WO1995029170A1

WO1995029170A1 - Procede de production de n-tert-butyl-2-piperazinecarboxamide a activite optique et methode de racemisation de l'amide

Info

Publication number: WO1995029170A1
Application number: PCT/JP1995/000777
Authority: WO
Inventors: Nanao Watanabe; Yoko Tokuda; Kenichi Kikegawa; Hideki Kuranishi; Takashi Kurahashi
Original assignee: Koei Chemical Co., Ltd.
Priority date: 1994-04-22
Filing date: 1995-04-20
Publication date: 1995-11-02
Also published as: DE69527683T2; EP0705824B1; KR100389151B1; KR960703116A; DE69527683D1; EP0705824A4; EP0705824A1; ES2181774T3

Description

明細書

光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの製造法及びそのラセミ化法

産業上の利用分野

本発明は、光学分割による光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの製造方法及びそのラセミ化法に関する。

従来の技術

光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドは、医薬等の中間体として有用な化合物である。例えば（S ) — N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドは、 A I D Sの治療に有用な H I Vプロテァーゼ阻害剤である N—（2 (R)—ヒドロキシ一 1 ( S )—ィンダニル）ー 2 (R)—フエ二ルメチルー 4一（S )—ヒドロキシー 5—（1一（4一（3—ピリジルメチル）一 2 ( S )— N'—（tert—ブチルカルボキサミド）一ピペラジ二ル)）一ペンタンアミドの中間体として使用される（特開平 5— 2 7 9 3 3 7号公報)。この化合物を（R, S )— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの光学分割により製造することは知られていない。

発明の概要

本発明の第 1の目的は、（R, S )— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの光学分割による、光学純度の高い光学活性 N— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの製造方法を提供することである。本発明の第 2の目的は、光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルポキサミドのラセミ化法を提供することである。

本発明者らは、光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの製造法について鋭意検討した結果、（R， S )— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの光学分割を、光学活性一ォキシカルボン酸を分割剤として用いて行うと、容易に光学純度の高い光学活性 N— te rt一プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドが得られること、さらに光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドのラセミ化を塩基性化合物の存在下で行えば、容易に光学活性 N— tert—プチルー 2—ピぺラジンカルボキサミドをラセミ化できることを見出し、本発明を完成した。本発明の第 1の要旨によれば、（R， S )— N— tert—プチルー 2—ピぺラジンカルボキサミドを、光学活性一ォキシカルボン酸を分割剤として用いて光学分割することからなる光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの製造法が提供される。

本発明の第 2の要旨によれば、光学活性 N— tert—プチルー 2一ピペラジンカルボキサミドを、塩基性化合物の存在下でラセミ化することからなる N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドのラセミ体の製造法が提供される。

発明の詳細な説明

以下に本発明を詳細に説明する。

本発明で用いる原料化合物である（R, S )— N— tert—ブチル—2—ピペラジンカルボキサミドは、例えば次の方法によって容易に製造することができる。

先ず 2—シァノビラジンと tert—ブチルアルコールとを硫酸の存在下で反応させて N— tert—プチルー 2—ピラジンカルボキサミドを得る。次に得られた N— tert—プチルー 2—ピラジン力ルポキサミドをラネーコバルト触媒を用いて接触水素還元すると、ラセミ体である（R, S )— N— tert 一プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドが得られる。勿論、他の方法で製造されたものであってもよい。又、本発明で使用される（R, S )— N— t ert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドは、 N— tert—ブチルー 2 ーピペラジンカルボキサミドの（R) 体と（S ) 体を等量含むもの（即ち、ラセミ体）であっても、（R) 体と（S ) 体のどちらか一方を多く含むものであってもよい。

本発明において用いる分割剤である光学活性な一ォキシカルボン酸としては、光学活性乳酸、光学活性リンゴ酸、光学活性酒石酸を挙げることができる。これらの光学活性一ォキシカルボン酸は、 L体、 D体のいずれをも使用でき、これらのどちらか一方を用いて光学分割を行う。光学活性 α—ォキシカルボン酸の使用量は、（R, S )— Ν— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 1モルに対して、通常 0. 5〜1 . 5モルである。本発明においては、光学活性 —ォキシカルボン酸の一部を塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸又は酢酸等の有機酸に置換して光学分割を実施することも可能であり、この方法により光学純度の高い光学活性 N— tert—ブチルピペラジンカルボキサミドを高い回収率で得ることができる。

この場合、光学活性 α—ォキシカルボン酸と無機酸又は有機酸の合計量は、（R, S )— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 1モルに対して、 0. 5〜1. 5モルとなるようにする。

