WO1996016938A1 - Derive d'indole - Google Patents

Description

明 細 害

ィンドール誘導体

技術分野

本発明は、 選択性に優れた、 強い )S₃ァドレナリン受容体刺激作用を有 する新規なィンドール誘導体に関する。

背景技術

交感神経の^受容体には、 および；5₂の 2つのサブタイプが存在する ことが知られている。 現在、 ア ドレナリ ン受容体刺激薬は心機能亢進 剤または昇圧剤として、 β₂Ύドレナリン受容体刺激薬は気管支拡張剤と してそれぞれ臨床上使用されている。

最近、 この 2つのサブタイプとは異なった第 3のサブタイプとして 3 アドレナリン受容体が単離された [Emorine, L. J .ら ： S cience, 245. 1 1 1 8— 1 1 2 1 (1 989)〕。 この) S₃アドレナリン受容体は褐色脂肪 細胞に存在し、 皮下や内膝などに付着した白色脂肪組織の脂質を分解する ことによつて熱産生能を高める機能を有すると考えられており、 肥満症の 原因の 1つとして^ ₃ァドレナリン受容体との関連性が示唆されている。 また、 ィンスリン非依存性糖尿病の発病と 9₃ァドレナリン受容体との関 連性も報告されている。

/3₃ァドレナリン受容体刺激薬が または S ₂ァドレナリン受容体サブ タイプにも作用するとき、 副作用として心機能亢進または手足の振顫など が起こりうる。 従って、 S₃ア ドレナリン受容体刺激作用が強力であると ともに、 および; S₂ア ドレナリン受容体を刺激しないか、 あるいはこれ ら受容体の刺激の程度が低い化合物の開発が望まれている。 なお、 本明細 書では、 このような化合物を 「選択性に優れた化合物」 と表現することも ある。 /9₃ァドレナリン受容体を刺激する薬物として、 例えば BRL 3513 5C(R*. R*)—（±)—〔4一〔2-〔2—（3—クロ口フエニル）一 2—ヒ ド 口キシェチルァミ ノ〕プロピル〕フヱノキシ〕酢酸メチルエステル臭化水素 酸塩； 日本特許公告公報 63— 26744号および欧州特許第 23385 号明細書〕および S R— 58611 A〔（R. S)— N—（7—エトキンカルボ ニルメ トキシー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロナフ 卜一 2—ィノレ）一 2—（3 ークロロフヱニル）一 2—ヒ ドロキンエタンァミ ン塩酸塩； 日本特許公開 公報 64— 66152号および欧州特許出願公開第 255415号明細書〕 等が知られている。 しかし、 これらの BRL 35135および SR— 58 611 Aはィンドール誘導体でない点において、 後述する本発明化合物と は異なる。

また、 次の表 1に挙げるインドール誘導体が知られている。

- 9- 表 1

しかし、 これらの化合物は、 そのベンゼン環上に 2つの置換基を有する 点およびインドール環上に置換基を持たない点で、 後述の本発明化合物と は異なった化学構造を有している。 しかも、 これらの先行文献のいずれに も 3₃アドレナリン受容体刺激作用を示唆するような開示はなされていな い。

前記表 1に挙げた化合物よりも、 本発明化合物に類似する化学構造を有 する化合物としては、 以下のものが知られている。

例えば、 J . P harm. Pharmacol., 17, 742- 746(1965)には 次の化合物 Aが記載されている。 -NH一 CH₂— CH

- - II II J 化合物 A

また、 Acta Polon. Pharm., 38, 407一 410(198 l)(Chem. Abstr., 96, 142543k(l 982))には次の化合物 Bが記載されて いる。 化合

上記の化合物 Aおよび Bは、 ベンゼン環上に置換基を持たない点および 後述の本発明化合物における置換基 R₅ を持たない点において、 本発明化 合物とは異なった化学構造を有している。 しかも、 これらの文献には、 ィヒ 合物 Aおよび Bの薬理効果に関して何ら言及されていない。

更に、 Chem. Abstr., 109, 128763 n( 1988)には、 下記式〔V I I I〕で表される N—インドリルアルキルアミノー 1ーァリール置換ァ ルカノール誘導体が記載されている。

R- [VIII ]

〔式中、 Rはフ： Lニル基、 m—若しくは p—二トロフヱニル基等であり、 R¹ は水素原子またはメチル基である〕 この化合物はベンゼン環上の置換基が二トロ基である点およびインドー ル環上に置換基を持たない点で後述の本発明化合物とは異なつた化学構造 を有している。 前記式〔V I I I〕には、 次の化合物 Cが具体的に包含され ている。

N0₂

J- 化合物 C

本発明化合物は、 上記化合物 A、 Bおよび Cに比べて後記試験例に示さ れるように、 β ₃了ドレナリン受容体刺激薬としてはるかに優れている。 従って、 本発明の目的の 1つは、 選択性に優れた、 強い ァ ドレナリ ン受容体刺激作用を有する新規ィンドール誘導体およびその塩を提供する ことである。

発明の開示

本発明は、 下記式〔I〕で表されるィンドール誘導体およびその塩に関す る。

〔式中、 はヒ ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 フエ ニルスルホニルァミ ノ基、 低級アルキルスルホニルァミ ノ基、 モノ若しく はジ低級アルキルアミノスルホニル基、 または下記の（a)〜（d)から選ばれ る基を意味するか、 R ₂とともにメチレンジォキシ基を形成し、 該メチレ ンジォキン基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で置換 されていてもよい。

(a) 式 一 X— Raで表される基

(ここにおいて、 Xは 0, Sまたは NH、 Raは水素原子または低級アルキ ル基である。 但し、 Xが Sのとき、 Raは低級アルキル基である）

Rb

I

(b) 式 一〔0(CH₂)m— CH〕n—Rbbで表される基

(ここにおいて、 Rbは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボ ニル基またはカルボキシル基、 R bbは低級アルコキシカルボニル基または カルボキシル基、 mは 0〜3の整数、 nは 0または 1の整数である）

(c) 式 一 0(CH₂)p— Rcで表される基

(ここにおいて、 Rcは低級アルカノィル基、 ヒ ドロキシル基、 シァノ基、 フエニル基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 または下 記式

0

II

— P-OR_A

OR A

(ここにおいて、 R_Aは水素原子または低級アルキル基である）

で表される基であり、 pは 1〜4の整数である）

(d) 式 一 Y—（CH₂)q— Rdで表される基

(ここにおいて、 Yは NHまたは S、 Rdはカルボキシル基または低級アル コキシカルボニル基、 qは 1〜4の整数である）

R₂は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよ い低級アルキル某、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基、 または前記（b) 若しくは（c)と同じ基を意味するか、 あるいは前記のとおり R,とともにメ チレンジォキン基を形成し、 該メチレンジォキシ基はカルボキシル基また は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、

R₃は水素原子または低級アルキル基を意味し、

Wは一般式〔 I〕のインドール環の 2位または 3位に結合している下記式 U I〕

R₄

^ -CH-CH₂ -NH-CH-CH₂— [II] 0^H R₅

(ここにおいて、 R₄はハロゲン原子または卜リフルォロメチル基であり、 R₅は低級アルキル基である）

で表される基を意味する〕

本発明化合物の構造上の特徴は、 一般式〔I〕において、

①置換基 Wにおけるベンゼン環の 3位に特定の原子または基を有するこ と

②置換基 R₅が低級アルキル基であること

③ィンドール環の 4〜 7位に特定の置換基 および R 2を有すること

④置換基 Wのィンドール環への結合位置が 2位または 3位であること である。

本発明化合物の ₃ァドレナリン受容体に対する強い刺激作用および優れ た選択性はこれらの構造上の組み合わせに基づいている。

本明細書における用語を以下に説明する。

「低級」 なる用語を付した基は、 その基が 1〜4の炭素原子を有すること を意味する。 「低級アルキル基」 の具体例としては、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチ ルなどが挙げられるが、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピルが好ま しい。 「ヒ ドロキシル基で置換された低級アルキル基」 の具体例としては、 ヒ ドロキシメチル、 2—ヒ ドロキシェチルなどが挙げられる。 「低級アル キルスルホニルァミノ基」 の具体例としては、 メチルスルホニルァミノ、 ェチルスルホニルァミノなどが挙げられる。 「モノ若しくはジ低級アルキ ルァミノスルホニル基」 の具体例としては、 モノメチルァミノスルホニル、 ジメチルアミノスルホニル、 モノェチルアミノスルホニル、 ジェチルアミ ノスルホニルなどが挙げられる。 「低級アルコキシカルボニル基」 の具体 例としては、 メ トキシカルボニル、 エトキンカルボニル、 プロポキシカル ボニル、 ブトキシカルボニルなどが挙げられる。 「低級アルカノィル基」 の具体例としては、 ァセチル、 プロピオニルなどが挙げられる。 「モノ若 しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基」 の具体例としては、 メチルァ ミノカルボニル、 ジメチルァミノカルボニル、 メチルェチルァミノカルボ ニルなどが挙げられる。 「ハロゲン原子」 とはフッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ 素を意味し、 好ましくはフッ素、 塩素、 臭素であり、 特にフッ素、 塩素が 好適である。 「低級アルコキシ基」 の具体例としてはメ トキシ、 エトキン、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 sec—ブトキシ、 tert—ブトキシなどが挙げられる。 「低級アルコキシカルボニル低級アル コキシ基」 の具体例としては、 メ トキシカルボニルメ 卜キシ、 1—メ トキ シカルボニルエトキシ、 2—メ トキシカルボニルエトキン、 1ーメ トキシ カルボニルプロボキシ、 3—メ トキシカルボニルプロボキシなどが挙げら れる。 「カルボキシ低級アルコキシ基」 の具体例としては、 カルボキシメ トキシ、 1一カルボキンエトキン、 2—カルボキンエトキン、 1一カルボ キシプロボキン、 3—カルボキシプロポキシなどが挙げられる。 「フエ二 ル低級アルコキシ基」 の具体例としては、 ベンジルォキシ、 フヱネチルォ キシなどが挙げられる。

