WO1995018138A1

WO1995018138A1 - Derive de 2'-desoxy-5-fluorouridine, sel pharmaceutiquement acceptable de ce dernier, son procede de production et medicament anti-tumoral

Info

Publication number: WO1995018138A1
Application number: PCT/JP1994/002167
Authority: WO
Inventors: Makoto Nomura; Makoto Kajitani; Junichi Yamashita; Masakazu Fukushima; Yuji Shimamoto
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-12-24
Filing date: 1994-12-21
Publication date: 1995-07-06
Also published as: ATE170188T1; DK0686641T3; EP0686641A1; ES2122521T3; EP0686641B1; DE69412794T2; US5869464A; AU1370895A; EP0686641A4; DE69412794D1; JPH07188277A; JP3074341B2

Description

明細書

2 ' —デォキシ— 5 —フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩、その製造法並びに抗腫瘍剤

技術分野

本発明は新規な 2，一デォキシ— 5 —フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩に関する。本発明の化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍剤として有用である。

背景技術

2 ' ーデォキシ一 5 — フルォロウリジン（ F d U r d ) は i n v i t ro試験では腫瘍細胞の増殖を強く抑制することが知られているが、 i n v i vo 試験においては分解酵素であるピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼの影響を受けて良好な治療効果を得ることができず、現在まで制癌剤として広く使用されるには至っていない。唯一持続投与法によってのみ特定臓器癌に対する治療が行われているが（Cance r 57 492 - 498 (1986 ) 、 J. Uro l. 139 259 -

262 (1988) ) 、このことは F d U r dの有効血中濃度を長時間持続することができれば F d U r dが臨床上有用な制癌剤となり得る可能性を示唆している。 F d U r d の誘導体化によってこの点の改善を図る試みが種々なされてきた（特開昭 5 6 — 1 1 3 7 9 7号公報、特開昭 5 7 - 1 0 9 7 2 2号公報、特開昭 5 8— 9 9 4 9 9号公報、特開昭 6 1 — 2 3 8 7 9 7号公報）。これら公報に記載の化合物を使用すれば、いずれも持続時間の延長が見られるが、 F d U r dの血中濃度が有効血中濃度以上に上昇するものであるため下痢等の副作用が現れ、十分な臨床効果が得られていない。

その後 F d U r dの血中での低濃度持続性を重視した誘導体の合成が報告されているが（特開昭 6 1 —

1 0 6 5 9 3号公報、特開平 1 一 1 0 4 0 9 3号公報、特開平 1 一 1 9 9 9 9 2号公報）、これら公報に記載の化合物は F d U r dを血中に持続的に放出するという点で改善がみられるものの、該化合物から F d U r dへの変換率が低いため、 F d U r dの有効血中濃度を持続投与法並みに維持することはできず、良好な治療係数を得るには至っていない。

発明の開示

本発明者は、上記の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、優れた抗腫瘍作用を有し、且つ治療係数の高い、すなわち安全性の高い新規な 2 ' —デォキシー 5—フルォロウリジン誘導体を見い出し、本発明を完成した。

すなわち本発明は、下記一般式（ I )

(式中、及び R ₂ は一方が水素原子又は生体内で容易に加水分解し得る基を示し、他方はフニニル環上に置換基としてハロゲン原子もしくは卜リフルォロメチル基を有してもよいベンジル基を示す。 R ゥはフエ二ル環上に置換基としてハロゲン原子を有してもよいべンジル基、フヱニル基、低級アルケニル基又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルァミノ基、フラニル基、チェニル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を有することのある低級アルキル基を示す。）

で表される 2 ' —デォキシ一 5 — フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩を提供するものである , 上記一般式（ I ) で表される本発明化合物は、優れた抗腫瘍作用を有し、種々の腫瘍の治療に有効である。本発明化合物は、血中の F d U r dを低濃度で長時間持続させ、毒性が低く、安全域が広いという特徵を有している o

従って、本発明は、上記一般式（ I ) の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有する抗腫瘍剤を提供するものである。

また、本発明は、上記一般式（ I ) の化合物又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍治療方法を提供するものである。

上記一般式（ I ) において R , 、 R ₂ 及び R ₃ で示されるべンジル基のフヱニル環上の置換基であるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくはフッ素又は塩素原子である。ベンジル基が置換基を有する場合のハロゲン原子の個数は 1〜 5個であり、好ましくは 1〜 3個、より好ましくは 1又は 2個である。フヱニル環上に置換基としてハロゲン原子を有するベンジル基としては、例えば 2 —フルォ口べンジノレ、 3 — フノレオ口べンジノレ、 4 ーフリレオ口ベンジル、 2 , 3 — ジフソレオ口ベンジル、 2 , 4 — ジフルォ口ベンジル、 2， 4 , 6 — トリフルォロベンジル、 2— クロ口べンジノレ、 3 — クロ口べンジノレ、 4 — クロ口ベンジノレ、 2 , 4 — ジクロロべンジノレ、 3， 4 ージクロ口べンジル、 2 — ブロモベンジル、 3 — ブロモベンジル、 4 一ブロモベンジル、 2 , 4 — ジブロモベンジノレ、 3 , 4 一ジブロモベンジノレ、 4 一クロ口一 2 — フノレオ口べンジル、 2 — ク口口一 4 一フルォロベンジル基等が挙げられ、好ましくは 4 一クロ口ベンジル、 2 , 4 — ジクロ口ベン 5 ジノレ、 4 — クロロー 2 — フノレオ口ベンジル、 2 , 4 — ジフルォ口べンジル基である。 .

R _{ 又は R ₂ で示されるフエニル環上にトリフルォロメチル基を有するベンジル基としては、例えば 2 — トリフルォロメチルベンジル、 3 — トリフノレオロメチルベン 0 ジル、 4 — トリフルォロメチルベンジル基を例示でき、好ましくは 4 — トリフルォロメチルべンジル基である。

R 3 で示される低級アルケニル基としては、例えばビニル、 1 —プロぺニル、イソプロぺニル、ァリル、 2— ブテニル、 2 —メチルー 2 —ブテニル、 3 —ペンテニル、 i s 4 —へキセニル基等の炭素数 2 〜 6 の直鎖伏又は分枝状のアルケニル基を例示でき、好ましくはビニル、 1 —プ口べニル、ァリル基であり、より好ましくはァリル基である 0

低級アルキル基としては、例えばメチル、ェチル、 n 2 0 一プロピル、イソプロピル、 n —プチル、 s e c —ブチル、 t e r t —ブチル、ペンチル、へキシル基等の炭素数 1 〜 6 の直鎖状又は分枝伏のアルキル基を例示でき、好ましくはメチル、ェチル、 n —プロピル、 n —ブチル ¾でめる。

低級アルコキシ基としては、例えばメ卜キシ、ェトキシ、 n —プロボキシ、イソプロボキシ、 n —ブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t 一ブトキン、ペンチルォキシ、へキシルォキシ基等の炭素数 1 〜 6の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基を例示できる。

ジ低級アルキルァミノ基としては、例えばジメチルァミノ、ジェチルァミノ、ジプロピルァミノ、ジブチルァミノ基等の炭素数 2 〜 8のジアルキルアミノ基が挙げられる。

水酸基を有する低級アルキル基としては、例えばヒド口キシメチル、 1 ーヒドロキシェチル、 2 — ヒドロキシェチル、 2 — ヒドロキンプロピル、 3 — ヒドロキシプロピル、 2 , 3 — ジヒドロキンプロピル、 4 ーヒドロキシプチル、 2 , 3 — ジヒドロキシブチル、 5 — ヒドロキシペンチル、 6 — ヒドロキシへキシル基等の水酸基を 1個又は 2個含む炭素数 1 〜 6の直鎖状又は分枝状のアルキル基を例示でき、好ましくはヒドロキシメチル、 1 — ヒドロキシェチル、 2 — ヒドロキシェチル基であり、より好ましくは 2 — ヒドロキンェチル基である。

低級アルコキシ基を有する低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル、エトキンメチル、 2 —メトキシェチル、 2 —エトキシェチル、 3—メトキシプロピル、 4一エトキシブチル、 6 —プロポキシへキシル、 5 —ィソプロポキシペンチル、 2 —ペンチルォキシェチル、 2

5 一へキシルォキシェチル基等のアルコキシ部分及びアルキル部分がそれぞれ炭素数 1 〜 6であるアルコキシアルキル基を例示でき、好ましくはメトキシメチル、ェトキシメチル、 2 —メトキシェチル基であり、より好ましくは 2 —メトキシェチル基である。

0 ジ低級アルキルァミノ基を有する低級アルキル基としては、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジェチルアミノメチル、ジェチルアミノエチル、ジプロピルアミノエチル、ジブチルアミノエチル、ジブチルアミノへキシル基等のアルキル部分がいずれも炭素 i s 数 1 〜 6であるジアルキルアミノアルキル基を例示でき、好ましくはジメチルアミノエチル、ジェチルアミノエチル、ジプロピルアミノェチル基であり、より好ましくはジェチルァミノエチル基である。

本明細書中で用いられる "生体内で容易に加水分解し

2 0 得る基" という語は、哺乳動物の血液及び組織内で容易に開裂して、又は R ₉ の一方が水素原子である一般式（ I ) の化合物を放出する無毒の基を意味する。生体内で容易に加水分解し得る基としては、脂肪族ァシル、芳香族ァシル基等のァシル基を広く示し、例えば低級アルカノィル基、ァリールカルボニル基、ヘテロ環カルボニル基、ァリールォキシカルボニル基、低級アル 5 コキシカルボニル基、ァシルォキシアンル基等を包含する D

低級アル力ノィル基としては、例えばァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプチリル、ペンタノィル、へキサノィル基等の炭素数 2〜 6のアルカノィル基が挙げ

^{1 0} られる。

ァリールカルボニル基としては、例えばベンゾィル、 α —ナフチノレカノレポニル、；9 —ナフチルカルボニル、 2 一メチルベンゾィノレ、 3 —メチルベンゾィル、 4 ーメチノレべンゾィノレ、 2 , 4 — ジメチルベンゾィノレ、 4 ーェチ i s ルベンゾィル、 2 —メトキシベンゾィル、 3 —メトキシベンゾィル、 4 ーメトキシベンゾィル、 2 , 4 — ジメトキシベンゾィル、 4 —エトキシベンゾィル、 2 —メトキシ一 4 —ェトキシベンゾィノレ、 2 —クロ口べンゾィノレ、 3 — クロ口べンゾィノレ、 4 一クロ口べンゾィノレ、 2 , 3

2 0 — ジクロ口べンゾィノレ、 2 —ブロモベンゾィノレ、 4 ーフルォ口べンゾィル、 2 —カルボキシベンゾィノレ、 3 —力ルボキシベンゾィル、 4 —カルボキシベンゾィル、 2 — シァノベンゾィル、 4 — シァノベンゾィル、 2 —ニトロベンゾィル、 4 —ニトロベンゾィル又は 2 ， 4 —ジニト口ベンゾィル等の置換基として低級アルキル基、低級ァルコキシ基、ノヽロゲン原子、カノレボキシル基、ニトロ基 5 及びシァノ基等を有することのあるベンゾィル又はナフチルカルポニル基が挙げられる。

