH3 S S461 F H C2H5 O O462 F H C2H5 O S463 F H CH(CH3)2 O O464 F H CH(CH3)2 O S465 F H cyclo-C3H5 S O466 F H cyclo-C3H5 O S467 F H CH2NO2 O O468 F H CH2NO2 O S469 F H CH2CN O O470 F H CH2CN S S471 F H CH2COOCH3 O O472 F H CH2COOCH3 O S473 F H CH2C6H5 O O474 F H CH2C6H5 O S475 45 F H CH2CH=CH2 O O476 50 F H CH2CH=CH2 S S477 47 F H CH2C≡CH O O478 52 F H CH2C≡CH O S479 F CH3 H O O480 F CH3 H O S481 F CH3 CH3 S O482 F CH3 CH3 O S483 F CH3 C2H5 O O484 F CH3 C2H5 O S485 F CH3 CH(CH3)2 O O486 F CH3 CH(CH3)2 S S487 F CH3 cyclo-C3H5 O O488 F CH3 cyclo-C3H5 O S489 F CH3 CH2NO2 O O490 F CH3 CH2NO2 O S491 F CH3 CH2CN S O492 F CH3 CH2CN O S493 F CH3 CH2COOCH3 O O494 F CH3 CH2COOCH3 O S495 F CH3 CH2C6H5 O O496 F CH3 CH2C6H5 O S497 F CH3 CH2CH=CH2 S O498 F CH3 CH2CH=CH2 O S499 F CH3 CH2C≡CH O O500 F CH3 CH2C≡CH C S
表-13化合物号 实施例号 X1 R1 R2 X Y501 Cl H H O O502 Cl H H S S503 Cl H CH3 O O504 Cl H CH3 O S505 Cl H C2H5 O O506 Cl H C2H5 O S507 Cl H CH(CH3)2 S O508 Cl H CH(CH3)2 O S509 Cl H cyclo-C3H5 O O510 Cl H cyclo-C3H5 O S511 Cl H CH2NO2 O O512 Cl H CH2NO2 S S513 Cl H CH2CN O O514 Cl H CH2CN O S515 Cl H CH2COOCH3 O O516 Cl H CH2COOCH3 O S517 Cl H CH2C6H5 O O518 Cl H CH2C6H5 S S519 Cl H CH2CH=CH2 O O520 Cl H CH2CH=CH2 O S521 Cl H CH2C≡CH O O522 Cl H CH2C≡CH O S523 Cl CH3 H S O524 Cl CH3 H O S525 Cl CH3 CH3 O O526 Cl CH3 CH3 O S527 Cl CH3 C2H5 O O528 Cl CH3 C2H5 S S529 Cl CH3 CH(CH3)2 O O530 Cl CH3 CH(CH3)2 O S531 Cl CH3 cyclo-C3H5 O O532 Cl CH3 cyclo-C3H5 O S533 Cl CH3 CH2NO2 S O534 Cl CH3 CH2NO2 O S535 Cl CH3 CH2CN O O536 Cl CH3 CH2CN O S537 Cl CH3 CH2COOCH3 O O538 Cl CH3 CH2COOCH3 O S539 Cl CH3 CH2C6H5 S O540 Cl CH3 CH2C6H5 O S541 Cl CH3 CH2CH=CH2 O O542 Cl CH3 CH2CH=CH2 O S543 Cl CH3 CH2C≡CH O O544 Cl CH3 CH2C≡CH S S