式〔I〕で表される本発明化合物の塩としては、 酸付加塩があり、 特に生 理的に許容される酸付加塩が好ましい。 該酸付加塩の具体例としては、 例 えば塩酸、 臭化水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 リン酸等の無機酸との塩お よびシユウ酸、 マレイン酸、 フマル酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 クェン酸、 酒石 酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。 また、 本発明の化合物の中で置換基 または R ₂の定義にカルボキシル基を含む ものは、 アルカリ金属塩または有機塩基との塩としても存在する。 このよ うな塩としては、 ナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属との塩、 また はトリエチルァミン、 トリブチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 ジシクロへキシルァミンの如き有機塩基との塩が 挙げられる。

これら酸付加塩、 アル力リ金属塩または有機塩基との塩は水和物または 溶媒和物の形で存在することもあり、 これらもまた本発明の化合物に包含 される。

前記式〔I〕で表される本発明化合物は、 2個の不斉炭素を有する。 すな わち式〔I I〕においてヒ ドロキシル基が結合している炭素原子および R ₅ が結合している炭素原子が不斉炭衆である。 したがって、 本発明の化合物 には 4種の立体異性体が存在しうる。 これら光学活性体、 ラセミ体および それらの混合物も本発明化合物に包含される。

本発明の化合物のうちで好適なものは、 置換基 Wがィンドール環の 3位 に結台した下記一般式〔I -a)

〔式中、 R,、 R₂、 R₃、 R₄および R₅は前記と同じ〕

で表される化合物およびその塩である。 その中でも、 式〔I一 a〕において、 がインドール環の 5、 6若しくは 7位に結合しており、 R ₂が水素原子 である化合物およびその塩、 あるいは式〔I一 a〕において、 R₂が水素原子 以外の基であって、 Riまたは R ₂の一方がィンドール環の 6位に結合して おり、 他方が 7位に結合している化合物およびその塩がより好ましい。 更に好適な化合物は、 前記一般式〔I一 a〕において、 R,がヒ ドロキシル 基で置換された低級アルキル基、 フユニルスルホニルァミノ基、 低級アル キルスルホニルァミノ基、 ジ低級アルキルアミノスルホニル基、 または下 記の（a)ヽ (b-l)、 （c一 1)および (d)

(a) 式 一 X— Raで表される基

(ここにおいて、 Xおよび Raは前記と同じ）

Rb— 1

I

(b- 1) 式 一〔0(CH₂)it— CH〕n— Rbbで表される基

(ここにおいて、 Rb— 1は水素原子または低級アルキル基であり、 Rbb、 mおよび nは前記と同じ）

(c— 1) 式 一 0(CH₂)p— Rc— 1で表される基

(ここにおいて、 Rc— 1は低級アルカノィル基、 フヱニル基またはモノ低 級アルキルァミノカルボニル基であり、 pは前記と同じ）

(d) 式 一 Y—（CH₂ )q— Rdで表される基

(ここにおいて、 Y、 Rdおよび qは前記と同じ） から選ばれる基であり、 R ₂が水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基 で置換されていてもよい低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキ シ基、 または上記の（b— 1 )若しくは（c一 1 )と同じ基であるインドール誘 導体およびその塩である。 その中でも、 式〔I一 a〕において、 が低級ァ ルコキン基、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコ キシカルボニル低級アルコキシ基、 カルボキシ低級アルコキシ基、 フエ二 ル低級アルコキシ基またはジ低級アルキルァミノスルホニル基であり、 R ₂が水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、 カルボキシ低級アルコキシ基またはフヱニル低級アルコキシ基であり、 R ₃が水素原子であり、 R ₄か 、ロゲン原子であり、 R ₅がメチル基である インドール誘導体およびその塩がより好ましい。

特に好適な化合物は、 前記一般式〔I一 a〕において、 がメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロボキシ基、 メチル基、 メ トキシカル ボニル基、 メ トキシカルボニルメ トキシ基、 カルボキシメ トキシ基、 ベン ジルォキシ基、 またはジメチルアミノスルホニル基であり、 R ₂が水素原 子またはメ トキシ基であり、 R ₃が水素原子であり、 R ₄が塩素原子であり、 R ₅がメチル基であるインドール誘導体およびその塩である。

最も好適な化合物は、 前記一般式〔I _a〕において、 R ,がインドール環 の 6位または 7位に結合しているメ トキシ基、 エトキシ基、 メ トキシカル ボニル基、 メ トキシカルボニルメ トキシ基またはカルボキシメ 卜キン基で あり、 R ₂および R ₃が水素原子であり、 R ₄が塩素原子であり、 R ₅がメチ ル基であるインドール誘導体およびその塩である。

最も好適な化合物の具体例としては、

① 2—〔3—（7 -メ トキシインドール一 3—ィノレ）ー 2—プロピルアミ ノ〕一 1一（3—クロロフ ニル）エタノール

② 2—〔3—（7 -エトキンイン ドール一 3—ィノレ）一 2—プロピルアミ ノ〕一 1一（3—クロロフヱニル）エタノール

③ 2—〔3 - ( 7—メ トキシカルボニルメ トキシインドールー 3—ィル） 一 2—プロピルァミ ノ〕一 1—( 3—クロロフヱニル）ェタノール

④ 2—〔3—（7—カルボキシメ 卜キシイン ドール一 3—ィノレ）一 2—プ 口ピルァミ ノ〕一 1一（3—クロロフエニル）エタノール

およびこれらの光学異性体や塩が挙げられる。

本発明に含まれる化合物の具体例として、 下記表 2、 表 3および表 4の 化合物およびその塩が挙げられる。

λ i960Λ、

CM

CO

表 4

CI

*：置換基 はィンドール環の 6位または 7位に結合している。

本発明の化合物は以下に述べる方法により製造することができる, 製法 (a)：

式〔I〕で表される本発明の化合物は、 下記式〔I I I〕

〔式中、 R₄は前記と同じ〕

で表される化合物を下記式〔I V〕

〔式中、 R,、 R₂、 R₃および R₅は前記と同じ〕

で表される化合物またはその塩と反応させることにより製造することがで さる。 本反応は適当な溶媒中または無溶媒下で行われる。 使用する溶媒は原料 化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであり、 例えばメタノール、 エタノール、 イソプロピルアルコールのようなアルコール類、 アセ トン、 メチルェチルケ トンのようなケ トン類、 塩化メチレン、 クロ口ホルムのよ うなハロゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジ ォキサンのようなエーテル類、 ベンゼン、 トルエンのような芳香族炭化水 素類、 酢酸ェチル、 N. N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド等が挙げられ、 これらの溶媒は単独であるいは 2種以上混合して用いら れる。 なお、 化合物〔I V〕が塩酸塩、 臭化水素酸塩等の無機酸塩およびシュ ゥ酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩等の有機酸塩のような酸付加塩の形で ある場合には、 本反応は塩基の存在下に行われる。 塩基の具体例としては、 重炭酸ナトリウム、 重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、 炭酸ナトリ ゥ厶、 炭酸力リウムのような炭酸アル力リあるいはトリェチルァミン、 卜 リブチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 N—メチルモルホリ ンの ような有機塩基が挙げられる。 また、 置換基 R,または R₂にカルボキシル 基が含まれるときにも、 前述の様な塩基の存在下で行われる。

反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、 通常、 室温ない し約 150て、 好ましくは約 25°Cないし約 100°Cである。

本製法において、 原料化合物である化合物〔I I I〕および化合物〔I V〕 はいずれも不斉炭素を有しており、 その不斉炭素に関する立体配置は、 生 成物である式〔I〕の化合物において保持されている。 すなわち、 例えば、 R体である式〔I II〕の化合物と、 R体である式〔 I V〕の化合物からは（R. R)の立体配置を有する本発明化合物が得られる。

前記式〔I I I〕の化合物の光学活性体は、 例えば Bloom, J. D.らの方 法〔 J . Med. Chem., 35, 3081— 3084(1992 )〕あるいは E liel, E. L.および Delmonte. D.W.の方法!: J. Org. C hem..2_ , 596— 5 97 (1956)〕に準じて製造することができる。 前記式〔 I V〕の化合物 の光学活性体は、 例えば Repke, D. B.および Ferguson, W. J.の方法〔 J. Heterocycl. Cheni., 13, 775— 778(1976 )〕に準じて製造する ことができる。

前記式〔I V〕で表される原料化合物は、 例えば J. Org. Chem., 25, 1 548-1558(1960 )に記載の方法に従って製造することができる。 また、 上記式〔I V〕の原料化合物のうち、 下記構造

