WO1994026734A1 - Azolylamine derivative - Google Patents

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WO1994026734A1
WO1994026734A1 PCT/JP1994/000737 JP9400737W WO9426734A1 WO 1994026734 A1 WO1994026734 A1 WO 1994026734A1 JP 9400737 W JP9400737 W JP 9400737W WO 9426734 A1 WO9426734 A1 WO 9426734A1
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WO
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acid addition
compound
addition salt
compound according
active ingredient
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Application number
PCT/JP1994/000737
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English (en)
French (fr)
Inventor
Takanobu Naito
Haruhito Kobayashi
Hironobu Ogura
Kiyoshi Nagai
Tokiko Nishida
Tadashi Arika
Mamoru Yokoo
Satoko Shusse
Original Assignee
Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Priority to HU9503217A priority patent/HU225416B1/hu
Priority to AU66896/94A priority patent/AU685116B2/en
Priority to DK94914585T priority patent/DK0698606T3/da
Priority to CA002162463A priority patent/CA2162463C/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Definitions

  • the present invention is effective against fungal diseases of humans and animals, and is also effective as a fungicide for agricultural and horticultural use or industrial use. Regarding min derivatives. Background art
  • Azolyl and pyridino groups such as trizolyl or imidazolyl groups, pyridino groups, pyrrolidino groups, or morpho groups in the molecule.
  • the azolylamine derivative having an amine ring such as a lino group is disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. 57-140768 and Japanese Patent No. Although described in No. 159,148 A, none of them has been found to have a sufficient effect as a pharmaceutical from the aspect of antifungal activity. No disclosure is made of compounds having a methylene group or a substituted methylene group on the amide ring. ⁇
  • the present invention provides a novel azolylamide having a strong antifungal activity, characterized by having a methylene group or a substituted methylene group on an amine ring. In other words, to provide derivatives. Disclosure of invention
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I): /
  • Ar is a non-exchangeable or halogenated gen atom and a phenyl group substituted with 13 substituents selected from trifluoromethyl.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, an unsubstituted or a halogen atom and a lower alkyl group, Represents an aryl group, an alkenyl group, an alkynyl group or an aralkyl group substituted with 1 to 3 substituents selected from the above, and m represents 2 or Represents 3; n represents 1 or 2; X represents a nitrogen atom or CH;
  • the absolute configuration of the asymmetric carbon in * 12 is (R, R), but the asymmetric carbon in * 2 Is a compound containing the compound represented by Formula 75X.A (I) or an acid addition salt thereof, wherein the absolute configuration is (R, R), and a mixture containing other optical isomers. O are preferred
  • the present invention provides an antifungal agent containing a compound represented by the above general formula (I) or an acid addition salt thereof as an active ingredient, and a fungus using the compound.
  • a substituted phenyl group and Is a phenyl group having 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a triphenylphenol for example, 2 , 4 — Jizo Sole Orofeninore, 2, 4 — Jikuro Lofeninore, 4 — Jorso Orofeninore, 4 1 Kuroguchi Beninore, 2 — K 2 — — 4 ⁇ ⁇ 4 ⁇ ⁇ 4 ⁇ ⁇ 4 ⁇ ⁇ 4 2 ⁇ ⁇ ⁇ 4 —
  • the lower alkyl groups are, for example, methyl, ethylenol,
  • the substituted aryl group is, for example, 2,4-difluorovinyl, 2 , 4 — dichlorovinyl, 4-fluorophenol, 4-crop, 2_crop, 4 — triflo 2 ⁇ 4 4 ⁇ — ⁇ 4 ⁇ — 4 4 ⁇ ⁇ — — — ⁇ ⁇ ⁇ Is 4-nitronitrile, etc., and as an alkenyl group, for example, vinyl 11 propylinole or styrene
  • Alkynyl groups are, for example, ethynyl, etc.
  • alkenyl groups are, for example, benzyl.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I ') has two or more asymmetric carbon atoms in the molecule, and has an optical isomer and a diastereomer.
  • the optical isomers can be classified into two enantiomers by a general optical resolution method or an asymmetric synthesis method. I can do it. Separation of diastereomers can be achieved by using conventional separation methods such as fractional recrystallization or chromatographic separation to obtain the respective isomers. Wear .
  • the general formula (I) includes one or a mixture of these isomers.
  • the asymmetric carbon has the absolute configuration of (R, R), but has a particularly strong fungal action, and is particularly useful.
  • Representative examples of the compound of the present invention represented by the general formula (I) include, for example, (2R, 3R) -2- (2,4-difluorophenyl) ) 1-3-(4-Methylene resin 1-1) 1 1-(1 H-1, 2, 4-triazole 1-1) Butane One 2 —all, (2 S, 3 S) — 2-(2
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by the following method.
  • the amide derivative represented by the general formula (III) obtained by, for example, a method of reacting a base with Ar, can be prepared by a known synthesis method (for example, Chem P ha rm. B u 1 and 41 (11) 1971-1986
  • the amide derivative is a salt with an acid such as a base, an inorganic base such as sodium hydroxide, or an organic base such as triethylamine. However, it is used as a neutralized and free amine in the reaction solution or in advance.
  • the reaction is usually carried out using water or an organic solvent, or a mixed solution of water and an organic solvent, or without a solvent.
  • the example door is in an organic solvent was Ku good Oh lever than also do not want to react with the starting compound METHANOL, E data Roh one Norre, n - flop node on Norre, Lee Seo-flops 0 node on N, n-butanol, tert-ptanol, ethyl glycol, propylene glycol, glycerin or methyl Anorecols such as phenolic solvents, tetrahydrofuran, dioxan or dimethoxine N, N — dimethylformamide or N, N — amides such as dimethylaminoacetamide, N, N Chil-sul-foxide or the like is used alone or as a mixture.
  • the amount of each raw material used in the reaction solution is 1 to 20 times the amount of the compound (III) relative to the compound (II).
  • the reaction temperature is between room temperature and 200 ° C., preferably between 50 and 150 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 72 hours.
  • the solvent represented by the general formula (I) represented by the general formula (I) can be obtained by evaporating the solvent and purifying the product by recrystallization or chromatography. The compound is isolated.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) may be a pharmaceutically acceptable salt, such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid or hydrobromic acid.
  • Inorganic acid, fumaric acid, maleic acid, acetic acid, lingic acid, tartaric acid, citric acid, methansulphonic acid or trusulphonic acid It can be used as an organic acid salt such as an acid.
  • Candida albicans (Candida alicans ATCC-10259), a test was performed by a liquid medium dilution method using a synthetic amino acid medium (SAAMF medium). The MIC of the compound was measured. In other words, the final 3 times Add SAAMF medium 3001 inoculated to a bacterial concentration of 1 X 10 ceilsm 1 and incubate at 35 ° C for 2 weeks, then inhibit the growth of the bacteria.Minimum concentration of the test compound 3 ⁇ 4r is also MIC. For bacteria other than Candida albicans, the MIC was measured by the agar plate dilution method using Saplo-agar medium.
  • SAAMF medium synthetic amino acid medium
  • a test drug solution prepared to be dissolved at a concentration of 10 mg / m1 by dissolving in dimethyl alcohol is added to dimethyl sulfoxide.
  • the solution was further diluted two-fold with a 0.1 ml solution, taken in a sterile 0.1 ml dish, mixed with 9.9 ml of the subagar-agar medium, and mixed well to form a plate containing the drug. formed the city, and had use inoculated with 1 0 6 ce 1 1 s Z m 1 Mi-click opening the bacterial suspension 5 1 prepared in blanking run-evening one (manufactured by Sakuma Seisakusho).
  • Table 1 shows the antifungal activity (minimum inhibitory concentration MIC) of the compounds of the examples of the present invention against various fungi.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), in particular, the one having the absolute configuration of (R, R) is more effective than the conventional antifungal agent.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is more effective than the conventional antifungal agent.
  • the amide ring having a methylene group as in the case of the compound of the present invention. It is evident that the compound to which this has been bound exhibits surprisingly high activity.
  • the skin on the back of a male art mortar of the H artley strain (weight: 400-500 g) is dehaired.
  • Candida albicans audidaalbicans KC-36) Spore suspension (5 0.1 ml of x 10 1 ce 11 s Z ml) was dropped onto the skin surface and rubbed with a glass rod to infect the skin.
  • Predisonilone 30 mg Z kg was subcutaneously administered 1 day before infection and 4 days after infection to facilitate infection.
  • the test compound was dissolved in polyethylene glycol 400-ethanol (75:25) so as to become a 1% solution, and 1 day after the infection, the test compound was dissolved. One time and three times, he applied 0.2 ml.
  • Example 1 Using a 5-week-old ICR male mouse, the compound of Example 1 was dissolved in polyethylene glycol 200 and subcutaneously and orally administered. Table 4 shows the results.
  • the compounds of the present invention are considered to have low toxicity o
  • the compound of the present invention has strong antifungal activity and is low in toxicity.
  • the present invention represented by the general formula (I)
  • the antifungal agent containing the compound as an active ingredient is particularly useful in mammals including humans, particularly in the genera Candida, Trichophyton, and Microsporum. , Epidermophyton genus, Malassezia genus, Cryptococcus neoformans, Aspergillus genus, Cocci Local and systemic depending on the species of the genus Oideus, Paracoccus Oideus, Histplasma or Plastomyces Can be used for the treatment of fungal infections.
  • the antifungal agent containing the compound of the present invention as an active ingredient is not only useful for fungal infections in humans and animals, but also is an agricultural or horticultural defense agent or industrial defense agent. It is useful even as a bi-agent.
  • the antifungal agent containing the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient is a compound alone or a liquid or solid pharmaceutical auxiliary ingredient, for example, an excipient. It can be applied topically, orally or non-orally, as it is mixed with an excipient, binder and diluent. You can also mix other medications as needed.
  • forms such as creams, liquids, ointments, ophthalmic ointments, suppositories, vaginals, powders, emulsions, etc. can be prepared. . It can be prepared using an oily base or an emulsion base, and the preferred content of the active ingredient is 0.1 to 1. It is 0% by weight. The dose may be adjusted appropriately according to the size of the affected area and the symptoms.o
  • the active ingredient is 1 Omg to 10 g, preferably about 50 mg to 5 g per day for an adult, and the method of administration is 1 day as described above.
  • the dose should be given once or several times.
  • HPLC high-performance liquid chromatography
  • the mixture was refluxed for 24 hours on a C oil bath. After the reaction, the reaction solution was cooled to room temperature, 20 ml of ethyl acetate and 20 ml of distilled water were added, and the organic layer was separated. The aqueous layer was further extracted with 10 ml of ethyl acetate, combined with the previous organic layer, washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate anhydride, and the solvent was distilled off. The residue was subjected to HPLC using 8 g of silica gel, and eluted with a mixed solvent of ethyl acetate and hexane (4: 3 :) to obtain 188 mg of the title compound. Yield 54.0%. The crystal was recrystallized from a mixed solvent of hexane and hexane, and the melting point was 86-87. A pure product with C was obtained.