表-14化合物号 实施例号 X1 R1 R2 X Y545 Br H H O O546 Br H H O S547 Br H CH3 O O548 Br H CH3 O S549 Br H C2H5 S O550 Br H C2H5 O S551 Br H CH(CH3)2 O O552 Br H CH(CH3)2 O S553 Br H cyclo-C3H5 O O554 Br H cyclo-C3H5 S S555 Br H CH2NO2 O O556 Br H CH2NO2 O S557 Br H CH2CN O O558 Br H CH2CN O S559 Br H CH2COOCH3 O O560 Br H CH2COOCH3 S S561 Br H CH2C6H5 O O562 Br H CH2C6H5 O S563 Br H CH2CH=CH2 O O564 Br H CH2CH=CH2 O S565 Br H CH2C≡CH S O566 Br H CH2C≡CH O S567 Br CH3 H O O568 Br CH3 H O S569 Br CH3 CH3 O O570 Br CH3 CH3 S S571 Br CH3 C2H5 O O572 Br CH3 C2H5 O S573 Br CH3 CH(CH3)2 O O574 Br CH3 CH(CH3)2 O S575 Br CH3 cyclo-C3H5 S O576 Br CH3 cyclo-C3H5 O S577 Br CH3 CH2NO2 O O578 Br CH3 CH2NO2 O S579 Br CH3 CH2CN O O580 Br CH3 CH2CN O S581 Br CH3 CH2COOCH3 S O582 Br CH3 CH2COOCH3 O S583 Br CH3 CH2C6H5 O O584 Br CH3 CH2C6H5 O S585 Br CH3 CH2CH=CH2 O O586 Br CH3 CH2CH=CH2 S S587 Br CH3 CH2C≡CH O O588 Br CH3 CH2C≡CH O S
本发明的化合物可以单独作为除草剂使用,但是通常它们是与一种或多种助剂结合使用。在使用本发明化合物中,通常优选在其中掺入各种载体、填料、溶剂、表面活性剂、稳定剂等作为助剂,并用常规的方法将其制成可湿性粉剂、乳剂、粉剂、颗粒剂、和流动剂形式的制剂。
在含有本发明化合物作为活性组分的除草剂中作为助剂之一的溶剂,适用的可以是水、醇、酮、醚、脂族和芳族烃、卤代烃、酰胺、酯和腈。上述这些溶剂可以单独使用或以其二种或多种混合物的形式使用。
作为填料,可以使用无机粉末,例如,粘土如高岭土、膨润土等,滑石类物质如滑石、叶蜡石等,氧化物如硅藻土、白碳等,植物性粉末如大豆粉末、CMC等。另外,表面活性剂可以用作涂铺剂、分散剂、乳化剂和渗透剂。表面活性剂的实例包括非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂和两性离子表面活性剂。根据其用途,上述这些表面活性剂可以单独使用或以其二种或多种混合物的形式使用。
含有本发明化合物作为活性成分的除草剂的优选使用方法包括土壤处理法、水表面处理法和茎-叶处理法,尤其是在发芽之前将本发明的除草剂用于胚芽可以获得特别优异的效果。
另外,含有本发明化合物作为活性成分的除草剂可以与那些对本发明的活性组成不会产生不利影响的其它活性组分一起混合使用,例如可以和其它的除草剂、杀虫剂、杀真菌剂、植物生长调节剂等混合使用。
下面将通过含有本发明化合物作为活性成分的除草剂的制备例和研究本发明除草剂的除草作用的试验例来进一步说明本发明。在这些实施例中,份数指的是重量份。
制备例1(乳剂)
将20份本发明的化合物、35份二甲苯、40份环己酮和5份Sorbol900A(由Toho Chemical Co.,Ltd.制造)均匀地混合制得乳剂。
制备例2(可湿性粉剂)
将50份本发明的化合物、25份硅藻土、22份粘土和3份Lennox R100C(由Toho Chemical Co.,Ltd.制造)混合和研磨制得可湿性粉剂。
制备例3(颗粒剂)
将5份本发明的化合物、35份膨润土、55份滑石和5份木素磺酸钠的混合物均匀地混合并研磨,然后向其中加入水,接着捏和。用挤压造粒机造粒、干燥和筛分以获得颗粒剂。
使用上述方法制得的制剂,按照下述试验例中所述的方法对本发明的化合物的除草效果进行检测。按照下述(表15)的标准测定本发明的化合物对试验杂草和受害作物的除草效果。
表-15
等级标准
抑制生长百分数 | |
12345 | 0%25%50%75%100% |