ヘテロ環カルボニル基としては、例えば 2 — フラニルカルボニル、 4 一チアゾリルカルボニル、 2 —キノリルカルボニル、 2 — ビラジニルカルボニル、 2 — ピリジル

1 0 カルボニル、 3 — ピリジルカルボニル、 4 一ピリジルカルポニル基等が挙げられる。

ァリールォキシカルボニル基としては、例えばフエノキシカルボニル、な一ナフチルォキシカルボニル、 β — ナフチルォキシカルボニル、 2 —メチルフエノキシカル i s ボニル、 3 —メチルフヱノキシカルボニル、 4 —メチルフエノキシカルボニル、 2 , 4 — ジメチルフヱノキシ力ルボニル、 4 —ェチルフヱノキシカルボニル、 2 —メトキシフヱノキシカルボニル、 3 —メトキシフヱノキシ力ルポニル、 4 —メトキシフエノキシカルボニル、 2 , 4

2 0 — ジメトキシフヱノキシカノレボニル、 4 一エトキシフエノキシカルボニル、 2 —メトキシー 4 —エトキンフエノキンカルボニル、 2 —クロロフヱノキシ力ソレボニル、 3 ークロロフヱノキシカルボニル、 4 ークロロフエノキンカルボニル、 2 , 3 — ジクロロフヱノキシカルボニル、 2 — プロモフヱノキシカノレボニル、 4 ーフノレオロフエノキシカルボニル、 β — チノレー α —ナフチルォキシカルボニル、 ^ —メチル一 α —ナフチルォキシカルボニル、 — クロ口 — α —ナフチルォキシカルボニル基等が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメ卜キシカルボニル、エトキンカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル基等の炭素数 2 〜 6 のアルコキシカルボニル基が挙げられる。

ァシルォキシァシル基としては、例えばァセチルォキシァセチル、プロピオ二ルォキシァセチル、 a — (ァセチルォキシ）プロピオニル、 β — (プロピオニルォキシ）プロピオニル基等が挙げられる。

生体内で容易に加水分解し得る基のうち、好ましいものとしては低級アル力ノィル基及びァリ一ルカルボニル基であり、より好ましいものはァセチル、ベンゾィル、 4 —メチルベンゾィル及び 4 —二卜口べンゾィル基であな Ο

その他生体内で容易に加水分解し得る基としては、特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報、特開昭 6 2—

1 4 9 6 9 6号公報又は特公平 6— 7 8 3 5 0号公報等に記載の慣用のものが挙げられる。

本発明の好ましい化合物は、一般式（ I ) において R _{ が水素原子、低級アル力ノィル基又はァリールカルボニル基、 R₂ がフヱニル環上に置換基としてハロゲン原子を有するベンジル基、 R ₃ がフエニル環上に置換基としてハロゲン原子を有するベンジル基、フヱニル基、低級アルケニル基又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、フラニル基、チェ二ル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を有することのある低級アルキル基である 2 ' —デォキシ— 5— フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩である。

本発明の最も好ましい化合物は、が水素原子、 R 2 がフエニル環上に置換基としてハロゲン原子を 1又は 2個有するベンジル基、 R ₃ が低級アルキル基である 2，ーデォキシ _ 5— フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩である。 R ₃ の低級アルキル基の中ではェチル基及び n—プロピル基が特に好ましい。

本発明の一般式（ I ) で表される 2 ' —デォキシー 5 一フルォロウリジン誘導体は、薬学的に許容される酸を 2

作用させることにより容易に酸付加塩とすることができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、 4 ーメチルベンゼンスルホン酸、メ夕ンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。

一般式（ I ) で表される本発明化合物は、例えば下記反応工程式に従い製造することができる。

(式中、 R ₃ は前記に同じ。 R 及び R ₂ ' は一方がフエニル環上に置換基としてハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基を有してもよいベンジル基を、他方は水素原子を示す。及び R e は一方がフヱニル環上に置換基としてハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基を有してもよいベンジル基を、他方はァシル基を示す。 R ゥ ' はフヱ ^ル環上に置換基としてハロゲン原子を有してもよいべンジル基、フエニル基、低級アルケニル基又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、フラニル基、チェニル基、ピリジル基及び低級アルカノィル基からなる群から選ばれた基を有することのある低級アルキル基を示す。）

フエニル環上に置換基としてハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基を有してもよいべンジル基としては、上記に示したものが挙げられる。

R ₄ 及び R ₅ で示されるァシル基としては、上述の脂肪族ァシル基、芳香族ァシル基等のァシル基が挙げられる。従って、生体内で容易に加水分解し得る基を配したまま反応を進行することもできる。その他ァシル基としては、特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報、特開昭 6 2— 1 4 9 6 9 6号公報又は特公平 6 - 7 8 3 5 0号公報等に記載の慣用のものが挙げられる。好ましいァシル基としては、例えばァセチル、ベンゾィル、 4 一メチルベンゾィル、 4 —ニトロベンゾィル基が挙げられる。

以下に上記反応工程式の各工程について説明する。 < A工程 >

—般式（ Π ) で表される特開昭 6 1 - 1 0 6 5 9 3号公報等に記載の公知化合物を適当な有機溶媒中、塩基の存在下にハロゲン化剤と反応させ、続いて更に塩基を加え、一般式 R ₃ ' O H (式中 R ゥ ' は前記に同じ。）で表されるアルコール類と反応させることにより、一般式（ I 一 a ) で表される化合物が製造される。

溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム等のノヽロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ァセトニトリル等の非プロトン溶媒を挙げることができる。

ハ口ゲン化剤としては、通常水酸基のハ口ゲン化に用いられる従来公知の試薬を広く用いることができ、例えば五塩化リン、ォキシ塩化リン、塩化チォニル等を挙げることができる。また塩基としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば 1 —メチルイミダゾール、トリエチルァミン、ピリジン、 4 — ジメチルァミノピリジン、 N —メチルモルホリン等の有機アミン類を挙げること力くできる。

上記各種試薬の使用量としては、特に制限されるものではないが、一般式（Π) で表される化合物に対し、塩基を 3〜 6 0倍モル量、ハロゲン化剤を 1〜 2 0倍モル量、追加して加える塩基を 3〜 1 0 0倍モル量、一般式 Rゥ， O Hで表されるアルコール類を 2〜 5 0 0倍モル量用いるのが好ましい。反応温度は— 1 0 0 °C〜 1 0 0 °C、好ましくは一 2 0 °C〜 4 0 °Cであり、反応時間は

1 0分〜 5 日間、好ましくは 1〜 2 4時間で反応は有利に進行する。

< B工程〉

A工程で得られた一般式（ I — a ) で表される化合物を塩基の存在下、アルコール中もしくはアルコールと不活性溶媒の混液中でァシル基の脱ァシル化を行うことにより一般式（ I 一 b ) で表される本発明化合物が製造さレる o

塩基としては特に制限はなく、例えばトリメチルアミン、トリェチルァミン等の有機アミン類、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリゥム等の無機塩基類、ナトリウムメチラート、ナトリウムェチラ一ト等のアルコラート類を例示できる。アルコールとしては、メ夕ノ

—ル、エタノール及び一般式 R。 O Hで表されるアルコール類が使用できる。不活性溶媒としては反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばジクロロメ夕ン、クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ァセトニトリル等を挙げることができる。

塩基の使用量としては、特に制限されるものではないが、一般式（ I 一 a ) で表される化合物に対し、触媒量〜 5 0倍モル量用いるのが好ましい。反応温度は通常 — 2 0 °C〜 1 0 0 °C、好ましくは— 2 0 °C〜 2 0 °Cであり、反応時間は 1分〜 6 日間、好ましくは 3 0分〜 3 日間で反応は有利に進行する。

また、 B工程終了後、必要に応じて、特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報等に記載のァシル化反応に準じて

R _{ ' 又は R ₂ ，を生体内で容易に加水分解し得る基に変換できる。

上記ァシル基の脱ァシル化反応の終了後において、反応混合物中に塩基が残存している場合には、ァシル基の脱ァシル化後に中和剤を用いて中和処理する必要がある。用いられる中和剤としては、特に制限はなく、例えばギ酸、酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸、トリェチルァミン塩酸塩等の三級ァミン塩あるいはシリ力ゲル、ィォン交換樹脂等を挙げることができる。この中和処理は、常法により行えばよい。

上記各反応工程で得られる目的化合物は、従来から行われている慣用手段、例えばカラムクロマトグラフィ一、再結晶、減圧蒸留等により反応混合物から単離、精製される。

本発明の化合物を人を含む哺乳動物の悪性腫瘍の治療剤として使用するに当っては、目的に応じて各種の薬学的投与形態を広く採用でき、該形態としては、具体的には、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤、注射剤、坐剤、软膏剤、貼付剤等の非経口剤を例示できる。これら投与剤は、この分野で通常知られた慣用的な製剤方法により製剤化される G

錠剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ゲイ酸等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキンメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビュルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第 4 級アンモニゥム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド伏ゲイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、力ォリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン卜末、ゼラチン等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壌剤等を使用できる。

坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセラィド等を使用できる。

カプセル剤は常法に従い通常本発明化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬化ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば水、ェチルァノレコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ ί匕イソステアリルァノレコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、パラフィン等が挙げられる。保存剤としてはパラォキシ安息香酸メチル、パラォキシ安息香酸ェチル、パラォキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。

貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に前記軟膏、ペースト、クリーム、ゲル等を常法により塗布すればよい。支持体としては綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シー卜が適当である。

更に上記各製剤には、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常医薬製剤中 1 〜 7 0重量とするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与される。注射剤は単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。

上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により或いはその剤形等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約 1 〜 1 0 0 0 m g、注射剤では約 0 . 1 〜 5 0 O m g、坐剤では約 5〜 1 0 0 O m g とするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の 1 日当りの投与量は、患者の症伏、体重、年齢、性別等によって異なり一概に決定できないが、通常成人 1 日当り約 0. 1 〜 5 0 0 0 m g、好ましくは 1〜： L O O O m gとすればよく、これを 1回又は 2〜 4回程度に分けて投与するのが好ましい。

本発明化合物を含有する製剤を投与することにより治療できる悪性腫瘍としては、特に制限はなく、例えば、頭頸部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう · 胆管癌、脾臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨 · 軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頸癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。

発明を実施するための最良の形態以下に実施例、薬理試験結果及び製剤例を掲げて本発明をより一層明らかにする。

実施例 1

3，一 0— （ 4—クロ口ベンジル） - 2、 —デォキシ一 4一 0—ェチルー 5—フルォロウリジン（化合物 1 ) の合成

1 ーメチルイミダゾール 1 5. .9 m 1 をァセトニトリル 1 0 8 m 1 に溶解し、更に氷冷下撹拌しながらォキシ塩化リン 5. 6 m l を滴下した。 1 0分間撹拌後、特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報記載の合成方法に準じて合成した 5，一 0—ァセチルー 3 ' — 0— ( 4 — クロ口べンジル）一 2 ' —デォキシー 5 — フルォロウリジン

