WO1995007276A1 - Derives bicycliques heterocycliques d'ester sulfonique et de sulfonamide - Google Patents

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Hiroshi Yoshino
Takashi Owa
Tatsuo Okauchi
Kentaro Yoshimatsu
Naoko Sugi
Takeshi Nagasu
Yoichi Ozawa
Nozomu Koyanagi
Kyosuke Kito
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel sulfonamide or a sulfonate derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • Conventional technology a novel sulfonamide or a sulfonate derivative, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • chemotherapeutic agents for cancer include cyclophosphamide, an alkylating agent, methotrexate, antimetabolite, fluorouracil, adriamycin, antibiotics, mitomycin, bleomycin, vincristine from plants, and etobond.
  • drugs such as the metal complex cis-bratin, but their antitumor effects are insufficient, and there is a keen need for the development of new antitumor agents.
  • aromatic sulfone amide antitumor compounds include 2-sulfanylamide-quinoxaline derivatives (US-A4931143) and N- (2-anilino-3-pyridinyl) benzenesulfone. Mid derivatives (EP-A 472 053) have been reported. There are no reports on aromatic sulfonate antitumor compounds. Disclosure of the present invention
  • An object of the present invention is to provide a novel sulfonamide derivative and a novel sulfonic acid ester derivative having excellent antitumor activity and having a different basic skeleton from conventional antitumor compounds. It is another object of the present invention to provide a method for producing the compound and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • the present invention aims to provide a novel sulfonamide derivative and a novel sulfonate derivative having excellent antitumor activity and having a different basic skeleton from conventional antitumor compounds.
  • Target It is another object of the present invention to provide a method for producing the compound and a pharmaceutical composition containing the compound as an active ingredient.
  • the present inventors have conducted intensive studies in search of an excellent antitumor compound, and as a result, a novel sulfonamide derivative and a novel sulfonate derivative having a bicyclic hetero ring were excellent.
  • the present inventors have found that they have antitumor activity and have low toxicity, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I)
  • ring A may have a substituent, monocyclic or bicyclic aromatic ring
  • ring B may have a substituent, 6-membered cyclic unsaturated hydrocarbon or An unsaturated 6-membered hetero ring containing one nitrogen atom as a hetero atom
  • Ring C may have a substituent, a 5-membered hetero ring containing one or two nitrogen atoms,
  • W is a single bond or —CH 2 CH—
  • X represents one N (R 1 ) —or an oxygen atom
  • Y represents a carbon atom or a nitrogen atom
  • Z represents — N (R 2 ) — or a nitrogen atom
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represent a hydrogen atom or a lower alkyl group. However,
  • Ring A is 4-methylbenzene, W is a single bond, X is -NH-, Ring B is methoxybenzene, and Ring C is unsubstituted imidabul.
  • ring A is 4- (acetamido) benzene or 4-aminobenzene, A combination wherein W is a single bond, X is -NH-, ring B is unsubstituted benzene, and ring C is unsubstituted virazole,
  • the present invention relates to a sulfonamide derivative and a sulfonic acid ester derivative represented by or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides pharmaceutical uses of the above compounds.
  • a pharmacological composition comprising a pharmacologically effective amount of the sulfonamide derivative or the sulfonate according to claim 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier.
  • Item 10 is the use of the sulfonamide derivative or sulfonic acid ester according to Item 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing an antitumor agent.
  • the “optionally substituted monocyclic or bicyclic aromatic ring” represented by ring A is an aromatic hydrocarbon, or a nitrogen atom, an oxygen atom and An aromatic hetero ring containing at least one of the sulfur atoms, and there may be 1 to 3 substituents on the ring.
  • Examples of the main aromatic rings contained in the ring A include pyrrol, pyrazole, imidazole, thiophene, furan, thiazole, oxazole, benzene, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, naphthalene, quinoline, isoquinoline, Examples include phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, indole, isoindole, indolizine, indazole, benzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzimidavour, benzopyrazole, and benzothiazole.
  • the aromatic ring may have 1 to 3 substituents, and when there are a plurality of substituents, they may be the same or different.
  • substituents include an amino group which may be substituted with a lower alkyl group or a lower cycloalkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, Nitro group, mercapto group, cyano group, lower alkylthio group, halogen group, formula — a -b [where a is a single bond,-(CH 2 ) k- 1, -0-(CH 2 ) k one, one S —
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • b is — CH 2 -d (formula In which d represents an amino group, a halogen group, a hydroxyl group, a lower alkylthio group, a cyano group or a lower alkoxy group which may be substituted with a lower alkyl group).
  • a is as defined above, e is one S (0) — or one S (0) 21, and f may be substituted with a lower alkyl group or a lower alkoxy group Amino group, lower alkyl group, trifluoromethyl group, — (CH 2 ) ra — b or — N (R 4 ) one (CH 2 ) m — b (where b represents the same meaning as described above, R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; m represents an integer of 1 to 5); a group represented by the formula: -a-g-h wherein a represents the same meaning as described above; , G Ha— C
  • these alkyl groups may combine to form a 5- or 6-membered ring.
  • the ring A is a nitrogen-containing heterocyclic ring having a hydroxyl group or a mercapto group, these groups may be in the form of an oxo group or a thioxo group by forming a resonance structure.
  • ring B is partially hydrogenated Benzene or pyridine, which may have one or two substituents on the ring, and when there are two substituents, they may be the same or different.
  • the “optionally substituted, 5-membered heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms” represented by ring C means pyrrole, pyrazole, imidazole, which may be partially hydrogenated And may have one or two substituents on the ring, and when there are two substituents, they may be the same or different.
  • Examples of the substituent which the ring B and the ring C may have include, for example, a halogen group, a cyano group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an oxo group, a formula C ( ⁇ ) -r (formula Wherein r represents a hydrogen atom, an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group or a hydroxyl group), an amino group optionally substituted with a lower alkyl group, trifluoro Examples include a methyl group.
  • R 1 , R 2 and the lower alkyl group in the definition of the substituent which the ring A, the ring B and the ring C may have include a straight chain having 1 to 6 carbon atoms or Branched alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-methyl (amyl) , Isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1,2-dimethylpropyl, n- Hexyl group, isohexyl group, 1-methylpentyl group, 2-methylpentyl group,
  • 3-methylpentyl 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl Group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, 1,1,2-trimethylpropyl group, 1,2,2-trimethylpropyl group, 1-ethyl-1-methylpropyl group, 1-ethyl-2-methylpropyl group, etc. means.
  • preferred groups include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, and an isobutyl group. Of these, the most preferred groups are a methyl group and an ethyl group , N-propyl group and isopropyl group.
  • Examples of the lower cycloalkyl group in the definition of the substituent that the ring A may have include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • the lower alkoxy group in the definition of the substituent which ring A, ring B and ring C may have is methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy.
  • a lower alkoxy group derived from the above lower alkyl group such as a tert-butoxy group, among which the most preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom.
  • the sulfonamide derivative or sulfonate derivative represented by the general formula (I) may form a salt with an acid or a base in some cases.
  • the present invention also includes a salt of compound (I).
  • the salt with an acid include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, and sulfate, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, p — Salts with organic acids such as toluenesulfonic acid.
  • Examples of the salt with a base include inorganic salts such as sodium salt, potassium salt, and calcium salt, and salts with organic bases such as triethylamine, arginine, and lysine.
  • the compounds of the present invention exhibit strong antitumor activity, but also include compounds which exhibit antitumor activity by undergoing metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis and conjugation in vivo. Furthermore, the present invention also includes compounds that undergo the metabolism such as oxidation, reduction, and hydrolysis in vivo to produce the compound of the present invention.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by various methods. Representative methods among them are as follows.
  • ring A a may have a protected or unprotected substituent. It means a monocyclic or bicyclic aromatic ring, and W has the same meaning as described above.
  • Ring means a 5-membered heterocyclic ring containing one or two nitrogen atoms which may have a protected or unprotected substituent, and the ring Ca represents X, Y and Z as defined above. Which has the same meaning as described above).
  • reactive derivative of sulfonic acid (II) include commonly used reactive derivatives such as sulfonyl halide, sulfonic anhydride, N-sulfonylimidazolide and the like.
  • a particularly preferred example is a sulfonyl halide.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably a solvent that dissolves the raw materials and does not easily react with them, such as pyridine, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, ethyl ether, dichloromethane, dimethylformamide, or these.
  • a mixed solvent of two or more kinds selected from the following may be used.
  • an acid is liberated with the progress of the reaction as in the case where a sulfonyl halide is used in this reaction, it is preferable to carry out the reaction in the presence of an appropriate deoxidizing agent.
  • the use of a basic solvent is particularly preferred.
  • a neutral solvent When a neutral solvent is used, a basic substance such as alkali carbonate and organic tertiary amine may be added.
  • a basic substance such as alkali carbonate and organic tertiary amine may be added.
  • the solvents that can be used are not limited to those listed here.
  • this reaction proceeds at room temperature, but may be cooled or heated as necessary.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 20 hours, but can be arbitrarily selected depending on the type of the starting compound and the reaction temperature.
  • a free hydroxyl or amino group can be obtained by performing a normal deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain a sulfonamide derivative or a sulfonate derivative (I) having the same.
  • halogenating agent examples include N-chlorosuccinic acid imid, N-bromosuccinic acid imid,
  • 3-Jib mouth mode 5,5-dimethylhydantoin, N-bromoacetamide, chlorine, bromine and the like can be exemplified.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but usually an alkyl chloride compound such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, or an aromatic chloride such as chloroform benzene or dichlorobenzene is used. Water-soluble solvents such as amide, dioxane, pyridine, and acetonitrile can also be used.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the halogenating agent and the substrate, usually in the range of 50 ° C to 100 ° C.
  • a free hydroxyl or amino group can be obtained by performing a normal deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain a sulfonamide derivative or a sulfonate derivative (I) having the same.
  • a a ring, Ba ring, W, X and Z have the same meanings as described above, and E represents a substituent convertible to a cyano group by dehydration). It can be manufactured by reacting. Examples of the substituent that can be converted to a cyano group by dehydration include a (hydroxyimino) methyl group and a sulfamoyl group.
  • Oxime or acid amide is first converted from the starting aldehyde or carboxylic acid. It is also possible to synthesize and react with a dehydrating agent without isolation.
  • the dehydrating agent include methods generally used for synthesizing nitrile, such as acetic anhydride, thionyl chloride, phosphorus oxychloride, selenium dioxide, and 1,3-dicyclohexylcarposimid.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably a raw material that dissolves the substance and does not easily react with the substance.
  • reaction temperature depends on the type of dehydrating agent and substrate, but is usually between-50 ° C and 150 ° C.
  • a free hydroxyl or amino group can be obtained by performing a normal deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain a sulfonamide derivative or a sulfonate derivative (I) having the same.
  • the ring A b has a substituent convertible to an amino group by reduction, and may further have a protected or unprotected substituent, a monocyclic or bicyclic ring A ring represented by the formula: A ring, B a ring, C a ring, W, X, Y and Z have the same meanings as described above
  • a monocyclic or bicyclic ring A ring represented by the formula: A ring, B a ring, C a ring, W, X, Y and Z have the same meanings as described above
  • Substituents that can be converted to amino groups by reduction include nitro, nitroso, hydroxyamino, and azo groups.
  • nitro group reduction method For the reduction, a commonly used nitro group reduction method can be used. Preferred examples include catalytic reduction using palladium-carbon, platinum oxide or the like as a catalyst, and reduction with zinc, iron or tin and an acid. Catalytic reduction can be usually performed in an organic solvent such as methanol, tetrahydrofuran, dimethylformamide or the like under normal pressure or under pressure.
  • a sulfonamide derivative having a free hydroxyl group or a sulfonamide derivative having a free hydroxyl group can be obtained by performing a usual deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain a sulfonic acid ester derivative (I).
  • the Ac ring has a leaving group on the ring or in a substituent, and may have another protected or unprotected substituent, monocyclic or bicyclic.
  • a ring, Ba ring, Ca ring, W, X, Y and Z have the same meanings as described above), and can be produced by reacting with a nucleophile.
  • the leaving group include a halogen group, a methanesulfonyloxy group, and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • the nucleophile include amines, alcohols, and thiols. In the case of alcohols and thiols, the reaction may be carried out in the form of a salt with an alkali metal.
  • the solvent used in the reaction is not particularly limited, but is preferably one that dissolves the starting materials and does not easily react with them, for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethylformamide, water and the like.
  • the reaction temperature varies depending on the type of the substrate, but is usually between 50 ° C and 150 ° C.
  • a free hydroxyl or amino group can be obtained by performing a normal deprotection method such as acid treatment, alkali treatment, or catalytic reduction, if desired. It is possible to obtain a sulfonamide derivative or a sulfonate derivative (I) having the same.
  • the raw material compound (II) and its reactive derivatives include known compounds and novel compounds.
  • a new compound it can be produced by applying a known method for synthesizing a known compound or by combining them.
  • a new sulfonyl chloride is described in Chera. Ber., 90, 841 (1957), J. Med. Chem., 6, 307 (1963), J. Chem. So (c). 1968, 1265. Cem. t., 1992, 1483, J. Am. Chem. So, 59, 1837 (1937).
  • J. Med. Chem., 23. 1376 (1980) J. Am. Chem. So, 70, 375 (1948).
  • the starting compound (III) includes known compounds and novel compounds.
  • H—X— in the raw material compound ( ⁇ ⁇ ) represents an amino group H 2 N—
  • the nitro compound is reduced by a commonly used reduction method of a two-terminal group to obtain an H group.
  • 2 N-body ( ⁇ ⁇ ) can be obtained.
  • Preferred examples of the reduction method include catalytic reduction using palladium-carbon as a catalyst and reduction using zinc dust-hydrochloric acid. Catalytic reduction can be usually performed in an organic solvent such as methanol, tetrahydrofuran, and dimethylformamide at normal pressure or under pressure.
  • H—X— in the raw material compound ( ⁇ ) represents a hydroxyl group H 0—
  • the amino compound is diazotized and then hydrolyzed to obtain an H 2 O compound (III).
  • the starting compound is a new compound, apply the previously reported synthesis method of a known compound. It can be manufactured by using or by combining them. New compounds can be obtained by applying the method described in Can. J. Chem., 42, 1235 (1964), Chem. Abst., 59, 8855f (1963), o Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989).
  • NH can be manufactured by the following route.
  • Q represents the same or different substituents
  • G represents a halogen group, and is an integer of 02.
  • Q, G and t have the same meaning as described above, and DPPA means diphenylphosphoryl azide.
  • Q, G and t have the same meanings as described above, and DDQ means 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, it is administered orally or parenterally.
  • the dosage depends on the severity of the symptoms, the age, sex, weight, sensitivity difference, administration method, administration time, administration interval, administration interval, properties of pharmaceutical preparation, preparation, type, type of active ingredient, etc., but is not particularly limited.
  • the dose is 10 to 6000 mg, preferably about 50 to 4000 mg, more preferably 100 to 3000 mg per day for an adult, which is usually administered once to three times a day. .
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the active ingredient, and then tablets and coated tablets are prepared in the usual manner. ij, granules, fine granules, powders, capsules, etc.
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, sorbite, crystalline cellulose, silicon dioxide, etc.
  • binders include, for example, polyvinyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, acacia, hydroxypropyl cellulose, Hydroxypropyl methylcellulose, etc., as lubricants, for example, magnesium stearate, talc, silica, etc., as coloring agents, pharmaceuticals
  • Those that are allowed to be added to cocoa powder include cocoa powder, heart-shaped brain, aromatic acid, heart-shaped oil, dragon brain, cinnamon powder, and the like.
  • these tablets and granules may be sugar-coated, gelatin-coated and optionally coated as needed.
  • suspending agent examples include methylcellulose, polysorbate 80, hydroquinethyl cellulose, gum arabic, tragacanth powder, sodium carboxymethylcellulose, and polyoxyethylene sorbitan monolaurate.
  • solubilizers include polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate 80, nicotinic acid amide, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, Macguchigol, castor oil fatty acid ethyl ester, and the like.
  • Examples of the stabilizer include sodium sulfite, sodium metasulfite, and the like.
  • Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl ethyl paraoxybenzoate, sorbic acid, phenol, crebule, chlorocrebule, and the like. .
  • the compound of the present invention was dissolved in dimethyl sulfoxide to a concentration of 20 mg / ml, and diluted with a 10% fetal bovine serum-RPI 1640 culture solution to a concentration of 200 zg Zml. Using this as the highest concentration, a 3-fold serial dilution was performed with 10% fetal calf serum-RPM1640 culture solution. This was added in an amount of 0.1 ml to each well of the culture plate for colon 38 cells described above, and cultured in a 5% carbon dioxide-containing incubator at 37 for 3 days.
  • Approximately 75 mg of colon38 was transplanted subcutaneously into the body of a BDFi mouse (7-week-old, female).
  • the compound of the present invention was suspended in physiological saline containing 3.5% dimethyl sulfoxide and 6.5% Tween 80, and a predetermined amount was intraperitoneally administered once a day from the day after transplantation for 8 days.
  • the control group received a saline solution containing 3.5% dimethyl sulfoxide and 6.5% Tween 80 intraperitoneally.
  • the experiment was performed with 10 animals per group for the control group and 6 animals per group for the drug administration group.
  • the tumor growth inhibition rate of the drug administration group relative to the control group was determined by the following formula.