作为参照化合物,商购的化合物(MO:MO-338,Lonstar:G-315)可以用于使用相同制备方法和试验方法的每次筛选试验。按照相同的等级标准检测参照试剂对试验杂草和受害作物的除草活性,并将所获得的结果也列于表中。
试验例1(对于稻田杂草的效果)
将稻田土壤填入1/10000公亩的盆中,并播种或移植稗属oryzicola、异型莎草、鸭舌草、Scirpus juncoides、牛毛毡和其它一年生宽叶杂草的种子、和2.5叶期的稻苗(种:Koshihikari),并将盆保持在浸没的条件下。1天后,稀释按照制备例制得的本发明化合物的可湿性粉剂或乳剂,并以每公亩预定的剂量逐滴处理所说的盆。在处理后的第15天,按照1-5等级的评价标准检测试验杂草上的除草效果和所用试剂在水稻植物上的损害作用,所得结果列于表16和表17中。
表-16
化合物号 | 用量(gai/a) | 除草活性 | 损害 | |
Eo Cd BL Mv Sj Ea | 稻 | |||
97 | 0.50.250.1 | 5 5 5 5 5 55 5 5 5 4 53 5 5 5 3 5 | 2.52.22.0 | |
99 | 210.5 | 3 2 2 2 2 22 1.8 1.8 1.8 1.8 1.55 5 5 5 5 5 | 1.51.22.0 | |
101 | 0.250.10.5 | 4.7 5 5 5 5 53 4 4 4 2.5 35 5 5 5 5 5 | 1.81.52.2 | |
102 | 0.250.10.5 | 5 5 5 5 5 54.8 5 5 5 4 55 5 5 5 5 5 | 2.01.82.0 | |
103 | 0.250.1 | 5 5 5 5 5 54.8 5 5 5 4 5 | 1.81.5 | |
105 | 21 | 2 2.5 2.2 2.2 2.2 2.21.8 2 1.8 1.8 1.8 1.5 | 1.01.0 | |
G-315 | 0.50.250.1 | 4.8 5 4.8 5 5 4.83.8 5 3.5 5 3 3.52 4 3 3 2 2 | 1.81.51.2 |
EO:稗属oryzicola、Cd:异型莎草、BL:一年生宽叶杂草;Mv:鸭舌草、Sj:Scirpus juncoides、Ea:牛毛毡。
表-17
化合物号 | 用量(gai/a) | 除草活性 | 损害 |
Eo Cd BL Mv Sj Ea | 稻 | ||
460 | 0.5 | 1.5 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2 | 1 |
462 | 0.5 | 1.5 1.8 1.8 1.8 1.2 1.5 | 1 |
476 | 0.50.25 | 4.8 5 5 5 4 53.5 4 4 4 3 4 | 21.8 |
477 | 0.50.25 | 2 2.5 2.5 2.5 1.8 21.8 2 2 2 1.5 1.8 | 1.21 |
478 | 0.50.25 | 5 5 5 5 5 54.8 5 5 5 3 5 | 2.42.2 |
489 | 0.50.25 | 2.5 3 3 3 2 2.51.8 2.2 2.5 2.2 1.5 2 | 1.21 |
G-315 | 0.50.25 | 4.8 5 4.8 5 5 4.83.8 5 3.5 5 3 3.5 | 1.81.5 |
MO-338 | 0.50.25 | 3.5 4.9 3.5 - 1.8 1.51.5 3.5 1.2 - 1.5 1 | 1.11 |
EO:稗属oryzicola、Cd:异型莎草、BL:一年生宽叶杂草;Mv:鸭舌草、Sj:Scirpus juncoides、Ea:牛毛毡。试验例2(对耕田土壤进行预处理所得的效果)
在一面积为10×10厘米2和深度为5厘米的盆中填入耕田土壤并播种下Echinochloacrus-galli、Digitaria Ciliaris、Amaranthus viridis、Chenopodium album的和玉米的种子,并用0.5厘米厚的盖土覆盖在所说的种子上。第二天,稀释用上述制备例制得的本发明化合物的可湿性粉剂或乳剂并以每公亩预定剂量的量喷洒在土壤上。处理后的第15天,按照1-5等级的评价标准检测试验杂草上的除草效果和所用试剂在玉米作物上的损害作用,所得结果列于表18和表19中。
表18
Ec:稗;Dc:Digitaria ciliaris;Av:绿苋;Ca:灰菜。