H₂N-CH-CH₂—

R₅

〔式中、 R₅は前記と同じ〕

で表される部分がィンドール環の 3位に結合している化合物は J . Org. C hem. , ,5 , 4294— 4295(1986 )に記載の方法に従って製造する ことができる。

製法 (b)：

本発明化合物のうち、 式〔I〕における置換基 R,がより限定された基 'である化合物、 すなわち、 下記式〔I一 b〕

〔式中、 R は、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 フエニルスルホニルァミ ノ基、 低級アルキルスルホニルァミ ノ基、 モノ若 しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基、 または下記（a)'、 （b)、 （c)お よび（d)'から選ばれる基を意味するか、 R ₂とともにメチレンジォキシ基 を形成してもよく、 該メチレンジォキシ基はカルボキシル基または低級ァ ルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。

(a) ' 式 一 X'— Raで表される基

(ここにおいて、 X'は 0または Sであり、 Raは前記と同じ。 但し、 X'が Sのとき、 Raは低級アルキル基である）

Rb

I

(b) 式 —〔0(CH₂)m—CH〕n—Rbbで表される基

(ここにおいて、 Rb、 Rbb、 mおよび nは前記と同じ）

(c) 式 一 0(CH₂)p— Rcで表される基

(ここにおいて、 Rcおよび pは前記と同じ）

(d) ' 式 一 Y'—(CH₂)q— Rdで表される基

(ここにおいて、 Y'は Sであり、 Rdおよび qは前記と同じ）

R₂、 R₃、 R₄および R₅は前記と同じ〕

で表される化合物は、 下記式〔V〕

R 4

< cH-CH-一 NHつ [V]

OH

〔式中、 R₄は前掲と同じ〕

で表される化合物を下記式〔V I〕

〔式中、 R 、 R ₂、 R ₃および R ₅は前記と同じ〕

で表される化合物と還元条件下に反応させることにより製造することがで きる。

本製法における 「還元条件下に反応させる」 とは、 カルボニル基に影響 を及ぼすことなく、 反応の途中で形成されるィミン部分のみを還元し得る 還元剤の存在下あるいは接触還元触媒の存在下に式〔V〕の化合物と式〔V I〕の化合物を反応させることを意味する。

ここで用いられる還元剤としては、 例えば水素化シァノホウ素ナ卜リゥ ムが挙げられ、 接触還元触媒としては、 例えばパラジウム、 酸化白金等が 用いられる。

本反応は、 還元剤または接触還元触媒の存在下で適当な溶媒中で行われ る。 溶媒としては、 メタノール、 エタノール等のアルコール類が好適であ る。 反応温度は、 遝元剤を用いるときは通常約 2 0〜約 8 0 °Cの範囲から 選ばれ、 接触還元触媒を用いるときは、 通常約 1 0て〜約 2 5 °Cの範囲で ある。

製法（c)：

前記式〔 I〕において置換基 R ,または R ₂にカルボニル基またはシァノ基 を含まない化合物、 すなわち、 下記式〔I -c〕

〔式中、 "は、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 フエニルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 モノ若 しくはジ低級アルキルァミノスルホニル基、 または下記（a)若しくは（c)" から選ばれる基を意味するか、 R ₂"とともにメチレンジォキシ基を形成し てもよい。

(a) 式 一 X— Raで表される基

(ここにおいて、 Xおよび Raは前記と同じ）

(c)" 式 一 0(CH₂)p—Rc"で表される基

(ここにおいて、 Rc"はヒ ドロキシル基、 フエニル基、 または下記式

0

II

P-OR_A

OR A

(ここにおいて、 R ま水素原子または低級アルキル基である）で表される 基を意味し、 pは前記と同じ）

R₂"は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい 低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基、 または上記の（c)" で表される基を意味するか、 あるいは "とともにメチレンジォキシ基を 形成してもよい。

R₃、 R₄および R₅は前記と同じ〕

で表される化合物は、 下記式〔V I I〕

〔式中、 Ri" R₂"、 R₃、 R₄および R₅は前記と同じ〕

で表される化合物を通元することによって製造することができる。

本製法は、 溶媒中、 還元剤の存在下に実施される。 ここで使用し得る通 元剤としては、 例えばジボラン、 水素化アルミニウムリチウムおよびその アルコキシ錯体または遷移金属塩、 塩化アルミニウム、 三フッ化ホウ素、 ォキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、 トリフルォロ酢酸）を添 加した水素化ホウ素ナ卜リウ厶等が挙げられる。 溶媒としてはジェチルェ 一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ジグライ ムのようなエーテル類が挙げられる。 反応温度は還元剤の種類等により異 なるが、 通常、 約 0 °Cないし約 1 6 0 °Cである。

本製法において、 原料化合物である〔V I I〕の不斉炭素に関する立体配 置は生成物において保持されている _c

原料化合物〔V I I〕は新規物質であり、 例えば下記式〔I X〕

〔式中、 R ₄は前記と同じ〕

で表される化合物を下記式〔X〕

[X]

R，

(式中、 R 、 R ₂"、 R ₃および R ₅は前記と同じ）

で表される化合物またはその塩と反応させることにより製造することがで さる。

化合物〔 I X〕と化台物〔X〕との反応は、 N, N'—ジシクロへキシルカル ポジイミ ド、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルアミノブ口ピル）カルボジィ ミ ド塩酸塩、 N, N'—カルボ二ルジィミダゾール、 N, N'—カルボニルジ コハク酸イミ ド、 1一エトキンカルボ二ルー 2—エトキン一 1 , 2—ジヒ ドロキノ リ ン、 ジフエニルホスホリルアジ ド、 プロパンホスホン酸無水物 のような縮合剤の存在下に実施することができる。 縮合剤として N. N'一 ジシクロへキシルカルボジィ ミ ドまたは 1ーェチルー 3—（3—ジメチル アミノブ口ピル）カルポジイミ ド塩酸塩を用いる場合には、 N -ヒ ドロキ シコハク酸イミ ド、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール等を添加して反応 させてもよい。

本反応は適当な溶媒中で行われる ₌ 溶媒としては、 例えば製法（a)で述 ベた溶媒が挙げられる。 また、 化合物〔X〕は製法 (a)で述べたのと同様に 酸付加塩の形でも使用でき、 この場合の反応は、 トリェチルァミ ン、 トリ ブチルァミ ン、 ジイソプロピルェチルァミ ン、 N _メチルモルホリ ンのよ うな有機塩基の存在下で行われる。 反応温度は、 通常約 2 0 °Cないし約 5 0 °Cである。

化合物〔I X〕および化合物〔X〕における不斉炭素に関する立体配置は、 生成物（化合物〔V I 1〕）において保持されている。

化合物〔 I X〕の光学活性体は、 例えば C ollet A.および J acques, J . の方法 [B ull. S oc. C him. F rance, 3 3 3 0— 3 3 3 4 ( 1 9 7 3 )〕に記 載の方法に準じて製造することができる。

前記式〔X〕の化合物の光学活性体は、 例えば日本特許公開公報 6 3 - 2 2 5 5 9号に記載の方法に準じて製造することができる。

上記いずれの方法においても得られる生成物は、 クロマトグラフィー、 再結晶、 再沈殿等の常法によって単離 ·精製することができる。

またいずれの製法においても得られる生成物は、 反応条件により酸付加 塩または遊離塩基の形をとる。 これらの生成物は常法により所望の酸付加 塩または遊離塩基の形に変換することができる。 なお、 前記各製法のいずれの場合でも、 置換基 または R ₂がァミノ基 または下記式

0

II

—— P- OH

OH で表される基で置換された低級アルコキシ基であるか、 あるいは置換基 R ,または R ₂に力ルボキシル基またはヒ ドロキシル基が含まれるときは、 あらかじめ該置換基を通常用いられる保護基で保護した状態で反応を行つ た後、 保護基を脱離させることにより所望の目的化合物を効率的に製造す ることができる。

前記各製法によって得られる本発明の化合物あるいは原料化合物がラセ ミ体またはジァステレオマー混合物である場合には、 常法、 例えば欧州特 許出願公開第 4 5 5 0 0 6号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に 分離することができる。

発明を実施するための最良の形態

薬理試験

以下の薬理試験を行い、 本発明の代表的化合物の

①ヒ ト; S ₃および yS ₂ァドレナリン受容体刺激作用、

②血糖降下作用、 および

③抗肥満作用

を評価した。

まず、 ヒ ト /3 ₃および ₂ァドレナリン受容体の高度発現細胞株の調製方 法について記載し、 次いでそれらを用いた試験例を示す。

ヒ ト ₃ァ ドレナリン受容体の高度発現細胞株の調製方法一一

( 1 )発現ベクターの作製：一一 動物細胞用発現ベクター pKCRH2[Mishinaら， Nature 307 : 6 04— 608(1984)]を制限酵素 Sal Iで消化し、 DNA Blunting Kit (宝酒造）により平滑末端にした。 次に、 別の動物細胞用発現ベクター pSV2— neo[Southernと Berg, J . Mol. Appl. Genet. 1 ： 327-3 41 (1982)]を制限酵素八(：(； 1ぉょび八3{ 1 Iで消化し、 DNA Blu nting Kitにより平滑末端にした。 これらを DNA Ligation Kit (宝酒 造）を用いて結合し、 常法により大腸菌 HB 101に導入した後、 形質転 換体を選択した- この形質転換体からプラスミ ド DN Aを抽出し、 制限酵 素 Pstlで消化した後、 約 3.8kbp、 2. 2kbp、 1.4 kbpおよび 0. 9 kbp の断片の得られるクローンを選択し、 pKCNOとした。 このプラスミ ド p KCN0を制限酵素 Hindi I Iで切断し、 下記の合成アダプター 1 (配列 番号 1)と DNA Ligation Kitを用いて結合した。