8. 0 3 gのァセトニトリル溶液 2 0 m l を加え、反応混合物を室温に戻し 2時間撹拌した後、エタノール 6 0 m 1 を加えた。次いで一 2 0 °Cに冷却しながら、トリエチルァミン 2 6. 5 m l を滴下し、反応混合物を室温下 2 4時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチル 1 5 0 m 1 を加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； n—へキサン—酢酸ェチル（ 1 ： 1 ) ) で精製し、飴状の 5 ' — 0 ーァセチル一 3 ' — 0— （ 4 一クロ口ベンジル）一 2 ' ーデォキシ一 4 一 ◦ ーェチノレー 5 —フノレオロウリジン (化合物 A ：物性値を第 1表に示す） 6. 4 gを得た。この飴状物質 6. 4 gをエタノール 8 5 m l に溶解し、更にナトリゥムェチラ一ト 2 0 O m gのエタノール溶液 1 5 m 1 を室温下に加え、一夜撹拌した。反応混合物にシリ力ゲルを加えた後、溶媒を留去し、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルム一ェ夕ノ

—ル（ 2 5 ： 1 ) ) で精製し、標記化合物 3. 4 gを得た（収率 7 0 %) 。融点： 1 0 5 - 1 0 5. 5 °C

1 H - N M R ( D M S 0 - d g ) δ

1 . 3 3 ( 3 H , = 7. 0 H z ) 、 2. 0 6

2. 1 7 ( 1 H, m) 、 2. 4 2 - 2. 4 9 ( 1 H , m) 、 3. 6 0 - 3. 6 7 ( 2 H, m) 、 4. 0 8 — 4. 0 9 ( 1 H , m) , 4. 1 4 一 4. 2 0 ( 1 H , m) 、 4. 3 9 ( 2 H , q , J = 7. 0 H z ) 、

4. 5 3 ( 2 H , s ) 、 5. 2 5 ( 1 H , t ,

J = 4. 9 H z , D ₂ 0添加により消失）、 6. 0 8 ( 1 H , t , J = 5. 9 H z ) 、 7. 3 7 ( 2 H , d， J = 8. 6 H z ) . 7 . 4 3 ( 2 H , d , J = 8. 6 H z ) . 8. 4 5 ( 1 H , d , J = 6. 9 H z ) 実施例 2〜 3

実施例 1で用いた 5， — 0 -ァセチルー 3， — 0— ( 4 一クロ口ベンジル）一 2，ーデォキシ一 5 —フルォ口ゥリジンの代わりに特開昭 6 1 一 1 0 6 5 9 3号公報記載の合成方法に準じて合成した 5 ' — 0—ァセチルー 3 ' 一 0 — ( 4 —クロ口一 2 —フルォロベンジル）一 2 ' —デォキシ一 5 —フルォロウリジンを用い、 4位の置換基に相当するアルコ一ル並びにアルコラ一卜を用い実施例 1 と同様にして、下記第 1表に示す化合物 2及び化合物 3を合成した。実施例 4

3 ' — 0— ( 2 , 4 — ジクロ口ベンジル）一 2，一デォキシ一 4 一 0 —メチルー 5 —フルォロウリジン（化合物

4 ) の合成

1 —メチルイミダゾーノレ 1 7 . 9 m 1 をァセトニトリル 1 2 O m 1 に溶解し、更に氷冷下撹拌しながらォキシ塩化リン 6 . 2 5 m 1 を滴下し、次に特開昭 6 1 —

1 0 6 5 9 3号公報記載の合成方法に準じて合成した 5 ' — 0 —ァセチルー 3 ，一 0— （ 2 , 4 — ジクロ口べンジル）一 2 ' —デォキシ一 5 —フルォロウリジン 1 0 gを加えた。反応混合物を室温に戻し 2時間撹拌した後、メ夕ノール 5 2 m 1 を加えた。次いで— 2 0 °Cに冷却しな力ら、トリェチルァミン 2 9 . 6 m 1 を滴下した後、反応混合物を減圧下に溶媒留去した。得られた残渣に酢酸ェチル 2 0 0 m 1 を加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン一メタノール（ 2 0 ： 1 ) ) で精製し、飴伏の 5 ' — 0 —ァセチル一 3 ，一 0— ( 2， 4 —ジクロロベンジル）一 2，ーデォキシー 4 一 0 —メチルー 5 —フルォロウリジン (化合物 B _: 物性値を第 1表に示す） 5 . 2 8 gを得た。この飴状物質をメタノール 3 0 m 1 に溶解し、更にナトリウムメチラ一ト 6 7 0 m gのメタノール溶液 7. 7 m l を室温下に加え、 4時間撹拌した。反応混合物を強酸性ィォン交換樹脂（ダウエックス 5 0 W H+ フォームダウケミカル社製）で中和し、樹脂を濾去した後、濾液を濃縮した。析出した結晶を水洗した後、減圧下乾燥し、標記化合物 4. 5 8 8を得た（収率 4 6 %) 。物性値は第 1表に示す。

実施例 5

実施例 4で用いた 5 ' — 0—ァセチルー 3， — 0— ( 2 , 4 — ジクロロベンジル）一 2 ' —デォキシー 5 — フルォロウリジンの代わりに 5 ' — 0—ァセチル一 3， — 0— ( 4 — クロ口ベンジル）一 2，ーデォキシー 5 — フルォロウリジンを用い、 4位の置換基に相当する n — プロパノール並びにナトリゥム n—プロビラ一トを用い実施例 4 と同様にして、第 1表に示す化合物 5を合成した。

実施例 6

2、ーデォキシ一 4 一 0—ェチルー 3 ' — 0— （ 2， 4 — ジフノレオ口ベンジル）一 5 — フノレオロウリジン（化合物 6 ) の合成

特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報記載の合成方法に準じて合成した 5，一 0—ァセチル一 2， -デォキシー 3 ' 一 O— ( 2， 4一ジフノレオ口ベンジル）一 5— フノレオ口ゥリジン 4. 2 gをァセトニトリノレ 5 0 m l に溶解し、更に 1 一メチルイミダゾ—ル 8 m 1 を加えた後、氷冷下にォキシ塩化リン 2. 9 m 1 を加えた。室温で 3 0分間 ' 撹拌した後、エタノール 3 0 m 1 を加えた。次いで 0 °C に冷却しながら、トリェチルァミン 1 3. 2 m l を滴下した。この反応混合物を室温で 2時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後シリカゲル ) カラムクロマトグラフィー（溶出液； n—へキサン一酢酸ェチル（ 1 : 2 ) ) で精製し、飴状の 5 ' — 0—ァセチルー 2 ' —デォキシー 4一〇ーェチルー 3， - 0 - ( 2 , 4一ジフノレオ口ベンジル）一 5— フルォロウリジン（化合物 C ：物性値を第 1表に示す） 3. 2 gを得た。

この飴状物質をエタノール 1 0 m l に溶解し、更にナトリウムェチラート 6 8 O m gのエタノール溶液 2 0 m l を室温下に加え、 1 5分撹拌した。反応混合物を酢酸で中和した後、溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加え、水洗した後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を0 留去して標記化合物 2. 1 3 gを得た（収率 6 5 。

物性値は第 1表に示す。

実施例 7 実施例 6で用いたエタノール並びにナトリゥムェチラ ― トの代わりに n —プロパノール並びにナトリゥム n— プロピラートを用い実施例 6 と同様にして、第 1表に示す化合物 7を合成した。

5 実施例 8〜： L 0

実施例 6で用いた 5 ， — 0 —ァセチルー 2 ' —デォキシー 3 ' — 0— ( 2 , 4 — ジフルォロベンジル）一 5 — フルォロウリジンの代わりに 5 ' — 0 —ァセチノレ一 3 ' 一 0— （ 4 一クロ口ベンジル）一 2，ーデォキシ一 5 — 0 フルォロウリジンを用い、 4位の置換基に相当するアルコール並びにアルコラ一トを用い実施例 6 と同様にして、第 1表に示す化合物 8〜化合物 1 0を合成した。

実施例 1 1 〜 1 2

実施例 6 で用いた 5，一 0 —ァセチルー 2， —デォキ i s シー 3 ' — 0— ( 2 , 4 — ジフルォロベンジル）一 5 — フルォロウリジンの代わりに 5，一 0 —ァセチルー 3 ，一 0— （ 2 ， 4 —ジクロロベンジル）一 2，ーデォキシ一 5 —フルォロウリジンを用い、 4位の置換基に相当するアルコール並びにアルコラートを用い実施例 6 と同様

2 0 にして、第 1表に示す化合物 1 1及び化合物 1 2を合成し 7し o

実施例 1 3 実施例 6で用いた 5， — 0—ァセチルー 2， —デォキシ一 3，一 0— ( 2 , 4 — ジフルォロベンジル）一 5 — フルォロウリジンの代わりに特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3 号公報記載の合成方法に準じて 5 ' — 0—ァセチルー 3 ' - 0 - ( 4 一クロ口一 2 —フル才ロベンジル）一 2 ' — デォキン _ 5 —フルォロウリジンを用い、 4位の置換基に相当するアルコール並びにアルコラ一トを用い実施例 6 と同様にして、第 1表に示す化合物 1 3を合成した。実施例 1 4

3，一 0— ( 4 —クロ口ベンジル）一 2，一デォキシ一 4 - 0 - ( 3 — ピリジルメチル）一 5 —フルォロウリジン（化合物 1 4 ) の合成

1 —メチルイミダゾ一ノレ 1 2. 8 m 1 をァセトニトリル 4 0 m 1 に溶解し、更に氷冷下撹拌しながらォキシ塩化リン 4. 4 8 m l を滴下した。 1 0分間撹拌後、 5 ' — 0—ァセチル一 3，一 0— （4一クロ口ベンジル）一 2、 —デォキシ一 5 — フルォロウリジン 6. 6 4 gを加え、反応混合物を室温に戻し 2時間撹拌した後、 3 — ピリジルメタノール 1 7. 5 gを加えた。次いで氷冷しながらトリエチルアミン 8 m 1 を加え、反応混合物を室温下 1 8時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチル 1 5 0 m l を加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、無色粉末の 5 ，一 0 —ァセチルー 3， - 0 - ( 4 一クロ口ベンジル） — 2，一デォキシ一 4 一 0— （ 3 _ピリジルメチル） ― 5 —フルォロウリジン（化合物 D ：物性値を第 1表に示 5 す） 4 . 0 2 gを得た。

次にあら力、じめ 3 — ピリジンメタノールのジメチルホルムアミド溶液に水素化ナトリウムを加えて調製したァルコラート溶液にこの粉末物質 3 . 7 8 gを加え、室温で 4 5分間撹拌した。次いでトリエチルァミン塩酸塩 0 2 . 2 gを加えた後、ジェチルェ一テルを加え、水洗し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン一アセトン（ 2 ： 1 ) ) で精製し、標記化合物

