WO1995013131A1 - Procede de granulation a agitation ultra-rapide et granulateur a agitation ultra-rapide - Google Patents

Procede de granulation a agitation ultra-rapide et granulateur a agitation ultra-rapide Download PDF

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Shinzo Nakazawa
Shoichi Moro
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Tokyo Tanabe Company Limited
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
    • B01J2/14—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic in rotating dishes or pans

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing granules in the field of pharmaceuticals or foods and an apparatus therefor. More specifically, the present invention relates to a method and an apparatus for producing a granular material having an extremely uniform component content by producing the product using a high-speed stirring granulator while simultaneously performing stirring, granulation, crushing, and drying operations.
  • Background art
  • the high-speed stirring granulator is a granulator having a stirring blade for providing a rolling agitating action to a granulated material and a crushing blade for providing a crushing action in a stirring tank.
  • the granules are circulated in a spiral shape, a binder solution is added to the granules, and granulation is performed.A strong shear force is locally applied by the crushing blades to crush the granules, whereby heavy spherical granules can be obtained. Things.
  • some of the above high-speed stirring granulators are provided with a jacket device, and the jacket is heated and dried after the granulation operation, and the granulated material having high adhesion or heat instability. It was only used for cooling during granulation and for heating and melting when a powdery low-melting substance was used as a binder. Therefore, no method has been adopted in which the jacket device is used as a drying means during granulation and stirring, granulation, drying and crushing operations are simultaneously and continuously performed, and these operations are automatically performed. There was also no high speed agitation granulator with an electric control circuit to perform.
  • granular materials include a kneading granulation method in which a consolidation type kneader or a tumbling type kneader is used and granulation is performed using an extrusion granulator or a crushing granulator as necessary.
  • a fluidized-bed granulation method in which a granulated material is aggregated and granulated in a fluidized-bed state
  • a composite-type granulation method in which agitation or tumbling granulation is combined based on the fluidized-bed granulation method.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the related art, The purpose is to produce a granular material that is free from component deviation and that has excellent fluidity and compression moldability. Another object of the present invention is to produce high quality tablets which are homogeneous in active ingredient content and color tone and have excellent mechanical strength. Disclosure of the invention
  • the high-speed stirring granulation method comprises: a stirring means for tumbling and stirring the granulated material; a spray means for spraying a binding liquid; a crushing means for crushing the granulated particles; and a granulated particle.
  • the high-speed stirring granulator used in the present invention usually has a cylindrical, conical or spherical stirring tank for accommodating granules.
  • the stirring means a stirring blade or a disk which is arranged at the center of the bottom surface inside the stirring tank and rotates around a vertical axis is used.
  • the spraying means a liquid storage tank provided outside the stirring tank, a liquid sending pump, and a spray device in which a spray gun provided inside the stirring tank is connected by a liquid sending pipe are used.
  • crushing blades that are arranged inside the stirring tank and rotate around a horizontal axis or are arranged in the granulated material by a support arm from above the stirring tank and rotate are used.
  • a drying means a jacket is provided around the stirring tank and a heating fluid such as hot water or steam is circulated or supplied, or a jacket having a built-in heat source directly or directly covered by a support arm from the upper part of the stirring tank.
  • a heat transfer device such as a heat transfer plate disposed in the granulated material, and the inside of the stirring tank was partially ventilated as necessary to improve drying efficiency.
  • a blower, a decompressor, or a microwave generator for drying microwaves with microwaves is used.
  • the above means are simultaneously operated, and a granulation operation by a spraying means and a drying operation by a drying means are performed on the granulated material which is tumbling and stirring by the stirring means. It is manufactured while performing the crushing operation by the crushing means simultaneously.
  • Some or all of the above-mentioned units may be operated intermittently or discontinuously according to the granulation state of the granulated material, such as by operating the units intermittently.
  • the high-speed stirring granulator of the present invention is characterized in that it has an automatic control means for simultaneously operating the above-mentioned means and simultaneously performing stirring, granulation, drying and crushing operations.
  • the automatic control means include a control device using a relay method of contact control or a sequence control device using a programmable controller of non-contact control.
  • the moisture content of the particles during granulation is lower than in the conventional high-speed agitation granulation method and the bonding of the granulated particles is stronger. It is difficult for components to move.
  • high-speed stirring is performed in which the granulated particles undergo agitation and local disintegration simultaneously in a fixed-bed state, and granulation proceeds while the bonding and dissociation of particles are sufficiently repeated in a state of small voids between particles.