  • T Average tumor weight of the test compound administration group
  • Table 2 shows the experimental results. Table 2: In vivo antitumor test against colon 38 Compound dose Growth inhibition rate Judgment day (Day 21) (Example number) Survival rate on (mg / kg / day)
  • Nude mice (BALBZc -. Nu / n u 7 ⁇ 8 weeks old, female) were transplanted HCT 1 1 6 to 5 to 8 xl 0 6 amino bodyside subcutaneously. About 7 days 3.5% a more compounds of the present invention after dimethyl sulfoxide and 6.5% Tween 80 to become tumor volume of approximately 100 mm 3 after transplantation was suspended in including saline, was administered 4 days intraperitoneally once a predetermined amount per day . To the control group, physiological saline containing 3.5% dimethyl sulfoxide and 6.5 Tween 80 was intraperitoneally administered. The control group was 10 animals per group, and the drug administration group was 5 animals per group. On the 21st day after the start of the administration, the tumor was excised and the tumor weight was measured. The tumor growth inhibition rate of the drug-administered group relative to the control group was determined by the following formula.
  • T Average tumor weight of the test compound administration group
  • Table 3 shows the experimental results. Table 3: In vivo antitumor test for HCT116 Compound Dose Growth inhibition rate Judgment day (Day 21) (Example number) Survival rate on (mg / kg / day)
  • the compound of the present invention has an excellent antitumor effect and is useful as an antitumor agent.
  • the reaction solution was added to a sulfur dioxide-saturated acetic acid solution (a solution in which sulfur dioxide was saturated with 30 acetic acid and 0.97 g of cupric chloride ⁇ dihydrate was added) under ice-cooling and stirring. After stirring at room temperature for 40 minutes, the reaction solution was poured into ice water to saturate the salt. After extraction with ethyl acetate, drying over magnesium sulfate and concentration to dryness, 1.7 g of the title compound was obtained.
  • a sulfur dioxide-saturated acetic acid solution a solution in which sulfur dioxide was saturated with 30 acetic acid and 0.97 g of cupric chloride ⁇ dihydrate was added
  • the crystals were dissolved in a mixture of tetrahydrofuran and acetone, and insolubles were removed by filtration. After concentration, ethyl acetate was added, and the crystals were collected by filtration to obtain 8.61 g of the title compound.
  • the title compound was obtained by hydrogenating 3-chloro-7-two-row 1 H-indole at room temperature and normal pressure in the presence of a platinum-carbon catalyst.
  • N-(3-black 1H-India 1-7)-4-nitrobenzenesulfonamide 8.98 g (28.3 mimol) of the compound of Example 1 was dissolved in a mixed solvent of 280 ml of dichloromethane and 7 ml of dimethylformamide, and 4.16 g (31.2 mimol) of N-chlorosuccinic imide was added with stirring under a nitrogen atmosphere. . After stirring at room temperature for 1.5 hours, 50 ml of water was added, and the mixture was concentrated until the liquid volume became about 80 ml. Ethyl acetate and 0.2N hydrochloric acid were added to separate the organic layer, which was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated saline. After drying over magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 7.98 g of the title compound.
  • Example 2 76 mg of the title compound was obtained in the same manner as in Example 2 from 100 mg of 4-cyano N- (1H-indole-17-yl) benzenesulfonamide synthesized in the same manner as in Example 1.
  • 6-Chloro-3-pyridinesulfonyl chloride and the compound of Production Example 2 were reacted in the same manner as in Example 1 to obtain 6-chloro-N- (1H-indo-l-7-yl) 13-
  • the pyridine sulfonamide was chlorinated in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound.
  • a 1N aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH of the reaction mixture to about 14, and then to about 2 with 1N hydrochloric acid.
  • Ethyl acetate was added for extraction, and the organic layer was washed with saturated saline. After drying over magnesium sulfate and concentration, the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.45 g of the title compound.
  • Example 31 The title compound was obtained from the compound of Example 1 in the same manner as in Example 3.
  • Example 15 The compound of Example 15 was oxidized in the same manner as in Example 24 to obtain the title compound.
  • Example 11 865 mg (3.05 mmol) of the compound of Example 1 and 376 mg (2.84 mmol) of the compound of Production Example 2 were reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain N— (1H-indole 17 —Yl) 957 mg of 1,4- (2-sulfamoylethyl) benzenesulfonamide was chlorinated in the same manner as in Example 2 to obtain 980 mg of the title compound.
  • Example 18 The compound of Example 18 was aminated in the same manner as in Example 33 to give the title compound. Melting point: 300 ° C or more (recrystallized from ethanol-n-hexane)
  • Example 34 The compound (510 mg) of Example 34 was oxidized with 30% aqueous hydrogen peroxide in the same manner as in Example 23 to obtain 307 mg of the title compound.

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Description

明 細 書 二環式へテロ環含有スルホンァミ ドおよびスルホン酸エステル f專ィ本 本発明は新規なスルホンアミ ドまたはスルホン酸エステル誘導体、 その製造法 及び該化合物を有効成分とする医薬組成物に関する。 従来の技術
癌の化学療法剤として従来用いられているものには、 アルキル化剤のサイクロ ホスフアミ ド、 代謝拮抗剤のメ ト トレキセート、 フルォロウラシル、 抗生物質の アドリアマイシン、 マイ トマイシン、 ブレオマイシン、 植物由来のビンクリスチ ン、 エトボンド、 金属錯体のシスブラチンなど多くの薬剤があるが、 いずれもそ の抗腫瘍効果は不十分であり、 新しい抗腫瘍剤の開発が切望されている。
また、 芳香族スルホンアミ ド系抗腫瘍性化合物としては、 2—スルファニルァ ミ ド—キノキサリン誘導体 （U S— A 4 9 3 1 4 3 3 ) および N— （2 —ァニリ ノー 3 —ピリジニル） ベンゼンスルホンァミ ド誘導体 （E P— A 4 7 2 0 5 3 ) が報告されている。 芳香族スルホン酸エステル系抗腫瘍性化合物についてはまだ 報告がない。 本発明 の 開示
本発明は、 優れた抗腫瘍活性を有し、 従来の抗腫瘍性化合物とは基本骨格が異 なる新規スルホンァミ ド誘導体および新規スルホン酸エステル誘導体の提供を目 的とする。 さらに該化合物の製造法および該化合物を有効成分とする医薬組成物 をも提供することを目的とする。
本発明は、 優れた抗腫瘍活性を有し、 従来の抗腫瘍性化合物とは基本骨格が異 なる新規スルホンァミ ド誘導体および新規スルホン酸エステル誘導体の提供を目 的とする。 さらに該化合物の製造法および該化合物を有効成分とする医薬組成物 をも提供することを目的とする。
本発明者らは、 上記趣旨に鑑み、 優れた抗腫瘍性化合物を求めて鋭意研究を行 つてきた結果、 二環式へテロ環を有する新規スルホンアミ ド誘導体および新規ス ルホン酸エステル誘導体が優れた抗腫瘍活性を有し、 かつ低毒性であることを見 出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は一般式 （I)
Figure imgf000004_0001
(式中、 A環は置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、 B環は置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子と して窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環を，
Wは単結合または— CH二 CH—を、
Xは一 N (R1 ) —または酸素原子を、
Yは炭素原子または窒素原子を、
Zは— N (R2 ) —または窒素原子を、
R1 および R2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、 意味する。 但し、
(1) A環が 4—メチルベンゼンであり、 Wが単結合であり、 Xがー NH—であ り、 B環がメ トキシベンゼンであり、 かつ C環が無置換のイミダブールである組 み合わせ、
(2) A環が 4一 （ァセトアミ ド） ベンゼンまたは 4ーァミノベンゼンであり、 Wが単結合であり、 Xがー N H—であり、 B環が無置換のベンゼンであり、 かつ C環が無置換のビラゾ一ルである組み合わせ、
を除く） で表わされるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体ま たはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
本発明は上記化合物の医薬用途も提供する。
すなわち、 薬理学的に有効な量の請求項 1記載のスルホンアミ ド誘導体または スルホン酸エステルあるいはその薬理学的に許容される塩と薬理学的に許容され る担体とを含む医薬組成物、 薬理学的に有効な量の請求項 1記載のスルホンァミ ド誘導体またはスルホン酸エステルあるいはその薬理学的に許容される塩を患者 に投与することにより腫瘍を治療する方法、 薬理学的に有効な量の請求項 1記載 のスルホンァミ ド誘導体またはスルホン酸エステルあるいはその薬理学的に許容 される塩の抗腫瘍剤の製造への利用である。
上記一般式 （ I ) において、 A環の意味する 「置換基を有していてもよい、 単 環式または二環式芳香環」 とは、 芳香族炭化水素、 または窒素原子、 酸素原子お よび硫黄原子のうち少なく とも 1個を含む芳香族へテロ環であり、 当該環上には 置換基 1〜 3個があってもよい。 A環に含まれる主な芳香環を例示すると、 ピロ ール、 ピラゾール、 イミダゾール、 チォフェン、 フラン、 チアゾール、 ォキサゾ ール、 ベンゼン、 ピリジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 ナフタレン、 キノ リン、 ィソキノ リン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリ ン、 シンノ リン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 インダゾ一ル、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ベンズォキサゾール、 ベンズイミダブール、 ベンゾピラゾール、 ベンゾチアゾ一ルなどがある。 上記芳香環は置換基 1〜 3個 を有していてもよく、 置換基が複数個ある場合には、 同一または異なっていても よい。 置換基としては、 例えば、 低級アルキル基または低級シクロアルキル基で 置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 メルカプト基、 シァノ基、 低級アルキルチオ基、 ハロゲン基、 式— a -b [式中、 aは単結合、 ― （CH2 ) k 一、 ー0 - (CH2 ) k 一、 一 S—
(CH2 ) 一または— N (R3 ) 一 (CH2 ) k 一を、 kは 1〜5の整数を、 R3 は水素原子または低級アルキル基を、 bは— CH2 - d (式中、 dは低級ァ ルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 ハロゲン基、 水酸基、 低級アルキル チォ基、 シァノ基または低級アルコキシ基を意味する） を意味する] で示される 基、 式一 a— e— f [式中、 aは前記と同じ意味を、 eは一 S (0) —または一 S (0) 2 一を、 f は低級アルキル基または低級アルコキシ基で置換されていて もよい了ミノ基、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 ― （CH2 ) ra — b または— N (R4 ) 一 (CH2 ) m — b (式中、 bは前記と同じ意味を示し、 R4 は水素原子または低級アルキル基を、 mは 1〜5の整数を意味する） を意味する] で示される基、 式—a— g— h [式中、 aは前記と同じ意味を示し、 gは— C
(〇） 一または一 C (S) 一を、 hは低級アルキル基で置換されていてもよいァ ミノ基、 水酸基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 一 （CH2 ) n — bまた は一 N (R5 ) 一 (CH2 ) „ 一 b (式中、 bは前記と同じ意味を示し、 R5 は 水素原子または低級アルキル基を、 nは 1〜5の整数を意味する） を意味する] で示される基、 式— a— N (R6)— g— i [式中、 aおよび gは前記と同じ意味 を示し、 R6 は水素原子または低級アルキル基を、 iは水素原子、 低級アルコキ シ基または f ( f は前記と同じ意味を示す） を意味する] で示される基、 式一 a -N (R7 ) - e - f (式中、 a、 eおよび ίは前記と同じ意味を示し、 R7 は 水素原子または低級アルキル基を意味する） で示される基、 または式一（CH2)P - j - (CH2 ) q — b (式中、 jは酸素原子または硫黄原子を意味し、 bは前 記と同じ意味を示し、 pおよび qは同一または異なって 1〜 5の整数を意味する） で示される基などを挙げることができる。
上記置換基例において、 ァミノ基が 2個のアルキル基で置換されている場合に は、 これらのアルキル基が結合して 5または 6員環を形成していてもよい。 また, A環が水酸基またはメルカプト基を有する含窒素へテ口環である場合には、 これ らの基が共鳴構造をとることにより、 ォキソ基またはチォキソ基の形になってい てもよい。
B環の意味する 「置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素または ヘテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環」 とは、 一部が水素化 されていてもよい、 ベンゼンまたはピリジンであり、 当該環上に置換基 1または 2個を有していてもよく、 置換基が 2個ある場合には同一または異なっていても よい。
C環の意味する 「置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5 員へテロ環」 とは、 一部が水素化されていてもよい、 ピロール、 ピラゾール、 ィ ミダゾールであり、 当該環上に置換基 1または 2個を有していてもよく、 置換基 が 2個ある場合には同一または異なっていてもよい。
B環および C環が有していてもよい置換基としては、 例えば、 ハロゲン基、 シ ァノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ォキソ基、 式一 C (〇） - r (式中、 rは水素原子、 低級アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基または水酸基を意味する） 、 低級アルキル基 で置換されていてもよいァミノ基、 トリフルォロメチル基などを挙げることがで きる。
上記一般式 （ I ) において、 R 1 、 R 2 および A環、 B環、 C環が有していて もよい置換基の定義中の低級アルキル基としては、 炭素数 1〜 6の直鎖もしくは 分枝状のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 イソプロピ ル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 sec —ブチル基、 tert—ブチル基、 n—ぺ ンチル基 （ァミル基） 、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 tert—ペンチル基、 1 一メチルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1 , 2 —ジメチルプロピル基、 n— へキシル基、 イソへキシル基、 1 ーメチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、
3—メチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1 , 2—ジメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチ ル基、 3 , 3—ジメチルブチル基、 1 一ェチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 1 , 1 , 2—トリメチルプロピル基、 1 , 2， 2—トリメチルプロピル基、 1— ェチルー 1 一メチルプロピル基、 1 ーェチルー 2—メチルプロピル基などを意味 する。 これらのうち好ましい基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基などを挙げることができ、 これら のうち、 最も好ましい基としてはメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプ 口ピル基を挙げることができる。
A環が有していてもよい置換基の定義中の低級シクロアルキル基としては、 シ クロプロピル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基などを挙げることができ る。 A環、 B環および C環が有していてもよい置換基の定義中の低級アルコキ シ基とは、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n —ブトキシ基、 イソブトキシ基、 tert—ブトキシ基など上記の低級アルキル基か ら誘導される低級アルコキシ基を意味するが、 これらのうち最も好ましい基とし てはメ トキシ基、 エトキシ基を挙げることができる。 またハロゲン原子としては フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子などが挙げられる。