  • Ph represents a phenyl group 6
  • Example 15 (Separate synthesis of the compound of Example 1)
  • White petrolatum 400 g, setano-mono 180 g, no, o 1 g of benzoyl benzoate propyl and sodium sesquioleate 50 g of the compound was dissolved in a water bath while maintaining the temperature at 80 ° C, and then the compound of Example 1 (2R, 3R) -2-(2, 4 — difluorophenyl) 1 3 — (4-methylpiperidine 1 1-yl) 1 1 — (1H — 1, 2, 4 — triazo 1 ⁇ 1 — 1 ⁇ ⁇ 1 ⁇ ⁇ 1 ⁇ 2 ⁇ 5 gol was added and dissolved.
  • a solution obtained by adding water to 1 g of methyl parabenzoic acid, heating to 80 ° C., and gradually dissolving the solution was mixed with the above solution. After cooling, it was provided as an ointment.
  • an antifungal agent comprising the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient is effective for preventing and treating fungal diseases in humans and animals. It is also useful as an agricultural and horticultural defense agent and an industrial defense agent.

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Description

明 糸田 ァ ゾ リ ル ァ ミ ン 誘導体 技術分野
本発明 は、 人お よ び動物の真菌疾患 に た い し て有効で あ り 、 さ ら に 農園芸用 ま た は工業用 防 カ ビ剤 と し て も 有 効で あ る ァ ゾ リ ルア ミ ン誘導体 に 関す る 。 背景技術
分子中 に ト リ ァ ゾ リ ル基 あ る い は ィ ミ ダ ゾ リ ル基 な ど の ァ ゾ リ ル基 と ピぺ リ ジ ノ 基、 ピ ロ リ ジ ノ 基 あ る い は モ ル ホ リ ノ 基 な どの ア ミ ン環を と も に有す る ァ ゾ リ ル ア ミ ン誘導体 に つ い て は特開昭 5 7 - 1 4 0 7 6 8 号公報 お よ び英国特許 G B 2 1 5 9 1 4 8 A 号公報 に記載 さ れて い る が、 い ずれ も 抗真菌作用 な どの面か ら 医薬品 と し て 充分な 効果を 有 し て い る と は い い が た い。 ま た ア ミ ン 環 上 に メ チ レ ン基あ る い は 置換 メ チ レ ン基を有す る 化合物 に つ い て の 開示 は な い ο
本発明 は ア ミ ン 環上 に メ チ レ ン基あ る い は 置換 メ チ レ ン基を有す る こ と を特徴 と す る 、 強 い抗真菌活性を示す 新規 ァ ゾ リ ル ァ ミ ン誘導体を提供す る こ と に あ る 。 発明 の 開示
本発明 は一般式 （ I ) /
( 2 )
Figure imgf000004_0001
(式中 、 A r は無 換 ま た はハハ ロ口 ゲ ン 原子お よ び ト リ フ ルォ ロ メ チ ルか ら 選ばれ た 置換基 1 3 個 で置換 さ れ た フ エ 二 ル基 を 示 し 、 R 1 お よ び R 2 は、 同一 ま た は異 な つ て水素原子、 低級 ア ルキ ル基、 無置換 ま た はハ ロ ゲ ン 原子お よ び低級 ア ル キ ル基力、 ら 選ばれ た 置換基 1 〜 3 個 で置換 さ れ た ァ リ 一 ル基、 ァ ルケ ニ ル基、 ア ルキ ニ ル基 ま た は ァ ラ ルキ ル基を示 し、 m は 2 ま た は 3 を示 し 、 n は 1 ま た は 2 を 示 し、 X は窒素原子 ま た は C H を 示 し 、
2 は小 ¾■灰素を 示す） で表 さ れ る 化合物 ま た は そ の 酸付加塩を提供す る も の で あ
刖 § 一般式 ( I ) で示 さ れ る 化合物 と し て は、 と り わ け * 1 2 の 不斉炭素の 絶対配置が （ R， R ) で あ る も の 、 * 2 の ヽ斉炭素の絶対配置が （ R， R ) で あ る一 75X. A ( I ) で表 さ れ る 化合物 ま た は そ の酸付加塩 を 含み、 他の光学異性体を 含ん で い る 混合体で あ る も の が好 ま し い o
ま た、 本発明 は前記一般式 （ I ) で示 さ れ る 化合物 ま た は そ の 酸付加塩を有効成分 と し て含有す る 抗真菌剤、 さ ら に 、 前記化合物を用 い た真菌感染症 の 治療方法を提 供す る も の で め 。 発明 を実施す る た め の最良の形態 前記一般式 （ I ) に お い て、 置換 さ れた フ ニ ル基 と し て は ハ ロ ゲ ン 原子 お よ び ト リ フ ノレオ ロ メ チ ル か ら 選 ば れ た 1 〜 3 個 の 置換基 を 有す る フ ヱ ニ ル基 で あ り 、 た と え ば 2 ， 4 — ジ フ ソレ オ ロ フ ヱ 二 ノレ 、 2 ， 4 — ジ ク ロ ロ フ ェ ニ ノレ 、 4 — フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ 、 4 一 ク ロ 口 フ ヱ ニ ノレ 、 2 — ク ロ 口 フ エ 二 ノレ、 4 — ト リ フ ルォ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ル 2 — ク ロ 口 一 4 一 フ ル オ ロ フ ヱ 二 ノレ ま た は 4 一 プ ロ モ フ ェ ニ ル な ど が あ げ ら れ、 低級 ア ル キ ル基 と し て は た と え ば メ チ ル 、 ェ チ ノレ 、 n — プ ロ ピ ノレ 、 イ ソ プ ロ ピ ノレ 、 n — プ チ ノレ 、 イ ソ ブ チ ル、 s e c — プ チ ノレ 、 t e r t _ プ チ ノレ 、 n — ペ ン チ ノレ 、 イ ソ ペ ン チ ル 、 ネ オ ペ ン チ ル 、 t e r t 一 ペ ン チ ル な ど の 炭素数 1 〜 6 の 直鎖、 分岐鎖 ま た は 環状 ア ル キ ル基が あ げ ら れ、 無 置換 ァ リ ー ル基 と し て は 、 た と え ば フ ヱ ニ ル、 ナ フ チ ル ま た は ビ フ ヱ ニ ル な ど が あ げ ら れ、 置換 ァ リ ー ル基 と し て は 、 た と え ば 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ フ ヱ ニ ル 、 2 ， 4 — ジ ク ロ ロ フ ヱ ニ ル 、 4 ー フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ 、 4 一 ク ロ 口 フ エ 二 ノレ 、 2 _ ク ロ 口 フ ヱ ニ ノレ 、 4 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ フ ヱ 二 ノレ 、 2 — ク ロ 口 一 4 — フ ゾレ オ 口 フ エ 二 ノレ 、 4 — ブ ロ モ フ エ 二 ノレ 、 4 — t e r t 一 プ チ ル フ ヱ ニ ル ま た は 4 — ニ ト ロ フ エ ニ ル な ど が あ げ ら れ、 ア ル ケ ニ ル基 と し て は 、 た と え ば ビ二 ル 1 一 プ ロ ぺ ニ ノレ ま た は ス チ リ ル な ど 力 あ げ ら れ、 ア ル キ ニ ル基 と し て は 、 た と え ば ェ チ ニ ル な ど が あ げ ら れ、 ァ ラ ル キ ル基 と し て は、 た と え ばベ ン ジ ル、 ナ フ チ ル メ チ ル ま た は 4 — 二 ト 口 べ ン ジ ノレ な ど が あ げ ら れ る 。
—般式 （ I ' ) で 表 さ れ る 本発 明化合物 は 分子 内 に 不斉 炭素 を 2 個 以上有 し て お り 光学異性体 お よ び ジ ァ ス テ レ ォ マ ー が存在す る 。 光学異性体 は 一般 的 な 光学分割 の 手 法 に よ り 、 あ る い は 不斉 合成 の 手法 に よ り 両対掌体 を え る こ と 力 で き る 。 ま た ジ ァ ス テ レ オ マ 一 の 分離 は分別再 結晶や ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一な どの通常の 分離法を用 い て そ れぞれの異性体を え る こ と がで き る 。 一般式 （ I ) は こ れ ら の異性体の一つ ま た は混合物を包含す る 。
こ れ ら の 中で も 、 不斉炭素の絶対配置 が ( R， R ) で あ る も の 力 と く に 強力 な 饥真菌作用 を有 し て お り 、 と り わ け好 ま し く 用 い ら れ
一般式 （ I ) で示 さ れ る 本発明 の 化合物の 代表例 と し て は、 た と え ば （ 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 ― ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4 ー ト リ ァ ゾ一ル ー 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ル 、 （ 2 S ， 3 S ) — 2 - ( 2
4 — ジ フ ル オ ロ フ ヱ 二 ル ） — 3 一 ( 4 — メ チ レ ン ピ ペ リ ン ン ー ノレ ) 一 1 - ( 1 Η 2 ， 4 - ト リ ア ゾ 一ノレ 一 1 — ィ ノレ ） プ 夕 ン ー 2 —オ ー ル、 ( 2 R S ， 3 R
5 ) - 2 - ( 2 , 4 - ジ フ ノレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 3 - ( 4 ー メ チ レ ン ピ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） 一 1 - ( 1 Η - 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ ー ル 一 1 ー ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル ( 2 R， 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 ー ジ フ ル オ ロ フ ニ ニ ル ） — 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） - 1 -
( 1 H — イ ミ ダ ゾ 一 ル 一 1 ー ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル
( 2 S , 3 S ) - 2 - ( 2 , 4 ー ジ フ ル オ ロ フ ュ ニ ル ）
- 3 - ( 4 ー メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン ー 1 — ィ ル ）
( 1 H — イ ミ ダ ゾ一ル 一 1 ー ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル ( 2 R S , 3 R S ) - 2 - ( 2 ， 4 - ジ フ ゾレ オ 口 フ エ 二 ル ） 一 3 — （ 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） — 1 ― ( 1 H — イ ミ ダ ゾ ー ル ー 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ル 、 （ 2 R， 3 R ) - 2 - ( 4 — ク ロ α フ エ 二 ル ） 一 3 ― ( 4 ー メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H 一 1 ， 2 , 4 一 ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 ー ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 、 （ 2 S , 3 S ) — 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ） — 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） 一 1 一
( 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 一 ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 、 （ 2 R S ， 3 R S ) — 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニ ル ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 ： L 一 ィ ル ） - 1 - ( 1 H - 1 , 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ一 ル ー 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 R , 3 R )—— 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 ー ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — イ ミ ダ ゾ 一 ノレ 一 1 ー ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 S , 3 S ) — 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ 二 ル ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 ― ( 1 H — イ ミ ダゾ一ル一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 、 （ 2 R S ， 3 R S ) — 2 — ( 4 — ク ロ 口 フ エ ニ ル ） — 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — ィ ミ ダ ゾ 一 ル ー 1 一 ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — 才 一ノレ 、 ( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 4 一 ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ル ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 一 （ 1 H — 1 , 2 , 4 — ト リ ァ ゾ一 ノレ 一 1 ー ィ ノレ ） ブ 夕 ン 一 2 — ォ — ノレ 、 （ 2 S ， 3 S ) — 2 — （ 4 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン — 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 ， 4 一 ト リ ァ ゾ一 ル — 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 R S ， 3 R S ) — 2 — ( 4 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ル フ エ 二 ノレ ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ァ ゾ一 ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 ( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 4 — ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ル ） _ 3 — （ 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） ー 1 ― ( 1 H — イ ミ ダ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ル 、 （ 2 S ， 3 S ) — 2 — ( 4 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — （ 4 ー メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） - 1 - ( 1 H — イ ミ ダ ゾ ー ル ー 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 R S ， 3 R S ) — 2 — ( 4 — ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ フ エ 二 ノレ ） 一 3 — （ 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — イ ミ ダ ゾ ー ル ー 1 一 ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 R， 3 R ) — 2 — （ 2 ， 4 — ジ ク ロ ロ フ エ 二 ノレ ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 , 2 ， 4 一 ト リ ァ ゾ 一 ル ー 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 、 （ 2 S , 3 S ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ ク ロ ロ フ エ 二 ノレ ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ベ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 , 2 , 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 、 （ 2 R S , 3 R S ) — 2 — ( 2 ， 4 ー ジ ク ロ ロ フ ヱ 二 ノレ ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 , 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — 才 一 ノレ 、 （ 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 ， 4 — ジ ク ロ ロ フ ヱ ニ ル ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — イ ミ ダ ゾ 一 ル ー 1 一 ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 S ， 3 S ) — 2 — （ 2 , 4 — ジ ク ロ 口 フ エ ニ ル ） 一 3 — ( 4 ー メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — イ ミ ダ ゾ ー ノレ 一 1 ー ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 R S ， 3 R S ) — 2 — ( 2 ， 4 ー ジ ク ロ 口 フ エ 二 ノレ ） 一 3 —