  • the granulation method Due to the unique action of the granulation method, not only can it produce heavy, extremely uniform granules that cannot be obtained by the fluidized-bed granulation method or the complex-type granulation method, but also compared to the conventional high-speed stirring granulation method, Since the above-mentioned effect works in a state in which the moisture content is low and the binding of the granulated particles is even stronger, it is possible to obtain a granular material consisting of a dense aggregate composed of small particles that do not substantially stop the original shape of the primary particles. High It also achieves extremely excellent moldability and fluidity that could not be achieved by the rapid stirring granulation method.
  • the granulation proceeds in a state where the water content of the granulated particles is low as compared with the conventional high-speed stirring granulation method. There is no generation of lumps, etc., caused by the adhesion of the granulated particles, and uniform product quality can be obtained in a uniform granulated state.
  • FIG. 1 is a conceptual diagram showing one embodiment of a high-speed stirring granulator of the present invention.
  • FIG. 2 is an electron micrograph (magnification: X100) of the surface of the granular material obtained by the conventional high-speed stirring granulation method.
  • FIG. 3 is an electron micrograph (magnification: X100) of the surface of the granular material obtained by the conventional fluidized-bed granulation method.
  • FIG. 4 is an electron micrograph (magnification: X100) of the surface of the granular material obtained by the high-speed stirring granulation method of the present invention.
  • FIG. 5 is an electron micrograph (magnification: X100) of the surface of the granular material obtained by the conventional high-speed stirring granulation method.
  • FIG. 6 is an electron micrograph (magnification: X100) of the surface of a granular material obtained by a conventional fluidized-bed granulation method.
  • FIG. 7 is an electron micrograph (magnification: X100) of the surface of the granular material obtained by the high-speed stirring granulation method of the present invention.
  • Fig. 8 shows the electron micrograph of the cross section of the granular material obtained by the conventional high-speed stirring granulation method. It is a mirror photograph (magnification x100).
  • FIG. 9 is an electron micrograph (magnification: X100) of a cross section of a granular material obtained by a conventional fluidized-bed granulation method.
  • FIG. 10 is an electron micrograph (magnification: X100) of a cross section of a granular material obtained by the high-speed stirring granulation method of the present invention.
  • FIG. 1 is a conceptual diagram showing one embodiment of the high-speed stirring granulator of the present invention.
  • the high-speed stirring granulator according to the present embodiment includes a semi-conical stirring tank 1 for accommodating granules, a stirring blade 2 as stirring means, a spray gun 3 as spraying means, and a crushing blade as crushing means. 4, a jacket 5, a compressor 6, a vacuum pump 7, and an automatic control means 8 as drying means.
  • the stirring blade 2 is, for example, a three-blade having a predetermined blade angle, is disposed at the center of the inner bottom of the stirring tank 1, and is rotated around a vertical axis by a stirring blade motor 9.
  • the spray gun 3 is disposed in the upper part of the stirring tank 1 and is connected to the storage tank 11 via a roller pump 10 by a liquid feed pipe.
  • the crushing blade 4 is, for example, a multi-stage blade having a plurality of cross blades coaxially, is disposed inside the stirring tank 1, and is rotated around a horizontal axis by a crushing blade motor 12. It is.
  • the jacket 5 is provided around the stirring tank 1 and is connected to the temperature controller 13 by a water supply / drain pipe.
  • the compressor 6 is connected to the stirring tank 1 by an air supply pipe.
  • the vacuum pump 7 is connected to the stirring tank 1 via a bag filter 14 by an exhaust pipe.
  • the automatic control means 8 is an automatic control device based on a relay system of contact control, and includes a stirring blade motor 9, a crushing blade motor 12, a roller pump 10, a temperature controller 13, a compressor 6, and a vacuum pump 7. Each is connected.
  • the high-speed agitation granulation method using the apparatus of the present embodiment will be described. First, by rotating the agitating blade 2 by the agitating blade motor 9, the granulated material accommodated in the agitating tank 1 has a spiral shape. A circulating flow is formed, and the granulated material is tumbled and stirred. Further, the combined liquid supplied from the liquid storage tank 11 by the roller pump 10 is sprayed onto the granulated material in the stirring tank 1 by the spray gun 3 to granulate the granulated material.