上記一般式 （ I ) で示されるスルホンアミ ド誘導体またはスルホン酸エステル 誘導体は酸または塩基と塩を形成する場合もある。 本発明は化合物 （ I ) の塩を も包含する。 酸との塩としては、 たとえば塩酸塩、 臭化水素酸塩、 硫酸塩等の無 機酸塩や酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 安息香酸、 メタンスルホン酸、 p— トルエンスルホン酸などの有機酸との塩を挙げることが できる。 また、 塩基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシウム塩 などの無機塩、 トリェチルァミン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との塩を挙 _ _
げることができる。
また、 これら化合物の水和物はもちろんのこと光学異性体が存在する場合はそ れらすべてが含まれることはいうまでもない。 また、 本発明化合物は強い抗腫瘍 活性を示すが、 生体内で酸化、 還元、 加水分解、 抱合などの代謝を受けて抗腫瘍 活性を示す化合物をも包含する。 またさらに、 本発明は生体内で酸化、 還元、 加 水分解などの代謝を受けて本発明化合物を生成する化合物をも包含する。
次に本発明化合物 （ I ) は種々の方法によって製造することができるが、 それ らのうち代表的な方法を示せば、 以下の通りである。
1 ) 一般式 ( I I)
Figure imgf000009_0001
(式中、 A a環は保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい. 単環式または二環式芳香環を意味し、 Wは前記と同じ意味を示す） で表わされる スルホン酸またはその反応性誘導体と一般式 （I I I)
H
Figure imgf000009_0002
(式中、 B a環は保護されたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子として窒素原子を 1個含む不飽和 6員 ヘテロ環を、 C a環は保護されたまたは保護されていない置換基を有していても よい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環を意味し、 X、 Yおよび Zは前 記と同じ意味を示す） で表わされる化合物を反応させることにより製造すること ができる。 スルホン酸 （I I) の反応性誘導体としては、 例えばハロゲン化スルホニル、 ス ルホン酸無水物、 N—スルホ二ルイミダゾリ ドなどのような一般的によく利用さ れる反応性誘導体を挙げることができるが、 特に好適な例はハロゲン化スルホ二 ルである。 反応に使用する溶媒は特に限定されないが、 原料物質を溶解し、 かつ これらと容易に反応しないものが望ましく、 例えばピリジン、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォキサン、 ベンゼン、 ェチルエーテル、 ジクロロメタン、 ジメチルホルム アミ ド、 あるいはこれらから選ばれた 2種以上の混合溶媒などが利用され得る。 また、 本反応においてハロゲン化スルホニルを用'いた場合の如く、 反応の進行に 伴い酸が遊離してくる場合には、 適当な脱酸剤の存在下に行われるのが好ましい ので、 ピリジンのような塩基性溶媒の使用は特に好適である。 中性溶媒を使用す るときは、 炭酸アルカリ、 有機第 3級ァミンなどの塩基性物質を添加してもよい。 勿論、 使用し得る溶媒はここに挙げたものに限定されるものではない。 一般に本 反応は室温で進行するが、 必要に応じて冷却または加熱してもよい。 反応時間は 通常 10分〜 20時間であるが、 原料化合物の種類、 反応温度によって任意に選ばれ る o
得られた生成物において、 ァミノ基または水酸基が保護されている場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことによ り、 遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステル誘導体 （ I ) を得ることが可能である。
2 ) —般式 （IV)
Figure imgf000010_0001
(式中、 A a環、 B a環、 W、 Xおよび Zは前記と同じ意味を示す） で表わされ る化合物をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。 ハロゲ ン化剤としては、 N—クロロコハク酸イミ ド、 N—ブロモコハク酸イミ ド、 1 ,
3—ジブ口モー 5 , 5—ジメチルヒダントイン、 N—ブロモアセトアミ ド、 塩素、 臭素などを例示することができる。 反応に使用する溶媒は特に限定されないが、 通常ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等の塩化アルキル化合物やクロ 口ベンゼン、 ジクロロベンゼン等の芳香族塩化物等が使用されるが、 ジメチルホ ル厶アミ ド、 ジォキサン、 ピリジン、 ァセトニトリル等の水溶性溶媒も使用する ことができる。 反応温度はハロゲン化剤および基質の種類によって異なる力 \ 通 常一 50°Cから 100°Cの間で行われる。
得られた生成物において、 ァミノ基または水酸基が保護されている場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことによ り、 遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステル誘導体 （ I ) を得ることが可能である。
3 ) 一般式 （V)
Figure imgf000011_0001
(式中、 A a環、 B a環、 W、 Xおよび Zは前記と同じ意味を示し、 Eは脱水に よりシァノ基へ変換可能な置換基を意味する） で表わされる化合物を脱水剤と反 応させることにより製造することができる。 脱水によりシァノ基へ変換可能な置 換基としては、 例えば （ヒ ドロキシィミノ） メチル基、 力ルバモイル基などを挙 げることができる。
また、 原料のアルデヒ ドまたはカルボン酸からまずォキシムまたは酸アミ ドを 合成し、 これを単離することなく脱水剤と反応させることも可能である。 脱水剤 としては二トリルの合成に一般に用いられる方法、 例えば無水酢酸、 塩化チォニ ル、 ォキシ塩化リン、 二酸化セレン、 1 , 3—ジシクロへキシルカルポジイミ ド などを挙げることができる。 反応に使用する溶媒は特に限定されないが、 原料物. 質を溶解し、 かつこれらと容易に反応しないものが望ましく、 例えばピリジン、 ェチルエーテル、 ベンゼン、 ジメチルホルムアミ ド、 四塩化炭素、 ァセトニトリ ル、 テトラヒドロフラン、 あるいはこれらから選ばれた 2種以上の混合溶媒など が利用され得る。 反応温度は脱水剤および基質の種類によって異なるが、 通常— 50°Cから 150°Cの間で行われる。
得られた生成物において、 ァミノ基または水酸基が保護されている場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことによ り、 遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステル誘導体 （ I ) を得ることが可能である。
4 ) 一般式 (VI)
Figure imgf000012_0001
(式中、 A b環は、 還元によりアミノ基へ変換可能な置換基を有し、 他に保護さ れたまたは保護されていない置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳 香環を意味し、 B a環、 C a環、 W、 X、 Yおよび Zは前記と同じ意味を示す） で表わされる化合物を還元剤と反応させることにより製造することができる。 還 元によりァミノ基へ変換可能な置換基としてはニトロ基、 ニトロソ基、 ヒドロキ シァミノ基、 ァゾ基などがある。
還元には、 一般に用いられるニトロ基の還元法を使用することができるが、 好 ましい例としてはパラジゥム—炭素、 酸化白金等を触媒とした接触還元や亜鉛、 鉄またはスズと酸による還元等を挙げることができる。 接触還元は通常メタノー ル、 テトラヒドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドなどの有機溶媒中、 常圧または 加圧下で行うことができる。
得られた生成物において、 水酸基が保護されている場合には、 所望により酸処 理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことにより、 遊離の水酸 基を有するスルホンアミ ド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体 （ I ) を得る ことが可能である。
5 ) 一般式 （VI I )
Figure imgf000013_0001
(式中、 A c環は、 脱離基を環上または置換基中に有し、 他に保護されたまたは 保護されていない置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を意味 し、 B a環、 C a環、 W、 X、 Yおよび Zは前記と同じ意味を示す） で表わされ る化合物を求核剤と反応させることにより製造することができる。 脱離基として は、 例えばハロゲン基、 メタンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニルォ キシ基などを挙げることができる。 求核剤としては、 例えばアミ ン類、 アルコー ル類、 チオール類などを挙げることができる。 アルコール類、 チオール類などの 場合にはアル力リ金属などとの塩の形で反応させてもよい。 反応に使用する溶媒 は特に限定されないが、 原料物質を溶解し、 かつこれらと容易に反応しないもの が望ましく、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメチルホルムアミ ド、 水などが利用され得る。 反応温度は基質の種類によって異なるが、 通常一 50°Cか ら 150°Cの間で行われる。 得られた生成物において、 アミノ基または水酸基が保護されている場合には、 所望により酸処理、 アルカリ処理、 接触還元など通常の脱保護法を行うことによ り、 遊離の水酸基またはアミノ基を有するスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステル誘導体 （I)を得ることが可能である。
次に本発明に用いられる原料化合物 （I I) およびその反応性誘導体ならびに ( I I I)を製造する方法について説明する。
原料化合物 （Π) およびその反応性誘導体には公知化合物および新規化合物が 含まれる。 新規化合物の場合、 既に報告されている公知化合物の合成法を応用す ることにより、 または、 それらを組み合わせることにより製造することが可能で ある。 例えば、 新規スルホニルクロリ ドは Chera. Ber. , 90, 841 (1957), J. Med. Chem. , 6, 307 (1963), J. Chem. So （c). 1968, 1265. C em. Let t. , 1992, 1483, J. Am. Chem. So ， 59, 1837 (1937). J. Med. Chem. , 23. 1376 (1980) , J. Am. Chem. So ， 70, 375 (1948), J. Am. Chem. Soc. , 78, 2171 (1956) な どに記載されている合成法を応用した方法により製造することができる。
原料化合物 （I I I)には公知化合物および新規化合物が含まれる。 原料化合物 ( Ι Π)において H— X—がアミノ基 H 2 N—を意味する場合には、 当該ニトロ化 合物を一般的に利用される二ト口基の還元法で還元することにより H 2 N体 （Ι Π) を得ることができる。 還元法の好ましい例としてはパラジウム一炭素を触媒とし た接触還元や亜鉛末一塩酸による還元などがある。 接触還元は通常メタノール、 テトラヒ ドロフラン、 ジメチルホルムアミ ドなどの有機溶媒中常圧または加圧下 で行うことができる。
原料化合物 （Π Ι)において、 H - X—が水酸基 H 0—を意味する場合には、 上 記アミノ体をジァゾ化した後、 加水分解することにより H O体 （I I I)を得ること ができる。
原料化合物が新規化合物の場合、 既に報告されている公知化合物の合成法を応 用することにより、 またはそれらを組み合わせることにより製造することが可能 である。 新規化合物は Can. J. Chem. , 42, 1235 (1964), Chem. Abst., 59, 8855f (1963), o Tetrahedron Lett., 30, 2129 (1989)などに記載された方法を 応用して、 例えば、 N H次に示す経路で製造することが可能である。
反応式 1 ハ πゲン化
JS 兀
Figure imgf000015_0001
式中、 Qは同一または異なった置換基を意味し、 Gはハロゲン基を意味し、 は 0 2の整数である。
反応式 2
CH0
POC /HCONCCHs):
NO: Η
Figure imgf000015_0002
式中、 Qおよび tは前記と同じ意味を示す。 反応式 3
o
(Q)
o
Figure imgf000016_0001
式中、 Q、 Gおよび tは前記と同じ意味を示し、 D P P Aはジフエニルホスホ リルアジドを意味する。
反応式 4 ハ πゲン化 -トロ化
Figure imgf000016_0002
COCHs
G
加水分解 DDQ
H
COCHs
Figure imgf000017_0001
is 兀
Figure imgf000017_0002
式中、 Q、 Gおよび tは前記と同じ意味を示し、 D D Qは 2 , 3 —ジクロロー 5 , 6 —ジシァノー 1 , 4 —ベンゾキノンを意味する。
本発明化合物を医薬として使用する場合は、 経口もしくは非経口的に投与され る。 投与量は、 症状の程度、 患者の年齢、 性別、 体重、 感受性差、 投与方法、 投 与時期、 投与間隔、 医薬製剤の性質、 調剤、 種類、 有効成分の種類等によって異 なり特に限定されないが、 通常成人 1 日あたり 10〜6000mg、 好ましくは約 50〜 4000mg、 さらに好ましくは 100〜3000mgでありこれを通常 1 日 1〜3回に分けて 投与する。 .
経口用固形製剤を調製する場合は、 主薬に賦形剤さらに必要に応じて結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを加えた後、 常法により錠剤、 被覆錠 斉 ij、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤等とする。
賦形剤としては、 例えば乳糖、 コーンスターチ、 白糖、 ぶどう糖、 ソルビッ ト、 結晶セルロース、 二酸化ケイ素などが、 結合剤としては、 例えばポリ ビニルアル コール、 ェチルセルロース、 メチルセルロース、 アラビアゴム、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等が、 滑沢剤としては、 例えばステアリン酸マグネシウム、 タルク、 シリカ等が、 着色剤としては医薬品 に添加することが許可されているものが、 矯味矯臭剤としては、 ココア末、 ハツ 力脳、 芳香酸、 ハツ力油、 龍脳、 桂皮末等が用いられる。 これらの錠剤、 顆粒剤 には糖衣、 ゼラチン衣、 その他必要により適宜コーティ ングすることは勿論差し 支えない。
注射剤を調製する場合には、 必要により主薬に PH調整剤、 緩衝剤、 懸濁化剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 等張化剤、 保存剤などを添加し、 常法により静脈、 皮下、 筋肉内注射剤とする。 その際必要により、 常法により凍結乾燥物とすることもあ る o
懸濁化剤としては、 例えばメチルセルロース、 ポリソルベート 80、 ヒ ドロキン ェチルセルロース、 アラビアゴム、 トラガント末、 カルボキシメチルセルロース ナトリウム、 ポリォキシエチレンソルビ夕ンモノラウレートなどを挙げることが できる。
溶解補助剤としては、 例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリソルベー ト 80、 ニコチン酸アミ ド、 ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、 マク 口ゴール、 ヒマシ油脂肪酸ェチルエステルなどを挙げることができる。
また安定化剤としては、 例えば亜硫酸ナトリウム、 メタ亜硫酸ナトリウム等を、 保存剤としては、 例えばパラォキシ安息香酸メチル、 パラォキシ安息香酸ェチル、 ソルビン酸、 フエノール、 クレブール、 クロロクレブールなどを挙げることがで きる。
次に本発明化合物の効果を記述するため薬理実験例を示す。 薬効評価の対照化 合物として、 公知の二環式へテロ環含有スルホンアミ ドである 2—スルファニル アミ ドー 5—クロ口キノキサリン （C Q S ；特開昭 6 2 - 4 2 6 ) を使用した。 実験例 1 colon38 細胞 （マウス結腸癌細胞） に対する in vi tro抗腫瘍試験
10 %牛胎児血清、 ペニシリ ン （ 100単位 Zml) 、 ストレプトマイシン（100 g /ml) 、 メルカプトエタノール （ 5 X 10— 5M) およびピルビン酸ナトリウム （ 1 mM) を含む RPMI1640培地 （三光純薬） に浮遊させた colon38細胞を 96穴平底マイ クロプレートの各穴に 2.5X103 個 （0.1ml ) ずつ播種し、 5 %炭酸ガス含有の 培養器中 37°Cで 1日培養した。
本発明化合物をジメチルスルホキシドにて 20mg/mlの濃度に溶解し、 10%牛胎 児血清一 RPMI 1640培養液で 200 zg Zmlの濃度まで希釈した。 これを最高濃度と して 10%牛胎児血清一 RPMI1640培養液にて 3倍系列希釈を行った。 これを先に述 ベた colon38細胞の培養プレートの各穴に 0.1mlずつ加え、 5 %炭酸ガス含有培 養器中 37でで 3日間培養した。 培養後、 MTT [3— （4, 5—ジメチルチアゾールー 2—ィル） 一 2, 5— ジフヱニルテトラゾリゥ厶ブロミ ド] 溶液 （ 3.3mgZnil) を 0.05mlずつ各穴に加 え、 さらに 2時間培養した。 各穴から上清を吸引除去後、 生成したホルマザンを ジメチルスルホキシド 0.1mlで溶解し、 マイクロプレートリーダーで 540nmにお ける吸光度を測定し、 生細胞数の指標とした。 以下の式より抑制率を算出し、 50 %抑制する被検化合物の濃度 （ I C5。） を求めた。
C-T
抑制率 （％) = X 1 00
C
T：被検化合物を添加した穴の吸光度
C ：被検化合物を添加しなかった穴の吸光度
得られた I C50値を表 1一 1および表 1一 2に示す。
表 1一 1 : colon 38細胞に対する in vitro抗腫瘍試験
Figure imgf000020_0001
表 1— 2 : colon 38細胞に対する in vitro抗腫瘍試験
Figure imgf000021_0001
実験例 2 colon38 (マウス結腸癌） に対する in vivo 抗腫瘍試験
BDFi マウス （7週齢、 雌） の体側皮下に約 75mgの colon38 を移植した。 本 発明の化合物を 3.5%ジメチルスルホキシドと 6.5%ツイーン 80を含む生理食塩 水に懸濁し、 移植した翌日より 1 日 1回所定量を 8日間腹腔内投与した。 対照群 には 3.5%ジメチルスルホキシドと 6.5%ツイ一ン 80を含む生理食塩水を腹腔内 投与した。 対照群は一群 10匹、 薬剤投与群は一群 6匹で実験を行った。
移植後 21日目に腫瘍を摘出し、 腫瘍重量を測定した。 対照群に対する薬剤投与 群の腫瘍増殖抑制率を下記式より求めた。
C-T
増殖抑制率 （％) = X 1 0 0
C
T ：被検化合物投与群の平均腫瘍重
C ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表 2に示す。 表 2 ： colon 38に対する in vivo抗腫瘍試験 化合物 投与量 増殖抑制率 判定日 （21日目） (実施例番号） (mg/kg/日） における生存率
3 50 94 100
10 50 94 100
17 50 94 100
29 50 97 100
42 50 98 100
CQS 200 53 100
実験例 3 HCT116 (ヒト結腸癌） に対する in vivo 抗腫瘍試験
ヌードマウス （BALBZc - n u/n u. 7〜 8週齢、 雌） の体側皮下に 5 〜8 x l 06 個の HCT 1 1 6を移植した。 移植後約 100mm3の腫瘍体積になる約 7日後より本発明化合物を 3.5%ジメチルスルホキシドと 6.5% ツイーン 80を含 む生理食塩水に懸濁し、 1 日 1回所定量を 4日間腹腔内投与した。 対照群には 3.5 %ジメチルスルホキシドと 6.5 ツイーン 80を含む生理食塩水を腹腔内投与した。 対照群は一群 1 0匹、 薬剤投与群は一群 5匹で実験を行った。 投与開始後 2 1 日 目に腫瘍を摘出し、 腫瘍重量を測定した。 対照群に対する薬剤投与群の腫瘍増殖 抑制率を下記式より求めた。
C-T
増殖抑制率 （％) = X 1 0 0
C
T：被検化合物投与群の平均腫瘍重
C ：対照群の平均腫瘍重量
実験結果を表 3に示す。 表 3 ： H C T 116に対する in vi vo抗腫瘍試験 化合物 投与量 増殖抑制率 判定日 （21日目） (実施例番号） (mg/kg/日） における生存率
4 100 97 100 19 50 88 100 21 100 95 100 23 100 87 100 28 100 77 100 29 100 80 100 33 50 74 100 37 100 93 100 46 50 84 100 53 50 86 100 72 100 87 100 73 50 78 100 C Q S 200 33 100
上記実験例から明らかなように本発明化合物は優れた抗腫瘍作用を有し、 抗腫 瘍剤として有用である。
実 施 例
次に、 本発明化合物の原料化合物の製造を示す製造例および発明化合物の代表 的化合物について実施例を挙げるが、 本発明がこれらのみに限定されるものでは ない。
製造例 1
7 —ブロモー 1 H—インドール
Figure imgf000024_0001
2 —ブロモニトロベンゼン 5. 05 g (25ミ リモル） のテトラヒドロフラン溶液 (250ml) に窒素雰囲気下一 40°Cでビニルマグネシウムブロミ ド 1. 0Mテトラヒ ド 口フラン溶液 100ml ( 100ミ リモル） を加え、 そのまま 40分間攪拌した。 反応混 合物を飽和塩化アンモニゥム水溶液 500ml中に注ぎ、 ェチルエーテルで抽出した c 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー で精製し、 表題化合物 2. 89 gを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6. 56(1H, dd, J=2. 9, 1. 8Hz), 6. 94(1H, t, J= 7. 8Hz), 7. 30(1H, d, J=7. 8Hz), 7. 40(1H, t, J=2. 9Hz), 7. 56(1H， d, J=7. 8Hz), 11. 16-11. 46(1H, r m)
製造例 2
7 —アミノー 1 H—インドール
Figure imgf000024_0002
製造例 1の化合物 2. 70 g (13. 8ミ リモル） のテトラヒ ドロフラン溶液 （50ral) に窒素雰囲気下— 70°Cで n—ブチルリチウム 2. 5Mへキサン溶液 16. 5ml (41. 3ミ リモル） を滴下し、 一 70°Cで 15分間、 ついで—20〜― 10°Cで 30分間攪拌した。 一 70°Cに再び冷却後、 ジフエニルホスホリルアジド 3. 9ml (18ミ リモル） を滴下し、 一 70°Cで 1時間、 ついで一 40°Cで 1時間攪拌した。 ナトリウム ビス （2 —メ ト キシエトキシ） アルミニウム ハイ ドライ ド 3. 4Mトルエン溶液 22. 3ml (75. 8ミ リモル） を一 40°Cで加えた後、 —30〜一 20°Cで 30分間、 ついで室温で 30分間攪拌 した。 pH 7. 0リン酸緩衝液を加え、 不溶物を濾取し、 濾液をェチルエーテルで抽 出した。 有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾 燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化 合物 1. 29 gを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 5. 0K2H. br s)， 6. 25-6. 33(2H, m), 6. 70(1H, dd， J=7. 9, 7. 3Hz), 6. 78C1H, dd, J=7. 9, 0. 7Hz), 7. 23(1H, t, J=2. 7Hz), 10. 48-10. 72(1H. br m)