( 4 ー メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 _ ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — イ ミ ダ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 ， 4 ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — ( 4 ー ェ チ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン _ 1 — ィ ノレ ） 一 1 一 （ 1 H — 1 , 2 , 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 S ， 3 S - 2 - ( 2 ， 4 ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ 二 ノレ ） 一 3 — ( 4 — ェ チ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） - 1 - ( 1 H - 1 , 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 _ ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 、 （ 2 R S , 3 R S ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ヱ 二 ノレ ） 一 3 — ( 4 — ェ チ リ デ ン ビ べ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ア ゾ — ノレ — 1 ー ィ ノレ ） ブ タ ン — 2 — 才 一 ノレ 、 （ 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — （ 4 ー プ 口 ピ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ァ ゾ ー ル ー 1 一 ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 ( 2 S , 3 S ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 3 — （ 4 — プ ロ ピ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 - ( 1 H — 1 ， 2 , 4 _ ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 _ ィ ル ） ブ 夕 ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 R S ， 3 R S ) - 2 - ( 2 ， 4 - ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — （ 4 — プ ロ ピ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 ， 4 一 ト リ ァ ゾ 一ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 R， 3 R ) — 2 — ( 2 ， 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — （ 4 一 n — ブ チ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ァ ゾ ー ノレ 一 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 ( 2 S , 3 S ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ フ ヱ 二 ノレ ） — 3 — ( 4 — n — プ チ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 1 — ( 1 H - 1 , 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ ー ル 一 1 — ィ ノレ ） プ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 R S ， 3 R S ) — 2 — （ 2 ， 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — （ 4 一 n — プ チ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ ー ル ー 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 R， 3 R ) 一 2 — ( 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — ( 4 — n — ペ ン チ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 ー ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 S , 3 S ) - 2 - ( 2 ， 4 — ジ フ ル ォ ロ フ エ ニ ル ） 一 3 — ( 4 — n — ペ ン チ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4 一 ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — 才 一 ノレ 、 （ 2 R S ， 3 R S ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — ( 4 - n - ペ ン チ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 2 , 4 — ト リ ァ ゾ ー ノレ 一 1 — ィ ゾレ ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル ( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 ， 4 ー ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） — 3 — （ 4 — n — へ キ シ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） - 1 - ( 1 H - 1 , 2 , 4 — ト リ ァ ゾ ー ノレ 一 1 一 ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 S , 3 S ) - 2 - ( 2 ， 4 - ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — （ 4 一 n — へ キ シ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ ー ル ー 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 R S , 3 R S ) — 2 — ( 2 ， 4 ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — ( 4 一 n — へ キ シ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） _ 1 一 ( 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ァ ゾ 一 ソレ ー 1 — ィ ノレ ） プ タ ン — 2 — 才 一 ノレ 、 （ 2 R， 3 R ) — 2 — ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — ( 4 — シ ク ロ プ ロ ピ ノレ メ チ レ ン ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 一 （ 1 H — 1 ， 2 ， 4 一 ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 、 （ 2 S ， 3 S ) — 2 — ( 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — ( 4 — シ ク ロ プ ロ ピ ル メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 1 一 （ 1 H — 1 ， 2 ， 4 一 ト リ ァ ゾ ー ノレ 一 1 — ィ ル ） ブ 夕 ' S S ) ^ ( - ^ - Z - ^ { ( - I - ( - L d 一 ' z ' τ - Η ΐ ) - T - ( ^ y - i - d
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1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — 才
— ル 、 （ 2 R， 3 R ) - 2 - ( 2 ， 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ヱ 二 ノレ ） 一 3 — ( 4 — プ ロ ぺ ニ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ノレ ） — 1 一 （ 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ _ 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 、 （ 2 S ， 3 S ) - 2 - ( 2 ,
4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — ( 4 — プ ロ ぺ ニ リ デ ン ピ ペ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ア ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 、 （ 2 R S ， 3 R S ) 一 2 — ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 —
( 4 — プ ロ ぺ ニ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル ） 一 1 — ( 1 H - 1 , 2 、 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 ー ィ ノレ ） ブ タ ン
— 2 — ォ ー ノレ 、 （ 2 R， 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ル - H T ) - I - ( - T - Γι o oq /： ^ - ε ) 一 S — { ^ - ^ c n ^ ^ c ^ - ' Ζ ) - Ζ - ( S Η ε ' s Η s ) ^ 、 ー — 2 — 1 { ( y - ι -
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L£100/f6df/I3d K腾 6 Ο . 1 ， 2 , 4 一 ト リ ァ ゾ ー ル ー 1 ィ ノレ ） プ タ ン 一 2 才 — ノレ 、 な ど力 あ げ ら れ る 。
一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明化合物 は以下 に 示す方 法 に よ っ て製造す る こ と がで き る 。
Figure imgf000014_0001
(I)
(上記式中、 A r 、 R 1 、 R 2 X 、 m お よ び n は 刖述 し た も の と 同意義を 示す。 ）
す な わ ち 、 一般式 （ I I ) で表 さ れ る エ ポ キ シ化合物 と 一般式 （ I I I ) で表 さ れ る ァ ミ ン 誘導体 を反応 さ せ る こ と に よ り 一般式 （ I ) で表 さ れ る 化合物 に導 く こ と がで き る 。 一般式 （ I I ) で表 さ れ る エ ポ キ シ化合物 は 特開平 2 — 1 9 1 2 6 2 号公報な ど に記載 さ れて い る ご と き 、 た と え ば一般式 （ I V ) ：
N OH CH3
(IV)
CH2 - C - CH - OH
Ar
(式中、 A r お よ び X は前述 し た も の と 同意義を示す） で 表 さ れ る 化 合物 を 塩基存在下 に 式 R 3 S 0 2 一 0 — S 0 2 R 3 ま た は R S 0 2 — Z (式 中 、 R d は 低級 ア ル キ ル基、 ハ ロ ゲ ン 化低級 ア ル キ ル基 ま た は 置換 さ れて い て も よ い フ ヱ ニ ル基 を 示 し 、 Z は ハ ロ ゲ ン 原子 な ど の 脱 離基 を 示す 。 ） を 有す る 化合物 と 反 応 さ せ る こ と に よ り 化 合物 （ V ) ：
,——
X、Nノ OH CH3
I I I q (V)
CH2- C - CH - OS02 R3
Ar を え 、 こ れ に 塩基 を 反応 さ せ る 方法 な ど に よ り え ら れ る 一般式 （ I I I ) で表 さ れ る ァ ミ ン 誘導体 は 公知 の 合 成法 （ た と え ば Ch em. P h a rm. B u 1 し 41 ( 11) 1971 - 1986
( 1993 ) ) に よ り 、 あ る い は 本発明 の 参考例 に 記載 さ れ て い る 方法 な ど に よ り え る こ と が で き る 。
な お、 ァ ミ ン 誘導体 が塩基 な ど の 酸 と の 塩 の ば あ い は 水酸化 ナ ト リ ゥ ム な ど の 無機塩基 あ る い は ト リ エ チ ル ァ ミ ン な ど の 有機塩基 で あ ら か じ め 、 あ る い は 反応液中 で 中 和 し 遊離 の ア ミ ン と し て 使用 さ れ る 。
反応 は 通常、 水 ま た は 有機溶媒 あ る い は 水 と 有機溶媒 の 混合溶液 を 用 い て 、 あ る い は 無溶媒 で行 わ れ る 。 有機 溶媒 と し て は 出発化合物 と 反応 し な い も の で あ れば よ く た と え ば メ タ ノ ー ル、 ェ タ ノ 一 ノレ 、 n — プ ノ ー ノレ 、 イ ソ プ 0 ノ ー ル 、 n — ブ 夕 ノ ー ノレ 、 t e r t — プ タ ノ — ル、 エ チ レ ン グ リ コ 一 ノレ、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ノレ、 グ リ セ リ ン ま た は メ チ ノレ セ ノレ ソ ル ブ な ど の ァ ノレ コ ー ル類、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン ま た は ジ メ ト キ シ エ タ ン な ど の エ ー テ ノレ類、 N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド ま た は N , N — ジ メ チ ノレア セ ト ア ミ ド な ど の ア ミ ド類、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド な どが単独で あ る い は混合液 と し て 使用 さ れ る 。
上記反応系 に お い て は、 有機溶媒の み よ り も 、 反応系 に 1 〜 8 0 v Z v % の 水を添加す る と 反応が 円滑 に進行 す る 。
反応溶液中 の 各原料の使用量 は、 化合物 （ I I ) に対 し て 1 〜 2 0 倍モ ル の化合物 （ I I I ) を使用 す る 。
反応温度 は室温〜 2 0 0 °C、 好 ま し く は 5 0 〜 1 5 0 °Cで あ る 。 反応時間 は 1 時間〜 7 2 時間で あ る 。
反応終了後、 溶媒を留去 し 再結晶 ま た は ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 な ど の 手段 に よ り 精製す る こ と に よ り 一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明化合物が単離 さ れ る 。
一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明化合物 は必要 に応 じ て、 医薬 と し て許容 さ れ る 塩、 た と え ば塩酸、 硫酸、 硝酸、 燐酸ま た は臭化水素酸な ど と の無機酸塩、 フ マ ル酸、 マ レ イ ン酸、 酢酸、 リ ン ゴ酸、 酒石酸、 ク ェ ン 酸、 メ タ ン ス ル ホ ン酸 ま た は ト ル エ ン ス ル ホ ン酸な ど と の有機酸塩 と す る こ と 力 で き る 。
つ ぎ に、 上記一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明化合物の 抗真菌活性 に つ い て述べ る 。 な お、 以下の 試験 に 使用 す る 被験化 台物番号 は後 に記載す る 実施例番号を 引 用 し た。
1 . 最小発育阻止濃度 （ M I C ) の 測定
力 ン ジ ダ · ア ル ビ 力 ン ス （Cand i da a l i cans AT C C - 102 59) に つ い て は 合成 ア ミ ノ 酸培地 （ S A A M F 培地） を 用 い た液体培地希釈法 に よ り 被験化合物の M I C を測定 し た。 す な わ ち 2 倍段階希釈系列 の 薬液 3 1 に、 最終 菌濃度 1 X 1 0 c e i l s m 1 に な る よ う に接種 し た S A A M F 培地 3 0 0 1 を加え、 3 5 °C で 2 曰 間培 養後、 菌 の 発育を 阻止す る 被験化合物の最小濃度 ¾r も つ て M I C と し た。 カ ン ジ ダ · ァ ル ビ 力 ン ス 以外の 菌 に つ い て は サ プ ロ 一寒天培地を用 い た寒天平板希釈法に よ り M I C を測定 し た。 す な わ ち ジ メ チ ノレ ス ル ホ キ シ ド に 溶 解 し て 1 0 m g / m 1 の 濃度 に な る よ う に調製 し た被験 薬剤溶液を 、 ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ドで さ ら に 2 倍段階希 釈 し た 液 0 . 1 m 1 滅菌 シ ャ ー レ に と り 、 サ ブ 口 — 寒 天培地 9 . 9 m 1 を加え充分 に 混和 し 薬剤添加平板を作 成 し 、 1 0 6 c e 1 1 s Z m 1 に 調製 し た菌浮遊液 5 1 を ミ ク 口 ブ ラ ン 夕 一 （株式会社佐久間製作所製 ) を用 い接種 し た。 ァ ス ペ ル ギ ル ス · フ ミ ガ タ ス i A s p e r g i 11 u s f u m i g a t u s N 1 - 5561) と ク リ プ ト コ ッ カ ス • ネ ォ ホ ノレ マ ン ス （C r y p t 0 C 0 C c u s n e 0 f 0 r m a n s N I -7496) は 3 0 °C で 4 8 時間、 卜 リ ： 3 フ ィ 卜 ン · メ ン 夕 グ ロ フ ィ テ ス （T r 1 c h 0 p h y t o n m e n t a g r 0 p h y t e s K D - 01 ) は 3 0 °C で 7 曰 間培養後 菌の 発育を 阻止す る 被験化合物の最小濃度を も つ て M I C と し た。 そ れ ら の結果を表 1 に 示す。 比較対照化合物 と し て ク π 卜 リ マ ゾ ー ル お よ び フ ル コ ナ ゾ ー ルを用 い た 供試菌名 略号 は下記の通 り で め る o
名 略号
C a n d i d a a 1 b i c a n s A T C C 10 259 C. a.