  • the stirring blade 2, the spray gun 3, the crushing blade 4, the jacket 5, and the compressor 6 or the vacuum pump 7 are operated at the same time as required (all of them are continuously or continuously). A part or all of them operate intermittently), and the automatic control means 8 uses the stirring blade motor 9, roller pump 10, release frame blade motor 12, temperature controller 13 and compressor. The operation of 6 or vacuum pump 7 is controlled.
  • Colored tablets containing riboflavin butyrate as an active ingredient were produced by the conventional high-speed stirring granulation method and fluidized bed granulation method and the high-speed stirring granulation method of the present invention, and the physical properties of the obtained tablets were compared.
  • the physical properties of the powder and the tablet were measured by the following methods.
  • the hardness was measured using a tablet breaking strength measuring machine (TH203 R, Toyama Sangyo Co., Ltd.).
  • the relationship between tensile strength and hardness is expressed by the following equation.
  • the color tone of the tablets was measured using a colorimeter (Suga Test Instruments Co., Ltd., Model SM6). The number of repetitions is 20 and its average (X) and standard deviation ( ⁇ ) are calculated.
  • One tablet or the classified granules were ground in a mortar. About 180 mg of each crushed product was purified, extracted with methanol, filtered, and the filtrate was measured at a wavelength of 445 nm using a spectrophotometer (UV160A, Shimadzu Corporation). The content Xi (%) of riboflavin butyrate contained in the tablets or granules was calculated. The number of repetitions was 10 tablets, 3 granules, and the tablets were average (X), standard deviation ( ⁇ ), The coefficient of variation (CV) was calculated for the granules, and the average value was calculated.
  • Riboflavin butyrate a yellow-orange crystal or crystalline powder, is a lipid-soluble riboflavin derivative drug that is hardly soluble in water but soluble in ethanol.
  • a granulated material composed of 10 parts by weight of riboflavin butyrate, 79 parts by weight of lactose and 8 parts by weight of low-substituted hydroxypropylcellulose using the high-speed stirring granulator of Example 1
  • the jacket was sprayed with a 5% by weight aqueous solution of hydroxypropyl cellulose (HPC) while heating the jacket in an amount equivalent to 3 parts by weight on a solids basis.
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • Table 1 shows the particle size distribution, coarse specific volume and angle of repose of the granular material obtained in this example, and Table 2 shows the tablet weight, tensile strength, disintegration time, color tone and appearance observation.
  • the granules obtained by the present invention are superior in flowability, moldability and compression moldability as compared with the conventional method, and the tablets produced using the granules have a weight Less variation and without extending the collapse time It was found to have excellent mechanical strength and to be very homogeneous in color.
  • Table 3 shows the content of the active ingredient and the content of the tablet according to the particle size of the granular material obtained in the present invention.
  • FIGS. 2 to 10 show front and cross-sectional photographs of the granular material by a scanning electron microscope (manufactured by Topcon Corporation).
  • the primary particles of the granulated material are simply agglomerated into small particles to form a granular material. It is formed as an aggregate of unites of small particles, which have almost no original shape. This is considered to be because in the present invention, particulate matter is produced while sufficiently repeating the binding and dissociation of particles.
  • Colored tablets containing triamterene as an active ingredient were produced by the high-speed stirring granulation method of the present invention.
  • Triamterene is a blue crystalline powder that is almost insoluble in water and ethanol.
  • 5 kg of a granulated product comprising 30 parts by weight of triamterene, 60 parts by weight of lactose and 5 parts by weight of carboxymethylcellulose calcium was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Spray granulation was performed using a 10% by weight solution of polyvinylpyrrolidone using an aqueous solution containing 15% by weight of ethanol as a solvent, in an amount corresponding to 5 parts by weight in terms of solid content.
  • Table 4 shows the particle size distribution of the obtained granules.
  • the crude specific volume was 1.58 cc Zg.
  • a granular material having an extremely uniform component content and excellent in fluidity and compression moldability can be obtained.
  • aggregates are less likely to be generated due to adhesion of granules during granulation, and stable quality granules can be produced.
  • Tablets produced using the granules obtained by the method of the present invention are extremely homogeneous in the content of active ingredients, color tone, etc., and have excellent mechanical strength.