製造例 1および 2と同様にして、 2—ブロモニトロベンゼン誘導体から以下の 原料化合物を合成した。
7—アミノー 4—メ トキシー 1 H—インドール
7—ァミノ一 4ーブロモー 1 H—インドール
製造例 3
7—フ "口モー _3—クロ口一 4一メチルー 1 H—ィンドール
Figure imgf000025_0001
2ーブロモ— 5—メチルニトロベンゼンから製造例 1 と同様にして合成した 7 —ブロモー 4—メチルー 1 H—ィンドール 5. 8 g (27. 6ミ リモル） のァセトニト リル溶液 （ 250ml) に N—クロロコハク酸ィミ ド 4. 0 g (30. 0ミ リモル） を加え 室温で一晩攪拌した。 1 N水酸化ナトリウム水溶液 50mlを加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 6.7gを得た。
^-NMRCCDCh) δ (ppm) ： 2. 74(3H. s), 6. 75-7.26(3H, m), 8. 23(1H. br s) 製造例 4
7—ァミノ一 3—クロ口一 4ーメチルー 1 H—イン ド一ル
Figure imgf000026_0001
製造例 3の化合物 6. 37g (26. 1ミ リモル） から製造例 2と同様にして表題化合 物 2. 6 gを得た。
^-NMRCCDCh) δ (ppm) ： 2.70(3H. s), 6. 39-7. 14(3H. m), 8. 15(1H, br s) 製造例 5
4一スルファモイルベンゼンスルホニルクロリ J£
Figure imgf000026_0002
4 —ァミ ノベンゼンスルホンァミ ド 6. 4g (37.2ミ リモル） を水 12.5mlと濃塩 酸 6. 3mlの混液に加え攪拌した。 これに亜硝酸ナトリウム 2. 56 g (37. 1ミ リモル） の飽和水溶液を 0 °C以下で滴下した。 反応液を二酸化イオウ飽和酢酸液 （二酸化 ィォゥを酢酸 35mlに飽和させ、 塩化第二銅 · 2水和物 1. 5 gを加えた液） に氷冷、 攪拌下加えた。 10分後反応液を氷水に注ぎ、 沈澱を濾取、 水洗した。 沈澱をテト ラヒドロフランに溶解し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化合物 3.5 gを得た。 製造例 6
4一 （スルファモイルメチル） ベンゼンスルホニルクロリ ド
Figure imgf000027_0001
4-ニトロフエニルメタンスルホンァミ ド 5.0g (23.1ミ リモル） を 90%酢酸 に懸濁し、 パラジウム一炭素存在下常温常圧で水素添加した。 触媒を濾去後濃縮 乾固し、 4一アミノフヱニルメタンスルホンアミ ド 4.3gを得た。 これを水 40ml と濃塩酸 4. lmlの混液に加え、 攪拌した。 0°C以下で亜硝酸ナトリウム 1.63g (23.6ミ リモル） の飽和水溶液を滴下した。 反応液を二酸化イオウ飽和酢酸液 (二酸化イオウを酢酸 30rolに飽和させ、 塩化第二銅 · 2水和物 0.97gを加えた液） に氷冷、 攪拌下加えた。 室温で 40分攪拌後反応液を氷水中に注ぎ、 食塩を飽和さ せた。 酢酸ェチルで抽出し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮乾固し、 表題化合 物 1.7gを得た。
■H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 4.26(2H. s), 7.32(2H， d, J=8.4Hz), 7.59(2H, d, J=8.4Hz)
製造例 5または 6と同様にして以下の化合物を合成した。
4一 （N—メチルスルファモイル） ベンゼンスルホニルクロリ ド
4一 （N—ェチルスルファモイル） ベンゼンスルホニルクロ リ ド
4一 (N-メ トキシスルファモイル） ベンゼンスルホニルクロ リ ド
4一 [ (メタンスルホンアミ ド） メチル] ベンゼンスルホニルクロ リ ド
4一 （N—メチルメタンスルホンァミ ド） ベンゼンスルホニルクロ リ ド
4— ( 1一ピロリ ジニルスルホニル） ベンゼンスルホニルクロリ ド
4一 （ 1一ピロリ ジニルカルボニル） ベンゼンスルホニルクロリ ド
3—シァノベンゼンスルホニルクロリ ド _ -
4一 （メチルスルホニル） ベンゼンスルホニルクロリ ド
4一 [ (N—メチルメタンスルホンアミ ド） メチル] ベンゼンスルホニルクロ リ ド、
製造例 7
3—シァノー 7—二トロ一 1 H—インドール
Figure imgf000028_0001
3—ホルミル一 7—二トロー 1 H—インドール 10.15g (53.4ミ リモル） をジ メチルホルムアミ ド 150mlに溶解し、 ヒドロキシルァミン塩酸塩 3.93g (56.0ミ リモル） とピリジン 4.5ml (55.6ミ リモル） を加えた。 70— 80°Cで 2時間加熱攪 拌後、 二酸化セレン 6.3g (56.8ミ リモル） と硫酸マグネシウム約 5 gを加えた c 70— 80°Cでさらに 2.5時間加熱後、 不溶物を濾去し、 濃縮した。 水を加えて析出 した結晶を濾取し、 水、 ェチルエーテルで順次洗浄した。 結晶をテトラヒ ドロフ ランとアセトンの混液に溶解し、 不溶物を濾去した。 濃縮後、 酢酸ェチルを加え 結晶を濾取し、 表題化合物 8.61 gを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 7.48(1H. t, J=8.1Hz), 8.17(1H， d, J=8.1Hz), 8.27(1H， d， J=8.1Hz), 8.47(1H, s)， 12.70-13.00(1H, br)
製造例 8
7—アミノー 3—シァノー— 1 H——インドール
Figure imgf000029_0001
製造例 7の化合物 2.80g (15.0ミ リモル） をメタノール 100mlに懸濁し、 パラ ジゥム -炭素存在下常温常圧で水素添加した。 触媒を濾別後、 濃縮乾固し、 表題 化合物 2.31 gを得た。
Figure imgf000029_0002
6.8K1H, d， J=7.9Hz). 6.94(1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 8.13(1H， s), 11.55- 11.90(1H, br),
製造例 9
7—アミノー 3,— 4——ジクロロ一 1 H—インドール
Figure imgf000029_0003
2—ブロモ— 5—クロロニトロベンゼンから製造例 1 と同様にして得られた 7 一ブロモ— 4—クロロー 1 H—インドールを製造例 3と同様にしてまず塩素化し、 ついで製造例 2と同様にしてブロモ基をァミノ基へ変換することにより表題化合 物を得た。
]H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 5.26(2H， s), 6.29(1H, d, J=8.1Hz), 6.74(1H, d， J=8.1Hz), 7.45- 7.5K1H' m), 11.08-11.27C1H, m)
同様にして、 7—アミノー 4— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシー 3— クロロー 1 H—インドールを合成した。
製造例 1 0
7—アミノー 3—クロロー 1 H—インドール
Figure imgf000030_0001
7—二トロ— 1 H—インドール 1.076g (6.64ミ リモル） をァセトニトリル 30 mlに溶解し、 N—クロロコハク酸イミ ド 920mg (6.89ミ リモル） を加えた。 室温 で 36時間攪拌後、 飽和重曹水を加え、 沈殿を濾取、 水洗し、 3—クロロー 7 -二 トロー 1 H—インドール 1.2gを得た。 この粉末 863mg(4.39ミ リモル） をエタノー ル 10mlに懸濁し、 塩化第一スズ · 2水和物 4.95g (21.9ミ リモル） と濃塩酸 100 μΛ を加えた。 30分間加熱還流後、 飽和重曹水を加え、 不溶物を濾去した。 酢酸 ェチルを加えて抽出後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 表題化合物 490mg を得た。
表題化合物は 3—クロ口— 7—二トロー 1 H—インドールを白金一炭素触媒存 在下常温常圧で水素添加しても得られた。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 5.14(2H. s)， 6.36C1H, dd, J=7.5, 1.0Hz), 6.68(1H, dd, J=7.9, 0.73Hz), 6.8K1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 7.39(1H, d, J= 2.7Hz)， 10.85C1H, br s)
製造例 1 1
4一—（ 2ニスルファモイルェチル） ベンゼンスルホニルクロリ ド
Figure imgf000031_0001
クロロスルホン酸 2.4g (36.5ミ リモル） に、 氷冷下 2—フエニルエタンスル ホンアミ ド 1.3g (7.3 ミ リモル） を 20分かけて加え、 室温でさらに 90分攪拌し た。 反応混合液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で 順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 1.6 gを得た。
Figure imgf000031_0002
δ (ppm) ： 2.97- 3.02(2H， m), 3.21-3.26(2H, m), 7,21(2H, d, J=8.4Hz), 7.53C2H, d, J=8.4Hz)
同様にして以下の原料化合物を合成した。
4— [2— （メチルスルホニル） ェチル] ベンゼンスルホニルクロリ ド 4— [2— (N—メチルメタンスルホンアミ ド） ェチル] ベンゼンスルホニル クロリ ド
4— [2— (メタンスルホンアミ ド） ェチル] ベンゼンスルホニルクロリ ド 4一 （N—メチルァセトアミ ド） ベンゼンスルホニルクロリ ド
製造例 1 2
5—ブロモー 7—二トロー 1 H—インドール
Figure imgf000031_0003
1 —ァセチル— 5—プロモ— 7—二トロインドリン 5.05g (17.7ミ リモル） を エタノール 6 mlと 6 N塩酸 40mlの混液に加え、 3時間加熱還流した。 炭酸ナトリ ゥムを加えて中和後、 酢酸ェチルで抽出し、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥した 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 5—プロモー 7—ニト 口インドリン 4.13gを得た。 この化合物 301mg (1.24ミ リモル） をトルエン 10ml に加え、 次に 2, 3—ジクロロー 5, 6—ジシァノー 1, 4—ベンゾキノン 580 mg (2.55ミ リモル） を加えた。 攪拌しながら 3, 5時間加熱還流後、 不溶物を濾去 し、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合 物 252mgを得た。
製造例 1 3
5ーブロモ— 3—ホルミル— 7—二トロー 1 H—ィンドール
Figure imgf000032_0001
ジメチルホルムアミ ド l.Og (14ミ リモル） に窒素雰囲気下 0°Cでォキシ塩化 リン 210mg ( 1.4ミ リモル） を加え、 30分間攪拌した。 製造例 12の化合物 240 mg ( 1.0ミ リモル） を 0°Cで加え、 0°Cで 20分間、 ついで 100°Cで 30分間攪拌し た。 反応混合液を氷冷後氷水に注ぎ、 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加え pH7 - 8に保ちながら 30分間攪拌した。 生じた沈澱を濾取、 水洗後、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 239mgを得た。
'H - NMR(DMS0- d6) δ (ppm) ： 8.3K1H, d, J=1.8Hz), 8.55C1H, s), 8.65(1H, d, J=1.8Hz), 10.05C1H, s), 12.89(1H, br s) 製造例 1 4
7—ァミノ一 5——プロモ一 3—シァノ一 1 H—ィンドール
Figure imgf000033_0001
製造例 1 3の化合物から製造例 7と同様にして得られた 5—プロモー 3—シァ ノー 7—二トロー 1 H—ィンドール 214mg ( 0.8ミ リモル） をメタノール 10mlと テトラヒドロフラン 10mlの混液に溶解した。 酸化白金の存在下、 3.0kg /cm2 で 水素添加後、 触媒を濾去、 濃縮乾固し、 表題化合物 189mgを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 5.68-5.71 (2H, m)， 6.60(1H, d, J=2.0Hz), 6.91 (1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, s)
製造例 1 5
3—ァセチノヒ7—アミノー 1 H—インドール
Figure imgf000033_0002
窒素雰囲気下、 ァ—ニトロ一 i H—インドール 1.2g ( 7.5ミ リモル） のジク ロロメタン溶液（50ml)に 0°Cでジメチルアルミニウムクロリ ド 1.0Mへキサン溶 液 11ml (11ミ リモル） を加えた。 ついで、 0°Cで塩化ァセチル 2.1ml (29.5ミ リ モル） を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応系に飽和塩化アンモニゥム水を加え、 生じた沈澱を濾取した。 この沈澱を熱エタノールで十分に洗浄し、 洗液を濾液と 合わせ、 濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 飽和食塩水で洗浄、 硫 酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一で精製し、 3 —ァセチルー 7 —二トロ— 1 H—インドールを得た。 これをメタノール 100mlに溶解し、 パラジウム一炭素存在下、 常温常圧で水素添 加した。 触媒を濾去後濃縮乾固し、 表題化合物 790mgを得た。
実施例 1
N——（ 1 H—インドールー 7 —ィル） 一 4一二トロベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000034_0001
製造例 2の化合物 1. 50 g (11. 3ミ リモル） をピリジン 40mlに溶解し、 室温攪拌 下 4 —二トロベンゼンスルホニルクロリ ド 2. 57g (11. 6ミ リモル） を加えた。 室 温でー晚攪拌後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチルと 0.2N塩酸を加えた。 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシ リカゲルカラ厶ク トマトグラフィ一で精製し、 表題化合物 3. 50 gを得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 6. 42(1H, dd, J=2. 8. 2. 0Hz), 6. 66(1H, d， J=7. 6H z), 6. 83(1H, dd, J=8. 0, 7. 6Hz), 7. 3K1H, dd, J=3. 2, 2. 8Hz), 7. 36C1H, d, J=8. 0Hz), 7. 94-8. 02(2H, m)， 8. 30-8. 38(2H， m), 10. 23C1H, s), 10. 74- 10. 87( 1H, m)
実施例 2
N - ( 3—クロ口一 1 H—インド一ルー 7—ィル) —4 -ニトロベンゼンスル ホンアミ ド
Figure imgf000035_0001
実施例 1の化合物 8.98 g (28.3ミ リモル） をジクロロメタン 280mlとジメチル ホルムアミ ド 7mlの混合溶媒に溶解し、 窒素雰囲気下攪拌しながら N—クロロコ ハク酸イミ ド 4.16g (31.2ミ リモル） を加えた。 室温で 1.5時間攪拌後、 水 50ml を加え液量が約 80mlになるまで濃縮した。 酢酸ェチルと 0.2N塩酸を加えて有機 層を分取し、 飽和重曹水、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 7.98 gを得た。
融点： 199.5-200.5 °C (クロ口ホルムから再結晶）
Figure imgf000035_0002
7·6Ηζ)， 7.3K1H, d, J=8.0Hz), 7.47-7.53(1H, m). 7.92-8.02(2H, m), 8.30- 8.4K2H, m), 10.33(1H, s)， 11.07-11.22(1H, m)
実施例 3
4ーァミ ノ一 N— ( 3—クロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル） ベンゼンスル ホンァミ ド
Figure imgf000035_0003
C1 実施例 2の化合物 7. 98 g (22. 7ミ リモル） をメタノール 220mlに溶解し、 攪拌 しながら加熱還流した。 これに 10分間隔で濃塩酸 10mlと亜鉛末 7. 40 gを 3回加え、 さらに 10分間還流した。 冷却後、 大過剰の重曹を加えて中和し、 不溶物を濾取し た。 濾液を濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 2 N炭酸ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧 留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 7.21 gを得た。
融点： 174.5-176 °C (エタノール—n—へキサンから再結晶）
'H-N RCDMSO-ds) δ (ppm) ： 5. 97(2H, br s), 6. 48(2H, d, J=8. 8Hz), 6. 88 (1H， d, J=7. 6Hz), 6. 95(1H, dd, J=8. 0, 7. 6Hz), 7. 19(1H， d, J=8. 0Hz), 7. 36 (2H. d. J=8. 8Hz). 7. 46C1H, d, J=2. 4Hz), 9.56C1H. s), 10. 86-10. 98(1H. m) 実施例 4
N - ( 3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル) —4 一 （メタンスルホンァ ミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000036_0001
実施例 3の化合物 68mg ( 0.211ミ リモル） をピリジン 1 mlに溶解し、 メタンス ルホニルクロリ ド 15 1 ( 0. 194ミ リモル） を加えた。 室温で一晩攪拌後、 重曹 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を希塩酸、 水で順次.洗浄後、 硫酸マグ ネシゥ厶で乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製 し、 表題化合物 76mgを得た。
融点： 213. 5-214 °C (分解） （エタノール— n—へキサンから再結晶） 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.08(3H, s), 6.83(1H, d, J=7.5Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.23 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d， J=7.5Hz), 7.47(1H, d. J=2.7Hz), 7.68(2H, d, J=8.8Hz), 9.92(1H， br s), 10.38(1H, br s), 10.99 (1H, br s)
実施例 5
4—ブロモメチル—N— （ 1 H—インド一ルー 7—ィル) ベンゼンスルホンァ ミ ド'
Figure imgf000037_0001
4一ブロモメチルベンゼンスルホニルクロリ ドと製造例 2の化合物を等モルの ピリジン存在下テトラヒドロフラン中室温で反応させ、 実施例 1 と同様に処理し て表題化合物を得た。
Figure imgf000037_0002
1.1Hz), 6.7K1H, ddd， J=7.4, 3.2， 0.92Hz), 6.8K1H, ddd, J=8.1, 7.4， 0.92Hz), 7.29-7.32C2H, m), 7.57(2H, d， J=8.2Hz), 7.73(2H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, br s), 10.75C1H, br s)
実施例 6
N- ( 1 , 3—ジヒ ドロ一 2 H—インドールー 2—オン一 7—ィル) — 4—メ ホンァミ ド
Figure imgf000038_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 246 °C付近から徐々に分解し始め、 267-269 でで急速に分解 （ジォキサ ンから再結晶）
実施例 7
3—クロロー N— （ 3—クロ口一 1 H -インドール一 7—ィル） ベンゼンスル ホンァミ ド
Figure imgf000038_0002
実施例 1 と同様にして合成した 3—クロロー N— （ 1 H—インドール— 7—ィ ル） ベンゼンスルホンアミ ド 2.18g (7.11ミ リモル） を実施例 2と同様にして塩 素化し、 表題化合物 1.86gを得た。
融点： 180- 181 °C (ジクロロメ夕ンージイソプロピルエーテルから再結晶） ]H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 6.73(1H, d, J=7.6Hz), 6.97(1H, dd， J=8.0,
7.6Hz), 7.30C1H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.51(1H, m)， 7.51-7.76(4H, m), 10.09
(1H, s), 11.02-11.18C1H, m)
実施例 8
4ーァミノ一 N— （3, 4—ジクロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル）—ベンゼ ンスルホンァミ ド
Figure imgf000039_0001
実施例 1 と同様にして合成した N— ( 3, 4ージクロロー 1 H—インド一ルー
7—ィル） 一 4一二トロベンゼンスルホンアミ ド 2.43g (6.29ミ リモル） から実 施例 3と同様にして表題化合物 2.03 gを得た。
融点： 205- 206.5 °C (分解） （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.00 (2H. s)， 6.50(2H, d, J=8.4Hz), 6.77(1H. d, J=8.0Hz), 6.94C1H, d, J=8.0Hz), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz). 7.51-7.58(1H, m)， 9.57C1H. s), 11.20-11.38(1H. m)
実施例 9
4一 [N— （ 1 H—インドール一 7—ィル） スルファモイル] 安息香酸
Figure imgf000039_0002
