JPH0692927A - 新規なアゾキシ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は水素原子、アルキル基、アルケ
ニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルケニルオキ
シ基、アルキニルオキシ基、アリール基、アラルキル基
等を示し、Ｒ₃ 及びＲ₄ は水素原子、アルキル基を示
し、Ｒ₅ は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アル
キニル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキ
ニルオキシ基等を示す）で表されるアゾキシ化合物。 【効果】 この化合物は優れた抗真菌活性を有し、抗真
菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なアゾキシ基含有化
合物に関し、さらに詳細には、抗真菌性化合物及びこの
ものを有効成分とする抗真菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及びその問題点】本発明者らは先に、岡山
県真庭群の土壌から分離したストレプトミセスｓ．ｐ．
ＫＣ−７３６７（ＦＥＲＭ ＢＰ−１２７７）が、真菌
に対して強力な抗菌力を示す物質を生産すること、更に
その培養液から２種の抗真菌性物質ＫＡ−７３６７Ａ
（マニワマイシンＡ）及びＫＡ−７３６７Ｂ（マニワマ
イシンＢ）を単離、同定した（特開平１−６２４８号参
照）。前記の抗真菌性物質ＫＡ−７３６７Ａ及びＫＡ−
７３６７Ｂは下記の式で表される。

【０００３】

【化２】

【０００４】さらに本発明者らはＫＡ−７３６７Ａを原
料として、このものの２位のカルボニル基をイミノ化し
て得られる２−イミノ化合物が優れた抗真菌活性を示す
ことを確認した（ＷＯ 90/04585 ）。しかしながら、こ
れらの化合物は優れた抗真菌活性及び安定性を示すが、
これを皮膚真菌症例えば、汗疱状白癬の治療に適用する
ためには、より優れた抗白癬活性を有する化合物が必要
である。より優れた抗真菌剤を得るためには各種誘導体
を合成する必要があるが、発酵法で製造されるＫＡ−７
３６７を原料として合成することは、原料の生産性及び
誘導体の種類に限りがあるという欠点がある。本発明者
等は、この問題点を解決すべく、有機合成法によるＫＡ
−７３６７Ａの製造法を完成し、更にその類縁体を合成
し、これらが抗真菌剤として有用であることを見出した
（特開平3 -240766 号、ヨ─ロッパ特許公開第443513及
び特願平3-240294号参照）。

【０００５】

【問題点を解決するための手段】本発明者等は、更に優
れた抗真菌活性及び安定性を有する化合物を得る目的で
各種の類縁体を合成したところ、ある一群の化合物が抗
真菌剤として有用な活性を有することを見出し、本発明
を完成した。本発明は一般式

【化３】

【０００６】〔式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は同一又は異なっ
て、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
低級アルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルケニルオキシ基、ハロゲン原子で置換され
ていてもよい低級アルキニルオキシ基、アリ−ル基又は
アラルキル基、（アリ−ル基及びアラルキル基はハロゲ
ン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
キル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
ケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級ア
ルキニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級
アルコキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低
級アルケニルオキシ基、又はハロゲン原子で置換されて
いてもよい低級アルキニルオキシ基で置換されていても
よい）を示し、Ｒ₃ 及びＲ₄ は同一または異なって、水
素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ₅ は水素原子、ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハ
ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基、
ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル
基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
シ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケ
ニルオキシ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよ
い低級アルキニルオキシ基を示すが、Ｒ₁、Ｒ₂ 、Ｒ₃
及びＲ₄ がそれぞれ同時にｎ−ブチル基、水素原子、メ
チル基及びメチル基を示すときは、Ｒ₅ は水素原子を示
さない〕で表されるアゾキシ化合物である。

【０００７】式Ｉの化合物の各置換基のための低級アル
キル基、低級アルニル基及び低級アルキニル基は直鎖状
もしくは分枝鎖状の炭素数１乃至８のものが好ましい。
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原
子、沃素原子などが好ましい。式Ｉの化合物には、＊Ｃ
の官能基に関するＲ異性体及びＳ異性体及びＲ₁ 及Ｒ₂
に関するシス、トランス異性体が存在するが、何れも抗
真菌活性を有し、本発明の範囲に属する。本発明化合物
（Ｉ）のうち、Ｒ₅ が水素原子である化合物は例えば、
下記の一般式

【化４】 （式中の各記号は前記の意味を有する）で表される化合
物を還元することによって得られる。還元方法として
は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、
水素化リチウムアルミニウムなどの水素化金属による方
法、白金、ニッケルなどの金属を触媒とする接触還元方
法、電解還元方法などを利用できる