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Description

明 細 書 高速撹拌造粒法及び高速撹拌造粒機 技術分野
本発明は、 医薬品又は食品の分野における粒状物の製造法及びその装 置に関する。 詳しくは、 高速撹拌造粒機を用い、 撹拌、 造粒、 解砕及び 乾燥操作を同時に行いながら製造することにより、 成分含量の極めて均 一化した粒状物を得る方法及びその装置である。 背景技術
粒状物の湿式製造法の一つに、 高速撹拌造粒機を用いた高速撹拌造粒 法がある。 高速撹拌造粒機とは、 被造粒物に転動撹拌作用を与える撹拌 羽根と、 解砕作用を与える解砕羽根を撹拌槽内に有する造粒機であり、 該撹拌羽根により該被造粒物を渦巻状に循環流させ、 これに結合液を添 加し造粒するとともに、 解砕羽根により局所的に強いせん断力を与え解 砕することにより、 重質球形な粒状物が得られるものである。
しかし、 この造粒法では、 結合液を一時に滴下し濡れた状態で造粒す るので、 成分の移動が起こり易く、 混合時には均一であった成分組成を 維持することは困難であった。 即ち、 被造粒物に結合液を滴下すると、 . 造粒過程において結合液で充分被覆された粒子は粗い粒状物を形成し、 十分に被覆されない粒子は細かい粒状物を形成するが、 結合液に濡れに くい微粉な有効成分の場合、 濡れた状態では粗い粒状物に特に付着、 凝 集し易いため、 結果として生成粒状物の成分の偏析を生じていた。 また、 濡れた状態で造粒するので、 撹拌槽の機壁又は撹拌羽根に被造粒物が付 着し塊状物ができやすく均一な造粒状態が得られにくいという欠点もあ つた o
一方、 上記の高速撹拌造粒機にはジャケッ ト装置を備えたものがある が、 該ジャケッ トは、 造粒操作後の加熱乾燥、 付着性の高い又は熱に不 安定性な被造粒物の造粒中の冷却、 結合剤として粉末状の低融点物質を 使用する場合の加熱融解等に用いられるのみであった。 従って、 該ジャ ケッ ト装置を造粒中の乾燥手段として用い、 撹拌、 造粒、 乾燥及び解砕 操作を同時に連続的に行う方法は採られておらず、 これらの各操作を自 動的に行う電気制御回路を有する高速撹拌造粒機も存在しなかった。 また、 その他の粒状物の湿式製造法としては、 圧密型混練機や転動撹 拌型混練機を用い必要に応じて押出造粒機又は破砕造粒機等で造粒する 混練造粒法、 被造粒物を流動層状態で凝集造粒する流動層造粒法及び該 流動層造粒法を基本に撹拌又は転動造粒法を複合化した複合型造粒法等 がある。 しかし、 混練造粒法は前記高速撹拌造粒法と同様の理由により 造粒中に成分の移動が起こり、 また、 流動層造粒法及び複合型造粒法は、 造粒及び乾燥操作を同時に行うので粒子が結合し造粒成分の移動も少な い反面、 被造粒物の粒子間空隙の大きい流動状態で造粒されるため結合 分子を分離する解碎作用が不十分であること等の理由から、 やはり成分 の均一性の面において満足のいく ものではなかった。
以上のことから、 従来の湿式製造法によって粒状物を製した場合、 成 分が不均一になり易かった。 特に、 医薬品の場合、 有効成分含量の変動 は、 GMP (G o o d Ma n u f a c t u r i n g P r a c t i c e : 医薬品の製造及び品質管理に関する基準） の品質上、 極めて重大な欠点 となる。 また、 上記従来法による粒状物を用いて着色錠を製造した場合、 粒状物の着色成分の偏析は、 いわゆる色ムラを引き起こし製品価値を著 しく低下させる。
本発明は、 上記従来技術の有する問題点に鑑みてなされたものであり、 その目的とするところは、 成分偏折がなく、 しかも流動性、 圧縮成型性 に優れた粒状物を製造することにある。 本発明の他の目的は、 有効成分 含量及び色調において均質であり、 しかも優れた機械的強度を有した高 品質な錠剤を製造することにある。 発明の開示
本発明の高速撹拌造粒法は、 被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、 結合液を噴霧するためのスプレー手段、 造粒粒子を解砕するための解砕 手段及び造粒粒子を乾燥するための乾燥手段を備えた高速撹拌造粒機を 用いた粒状物の湿式製造法であって、 該被造粒物に前記各手段を同時に 作動させ、 撹拌、 造粒、 解砕及び乾燥操作を同時に行いながら製造する ことを特徴とするものである。