本発明における光学分割方法を実施するには、通常溶媒を使用する。用いられる溶媒は、特に限定されず、（R, S )— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド及び光学活性一ォキシカルボン酸の両者を溶解することができ、両物質を変質させることのないものであり、さらに 2種生成するジァステレオマー塩の一方を難溶性塩として析出させるものであればいずれでもよい。このような溶媒としては、例えばアセトン—水混合溶媒、メタノール一水混合溶媒、アセトン一メタノール一水混合溶媒等が好適に使用できる。

本発明の光学分割の実施方法の一例を示すと、（R， S )— N— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミド及び光学活性一ォキシカルボン酸を溶媒中、撹拌下、 5 0 °C程度に加熱して溶解する。この溶液を冷却及びノ又は溶媒留去により濃縮すると、光学活性 N— tert—プチルー 2—ピぺラジンカルボキサミドと光学活性な一ォキシカルボン酸とから形成されたジァステレオマー塩のうちの難溶性塩の結晶が析出する。析出した結晶をろ別した後、得られた結晶を上記ジァステレオマー塩の形成に使用した溶媒から再結晶を行うと、更にジァステレオマー塩の光学純度を高めることができる。難溶性のジァステレオマ一塩の結晶をろ別したろ液からは、このろ液を濃縮することにより他方のジァステレオマー塩を得ることができる。

上記の方法で分離したジァステレオマー塩の塩分解を行うことにより、遊離の光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドを得ることができる。

塩分解は、通常行われている一般的な方法で実施することができる。即ち、一例を示すと、得られたジァステレオマー塩に、これと当量のアル力リ金属の水酸化物等のアル力リを含む水溶液を加え、その後エバポレータ一で水を留去し乾固する。次に、水を留去した後の残渣に、ジァステレオマー塩とアル力リとの反応によって生成する一ォキシカルボン酸のアル力リ金属塩が実質的に不溶であり、且つ遊離の光学活性 N— tert—ブチル一 2—ピペラジンカルボキサミドが可溶である溶媒、例えばテトラヒドロフランを加える。これを 5 0 °C程度に加熱し、よく混合した後、 a:—ォキシカルボン酸のアルカリ金属塩をろ別する。ろ液を濃縮、乾固すると遊離の光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドが得られる。ところで、 N— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの医薬中間体として有用な一方の対掌体を（R , S )— N— tert—プチルー 2—ピぺラジンカルボキサミドの光学分割により製造すると、他方の対掌体は不用物として残存するため、非経済的である。この不用物として残る対掌体をラセミ化し、得られるラセミ化物を再び光学分割して、光学活性 N— tert 一プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの有用な対掌体を製造することができる。このようにして光学分割及びラセミ化を繰り返し行うことにより、（R, S )— N— tert—ブチル一2—ピペラジンカルボキサミドから不用物の対掌体が残存することなく、光学活性 N— tert—プチルー 2—ピぺラジンカルボキサミドの有用な対掌体を製造することができる。

本発明では、光学活性 N— tert—ブチル—2—ピペラジンカルボキサミドのラセミ化を、塩基性化合物の存在下に行う。

本発明のラセミ化方法で用し、る塩基性化合物としては、ァルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルカリ金属水素化物を使用することができる。アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等を挙げることができ、アルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウム tert— ブトキシド等を、アルカリ金属アミドとしては、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド等を、またアルカリ金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム等を挙げることができる。

塩基性化合物の使用量は、光学活性 N— tert—プチルー 2―ピペラジンカルボキサミド 1モルに対し、 0. 1〜1 0モルを用いるのが適当である。塩基性化合物の使用量がこの下限よりも少ないと、ラセミ化に長時間を要するため、一方この上限よりも多いと非経済的であため好ましくない。本発明のラセミ化法で使用する溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルェン、キシレン等の芳香族炭化水素又はァセトニトリル等、通常溶媒として入手容易な化合物の 1種或は 2種以上の混合物を用いることができる。溶媒の使用量はとくに限定されないが、光学活性 N— tert—プチルー 2 ーピペラジンカルボキサミド 1重量部に対して、通常 0. 5〜1 0重量部、好ましくは 1〜5重量部である。

本発明のラセミ化の実施方法の一例を示すと、例えば、反応器に溶媒、光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド及び塩基性化合物を仕込み、 1 0〜1 5 0 °C、好ましぐは 4 0〜： L 2 0 °Cで 1〜2 0時間撹拌すれば、光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドをラセミ化することができる。