化合物号 | 用量(gai/a) | 除草活性 | 损害 |
Ec Dc Av Ca | 玉米 | ||
97 | 105 | 4.8 5 5 54.5 3 5 5 | 2.01.5 |
99 | 10 | 3 1.5 5 5 | 1.2 |
101 | 10510 | 4.5 4.5 5 54.2 4.5 4.5 54.9 5 5 5 | 1.51.22.5 |
102 | 52.510 | 4.8 5 5 54.8 4.9 5 55 5 5 5 | 1.81.54.5 |
103 | 52.5 | 4.9 4.8 5 54.6 4.6 5 5 | 2.21.5 |
G-315 | 52.5 | 4.7 4.8 5 4.94 4.6 4.2 4.2 | 2.52.0 |
表19
Ec:稗;Dc:Digitaria ciliaris;Av:绿苋;Ca:灰菜。试验例3(对茎-叶进行处理所得的效果)
化合物号 | 用量(gai/a) | 除草活性 | 损害 |
Ec Dc Av Ca | 玉米 | ||
460 | 52.5 | 2.2 1.8 2.8 41.7 1.2 2.2 2.5 | 1.21.1 |
462 | 52.5 | 1.8 1.8 4.2 41.5 1.5 2 1.8 | 1.81.5 |
476 | 2.51.250.625 | 4.2 4.7 5 52.8 3.2 5 52.2 1.5 5 5 | 321.5 |
477 | 52.5 | 1.8 1.8 4.6 4.61.5 1.5 3.5 3.3 | 1.81.5 |
478 | 2.5l.250.625 | 4.3 4.5 5 53.5 3 5 52.5 1.8 5 5 | 321.5 |
479 | 52.5 | 1.8 1.8 4.8 4.81.5 1.5 3 3 | 1.81.5 |
G-315 | 52.5 | 4.7 4.8 5 4.94 4.6 4.2 4.2 | 2.52 |
MO-338 | 52.5 | 2.2 1.5 2 31.5 1 l.5 1.2 | 1.61.2 |
在一表面积为10×10厘米2和深度为5厘米的盆中填入耕田土壤并播种下稗、Digitara Ciliaris、绿苋、灰菜和玉米的种子,15天后,稀释用上述制备例制得的本发明化合物的可湿性粉剂或乳剂,将浓度调节至预定值,然后,以每公亩20升的液体量喷洒处理植物的茎叶部分。在处理后第10天,按照1-5等级的评价标准检测试验杂草上的除草效果和所用试剂在玉米作物上的损害作用,所得结果列于表20和表21中。
表20
Ec:稗;Dc:Digitaria ciliaris;Av:绿苋;Ca:灰菜。
化合物号 | 用量(gai/a) | 除草活性 | 损害 |
Ec Dc Av Ca | 玉米 | ||
97 | 500100 | 4 5 5 53 5 5 4.5 | 4.53.0 |
99 | 50010025 | 5 5 5 54.5 5 5 54 5 5 4.5 | 4.74.54.0 |
101 | 500100 | 5 5 5 54 5 5 5 | 5.04.0 |
102 | 50010025 | 5 5 5 54.9 5 5 54 5 5 5 | 5.04.03.8 |
103 | 50010025 | 5 5 5 54.9 5 5 54.2 5 5 5 | 5.04.54.2 |
105 | 500100 | 1.8 5 2.5 3.51.5 4 1.5 2.5 | 1.81.5 |
G-315 | 10025 | 4.8 5 5 52.5 4.2 3.8 4.8 | 3.82.5 |
表21
Ec:稗; Dc:Digitaria Ciliaris; Av:绿苋;Ca:灰菜。
化合物号 | 用量(gai/a) | 除草活性 损害 |
Ec Dc Av Ca 玉米 | ||
460 | 10025 | 3.5 5 3.5 5 3.22 5 2.5 4.5 2.0 |
461 | 10025 | 1.5 1.8 1. 8 1.8 11.2 1.5 1.5 1.5 1 |
476 | 10025 | 4.5 5 5 5 4.53 5 4 5 4 |
477 | 10025 | 2 5 4 4.9 2.51.8 5 2.2 3.5 1.5 |
478 | 1002512.5 | 5 5 5 5 4.83.8 5 4.5 5 3.53.5 5 3.5 5 3 |