5' -AGCTCCTGCAGGCGCGCCGATATCTCGAGCGGCCGCGGTACCA-3'

3' -GGACGTCCGCGCGGCTATAGAGCTCGCCGGCGCCATGGTTCGA-5' これを常法により大腸菌 HB 101に導入し、 選択した形質転換体から ブラスミ ド DNAを抽出した。 このプラスミ ド DNAを制限酵素 Dra I と Hind i I Iで消化した後、 約 430 bpの断片の得られるクローンを選択 し、 このブラスミ ド DNAを発現ベクター pKCN 1とした。

(2)発現プラスミ ドの作製：一一

ヒ ト神経芽細胞腫 SK— N— MC(ATC C HTB 10)から常法によ り RNAを抽出し、 Superscript S ystems( L ife Technologies)を用 いて cDNAを合成した。 下記のオリゴヌクレオチド 1 (配列番号 2)およ び 2(配列番号 3)をプライマーとして用い GeneAmp P CR Kit (Perk in— Elmer)により、 この cDNAを増幅した。 PCR反応を行う際には、 反応液に 10%のジメチルスルホキン ドを添加した。 δ' -CCACCTGCAGGTGATTTGGGAGACCCC-3' ——オリ: Πクレオチト' 1 5' -TTCTCGAGCCGGGGAATCCCATGGGAC-3' ——オリゴヌクレオチト' 2 反応産物を制限酵素 Sse83871および Stu Iで消化し、 電気泳動に より約 1.3kbpの断片を単離した。 この断片と制限酵素 Sse8387 Iお よび EcoRVで消化した発現ベクター pKCN 1を結台させ、 常法により 大腸菌 HB 101に導入し、 選択した形質転換体からプラスミ ド DNAを 抽出した。 このプラスミ ド DNAを制限酵素 Sse83871および Xhol で消化して得られる約 1.3 kbpの断片の塩基配列を調べた結果、 この配列 は Leliasら [F E B S Lett.324 ： 127— 130(1994)]により 報告されているヒ ト ₃ァドレナリン受容体 cDN Aの配列に一致した。 こ のヒ ト ₃ァドレナリン受容体発現ブラスミ ドを pKREX 10とした。 (3)高度発現細胞株の作製：一一

ヒ ト ₃ァドレナリン受容体発現ブラスミ ド pKREX 10をリン酸カル シゥム法によりチャイニーズハムスター卵巣細胞 CHO— K 1 (ATC C CCL 61)に導入し、 形質転換体を 60 Oi/gZmlの G— 418(Life Technologies)を含む MEM— Dulbecco培地（ I CN B ioraedicals)で選 択した。 培地には 10%ゥシ胎児血清と 11. S/igZnilのプロリンを添加 した。 69個の G— 418 耐性クローンについて培地を除去後 0.5mM エチレンジァミン四酢酸（EDTA)を含むリン酸緩衝化生理食塩水中で 3 7°Cで 10分間静置することによって細胞を剝がした。 遠心分離により細 胞を集め、 lmM EDTAを含む 10mM Tris— H C 1緩衝液（pH 7.5 ) 中に約 5 10⁶細胞/ mlになるように懸濁した。 この懸濁液 20 /1と 1. 5nM(-)3 -[¹²⁵ I ]iodocyanopindolol(Amersham)を 1 %ゥシ血清アル ブミン、 0.1 %NaN₃および 2 OmM H E P E S緩衝液（pH 7.4 )を含 む RPM I— 1640培地（ I CN B iomedicals) 20 中で混合し、 4°Cで 2時間静置した。 バイオドッ ト装置（Bio— Rad Laboratories)を 用い、 あらかじめ 0.3%ポリエチレンイミ ンに浸したガラスフィルター GF/C (Whatman)により濂過洗浄し、 フィルタ一上の放射活性をァ線計 測器を用いて計測した。 放射活性の最も高いクローンを選びこれをヒ ト 3ァドレナリン受容体高度発現細胞株 CHOZpKREX 10— 36とし

〜 0

ヒ ト 2アドレナリン受容体の高度発現細胞株の調製方法：一一

ヒ ト脳由来 Poly(A) ⁺ RNA(Clontech社：商品番号： C L 6516— 1 )から Superscript Systems(Life Technologies)を用いて cD N A を合成した。 以下に示すオリゴヌクレオチド 3(配列番号 4)および 4(配 列番号 5)をプライマーとして用い GeneAmp PCR KitCPerkin- Elm er)により、 この cDNAを增幅した。

5' -ACACCTGCAGGTGAGGCTTCCAGGCGTCC-3' ——オリゴヌクレオチト' 3 5' -TGTAAGCTTCTGCTTTACAGCAGTGAGTC-3' ——オリゴヌクレオチト' 4 反応産物を制限酵素 Sse8387 Iおよび Hind I I Iで消化し、 電気 泳動により約 1.4 kbpの断片を単離した。 この断片と制限酵素 Sse 838 7 Iおよび Hindi I Iで消化した発現ベクター pK C N 1を結合させ、 常 法により大腸菌 HB 101に導入し、 選択した形質転換体からブラスミ ド DNAを抽出した。 このブラスミ ド DNAを制限酵素 Sse8387 Iおよ び Hindi I Iで消化して得られる約 1.4kbpの断片の塩基配列を調べた 結果、 この配列は Kobilka. B. K.ら [Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 8. 1.46-50(1987)]により報告されているヒ ト ^:!ァドレナリン受 容体 cDN Aの配列に一致した。 このヒ ト y9₂アドレナリン受容体発現ブラ スミ ドを pKREX21とし、 ヒ ト ^S₃アドレナリン受容体高度発現細胞株 の作製方法と同様にして CHO— K1細胞に導入し、 ヒ ト ^²ァドレナリ ン受容体高度発現細胞株 CH0ZPKREX21— 8を得た。

試験例 1 ヒ ト /5アドレナリン受容体の刺激作用 ：一一

ヒ ト; S₃ァドレナリン受容体の高度発現細胞株 CHOZpKREX 10— 36を 10%ゥシ胎児血清、 11.5/igZmlのプロリン、 および 200 ng Zmlの G— 418を含む MEM— Dulbecco培地で 3日間培養し、 培地を 除去後 0.5mM EDTAを含むリン酸緩衝化生理食塩水中で 37°Cで 1 0分間静置することによって細胞を剝がした。 遠心分離により CHOZp KREX10— 36細胞を集め、 lmMァスコルビン酸および ImMの 3— イソプチルー 1ーメチルキサンチンを含む Hanks'平衡塩液（I CN Biom edicals)中に約 2 X 10⁶細胞 Zmlになるように懸濁した。 この懸濁液 1 00/ilと、 試験化合物を同平衡塩液 500/il中で混合し、 37°Cで 30分 間反応させた後、 5分間の煮沸により反応を停止した。 反応液を遠心分離 した後、 上清中のサイクリック AMP量を cAMP E I A S ystem( Amer sham)を用いて測定した。

また、 ヒ ト S₃ァドレナリン受容体の高度発現細胞株 CHOZpKREX 10— 36の代わりに、 ヒ ト ァドレナリン受容体の高度発現細胞株 C HO/pKREX21一 8を用いて同様の操作を行い、 サイクリ ック AM P量を測定した。

10-⁵M (—）一イソプロテレノールを添加時または非添加時のサイクリッ ク AMP量をそれぞれ 100%、 0%とし、 本発明化合物の最大のサイク リ ック AMP蓄積効果を相対的％〔 I . A. {%))として算出した。

また、 各化合物の濃度一反応曲線から最小二乗法により 50%のサイク リ ック AMP蓄積を引き起こす濃度（EC ₅₀)も算出した。

試験結果を表 5に示す。 なお、 比較対照化合物として、 冒頭に挙げた化 合物 A. Bおよび Cを用いた。 表 5

ネ¹ ：実施例 1の化合物（以下同じ）。

*²：作用が極めて弱いため測定不可能。 *³： (一）ーィソプロテレノール EC₅₀値が低く、 かつ I. A.値が高い化合物は、 ヒ ト 5₃または /5₂ァド レナリン受容体刺激作用が強いと評価される。 従って、 表 5に示すように、 本発明化合物、 特に実施例 1、 1一 A、 1一 A— b、 2、 2— Aおよび 1 4の化合物はヒ ト /5₃ァドレナリン受容体に対して強い刺激作用を有して いることが判る。 また、 本発明化合物のヒ ト ₃ア ドレナリ ン受容体刺激 作用はヒ ト β₂了ドレナリン受容体刺激作用よりも明らかに強いものであ る。 特に、 実施例 1、 1— Α、 1一 Α— b、 2、 2— Aおよび 14の化合 物はヒ ト S₃ァドレナリン受容体に対して優れた選択性を有している _c