C r y p t o c o c c u s n e o { o r m a n s N I - H 96 C r . n . A s p e r g ί I 1 u s { u m i g a t u s N 1 - 5561 A. f .
T r i e h o p h y t o n m e n t a g r o p h y t e s KD- 01 T. m.
表 1 に 本発明 の 実施例 の 化合物の各種真菌 に対 し て の 抗真菌力 (最小発育阻止濃度 M I C ) を示す。 最小発育阻止濃度 (MIC ( ILL g/ml) 被験化合物
験 菌
(実施例番号）
C.a. Cr.n. A.f . T.m.
1 < 0.025 0.05 0.05 0.39
2 く 0.025 0.1 0.1 0.39
3 0.39 0.78 > 100 50
4 < 0.025 く 0.025 0.05 < 0.025
5 く 0.025 0.025 0.05 0.1
6 < 0.0125 0.2 6.25 3.13
7 0.025 0.05 0.39 0.39
8 < 0.025 0.1 0.2 0.78
10 < 0.025 0.025 0.1 0.39
12 < 0.025 0.1 0.2 0.78
13 0.1 0.39 0.78 1.56
14 < 0.025 0.39 0.39 0.78 クロ トリマゾール 0.025 0.2 0.78 0.39 フルコナゾール 0.39 12.5 > 100 > 100 クロ トリマゾール フルコナソ一ル
Figure imgf000018_0001
以上の結果か ら 、 一般式 ( I ) で示 さ れ る 本発明 の化 合物、 と り わ け絶対配置が ( R， R ) で あ る も の が、 従 来の 抗真菌剤 に比べて き わ め て高 い活性を 有す る こ と が' わ か る
ま た 、 ク α ト リ マ ゾ一ル お よ び フ ル コ ナ ゾ ー ル と の 比 較カ、 ら 、 本発明化合物の ご と き 、 メ チ レ ン 基 を有す る ァ ミ ン環が結合 し た化合物が、 驚 く べ き 高 い活性を示す こ と がわ 力、 る 。
2 . 感染治療実験
( 1 ) モ ノレ モ ッ ト 白癬感染モ デ ル に対す る 効果
Ha r t l e y 糸雄性モ ル モ ッ ト （体重 4 0 0 - 5 0 0 g ) の背部の 皮膚の毛を抜 き 軽 く サ ン ド べ一パ ー で皮膚を摩 擦 し た o h リ コ フ ィ 卜 ン · メ ン タ グ ロ フ ィ テ ス (T r i c h op h y t 0 n m e n t a g r 0 p h y t e s KD- 04) の 小分生子浮遊液
( 1 0 7 c e 1 1 s / m 1 ：) の 0 . 1 m 1 を 皮膚面 に滴 下 し 、 ガ ラ ス 棒で擦 り 込み感染 さ せ た。 被験化合物 は ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 4 0 0 — ェ タ ノ — ル （ 7 5 ： 2 5 ) に 1 %溶液 と な る よ う に溶解 し 、 感染 3 日 目 か ら 1 日 1 回、 1 0 曰 間、 0 . 2 m 1 を塗布治療 し た。 最終治療 2 曰 後 に動物を エ ー テ ル麻酔で屠殺 し 、 感染部位か ら 1 0 個 の 皮膚組織片を切 り 出 し 、 サ ブ 口 一 寒天培地上で 7 曰 間培養 し »— o 抑制率 は次式 よ り 算出 し た o
抑制率 （％ )
( 1 一 菌陽性組織片数 Z全組織片数） X 1 0 0 そ の 結果を表 2 に 示す。 対照化合物 と し て ク ロ ト リ マ ゾ一ルを用 い た。 2 群 抑制率 （％)
感染無処置対照群 0
基剤対照群 0
実施例 1 の化合物 98
ク ロ ト リマゾ一ノレ 20
( 2 ) モ ル モ ッ ト 皮膚 力 ン ジ ダ感染モ デ ル に対す る 治療 効果
H a r t l e y 系雄性モ ル モ ッ ト （体重 4 0 0 - 5 0 0 g ) の背部の 皮膚の 毛を抜 き カ ン ジ ダ · ア ル ビ カ ン ス a u d i d a a l b i c a n s K C - 36 ) 胞子浮遊液 （ 5 x 1 0 1 c e 1 1 s Z m l ) の 0 . 1 m l を皮膚面 に滴下 し 、 ガ ラ ス棒で 擦 り 込み感染 さ せ た。 感染を容易 に す る た め プ レ ド 二 ソ ロ ン 3 0 m g Z k g を感染 1 日 前、 感染当 曰 お よ び感染 4 日 後 に 皮下投与 し た。 被験化合物 は ポ リ ェ チ レ ン グ リ コ ー ノレ 4 0 0 — エ タ ノ ー ル （ 7 5 ： 2 5 ) に 1 %溶液 と な る よ う に溶解 し 、 感染 2 日 目 か ら 1 曰 1 回、 3 曰 間、 0 . 2 m l を塗布治療 し た。 最終治療 2 曰 後 に 動物を ェ 一テ ル麻酔で屠殺 し 、 感染部位か ら 1 0 個 の 皮膚組織片 を切 り 出 し 、 カ ン ジ ダ G S 培地栄研 （栄研化学株式会社 製） 上で 7 日 間培養 し た。 抑制率 は前記 と 同 様 の 式 よ り 算出 し た。 そ の結果 を表 3 に 示す。 対照化合物 と し て ク ロ ト リ マ ゾ ー ルを用 い た。
[以下余 白 ] 3 群 抑制率 （％)
感染無処置対照群 4
基剤対照群 8
実施例 1 の化合物 98
ク ロ ト リマゾール 96 以上 1 、 2 の試験か ら 本発明化合物 は 広範囲でかつ 強 力 な抗真菌作用 を有す る こ と が認め ら れ た。
3 . マ ウ ス 急性毒性試験
5 週令の I C R 雄性マ ウ ス を使用 し 、 実施例 1 の化合 物を ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル 2 0 0 に溶解 し 皮下お よ び 経 口投与 し た。 結果を表 4 に 示す。
4
Figure imgf000021_0001
上表 に 示 さ れ る よ う に 本発明 の 化合物の毒性 は低い と 考 · れ る o
本発明化合物 は 強 い抗真菌活性を有 し て い る う え、 毒 性 も 低い も の で あ る 。 一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明化 合物を有効成分 と す る 抗真菌剤 は、 ヒ ト を 含む哺乳動物 に お い て 、 と く に カ ン ジ ダ属、 ト リ コ フ ィ ト ン 属、 ミ ク ロ ス ポ ラ ム 属、 ェ ピ デ ル モ フ ィ ト ン属、 マ ラ セ ジ ァ 属、 ク リ プ ト コ ッ カ ス · ネ オ フ ォ ル マ ン ス 、 ァ ス ぺ ノレ ギ ノレ ス 属、 コ ク シ ジ オ イ デ ス 属、 パ ラ コ ク シ ジ オ イ デ ス 属、 ヒ ス ト プ ラ ズ マ 属 ま た は プ ラ ス ト ミ セ ス 属 の 菌 種 に よ る 局 所お よ び全身性の 真菌感染症の治療 に用 い る こ と がで き る 。 本発明の 化合物を有効成分 と す る 抗真菌剤 は、 ヒ ト お よ び動物の 真菌感染症 に 有用 で あ る ばか り で な く 、 農 園芸用 防 力 ビ剤 ま た は工業用 防 力 ビ剤 な ど と し て も 有用 め 。
一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明 の化合物を有効成分 と す る 抗真菌剤 は化合物単独 ま た は こ れ と 液体 ま た は固体 の 製剤上の補助成分、 た と え ば賦形剤、 結合剤、 希釈剤 と 混合 し て な る も の で、 外用塗布、 経 口 ま た は非経 口 的 に投与す る こ と がで き る 。 ま た、 必要 に応 じ て他の 薬剤 を調合 さ せ て も よ い。
外用剤 と し て投与す る ばあ い、 ク リ ー ム剤、 液剤、 軟 膏剤、 眼軟膏剤、 座剤、 膣剤、 パ ウ ダー 、 乳剤な ど の剤 形が調製可能で あ る 。 調製す る に あ た っ て は、 油性基剤 ま た は乳剤性基剤 な どを 用 い て調製す る こ と がで き 、 有 効成分の好 ま し い 含量 は 0 . 1 〜 1 0 重量％ で ぁ る 。 投 与量 は患部の 広 さ お よ び症状 に よ っ て適宜調節すれば よ い o
経 口 投与の ば あ い、 粉末、 錠剤、 顆粒剤、 カ プセ ル剤 ま た は シ ロ ッ プ と し て使用 さ れ、 さ ら に は 皮下、 筋 肉 内 ま た は静脈内 注射剤 な どの 注射剤 と し て も 使用 さ れ る 。
投与量 は患者の 年齢、 体重お よ び個 々 の 条件 に よ り 異 な る が、 成人 1 日 あ た り 有効成分 と し て 1 O m g 〜 l 0 g 、 好 ま し く は 5 0 m g 〜 5 g 程度で あ り 、 投与方法 と し て は上記 1 日 あ た り の投与量を 1 回 な い し 数回 に わ け て投与す る 。
以下 に 実施例 お よ び参考例 を あ げて本発明 に つ い て さ ら に詳 し く 説明す る が、 本発明 は かか る 実施例 に の み限 定 さ れ る も の で は な い。
な お 、 — N M R ス ぺ ク ト ノレ は 重 ク ロ ロ ホ ノレ ム （ C D C 1 3 ) 溶液中、 内部標準 と し て テ ト ラ メ チ ル シ ラ ン を使用 し 、 J N M — E X 2 7 0 型 ス ぺ ク ト ノレ メ ー タ 一 ( 日 本電子株式会社製） に よ り 測定 し 、 ケ ミ カ ル シ フ ト ( δ ) 値 は p p mで示 し た。 ま た、 高速液体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （以下、 H P L C と 略す） は光学活性 カ ラ ム、 キ ラ ル セ ル （ C H I R A L C E L ) 0 J ( 4 . 6 m m X 2 5 c m、 ダイ セ ル化学工業 （株） 製） を 用 い、 L C — 6 A ( H P L C 装置、 （株） 島津製作所製） に て測定 し た。
実施例 1
( 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） — 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） ー 1 一 ( 1 H — 1 , 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ 一 ル 一 1 — ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ
4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン塩酸塩 1 . 3 3 6 g に 5 0 % 水酸化 カ リ ウ ム 水溶液 1 1 . 2 m l を加え、 撹拌溶解後 ェ チ ルエ ー テ ル 2 0 m 1 で抽 出 し 、 水層 を さ ら に ェ チ ル エ ー テ ル 1 O m 1 で抽 出 し 、 有機層 を 合わせ ェ チ ルエ ー テ ル を留去 し た。 残留物 に エ タ ノ ー ル 3 m 1 、 ( 2 R , 3 S ) — 2 — ( 2 , 4 — ジ フ ゾレ オ 口 フ エ ニ ル ） 一 3 — メ チ ル 一 2 一 [ ( 1 H — 1 ， 2 ， 4 ー ト リ ア ゾ — ル 一 1 — ィ ル） メ チ ル ] ォ キ シ ラ ン 2 5 1 m g 、 蒸留水 3 m 1 を 順次加え 、 8 5 。C 油浴上で 2 4 時間加熱還流 し た。 反応 後反応液を 室温 ま で冷却 し 、 酢酸ェ チ ル 2 0 m 1 お よ び 蒸留水 2 0 m 1 を加 え有機層 を分離 し た。 水層 を さ ら に 酢酸ェ チ ル 1 0 m 1 で抽 出 し 先の 有機層 と 合わせ飽和食 塩水で洗浄、 無水硫酸マ グ ネ シ ゥ ム 上 で乾燥後溶媒を留 去 し た。 残留物を シ リ 力 ゲ ル 8 g を用 い た H P L C に付 し 、 酢酸ェ チ ル へ キ サ ン ( 4 ： 3 ： ) の混合溶 媒で溶出 し 表題の化合物 1 8 8 m g ¾ た 。 収率 5 4 . 0 % 。 ェ — テ ル へ キ サ ン混合溶媒か ら 再結晶を行 い、 融点 8 6 — 8 7 。C を有す る 純品を え た 。
H P L C ： 移動層 に へ キ サ ン Zイ ソ プ ロ ピ ノレ ア ノレ コ ー ル = 9 Z 1 を 用 い 、 流 JS 1 . 0 m 1 分、 室 温、 U V ( 2 5 4 n m ) で検 出す る 条件で分析 し た と こ ろ 、 保持時間 6 . 6 分 に単一の ピ ー ク を 示 し た
比施光度 ： [ ] 28
9 3 ° ( C = 0 0 、
C H C 1 )
元案分析 ： C H N
18 22 F 2 0 と し て
計算値 ： C、 6 2 . 1 5 H、 6 . 3 6 ；
N、 1 6 . 0 2
実測値 ： C 、 6 2 . 0 5 H、 6 . 3 7 ；
N、 1 6 . 0 8
H - N M R ス ぺ ク ト ノレ （ C D C 1 3 ) (5 p p m ：
0. 96 (3H, d d) 、 2. 1 - 2. 5 (6 H, m) 、
2. 6 - 2. 8 (2H , m) 、 2. 91 (1 H, q)、 4, 64 (2H, s)、
4. 80 (1 H, d)、 4. 89 (1 H， d)、 5. 48 (1 H( b r s ) 6. 7 一 6. 8 (2H, m) 、 1, 47 - 7. 63 (1 H, m
7. 79 (1 H, s)、 8. 03 (1 H,
実施例 2
( 2 R S , 3 R S ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ヱ 二 ル） — 3 一 ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 一 ィ ル） 一 1 一 ( 1 H 2 , 4 ー ト リ ア ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ノレ） プ 夕 ン ー 2 — オ ー ル
( 2 R， 3 S ) 一 2 一 （ 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ） 一 3 — メ チ ノレ ー 2 - [ ( 1 H - 1 ， 2 , 4 — ト リ ァ ゾ ー ル — 1 — ィ ル） メ チ ル ] ォ キ シ ラ ン の 代 わ り に そ の ラ セ ミ 体 で あ る （ 2 R S ， 3 S R ) 一 2 — （ 2 ， 4 ー ジ フ ル オ ロ フ ェ 二 ル） - 3 - メ チ リレ ー 2 - [ ( 1 Η - 1 , 2 , 4 一 ト リ ァ ゾ一ル ー 1 — ィ ル） メ チ ル ] ォ キ シ ラ ン を 使 つ て実施例 1 と 同 様 に し て 表題 の 化 合物 を え た 。
H P L C ： 移動層 に へ キ サ ン Ζ ィ ソ プ ロ ピ ル ア ル コ 一ル = 9 / 1 を 用 い 、 流速 1 . O m l /分、 室 温、 U V ( 2 5 4 n m ) で検 出 す る 条件で分析 し た と こ ろ 、 保持時間 6 . 6 分 と 5 . 8 分 に 面 積比 1 ： 1 の 2 本 の ピ ー ク を 示 し た 。
H - N M R ス ぺ ク 卜 ル （ C D し ) 5 p p m ： 0. 96 (3 H, d d, J = 3 H z , 7 H z ) 、 2. 1 - 2. 5 (6 H, m) ヽ 2. 6 一 2. 8 (2H , m) 、 2. 91 (1 H, q, J = 7H z)、 4. 64 (2 H, s)、 4. 80 (1 H, d, J = 15 H z ) 、
4. 89 (1 H, d, J = 15Hz) 、 5. 47 (1 H， b r s)、
6. 7- 6. 8 (2H, Di ) 、 7. 5 一 7. 6 (1 H, m) 、
7. 79 (1 H, s )、 8. 02 (1 H,
実施例 3
( 2 S , 3 S ) 2 - ( 2 ， 4 ー ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 3 - （ 4 ー メ リ ジ ン ー 1 一 ィ ル ） 一 1 — ( 1 H - 1 , 2 ァ ゾ — ノレ 一 1 ー ィ ノレ ） ブ タ ン — 2 — オ ー ル
( 2 R ， 3 S ) - 2 - （ 2 ， 4 ー ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — メ チ ノレ 一 2 - [ ( 1 H - 1 , 2 ， 4 一 ト リ ァ ゾ ー ，チ
ノレ 一 1 — ィ ノレ ） メ チ ル ] ォ キ シ ラ ン の 代 わ り に そ の ェ ナ レ 4
ン チ ォ マ ー で あ る （ 2 S ) 一 2 —
一ン ， 3 R （ 2 ， 4 ー ジ フ ゾレ オ ロ フ ヱ ニ ゾレ ) — 3 —ピト メ チ ル - 2 - [ ( 1 H - 1 , 2 ，
ぺリ
4 — ト リ ァ ゾ — ル ー 1 一 イ ソレ ） メ チ ル ] ォ キ シ ラ ン を使 つ て実施例 1 と 同様 に し て表題のィ匕合物を え た。
H P L C ： 移動層 に へキ サ ン Z ィ ソ プ ロ ピ ノレ ア ゾレ コ 一ル = 9 Z 1 を 用 い、 流速 1 . O m l /分、 室 温、 U V ( 2 5 4 n m ) で検出す る 条件で分析 し た と こ ろ 、 保持時間 5 . 8 分 に 単一の ピ ー ク を示 し た。
1 H - N M R ス ぺ ク ト ル （ C D C 1 3 ) δ ρ p m ： 0. 96 (3 H, d d, J = 3 H z, 1 Η ι ) 、 2. 1 - 2. 5 (6 H, m) 、 2. 6 - 2. 8 (2 H, ni) 、 2. 91 (1 H， q, J = 7 H z)、
4. 64 (2 H, s)、 4. 80 (1 H, d, J = 15 H z ) 、
4. 89 (1 H, d, J = 15 H z ) ヽ 5. 48 (1 H, b r s)
6. 7 一 6. 8 (2 H, m) 、 7. 5 - 7. 6 (1 H, m) 、
7. 78 (1 H, s )、 8. 03 (1 H,
実施例 4 ~ 4
実施例 1 と 同様 に し て、 表 5 に 示 さ れ る 原料を 使用 し て表 6 に 示 さ れ る 実施例 4 か ら 1 4 の 化合物を 合成 し た。 5
Figure imgf000027_0001
Phはフ ヱニル基を表す 6
Figure imgf000028_0001
えられた化合物
実施例 ！ 絶対配置 — NMRスぺク トゾレ （CDClg) 番 号 R 1 R ^ X m n n Ar
不 1 不 2
4 H H CH 2 2 R R 2,4—ジフル 1.03 (3H,dd,J = 5Hz，7Hz) 、 2.2 - 2.4 (8H,
オロフヱニル m) 、 2.77 (lH,q，J = 7Hz) 、 4.35 (1 H,d,
J = 14Hz) 、 4.54 (lH.d.J = 14Hz) 4.64 (2H,s) 、 6.7 - 6.8 (3H.m) 、 6.92 ( 1 H, s) 、 7.45 (lH,s) 、 7.5 - 7.6 ( 1 H,m)
5 H H CH 2 2 RS RS 2,4—ジフル 1.02 (3H,dd，J = 5Hz,7Hz) 、 2.2 - 2.4 (8H,
オロフヱニル m) , 2.77 (lH,q，J = 7Hz)、 4.35 (lH，d，
J = 14Hz) 、 4.54 (lH.d.J = 14Hz) 4.64 (2H,s) 、 6.7 - 6.8 (3H,m) 、 6.92 (1H， s) 、 7.45 (lH，s) 、 7.5 - 7.6 ( 1 H,m)
Figure imgf000029_0001
9 I H C5Hn N 2 2 R R 2,4—ジフル 0.88 (3H，t,J = 7Hz)、 0.97 (3H,dd,J = 7Hz,
オロフヱニル 4Hz)、 1.2— 1.4 (6H，m)、 1.9— 2.0 (2H，m)ヽ
2.1— 2.3 (6H,m)、 2.6 (2H,m)、 2.86 (IH.q, J = 7Hz)、 4.78 (lH,d，J = 15Hz)、 4.88 (1H, d,J= 16Hz)、 5.10 (lH,t,J = 7Hz)、 5.6 (1H, brs)、 6.7— 6.8 (2H,m)、 7.3 - 7.6 (lH,m)、 7.79 (lH,s)、 8.05 (lH,s)
10 H Ph N 2 2 RS RS 2,4—ジフル 0.97 (3H,dd，J = 3Hz,7Hz)、 1.56 (3H,d,J =
オロフェニル 7Hz)、 2.6 - 2.7 (lH，m)、 2.7 - 2.8 (lH,m)、
2.91 (lH,q，J = 7Hz)、 4.82 (lH.d.J = 15Hz)、 4.91 (lH，d,J = 15Hz)、 5.5 (lH,brs)、 6.26 (lH,s)、 6.7 - 6.8 (2H,m)、 7.1 - 7.2 (3H,m)、 7.3 (2H，m)、 7.5 - 7.6 (lH,m)、 7.79 (lH，s)、 8.03 (lH.s)
11 Ph Ph N 2 2 R R 2,4—ジフル 1.00 (3H,dd,J = 7Hz)、 2.35 (6H,s)、 2.6—
オロフヱニル 2.7 (2H,m)、 2.89 ( 1 H,q, J = 7Hz)、 4.76 - 4.90 (2H,dd,J = 9Hz,15Hz)、 6.7— 6.8 (2H, m)、 7.1 - 7.3 (lOH.m), 7.5 (lH，m)、 7.78 (lH,s)、 8.05 (lH,s)
12 H CHCH2 N 2 2 R R 2,4—ジフル 0.95,1.01(3H,eachdd,J = 3Hz,7Hz)、 1.76
オロフェニノレ (2H,d)、 2.1— 2.2 (2H,m)、 2.3— 2.4 (2H,
m)、 2.6 - 2.7 (lH,m)、 2.9 (lH,m)、 3.0— 3.3 (lH.m), 4.6— 5.2 (3H,m)、 5.51 (IH, brs)、 5.4— 5.7 (lH，m)、 5.82,6.05 (1H， eachd.J = 1 lHz,16Hz)、 6.7 - 6.8 (IH, m)、 7.5 - 7.6 (lH,m)、 7.78 (lH，s)、 8.02 (lH，s)