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.40(1H, dd， J=2.9, 1.9Hz), 6.67(1H, d, J= 7.5Hz), 6.82C1H, dd, J=7.9, 7.5Hz), 7.3K1H, dd, J=2.9, 2.7Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz), 7.81-7.88C2H, m), 7.99-8.07(2H, in), 10.07(1H, s)， 10.73- 10.83C1H, m), 13.30-13.58(1H, br) 実施例 1 0
N- ( 3—クロロー 1 H—インドールー 7—ィル） 一 4一シァノベンゼンスル ホンァミ ド
Figure imgf000040_0001
実施例 1 と同様にして合成した 4ーシァノー N— ( 1 H—インドール一 7—ィ ル） ベンゼンスルホンアミ ド lOOmgから実施例 2と同様にして表題化合物 76mgを 得た。
融点： 210-211 °C (酢酸ェチル—n—へキサンから再結晶）
Figure imgf000040_0002
0.8Hz), 6.96(1H. dd, J= 8.0, 7.6Hz)， 7.30(1H, d， J=8. OHz), 7.48(1H， dd, J=2.4, 0.8Hz), 7.82-7.90 (2H, m), 7.97-8.05C2H, m), 10.25(1H, s), 11.04-11.15(1H, m)
実施例 1 1
3—クロ口一 N— ( 3—クロ口一 4ーメ トキシー 1 H—インドール一 7—ィル） ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000040_0003
実施例 1 と同様にして合成した 3—クロロー N— （4ーメ トキシー 1 H—イン ドール— 7—ィル） ベンゼンスルホンアミ ド lOOmgから実施例 2と同様にして表 -
題化合物 52mgを得た。
Figure imgf000041_0001
6.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7.48-7.77(4H, m), 9.76C1H, s)， 11.06 - 11.17 (1H, m)
実施例 1 2
3 -クロ o-N- ( 3 -クロロー 4―ヒドロキシ— 1 H—ィンドール— 7—ィ ル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000041_0002
実施例 1 と同様にして合成した N— (4 - t e r t—プチルジメチルシリルォ キシ一 3 _クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 3—クロ口ベンゼンスルホ ンアミ ド 220nig (0.47ミ リモル） を 40%フッ化水素水溶液—ァセトニトリル （ 1 ： 10) 混液 （2ml) に加えた。 室温で一晩攪拌後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出 し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製し、 表題化合物 141mgを得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.15(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 6.26(1H, d, J= 8.2Hz), 7.12C1H, s), 7.47- 7.64(4H, m), 9.54(1H, s), 10.85C1H, s)
実施例 1 3
N— （ 1 H—インダゾ一ルー 7—ィル) 一 4ーメ トキシベンゼンスルホンアミ ド、
Figure imgf000042_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
融点： 155-156 °C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）
Figure imgf000042_0002
δ (ppm) ： 3.77(3H, s), 6.91-6.99(2H, m), 6.98-7.07(2H, m), 7.45-7.53C1H, m), 7.64-7.74(2H, m), 8.01-8.07(1H, m), 9.97(1H, s),
12.61-12.72(1H, m)
実施例 1 4
6一クロロー N— ( 3—クロ口一 1 H—インドールー 7—ィル） 一 3—ピリジ ンスルホンァミ ド
Figure imgf000042_0003
6—クロロー 3—ピリジンスルホニルクロリ ドと製造例 2の化合物を実施例 1 と同様に反応させて得られた 6—クロ口— N— （1 H—インド一ルー 7—ィル） 一 3—ピリジンスルホンアミ ドを実施例 2と同様にして塩素化し、 表題化合物を 得た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 6.73(1H, d， J=7.7Hz), 6.97(1H, dd， J=7.9, 7.7Hz), 7.30C1H, d, J=7.9Hz), 7.46(1H, d, J=2.6Hz), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 8.03C1H, dd， J=8.4. 2.6Hz), 8.62(1H, d， J=2.6Hz), 10.18-10.34(1H, br), 11.06-11.17C1H. m)
実施例 1 5
N- ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4一 （メチルチオメチル） ベンゼンスルホンァミ ド
CnsSCns -SO2NH
Figure imgf000043_0001
実施例 5の化合物 1.97g (5.37ミ リモル） をテトラヒ ドロフラン 10mlに溶解し、 室温で 15%ナトリウムメチルチオラート水溶液 10ml (39.4ミ リモル） と触媒量の メチルトリオクチルアンモニゥムクロリ ドを加えー晚攪拌した。 水 20mlを加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 シ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N— （ 1 H—インド一ルー 7—ィ ル） — 4一 （メチルチオメチル） ベンゼンスルホンアミ ド 1.51 gを得た。 これを 実施例 2と同様にして塩素化し、 表題化合物 839mgを得た。
Figure imgf000043_0002
2.1Hz), 6.94(1H， dd, J=7.9， 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.42(2H, d, J= 8.2Hz), 7.47C1H, d, J=2.6Hz), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 9.96(1H, br s), 11.01 (1H, br s)
実施例 1 6
3—クロロー N - （ 3——ホルミル一 1 H—インドール一 7—ィル） ベンゼンス ルホンァミ ド
Figure imgf000044_0001
ジメチルホルムアミ ド 14.5ml中に窒素雰囲気下攪拌しながらォキシ塩化リン 1.3 ml(13.9 ミ リモル） を 10°C以下で滴下した。 約 5 °Cで 30分間攪拌後、 実施例 1 と 同様にして合成した 3—ク σロー N— ( 1 Η—インドール— 7—ィル） ベンゼン スルホンアミ ド 2.50g (8.15ミ リモル） を 3回に分けて加えた。 約 5 °Cでさらに 30分間攪拌後、 冷水 200mlを加えた。 1 N水酸化ナトリウム水溶液を加えて、 反 応混合物の pHを約 14にし、 ついで 1 N塩酸で pHを約 2にした。 酢酸ェチルを加え て抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 硫酸マグネシウムで乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物 1.45 gを得た。
'H-NMRCD SO-ds) δ (ppm) ： 6·70(1Η, dd, J=7.6, 0.8Hz), 7.06(1H, dd, J= 8.0, 7.6Hz), 7.51-7.75(4H, m)， 7.93(1H, d， J=8.0Hz), 8.22-8.28(1H, m), 9.93C1H, s), 10.17(1H, s), 11.86-11.98(1H， m)
実施例 1 7
3—クロ口一 N— ( 3—シァノー 1 H—イン ドールー 7—ィル) ベンゼンス^ ホンアミ ド
Figure imgf000044_0002
CN 実施例 1 6の化合物 1.20g (3.58ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド溶液 （18 ml) に攪拌下 70〜80°Cでヒドロキシルアミン塩酸塩 274mg (3.94ミ リモル） とピ リジン 0.32ml (3.96ミ リモル） を加えた。 そのまま 2.5時間攪拌した後、 二酸化 セレン 437mg (3.94ミリモル） と硫酸マグネシウム粉末約 lOOmgを加えた。 さら に 2時間同温で攪拌した後、 溶媒を減圧留去し、 残渣に酢酸ェチルを加えて不溶 物を濾取した。 濾液を 0.1N塩酸、 飽和食塩水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウム で乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 表題化合物 678mgを得た。
融点： 204.5-205 °C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.7K1H, d, J=7.6Hz), 7.08(1H, dd, J=8.0, 7.6 Hz), 7.47(1H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.76(4H, m), 8.17- 8.25(1H， m), 10.2K1H, s), 11.92-12.09(1H, m)
実施例 1 8
6—クロロー N— ( 3—シァノー 1 H—インドール一 7—ィル) 一 3—ピリジ ンスルホンァミ ド
Figure imgf000045_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.77(1H, d, J=7.9Hz), 7.12(1H, t， J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.9Hz), 7.72(1H， d, J=8.4Hz), 8.06(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz)， 8.23C1H, d. J=2.6Hz)， 8.65(1H, d, J=2.6Hz), 10.34-10.48(1H, br), 11.98- 12.12(1H, m) 実施例 1 9
N- ( 3—クロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル) 一 4—スルファモイルペン ゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000046_0001
製造例 5の化合物 767mg (3.0 ミ リモル） と製造例 2の化合物 264mg (2.0 ミ リモル） を実施例 1 と同様に反応させ、 処理し、 N— ( 1 H—インドール— 7— ィル） — 4ースルファモイルベンゼンスルホンアミ ド 445mgを得た。 これを実施 例 2と同様にして塩素化し、 表題化合物 349mgを得た。
融点： 220 で付近から部分的に黒く着色し始め、 240 で付近より徐々に分解 （ェ 夕ノール- n—へキサンから再結晶）
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 6.75(1H， d, J=7.6Hz). 6.96(1H. dd, J=8.0， 7.6 Hz). 7.29C1H, d, J=7.6Hz), 7.50(1H. d. J=2.8Hz), 7.58(2H, s), 7.90-7.98 (4H， m), 10.23C1H, s), 11.07-11.17(1H， m)
実施例 2 0
3—クロロー N— (8—イミダブ [ 1 , 2— a] ピリジニノレ） ベンゼンスルホ ンァミ ド塩酸塩
HC1
Figure imgf000046_0002
2, 3—ジァミノピリジン 1.97g (18ミ リモル） をテトラヒ ドロフランと水の 混液に溶解し、 3—クロ口ベンゼンスルホニルクロリ ド 1.90g (9.0 ミ リモル） のテトラヒドロフラン溶液を加えた。 室温で一晚攪拌後、 濃縮し、 水とジクロロ メタンを加えた。 有機層を分取し、 器壁をこすり、 析出した結晶を濾取し、 N—
(2—アミノー 3—ピリジニル） 一 3—クロ口ベンゼンスルホンァミ ド 1.41 gを 得た。 この結晶 530mg (1.87ミ リモル） をメタノールに溶解し、 40%クロロアセ トアルデヒド水溶液 367mg (1.87ミ リモル） を加えた。 4時間加熱還流後、 濃縮 乾固し、 残渣にメタノール少量を加え、 結晶を濾取し、 表題化合物 373mgを得た c 融点： 210 で付近より徐々に分解 （エタノールから再結晶）
実施例 2 1
N— (3, 4—ジクロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル） 一 4ースルファモイ
Figure imgf000047_0001
製造例 5の化合物 429mg (1.68ミ リモル） と製造例 9の化合物 250mg (1.24ミ リモル） を実施例 1と同様に反応させ、 処理し、 表題化合物 200mgを得た。
融点： 282°C付近より着色し始め、 徐々に分解 （エタノール一ェチルエーテル から再結晶）
]H-N R(DMS0-d6) δ (ppm) ： 6.62(1H, d, J=8.1Hz), 6.95(1H, d， J=8.1Hz), 7.53-7.62C3H, m), 7.87- 7.99(4H， m), 10.17- 10.33(1H, br), 11.44- 11.56(1H, m) 実施例 22
N- (3—クロロー 1H—イン ドールー 7—ィル） 一 4一 （メチルチオ） ベン ゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000048_0001
C1 実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000048_0002
1.5Hz), 6.96 (1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.25(1H, dd. J=7.9, 0.92Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49(1H， d, J=2.7Hz), 7.62(2H, d, J=8.6Hz), 9.96(1H, br s), 11.02(1H, br s)
実施例 23
N- (3—クロ口一 1 H—インドールー 7—ィル) 一 4— (メチルスルホニル) ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000048_0003
1 実施例 22の化合物 54.2mg (0.154 ミ リモル） をメタノール 2 mlと水 1.2mlの 混液に溶解し、 室温でモリブデン酸アンモニゥ厶 ， 4水和物 30mgと 30%過酸化水 素水 0.6mlを加えた。 ー晚攪拌後、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで 精製し、 表題化合物 29.4mgを得た。
融点： 250°C付近より着色し始め、 264-266°Cで分解 （エタノール一 n—へキ サンから再結晶）
•H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 3.28 (3H, s), 6.75(1H, d, J=7.7Hz), 6.97(1H， dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.30(1H, d, J-8.1Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.97(2H, d， J=8.2Hz), 8.09C2H, d, J=8.4Hz), 10.29(1H, br s), 11.12(1H, br s) 実施例 2 4
N- ( 3—クロロー 1 H—インドールー 7一ィル） 一 4一 （メチルスルフィ二 ル） ベンゼンスルホンアミ _ド
Figure imgf000049_0001
実施例 2 2の化合物 19.9mg (0.056 ミ リモル） をジクロロメタン 2 mlに溶解し、 氷冷下攪拌しながら m—クロ口過安息香酸 10mg (0.058 ミ リモル） を加えた。 1 時間後、 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 濃縮後、 シリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 14. ½g を得た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 2.76C3H, s), 6.78(1H, dd, J=7.5, 1.1Hz), 6.96 (1H， dt, Jd=0.55Hz, Jt=7.8Hz), 7.28C1H, dd, J=7.6, 0.82Hz)， 7.48C1H, d, J=2.7Hz), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 7.89(2H, d, J=8.8Hz), 10.15(1H, br s)， 11.06C1H, br s)
実施例 2 5
3—クロロー N— （ 3—クロ口一 1 H—ピロ口 [ 3， 2 - c ] ピリジン一 7— ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000050_0001
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 7.41-7.65(2H, m)， 7.65- 7.77(2H, m). 7.74-7.86 (2H, m), 8.40-8.62(1H, br m). 12.38-12.58(1H. br)， 13.56-13.74(1H, br) 実施例 26
4一ァセ トアミ ドー N— （3—クロロー 4ーメチル一 1 H—イン ドールー 7— ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
CHsCONH- -S02NH
Figure imgf000050_0002
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
融点： 225 °C付近から徐々に分解 （エタノール一 n—へキサンから再結晶） ■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.03C3H, s), 2.56(3H， s), 6.54-6.60(2H, m),
7.33C1H, d, J=2.6Hz), 7.60(2H, d, J=9.0Hz)， 7.64(2H, d, J=9.0Hz), 9.63
(lH.br s), 10.24C1H, br s), 10.92C1H, br s)
実施例 27 ·
4一アミ ノー N— （ 3—クロ口一 4ーメチルー 1 H—ィン ド一ルー 7 -ィル） ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000051_0001
実施例 26の化合物 3.75 g (9.9 ミ リモル） を 2 N水酸化ナトリウム水溶液 25 mlに溶解し、 100でで 2時間攪拌した。 室温にもどした後、 酢酸を加えて pH 6に し、 生じた沈澱を濾取、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化 合物 l.lgを得た。
融点： 230 °C付近から徐々に分解 （エタノール一 n—へキサンから再結晶） ^-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.56C3H, s), 5.93(2H, br s), 6.46(2H, d, J=
8.8Hz). 6.59C1H, d. J=7.8Hz). 6.64(1H, d, J=7.8Hz), 7.3K2H, d, J=8.8Hz),
7.36C1H, d， J=2.9Hz), 9.34(1H, br s), 10.88(1H， br s)
実施例 28
4ーシァノー N— (3—シァノ—一 1 H—イン ドール一 7—ィル） ベンゼンスル ホンァミ ド
Figure imgf000051_0002
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
融点： 250.5- 252 °C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）
'Η- NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 6.67(1H， d, J=7.7Hz), 7.05(1H, t, J=7.9Hz), 7.44C1H, d, J=7.7Hz), 7.78-7.87(2H, m), 7.97-8.05(2H， m), 8.16-8.23(1H, m), 10.28-10. 43C1H, br), 11. 92-12. 09(1H, m)
実施例 2 9
4—力ルバモイルー N— ( 3 —クロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル） ベ:^ ンスルホンァミ ド
Figure imgf000052_0001
実施例 1 0の化合物 l. O g (3. 01ミ リモル） をエタノール 4. 8ml に加えた液に 攪拌しながら 30%過酸化水素水 2. 4mlと 6 N水酸化ナトリウム水溶液 360 1 を 各々 3回に分けて加えた （反応温度約 50°C) 。 50°Cでさらに 30分間攪拌後、 希塩 酸を加えて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分取、 水洗、 硫酸マグネ シゥ厶で乾燥後、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 600mgを得た。
融点： 248 °C付近から着 fe、 分解し始め、 252. 5-253. 5 てで急速に分解 （エタ ノール— n —へキサンから再結晶）
'H-NMRCDMSO-d e ) δ (ppm) ： 6. 76(1H, d, J=7. 5Hz), 6. 95(1H, dd， J=8. 1, 7. 5 Hz), 7. 27(1H, d， J=8. 1Hz), 7. 49(1H, d, J=2. 6Hz)， 7. 59(1H, br s), 7. 76- 7. 83C2H, m), 7. 91-7. 98(2H, m), 8. 12(1H, br s), 10. 10(1H, s), 11. 01-11. 12 (1H， m)
実施例 3 0
N— ( 4 一ブロモ— 1 H—インドール一 7 —ィル) 一 _4一二トロベンゼンスル ホンァミ ド -
Figure imgf000053_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 6.35-6.41 (1H, m). 6.56(1H, d, J=8.4Hz), 7.06 (1H, dd, J=8.4, 0.8Hz), 7.41-7.48(1H, m), 7.92-8.02(2H. m), 8.30-8. 1 (2H, m), 10.34C1H, s), 11.18-11.32(1H, m)
実施例 3 1
N— ( 3—クロロー 4—シァノー 1 H—インドール一 7—ィル) — 4一二トロ ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000053_0002