—方、 本明細書の冒頭に記載した比較対照化合物 A. Bおよび Cのヒ ト ^₃ァドレナリン受容体刺激作用は、 本発明化合物よりもかなり弱い。

また、 モルモッ ト右心房律動数増加作用を指標として本発明化合物のヒ ト ！ァドレナリン受容体刺激作用について検討したところ、 その作用は ほとんど認められなかった。

以上の結果から、 本発明化合物は選択性に優れたヒ ト 3₃ァドレナリン 受容体刺激薬であると言える。

試験例 2 絶食マウス血糖降下作用 ：一一

0.5%トラガント溶液に懸濁させた試験化合物を、 絶食下の ddY雄性 マウス（20〜30g)に経口投与し、 投与前および投与 3時間後に採血し た。 採取した血液試料中の血糖値を Kunst. A.らの方法（HexokinaseZG 6 P D H i¾) [ B ergmeyer, H . U . (eds. ) , Methods in Enzymology, Vol. V I , 3rd Edition, Verlag Chemie GmbH, Weinheim · Deerfield B each, Florida · Basel.163— 172(1984 )〕により測定した。 試験化合物の血糖降下作用は、 当該化合物の投与前の血糖値を 25%低下 させる投与量（ED₂₅)を指標として表示した。 対照化合物として市販の糖 尿病治療薬たる G liclazideを用いた。 結果を表 6に示す。 表 6

* ：実施例 1の化合物 （以下同じ） 。

試験例 3 肥満性糖尿病マウスの抗肥満作用 ：一一

0.5%卜ラガン卜溶液に懸濁させた試験化合物を、 肥満性糖尿病マウ ス（KK一 AyZTa J cl. female； 50〜60g:日本クレア）に SmgZkg Z曰の用量で 3週間経口投与し、 3週間後に後腹腔脂肪組織および肩甲骨 間脂肪組織を摘出し、 それぞれ白色脂肪組織および褐色脂肪組織としてそ の重量を測定した。 結果を表 7に示す。

*： P< 0. 01でコン トロールと有意差あり。

本発明の化合物はいずれも毒性が低く、 例えば、 マウスを用いた急性毒 性試験において、 実施例 1一 Aの化合物は、 30 OmgZkg (体重）の経口投 与で何ら毒性を示さなかった。 従って、 薬効用量を考慮すると本発明の化 合物の生体に対する安全性には問題はない。 本発明の化合物は選択性の優れた ₃ァドレナリン受容体刺激薬であり、 ヒ トを含む哺乳動物の肥満症および糖尿病の予防および治療剤として有用 である。 また、 過敏性腸症候群、 急性または慢性下痢の治療や消化性漬瘍、 急性または傻性胃炎、 胆道ジスキネジァ一、胆のう炎等に伴う腹痛、 悪心、 嘔吐、 上腹部不快感などの症状の改善に対しても本発明の化合物を使用す ることができる。

式〔I〕で表される本発明の化合物およびその生理的に許容される塩を β ζ 7ドレナリン受容体刺激薬として使用する場合の投与経路は、 経口投 与、 非絰ロ投与あるいは直腸内投与のいずれでもよいが、 経口投与が好ま しい。 投与量としては、 投与方法、 患者の症状 ·年齢、 処置形式（予防ま たは治療）等により異なるが、 通常 0. 0 1 ~ 2 O mgZkgZ日、 好ましくは 0 . 0 5〜1 O mgZkgZ日である。

本発明の化合物は通常、 薬学的に許容しうる製剤用担体と混合して調製 した製剤 (薬学的組成物）の形で投与される。 該製剤用担体としては、 製剤 分野において常用され、 かつ本発明の化合物と反応しない物質が用いられ る。 具体的には、 例えば乳糖、 ブドウ糖、 マンニッ ト、 デキス ト リ ン、 デ ンプン、 白糖、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 合成ゲイ酸アルミ二 ゥム、 結晶セルロース、 カルボキシメチルセルロースナ ト リウム、 ヒ ドロ キシブ口ピルデンプン、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 イオン 交換樹脂、 メチルセルロース、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 低置換度ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプ 口ピルメチルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 軽質無水ゲイ酸、 ステアリ ン酸マグネシウム、 タルク、 カルボキシビニル ポリマー、 酸化チタン、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ラウリル硫酸ナトリ ゥ厶、 グリセリン、 脂肪酸グリセリ ンエステル、 精製ラノ リ ン、 グリセ口 ゼラチン、 ポリソルベー卜、 マクロゴール、 植物油、 ロウ、 非イオン界面 活性剤、 プロピレングリコール、 水等が挙げられる。

剤型としては、 錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 シロップ剤、 懸濁剤、 坐剤、 ゲル剤、 注射剤等が挙げられる。 これらの製剤は常法に従って調製 される。 なお、 液体製剤にあっては、 用時、 水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁する形であってもよい。 また錠剤、 顆粒剤は周知の方法でコ —ティ ングしてもよい。 注射剤の場合には、 式〔I〕で表される化合物の生 理的に許容される酸付加塩を水に溶解させて調製するのが有利であるが、 必要に応じて等張化剤に溶解させてもよく、 また pH調節剤、 緩衝剤や保 存剤を添加してもよい。

これらの製剤は、 本発明の化合物を少なくとも 0 . 0 1 %、 好ましくは 0 . 0 5〜7 0 %の割合で含有することができる。 また、 これらの製剤は 治療上有効な他の成分を含有していてもよい。

実施例

以下に参考例および実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発 明はこれら実施例等に限定されるものではない。

化合物の同定は元素分析、 マススぺク トル、 I Rスぺク トル、 N MRス ぺク トル等により行った。

以下において、 本明細書の記載を簡略化するために次に示すような略号 を使用することもある。

Me : メチル

E t： ェチル

P h： フ ニル

E ： エタノール

M： メタノール H： n—へキサン

DE ジェチルエーテル

C F クロ口ホノレム

E A 酢酸ェチル

DMF ジメチルホル厶ァミ ド

s： 一重線

d： 二重線

dt： 二重の三重線

dd： 二重の二重線

t： 三重線

m： 多重線

Q： 四重線

MS ： マス · スぺク トル

参考例 1一一

3—（2—アミノブ口ピル）一 7—メ トキシィン ドールの製造：― 標記参考例の化合物は、 英国特許第 974, 893号公報に記載の方法 に従って、 下記に示す方法により製造できる。

(1)ジメチルホルムアミ ド（すなわち、 DMF) 16mlを氷浴にて冷却し、 ォキシ塩化リン 5 mlを滴下して 10分間攆拌する。 Heterocycles, 16, 1119一 1124(1981 )に記載の方法に準じて、 3—メチルー 2— 二 トロア二ソールより合成した 7—メ トキシイン ドーノレ 6.5gの DMF溶 液 16mlを滴下した後、 室温にて 2時間搜拌する。 氷冷下で 30%水酸化 ナトリウム水溶液 30 mlを加え、 湯浴中にて約 80°Cで 5分間加熱した後、 放冷する。 析出物を滅取し、 水洗した後、 これを乾燥することによって、 粗 7—メ トキシインドール一 3—アルデヒ ド 4.6gを得る。 (2)酢酸アンモニゥム 3.6g、 無水酢酸 lmlおよび酢酸 3.2mlからなる 混合物を 50てで 20分間加熱撹拌後、 上記（1)の生成物 4.5g、 酢酸 1 9.2nil、 および二トロェタン 16mlを加える。 100°Cに昇温し、 酢酸 ナトリウム 2.25gを加えた後、 無水酢酸 3.2mlをゆつく り滴下しな力 < ら 2時間加熱通流する。 放冷後、 水を加えることにより析出した固体を濂 取し、 水洗した後、 乾燥して粗 1— (7—メ トキシインドール一3—ィル） 一 2—二トロプロペン 3.35 gを得る。

(3)上記二トロプロペン化合物 3.2gを含むテ トラヒ ドロフラン溶液 60 mlを氷?令下で水素化アルミニウムリチウム 3.2gのジェチルエーテル魅濁 液 6 Omlに滴下後、 5.5時間加熱還流する。 氷冷下で反応液に酒石酸ナ トリウムカリウムの飽和水溶液を滴下し、 不溶物を濾去後、 濾液を無水硫 酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下に留去し、 目的物（油状） 3.2g を粗生成物として得る。 この目的物を後記実施例 1において原料化合物と して用いる。

MS(m/z)： 205(MH ⁺ )

参考例 2 -—

3—（2—ァミ ノブ口ピル）一 6—メ トキシカルボニルメ トキシィンドー ルの製造：一

(1 )6—ヒ ドロキシィンドーノレ 2.9g、 クロ口酢酸メチル 2.7g、 炭酸力 リウム 5.5gおよびヨウ化カリウム 0.2gをァセトン 1 OOralに加え、 8 時間加熱還流する。 反応液を室温まで冷却後、 不溶物を «去し、 液を'减 圧下で留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ク ロロホルムで溶出することにより 6—メ 卜キシカルボニルメ トキシインド ール 2.83gを得る。

iH— NMRスぺク トル（CDC】 ₃)： 3.78(3H,s, COOCH₃).4. 67(2H.s. OCH₂), 6.49(1 H.m), 6.83(1 H.ID), 6.88(1 H. s), 7.11(1 H,m).7.53(1 H,B)， 8.2(1 H，s, NH)