13 H H N 3 1 R R 2，4ージフル 1.02 (3H,dd,J = 3,7Hz)、 1.5— 1.8 (2H，m)、 オロフ工ニル 2.0 - 2.2 (2H，m)、 2.3— 2.5 (2H,m)、 2.6—
2.9 (3H,m)、 3.15 (lH.d.J = 10Hz)、 4.65 (IH, s)、 4.70 (lH,s)、 4.75 (lH,J = 15Hz)、 5. 53 (lH,s)、 6.7— 6.9 (2H,m)、 7.5 - 7.6 (IH, m)、 7.78 (lH,s)、 8.04 (lH,s)
14 H H N 2 R R 2,4—ジフル 0.90 (3H,dd,J = 2Hz,7Hz)、 2.43 (2H,brs)、 オロフヱニル 2.7— 2.9 (2H，m)、 3.2-3.4 (2H，m)、 4.81 (1H， d,J= 15Hz)、 4.86 (lH,d,J = 2Hz)、 4.90 (IH, d，J = 15Hz), 6.7一 6.8 (2H,m)、 7.4 - 7.5 (IH, m)、 7.77 (lH，s)、 7.95 (lH,s)
実施例 1 5 (実施例 1 の 化合物の 別途合成法）
( 2 R , 3 S ) - 2 - ( 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） — 3 — メ チ ル 一 2 — [ ( 1 H — 1 , 2 , 4 — ト リ ァ ゾ ー ル 一 1 — ィ ノレ ） メ チ ノレ ] ォ キ シ ラ ン 1 7 . 5 9 g ( 7 0 m m ο 1 ) を 4 ー メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 水溶液 （含有量 6 1 % ) 1 1 3 g に 溶か し 、 9 0 °Cで 2 1 時間加熱還流 し た。 反応後、 過剰の 4 ー メ チ レ ン ピぺ リ ジ ン を減圧下留 去 し 、 残留物 を イ ソ プ ロ ピ ル ア ル コ ー ル 1 4 0 m 1 に溶 力、 し 、 イ ソ プ ロ ピ ノレ ア ル コ 一 ノレ 5 0 m 1 に 溶力、 し た p — ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸一水和物 1 3 . 3 2 g ( 7 0 m m 0 1 ) を加え た。 室温で 1 時間、 冷蔵庫で一晩放置後、 析 出 し た結晶 を 濾取 し イ ソ プ ロ ピ ル ア ル コ ー ノレ 5 0 m 1 で 洗浄後、 乾燥す る と （ 2 R， 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ヱ 二 ノレ ） 一 3 — （ 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ ー ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ の p — ト ノレ エ ン ス ル ホ ン 酸塩の結晶 3 2 . 2 0 g 力 え ら れた。
上記で え ら れた P — ト ル エ ン ス ル ホ ン酸塩 1 8 . 3 g に ェ チ ル エ ー テ ル 4 0 m 1 お よ び 1 N — 水酸化ナ ト リ ゥ ム 水溶液 3 5 m 1 を加え有機層 を分取 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム 5 g で乾燥後溶媒を留去 し た。 残留液 に n — へ キ サ ン 4 0 m 1 を加え、 析出 し た結晶 を濾取 し 、 乾燥す る と 目 的 と す る （ 2 R， 3 R ) - 2 - ( 2 , 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ノレ ） 一 3 — （ 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 , 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ 一 ル ー 1 _ ィ ル ） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 力《 9 . 4 3 g え ら れ た 。 こ の も の は実施例 1 の ィ匕合物 と — N M R がー致 し た。 参考例 1 4 — ベ ン ジ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 塩酸塩 の 合成
( 1 ) ア ル ゴ ン 気流下、 塩ィ匕べ ン ジ ル ト リ フ ヱ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム 4 9 . 0 g ( 1 2 6 m m o l ) を 無水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 0 O m l に 懸濁 し 、 氷冷下、 プ チ ル リ チ ウ ム 8 6 m l を滴下 し た。 室温で 1 時間撹拌後、 1 一 ベ ン ジ ル 一 4 — ピ ペ リ ド ン の 無水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶液を 氷冷下滴下 し 、 1 5 時間加熱還流 し た。 反応溶液を 濾過 し 、 濾液 に ジ ェ チ ルエ ー テ ル、 水を加え有機層 を分取 し た。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥 し た。 溶媒を 減圧下留去 し て え ら れ た 油状 物 を シ リ カ ゲ ノレ 1 k g を 用 い た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 齚酸ェ チ ル — へ キ サ ン （ 1 ： 1 0 0 — 3 ： 1 0 0 ) で溶 出 し て 1 — ベ ン ジ ル 一 4 — ベ ン ジ リ デ ン ビ べ リ ジ ン 2 2 . 6 g を え た。
— N M R ス ぺ ク ト ノレ （ C D C 1 , ) 5 p p m ：
2. 4 - 2. 5 (4H, m) 、 2. 5 — 2. 6 (4H, m) 、
3. 52 (2H， s)、 6. 27 (1 H, s)、 7. 1 - 7. 4 (1 OH, m)
( 2 ) 1 一 ベ ン ジ ル 一 4 — ベ ン ジ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 2 4 6 g ( 9 6 m m o l ) を ジ ク ロ ロ ェ タ ン 2 0 0 m l に 溶 か し 、 氷冷下、 ク ロ ロ ギ酸 1 — ク ロ 口 ェ チ ル 1 1 . l m 1 ( 1 0 2 m m 0 1 ) を滴下 し た。 反応液を 3 0 分加熱 還流 し 、 そ の 後室温で 1 . 5 時間撹拌 し た。 減圧下溶媒 を留去 し て反応液を 8 0 m l に 濃縮 し 、 メ タ ノ ー ル 2 0 0 m 1 を加 え 1 2 時間加熱還流 し た。 溶媒を減圧下留去 し て え ら れ た 残留物 に イ ソ プ ロ ピ ル エ ー テ ル 1 0 0 m 1 を加え沈澱物を濾取 し 、 表題化合物 8 . 6 g を え た。
i fi — N M R ス ぺ ク ト ノレ （ C D C 1 , ) (5 p p m ： 2. 74 (2H, t, J = 6Hz)ヽ 2. 84 (2 H, t, J = 6 H z ) 3. 18 (2 H, b r s )、 3. 31 ( 2 H， b r s )、 6. 47 (1 H, s
7. 1 - 7. 4 (5H, m) 、 9. 8 (2 H, b r s )
参考例 2
4 ー ジ フ ェ ニ ノレ メ チ レ ン ピ ペ リ ジ ン の 合成
( 1 ) ィ ソ ニ ペ コ チ ン 酸ェ チ ル エ ス テ ル 1 0 2 g ( 6 5
0 m m o 1 ) を ジ ォ キ サ ン 1 0 0 m 1 に 懸濁 し 、 氷冷下 t — ブ ト キ シ ジ 力 ルバ メ 一 ト 2 1 3 g ( 9 7 4 m m o 1 ) を 加 え 1 5 時 間撹拌 し た 。 、 溶媒 を 減圧下留去 し 、 1 一 t — ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル — 4 — ェ ト キ シ カ ル ボ二 ル ピ ぺ リ ジ ン 2 3 4 g を
1 H - N M R ス ぺ ク ト ル （ C D C 1 ) 5 p p m ：
3
1. 27 (3H, t， J =7H z)、 1. 46 (9 H, s)、
1. 6 一 1. 1 (2H, m) 、 1. 8 — I. 9 (2 H, m) 、 2. 3 一 2. 5 (1H, m) 、 2. 8 - 2. 9 (2H, m) 、 3. 1 - 0 (2H, m) 、 4. 14 (2 H, q， J = 7 H z)
( 2 ) ァ ル ゴ ン 気流下、 1 — t — プ ト キ シ カ ゾレ ポ ニ ル 一 4 — エ ト キ シ カ ル ボ二 ル ピ ペ リ ジ ン 2 6 . 4 g ( 7 2 m m 0 1 ) ¾ 乾燥 テ 卜 ラ ヒ ド D フ ラ ン 1 0 0 m 1 に 溶 力、 し 氷冷下 2 m o 1 Z m 1 フ 'ェ ニ ル マ グ ネ シ ゥ ム ブ ロ マ イ ド 1 0 8 m 1 を 滴 r し て 2 日 間撹拌 し た 。 反 応溶液 を 飽和 塩化 ア ン モ ニ ゥ ム 溶液 2 0 0 m 1 、 酢酸ェ チ ル 2 0 0 m 1 中 に 注 ぎ、 有機層 を 分取 し た 。 有機層 を 水、 飽和 食塩 水 で洗浄 し 、 無水硫酸 マ グ ネ シ ゥ ム で乾燥 し た 。 溶媒 を 減圧下留去 し 、 1 一 t — ブ ト キ シ カ ル ボニ ル 一 4 — ( ヒ ド ロ キ シ ジ フ エ 二 ル） メ チ ル ピ ぺ リ ジ ン 3 4 . 7 g を え
1 H — N M R ス ぺ ク ト ノレ （ C D C 1 3 ) 5 p p m ：
1. 2 (4H, DI) 、 1. 42 (9H， s)、 2. 5 - 2. 7 (3H, m) 、 4. 1 - 4. 2 (2H, m) 、 7. 2 - 7. 5 (10 H， m)
( 3 ) 1 一 t — ブ ト キ シ カ ノレ ボニ ル 一 4 一 （ ヒ ド ロ キ シ ジ フ エ 二 ノレ ） メ チ ル ビ ペ リ ジ ン 2 0 g ( 5 4 m m 0 1' ) を フ ヱ ノ ー ノレ 1 2 . 8 g、 4 8 %臭化水素水 2 1 0 m l に溶か し 、 1 4 0 °Cで 5 時間、 室温で 1 5 時間撹拌 し た 有機層 を分取 し 、 ジ ェ チ ル ェ 一 テ ルを加え析 出 し た沈澱 を濾取 し た。 沈澱 に ジ ェ チ ルエ ー テ ル、 水酸化 カ リ ウ ム 溶液を加え有機層 を分取 し 、 水酸化 カ リ ウ ム で乾燥 し た 溶媒を減圧下留去 し 、 表題化合物 6 . l g を え た。
i fi — N M R ス ぺ ク ト ノレ （ C D C 1 3 ) ( p p m ：
2. 0 (1 H, b r s ) 、 2. 32 (4H, t, J = 6Hz) .