1 . 6 gを得た（収率 2 3 %、化合物 D基準）。物性値 i s は第 1表に示す。

実施例 1 5〜 1 6

実施例 1 4で用いた 3 —ピリジンメタノールの代わりに 4位の置換基に相当するアルコール誘導体を用い実施例 1 4 と同様にして、第 1表に示す化合物 1 5及び化合

2 0 物 1 6を合成した。

実施例 1 7

3 ' 一 0— ( 4 —クロ口ベンジル）一 2，一デォキシー 4 — 0—メチルー 5 —フルォロウリジン（化合物 1 7 ) の合成

1 ーメチノレイミダゾ一ル 1 9. 3 m l をァセ卜二トリル 1 3 1 m 1 に溶解し、更に氷冷下撹拌しながらォキシ塩化リン 6. 7 7 m 1 を滴下した。次に 5 ' — 0—ァセチルー 3 ' — 0— （ 4 一クロ口ベンジル） — 2，ーデォキシー 5 — フルォロウリジン 1 O gのァセトニトリル 2 8 m 1 溶液を加え、反応混合物を室温に戻し 3時間撹拌した後、メタノール 5 4 m 1 を加えた。次いで一 2 0 °Cに冷却しながらトリェチルァミン 2 3. 3 gを滴下し、反応混合物を室温下 2 4時間撹拌後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチル 2 0 0 m 1 を加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、飴状の 5， — 0—ァセチルー 3 ' — 0— ( 4 — クロ口ベンジル）一 2，ーデォキシー 4 一 0—メチルー 5 — フルォロウリジン 6. 0 3 gを得た。

この飴状物質をメ夕ノール 3 0 m 1 に溶解し、更に室温下にナトリウムメチラート 1. l gのメタノ一ル溶液 1 1 m l を加え、 3 0分撹拌した。反応混合物中に析出した結晶を濾取し、水洗した後、乾燥し、標記化合物

4. 3 gを得た（収率 4 6 %) 。物性値は第 1表に示す。実施例 1 8 3 ' - O - ( 4 — クロ口ベンジル）一 2 ' —デォキシ一

4 一 0— ( 2 —テニル）一 5 —フルォロウリジン（化合物 1 8 ) の合成

5，一 0—ァセチルー 3，一 0— (4 —クロ口べンジル）一 2 ' —デォキシー 5 —フルォロウリジン 8. 2 6 gをァセトニトリル 1 0 0 m 1 に溶解し、更に 1 ーメチルイミダゾール 1 6 m 1 を加えた後、氷冷下にォキシ塩化リン 5. 7 2 m 1 を加えた。室温で 3 0分撹拌した後、 2 —チォフェンメタノール 1 8. 9 m l を加えた。次いで 0 °Cに冷却しながらトリェチルァミン 2 6. 6 m 1 を加え、反応混合物を室温下 1 7時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチル 2 5 0 m 1 を加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； n —へキサン—酢酸ェチル（ 1 : 2 ) ) で精製し、飴伏の 5 ' — 0 ーァセチル一 3，一 0— ( 4 —クロ口ベンジル）一 2 ' —デォキシ— 4 — 0— ( 2 —テニル） — 5 —フルォロウリジン（化合物 E : 物性値を第 1表に示す） 4. 1 8 g を得た。

この飴状物質 1. 8 gをトリエチルァミン 0. 6 m l 、メタノ一ノレ 6 m 1 、クロ口ホルム 3 m 1 の混液に溶解し、 3 日間室温下で撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； η—へキサン一酢酸ェチル（ 2 : 3 ) ) で精製し、更に η—へキサン一酢酸ェチルより再結晶して標記化合物 1. 0 6 gを得た (収率 6 2 %、化合物 E基準）。物性値は第 1表に示す。実施例 1 9〜 2 1

実施例 1 8で用いた 2—チオフヱンメタノールの代わりに 4位の置換基に相当するアルコール誘導体を用い実施例 1 8 と同様にして、第 1表に示す化合物 1 9〜化合物 2 1を合成した。

実施例 2 2

3，一 0— （ 4一クロ口ベンジル）一 2，ーデォキン一 4一 0— （ 2 — ジェチルアミノエチル）一 5—フルォロゥリジン（化合物 2 2 ) の合成

5 ' — 0—ァセチル一 3，一 0— (4— クロ口べンジノレ）一 2，一デォキシ一 5 _フルォロウリジン 4. 1 3 gをァセトニトリノレ 5 0 m 1 に溶解し、更に 1 —メチルィミダゾ一ル 8 m 1 を加えた後、氷冷下にォキシ塩化リン 2. 8 6 m 1 を加えた。室温で 3 0分撹拌した後、 2 ージェチルアミノエ夕ノール 1 3. 3 m l を加えた。次いで 0 °Cに冷却しながらトリェチルァミン 1 3. 3 m l を加え、反応混合物を室温下 2. 5時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチル 1 5 0 m 1 を加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム一メタノール（ 1 5 : 1 ) ) で精製し、飴状の 5 ' 一 0—ァセチル一 3， — 0— ( 4 —クロ口ベンジル） ― ' 2 ' —デォキシ一 4 — 0— （ 2 — ジェチルアミノエチル） — 5 — フルォロウリジン 2. 9 9 gを得た。

この飴状物質をメタノール 5 m l 、トリェチルァミン 0. 9 2 m 1 の混液に溶解し、室温下 2 7時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマ小グラフィ一（溶出液；クロ口ホルム一メタノール（ 1 0 ： 1 ) ) で精製し、標記化合物 0. 9 6 gを得た（収率 2 0 %) 。物性値は第 1表に示す。

実施例 2 3〜 2 4

実施例 2 2で用いた 2 — ジェチルアミノエ夕ノールの5 代わりに 4位の置換基に相当するアルコール又はフヱノールを用い実施例 2 2 と同様にして、表 1 に示す化合物

2 3及び化合物 2 4を合成した。

実施例 2 5

3 ' — 0— ( 4 — クロ口べンジル）一 2 ' —デォキシー 0 4 — 0— ( 2 — ヒドロキシェチル）一 5 — フソレオロウリジン（化合物 2 5 ) の合成

5，一 0—ァセチルー 3 ' —〇一（ 4 — クロ口べンジル）一 2，ーデォキン一 5—フルォロウリジン 4. 1 3 gをァセトニトリノレ 5 0 m 1 に溶解し、更に 1 一メチルィミダゾール 8 m 1 を加えた後、氷冷下にォキシ塩化リン 2. 8 6 m 1 を加えた。室温で 3 0分撹拌した後、 2 ーァセトキシエタノール 1 2 m I を加えた。次いで 0 °C に冷却しながらトリェチルアミン 1 3. 3 m l を加え、反応混合物を室温下 2時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチル 1 5 0 m 1 を加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； n—へキサン一酢酸ェチル（ 1 ： 3 ) ) で精製し、飴伏の 4— 0— （ 2—ァセ卜キシェチル） — 5 ' — 0—ァセチル— 3， - 0 - ( 4 —クロ口ベンジル）一 2、 —デォキシ一 5— フルォロウリジン（化合物 F _: 物性値を第 1表に示す） 4. 6 1 g を得た。

この飴伏物質 3. 9 gをメタノール 1 0 m l 、卜リエチルァミン 1. 2 m l の混液に溶解し、室温下 2 0時間撹拌した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（溶出液；クロ口ホルム一メタノール

( 2 0 ： 1 ) ) で精製し、標記化合物 0. 7 4 gを得た (収率 1 8 %、化合物 F基準）。物性値は第 1表に示す。実施例 2 6 2，ーデォキシー 3 ' — 0— ( 2， 4 — ジフルォロベンジル）一 4 — 0—メチル一 5 —フルォロウリジン（化合物 2 6 ) の合成

5 ' — 0—ァセチルー 2 ' —デォキシ一 3，一 0— ( 2 , 4 — ジフソレオ口べンジノレ）一 5 —フノレオロウリジン 5 gをァセトニトリル 8 0 m 1 に溶解し、更に 1 —メチルイミダゾール 9. 6 m 1 を加えた後、氷冷下にォキシ塩化リン 3. 4 m l を加えた。室温で 3 0分撹拌した後、メタノール 4 0 m 1 を加えた。次いで 0 °Cに冷却しながらトリェチルァミン 1 6 m 1 を加え、反応混合物を室温下 2 0分間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチル 1 5 0 m 1 を加え、水洗した後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； n—へキサン一酢酸ェチル（ 1 ： 1 ) ) で精製し、飴伏の 5 ' — 0—ァセチル— 2 ' —デォキシ一 3 ' — 0— （ 2， 4 一ジフソレオ口べンジル）一 4 一 0—メチルー 5 —フルォロウリジン 4. 3 7 gを得た。

この飴状物質 4. 3 5 gをメタノール 4 0 m l に溶解し、トリェチルァミン 1. 6 m 1 を加え、室温下 1 6時間撹拌した。溶媒を留去した後、無色粉末結晶の標記化合物 3. 3 7 gを得た（収率 6 7 %、上記飴状物質基準）。物性値は第 1表に示す。

実施例 2 7

5 ' - 0 - ( 2， 4 ージクロ口ベンジル）一 2，ーデォキン一 4 — 0—ェチルー 5 —フルォロウリジン（化合物 2 7 ) の合成

3 ' — 0—ァセチルー 5，一 0— ( 2 , 4 ージクロ口ベンジル）一 2，ーデォキシ一 5 —フルォロウリジン 2. 2 4 gをァセトニトリル 3 5 m l に溶解し、更に 1 ーメチルイミダゾール 4 m 1 を加えた後、氷冷下にォキシ塩化リン 1. 4 m 1 を加えた。室温で 1. 5時間撹拌した後、エタノール 1 7. 6 m 1 を加えた。次いで 0 °C に冷却しながら、卜リエチルァミン 6 , 9 5 m 1 を滴下した。この反応混合物を室温で 1. 5時間撹拌した後、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し、 3， — 0—ァセチル一 5 ' — 0— ( 2 , 4 ージクロ口べンジル）一 2，——デォキシー 4 — 0—ェチル一 5 —フルォロゥリジンを含有する油状物質 3 gを得た。この油状物質をエタノール 3 0 m l に溶解し、ナトリウムェチラート 7 2 m gを加え、氷冷下、 4 5分撹拌した。反応混合物を酢酸 0. 1 m 1 で中和した後、溶媒を留去した。残渣に酢酸ェチルを加え、水洗した後硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を留去して標記化合物 1. 3 2 gを得た

(収率 6 1 %) 。物性値を第 1表に示す。

実施例 2 8

2 ' ーデォキシ— 4 一 0— メチルー 3 ' — 0— ( 4 — トリフゾレオロメチゾレベンジレ）一 5 — フノレオロウリジン (化合物 2 8 ) の合成 ·

