CN117623969A - 一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，以对甲氨基苯甲酸和谷氨酸二乙酯盐酸盐为原料，羰基二咪唑为酯活化剂，具体合成方法为将羰基二咪唑溶于溶剂中，惰性气体保护，搅拌，加入对甲氨基苯甲酸，生成活性酯后加入谷氨酸二乙酯盐酸盐反应后，浓缩，降温，滴加水，过滤，干燥得对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯。本方法简单方便，成本低，收率高，具有很好的工业化前景。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种甲氨蝶呤中间体对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。
背景技术
甲氨蝶呤作为一种抗叶酸类药物，在肿瘤、类风湿性关节炎等疾病中有良好的疗效。
本发明所涉及的对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯为合成甲氨蝶呤所需的重要中间体，目前已有的合成方法主要有Journal Of Heterocyclic Chemistry.1967,4:475-481报道的以对氨基苯甲酸乙酯为原料，对甲苯磺酸酰基保护氨基后再与谷氨酸二乙酯缩合，该方法步骤多，且要用到氢化钠、溴化氢等危险性高的物料。
CN115504897A报道的以对氯苯甲酰氯为原料上甲胺后与谷氨酸二乙酯缩合，该方法步骤多还要用到钯碳氢化反应，用到的缩合剂HBTU较贵。
以及药学与临床研究.2023,31(2),136-139.报道的对甲氨基苯甲酸和谷氨酸二乙酯直接缩合的方法，该方法用到的2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪有挥发性，不便储存。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，本发明以对甲氨基苯甲酸和谷氨酸二乙酯盐酸盐为原料，在羰基二咪唑的作用下缩合而成。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
本发明一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其工艺路线如下所示：
具体包括以下步骤：将羰基二咪唑溶于溶剂中，惰性气体保护，搅拌，加入对甲氨基苯甲酸，生成活性酯后加入谷氨酸二乙酯盐酸盐反应后，浓缩，降温，滴加水，过滤，干燥得对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯。
进一步地，所述溶剂为乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种。
进一步地，加入对甲氨基苯甲酸后在20℃～30℃温度下，反应30～50min生成活性酯。
进一步地，所述反应温度为20～80℃。
进一步地，所述反应时间为6～25小时。
进一步地，所述降温范围为0～10℃。
进一步地，所述谷氨酸二乙酯盐酸盐包括L-谷氨酸二乙酯盐酸盐及其对映异构体。
进一步地，所述对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯包括对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯及其对映异构体。
本发明的有益效果为：
本发明提供的一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，工艺简单方便，成本低，收率高，具有很好的工业化前景。本发明使用的缩合剂羰基二咪唑价格便宜，分子量小，后处理直接析出产品，操作简单。本发明利用形成活性酯时产生的副产物咪唑作为弱碱性催化剂促使酯化反应的进行，此时谷氨酸二乙脂应为其盐酸盐形式，无需加碱，加碱反而破环了这个催化过程。
附图说明
图1为本发明产物对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯的核磁共振氢谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
以下实施例中室温为20℃～30℃。
实施例1：
将羰基二咪唑(64.4g，0.4mol)溶于乙腈(500mL)中，氮气保护，室温搅拌，加入对甲氨基苯甲酸(50g，0.33mol)，反应50min后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(79.3g，0.33mol)，继续反应24h，减压浓缩至1/3体积，降温至0～10℃，滴加800mL水，析出固体，过滤，干燥得白色固体对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯99g，收率89％，纯度98.8％。产物表征数据如下：LC-MS:337.2[M+1]；1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.67(d,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,2H),4.78(m,1H),4.22(m,2H),4.10(m,3H),2.87(s,3H),2.55-2.36(m,2H),2.29(dtd,J＝14.5,7.2,4.9Hz,1H),2.11(dtd,J＝14.5,7.9,6.7Hz,1H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例2：
将羰基二咪唑(64.4g，0.4mol)溶于乙醇(500mL)中，氮气保护，室温搅拌，加入对甲氨基苯甲酸(50g，0.33mol)，反应30min后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(79.3g，0.33mol)，升温至75～80℃反应5h，减压浓缩至1/3体积，降温至0～10℃，滴加800mL水，析出固体，过滤，干燥得白色固体对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯103g，收率92.8％，纯度97.5％。
对比例：
将羰基二咪唑(6.44g，0.04mol)溶于乙腈(50mL)中，氮气保护，室温搅拌，加入对甲氨基苯甲酸(5g，0.033mol)，反应30min后，加入L-谷氨酸二乙酯盐酸盐(79.3g，0.033mol)，加入三乙胺(3.34g，0.033mol)，升温至75～80℃反应5h，TLC分析只有少量产物。
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将羰基二咪唑溶于溶剂中，惰性气体保护，搅拌，加入对甲氨基苯甲酸，生成活性酯后加入谷氨酸二乙酯盐酸盐反应后，浓缩，降温，滴加水，过滤，干燥得对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其特征在于，所述溶剂为乙腈、乙醇、四氢呋喃中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其特征在于：加入对甲氨基苯甲酸后在20℃～30℃温度下，反应30～50min生成活性酯。
4.根据权利要求1所述一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其特征在于：所述反应温度为20～80℃。
5.根据权利要求1所述一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其特征在于：所述反应时间为6～25小时。
6.根据权利要求1所述一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其特征在于：所述降温至0～10℃。
7.根据权利要求1所述一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其特征在于：所述谷氨酸二乙酯盐酸盐包括L-谷氨酸二乙酯盐酸盐及其对映异构体。
8.根据权利要求1所述一种对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯的合成方法，其特征在于：所述对甲氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯包括对甲氨基苯甲酰-L-谷氨酸二乙酯及其对映异构体。
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