本発明の高速撹拌造粒法では、 粉体の混合、 造粒操作等で汎用されて いる高速撹拌造粒機を用いることができる。 即ち、 本発明で使用される 高速撹拌造粒機は、 通常、 被造粒物を収容するための円筒型、 円錐型又 は球型の撹拌槽を有する。 撹拌手段としては、 該撹拌槽内部底面の中心 に配設され垂直軸回りに回転する撹拌羽根又は円盤が用いられる。 スプ レー手段としては、 前記撹拌槽外部に配設された貯液槽、 送液ポンプ及 び前記撹拌槽内部に配設されたスプレーガンを送液管によって連結した スプレー装置が用いられる。 解砕手段としては、 前記撹拌槽内側部に配 設され水平軸回りに回転する又は前記撹拌槽内上部から支持アームによ り被造粒物中に配設され回転する解砕羽根が用いられる。 乾燥手段とし ては、 前記撹拌槽外囲に周設され、 熱水、 蒸気等の熱流体が循環供給さ れた又は直接熱源を内蔵したジャケッ ト又は前記撹拌槽内上部から支持 アームによって直接被造粒物中に配設された伝熱板等の伝熱装置、 及び 乾燥効率の向上のため必要に応じて前記撹拌槽内部を部分的に通気した り全体を減圧するための送風装置、 減圧装置又はマイク口波乾燥のため のマイクロ波発生装置等が用いられる。
本発明の高速撹拌造粒法は、 上記各手段を同時に作動させて、 撹拌手 段により転動撹拌運動している被造粒物に対して、 スプレー手段による 造粒操作、 乾燥手段による乾燥操作及び解砕手段による解砕操作を同時 に行いに行いながら製造するものである。 但し、 前記各手段の全てを、 全製造工程を通じて連続的に作動させる必要はなく、 例えば、 被造粒物 の水分含量を一定に制御しながら造粒する必要がある場合にスプレー手 段又は乾燥手段を間欠的に作動させる等、 被造粒物の造粒状態に応じて 前記各手段の一部又は全部を間欠的又は非連続的に作動させてもよい。 即ち、 全製造工程中部分的に本発明の方法を用いることも可能である。 また、 本発明の高速撹拌造粒機は、 前記各手段を同時に作動させ、 撹 拌、 造粒、 乾燥及び解砕操作を同時に行うための自動制御手段を有する ことを特徴とするものである。 自動制御手段としては、 有接点制御のリ レー方式による制御装置又は無接点制御のプログラマブルコントローラー によるシーケンス制御装置等が挙げられる。
本発明の高速撹拌造粒法では、 造粒操作と乾燥操作を同時に行うので、 従来の高速撹拌造粒法に比し、 造粒中粒子の水分含量が低く造粒粒子の 結合が強固であり、 成分の移動が起こりにくい。 また、 造粒粒子が固定 層状態で撹拌作用と局所的な解砕作用を同時に受け粒子間空隙の小さい 状態で粒子の結合と解離が充分に繰り返されながら造粒が進行するとい う高速撹拌造粒法独特の作用により、 流動層造粒法や複合型造粒法では 得られない重質で極めて成分の均一な粒状物が製造できるばかりでなく、 従来の高速撹拌造粒法に比し、 水分含量が低く造粒粒子の結合が更に強 固な状態で上記作用が働くので、 一次粒子の原形をほとんど止めない小 粒子をュニッ トとする緻密な集合体からなる粒状物が得られ、 従来の高 速撹拌造粒法では成し得なかった極めて優れた成型性、 流動性をも実現 するものである。
従って、 本発明で得られた粒状物を用いて錠剤を製造した場合、 有効 成分や着色成分の偏折がないため、 成分含量や色調において極めて均質 な錠剤を得ることができる。 また、 成型性、 流動性に優れるため、 優れ た機械的強度を有し、 均質な物性の錠剤が得られる。
また、 本発明の高速撹拌造粒法では、 従来の高速撹拌造粒法に比較し、 造粒粒子の水分含量が低い状態で造粒が進行するので、 製造工程におい て撹拌槽の内壁等への造粒粒子の付着によって起こる塊状物等の発生が なく、 均一な造粒状態で一定した製品の品質が得られる。 図面の簡単な説明
第 1図は、 本発明の高速撹拌造粒機の一実施例を示す概念図である。 第 2図は、 従来の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微 鏡写真 （倍率 X 1 0 0 ) である。