(2)上記生成物 2.77 gを含むベンゼン溶液 5 Omlに 2—二トロプロベン 3.56gを含むベンゼン溶液 17.8mlを加えた後、 15時間加熱還流す る。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付し、 クロ口ホルムで溶出することにより 3—（2—ニトロプロピル） 一 6—メ トキシカルボニルメ トキシィンドール（油状） 2.15gを得る。

— NMRスペク トル（CDC 1₃)： 1.56(3H,d, J = 7Hz, CH CH₃), 3.10-3.48(2H.m, CH₂CHN0₂).3.77(3 H.s. CO OCH₃), 4.64(2H，s, OCH₂), 4.92(1 H，m, CHN0₂).6.76 〜7.05(3H，n), 7.48(1 Η,πι), 8.08(1 H,s, NH)

(3)上記生成物 2. lgをエタノール 50 mlに溶解し、 ラネ一二ッゲルを加 え、 50°Cにて常圧通元を行う。 理論量の水素が吸収された後、 ラネーニッ ゲルを «去して、 ¾液を減圧下で留去し、 粗 3—（2—ァミノプロビル）—

6—メ トキシカルボニルメ トキシインドール（油状） 1.98gを得る。 この 化合物は後記実施例 7において原料化合物として使用する。

MS(m/z)： 263(MH ⁺ )

参考例 3〜13一- 上記参考例 1または 2と同様に反応 ·処理を行うことにより、 下記表 8 に示す原料化合物を得る。 表 8

：参考例 1と同様の製法により合成。

*²：参考例 2と同様の製法により合成。

実施例 1 ： -ー

2—〔3—（7—メ トキシインドールー 3—ィノレ）一 2—プロピルアミ ノ〕 一 1ー（3—クロ口フヱニル）ェタノールの製造：一

製法 (a)：一

メタノール 2 O mlに、 （3—クロ口フエニル）ォキシラン 0 . 7 7 gおよび 3—（2—アミノブ口ピル）一 7—メ トキシインドール 2.16gを加え、 室 温で 64時間撹拌する。 溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィーに付し、 クロ口ホルムーメタノール（12 ： 1)で溶出 し、 目的物を含む画分を減圧澳縮して 1.06gの油状物を得る。

'H-NMRスぺク トル（CDC 1₃)： 1.12(3H.d. J = 7Hz, CH CH₃). 2.61(lH.m), 2. 78〜2.86(2H.IB), 2.88〜3.12(2 H.m), 3.95(3 H.s, OCH₃), 4. 56 (1 H,m, CHOH), 6. 65 (1 H,m), 6.93〜7.09(2H,ra), 7.11〜7.29 (4 H，m), 7.33(1 H,m), 8.25(1 H.s,インドール NH)

また、 この油状物 0.3 gをフマル酸で処理することにより目的物のフマ ル酸塩 0.15 gを得る（実施例 1の化合物のフマル酸塩)。

融点 143〜147 °C (エタノールージェチルエーテルから再結晶） 製法 (b)：一

英国特許第 974.893号公報に記載の方法に従って合成した 7—メ トキシインドール一 3—ァセトン 0.4gおよび 2—（3—クロ口フエニル） エタノールァミン塩酸塩 0.45 gをメタノール 10m 1に加え、 氷冷下 で水素化シァノホウ素ナトリウム 0.2 gを加えて 5分間撹拌した後、 室 温において 18時間撹拌する。 溶媒を減圧下で留去し、 残渣に飽和炭酸水 素ナトリウム水を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 水. 飽和食塩水の順に 洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルム一メタノー ノレ（15 ： 1)で溶出して目的物（油状） 0.58gを得る。

製法（c)：一

(1)3—（2—ァミ ノプロピル）一 7—メ トキシイン ドール 12. 24 gおよ び 3—クロロマンデル酸 7.46 gを含む DM F溶液 80 mlに、 ベンゾトリ ァゾールー N—ォキシ ト リス（ジメチルァミ ノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスフ I一ト 17.68gを加えた後、 ト リエチルァミン 9.8mlを滴 下する。 室温で 5時間 if拌した後、 反応液に酢酸ェチルを加え、 水、 10 %クェン酸水溶液、 水、 飽和炭酸水素ナトリウム水、 水、 飽和食塩水の順 に洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下で留去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル Zn—へ キサン（1 ： 1→2 ： 1)で溶出し、 N—〔3—（7—メ 卜キンイン ド一ルー 3—ィル）—2—プロピル〕一 3—クロロマンデル酸アミ ド（油状） 14.0 2gを得る。

— NMRスぺク トル（CDC 1₃) : 1.12, 1.18(3 H, d, J = 7 Hz, CHCH₃), 2.82~2.95(2H,m, CH₂CH), 3.97(3H,s, OCH₃), 4.33(1 Η,πι, CHCH₃), 4.85(1 H,s, CHOH), 6.6 5(1 H.m), 6.86〜7.37 (7H，m), 8.26(1 H,d， J = 13 Hz, C ONH)

(2)上記ァミ ド化合物 13.4gを含むテトラヒ ドロフラン溶液 144mlを 1 Mボランーテトラヒ ドロフラン錯体溶液 144 mlに 20°Cにおいて滴下 し、 4時間加熱還流した後、 氷冷下、 メタノール 15 Oinlを滴下する。 1 時間還流して過剰のボランを分解した後、 溶媒を減圧下で留去する。 残渣 にクロ口ホルムを加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水， 飽和食塩水の順に洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥する。 溶媒を減圧下で留去した後、 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 クロ口ホルムーメタノ ール（20： 1→10 ： 1 )で溶出して目的物（油状） 7.35gを得る。

実施例 1一 A： --

2—〔3—（7—メ トキシインド一ルー 3—ィル）一 2—プロピルァミ ノ〕 一（1R)— 1一（3—クロロフヱニル）エタノールの製造 ：— 実施例 1における（3—クロロフヱニル）ォキシランの代わりに、 （R)一 (3—クロ口フエニル）ォキシラン（S E PRAC OR社製：光学純度： 9 9.2%e.e.)を用いて、 実施例 1の製法（a)と同様に反応 ·処理すること により目的物（油状）を得る。

MS(mZz)： 359(MH ⁺ )

実施例 1一 A— aおよび b ：— -

2—〔（21¾または23)—3—（7—メ トキシイ ン ドール一 3—ィノレ）一 2—プロピルァミ ノ〕一（1R)— 1一（3—クロロフヱニル）エタノールお よび 2—〔（2 Sまたは 2 R)— 3—（7—メ トキシイン ドールー 3—ィル） —2—プロピルァミ ノ〕一（1 R)— 1一（3—クロ口フエニル）エタノール の製造：一

実施例 1一 Aにおいて得られた 2種のジァステレオマ一混合物である 2 一〔3— (7—メ トキシイン ドール一 3—ィル）一 2—プロピルァミ ノ〕一（1 R)— 1—（3—クロ口フエニル）エタノールの 3. Ogをカラムクロマ トグ ラフィ一を用いて分離し、 低極性部分に溶出する化合物（ 1一 A— a)の 0. 82gおよび高極性部分に溶出する化合物（1一 A— b)の 1.12gをそれぞ れ得る。

化合物（1一 A— a)：

高速液体クロマトグラフィー（H PLC)における保持時間： 20.3分 (光学純度： 〉99%d.e.)

HPLCの分離条件：

1.カラム ： CH I RALPAK AD(4.6ram0x25Omra_: ダイセル 化学工業）

2.移動相 ： n—へキサン/ /エタノール ジェチルァミ ン =85Z15 0.1 3.流速： 0.4mlZ分

4.温度： 40°C

5.検出波長： 254nm

融点： 129〜130°C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）

— NMRスぺク トル（CDC】 ₃)： 1.12(3H,t, J = 7Hz, CH CH₃), 2.57(lH,dd, J = 12, 7Hz), 2.81(2H, d, J = 7Hz₍ CH₂CH).2.91〜3.09(2H,m), 3.95(3H,s，〇CH₃), 4.5 9(1 H,dd, J = 8, 4 Hz, CHOH), 6.64(1 H.d, J =8 Hz), 6.9 5(1 H.d, J =2 Hz), 7.03(1 H.t, J =8 Hz).7.10〜 7.24(4 H.m), 7.32(1 H,m), 8.25 (1 H.s,イン ドール NH)

化合物（1一 A— b)：

HP LCにおける保持時間： 24.5分（光学純度： > 99%d.e. ) HPLCの分離条件： 1一 A— aの化合物の分離条件と同じ。

融点： 86〜87 °C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）

'H— NMRスぺク トル（CDC1₃)： 1.12 (3 H,d, J = 7Hz, CHC H₃).2.62(1 H.dd, J = 12.9 Hz), 2.82(2H,d. J = 7Hz, CH ₂CH), 2.87 (1 H.dd, J = 12, 4 Hz).3.05(lH.m, CHCH₃). 3.96(3H.s, OCH₃).4.49(1 H.dd. J = 9.4Hz, CHOH).6. 6 odH.d, J = 8 Hz).6.99(1 H.d, J = 2 Hz), 7.04(lH,t. J =8 Hz), 7.12〜7.25(4H'm), 7.33(lH.m)， 8.26(lH,s. ィン ドール NH)