2. 91 (4H， t， J = 6Hz)、 7, 1 - 7. 3 (1 OH, m) 参考例 3
4 — プ ロ ぺニ リ デ ン ビペ リ ジ ン塩酸塩の 合成
( 1 ) ア ル ゴ ン気流下、 臭化ァ リ ソレ ト リ フ ヱ ニ ル ホ ス ホ ニ ゥ ム 2 . 9 g ( 7 . 5 m m o l ) を無水 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 1 0 m l に 懸濁 し 、 氷冷下、 プチ ノレ リ チ ウ ム 4 . 3 m l を滴下 し た。 室温で 3 0 分撹拌後、 1 一 べ ン ジ ル 一 4 — ピぺ リ ド ン l g ( 5 . 3 m m o l ) の無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 溶液を氷冷下滴下 し 、 室温で 1 5 時間撹拌 し た。 反応溶液を濾過 し 、 濾液 に 酢酸ェ チ ル、 水を加え 有機層を分取 し た。 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄 し 、 無水硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥 し た。 溶媒を減圧下留去 し て え ら れ た 油状物を シ リ カ ゲル 4 0 g を用 い た カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 齚酸ェ チ ル 一 へ キ サ ン （ 1 :
1 — 1 ： 3 ) で溶出 し て 1 —ベ ン ジ ル 一 4 — プ ロ ピ リ デ ン ピペ リ ジ ン 2 0 0 m g を え た。
i H — N M R ス ペ ク ト ル （ C D C 1 3 ) <5 p p m ： 2. 2 - 2. 3 (2 H, m) 、 2. 4 - 2. 5 (6 H, m) 、
3. 50 (2H， s)、 4. 98 (1 H, d, J =l 0Hz) 、
' 5. 11 (1 H, d, J = l ?Hz) 、 5. 82 (1 H, d, 〗 = 11 Hz ) 、
6. 5 - 6. 6 (1H, m) 、 7. 2 — 7, 3 (5H, m)
( 2 ) 1 — ペ ン ジ ノレ ー 4 — プ ロ ピ リ デ ン ビ ペ リ ジ ン 4 . 5 g ( 2 l m m o l ) を ジ ク ロ ロ ェ タ ン 2 O m l に 溶 か し 、 氷冷下、 ク ロ ロ ギ酸 1 — ク ロ 口 ェ チ ル 2 . 8 m 1 ( 2 5 m m o 1 ) を 滴下 し た 。 反応液 を 室温 で 3 0 分 間 撹拌 し 、 そ の 後 3 0 分間加熱還流 し た 。 減圧下溶媒 を 留 去 し て反 応液 を 1 0 m l に 濃縮 し 、 メ タ ノ ー ル 6 0 m l を 加 え 1 2 時 間加 熱還流 し た 。 溶媒 を 減圧 下留去 し て 表 題化合物 3 . 7 g を え た 。
i fi — N M R ス ぺ ク ト ゾレ （ C D C 1 J ) 5 p p m ： 2. 3 - 3. 0 (4H, in) 、 3. 0 - 3. 6 (4H, m) 、 4. 1 - 6. 3 (4H, m)
製剤例 1 液剤
2 0 0 m 1 の マ ク ロ ゴ ー ル 4 0 0 を エ タ ノ ー ル 7 5 0 m l に 溶 か し 、 こ れ に 実施例 1 の 化合物、 （ 2 R , . 3 R ) — 2 — ( 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 — ィ ル） 一 1 — ( 1 H — 1 , 2 ， 4 — ト リ ア ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ル） ブ タ ン 一 2 — ォ ー ノレ 5 g を 加 え て 溶 か し た 。 さ ら に エ タ ノ ー ノレ に て全量を 1 0 0 0 m l と し 、 液剤 と し て 供 し た 。
製剤例 2 軟膏剤
白色 ワ セ リ ン 4 0 0 g 、 セ タ ノ 一 ノレ 1 8 0 g、 ノ、° ラ オ キ シ 安息香酸 プ ロ ピ ル 1 g お よ び セ ス キ ォ レ イ ン 酸 ソ ル ビ 夕 ン 5 0 g を 水浴上 に て 8 0 °C に 保 ち な 力 ら 溶 力、 し 、 つ い で実施例 1 の 化 合物、 （ 2 R , 3 R ) - 2 - ( 2 ， 4 — ジ フ ル オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 — （ 4 ー メ チ レ ン ピ ペ リ ジ ン 一 1 — ィ ル ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 ， 4 — ト リ ァ ゾ 一 ノレ 一 1 — ィ ノレ ） ブ タ ン 一 2 — オ ー ル 5 g を加え て溶か し た。 一方、 パ ラ ォ キ シ安息香酸 メ チ ル 1 g に水を加 え 8 0 °C に加温 し て溶か し た液を前述の 液 に徐 々 に加 え 混 合 し た。 冷却後軟膏剤 と し て供 し た。
製剤例 3 ク リ ー ム剤
白 色 ワ セ リ ン 1 5 g 、 流動パ ラ フ ィ ン 2 0 0 g 、 ス テ ァ リ ノレ ア ル コ ー ル 5 0 g 、 モ ノ ス テ ア リ ン 酸 グ リ セ リ ン 4 0 g 、 プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル 1 4 5 g お よ びパ ラ ォ キ シ安息香酸 プ ロ ピ ル 1 g よ り な る 混合物を 水浴上で 8 0 で に 保 ち な が ら 溶解 し 、 つ い で実施例 1 の 化合物、 （ 2 R， 3 R ) — 2 — ( 2 ， 4 — ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル ） 一 3 - ( 4 — メ チ レ ン ピ ぺ リ ジ ン 一 1 ー ィ ノレ ） 一 1 — ( 1 H — 1 ， 2 , 4 — ト リ ァ ゾー ノレ 一 1 — ィ ノレ） プ タ ン 一 2 — ォ 一 ノレ 1 0 g を加え て溶か し 、 さ ら に 4 0 g の ス テ ア リ ン酸 ポ リ オ キ シ 4 0 お よ び 1 g の パ ラ ォ キ シ安息香酸 メ チ ル に精製水 4 9 8 g を加え、 8 0 °Cに加温 し て溶解 し た液を加え た の ち 充分撹拌 し た。 撹拌後、 冷却水を用 い て冷却 し な 力 ら 固 ま る ま で さ ら に充分撹拌 し 、 ク リ ー ム 剤 と し て供 し た。 産業上の 利用可能性
本発明化合物 は強 い抗真菌活性を有 し て い る 。 し た が つ て、 一般式 （ I ) で表 さ れ る 本発明化合物を有効成分 と す る 抗真菌剤 は、 ヒ ト お よ び動物の 真菌疾患 に対 し 、 そ の予防お よ び治療 に 有効で あ り 、 ま た、 農園芸用 防 力 ビ剤 お よ び工業用 防 力 ビ剤 な ど と し て も 有用 で あ る 。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 （ I )
Figure imgf000038_0001
(式中、 A r は無置換 ま た はハ ロ ゲ ン 原子 お よ び ト リ フ ノレオ 口 メ チ ルか ら 選ばれた 置換基 3 個で置換 さ れ た フ エ ニ ル基を示 し 、 R お よ び R は、 同一 ま た は異な つ て水素原子、 低級 ア ルキ ル基、 無置換 ま た は ノヽ ロ ゲ ン 原子お よ び低級 ア ルキ ル か ら 選 ばれた 置換 基 1 〜 3 個で置換 さ れた ァ リ ー ル基、 ァ ル ケ ニ ル基、 ア ルキ ニ ル基、 ま た は ァ ラ ルキ ル基を示 し 、 m は 2 ま た は 3 を 示 し 、 n は 1 ま た は 2 を示 し 、 X は窒素原子 ま た は C H を示 し 、 * 1 、 τ 2 は个斉炭素を示す） で 表 さ れ る 化合物 ま た は そ の酸付加 ^πα ο
2 . 2 の 斉炭素の絶対配置が （ R , R ) で あ る 請求の 範囲第 1 項記載の化合物 ま た は そ の酸付加塩 * -, * 2 の 斉炭素の絶対配置が （ R， R ) で あ る 一般式 ( I ) で表 さ れ る 化合物 ま た は そ の酸付加塩 を含み、 他の光学異性体を含んで い る 混合体で あ る 請 求の 範囲第 1 項記載の化合物 ま た は そ の酸付加塩。
4 . X 力 窒素原子 -75
C ¾> Ό 求の 範囲第 1 項、 第 2 項 ま た は 第 3 項記載の化合物 ま た は そ の酸付加 •in o
5 . X が C H で あ る 請求の 範囲第 1 項、 第 2 項 ま た は第 3 項記載の化合物 ま た は そ の酸付加塩。
6. * 1 、 の 不斉炭素の絶対配置が （ R ， R ) で あ る 一般式 （ I ) で示 さ れ る 化合物が （ 2 R ， 3 R ) - 2 — ( 2 ， 4 - ジ フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ル） 一 3 一 （ 4 ー メ チ レ ン ピ ペ リ ジ ン ー 1 — ィ ル） 一 1 — ( 1 H - 1 , 2 4 — ト リ ァ ゾ — ル 一 1 — ィ ル） ブ タ ン 一 2 一 オ ー ル で あ る 請求の 範囲第 2 項 ま た は第 3 項記載の 化合物 ま た は そ の酸付加塩
1. 請求の範囲第 1 項記載の化合物 ま たこ は そ の酸付加塩 を有効成分 と し て含有す る 抗真菌剤。
8. 請求の 範囲第 2 項記載の化合物 ま た は そ の酸付加塩 を有効成分 と し て含有す る 抗真菌剤。
9. 請求の 範囲第 3 項記載の 化合物 ま た は そ の酸付加塩 を有効成分 と し て含有す る 抗真菌剤。
10. 請求の 範囲第 4 項記載の化合物 ま た は そ の 酸付加塩 を有効成分 と し て含有す る 饥真菌剤。
11. 請求の 範囲第 5 項記載の化合物 ま た は そ の酸付加塩 を有効成分 と し て含有す る 抗真菌剤。
12. 請求の 範囲第 6 項記載の化合物 ま た：: は そ の酸付加塩 を有効成分 と し て含有す る 抗真菌剤。
13. 請求の 範囲第 1 項記載の化合物 ま 六こ は そ の酸付加塩 を用 い た真菌感染症の 治療方法 ο
14. 請求の 範囲第 2 項記載の化合物 ま た は そ の酸付加塩 を用 い た真菌感染症の 治療方法 o
15. 請求の 範囲第 3 項記載の化合物 ま た は そ の酸付加塩 を用 い た真菌感染症の 治療方法 o
16. 請求の 範囲第 4 項記載の 化合物 ま た は そ の 酸付加塩 を用 い た真菌感染症の 治療方法 o
17. 請求の 範囲第 5 項記載の化合物 ま た は そ の 酸付加塩 を用 い た真菌感染症の 治療方法。
. 請求の 範囲第 6 項記載の 化合物 ま た は そ の 酸付加塩 を用 い た 真菌感染症の 治療方法。
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001007643A1 (fr) * 1999-07-28 2001-02-01 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Methode de detection d'un micro-organisme pathogene et d'un agent antimicrobien, methode d'evaluation des effets medicamenteux de l'agent antimicrobien, et agent antimicrobien
WO2012029836A1 (ja) 2010-08-31 2012-03-08 科研製薬株式会社 １－トリアゾール－２－ブタノール誘導体の製造法
JP5372523B2 (ja) * 2006-12-28 2013-12-18 科研製薬株式会社 真菌症治療用ゲル組成物
JP2017036262A (ja) * 2015-06-29 2017-02-16 ディフアルマ フランチス ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータＤｉｐｈａｒｍａ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｓ．Ｒ．Ｌ． ピペリジン化合物の製造方法
US9617241B2 (en) 2014-11-23 2017-04-11 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole
WO2017114743A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Procos S.P.A. Process for the synthesis of efinaconazol
WO2018202537A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Seegpharm Sa Process for the preparation of an azolic derivative
WO2018212333A1 (ja) 2017-05-19 2018-11-22 科研製薬株式会社 エフィナコナゾールの製造及び精製方法
US10487070B2 (en) 2016-04-13 2019-11-26 Olson S.P.A. Process for preparing intermediates useful in the synthesis of antifungal drugs
US10828369B2 (en) 2010-07-08 2020-11-10 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Compositions and methods for treating diseases of the nail
US10828293B2 (en) 2013-11-22 2020-11-10 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Anti-infective methods, compositions, and devices