実施例 30の化合物 200mg (0.505 ミ リモル） を N—メチルピロ リ ドン 0.8ml に溶解し、 シアン化第一銅 83mg (0.91ミ リモル） を加えた。 180-190 で 3時間 攪拌後、 氷水 40mlを加え不溶物を濾取、 水洗した。 不溶物を熱エタノールと熱ク ロロホルムで抽出し、 濃縮後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製 し、 N— （4—シァノー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4一二トロベンゼンス ルホンアミ ド 65mgを得た。 これを実施例 2と同様にして塩素化し、 表題化合物 42 を得た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 6.98(1H, d, J=8.0Hz), 7.5K1H, d， J=8.0Hz), 7.79C1H, d, J=2.8Hz), 7.99- 8.08(2H, m), 8.31- 8.40(2H, m), 10.75- 10.95(1H, br), 11.62-11.73(1H, m)
実施例 3 2
4—ァミノ一 N— （3—クロ口 4ーシァノー _1 H—ィン ドール一 7—ィル） ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000054_0001
実施例 3 1の化合物から実施例 3と同様にして表題化合物を得た。
融点： 232 °C付近から徐々に分解し始め、 249.5-255 °Cで急速に分解 （ェタノ 一ルー 11—へキサンから再結晶）
】H - NMR(DMSO-ds) δ (ppm) ： 6.09 (2H. s). 6.52(2H. d, J=8.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.46(2H. d, J=8.8Hz), 7.50(1H, d, J=8.4Hz), 7.72-7.79(1H, m)， 10.20C1H, s), 11.40-11.59(1H. m)
実施例 3 3
6—アミ ノー N— （3—クロロー 1 H—イン ド一ルー 7—ィル) 一 3 -ピリ ジ ンスルホンァミ ド
H
Figure imgf000054_0002
実施例 1 4の化合物 2.48 g (7.25ミ リモル） とヨウ化リチウム 679mg (5.07ミ リモル） をエタノール 25mlに加えた。 液体アンモニア 10mlを加えて封管中 120。C で 26時間加熱後、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 飽和重曹水、 水で順次 洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製し、 表題化合物 982mg を得た。
融点： 206-207。C (酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶）
Figure imgf000055_0001
δ (ppm) ： 6.37C1H, d, J=8.8Hz), 6.83-6.94(1H, m), 6.88
(2H, br s), 6.99C1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25C1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.48
(1H, d, J=2.7Hz), 7.56C1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 8.14(1H, d, J=2.4Hz), 9.70
(1H, s), 10.92-11.03(1H, m)
実施例 34
N- ( 3—クロロー 1 H—インドールー 7—ィル） 一 4一 （メチルスルフィ二 ルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000055_0002
実施例 1 5の化合物を実施例 24と同様に酸化して表題化合物を得た。
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 2.4K3H, s), 3.98(1H, d, J=12.6Hz), 4.18(1H， d， J=12.8Hz), 6.77(1H, d, J=7.5Hz), 6.94(1H, dd. J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.43(2H， d， J=8.1Hz), 7.47(1H, d, J=2.8Hz), 7.73(2H, d, J=
8.1Hz), 10.0K1H, br s)， 11.03(1H, br s)
実施例 3 5
N— （ 3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4一 (2—スルファモイ ルェチル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000056_0001
製造例 1 1の化合物 865mg(3.05ミ リモル） と製造例 2の化合物 376mg(2.84ミ リ モル） を実施例 1 と同様に反応させ、 処理して得られた N— （ 1 H—インドール 一 7—ィル） 一 4一 （ 2—スルファモイルェチル） ベンゼンスルホンアミ ド 957 mgを実施例 2と同様に塩素化して表題化合物 980mgを得た。
融点： 217-219 °C (分解） （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.01-3.06C2H. m), 3.23-3.28(2H. m), 6.8K1H, dd, J=7.5, 0.37Hz), 6.88 (2H, br s), 6.95(1H, dd. J=8.1. 7.5Hz), 7.24(1H. dd, J=7.8, 0.37Hz), 7.42(2H. d， J=8.4Hz), 7.49(1H， d' J=2.6Hz), 7.68 (2H, d, J=8.2Hz), 9.99C1H, br s), 11.02(1H, br s)
実施例 3 6
N- ( 3—クロロー 1 H—インドールー 7—ィル) — 4一 [ 2 - ホニル） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000056_0002
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
融点： 180 で付近より着色し始め、 201-203 でで分解 （エタノール一 n—へキ サンから再結晶） 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.92(3H, s), 3.01-3.07(2H, m), 3.40-3.46(2H, m), 6.8K1H, d. J=7.9Hz), 6.94C1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d, J=7.7 Hz), 7.45 (2H, d, J=8.2Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz), 7.68 (2H, d， J=8.2Hz), 9.99(1H, br s)， 11.03(1H， br s)
実施例 3 7
6—アミ ノー N— （3—シァノー 1 H—イン ド一ル一 7—ィル） 一 3—ピリ ジ ンスルホンァミ ド
Η
Figure imgf000057_0001
実施例 1 8の化合物を実施例 3 3と同様にしてァミノ化し、 表題化合物を得た。 融点： 300 °C以上 （エタノール— n—へキサンから再結晶）
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.39(1H, d, J=9.0Hz), 6.88 1H, d, J=7.7Hz),
6.89C2H, s), 7.1K1H, dd, J=7.9, 7.7Hz)， 7.4K1H, dd, J=7.9, 0.7Hz), 7.55
(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.12(1H, d, J=2.6Hz), 8.19(1H， s), 9.72-9.90(1H, br), 11.78-11.92(1H, m)
実施例 3 8
4—ァセトアミ ドー 3—クロロー N— ( 3—クロロー 1 H—イン ドール一 7— ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000057_0002
CI 実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
-NM! SO-ds) δ (ppm) ： 2.14(3H, s), 6.77C1H, d, J=7.7Hz), 6.98(1H, dd, J=7.9. 7.7Hz), 7.29(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.64(1H, dd, J=8.6, 2.2Hz). 7.75(1H, d， J=2.2Hz), 8.04(1H, d, J=8.6Hz), 9.69(1H, ' br s). 10.04C1H, br s), H.lKlH, br s)
実施例 39
N— ( 3—シァノ— 1 H—イン ド一ルー 7—ィル） 一 8—キノ リ ンスルホンァ ミ ド、
Figure imgf000058_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.68(1H, d, J=7.3Hz), 6.89(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.25C1H, d, J=8.1Hz), 7.69-7.74(2H, m), 8.2K1H, d, J=2.9Hz), 8.30C1H, dd, J=8.2, 1.3Hz), 8.35(1H, dd, J=7.4, 1.4Hz), 8.54C1H, dd, J=8.3, 1.7Hz), 9.15(1H, dd, J=4.3, 1.7Hz), 10.04C1H, br s)， 12· 14(1H, br s)
実施例 40
5一クロロー N - (3—シァノー 1 H—インドール一 7—ィル) —2—チオフ ェンスルホンァミ ド
Figure imgf000059_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000059_0002
2.2, 0.73Hz), 7.16(1H， dd, J=7.9， 7.7Hz), 7.20(1H, d, J=4. OHz), 7.36(1H, d， J=4.2Hz), 7.5 1H, d， J=8.1Hz), 8.23C1H, d, J=3.1Hz), 10.42C1H, br s), 12.0K1H, br s) 実施例 41
N— (3—クロ口一 1H—インドール一 7—ィル) —4一- (メ トキシカルボ」 ルァミノ） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000059_0003
1 実施例 3の化合物 38mg (0.18ミ リモル） のピリジン溶液 （1ml) にクロロギ酸 メチル 170mg (1.8 ミ リモル） を加えー晚室温で攪拌した。 反応混合物を濃縮し- 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物 20mgを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.65C3H, s), 6.80C1H, d, J=7.7Hz), 6.93C1H, t， J=7.9Hz), 7.2K1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 7.45(1H, d， J=2.7Hz), 7.5K2H, d， J=9. OHz), 7.63(2H, d， J=8.8Hz), 9.85(1H， br s), 10.07(1H, s)， 10.97 (1H, br s) 実施例 4 2
4 一ァセチルー N— ( 3—シァノ一 1 H—イン ドール一 7—ィル） ベンゼ ス ルホンァミ ド
CHaCO
Figure imgf000060_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
]H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 2. 60 (3H, s), 6.74(1H, d, J=7. 7Hz), 7. 05(1H, dd, J=7. 9, 7. 7Hz). 7.42(1H, d， J=7. 9Hz), 7.81-7. 88(2H, m), 8. 03-8. 10(2H, m), 8.2K1H, s), 10. 18-10. 50(1H， br), 11. 92-12. 07(1H, m)
実施例 4 3
N - ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル) 一 4一 （N—メ トキシスル ファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
CHsONHSO: -SO
Figure imgf000060_0002
1 実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000060_0003
6Hz), 6, 96(1H, dd, J=8. 0, 7. 6Hz), 7. 30(1H, d, J=8. 0Hz), 7. 50(1H, d, J=2. 4Hz), 7. 98C4H, s), 10. 29C1H, br s)， 10. 76C1H, br s), 11. 12(1H, br s) 実施例 44
N- ( 3—シァノー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 3—スチレンスルホンァ ミ ド、
Figure imgf000061_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 7.14-7.20(2H, m), 7.32(2H, s), 7.35-7.47(4H, m)， 7.60-7.68(2H, m), 8.23(1H, s), 9.70-10.03(1H, br), 11.85-12.12(1H, br)
実施例 4 5
3—クロ口一N— （ 3—シァノー 1 H—イン ドールー 7—ィル） 一 2—メチル ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000061_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 2.6K3H, s), 6.69(1H, d, J=7.7Hz), 7.04C1H, t， J=7.9Hz)， 7.36C1H, dd, J=8.1, 7.9Hz), 7.42(1H, d, J=7.9Hz), 7.73C1H, dd, J=8.1, 1.1Hz), 7.77C1H, dd, J=8.0， 0.82Hz), 8.25(1H, d， J=3.1Hz), 10.37C1H, s), 11.99C1H, br s) 実施例 46
N (3—クロロー 1 H—イン ド一ルー 7—ィル） 一 6—イソプロピルァミ ノ
— 3—ピリジンスルホンァミ ド
(CH3)
Figure imgf000062_0001
実施例 1 4の化合物 400mg(1.17ミ リモル） とイソプロピルアミ ン 0.80ml (9.39 ミ リモル） をジォキサン 5mlに加え封管中 100°Cで 7,5時間加熱した。 濃縮後、 酢酸ェチルに溶解し、 希クェン酸水、 飽和重曹水、 水で順次洗浄した。 硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、 濃縮し、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 235mgを得た。
融点： 210°C付近から着色し始め、 213-215°Cで分解 （酢酸ェチルー n—へキ サンから再結晶）
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 1.09C6H. d, J=6.6Hz), 3.90-4.08C1H, m)， 6.39 (1H, d, J=9.0Hz), 6.90-7.05(2H, m), 7.24(1H, d, J=7.9Hz), 7.33(1H, d, J= 7.7Hz), 7.48C1H. d, J=2.4Hz), 7.54(1H, dd, J=9.0, 2.6Hz), 8.22(1H, d, J= 2.6Hz), 9.65-9.84C1H, br), 10.88-11.04(1H, m)
実施例 47
N- (3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 6— [ [2— (ジメチル ァミノ） ェチル] _ァミノ：！ 一 3— _ピリジンスルホンァミ ド
Figure imgf000063_0001
実施例 1 4の化合物と N， N—ジメチルエチレンジアミンから実施例 4 6と同 様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000063_0002
3.24-3.44 (2H, m), 6.48C1H, d, J=9.0Hz). 6.92(1H, d, J=7.7Hz), 6.99(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.22C1H, d, J=7.9Hz), 7.27-7.39C1H, m)， 7.47C1H, d, J=2.4Hz), 7.54C1H, dd, J=9.0, 2.6Hz). 8.2K1H, d. J=2.6Hz), 10.91-11.03(1H, m) 実施例 4 8
N- ( 3—シァノー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 2—フランスルホンアミ
F
Figure imgf000063_0003
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.62(1H, ddd, J=3.7, 1.8, 0.37Hz), 6.78(1H, d, J-7.5Hz), 7.04(1H, d, J=3.5Hz), 7.12(1H, t, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, 8.1Hz), 7.99-8.00C1H, m), 8.23(1H, d, J=3.1Hz), 10.49C1H, br s), 12.04 (1H, br s) 実施例 4 9
N— ( 3 —クロ口一 1 H—インドール一 7 ^ィル） 一 4 — [ (ジメチルァミノ スルホニル） ァミ ノ] _ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000064_0001
実施例 3の化合物とジメチルスルファモイルクロリ ドから実施例 1 と同様にし て表題化合物を得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 2. 66(6H, s), 6. 8K1H. dd. J=7. 7. 0. 92Hz), 6. 95(1H, dd, J=7. 9, 7. 7Hz), 7.20(2H. d, J=8. 8Hz), 7.23(1H, d, J=8. 1Hz). 7. 47(1H, d， J=2. 7Hz), 7. 64(2H, d， J=8. 8Hz), 10. 98C1H, br s)
実施例 5 0
N— （ 3—メチルー 1 H—イン ドール一 7—ィル) —4 — (メチルスルホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000064_0002
3 —ホルミル— 7 —二トロ— 1 H—イン ドール 300mg (1. 58ミ リモル） の 2— プロパノール懸濁液 （25ml) に水素化ホウ素ナトリウム 580mg (15. 3ミ リモル） と 10%パラジウム一炭素 150mgを加え、 6時間還流した。 反応系に水を加えた後、 触媒を濾取した。 濾液を酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シゥ厶で乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 残渣をピリジン 5mlに溶解した。 これを 4一 （メチルスルホニル） ベンゼンスルホニルクロリ ド 170mg (0.67ミ リモル） と実施例 1 と同様に反応させ、 処理し、 表題化合物 149mgを得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.18(3H, s), 3.24(3H, s), 6.69(1H, d, J=7.7 Hz), 6.8K1H, t, J=7.7Hz), 7.06(1H, br s), 7.25(1H, d, J=7.8Hz), 7.95(2H, d, J=8.8Hz), 8.04(2H, d, J=8.2Hz), 10.14(1H, br s), 10.40(1H, br s) 実施例 5 1
3—シァノー N— （ 3—シァノ一 1 H—イン ドール一 7—ィル) ベンゼンスル ホンァミ ド
Figure imgf000065_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000065_0002
7.6 Hz), 7.49C1H, d， J=8.0Hz), 7.74(1H, dd. J=8.0, 7.6Hz), 7.94(1H, d， J=8.0 Hz), 8.11-8.14C2H, m), 8.23C1H, d, J=2.8Hz), 10.30(1H. br s), 12.05C1H. br s)
実施例 5 2
N- ( 3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル) 一 4一 （N—メチルメタン スルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000066_0001
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
融点： 199-201°C (分解） （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
Figure imgf000066_0002
0.37Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9. 7.7Hz). 7.26(1H, dd, J=7.9, 0.55Hz), 7.48
(1H, d, J=2.7Hz), 7.50-7.54(2H, m), 7.72-7.76(2H, m), 10.04(1H, br s),
11.02(1H, br s)
実施例 53
N— ( 3—クロ口一 1 H—イン ドール一 7—ィル) -4— [ (メタンスルホン アミ ド） メチル Ί ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000066_0003
1 実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
融点： 180°C付近より着色し始め、 189-191°Cで分解 （エタノール一 n—へキ サンから再結晶）
'Η -刚 R(DMS0- d6) δ (ppm) ： 2.8K3H, s), 4.19(2H, d, J=6.0Hz), 6.79(1H， d, J=7.7Hz), 6.94C1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.24(1H, d， J=7.9Hz)， 7.47(2H, d， J=8.8Hz), 7.47- 7.49 1H, m), 7.64(1H, t， J=6.4Hz), 7.72(2H, d, J=8.4 Hz), lO.OOClH' s), 11.03C1H, br s)
実施例 5 4
N- (3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4— ( 1 —ピロリジニル スルホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000067_0001