本発明により得られるラセミ化した（R， S )— N— tert—ブチル一2— ピぺラジンカルボキサミドの単離は、通常一般に行われている操作で実施することができる。例えば、ラセミ化処理液に塩酸等の酸を加えて塩基性化合物を中和し、この中和液をロータリーエバポレータ一等で濃縮乾固する。次に、濃縮乾固して得られる残渣にァセトニトリル或はテトラヒドロフラン等の溶媒を加えた後、不溶物の無機塩を濾別し、濾液を濃縮すれば、 (R. S )— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドが結晶として析出する。この結晶を濾過して単離すればよい。

実施例

次に実施例を示し本発明を説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。

尚、以下の実施例において光学純度は、ジァステレオマー塩の塩分解によって得た遊離の N— tert—プチルー 2—ピペラジシカルボキサミドのピペラジン環の 2つの窒素原子をそれぞれ塩化ベンゾィルでベンゾィル化し、得られたジベンゾィル化物を高速液体クロマトグラフィーにより次の条件で測定した。ジベンゾィル化物の一方の光学的対掌体（S体）の保持時間は 14. 8分であり、他方（R体）のものは 17. 5分であった。

高速液体クロマトグラフィー分析条件：

カラム： SUMI CH I RAL OA-4100™ (商品名）

4. 6 mm 0x250 mm (住友化学株式会社製）移動層：イソプロパノール/ n-へキサン（容量比 7Z93)

(酢酸 5%添加）

流速： 1ml Z分

検出： UV 254 nm

N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの（S)体及び（R)体の合計の純度は、内部標準物質としてジエチレングリコールモノー n—ブチルエーテルを用い、ガスクロマトグラフィーにより、次の条件で測定した。

ガスクロマトグラフィ一分析条件：

カラム： G— 100 (化学品検査協会製）

1.2mm<> X 40m

キヤリァガス：ヘリウム

流速： 25mlノ分

カラム温度： 120°Cから 230°Cまで 10°C/分で昇温

実施例 1

ラセミ体である（R, S)— N— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 4. 4 g (24ミリモル）及び Lーリンゴ酸 3. 2 g (24ミリモル）をアセトン 70 gと水 34 gの混合液に加え、攪拌下、 50°Cに加熱した。 30分間、同温度に保った後、室温まで冷却し、一夜静置した。析出したジァステレオマー塩をろ別し、乾燥した：収量 1. 75g (5. 5 ミリモル）。

次に、これにジァステレオマー塩の 2倍モルの水酸化ナトリウムを含む 1モルリットルの水酸化ナトリウム水溶液を加え、よく混合した後、ェバポレーターで水を留去して乾固した。残渣にテトラヒドロフラン 21g を加え、 50°Cに加熱してよく混合した。その後、同温度で不溶物をろ別し、ろ液を濃縮、乾固して、比旋光度 [ ] ²⁵。=一 19. 6° (c = 3. 8、メタノール）の光学活性 N— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 0. 92g (5. 0ミリモル）を得た。（S)体の光学純度（ジベンゾィル化物の前記保持時間： 14. 8分）は 80%e. e.であった。

実施例 2

ラセミ体である（R, S)— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 6. 07 g (33ミリモ）及び Lーリンゴ酸 4. 39 g (33ミリモル）をメタノール 48. 2gと水 6. 1 gの混合液に加え、撹拌下、

50°Cに加熱した。 30分間、同温度に保った後、室温まで冷却し、一夜静置した。析出したジァステレオマー塩をろ別し、乾燥した：収量 4. 0

6 g ( 13ミリモル）。

次に、このジァステレオマー塩を実施例 1と同様に処理し、比旋光度 [ a]

3. 8、メタノール）の（S)— N— tert— プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 1. 55g (8. 4ミリモル）を得た。

実施例 3

ラセミ体である（R, S)— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 29. 8g (161ミリモル）及び Lーリンゴ酸 10. 8g (80. 5ミリモル）をメタノール 164 gと 21. 1%塩酸 13. 8 g (塩化水素 79. 9ミリモル）の混合液に加え、撹拌下、 50°Cに加熱した。 30 分間、同温度に保った後、徐々に 20°Cまで冷却し、析出したジァステレォマ一塩をろ別して乾燥した：収量 20. 23 g (63. 3ミリモル）。次に、このジァステレオマー塩を実施例 1と同様に処理し、比旋光度 [ a]

l. 0、メタノール）、光学純度 98. 0%e. e.の（S) — N— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 10. 72 g (57. 9ミリモル）を得た。

実施例 4

ラセミ体である（R, S)— N— tert—ブチル一 2—ピペラジンカルボキサミド 10. 2 g (55. 1ミリモル）及び L一酒石酸 4. 19 g (27. 9ミリモル）をメタノール 49. 9 gと 2. 02%塩酸 49. 5 g (塩化水素 27. 4ミリモル）の混合液に加え、撹拌下、 50°Cに加熱した。 3 0分間、同温度に保った後、徐々に 10°Cまで冷却し、析出したジァステレオマー塩をろ別して乾燥した：収量 4. 31 g (12. 9ミリモル）。次に、このジァステレオマー塩を実施例 1と同様に処理し、比旋光度 [ a] ²⁵ _D=-21. 90° (c = l. 0、メタノール）、光学純度 98. 5% e. e.の（S)— N— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 2. 14 g (11. 6ミリモル）を得た。