1 一メチルイミダゾ一ル 6. 7 1 m 1 をァセトニトリル 4 5 m 1 に溶解し、更に氷冷下撹拌しながらォキシ塩化リン 2. 3 5 m l を滴下した。 1 0分間撹拌した後、特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報記載の合成方法に準じて合成した 5 ' — 0—ァセチルー 2， —デォキシー 3 ' — 0— （ 4 一トリフルォロメチルベンジル）一 5 — フルォロウリジン 3. 6 5 gのァセトニトリル溶液 1 0 m 1 を加え、反応混合物を室温に戻し、 2時間撹拌した後、メタノーノレ 3 1. 2 m 1 を加えた。次いで氷冷しながらトリェチルァミン 2 6. 5 m l を滴下し、反応混合物を室温で 1 9時間撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液； n—へキサン—酢酸ェチル（ 1 : 2 ) ) で精製し、飴状の 5 ' ― 0—ァセチル一 2 ' —デォキシー 4 — 0—メチルー 3 ' 一〇一（ 4一卜リフノレオロメチルベンジル）一 5— フルォロウリジン（化合物 G ：物性値を第 1表に示す）

2. 8 gを得た。

この飴伏物質 2. 8 gをメタノール 2 0 m 1 に溶解し、トリェチルァミン 1. 0 m 1 を加え、室温で 4 5時間撹拌し、溶媒を留去した後、無色粉末の標記化合物

2. 3 8 g (収率 7 0 %) を得た。物性値を第 1表に示す。

実施例 2 9

5 ' — 0—ベンゾィルー 3，一 0— （ 4— クロ口一 2 — フルォロベンジル）一 2，一デォキン一 4— 0—ェチル一 5— フルォロウリジン（化合物 H) の合成

特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報記載の合成方法に準じて合成した 5，一 0—ベンゾィル一 3， - 0 - ( 4一クロロー 2 — フノレオ口ベンジル）一 2，一デォキシー 5 一フルォロウリジン 3. O gをァセトニトリノレ 3 6 m l に溶解し、 1 一メチルイミダゾ一ル 4. 8 8 m I を加えた。次いで氷冷下ォキシ塩化リン 1. 7 3 m 1 を加え、室温で 1時間撹拌した後、エタノール 4. 8 m l を加えた。更に氷冷下トリヱチルァミン 6. 8 m l を加え、室温で 1 3時間撹拌した。析出した不溶物を濾別し、瀘液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、水で 3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一（溶出液； n—へキサン一酢酸ェチル（ 1 : 1 ) ) にて精製し、飴状物質として標記化合物 2. 5 g (収率 8 1 %) を得た。物性値を第 1表に示す。 '

実施例 3 0

3 ' - 0 - ( 4 - クロロー 2 — フノレオ口ベンジル）一 2 ' —デォキシー 4 — 0—ェチルー 5 ' — 0— （ 4 —ニトロベンゾィル）一 5 — フルォロウリジン（化合物 I ) の合成

特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報記載の合成方法に準じて合成した 3 ' - 0 - ( 4 —クロ口一 2 — フルォ口べンジル）一 2，ーデォキシ一 5，一 0— （ 4 —ニトロべンゾィノレ）一 5 — フルォロウリジン 5. 3 8 g をァセト二トリル 8 0 m 1 に懸濁し、 1 一メチルイミダゾ一ル 7. 9 7 m 1 を加えた。次いで氷冷下、ォキシ塩化リン 2. 8 0 m 1 を加え、室温で 1時間撹拌した後、ェタノ —ル 3 5 m l 、トリェチルァミン 1 3. 9 m l を加えた。反応混合物を室温で 1. 5時間撹拌し、析出した不溶物を濾別し、瀘液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下溶媒留去し、乾固した。得られた残渣を少量の酢酸ェチルに溶解し、 n — へキサンを少量ずつ加え、析出した結晶を濾取し、減圧下乾燥し、標記化合物 3. 7 6 g (収率 6 6 %) を得た。物性値を第 1表に示す。

実施例 3 1

3，一 0— （ 4 一クロロー 2 — フルォロベンジル）一 2，ーデォキシー 4 一 0—ェチルー 5，一 0— （ 4 —メチルベンゾィル） — 5 —フルォロウリジン（化合物】）の合成

特開昭 6 1 一 1 0 6 5 9 3号公報記載の合成方法に準じて合成した 3 ' — 0— （ 4 —クロ口一 2 —フルォ口べンジル）一 2 ' —デォキシ一 5， - 0 - ( 4 —メチルベンゾィル） _ 5 —フルォロウリジン 3. O gをァセトニトリノレ 3 5 m 1 に懸濁し、 1 ーメチルイミダゾール

4. 7 4 m l を加えた。次いで氷冷下、ォキシ塩化リン 1. 6 8 m 1 を加え、室温で 1時間撹拌した後、ェタノ —ル 4. 6 7 m 1 を加えた。これに氷冷下トリエチルァミン 6. 6 1 m 1 を加え、室温で 7時間撹拌した。析出した不溶物を濾別し、濾液を減圧下溶媒留去した。得られた残渣を酢酸ェチル 3 0 0 m 1 に溶解し、水で 3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出液； n —へキサン一酢酸ェチル（ 1 ： 2 ) ) で精製し、飴状物質として標記化合物 2. 6 g (収率 8 2 %) を得た。物性値を第 1表に示す。

実施例 3 2

5，一 0—ァセチル一 3，一 0— ( 4 — クロ口ベンジル） - 2 ' ーデォキン一 4 一 0—ェチルー 5 — フノレオロウリジン（化合物 A) の合成 .

実施例 1で得られた 3，一 0— （ 4 一クロ口ベンジル） — 2，一デォキン一 4一 0—ェチルー 5 —フルォロウリジン（化合物 1 ) 3 9 9 m gをァセトニトリノレ 1. 3 m 1 に溶解し、 4 — ジメチルァミノピリジン 1 0 m g及びトリエチルァミン 0. 1 6 m 1 を加えた。更に無水酢酸 1. 1 0 m 1 を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロ口ホルムーェタノ一ノレ（ 2 0 ： 1 ) ) にて精製し、飴状物質として標記化合物 4 0 6 m g (収率 9 2 %) を得た。

実施例 3 3

3 ' 一 0— （ 4 — クロ口一 2 — フルォロベンジル）一 2， —デォキシ一 4— 0—ェチル— 5 ' — 0— （ 4 一二トロベンゾィル）一 5 —フルォロウリジン（化合物 I ) の成

実施例 1 3で得られた 3，一 0— （ 4 一クロ口— 2 — フルォロベンジル） — 2、ーデォキシ一 4 — 0—ェチル — 5 —フルォロウリジン（化合物 1 3 ) 8 3 3 m gをァセトニトリノレ 2. 5 m 1 に溶解し、 4 ージメチルァミノピリジン 1 5 m g及びトリェチルァミン 0. 3 0 7 m l を加えた。更に、 p —ニトロべンゾイルクロリド 4 0 8 m gを加え、室温で 1時間撹拌した。次いで析出物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液；クロ口ホルム一エタノール（ 2 0 1 ) ) にて精製し、エタノールより結晶化し、標記化合物 7 7 5 m g (収率 6 9 %) を得た。

第 1 表化合物 1

Rs =-CH₂ CH₃

収率： 70%

結晶形：無色粉末

融点： 105〜105. 5°C

¹ H-NMR (DMSO— d₆ ) δ ：

8.45 (IH, d, J=6.9Hz), 7.43 (2H d, J=8.6Hz) 7, 37 (2H, d, J=8.6Hz), 6.08 (IH, t, J=5.9Hz), 5.25 (IH t, JH.9Hz D₂ 0添加により消失)

4.53 (2H, s), 4.39 (2H, q, J=l OHz), 4.14-4.20 (IH, m), 4.08-4, 09 (IH, m), 3.60-3.67 (2H, m), 2.42-2.49 (IH, m), 2.06-2. Π (IH, m 1.33 (3H, t, J=7. OHz) 化合物 2

R₃ =-CH₃

収率： 58%

結晶形：無色粉末

融点： 114〜114. 5°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ

I 45 (IH, d, J=6.6Hz), I 51 (IH, t, J=8.2Hz), I 44 (IH, dd, J=10. IHz, 1.9Hz), 7.31 (IH, dd, J=8.2Hz, 1.9Hz), 6.08 (IH, t, J=5.7Hz), 5.26 (IH, t, J=5.1Hz, D₂ 0添加により消失)， 4.57 (2H, s), 4.18- 4.24 (IH, m), 4.06-4.10 (IH, m), 3.92 (3H, s), 3.57-3.70 (2H, m), 2.4-2.49 {IH, m), 2. i-2.4 (IH, in) 第 1 表（続き）化合物 3

Rs =-CH₂ CH₂ CH

収率： 66%

結晶形：無色粉末

融点： 112〜113°C

1 H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.45 (IH, d, 1=6.6Hz), ？.51 (IH, t, J=8.2Hz), ?.44 (IH, dd, J = 10.1Hz, 2. OHz), 7.31 (IH, dd, J=8.2Hz, 2, OHz), 6.07 (IH, t, J=5.6Hz), 5, 26 (IH, t, J=5. OHz, D₂ 0添加により消失)， 4.57 (2H, s), ί 30 (2H, t, J=6.6Hz), 4.19-4.22 (IH, m), 4.07-4.08 (IH, m), 3.60-3.67 (2H, m), 2.39-2.47 (IH, m), 2.1-2.20 (IH, m), 1.70-1.78 (2H, m), 0.95 (3H, t, 1= 3Hz) 化合物 4

R₃ =-CH₃

収率： 46%

晶形：無色粉末

融点： 78〜 8 °C

H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.46 (IH, d, J=6.6Hz), 7.64 (IH, d, J=2.0Hz), 7.55 (IH, d, J=8.3Hz) 7.46 (IH, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 6.10 (IH, 1, J=5.6Hz), 5.28 (IH, t, 5.0Hz, D₂ 0添加により消失)， 4.59 (2H, s), 4.22-4.27 (IH, m), 4.09-4.12 (IH, m), 3.93 (3H, s), 3.62-3.68 (2H, m), 2.43—2.51 (IH, in), 2.14-2.18 (IH, m) 第 1 表（続き）

R₂ =-CH

R₃ =-CH₂ CH₂ CH₃

収率： 64%

結晶形：無色粉末

融点： 126. 5〜127. 5°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ：

8.45 (IH, d, J .6Hz), 7.42 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz), 6.08 (IH, t, J=5.8Hz), 5.26 (IH, t, J=5.0Hz, 0添加により消失) 4.53 (2H, s), 4.30 (2H, t, J=6.6Hz), 4.16-4.20 (IH, m), 4.08-4.11 (IH, m)， 3.60-3.67 (2H, m), 2.40-2.50 (IH, m), 2.10-2.18 (IH, m) , 1.69-1.78 (2H, m), 0.95 (3H, t, 1=14Hz)