4— ( 1 —ピロリジニルスルホニル） ベンゼンスルホニルクロリ ドと製造例 1 0の化合物から実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000067_0002
δ (ppm) ： 1.55-1.59(4H, m), 3.07-3.11 (4H, m), 6.7K1H. d， J=7.6Hz), 6.95(1H, ddd, J=8.2, 7.4, 1.2Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.46 (1H, d, J=2.4Hz), 7.89C2H, d, J=8.8Hz), 7.92(2H, d, J=8.4Hz), 10.18(1H, br s)， 11.03(1H, br s)
実施例 5 5
N- ( 3—シァノ一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 1 ーメチルー 4一イ ミダ ゾ一ルスルホンァミ ド
Figure imgf000067_0003
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た ( 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 3.6K3H, s), 7.00(1H, dd, J=7.7, 0.92Hz), 7.07 1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.35(1H, d, J=7.9Hz), 7.75-7.76(2H. m), 8.19 (1H, d, J=3.1Hz), 10.03(1H, br s), 11.92(1H, br s)
実施例 5 6
N- ( 3—クロ口— 1 H—イン ドール— 7—ィル） ― 6— [ (2—ヒ ドロキシ ェチル） ァミ ノ：！ 一 3—ピリ ジンスルホンァミ ド
Figure imgf000068_0001
実施例 1 4の化合物と 2—アミノエ夕ノールから実施例 4 6と同様にして表題 化合物を得た。
Figure imgf000068_0002
δ (ppm) ： 3.24-3.40(2H, m), 3.42-3.52(2H, m), 4.66-4.77 (1H, m), 6.48C1H, d， J=9.3Hz), 6.92(1H, d, J=7.7Hz), 7.00(1H, t, J=7.7Hz), 7.24C1H, d, J=7.7Hz), 7.40-7.62(2H, m), 7.48(1H, d, J=2.2Hz), 8.22(1H, d, J=2.6Hz)， 9.63-9.90(1H, br), 10.90-11.07(1H, m)
実施例 5 7
N- ( 3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 6—メルカプト一 3—ピ リジンスルホンァミ ド
Figure imgf000068_0003
CI 実施例 1 4の化合物 340mg (0.99ミ リモル） とチォゥレア 151mg (1.98ミ リモ ル） をエタノール 5 mlに加え、 2時間加熱還流した。 濃縮後、 残渣に水 1.6mlと 炭酸ナトリウ厶 57mgを加え、 室温で 10分間攪拌した。 水酸化ナトリゥム 85mgを加 え、 さらに 10分間攪拌後、 不溶物を濾去した。 塩酸酸性にして生じた沈澱を濾取 し、 水洗後、 テトラヒドロフランに溶解し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮 後、 残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 121mgを得 た。
'H-NMRCDMSO-de) <5 (ppm) ： 6.84(1H. d. J=7.6Hz), 7.03(1H, t, J=7.6Hz), 7.28(1H, d, J=9.2Hz), 7.3K1H, d, J=7.6Hz), 7.44(1H. dd, J=9.2. 2.4Hz), 7.48 1H, d， J=2.6Hz), 7.68(1H, d, J=2.4Hz), 9.58 - 9.80(1H, br), 11.08- 11.19C1H, m)
実施例 58
Ί : ( 4 -クロ口ベンゼンスルホンァミ ド） 一 1 H—インドール一 2—カルボ ン酸
Figure imgf000069_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
]H-N R(DMS0-d6) δ (ppm) ： 6.65(1H, d, J=7.6Hz)， 6.87C1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.00C1H, s), 7.26(1H， d, J=8.0Hz), 7.56-7.65(2H, m), 7.68-7.77 (2H, m), 9.62-10.00(1H, br), 11.40-11.74(1H, br) 実施例 5 9
N - ( 3—クロロー 1 H—インド一ルー ィル） 一 6—シクロプロピルァ ノー 3—ピリジンスルホンアミ—ド
Figure imgf000070_0001
実施例 4 6と同様にして表題化合物を得た。
融点： 228 °C付近から着色し始め、 233. 5-235 °Cで分解 （酢酸ェチルー n—へ キサンから再結晶）
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 0. 36-0. 46(2H, m), 0. 63-0. 75 (2H, m)， 2. 44-2. 64 (1H, ra), 6. 45-6. 64(1H. m), 6. 93(1H, d, J=7. 7Hz), 7. 00C1H, dd， J=7. 9, 7. 7 Hz). 7.24(1H, d, J=7. 9Hz), 7. 49(1H, d. J=2. 7Hz). 7. 57-7. 73(2H, m)， 8. 25 (1H, d, J=2. 6Hz), 9. 68 - 9. 90C1H, br), 10. 92- 11. 04(1H, m)
実施例 6 0
N - ( 3—シァノー 1 H—インドールー 7—ィル） 一 5—メチル一 3—ピリジ ンスルホンァミ ド
Figure imgf000070_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。 融点： 288°C付近から徐々に分解 （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
'H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 2.33(3H, s), 6.75C1H, d, J=7.7Hz), 7.09(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.48(1H, d, J=7.9Hz), 7.87-7.91 (1H, m), 8.22(1H, d, J =3.1Hz), 8.58-8.67(2H, m), 10.28(1H, br s), 11.95-12.08(1H, m)
実施例 6 1
N- ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル) 一 4一 （N—メチルスルフ ァモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
CHsNHSO: -S02NH
Figure imgf000071_0001
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.39(3H, d, J=5.2Hz), 6.71(1H， dd, J=7.8, 2.0Hz), 6.96C1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.480H, d, J= 2.8Hz), 7.68C1H, q, J=4.9Hz), 7.87-7.93C4H, ra), 10.20(1H, br s), 11.08 (1H, br s)
実施例 6 2
N— （ 3—クロロー 1 H—イン ド一ルー 7—ィル) — 4 - 「2 - (メタンスル ホンアミ ド） ェチル] _ベンゼンスルホンアミ ド
CH3S02NHCH2CH2 -SO2NH
Figure imgf000071_0002
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000072_0001
δ (ppm) ： 2.73-2.8K5H, m),3.13-3.19(2H, m), 6.82(1H. d, J=7.7Hz), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.7Hz), 7.09C1H, t, J=5.9Hz), 7.24C1H, d， J=8.1Hz), 7.39C2H, d, J=8.2Hz)， 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.68 (2H. d, J= 8.4Hz), 9.97C1H, br s), 11.02C1H. br s)
実施例 6 3
N- ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル) 一 4一 (スルファモイルメ チル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000072_0002
製造例 6の化合物 389mg (1.44ミ リモル） と製造例 2の化合物 159mg ( 1.2ミ リモル） を実施例 1 と同様に反応させ、 処理し、 N— ( 1 H—インドール一 7— ィル） 一 4— (スルファモイルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド 233mgを得た。 これを実施例 2と同様にして塩素化し、 表題化合物 160mgを得た。
融点： 237-238.5°C (分解） （エタノール一 n—へキサンから再結晶） ■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 4.33(2H, s), 6.84(1H, dd, J=7.7, 0.73Hz), 6.93(2H, s), 6.92-6.97(1H, m), 7.24(1H. dd, J=7.9, 0.37Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.48-7.52(2H, m), 7.75-7.79 (2H, m), 10.08(1H, br s), 11.04C1H, br s)
実施例 6 4
N- ( 3 -クロロ一 1 H -ィンドール一 7—ィル） 一 4一チォカルバモイルべ ンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000073_0001
実施例 1 0の化合物 400mg (1.21ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 10mlに溶 解し、 トリェチルァミン 0.5mlを加えた。 浴温 60— 70でで硫化水素を 45分間通じ た。 濃縮後、 残渣を酢酸ェチルに溶解し、 希塩酸、 飽和重曹水、 水で順次洗浄、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一で精製し、 表題化合物 355mgを得た。
融点： 223-225°C (分解） （エタノール— n—へキサンから再結晶）
■H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.8K1H, d. J=7.7Hz), 6.96(1H. dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d， J=2.7Hz), 7.73-7.80(2H, m), 7.86-7.93(2H, m), 9.58- 9.73(1H， br m), 10.02-10.18(1H, br m), 10.15(1H, s), 11.03-11.12(1H, m)
実施例 6 5
5—ブロモ一N— ( 3—シァノー 1 H—インドールー 7—ィル） 一 2—ピリジ ンスルホンアミ ド
Figure imgf000073_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
融点： 245.5-246.5°C (分解） （酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶） 'H-NM! DMSO-ds) δ (ppm) ： 6.82(1H. d, J=7.7Hz), 7.07(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.44C1H, d, J=7.9Hz), 7.80(1H, d, J=8.2Hz), 8.23(1H, d, J=2.2Hz), 8.29C1H, dd, J=8.2, 2.2Hz). 8.92(1H, d. J=2.2Hz), 10.42-10.67(1H, br). 11.93-12.08(1H， m)
実施例 6 6
N- ( 3—シァノ一 1 H—イン ドール一 7—ィル) 一 2—ナフタレンスルホン ァミ ド
Figure imgf000074_0001
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.74(1H, dd, J=7.6. 2.8Hz), 7.00(1H, dd, J= 7.9, 7.7Hz), 7.39C1H, dd, J=8.0, 0.46Hz), 7.61-7.72(2H, m), 7.80(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 8.0K1H, d, J=8. lHz), 8.08(1H, s), 8.10(1H, s)， 8.21(1H， d, J=2.9Hz), 8.34C1H, d, J=1.6Hz), 10.23C1H, br s), 12.0K1H, br s) 実施例 6 7
N- ( 3一ァセチルー 1 H—ィン ドール一 7—ィル） 一 3—クロ口ベンゼンス ルホンァミ ド
Figure imgf000074_0002
C0CH5 実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.44(3H, s), 6. 65(1H, d, J=7. 5Hz). 7. 0K1H, dd, J=7. 9, 7.7Hz), 7.53-7. 63(2H, m), 7. 69-7.73(2H, m), 8.01(1H, dd, J= 8. 1, 0.73Hz), 8.26C1H, d, J=2. 9Hz). 10. 10(1H, s), 11.75(1H, br s) 実施例 6 8
4—アミノー N— （5—プロモー 3—シァノー 1 H—インド一ルー 7—ィル） ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000075_0001
4—ニトロベンゼンスルホニルクロリ ドと製造例 1 4の化合物から実施例 1 と 同様にして得られた N— （ 5—プロモー 3—シァノー 1 H—インドール一 7—ィ ル） — 4 -ニトロベンゼンスルホンアミ ドを酸化白金存在下常温常圧で水素添加 し、 表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6. 07(2H, br s), 6. 52(2H, d, J=8. 4Hz), 6. 97- 6. 99C1H, m), 7. 36C2H, dd, J=8. 7, 1. 6Hz), 7. 51(1H， br s)， 8.25C1H, s), 9. 93C1H, d, J=5. 5Hz), 11. 97(1H, br s)
実施例 6 9
N - ( 3—クロ口一 1 H—インドールー 7—ィル) ー 4一 （N—ェチルスルフ ァモイル） ベンゼンスルホンアミ ド CHsCHzNHSOj -SO2NH
Figure imgf000076_0001
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
融点： 213-215°C (エタノール一 n—へキサンから再結晶）
•H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 0.90(3H, t, J=7.2Hz), 2.76(2H. dq, Jd=5.8Hz,
Jq=7.2Hz), 6.70C1H, d, J=7.4Hz), 6.95(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.29(1H, d，
J=8.0Hz), 7.47C1H, d, J=2.8Hz), 7.78(1H, t, J=5.6Hz), 7.90(4H, s), 10.18
(1H, br s), 11.06C1H, br s)
実施例 Ί 0
N— ( 3—クロロー 1 H—イン ドールー 7—ィル） 一 4— (エタンスルホンァ ド） ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000076_0002
I 実施例 4と同様にして表題化合物を得た。
融点： 214- 215°C (分解） （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
'H-N RCD SO-de) δ (ppm) ： 1.14(3H, t， J=7.3Hz), 3.16(2H, q, J=7.3Hz), 6.82C1H, d, J-7.5Hz), 6.96(1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.23(2H, d， J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=7.5Hz), 7.47(1H, d, J=2.6Hz), 7.66(2H, d, J=8.8Hz), 9.90 (1H, br s), 10.37C1H, br s). 10.96C1H, br s) 実施例 7 1
N— （ 3—クロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル） 一 6— [ (2—シァノエチ ル） ァミノ] 一 3—ピリジンスルホンアミ ド
Figure imgf000077_0001
実施例 4 6と同様にして表題化合物を得た。
]H-NMR(DMS0-d6) δ (ppm) ： 2.72(2H, t, J=6.4Hz), 3.46-3.55C2H, m), 6.53 (1H， d, J=9.0Hz), 6.90(1H, d, J=7.7Hz). 6.99C1H, dd. J=7.9, 7.7Hz), 7.25 (1H, d, J=7.9Hz), 7.48(1H, d. J=2.6Hz), 7.61(1H， dd. J=9.0, 2.4Hz), 7.78 - 7.87C1H, m), 8.25C1H, d, J=2.4Hz). 9.70-9.95(1H, br), 10.92-11.04(1H, m) 実施例 7 2
N- ( 3—クロ口一 1 H—インド一ルー 7—ィル) — 4一 （N—メチルカルバ モイル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000077_0002
実施例 9の化合物 533mg (1.68ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 5 mlとジメ チルスルホキシド 2.5mlの混液に溶解し、 メチルアミ ン塩酸塩 171mg (2.53ミ リ モル） 、 トリェチルァミン 705 /1 (5.06ミ リモル） を加えた。 ジフエニルホス ホリルアジド 436^1 (2.02ミ リモル） を加えて室温で一晩攪拌後濃縮した。 酢 酸ェチルで抽出し、 希塩酸、 飽和重曹水、 水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで 乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N— ( 1 H—ィンドール— 7—ィル） 一 4— (N—メチルカルバモイル） ベンゼンス ルホンアミ ド 465mgを得た。 これを実施例 2と同様に塩素化し、 表題化合物 413 mgを得た。
融点： 252-253 。C (分解） （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
'H-N CDMSO-de) δ (ppm) ： 2.76(3H, d, J=4.6Hz), 6.74(1H. d, J=7.7Hz),
6.94 1H, dd， J =7.9, 7.7Hz), 7.27(1H, d, J=7.9Hz), 7.49(1H, d, J=2.7Hz),
7.76-7.83C2H. m), 7.87- 7.94(2H, m), 8.6K1H, q, J=4.6Hz), 10.10(1H, s)，
11.03-11.13(1H, m)
実施例 7 3
N- ( 3—クロロー 1 H-インドール一 7—ィル) — 4— (メチルスルホニル メチル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000078_0001
1 実施例 34の化合物 510mgを 30%過酸化水素水により実施例 2 3と同様に酸化 して表題化合物 307mgを得た。
融点： 225°C付近より着色し始め、 235°C付近から徐々に分解 （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
■H-NMRCD SO-de) δ (ppm) ： 2.88(3H, s), 4.57(2H, s). 6.77(1H, d, J=7.6 Hz), 6.94C1H, dd， J=7.9, 7.7Hz), 7.25(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H, d, J=2.7 Hz), 7.51-7.56C2H, m), 7.73-7.78 (2H, m), 10.05C1H, br s), 11.04C1H, br s) 実施例 7 4
N- (3—クロ口一 1 H—インド一ルー ィル） 一 4一 (N, N—ジメチル スルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000079_0001
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.57(6H, s), 6.7K1H, dd, J=7.4, 0.6Hz), 6.97 (1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.3K1H, d， J=8.0Hz), 7.47(1H. d, J=2.8Hz), 7.86 (2H, d, J=8.4Hz), 7.9K2H, d, J=8.4Hz), 10.19(1H, br s). 11.04(1H， br s) 実施例 7 5
N- ( 3—クロ口一 1 H—インドール一 7 -ィル） - 4一 （ 1 —ピロリ—ジニ カルボニル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000079_0002
実施例 1 と同様にして表題化合物を得た。
Figure imgf000079_0003
1.85(2H, dt, Jd=13.6Hz, Jt=6.8Hz), 3.22(2H, t, J=6.4Hz) , 3.44(2H, t， J=6.8Hz), 6.78(1H, d, J=7.2Hz), 6.96(1H, dd, J=8.0, 7.2Hz), 7.28(1H, d, J=8.0Hz), 7.47(1H， d, J=2.4Hz), 7.60(2H, d, J=8.0Hz), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 10.06 (1H, br s). 11.01C1H, br s)
実施例 7 6
3—クロロー N— (3—クロロー 1 H—インドールー 7—ィル) 一 N—メチル ベンゼンスルホンァミ ド
Figure imgf000080_0001