479 | 10025 | 2 5 2.5 4.6 2.51.6 5 2 3 1.5 |
G-315 | 10025 | 4.8 5 5 5 3.82.5 4.2 3.8 4.8 2.5 |
MO-338 | 25 | 1.6 3 2.3 2.8 1.8 |
工业实用性
本发明的二环乙内酰脲衍生物对于多种杂草都具有优异的除草活性并且因此可以用作除草剂的活性组分。这些化合物可以容易地按照本发明的方法进行制备。含有本发明这些化合物作为活性组分的除草剂可以在稻田和旱田中用作家用除草剂。
Claims (11)
其中X表示氧原子或硫原子,X1表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基,X2表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基或用下述通式表示的基团:-Y-CH(R1)C(=O)OR2,X3表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基、ZR3、硝基或NR4R5、或X2和X3可以结合在一起形成用下述通式表示的基团:-Y-CH(R1)C(=O)NR6,其中Y和Z表示氧原子或硫原子,R1表示氢原子或C1-4烷基,R2表示C1-6烷基或芳烷基,R3表示氢原子、C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基、C3-12链炔基、C1-8烷氧基羰基甲基、C1-8烷氧基羰基或C7-11芳烷氧基羰基,R4和R5分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基,R6表示氢原子、C1-11烷基,C3-8环烷基、C3-12链烯基或C3-12链炔基。
其中X表示氧原子或硫原子,X1表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基,X2’表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基和X3’表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基、ZR3、硝基或NR4’R5’,其中Y和Z表示氧原子或硫原子,R1表示氢原子或C1-4烷基,R3’表示C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基、C3-12链炔基、C1-8烷氧基羰基甲基、C1-8烷氧基羰基或C7-11芳烷氧基羰基,R4’和R5’分别表示C1-6烷基、C2-6酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基,和R6表示氢原子、C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基或C3-12链炔基,所说的方法包括通式(2)表示的芳基异氰酸酯衍生物或芳基异硫氰酸酯衍生物与通式(3)表示的脱氢2-哌啶酸衍生物进行反应:
其中R7表示氢原子或C1-6烷基。
其中X表示氧原子或硫原子,X1表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基,X2表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基或用下述通式表示的基团:-Y-CH(R1)C(=O)OR2,X3表示氢原子、卤素原子或C1-8烷基、ZR3、硝基或NR4R5、或X2和X3可以结合在一起形成用下述通式表示的基团:-Y-CH(R1)C(=O)NR6-,其中Y和Z表示氧原子或硫原子,R1表示氢原子或C1-4烷基,R2表示C1-6烷基或芳烷基,R3表示氢原子、C1-11烷基、C3-8环烷基、C3-12链烯基、C3-12链炔基、C1-8烷氧基羰基甲基、C1-8烷氧基羰基或C7-11芳烷氧基羰基,R4和R5分别表示氢原子、C1-6烷基、C2-6酰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基,R6表示氢原子、C1-11烷基,C3-8环烷基、C3-12链烯基或C3-12链炔基。
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