実施例 2 ：—一

2—〔3—（7—エトキンインドール一 3—ィル）— 2—プロピルァミ ノ〕 一 1 -(3—クロロフヱニル）エタノールの製造：一

(3—クロロフヱニル）ォキシラン 0.92gと 3—（2—ァミ ノプロビル） 一 7—エトキンインドール 2.18gを用いて、 実施例 1の製法 (a)と同様 に反応 ·処理し、 目的物（油状） 1.16gを得る。

'Η— NMRスぺク トル（CDC 1₃)： 1.12(3H,d, J = 6Hz, CH CH₃), 1.48(3H.t. J = 7Hz, CH₂CH₃).2.4(2H,br, NH, 0 H), 2.60(1 H.d.t, J = 12.8 Hz), 2.77〜 2.96 ( 3 H. m).3. 04 (1 H.m), 4.20(2H,q, J = 7Hz. CH₂CH₃), 4. δ 5(1 H.dd, J =9, 4 Hz, CHOH), 6.63(lH,d, J = 7 Hz), 6.91-7.06(2 H，m), 7.10〜7.25(4H,m), 7.32(1 H,m), 8.27(1 H,s,イン ドール NH)

実施例 2— A：一一

2—〔3—（7—エトキンイン ドール一 3—ィル）一 2—プロピルァミ ノ〕 一（1R)— 1—（3—クロロフヱニル）ェタノールの製造：一

(R)—（3—クロロフヱニル）ォキシランおよび前記参考例 3で得た 3 - (2—アミノプロピル）一 7—エトキシィンドールを用いて、 実施例 1一 A と同様に反応 ·処理することにより目的物（油状）を得る。

MS(m/z)： 373(MH ⁺ )

実施例 3〜12：— - 実施例 1における 3—（2—アミノプロピル）一 7—メ トキシインドール の代わりに、 参考例 2および 4〜12で製造した対応するィン ドール類を 用いて、 実施例 1の製法 (a)と同様に反応 ·処理し、 表 9に示す化合物を 表 9

実施例 13——

2—〔3—（6—カルボキシメ トキシイン ドール一 3—ィル）一 2—プロ ピルァミ ノ〕一 一（₃ークロロフヱニル）エタノールナト リウム塩の製造 実施例 7の化合物 0.42gと水酸化ナトリウム 0.3gをメタノール水溶 液（メタノール：水 =2： 1) 9mlに加えた後、 4時間加熱通流を行う。 次 いで、 0てで 2時間放置後、 析出物を «取し、 目的物 0.24gを 1ノ2水 和物として得る。

融点 236-242°C

実施例 14 ：一一

2—〔3—（7—メ トキシカルボニルメ トキシィン ドール一 3—ィル）— 2—プロピルァミ ノ〕一（1R)— 1一（3—クロ口フエニル）ェタノールの 製造 ：一

(R)— (3—クロ口フエニル）ォキシランおよび前記参考例 13で得た 3 一（2—アミノプロピル）一 7—メ トキシカルボニルメ トキシィン ドールを 用いて、 実施例 1一 Aと同様に反応 ·処理することにより目的物（油状）を 得る。

M S (m/z)： 17(MH ⁺ )

¹H— NMRスぺク トル（CDC 1₃)： 1.13(3H.d. J = 6Hz, CH CH₃).2.62(1 H.d J =12, 8 Hz), 2.77〜 3.13 ( 4 H, m), 3. 8 l(3H,s， C0₂CH₃)， 4.47〜4.68(lH，m, CHOH).4.75(2 H,s, OCH₂), 6.57(1 H,d, J = 8 Hz), 6.92〜 7.06 ( 2 H, m), 7.11〜7.36(5H，m), 8.77(lH，s,イン ドール NH)

実施例 15 ：——

2—〔3—（7—カルボキシメ トキシイン ドール一 3—ィル）一 2—プロ ピルァミ ノ〕一（1R)— 1一（3—クロロフヱニル）ェタノールの製造 ：一 実施例 14の化合物と水酸化ナ 卜 リウムをメタノール水溶液（メタノ一 ル ： 水 =2 ： 1)に加えて、 実施例 13と同様に反応 '処理することによ り、 目的物を得る。

MS (m/z)： 403(MH ⁺ ) 実施例 1 6 (錠剤の製法)：一一

常法に従って、 下記各成分を混和し、 顆粒となし、 圧縮成型して、 1錠 1 0 O mgの錠剤 1 0 0 0錠を調製する。

実施例 1の化合物 5 g

トウモロコシデンプン 2 5 g

乳糖 5 4 g

結晶セルロース 1 1 g

ヒ ドロキシプロピルセルロース 3 g

軽質無水ゲイ酸 1

ステアリ ン酸マグネシゥム 1

産業上の利用可能性

本発明化合物は、 ヒ トを含む哺乳動物の医薬品、 特に/ δ ₃ァドレナリン 受容体刺激薬として有用であり、 糖尿病や肥満症などの処置に適用される。

配 列 表 配列番号： 1

配列の長さ ： 4 7

配列の型：核酸

鎖の数：二本鎖

トポロジー ：直鎖状

配列の種類：他の核酸 化学合成 D N A

他の情報： 5から 4 3番目の塩基配列には相補鎖が存在し、 その相補鎖 は 4 4から 4 7番目の塩基配列として T C G Αが存在する。

配列

AGCTCCTGCA GGCGCGCCGA TATCTCGAGC GGCCGCGGTA CCA 43 配列番号： 2

配列の長さ ： 2 7

配列の型：核酸

鎖の数： 1本鎖

トポロジー ：直鎖状

配列の種類：他の核酸 化学合成 D N A

アンチセンス ： No

配列

CCACCTGCAG GTGATTTGGG AGACCCC 27 配列番号： 3

配列の長さ ： 2 7

配列の型：核酸

鎖の数： 1本鎖 トポロジー：直鎖状

配列の種類：他の核酸 化学合成 D N A

アンチセンス ： Yes

配列

TTCTCGAGCC GGGGAATCCC ATGGGAC 27 配列番号： 4

配列の長さ ： 2 9

配列の型：核酸

鎖の数： 1本鎖

トポロジー：直鎖状

配列の種類：他の核酸 化学合成 D N A

ァンチセンス ： No

配列

ACACCTGCAG GTGAGGCTTC CAGGCGTCC 29

H [：歹 ϋ番 ：

配列の長さ ： 2 9

配列の型：核酸

鎖の数： 1本鎖

トポロジー：直鎖状

配列の種類：他の核酸 化学合成 D N A

アンチセンス ： Yes

配列

TGTAAGCTTC TGCTTTACAG CAGTGAGTC 29

Claims

請 求 の 範 囲 下記一般式〔I〕で表されるインドール誘導体またはその塩 _c

〔式中、 はヒ ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 フ ニルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 モノ若しく はジ低級アルキルアミノスルホニル基、 または下記の（a)〜（ から選ばれ る基を意味するか、 R₂とともにメチレンジォキシ基を形成し、 該メチレ ンジォキン基はカルボキシル基または低級アルコキシカルボニル基で置換 されていてもよい。

(a) 式 一 X— Raで表される基

(ここにおいて、 Xは 0、 Sまたは NH、 Raは水素原子または低級アルキ ル基である。 但し、 Xが Sのとき、 Raは低級アルキル基である）

R b

(b) 式 一〔0(CH₂)m— CH〕n— Rbbで表される基

(ここにおいて、 Rbは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシカル ボニル基またはカルボキシル基、 R bbは低級アルコキシカルボニル基また はカルボキシル基、 inは 0〜3の整数、 nは 0または 1の整数である）

(c) 式 一 0(CH₂)p— Rcで表される基

(ここにおいて、 Rcは低級アルカノィル基、 ヒ ドロキシル基、 シァノ基、 フエニル基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノカルボニル基、 または下 s匚式 o

II

— P-OR_A

OR_A

(ここにおいて、 R_Aは水素原子または低級アルキル基である）

で表される基、 pは 1〜4の整数である）

(d) 式 一 Y—（CH₂)q— Rdで表される基

(ここにおいて、 Yは NHまたは S、 Rdはカルボキシル基または低級アル コキシカルボニル基、 qは 1〜4の整数である）

R ₂は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよ い低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基、 または前記 ） 若しくは（c)と同じ基を意味するか、 あるいは R ,とともに前記メチレンジ ォキシ基を形成し、 該メチレンジォキシ基はカルボキシル基または低級ァ ルコキシカルボニル基で置換されていてもよく、

R₃は水素原子または低級アルキル基を意味し、

Wは一般式〔 I〕のインドール環の 2位または 3位に結合している下記式 (I I)

R₄ CH - CH₂ - NH - CH - CH₂― [II] OH R₅

(ここにおいて、 R₄はハロゲン原子またはトリフルォロメチル基、 は 低級アルキル基である）

で表される基を意味する〕

2. 下記一般式〔I _a〕 R_{4 f I}._a]