第 3図は、 従来の流動層造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微鏡 写真 （倍率 X 1 0 0 ) である。
第 4図は、 本発明の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕 微鏡写真 （倍率 X 1 0 0 ) である。
第 5図は、 従来の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微 鏡写真 （倍率 X 1 0 0 0 ) である。
第 6図は、 従来の流動層造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕微鏡 写真 （倍率 X 1 0 0 0 ) である。
第 7図は、 本発明の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の表面の電子顕 微鏡写真 （倍率 X 1 0 0 0 ) である。
第 8図は、 従来の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の断面の電子顕微 鏡写真 （倍率 x 1 0 0 ) である。
第 9図は、 従来の流動層造粒法で得られた粒状物の断面の電子顕微鏡 写真 （倍率 X 1 0 0 ) である。
第 1 0図は、 本発明の高速撹拌造粒法で得られた粒状物の断面の電子 顕微鏡写真 （倍率 X 1 0 0 ) である。 発明を実施するための最良の形態
[実施例 1 ]
図 1は、 本発明の高速撹拌造粒機の一実施例を示す概念図である。 本 実施例の高速撹拌造粒機は、 被造粒物を収容する半円錐状の撹拌槽 1 と、 撹拌手段として撹拌羽根 2と、 スプレー手段としてスプレーガン 3と、 解碎手段として解碎羽根 4と、 乾燥手段としてジャケッ ト 5、 コンプレ ッサ 6及び真空ポンプ 7と、 自動制御手段 8とを有する。 撹拌羽根 2は、 例えば所定の羽根角度を有する 3枚羽根であり、 撹拌槽 1内底部の中心 に配設されており、 撹捽羽根モータ 9により垂直軸回りに回転される。 スプレーガン 3は、 撹拌槽 1内上部に配設されており、 送液管によりロー ラポンプ 1 0を介して貯液槽 1 1 と接続されている。 解砕羽根 4は、 例 えば十字羽根を同軸上に複数個有する多段式の羽根であり、 撹拌槽 1内 側部に配設されており、 解砕羽根モータ 1 2により水平軸回りに回転さ れる。 ジャケッ ト 5は、 撹拌槽 1の外囲に周設されており、 給排水管に より温調機 1 3と接続されている。 コンプレッサ 6は、 給気管により撹 拌槽 1 と接続されている。 また、 真空ポンプ 7は、 排気管によりバグフ ィルタ 1 4を介して撹拌槽 1 と接続されている。 自動制御手段 8は、 有 接点制御のリ レー方式による自動制御装置であり、 撹拌羽根モータ 9、 解砕羽根モータ 1 2、 ローラポンプ 1 0、 温調機 1 3、 コンプレッサ 6 及び真空ポンプ 7とぞれ接続されている。 本実施例の装置を用いた高速撹拌造粒法について説明すると、 まず、 撹拌羽根モータ 9により撹拌羽根 2が回転されることにより、 撹拌槽 1 内に収容された被造粒物が渦巻状の循環流を形成し、 被造粒物が転動撹 拌される。 また、 ローラポンプ 1 0により貯液槽 1 1から供給された結 合液がスプレーガン 3により撹拌槽 1内の被造粒物に噴霧され、 被造粒 物が造粒される。 更に、 解碎羽根モータ 1 2により解砕羽根 4が回転さ れることにより、 撹拌槽 1内の造粒粒子に局所的に強いせん断力が加わ り、 造粒粒子が解碎、 整粒される。 また、 温調機 1 3により所定温度の 温湯がジャケッ ト 5に循環供給され、 撹拌槽 1内の造粒粒子が乾燥され る。 このとき、 乾燥効率の向上や溶媒除去等のため必要なら、 コンプレ ッサ 6により撹拌槽 1内の撹拌羽根 2及び解砕羽根 4の回転軸の円周上 のスリ ツ トを通じて撹拌槽 1内を通気したり、 真空ポンプ 7により撹拌 槽 1内を減圧する。