US10864274B2 (en) 2013-10-03 2020-12-15 Bausch Health Ireland Limited Stabilized efinaconazole formulations
US11213519B2 (en) 2008-01-03 2022-01-04 Bausch Health Ireland Limited Compositions and methods for treating diseases of the nail

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2110749T3 (es) * 1993-05-10 1998-02-16 Kaken Pharma Co Ltd Derivado de azolilamina.
KR100403246B1 (ko) * 1995-09-28 2004-02-11 가켄 세이야쿠 가부시키가이샤 ４-메틸렌피페리딘의제조방법
US20100080869A1 (en) * 2004-05-25 2010-04-01 Watson James B Live Bacteria product
US20090162419A1 (en) * 2004-05-25 2009-06-25 Watson James B Live bacteria product
US20090162481A1 (en) * 2004-05-25 2009-06-25 Watson James B Live bacteria product
WO2007101204A1 (en) * 2006-02-27 2007-09-07 Alcon Research, Ltd. Method of treating glaucoma
CN104292214B (zh) * 2014-09-24 2017-04-05 南京华威医药科技开发有限公司 艾氟康唑及其中间体的合成方法
CN104327047B (zh) * 2014-10-17 2016-04-06 苏州明锐医药科技有限公司 艾菲康唑的制备方法
AU2015379251A1 (en) * 2015-01-20 2017-07-27 Wavelength Enterprises Ltd Crystalline forms of efinaconazole
ITUB20150417A1 (it) 2015-05-08 2016-11-08 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di composti piperidinici
US10479776B2 (en) 2015-05-12 2019-11-19 Lupin Limited Process for the preparation of Efinaconazole
CN106565672A (zh) * 2015-10-08 2017-04-19 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 制备艾氟康唑的方法
US20170129874A1 (en) * 2015-11-10 2017-05-11 Virupaksha Organics Limited Novel improved process for preparing a triazole antifungal agent
CN106810534A (zh) * 2015-11-30 2017-06-09 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 艾氟康唑晶型及其制备方法
CN106928186A (zh) * 2015-12-29 2017-07-07 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途
US11185548B2 (en) 2016-12-23 2021-11-30 Helmholtz Zentrum Munchen—Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit Und Umwelt (Gmbh) Inhibitors of cytochrome P450 family 7 subfamily B member 1 (CYP7B1) for use in treating diseases
CN110997646B (zh) 2017-08-10 2023-06-20 住友化学株式会社 环氧醇化合物的制造方法
KR102622061B1 (ko) * 2018-12-29 2024-01-08 비위트 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 에피나코나졸의 제조 방법
JP2021054781A (ja) 2019-09-26 2021-04-08 デボン エルエス，リミテッド 共結晶形エフィナコナゾール、及びその製造方法
KR102181155B1 (ko) 2019-09-26 2020-11-20 대봉엘에스 주식회사 이온성 액체를 매개로 한 에피나코나졸의 신규 제조방법
KR102301743B1 (ko) 2020-12-29 2021-09-13 대봉엘에스 주식회사 에피나코나졸 경구용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5933271A (ja) * 1982-07-24 1984-02-23 パナマ国コロン・アベニダ・サンタ・イザベル・カレ15　1/2 ベルギー国における営業所　ベルギー国ブリユツセル　9　ジエツト　リユー　レオン・セオドール　102 トリアゾ−ル系抗真菌剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU187399B (en) * 1980-12-24 1985-12-28 Sumitomo Chemical Co Process for preparing imidazolyl-propanol derivatives
GB8412750D0 (en) * 1984-05-18 1984-06-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
ES2110749T3 (es) * 1993-05-10 1998-02-16 Kaken Pharma Co Ltd Derivado de azolilamina.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5933271A (ja) * 1982-07-24 1984-02-23 パナマ国コロン・アベニダ・サンタ・イザベル・カレ15　1/2 ベルギー国における営業所　ベルギー国ブリユツセル　9　ジエツト　リユー　レオン・セオドール　102 トリアゾ−ル系抗真菌剤

Cited By (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7214506B2 (en) 1999-07-28 2007-05-08 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Method for treating onychomycosis
EP2112228A1 (en) 1999-07-28 2009-10-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Method for detecting pathogenic microorganism and antimicrobial agent, method for evaluating effect of antimicrobial agent, and antimicrobial agent
WO2001007643A1 (fr) * 1999-07-28 2001-02-01 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Methode de detection d'un micro-organisme pathogene et d'un agent antimicrobien, methode d'evaluation des effets medicamenteux de l'agent antimicrobien, et agent antimicrobien
JP5372523B2 (ja) * 2006-12-28 2013-12-18 科研製薬株式会社 真菌症治療用ゲル組成物
US8889155B2 (en) 2006-12-28 2014-11-18 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Gel composition for treating mycosis
US11872218B2 (en) 2008-01-03 2024-01-16 Bausch Health Ireland Limited Compositions and methods for treating diseases of the nail
US11213519B2 (en) 2008-01-03 2022-01-04 Bausch Health Ireland Limited Compositions and methods for treating diseases of the nail
US10828369B2 (en) 2010-07-08 2020-11-10 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Compositions and methods for treating diseases of the nail
WO2012029836A1 (ja) 2010-08-31 2012-03-08 科研製薬株式会社 １－トリアゾール－２－ブタノール誘導体の製造法
JP5852573B2 (ja) * 2010-08-31 2016-02-03 科研製薬株式会社 １−トリアゾール−２−ブタノール誘導体の製造法
EP2966071A1 (en) 2010-08-31 2016-01-13 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 1-triazole-2-butanol derivatives
US8871942B2 (en) 2010-08-31 2014-10-28 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing 1-triazole-2-butanol derivatives
US12076404B2 (en) 2013-10-03 2024-09-03 Bausch Health Ireland Limited Stabilized efinaconazole compositions as antifungals
US10864274B2 (en) 2013-10-03 2020-12-15 Bausch Health Ireland Limited Stabilized efinaconazole formulations
US10828293B2 (en) 2013-11-22 2020-11-10 Dow Pharmaceutical Sciences, Inc. Anti-infective methods, compositions, and devices
US11654139B2 (en) 2013-11-22 2023-05-23 Bausch Health Ireland Limited Anti-infective methods, compositions, and devices
US9617241B2 (en) 2014-11-23 2017-04-11 Mapi Pharma Ltd. Intermediate compounds and process for the preparation of efinaconazole
JP2017036262A (ja) * 2015-06-29 2017-02-16 ディフアルマ フランチス ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータＤｉｐｈａｒｍａ Ｆｒａｎｃｉｓ Ｓ．Ｒ．Ｌ． ピペリジン化合物の製造方法
WO2017114743A1 (en) 2015-12-30 2017-07-06 Procos S.P.A. Process for the synthesis of efinaconazol
US10487070B2 (en) 2016-04-13 2019-11-26 Olson S.P.A. Process for preparing intermediates useful in the synthesis of antifungal drugs
WO2018202537A1 (en) 2017-05-04 2018-11-08 Seegpharm Sa Process for the preparation of an azolic derivative
KR20200008571A (ko) 2017-05-19 2020-01-28 가껭세이야꾸가부시기가이샤 에피나코나졸의 제조 및 정제 방법
JPWO2018212333A1 (ja) * 2017-05-19 2020-03-26 科研製薬株式会社 エフィナコナゾールの製造及び精製方法
WO2018212333A1 (ja) 2017-05-19 2018-11-22 科研製薬株式会社 エフィナコナゾールの製造及び精製方法
US10829475B2 (en) 2017-05-19 2020-11-10 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Production and purification methods for efinaconazole
IL270691B (en) * 2017-05-19 2022-07-01 Kaken Pharma Co Ltd Production and purification methods for efinconazole
JP7203612B2 (ja) 2017-05-19 2023-01-13 科研製薬株式会社 エフィナコナゾールの製造及び精製方法

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CA2162463A1 (en) 1994-11-24
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