R₃ =-CH₂ CH

収率 65%

結晶形無色粉末

融占 75〜76。C

1 H-NMR (DMSO-de ) δ：

8.45 (IH, d, J=6.6Hz), 7.52 (IH, q, J=8. OHz) 7.06-7.29 (2H, m), 6.07 (IH, t, J=5.8Hz), 5.26 (IH, t, J=5. OHz, D₂0添加により消失) 4.55 (2H, s), 4.39 (2H, q, 1=7.1Hz), 4.18-4.22 (IH, rn), 4.06-4.09 (IH, m), 3.57-3.70 (2H, m), 2.38-2.51 (IH, m), 2.09-2.19 (IH, m), 1.33 (3H, t, !=1.1Hz)

满

Oik

〇 1H MM

結

第 1 表（続き）

形

化合物 9

Ri =H

R₃ =-CH₂ CH=CH₂

収率 82%

無色粉末

融占 124〜125°C

1 H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.48 (IH, d, J=6.6Hz), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37 (2H, d, J=8. 6Hz) 6.00-6.10 (2H, m), 5.29-5.45 (2H, m), 5.26 (IH, t, J=4.9Hz,

D₂ 0添加により消失)， .88 (2H, d, J=5.6Hz), L 53 (2H, s),

4.18- 4.20 (IH, m), 4.09-4.10 (IH, m), 3.62-3.66 (2H, m),

2.44-2.49 (IH, m), 2.14-2.16 (IH, m) 化合物 10

Ri =H

R 2

R₃ =-CH₂ CH₂ OCH₃

収率： 57%

結晶形：無色粉末

融点： 73〜74°C

1 H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.47 (IH, d, J=6.6Hz), 7.42 (2H, d, J=8.9Hz 7.37 (2H, d, J=8.9Hz),

6.08 (IH, t, J = 5.9Hz), 5.27 (IH, t, 1=5. Olh D₂ 0添加により消失)

4.53 (2H, s), 4.46 (2H, ra), 4.16-4.18 (IH, m), "4.09-4. ll (lH, m

3.60-3.68 (4H, m), 3.29 (3H, s), 2.13-2.16 (IH, m), 2.41-2.49 (IH, m) 結融収

晶第 1 表（続き）

形率点

化合物 11

R₃ =-CH₂ CH₃

収率： 67%

結晶形：無色粉末

融点： 119. 5〜120. 5°C

¹ H-NMR (DMSO - d₆ ) δ：

8.46 (Hi d, ]=6.6Hz), I 63 (IH, d, J=2. OHz), 7.55 (IH, d, J=8.3Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.3Hz, 2. OHz), 6.10 (IH, t, J=5.6Hz), 5.28 (IH, br, D₂ 0添加により消失)， .59 (2H, s), 4.39 (2H, q, J=7.1Hz),

4.23-4.26 (IH, m), 4.10— 4, 11 (IH, m)， 3, 64-3.67 (2H, m),

2.45-2.5K1H, in), 2, 16-2.20(1H, m), 1.33 (3H, t, 1 = 7.1Hz) 化合物 12

Rs =-CH₂ CH₂ CH₃

61%

無色粉末

120〜121。C

1 H-NMR (DMSO- d₆ ) δ：

8.46 QH, d, J=6.6Hz), 7.63 (IH, d, J=2. OHz), I 54 (IH, d, J=8.3Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.3Hz, 2.0Hz), 6.09 (IH, t, J=7.1Hz), 5.28 (IH, t, ' J =5.0Hz, D₂ 0添加により消失)， .59 (2H, s), 4.30 (2H, t, J = 6.6Hz), 4.22-4.26 (IH, m), 4.08-4.12 (IH, m), 3.62-3.68 (2H, m), 2.43-2.52 (IH, m), 2.14-2.22 (IH, m), 1.70-1.78 (2H, m), 0.95 (3H, t, 1=7.4Hz) 表（続き）化合物 13

Rs =一 CH₂ CH₃

収率： 73%

結晶形：無色粉末

融点： 103〜103 5°C

1 H-NMR (DMSO d₆ ) δ：

8.45 (IH, d, J=6.9Hz), 7.51 (IH, t, J=8.2Hz), 7, 47 (IH, dd, J=10. Hz, 2.0Hz), 7.32 (IH, dd, J=8.2Hz, 2. OHz), 6.07 (IH, t, J = 5.8Hz), 5.2H1H, t, J=5.1Hz, D₂0添加により消失)， .57 (2H, s), 4.39 (2H, q, J=7.1Hz), 4.19-4.22 (IH, m), 4.07-4.10 (IH, m), 3.57- 3.68(2H, m), 2.39-2.51 (IH, m), 2.10-2.20 (IH, m), 1.33 (3H, t, }=l IHz) 化合物 14

収率： 23%

結晶形：無色粉末

融点： 113〜114°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ：

8.69 (IH, d, 1=1.6Hz), 8.58 (IH, dd, J=4.4Hz, 1.6Hz), 8.50 (IH, d, J=6.6Hz), 7.90 (IH, dt, J=8.311z, 1.61 ), 7.35-7.47 (5H, m), 6.09 (IH, t, J=5.6Hz), 5.47 (2H, s), 5.26 (IH, t, J=5. OHz, D₂ 0 添加により消失)， 4.54 (2H, s), 4.17-4.21 (IH, m), 4.08-4.12 (IH, m), 3.57-3.72 (2H, m), 2.42-2.51 (IH, m), I 09-2, 19 (IH, m) 【表 8】

表（続き）

5

Ri =H

収率： 33%

結晶形：無色粉末

融点： 134〜137°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.59 (IH, d, J=3.6Hz), 8.53 (IH, d, J=6.6Hz), 7.82-7.89 (IH, m), 7.35-7.51 (6H, m), 6.09 (IH, t, J=5.8Hz), 5.49 (2H, s), 5.27 (IH, t, J=5.1Hz, D₂ 0添加により消失)， 4.54 (2H, s), 4.17-4.20 (IH, m), 4.10-4.11 (IH, ni), 3.5?-3.73 (2H, m), 2, 42-2.51 (IH, m), 2.09- 2.20 (IH, m) 化合物 16

Ri =H

収率： 5%

結晶形：無色粉末

融点： 121〜 22°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.32 (IH, d, J=6.9Hz), 1.56 (IH, d, J=2, OHz), 7.43 (2H, d, J=8.6Hz), ？.37 (2H, d, J=8.6Hz), 6.39 (IH, dd, J=2. OHz, 3.3Hz), 6.33 (IH, d, J=3.3Hz), 6.18 (IH, t, J=5.8Hz), 5.26 (IH, t, J=4.9Hz, D₂ 0添加により消失)， i U (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.18-4.20 (IH, n), 4.05- 4.06 (IH, m), 3.59-3.63 (2H, m), 2.37-2.49 (IH, m), 2.20-2.23 (IH, m) 第 1 表（続き）化合物 17

Ri =H

Rs =-CH₃

収率： 46%

結晶形：無色粉末

融点： 143〜144°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.46 (IH, d, 1=6.6Hz), 7.42 (2H, d, J=8.6Hz), ？.37 (2H, d, J=8.6Hz), 6.09 (IH, t, 1=5.6Hz), 5.25 (IH, t, ]=5.1Hz, D₂ 0添加により消失) 4.53 (2H, s), 4, 16-4.20 (IH, m), 4, 07-4.11 (IH, m), 3.92 (3H, s), 3.60-3.68 (2H, in), 2.40-2.49 (IH, m), 2.10-2.18 (IH, ni) 化合物 18

Ri =H

収率： 62%

結晶形：無色粉末

融点： 119〜120°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) <5 ：

8.50 (IH, d, J=6.6Hz), 7.62 (IH, d, J=5.1Hz), 7.42 (2H, d, J=8.9Hz) 7.37 (2H, d, J=8.9Hz), 7. U-l.30 (2H, tn), 6.10 (IH, t, J=5.9Hz), 5.61 (2H, s), 5, 26 (IH, t, J=5.0Hz, D₂ 0添加により消失)，

4.54 (2H, s), 4.18-4.20 (IH, m), 4.09-4.10 (IH, m), 3.60-3, 67 (2H, m), 2.43-2.49 (IH, m), 2.15-2.17 (IH, m) 「曰

形点表（続き）化合物 9

Ri H

収率 67%

ίΒ曰フ無色粉末

137〜138。C

1 H-NMR (DMSO-de ) δ：

8.50 (IH, d, J=6.6Hz), I 30-7.50 (9H, m), 6.10 (IH, t, J=5.9Hz), 5.42 (2H, s), 5.27 (IH, t, J=4.95Hz, D₂ 0添加により消失)， 4.53 (2H, s), 4.09-4.21 (2H, m), 3.56-3.73 (2H, m), 2.10-2.50 (2H, m) 化合物 20

R₂ =-CH:

収率： 62%

結晶形：白色針状晶

融点： 132〜133°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ：

8.50 (IH, d, J=5.28Hz), 7.30-7.60 (8H, m), 6.10 (IH, t), 5.41 (2H, s) 5.27 (IH, t, D₂0添加により消失)， 4.54 (2H, s), 4.10-4.25 (2H, m) 3.55-3.75 (2H, m), 2.10-2.50 (2H, m)

R

R Π 結収融

晶

形率第 1 表（続き）

収率： 22%

結晶形：無色粉末

融点： 169〜171°C

¹ H-NMR (DMSO - d₆ ) δ：

8.64 (IH, d, J=6, 3Hz), I 2-7.5 (9H, m), 6.0-6.1 (IH, m), 5.31 (IH, t, J=5.0Hz, D₂ 0添加により消失)， .53 (2H, s), 4.17-4.21 (IH, in), 4.11-4.12 (IH, m), 3.5-3.7 (2H, m), 2.4-2.5 (IH, m), 2.1-2.2 (IH, m) 化合物 24

R₂ =一 C

Rs =-CH (CH₃ ) 2

63%

白色針状晶

点 161〜163°C

H-NMR (DMSO— d₆ ) δ：

8.44 (IH, d, J=6.6Hz), I 30-7.50 (4H, m), 6.08 (IH, t, J=6.43Hz) 5.20-5.40 (2H, m, IH分 D₂ 0添加により消失)， .53 {2H, s), 4.05-4.20 (2H, m), 3.55-3. T0(2H, m), 2.05-2.51 (2H, m),

1.32 (6H, d, J=6, 3Hz), 結融収 R I

日 3曰

形率点表（続き）化合物 25

Ri =H

CH₂ CH₂ OH

18%

無色粉末

133〜134。C

H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.46 (IH, d, J = 6.6Hz), 1, 3 (2H, d, J=8.6Hz), 7.37 (2H, d, J=8.6Hz), 6.08 (IH, t, J=5.9Hz), 5.26 (IH, t, J=5.0Hz, D₂ 0添加により消失) 4, 94 (IH, t, J=5.6Hz, D₂ 0添加により消失)， .53 (2H, s),

4.36 (2H, t, JM.6Hz), 4. Π-4, 19 (IH, m), 4.09-4.10 (IH, m), 3.60-3.74 (4H.ni), 2.40-2.49 (IH, m), 2.08-2.18 (IH, m) 化合物 26