実施例 7の化合物 120mg (0.352 ミ リモル） をジメチルホルムアミ ド 10mlに溶 解し、 水素化ナトリウム （60%) 19.2mg (0.479 ミ リモル） を加えた。 室温で 30 分間攪拌後ヨウ化メチル 30〃 1 (0.482 ミ リモル） を加えた。 2時間後水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残 渣をシリ力ゲル薄層クロマトグラフィ一で精製し、 表題化合物 87mgを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppra) ： 3.26(3H, s), 6.5K1H, dd, J=7.6, 0.64Hz), 7.00C1H, dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.47(1H, d, J=8.1Hz), 7.53C1H, d, J=2.7Hz), 7.54-7.59C2H, m), 7.65(1H, t, J=7.9Hz), 7.84(1H， ddd, J=8.1, 2.1, 1.1Hz), 11.62C1H, br s)
実施例 7 7
N— ( 3， 4—ジクロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル) — 4— (スルファ乇 ィルメチル） ベンゼンスルホンアミ _ド
Figure imgf000081_0001
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
融点： 297°C付近から徐々に分解 （エタノール一 n—へキサンから再結晶）
Figure imgf000081_0002
δ (ρρπι) ： 4.34 (2Η, s). 6.72(1H, d, J=8.1Hz), 6.93(2H, s), 6.94C1H, d, J=8.1Hz), 7.51(2H, d， J=8.1Hz), 7.57(1H, dd, J=2.7, 0.55 Hz), 7.75(2H, d, J=8.2Hz), 10.10(1H, br s)， 11.44(1H, br s)
実施例 78
N- ( 3—シァノー 1 H—イン ドールー 7—ィル) 一 4一 [2 - (メチルスル ホニル） ェチル 1 ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000081_0003
実施例 1と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.94(3H, s), 3.03- 3.08(2H， m), 3.42-3.47(2H, m), 6.77C1H, dd, J=7.7, 0.37Hz), 7.05C1H, t， J=7.9Hz), 7.4K1H, d, J=8.1 Hz), 7.46(2H， d, J=8.2Hz), 7.66(2H， d, J=8.2Hz)， 8.20(1H, s), 10.09(1H, br s), 11.92C1H, br s)
実施例 79
N— （ 3—クロロー 1 H—イン ド一ルー 7—ィル） 一4一 （N—メチルァセト アミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000082_0001
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 1. 84(3H, br s), 3. 16(3H, s)， 6. 8K1H, d, J= 7. 7Hz)， 6. 96C1H, dd, J=8. 0, 7. 6Hz), 7.27(1H, d, J=7. 9Hz), 7. 45- 7. 49(2H, m), 7. 47C1H, d, J=2.7Hz), 7. 70-7.75(2H, m), 10. 02(1H, br s)， ll. OKlH, br s)
実施例 8 0
N - ( 3—クロ口一 1 H—インドール一 7 —ィル) — 6 —ヒ ドロキシー 3—ピ リジンスルホンァミ ド
Figure imgf000082_0002
氷冷下氷酢酸 2 mlに実施例 3 3の化合物 lOOmg (0. 31ミ リモル） を溶かした液 に、 亜硝酸ナトリウム 32mg (0. 46ミ リモル） の水溶液 1 mlを滴下して加えた。 1 時間攪拌後、 重曹水を加えて pH約 8にし、 さらに 10分間攪拌した。 酢酸ェチルで 抽出し、 水洗、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をシリカゲル薄層ク 口マトグラフィ一で精製し、 表題化合物 54mgを得た。
融点： 244- 245°C (分解） （酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶） 'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.39(1H, d, J=9.5Hz), 6.88(1H, d, J=7.7Hz), 7.04 1H, dd, J=7.9. 7.7Hz), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.50(1H, d, J=2.7Hz), 7.58(1H, dd, J=9.5, 3.1Hz). 7.64(1H, d, J=3.1Hz), 9.76—9.94(1H, br), 11.01-11.13C1H, m), 11.98-12.15(1H, br)
実施例 8 1
N- ( 3—クロ口一 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4一 [2— （N—メチル メタンスルホンアミ ド） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000083_0001
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.69(3H, s), 2.76(3H, s), 2.86C2H, t, J=7.5 Hz), 3.26C2H, t. J=7.5Hz), 6.78C1H, dd, J=7.4, 0.55Hz), 6.94(1H, t, J= 7.7Hz), 7.24(1H, dd, J=7.7, 0.37Hz). 7.39(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(1H, d， J =2.6Hz), 7.66C2H, d, J=8.2Hz), 9.94(1H. br s), 11.02(1H, br s)
実施例 8 2
N— ( 3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4— (ト リ フルォロメタ ンスルホンアミ—ド） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000083_0002
C1 実施例 3の化合物 62mg(0.19 ミ リモル） のピリジン溶液（5ml) に 0ででトリフ ルォロメタンスルホン酸無水物 128〃 1(0.76ミ リモル） を加え、 そのまま終夜攪 拌した。 減圧下に反応液を濃縮し、 pH7のリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽 出後、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下に溶媒を留去 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 表題化合物 20mgを得た。
'H-N RCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.79(1H. d, J=7.7Hz), 6.94(1H. dd, J=7.9, 7.7Hz), 7.16C2H, d, J=8.6Hz), 7.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.46C1H, d, J=2.7Hz), 7.58(2H, d, J=8.1Hz), 9.84C1H, br s), 10.98(1H, br s)
実施例 83
N- ( 3—クロ口一 1 H—イン ドールー 7—ィル） 一4— [ (N—メチルメタ ンスルホンアミ ド）メチル] ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000084_0001
実施例 1および 2と同様にして表題化合物を得た。
融点： 200.5-202°C (エタノールから再結晶）
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 2.63(3H, s), 2.94(3H, s), 4.27C2H, s), 6.80 (1H, d, J=7.3Hz), 6.95(1H, dd, J=8.1, 7.5Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz). 7.45 (2H, d， J=8.2Hz), 7.471H, d, J=2.7Hz), 7.74 (2H, d, J=8.2Hz), 10.00C1H, s), 11.00C1H, br s)
実施例 84
3—クロロー N— （3—クロロー 1 H—ピロ口 [2, 3— c] ピリ ジン一 7— ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
Figure imgf000085_0001
2—プロモー 3—ニトロピリジンから製造例 1 と同様にして合成した 7—プロ モー 1 H—ピロ口 [2， 3 - c] ピリジン 600mg(3.05ミ リモル） 、 銅粉 194mg お よび塩化第一銅 603mgを濃アンモニア水 84ralに加え、 封管中 120 てで 1 5時間加 熱後、 処理し、 7 -アミノー 1 H—ピロ口 [2, 3— c] ピリジン 170mg を得た c これを実施例 1および 2と同様に反応、 処理し、 表題化合物 57mgを得た。
'H-NMRCDMSO-de) δ (ppm) ： 6.93(1H, d, J=6.6Hz), 7. 5(1H, dd, J=6.6, 5.8Hz), 7.53(1H, dd, J=8.0, 7.6Hz), 7.6K1H, d, J=7.6Hz), 7.73(1H, d, J= 2.8Hz), 7.85C1H, d， J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=1.2Hz), 11.90- 12.10(1H， m), 12.72C1H, br s)

Claims

請求の範囲
1. 一般式（ I )
Figure imgf000086_0001
(式中、
A環は置換基を有していてもよい、 単環式または二環式芳香環を、
B環は置換基を有していてもよい、 6員環式不飽和炭化水素またはへテロ原子 として窒素原子を 1個含む不飽和 6員へテロ環を、
C環は置換基を有していてもよい、 窒素原子を 1または 2個含む 5員へテロ環 を、
Wは単結合または— CH二 CH—を、
Xは一 N (R1 ) —または酸素原子を、
Yは炭素原子または窒素原子を、
Zは一 N (R2 ) —または窒素原子を、
R1 および R2 は同一または異なって水素原子または低級アルキル基を、 意味する。 但し、
(1) A環が 4一メチルベンゼンであり、 "Wが単結合であり、 Xがー NH -で あり、 B環がメ トキシベンゼンであり、 かつ C環が無置換のイミダゾ一ルであ る組み合わせ、
(2) A環が 4― (ァセトアミ ド） ベンゼンまたは 4ーァミノベンゼンであり、 Wが単結合であり、 Xがー NH—であり、 B環が無置換のベンゼンであり、 か つ C環が無置換のピラゾ一ルである組み合わせ、 を除く） で表わされるスルホンアミ ド誘導体およびスルホン酸エステル誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
2. Wが単結合である請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩 c
3. Wが単結合であり、 Xおよび Zがいずれも一 N H -であり、 かつ Yが炭素原 子である請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
4. B環が置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリジンである請求項 1 〜 3記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. C環が置換基を有していてもよいピロ一ルである請求項 1〜 4記載の化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
6. A環が置換基を有していてもよい、 ベンゼンまたはピリジンであり、 B環が 置換基を有していてもよいベンゼンであり、 C環が置換基を有していてもよい ピロールであり、 Wが単結合であり、 かつ Xおよび Zがいずれも一 N H -であ る請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. 下記の群から選ばれる請求項 1記載の化合物またはその薬理学的に許容され Ί。
1 ) 4 一アミ ノー Ν— ( 3—クロ口一 1 Η—インド一ル一 7—ィル） ベンゼ ンスルホンァミ ド
2 ) Ν— （ 3 —クロロー 1 H—イン ドール一 7 —ィル） 一 4 一 （メタンスル ホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
3 ) Ν - ( 3 —クロロー 1 Η—インドール一 7 —ィル） 一 4—シァノベンゼ ンスルホンァミ ド
4 ) 6 —クロ口一 Ν— ( 3 —クロロー 1 Η—イン ド一ルー 7—ィル） 一 3— ピリジンスルホンァミ ド
5 ) 3—クロロー Ν— （ 3—シ了ノ一 1 H—イン ドールー 7—ィル） ベンゼ ンスルホンァミ ド 6) N- (3—クロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル） 一 4ースルファモイル ベンゼンスルホンァミ ド
7) N- (3, 4ージクロロー 1 H—インドールー 7—ィル） 一 4—スルフ ァモイルベンゼンスルホンアミ ド
8) N- (3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4一 （メチルスル ホニル） ベンゼンスルホンアミ ド
9) 4—シァノー N— （ 3—シァノー 1 H—イン ド一ルー 7—ィル） ベンゼ ンスルホンァミ ド
1 0) 一力ルバモイルー N— ( 3—クロロー 1 H—インドール- 7—ィル） ベンゼンスルホンァミ ド
1 1 ) 6—ァミノ一 N— （3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 3— ピリジンスルホンァミ ド
1 2) N— （ 3—クロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル） 一 4— ( 2—スルフ ァモイルェチル） ベンゼンスルホンアミ ド
1 3) N— （3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4一 [2— (メチ ルスルホニル） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
1 4) 6—アミ ノー N— (3—シァノ一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 3— ピリジンスルホンァミ ド
1 5 ) N- ( 3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 6—イソプロピル アミ ノー 3—ピリ ジンスルホンァミ ド
1 6 ) N- (3—クロ口一 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 6— '[ [ 2 - (ジ メチルァミノ） ェチル] ァミノ] 一 3—ピリジンスルホンアミ ド
1 7) 3—シァノ一N— ( 3—シァノー 1 H—イン ドール一 7—ィル） ベンゼ ンスルホンァミ ド
1 8) N— （3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4— (N—メチル メタンスルホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
1 9) N— （3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4— [ (メタンス ルホンアミ ド） メチル] ベンゼンスルホンアミ ド
20) N- (3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 6—シクロプロピ ルァミノー 3—ピリジンスルホンァミ ド
2 1 ) N- (3—シァノ一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 5—メチル一 3— ピリジンスルホンァミ ド
22) N— （3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4— (N—メチル スルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
23) N— （3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4— [2— （メタ ンスルホンアミ ド） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
24) N- (3—クロ口一 1 H—イン ドール— 7—ィル） 一 4— (スルファモ ィルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
25) N- (3—クロロー 1 H—インドールー 7—ィル） 一 4—チォカルバモ ィルベンゼンスルホンアミ ド
2 6) 5—ブロモー N— （3—シァノ一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 2— ピリジンスルホンァミ ド
27) N- (3—クロ口一 1 H—インドールー 7—ィル） 一 4一 （N—ェチル スルファモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
2 8) N- ( 3—クロ口一 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4一 （エタンスル ホンアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
2 9) N- (3—クロ口一 1 H—イン ド一ルー 7—ィル） 一 4一 （N—メチル 力ルバモイル） ベンゼンスルホンアミ ド
3 0) N— （3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 4— (メチルスル ホニルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド 3 1 ) N— (3, 4—ジクロロ一 1 H—インドールー 7—ィル） 一 4一 （スル ファモイルメチル） ベンゼンスルホンアミ ド
32) N- (3—クロロー 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4一 （N—メチル ァセトアミ ド） ベンゼンスルホンアミ ド
3 3) N- (3—クロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル） 一 6—ヒ ドロキシー 3—ピリジンスルホンァミ ド
34) N— （3—クロロー 1 H—インドールー 7—ィル） 一 4一 [2— (N— メチルメタンスルホンアミ ド） ェチル] ベンゼンスルホンアミ ド
3 5) 4—力ルバモイルメチルー N— （ 3—クロロー 1 H—インドール一 7— ィル） ベンゼンスルホンアミ ド
3 6) N— (3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 4一 [ (N—メチ ルメタンスルホンアミ ド） メチル] ベンゼンスルホンアミ ド
3 7) N- (3 -クロロー 1 H-インドール一 7—ィル） 一 4—ヒ ドロキシべ ンゼンスルホンァミ ド
3 8) N- (3—クロロー 1 H—イン ドールー 7—ィル） 一 5—スルファモイ ルー 2—ピリジンスルホンァミ ド
3 9) 6—ァセトアミ ドー N— （3—クロ口一 1 H—インドール一 7—ィル） 一 3—ピリジンスルホンァミ ド
4 0) N— (3—クロロー 1 H—インド一ルー 7—ィル） 一 1一メチル一 4一 ィ ミダゾ一ルスルホンァミ ド
4 1 ) N— （3—クロロー 1 H—イン ドール一 7—ィル） 一 6—ホル厶ァミ ド 一 3—ピリジンスルホンァミ ド
4 2) N- (3—クロロー 1 H—イン ド一ルー 7—ィル） 一 5—スルファモイ ルメチルー 2—ピリジンスルホンアミ ド
8. 一般式 （II)
Figure imgf000091_0001
(式中、 A a環は保護されていてもよい請求項 1記載の A環を意味し、 Wは請 求項 1記載と同じ意味を示す） で表わされるスルホン酸またはその反応性誘導 体と一般式 （I I I )
H
Figure imgf000091_0002
(式中、 X、 Yおよび Zは請求項 1記載と同じ意味を示し、 B a環は保護され ていてもよい請求項 1記載の B環を、 C a環は保護されていてもよい請求項 1 記載の C環を意味する） で表わされる化合物を反応させ、 得られた生成物が保 護基を有する場合は所望により該保護基を除去する方法。
9. 一般式 （IV)
Figure imgf000091_0003
(式中、 A a環および B a環は請求項 8記載と同じ意味を示し、 W、 Xおよび Zは請求項 1記載と同じ意味を示す） で表わされる化合物をハロゲン化剤と反 応させ、 得られた生成物が保護基を有する場合は所望により該保護基を除去す る方法。
10. 一般式 （V)
Figure imgf000092_0001
(式中、 A a環および B a環は請求項 8記載と同じ意味を、 W、 Xおよび Zは 請求項 1記載と同じ意味を示し、 Eは脱水によりシァノ基へ変換可能な置換基 を意味する） で表わされる化合物を脱水剤と反応させ、 得られた生成物が保護 基を有する場合は所望により該保護基を除去する方法。
11. 一般式 （VI)
Figure imgf000092_0002
(式中、 A b環は還元によりアミノ基へ変換可能な置換基を有する、 保護され ていてもょレ、請求項 1記載の A環を意味し、 B a環および C a環は請求項 8記 載と同じ意味を、 W、 X、 Yおよび Zは請求項 1記載と同じ意味を示す） で表 わされる化合物を還元剤と反応させ、 得られた生成物が保護基を有する場合は 所望により該保護基を除去する方法。
12. 一般式 (VI I)
(VI I)
Figure imgf000092_0003
(式中、 A c環は脱離基を環上または置換基中に有する、 保護されていてもよ レ、請求項 1記載の A環を意味し、 B a環および C a環は請求項 8記載と同じ意 味を、 W、 X、 Yおよび Zは請求項 1記載と同じ意味を示す） で表わされる化 合物を求核剤と反応させ、 得られた生成物が保護基を有する場合は所望により 該保護基を除去する方法。
13. 請求項 1記載のスルホンアミ ド誘導体またはスルホン酸エステル誘導体、 あ るいはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
14. 薬理学的に有効な量の請求項 1記載のスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステルあるいはその薬理学的に許容される塩と薬理学的に許容される担体 とを含む医薬組成物。
15. 薬理学的に有効な量の請求項 1記載のスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステルあるいはその薬理学的に許容される塩を患者に投与することにより 腫瘍を治療する方法。
16. 薬理学的に有効な量の請求項 1記載のスルホンアミ ド誘導体またはスルホン 酸エステルあるいはその薬理学的に許容される塩の抗腫瘍剤の製造への利用。
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