(式中、 R!、 R₂、 R₃、 R₄および R₅は請求の範囲第 1項記載と同じ） で表される表されるインドール誘導体またはその塩。

3. がイン ドール環の 5、 6若しくは 7位に結合しており、 R₂が水 素原子である請求の範囲第 2項記載のィンドール誘導体またはその塩。

4. R ₂が水素原子以外の基であって、 R,または R ₂の一方がイン ドー ル環の 6位に結合しており、 他方が 7位に結合している請求の範囲第 2項 記載のィンドール誘導体またはその塩。

5. がヒ ドロキシル基で置換された低級アルキル基、 フヱニルスル ホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 ジ低級アルキルアミ ノスルホニル基、 または下記の（a)、 （b-l)、 （c一 1)および（d)

(a) 式 一 X— Raで表される基

(ここにおいて、 Xおよび Raは請求の範囲第 1項記載と同じ）

Rb— 1

(b— 1) 式 一〔0(CH₂)m— CH〕n— Rbbで表される基

(ここにおいて、 Rb— 1は水素原子または低級アルキル基であり、 Rbb、 mおよび nは請求の範囲第 1項記載と同じ）

(c一 1) 式 —0(CH₂)p— Rc— 1で表される基

(ここにおいて、 Rc— 1は低級アルカノィル基、 フエニル基またはモノ低 級アルキルァミノカルボニル基であり、 pは請求の範囲第 1項記載と同じ）

(d) 式 一 Y—（CH₂)q— Rdで表される基

(ここにおいて、 Y、 Rdおよび qは請求の範囲第 1項記載と同じ） から選ばれる基であり、

R 2が水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい 低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基、 または上記の（b— 1 )若しくは（(：ー1 ) と同じ基であり、

R ₃、 R ₄、 R ₅が請求の範囲第 1項記載と同じものである請求の範囲第 2 項記載のィンドール誘導体またはその塩。

6 . が低級アルコキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシカルボ ニル基、 低級アルコキシカルボニル低級アルコキシ基、 カルボキン低級ァ ルコキシ基、 フヱニル低級アルコキシ基またはジ低級アルキルァミ ノスル ホニル基、 R ₂が水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 低級アル キル基、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルコキシカルボニル低級ァ ルコキシ基、 カルボキシ低級アルコキシ基またはフヱニル低級アルコキシ 基、 R ₃が水素原子、 R ₄がハロゲン原子、 R ₅がメチル基である請求の範 囲第 2項記載のインドール誘導体またはその塩。

7 . がメ トキシ基、 エトキン基、 メチル基、 メ トキシカルボニル基、 メ トキシカルボニルメ トキシ基、 カルボキシメ トキシ基、 ベンジルォキシ 基、 またはジメチルアミノスルホニル基、 R ₂が水素原子またはメ トキシ 基、 R ₃が水素原子、 R 4が塩素原子、 R ₅がメチル基である請求の範囲第 6項記載のィンドール誘導体またはその塩。

8 . がインドール環の 6位または 7位と結合しているメ トキシ基、 エトキン基、 メ トキシカルボニル基、 メ トキシカルボニルメ トキシ基また はカルボキシメ トキシ基、 R ₂および R ₃が水素原子、 R ₄が塩衆原子、 R 5 がメチル基である請求の範囲第 7項記載のィンドール誘導体またはその塩。

9. 2—〔3—（7—メ トキシインドールー 3—ィル）一 2—プロピルァ ミノ〕一 1 一（3—クロ口フエニル）エタノールまたはその塩。

1 0. 2—〔3—（7—メ トキシインドール一 3—ィル）一 2—プロピル ァミノ〕一 1一（3—クロロフヱニル）エタノールの光学異性体またはその

1 1 . 2—〔3—（7—エトキシインドール一 3—ィル）一 2—プロピル アミノ〕一 1一（3—クロ口フエニル）エタノールまたはその塩。

1 2. 2—〔3—（7—エトキシインドール一 3—ィル）一 2—プロピル ァミノ〕一 1ー（3—クロロフヱニル）エタノールの光学異性体またはその

Affile

1 3. 2—〔3—（7—メ トキシカルボニルメ 卜キシインドール一 3—ィ ル）一 2—プロビルァミノ〕一 1一（3—クロロフヱニル）ェタノ一ルまたは その塩。

1 4 . 2—〔3—（7—メ トキシカルボニルメ トキシインドール一 3—ィ ル）一 2—プロピルァミノ〕一 1一（3—クロロフヱニル）ェタノールの光学 異性体またはその塩。

1 5. 2—〔 3—（ 7—カルボキシメ トキシインドール一 3—ィノレ）一 2 —プロピルァミノ〕一 1ー（3—クロ口フエニル）エタノールまたはその塩。

1 6. 2—〔3—（7—カルボキシメ トキシインドール一 3—ィル）一 2 一プロピルァミノ〕一 1一（3—クロロフヱニル）エタノールの光学異性体 またはその塩。

1 7. 請求の範囲第 1項記載のインドール誘導体またはこれらの生理的 に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする /3 ₃ァドレナ リン受容体刺激薬。

1 8. 請求の範囲第 1項記載のィンドール誘導体またはこれらの生理的 に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病治療剤。

1 9. 請求の範囲第 1項記載のィンドール誘導体またはこれらの生理的 に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする肥満症治療剤

2 0 . 請求の範囲第 1項記載のインドール誘導体またはこれらの生理的 に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物の糖尿病 疾患の処置方法。

2 1 . 請求の範囲第 1項記載のィンドール誘導体またはこれらの生理的 に許容される塩を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物の肥満症 疾患の処置方法。

2 2 . 哺乳動物の糖尿病疾患の治療のための請求の範囲第 1項記載のィ ンドール誘導体またはこれらの生理的に許容される塩の使用。

2 3 . 哺乳動物の肥満症疾患の治療のための請求の範囲第 1項記載のィ ンドール誘導体またはこれらの生理的に許容される塩の使用。

2 4 . 請求の範囲第 1項記載のィン ドール誘導体またはこれらの生理的 に許容される塩と薬学的に許容しうる製剤用担体からなる薬学的組成物。

2 5 . 請求の範囲第 1項記載の式〔I〕で表されるイン ドール誘導体また はその塩の製造方法であって、 下記式〔I I I〕

ひ フ CH₂ [ ΠΙ ]

0

〔式中、 R ₄は請求の範囲第 1項記載と同じ〕

で表される化合物を下記式〔 I V〕

〔式中、 Ri、 R₂、 R₃および R₅は請求の範囲第 1項記載と同じ〕 で表される化合物またはその塩と反応させることを特微とする方法。

26. 下記式〔I一 b〕

〔式中、 'は、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 フエニルスルホニルァミノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 モノ若 しくはジ低級アルキルアミノスルホニル基、 または下記（a)'、 （b)、 （c)お よび（d)'から選ばれる基を意味するか、 R₂とともにメチレンジォキシ基 を形成してもよく、 該メチレンジォキシ基はカルボキシル基または低級ァ ルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。

(a) ' 式 一 X'— Raで表される基

(ここにおいて、 X'は 0または S、 Raは請求の範囲第 1項記載と同じ。 但し、 X'が Sのとき、 Raは低級アルキル基である）

Rb

(b) 式 一〔0(CH₂)ra— CH〕n— Rbbで表される基

(ここにおいて、 Rb、 Rbb、 inおよび nは請求の範囲第 1項記載と同じ）

(c) 式 一 0(CH₂)p— Rcで表される基

(ここにおいて、 Rcおよび pは請求の範囲第 1項記載と同じ）

(d) ' 式 一 Y'—（CH₂)q— Rdで表される基

(ここにおいて、 Y'は S、 Rdおよび qは請求の範囲第 1項記載と同じ）

R₂、 R₃、 R₄および R₅は請求の範囲第 1項記載と同じ〕

で表される化合物またはその塩の製造方法であって、 下記式〔V〕

〔式中、 R ₄は請求の範囲第 1項記載と同じ〕

で表される化合物を下記式!: V I〕

〔式中、 'は前記と同じ、 R ₂、 R ₃および R ₅は請求の範囲第 1項記載と 同じ〕

で表される化合物と通元条件下に反応させることを特徴とする方法。

2 7. 下記式〔I一 c〕

[ I-c]

〔式中、 R は、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい低級アルキル基、 フエニルスルホニルァミ ノ基、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 モノ若 しくはジ低級アルキルァミノスルホニル基、 または下記（a)若しくは（c)" から選ばれる基を意味するか、 R ₂"とともにメチレンジォキシ基を形成し てもよい。

(a) 式 一 X— Raで表される基

(ここにおいて、 Xおよび Raは請求の範囲第 1項記載と同じ） (c)" 式 一 0(CH₂)p— Rc"で表される基

(ここにおいて、 Rc"はヒ ドロキシル基、 フエニル基、 または下記式

(ここにおいて、 R_Aは水素原子または低級アルキル基である）で表される 基を意味し、 pは請求の範囲第 1項記載と同じ）

R₂"は水素原子、 ハロゲン原子、 ヒ ドロキシル基で置換されていてもよい 低級アルキル基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルコキシ基、 または上記の（c)" で表される基を意味するか、 あるいは R とともにメチレンジォキシ基を 形成してもよい。

R₃、 R₄および R₅は請求の範囲第 1項記載と同じ〕

で表される化合物またはその塩の製造方法であって、 下記式!: V I I〕

〔式中、 R および R₂"は前記と同じ、 R₃、 R₄および R₅は請求の範囲第 1項記載と同じ〕

で表される化合物を通元することを特徴とする方法。