R₃ =-CH₃

収率： 67 %

結晶形：無色粉末

融点： 137〜138°C

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.45 (IH, d, J=6.6Hz), 7.07-7.57 (3H, m), 6.07 (IH, t, J=5.9Hz), 5.27 (IH, t, J=4.9Hz, D_¾ 0添加により消失)， 4.55 (2H, s),

4.19-4.22 (IH, m), 4.06-4.08 (IH, m), 3.93 (3H, s), 3.57 - 3.69 (2H, m), 2.39-2.47 (IH, ni), 2.09-2.19 (IH, m) 収 R R

形第 1 表（続き）化合物 27

61%

日臼日無色粉末

融点 119. 5〜120°C

1 H-NMR (DMSO— d₆ ) δ ：

δ.15 (IH, d, J=6.2Hz), 7.63 (IH, d, J=2. OHz), 7.55 (IH, d, J=8.3Hz) ？.42 (IH, dd, J = 8.3Hz, 2. OHz), 6.07 (IH, t, 1 = 6.2Hz), 5.35 (IH, d, J=4.6Hz, D₂ 0添加により消失)， .61 (2H, s). 4.37 (2H, q, J=7.1Hz), 4.22-4.28 (IH, m), 3.96-4.00 (IH, in), 3.67-3, 84 (2H, m) , 2.10-2.31 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.1Hz) 化合物 28

Ri =H

R₃ =-CH₃

収率： 70%

結晶形：無色粉末

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.46 (IH, d, J=6.6Hz), 7.73 (2H, d, J=8. OHz), 7.57 (2H, d, J=8.0Hz), 6.10 (IH, i, ]=5.8Hz), 5.26 (IH, d, J=5.1Hz, D_Q 0添加により消失) 4.65 (2H, s), 4.11-4.23 (2H, m), 3.93 (3H, s),

3.59-3.69 (2H, m), 2.44-2.50 (IH, m), 2.10-2.20 (IH, m) 第 1 表（続き）化合物 A

Ri =-COCH₃

R 2

R₃ =-CH₂ CH₃

収率： 75%

性状：飴伏

¹ H-NMR (DMSO - d₆ ) δ ：

8.16 (IH, d, J=6.6Hz), 7.42 (2H, d, J=8.5Hz), 38 (2H, d, J=8, 5Hz] 6.09 (IH, t, J=6.6Hz), 4.54 (2H, s), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz),

4.04-4.29 (4H, m), 2.41-2.50 (IH, m), 2.22-2, 30 (IH, m),

2.03 (3H, s), 1.33 (3H, t, J=7, 1Hz) 化合物 B

Ri =-COCH₃

Rs =-CH₃

収率： 51%

性状：飴状

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ：

8.18 (IH, d, J=6.3Hz), I 64 (IH, d, J=2.0Hz), 7.55 (IH, d, ]=8.2Hz), 7.46 (IH, dd, J=8.2Hz, J=2.0Hz), 6.12 (IH, t, J=5.8Hz), 4.60 (2H, s] 4.22-4.30 (4H, m), 3.93 (3H, s), 2.46-2.52 (IH, m),

2.25-2.34 (IH, i), 2.04 (3H, s) 表 ( u^) 化合物 C

Ri =— COCH₃

R₃ =-CH₂ CH₃

収率： 82%

性状：飴状

¹ H-NMR (DMSO- dB ) δ：

8.17 (IH, d, J=6.6Hz), 7. OH.60 (3H, m), 6.08 (IH, t, J=6.6Hz), 4.56 (2H, s), 4.40 (2H, q, J=7.3Hz), 4.10-4.30 (4H, m),

2.20-2.49 (2H, m), 2.03 (3H, s), 1.33 (3H, t, 7.3Hz) 化合物 D

収率： 50%

結晶形：無色粉末

¹ H-NMR (DMSO— d₆ ) δ：

8.70 (IH, d, J-l, ΊΗζ), 8.59 (IH, dd, J=l.7Hz, 4.6Hz), 8.22 (IH, d, J=6.3Hz), 7.89-7.93 (lH_r m), 7.36-7.48 (5H, m), 6.11 (IH, t, J=6.1Hz), 5.48 (2H, s), 4.55 (2H, s), i 19-4.30 (4H, m),

2.44-2.52 (IH, in), 2.22-2.32 (IH, m), 2.03 (3H, s) 性

状表（続き）化合物 E

42%

飴伏

H-NMR (DMSO-de ) δ ：

8.21 (IH, d, J=6.6Hz), 7.60-7.63 (IH, m), 7.25-7.65 (5H, m),

I 04—7, 08 (IH, m), 6.11 (IH, t, 3=6.6Hz), 5.62 (2H, s), 4.54 (2H, s) 4.15-4.50 (4H, m), 2.45-2.50 (IH, m), 2.20-2.33 (IH, m),

2.03 (3H, s) 化合物 F

R -COCHs

R₃ =-CH₂ CH₂ OCOCHs

収率： 81%

性伏：飴状

¹ H-NMR (DMSO - d₆ ) δ ：

8.20 (IH, d, J=6.6Hz), 7.43 (2H, d, J=8.9Hz), 7.38 (2H, d, J=8.9Hz), 6.09 (IH, t, J=6.6Hz), 4.54 (2H, s), 4.20-4.37 (4H, m), 3.98-4.03 (2H, i), 3.50-3.60 (2H, ra), 2.40-2.50 (IH, m), 2.05-2.30 (IH, m), 2.04 (3H, s)， 2.01 (3H, s) 第 1 表（続き）化合物 G

R₃ =-CH

収率： 74%

性状：飴状

1 H-NMR (DMSO-de ) δ：

I 18 (IH, d, J=6.3Hz), 7.73 (2H, d, J=8. OHz), I 58 (2H, d, J=8. OHz) 6, 12 (IH, t, J=5.9Hz), ί 66 (2H, s), 4.20-4.30 (4H, m)₍

3.94(3H₍ s), 2.20-2.54(2H，m), 2.03 (3H, s)

R₃ =- CH₂ CH₃

収率： 81%

性伏：飴伏

¹ H-NMR (DMSO-de ) δ：

8.16 (IH, d, J=6.3Hz), I 93 (2H, d, J=6.3Hz), 7.25-7. ?2(6H, i), 6.11 (IH, t, J=6.3Hz), 4.63 (2H, s), 4.50-4.58 (2H, m), 4.31-4.45 (4H, m), 2.30-2.50 (2H, m), 1.32 (3H, t, J = 7.3Hz)

参考例 1

3 ' 一〇一（ 4一クロ口 _ 2— フノレオ口ベンジル）一 2，一デォキシ— 5— フルォロウリジン（比較化合物 1 ) の合成

上記化合物は、特開昭 6 1 — 1 0 6 5 9 3号公報記載の方法に準じて合成を行った。即ち、 2、ーデォキシ— 5 ' _ 0— トリチル一 5 —フルォロウリジン 5. O gをテトラヒドロフラン 4 0 m l に溶解し、これに 6 0 %水素化ナトリウム 8 5 6 m gを加え、 1時間室温にて撹拌した後、 4—クロ口一 2 —フノレオ口ペンジノレブロミド 2. 5 8 gを添加し、室温にて 2時間撹拌した。次いで 0 °Cに冷却し、飽和塩化アンモニゥムを過剰に加え、テトラヒドロフラン層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液； n—へキサン酢酸ェチル（ 3 ： 2 ) ) で精製し、標記化合物 5. 0 3 g (収率 7 8 %) を得た。

融点： 1 5 4 - 1 5 5 °C

^ - N M R ( D M S 0 - d ₆ ) δ ：

1 1. 8 5 ( 1 H， s， D 0添加により消失）、

8. 2 0 ( 1 H, d， J = 7. 3 H z ) 、 7. 5 1

( 1 H, t , J = 8. 2 H z ) 、 7. 4 5 ( 1 H, d d , J - 9. 9 H z , 2. 0 H z ) . 7 3 2 ( 1 H, d d J = 8. 2 H z , 2. 0 H z ) 、 6 1 1 ( 1 H t , J = 5. 9 H z ) 、 5. 2 4 ( 1 H t , J = 4. 9 H z , D ₂ 0添加により消失）、 4 5 7 ( 2 H, s ) 4. 2 1 ( 1 H m) 、 4. 0 2 - 4. 0 3 ( 1 H, m) 、 2. 1 2 - 2. 3 8 ( 2 H m)

参考例 2

2、ーデォキシー 4— 0— n—プロピル一 5—フルォロゥリジン（比較化合物 2 ) の合成

3 5 0— ジァセチルー 2 ' —デォキシ一 5 — フルォロウリジン 8. 2 5 gをァセトニトリノレ 1 2 0 m 1 に溶解し、 1 —メチルイミダゾ一ル 2 0. 5 gを加えた。更に氷冷下、ォキシ塩化リン 1 1. 5 gを加え、室温に戻し、 1. 5時間撹拌した。次いで、トリェチルァミン 1 2. 6 m l n—プ ⁰ノーノレ 1 5 gを加え、室温で 2時間撹拌した。析出した沈殿を濾別した後、母液を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸ェチルを加え水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去した後. 残渣を n—プロパノール 3 0 m 1 に溶解した。この溶液にあらかじめ金属ナトリウム 1 5 0 m l を n—プノ —ル 2 0 m 1 に加えて調製したアルコラ一ト溶液を加え室温で 3 0分間撹拌した。反応混合物を強酸性イオン交換樹脂（ダウエックス 5 0W H+ フォームダウケミカル社製）で中和し、樹脂を濾去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（溶出液；クロ口ホルム一メタノール（ 1 0 ： 1 ) ) で精製し、標記化合物 2 4. 6 g (収率 6 4 %) を得た。

!H - N M R (D M S O - d ₆ ) δ ：

8. 4 9 ( 1 Η , d, J = 6. 6 H z ) . 6. 0 6

( 1 H, t . J = 6. 1 H z ) . 5. 2 5 ( 1 H, d, J = 4. 3 H z , D ₂ 0添加により消失）、 5. 1 9 ( 1 H， t , J = 5. 0 H z , D ₂ O添加により消失）、 4. 2 0 - 4. 3 2 ( 3 H, m) 、 3. 8 1 - 3. 8 5 ( 1 H, m) 、 3. 5 4 - 3. 7 0 ( 2 H, m) 、

2. 2 0 - 2. 2 8 ( 1 H, m) 、 1. 9 9— 2. 1 0 ( 1 H, m) 、 1. 6 7 - 1. 8 0 ( 2 H, m) 、

0. 9 4 C 3 H , t , J = 5. 4 H z )

薬理試験例 1

本発明化合物の抗腫瘍効果の試験結果を次に示す。

実験方法

ラット可移植性腫瘍吉田肉腫細胞 2 x 1 0⁴ 個を雄性ドンリュー / "シ一アーノレジエイ（D o n r y u ZC R J ) ラット（体重 1 5 0〜 1 6 5 g ) の背部皮下に移植した。検体は 0. 5 %ヒドロキシプロピルメチルセルロース水の懸濁液とし、該液を一群 7匹のラットに 1. O m l Z 1 0 O g体重となる容積割合で、腫瘍移植日の翌日より 1 日 1回連日 7 日間経口投与した。また対照群には、検体を含まない上記溶液の 1. O m 1 / 1 0 0 g体重を同様に 1 日 1回連日 7 日間経口投与した。

移植から 8 日後、ラッ卜を屠殺して腫瘍を摘出し、各検体についてそれぞれの投与量での平均腫瘍重量を測定し、これらを対照群における平均腫瘍重量と対比した。用量一腫瘍縮小曲線より 5 0 %腫瘍増殖抑制量（E D ₅₍₎) を、用量一体重変化曲線より体重増加を 5 0 %抑制する投与量（BW C ^) を求め、治療係数 T. I .