そして、 これらの製造工程においては、 撹拌羽根 2、 スプレーガン 3、 解砕羽根 4及びジャケッ ト 5並びに必要に応じてコンプレッサ 6又は真 空ポンプ 7が同時に作動するように （全部が連続的に又はその一部若し くは全部が間欠的に作動するように） 、 自動制御手段 8により、 撹拌羽 根モータ 9、 ローラポンプ 1 0、 解枠羽根モータ 1 2及び温調機 1 3並 びにコンプレッサ 6又は真空ポンプ 7の運転が制御される。
[実施例 2 ]
従来の高速撹拌造粒法及び流動層造粒法と本発明の高速撹拌造粒法に より、 酪酸リボフラビンを有効成分とする着色錠を製造し、 得られた錠 剤の物性を比較した。
なお、 粉体及び錠剤の諸物性は以下の方法により測定した。
粒度分布
曰局 1 2改正製剤総則顆粒剤の粒度の試験に準じて行った。 粗比容積 ·安息角
パウダーテスター （細川ミクロン （株） 製） を用いて、 粗比容積及び 安息角を測定した。 ' 電子天秤 （メ トラー社 A E 2 4 0 ) を用いて、 錠剤 1錠ずつの重量を 測定した。 繰り返し数は 2 0で、 その平均値 （X ) 、 標準偏差 （び） 、 変動係数 （C V) を計算した。
引張り強度
錠剤破壊強度測定機 （富山産業 （株） T H 2 0 3 R P) を用いて硬度 を測定した。 引張り強度と硬度との関係は、 次式で表される。
τ = 2 Ρ/π Ό Τ (k c m2 )
( ては引張り強度、 Pは硬度、 Dは錠剤の直径、 Tは錠剤の厚みを表す） 繰り返し数は 1 0で、 その平均値 （X ) を計算した。
崩壊時間
曰局 1 2改正の一般試験法の錠剤の項に準じて試験を行った。 繰り返 し数は 6で、 その平均値 （X ) を計算した。
籠
測色計 （スガ試験機 （株） S M 6型） を用いて、 錠剤の色調を測定し た。 繰り返し数は 2 0で、 その平均値 （X) 、 標準偏差 （σ) を計算し
錠剤 1錠または分級した顆粒を乳鉢中で粉砕した。 各々粉砕品約 1 80mg を精抨し、 メタノールで抽出した後、 濾過し、 濾液を分光光度計 （島津 製作所 （株） U V 1 6 0 A) を用いて波長 4 4 5 n mで測定した。 錠剤 又は顆粒中に含まれる酪酸リボフラビンの含量 X i (%) を算出した。 繰り返し数は、 錠剤 1 0、 顆粒 3で錠剤は、 平均値 （X) 、 標準偏差 （σ) 、 変動係数 （C V) を、 顆粒は平均値を計算した。
酪酸リボフラビンは、 黄橙色の結晶又は結晶性の粉末で、 水にはほと んど溶けずエタノールには溶けやすい脂溶性リボフラビン誘導体の医薬 品である。 酪酸リボフラビン 1 0重量部、 乳糖 7 9重量部及び低置換度 ヒ ドロキシプロピルセルロース 8重量部からなる被造粒物 5 k gを、 実 施例 1の高速撹拌造粒機を用いて混合後、 ヒ ドロキシプロピルセルロー ス （H P C) の 5重量％の水溶液により固形比で 3重量部に相当する量 をジャケッ トを加熱しながらスプレーした。 この造粒中は、 ジャケッ ト に 8 0 °Cの熱水を通し、 また撹拌槽内は、 真空ポンプによ り真空度 3 0 cmH g. v a cとした。 スプレー終了後、 撹拌羽根及び解砕羽根 を低速回転とし、 該撹拌槽内で減圧加熱乾燥することにより、 水分を 3 重量％とした。
また、 従来法については、 上記組成の被造粒物を本発明と同量仕込と し、 同じ結合剤 （H P C) の水溶液により常法に従い造粒し、 粒状物を 調製した。 但し、 高速撹拌造粒法の造粒時では、 結合液を一度に添加す る通常の滴下法ではなく、 造粒成分の均一化のため長時間 （4 5分間） かけてスプレーし、 造粒終了後、 撹拌槽内で減圧加熱乾燥した。
上記の各製造法により得られた粒状物 99. 5重量部に 0. 5重量部 のステアリ ン酸マグネシウムを混合して、 1錠 1 8 8 mgの隅角平面の 錠剤に一定の打錠圧で製錠した。
本実施例により得られた粒状物の粒度分布、 粗比容積及び安息角を表 1に、 錠剤の重量、 引張り強度、 崩壊時間、 色調及び外観観察を表 2に それぞれ示した。 to
ο
表 1 従 来 法 本 発 明
高速撹拌造粒法 流動層造粒法
105 未満 34. 2 51. 7 16. 0