実施例 5

ラセミ体である（R, S)— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 10. 0 g (54. 0ミリモル）及び 85%L—乳酸水溶液 5. 7 3 g (54. 1ミリモル）をメタノール 4 gとアセトン 20 gの混合液に加え、撹拌下、 50°Cに加熱した。 30分間、同温度に保った後、徐々に 10°Cまで冷却し、析出したジァステレオマー塩をろ別して少量のァセトンで洗浄し、乾燥した：収量 5. 10 g (18. 5ミリモル）。

次に、これにジァステレオマー塩と当モルの水酸化ナトリウムを含む 1 モル/リットルの水酸化ナトリウム水溶液を加え、よく混合した。その後実施例 1と同様に処理し、比旋光度 [ ] ²⁵ ₀=— 21. 90° (c = l. 0、メタノール）、光学純度 98. 5%e. e.の（S) —N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 3. 34 g (18. 0ミリモル）を得た。

実施例 6

純度 100%及び光学純度 100%e. e.の（R)— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド [比旋光度 [ひ] ²⁵D = +22. 4 (c = 1. 0、メタノール） ] 2. 0 gをトルエン 10 g中に加え、次に 20. 7重量％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液 2. 83 gを加えた後、撹拌下、 80〜82°Cに 6時間保った。室温まで冷却後、塩酸で中和し、全量をエバポレーターに移し、減圧下、濃縮乾固した。

この乾固物にァセトニトリル 40 gを加え、 60°Cに 1時間保った後、不溶物の塩化ナトリウムを濾別した。濾液を濃縮乾固し、ラセミ化した N 一 tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 2. 0gを得た。純度 9 9. 0%、光学純度（R体の光学純度）は 0. 2%e. e.であった。比旋光度 [な] ²⁵D = +0. 04 (c = l. 0、メタノール）。

実施例 7

純度 100%及び光学純度 100%e. e.の（R)— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド [比旋光度 [ ]

4 (c = 1. 0、メタノール） ] 2. 0 gを 13. 5重量％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液 20g中に加え、撹拌下、 70°Cに 16時間保った。室温まで冷却し、実施例 6と同様に処理してラセミ化した N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド 2. 0gを得た。純度 98. 0%、光学純度（R体の光学純度）は 1. 4%e. e.であった。比旋光度 [ ] ²⁵ D=+0. 31 (c = l. 0、メタノール）。

実施例 8

純度 100%及び光学純度 100%e. e.の（R)— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミド [比旋光度 [な] ²⁵D= + 22. 4 (c = .1. 0、メタノール） ] 2. 0gを 10. 0重量％の水酸化カリウムのメタノール溶液 20 g中に加え、撹拌下、 70°Cに 6時間保った。室温まで冷却し、実施例 6と同様に処理してラセミ化した N— tert—プチルー 2— ピぺラジンカルボキサミド 2. 0gを得た。純度 97. 9%、光学純度（ R体の光学純度）は 65. 0%e. e.であった。比旋光度 [a] ²⁵ _D = + 14. 55 (c = 1. 0、メタノール）。

発明の効果

本発明によれば、（R, S)— N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドから光学純度の高い光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドを容易に製造することができ、さらに容易に光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドをラセミ化することができる。

Claims

請求の範囲

1 . ( R S ) 一 N— tert—ブチルー 2—ピペラジンカルボキサミドを、光学活性一ォキシカルボン酸を分割剤として用いて光学分割することからなる光学活性 N— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドの製造法。

2. 光学活性 α—ォキシ力ルポン酸が光学活性乳酸である請求の範囲 1 記載の ¾法。

3. 光学活性な一ォキシカルボン酸が光学活性リンゴ酸である請求の範囲 1記載の方法。

4. 光学活性 α—ォキシカルボン酸が光学活性酒石酸である請求の範囲 1記載の方&。

5. 光学活性 Ν— tert—プチルー 2—ピペラジンカルボキサミドを、塩基性化合物の存在下でラセミ化することからなる N— tert-プチルー 2— ピぺラジンカルボキサミドのラセミ体の製造法。

6. 塩基性化合物がアル力リ金属水酸化物である請求の範囲 5記載の方法。

7. 塩基性化合物がアル力リ金属アルコキシドである請求の範囲 5記載の方法。