( B W C ₅₀/ E D ₅₀) を求めた。結果を第 2表に示す。

第 2 表

比較化合物 1 3 ' - 0 - ( 4一クロ口 _ 2—フルォ口ベンジル）一 2 ' —デォキシ一 5 — フノレオロウリジン

比較化合物 2 ： 2 ' ーデォキシー 4— 0— n—プロピルー 5— フル才ロウリジン

比較化合物 3 ： 2 ' ーデォキシー 4一 0— （ 4—フルォロベンジル）一 3， , 5，ージ一 0 — n—ペンタノィルー 5—フルォロウリジン（特開昭 5 7— 1 0 9 7 2 2号公報記載化合物）

F d U r d (CV1 ) ： 2 ' ーデォキシー 5 —フルォロゥリジンの持続点滴静注投与 F d U r d (iv) ： 2 ' —デォキシー 5—フルォ口ゥリジンの静注投与

第 2表の結果より明らかなように、本発明化合物は、既知化合物である 3 ' - 0 - ( 4一クロロー 2— フルォ口ベンジル）一 2 ' —デォキシ一 5—フルォロウリジン- 2 ' ーデォキシ一 4一 0— n—プロピル一 5—フノレオ口ゥリジン、 2、ーデォキシ一 4— 0— (4—フルォ口べンジル）一 3， , 5 ' ージー 0— n—ペンタノイノレー 5 一フルォロウリジン及び 2 ' —デォキシー 5—フルォロゥリジンに比較して効力は強く且つ治療係数が大きく優れた制癌効果を示している。

薬理試験例 2

実験方法

( a ) ヌードラッ卜可移植性ヒ卜腎癌株ジエーア一ルン一一 1 1 ( J R C - 1 1 ) の約 2 mm³ 腫瘍片 1個を雄性エフ 3 4 4 Zェヌジエーシーエル一アールェヌュ一

(F 3 4 4 /N J c 1 — r n u ) ヌードラッ卜の腋下皮下に移植した。ノギスを用いて腫瘍の最大径（L) と直交する横径（W) を計測し、式 V = 1 Z 2 · L · W² で求めた推定腫瘍体積がおよそ 2 5 0 mm³ に達した時、 1群 7匹とし、腫瘍体積の平均値、標準偏差とも均等となるよう対照群と治療群を設定し治療を開始した。検体は 0. 5 %ヒドロキンプロピルメチルセルロース水の懸濁液とし、該液を一群 7匹のラットに 1. O m l Z 1 0 0 g体重となる容積割合で、治療開始日より 1 日 1 回連日 1 4 日間経口投与した。また対照群には、検体を含まない上記溶液の 1. O m l Z l O O g体重を同様に 1 日 1回連日 1 4日間経口投与した。

各ラット毎に、投与開始日と最終投与翌日の腫瘍体積から腫瘍増殖率を求め、これより対照群（ C) と治療群

(T) の平均腫瘍増殖率を算出し、次式により腫瘍増殖の阻害率（％) を求めた。結果を表 3に示す。阻害率（％) = ( 1 - T/C) X 1 0 0

(b ) 上記実験で用いたヌードラット可移植性ヒト腎癌株 J R C— 1 1の代わりにヌードラット可移植性ヒト胃癌株エッチ— 8 1 (H— 8 1 ) を用いて上記と同様の実験を行い、腫瘍増殖阻害率を求めた。結果を第 3表に併せて示す。第 3 表

また、本実験において各ラッ卜の身体的変化を観察したが、ほとんど体重減少も見られず、死亡例も見られなかった。

以下に本発明化合物を用いた製剤例を示す。

製剤例 1 カプセル剤

カプセル剤を下記配合割合で常法に従い調製した。化合物 3 2 0 0 m g 乳糖 3 0 m g トウモロコシデンプン 5 0 m g 結晶セルロース 1 0 m g ステアリン酸マグネシウム 3 m g

1 カプセル当り 2 9 3 m g 製剤例 2 錠剤

錠剤を下記配合割合で常法に'従い調製した

化合物 7 1 0 0 m g 乳糖 4 7 m g トウモロコシデンプン 5 0 m g 結晶セルロース 5 0 m g ヒドロキシプロピルセルロース 1 5 m g タルク 2 m g ステアリン酸マグネシウム 2 m g ェチノレセノレロース 3 0 m g 不飽和脂肪酸グリセリド 2 m g 二酸化チタン 2 m g

1錠当り 3 0 0 m g 製剤例 3 . 顆粒剤

顆粒剤を下記配合割合で常法従い調製した。

化合物 1 2 2 0 0 m g マンニトーノレ 5 4 0 m g トウモロコシデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 0 0 m g ヒドロキシプロピノレセノレ口ス 5 0 m g タルク一 1 0 m g

1包当り 1 0 0 0 m g 製剤例 4 細粒剤

細粒剤を下記配合割合で常法に従い調製した化合物 1 3 2 0 0 m g マンニ卜一ル 5 2 0 m g トウモロコシデンプン 1 0 0 m g 結晶セルロース 1 0 0 m g ヒドロキシプロピノレセゾレロース 7 0 m g タノレク 1 0 m g

1包当たり l O O O m g 製剤例 5 注射剤

注射剤を下記配合割合で常法に従い調製した。

化合物 2 2 1 0 0 m g 注射用蒸留水 mm

1管中 2 m l 製剤例 6 坐剤

坐剤を下記配合割合で常法に従い調製した。

化合物 2 7 2 0 0 m g ウイテツブゾーノレ S — 5 5 1 3 0 0 m g (ラウリン酸からステアリン酸

までの飽和脂肪酸のモノ一、

ジ一、トリ一グリセライド混合物、

ダイナマイトノ一ベル社製）個当り 1 5 0 0 m g

Claims

d 求の

一般式

(式中、 R 及び R ₂ は一方が水素原子又は生体内で容易に加水分解し得る基を示し、他方はフニニル環上に置換基としてハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基を有してもよいベンジル基を示す。 R ₃ はフェニル環上に置換基としてハロゲン原子を有してもよいべンジル基、フヱニル基、低級アルケニル基又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、フラニル基、チェ二ル基及びピリジル基からなる群から選ばれた基を有することのある低級アルキル基を示す。）

で表される 2 ' —デォキン— 5 — フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

. R i 及び R ₂ の一方が水素原子、低級アルカノィル基又はァリールカルボ二ル基を示し、他方はフヱニル環上に置換基としてハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基を有するベンジル基である請求項 1記載の 2 ' —デォキシー 5 — フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

3 . R 及び R ₂ の一方が水素'原子であり、他方はフエニル環上にハロゲン原子を 1個又は 2個有するベンジル基である請求項 1記載の 2 ' —デォキシ— 5 —フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

4 . R _{ が水素原子又は生体内で容易に加水分解し得る基、 R ₂ がフエニル環上に置換基としてハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基を有するベンジル基である請求項 1記載の 2 ' —デォキシ— 5 —フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

5 . R！が水素原子、低級アルカノィル基又はァリールカルボニル基、 R 9 がフエニル環上に置換基としてハロゲン原子を有するベンジル基である請求項 1記載の 2 ' —デォキシー 5 — フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

6 . R _{ が水素原子、ァセチル基、ベンゾィル基、 4 一メチルベンゾィル基又は 4 一二ト口ベンゾィル基、

R , がフユニル環上に置換基としてハロゲン原子を 1 又は 2個有するベンジル基、 R ₃ が低級アルキル基である請求項 1記載の 2， —デォキシ— 5 — フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩。

. が水素原子、 R ₂ がフヱニル環上に置換基としてハロゲン原子を 1又は 2個有するベンジル基、 R 3 が低級アルキル基である請求項 1記載の 2 ' —デォキシー 5 —フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容 5 れ 0

. 一般式（ Π )

(式中、及び R t; は一方がフニニル環上に置換基としてハロゲン原子を有してもよいべンジル基を、他方はァシル基を示す。）

で表される化合物を、塩基の存在下でハロゲン化剤と反応させ、続いて更に塩基を加え、一般式

R 3 〇 H (式中、 R ₃ ' はフヱニル環上に置換基としてハロゲン原子を有してもよいべンジル基、フヱニル基、低級アルケニル基又は置換基として水酸基、低級アルコキシ基、ジ低級アルキルアミノ基、フラニル基、チェニル基、ピリジル基及び低級アルカノィル基からなる群から選ばれた基を'有することのある低級ァルキル基を示す。）

で表されるアルコール類と反応させることにより、一般式（ I — a )

(式中、 R ₃ ' 、 R ₄ 及び R ₅ は前記に同じ。）で表される化合物を合成し、その後塩基存在下でァシル基を脱ァシル化することにより、一般式（ I — b )

(式中、 ' 及び R ₂ ' は一方がフヱニル環上に置換基としてハロゲン原子もしくはトリフルォロメチル基を有してもよいベンジル基を、他方は水素原子を示す。 R 3 は前記に同じ。）

で表される化合物を合成し、必要に応じ、 ' 又は R 2 ' を生体内で容易に加水分解し得る基に変換することを特徵とする請求項 1 に記載の一般式（ I ) で表される 2 ' —デォキシー 5 —フルォロウリジン誘導体及びその薬学的に許容される塩の製造方法。

. 請求項 1 に記載の 2 ' —デォキシー 5 — フルォロウリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有することを特徵とする抗腫瘍剤 , 0 . R！が水素原子、 R ₂ がフヱニル環上に置換基としてハロゲン原子を 1又は 2個有するベンジル基、 R 3 が低級アルキル基である請求項 1記載の 2 ' —デォキシ— 5 —フルォロウリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩の有効量と薬学的担体とを含有することを特徵とする抗腫瘍剤。

1 1. 請求項 1に記載の 2 ' —デォキシー 5—フルォロゥリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍治療方法。

1 2. R！が水素原子、 R₂ がフヱニル環上に置換基としてハロゲン原子を 1又は 2個有するベンジル基、

R 3 が低級アルキル基である請求項 1記載の 2，ーデ ' ォキシ— 5 — フルォロウリジン誘導体又はその薬学的に許容される塩を哺乳動物に投与することからなる哺乳動物の腫瘍治療方法。