105//以上 177 未満 53. 7 25. 4 23. 8 粒度分布
177#以上 500 以下 1 1. 6 22. 4 55. 6
500 //を越える 0. 5 0. 5 4. 6 粗 比 容 積 （ccZg) 1. 67 1. 43 2. 33 安 息 角 Γ ) 36. 0 36. 0 39. 0
Figure imgf000013_0001
C^3
表 1 2より明らかなように、 本発明で得られた粒状物は、 従来法に 比べ流動性、 臼への充填性並びに圧縮成型性に優れ、 該粒状物を用いて 製した錠剤は、 重量の変動が少なく、 また崩壊時間を延長することなく 優れた機械的強度を有し、 色調的にも極めて均質であることが判明した。 また、 本発明で得られた粒状物の粒度による有効成分の含量及び錠剤 の含量を表 3に示した。
CO
Figure imgf000014_0001
表 3より、 本発明で得られた粒状物は、 粒子径による有効成分の偏析 がなく、 含量的にも極めて均質であることが判明した。
更に、 走査型電子顕微鏡 （トプコン社製） による粒状物の正面及び断 面写真を図 2〜 1 0に示した。 従来法で得られた粒状物は、 被造粒物の 1次粒子が単に凝集し小粒子となって粒状物を形成しているが、 本発明 で得られた粒状物は、 1次粒子の原形をほとんど認めない小粒子のュニ ッ トによる集合体として形成されている。 これは、 本発明では、 粒子の 結合と解離を充分繰り返しながら、 粒状物が製造されるためと考えられ る
[実施例 3 ]
トリアムテレンを有効成分とする着色錠を本発明の高速撹拌造粒法に より製造した。
トリアムテレンは、 黉色の結晶性の粉末で水、 エタノールにほとんど 溶けない医薬品である。 実施例 1における高速撹拌造粒機を用いて、 実 施例 2と同様に、 トリアムテレン 3 0重量部、 乳糖 6 0重量部及びカル ボキシメチルセルロースカルシウム 5重量部からなる被造粒物 5 k gを、 1 5重量％のェタノールを含む水溶液を溶媒としたポリビニルピロリ ド ンの 1 0重量％の溶液により、 固形分比で 5重量部に相当する量をスプ レー造粒した。 得られた粒状物の粒度分布を表 4に示す。 また、 粗比容 積は、 1 . 5 8 c c Z gであった。
表 4
Figure imgf000016_0001
この様にして得られた粒状物 9 9. 5重量％に 0. 5重量％のステア リン酸マグネシウムを混合して、 1 8 O mgの隅角平面の錠剤とした。 この錠剤の色調は極めて均質であり、 充分な機械的強度 （引張り強度 50. 4 k g/ c m2 ) を有していた。 産業上の利用可能性
本発明の高速撹拌造粒法によれば、 成分含量の極めて均一な、 しかも 流動性、 圧縮成型性に優れた粒状物が得られる。 また、 造粒中の造粒粒 子の付着等による塊状物が発生しにく く、 安定した品質的の粒状物が製 造できる。 本発明の方法により得られた粒状物を用いて製造した錠剤は、 有効成分の含量、 色調等において極めて均質であり、 しかも優れた機械 的強度を有する。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、 結合液を噴霧するための スプレー手段、 造粒粒子を解砕するための解砕手段及び造粒粒子を乾燥 するための乾燥手段を備えた高速撹拌造粒機を用いた粒状物の製造法で あって、 該被造粒物に前記各手段を同時に作動させ、 撹拌、 造粒、 解砕 及び乾燥操作を同時に行いながら製造することを特徴とする高速撹拌造 不旦法。
2 . 請求項 1記載の粒状物の湿式製造法において、 前記各手段の一部又 は全部を間欠的に作動させることを特徴とする高速撹拌造粒法。
3 . 被造粒物を転動撹拌するための撹拌手段、 結合液を噴霧するための スプレー手段、 造粒粒子を解砕するための解砕手段及び造粒粒子を乾燥 するための乾燥手段を備えた高速撹拌造粒機であって、 前記各手段を同 時に作動させ、 撹拌、 造粒、 解碎及び乾燥操作を同時に行わせるための 自動制御手段を有することを特徴とする高速撹拌造粒機。
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