【０００８】原料の式（II）化合物は例えば、特開平３
−２４０７６６号記載の方法で製造することができる。
即ち、下記の反応式に従って製造することができる。

【化５】

【化６】

【０００９】但し、式中のｎは２又は３を示し、他の記
号は前記の意味を有する。また、式（III）化合物に代
えて下記の一般式

【化７】 又は、このものの水酸基を適当な保護基、例えば tert-
ブチルジメチルシリル基で保護した化合物を用いて、こ
の反応を行い、Ｒ₅ が水素原子である目的化合物（Ｉ）
を得ることもできる。化合物（Ｉ）中のＲ₁ ，Ｒ₂ 及び
Ｒ₅ 又はこれらの置換基にハロゲン原子が存在する化合
物を製造する場合には、前記の何れの工程でもハロゲン
化を行うことができるが、脱水工程〔IV→Ｖ〕を終了し
た段階で行うのが特に好ましい。

【００１０】目的化合物の精製は通常の方法で行うこと
ができるが、カラムクロマトグラフィー、再結晶法、凍
結乾燥法等が好ましい。本発明の化合物（Ｉ）は優れた
抗真菌活性を有しており、例えば、カンジダ、クリプト
コッカス、アスペルギルス、トリコフィトンなどのヒト
を含む温血動物に感染性の真菌類；ピリキュリア、ポッ
リティス、サッカロミセス、セプトリアなどの農園芸作
物や果樹などに感染性の真菌類に対して優れた抗菌活性
を発揮する。後記の実施例で製造される本発明化合物
（Ｉ）の代表的な真菌に対する最小阻止濃度（μｇ／ｍ
ｌ）の測定結果を表１に示す。最小阻止濃度はサブロー
デキストロース培地を用い、寒天平板希釈法によって求
めた。

【００１１】

【表１】

【００１２】＊Ｃ．ａ．： カンジダ・アルビカンス Ｍ．ｃ．： ミクロスポラム・キャニス Ｔ．ｒ．： トリコフィートン・ルブラム Ｔ．ｍ．： トリコフィートン・メンタグロファイテス 前記のように本発明の化合物は、ヒトを含む温血動物に
感染性の真菌類、農園芸作物や果樹に感染性の真菌類に
対して優れた抗菌活性を有しており、医薬、獣医薬用及
び農園芸用の抗真菌剤として有用である。本発明の化合
物を抗真菌剤として用いる場合には、それぞれの用途に
適した形態に製剤化して用いることができる。例えば、
本発明の化合物を医薬又は獣医薬（動物薬）として用い
る場合には、本発明の化合物に賦形剤、結合剤、崩壊
剤、被覆剤、乳化剤、懸濁化剤、溶剤、安定化剤、吸収
助剤、軟膏基剤等の補助剤を適宜添加し、常法により経
口投与用、注射投与用、直腸内投与用、外用などの剤形
に製剤化することができる。

【００１３】経口投与用の製剤としては、顆粒、錠剤、
糖衣錠、カプセル剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁剤等、注
射投与用の製剤としては静脈内注射、筋肉内注射、皮下
注射、点滴注射用の製剤等、直腸内投与用の製剤として
は坐薬、軟カプセル等が挙げられる。外用剤としては、
軟膏剤、ローション剤、リニメント剤、クリーム等が好
ましい。その他、点眼薬、点耳液等の剤形にすることも
できる。農園芸用の抗真菌剤として用いる場合は、常法
に従い液剤、乳濁剤、顆粒剤、粉剤、ダスト剤、ペース
ト剤等の剤形とすることができる。本発明の化合物をヒ
トを含む温血動物に投与する場合の投与量は、投与すべ
き動物の種類、症状の軽重、体重、性別、処置する医師
の判断等に応じて広い範囲にわたって変更できるが、通
常は１日当たり約０．１〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重であ
り、１日１回又は数回に分けて投与することができる。
また、農園芸用に使用する場合、本発明の化合物は土壌
処理用、茎葉処理用などとして、真菌類の生息区域に施
用することができ、その施用量は通常約０．００５〜約
５ｋｇ／ｈａである。以下の参考例に示す出発化合物
は、いずれもその光学活性な原料を用いることにより、
光学活性なアゾキシメチル体として得ることができる。

【００１４】

【実施例】

参考例１ 1-( メチル-ONN- アゾキシ)-2-(tert-ブチルジメチルシ
リルオキシ）プロパンの製造：1-アミノ-2-プロパノー
ルを常法によりＮ-エトキシカルボニル化、Ｏ-tert-ブ
チルジメチルシリル化し、1-エトキシカルボニル-2-ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ- プロパン( 化合物１）
とした後、特開平3-240766明細書に記載の3-(メチル-Ｏ
ＮＮ-アゾキシ)-2,2-プロピレンジオキシブタンの製造
法に従い、反応を行って目的物の淡黄色油状物を得た。
化合物(１)からのトータル収率 32％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.06(3H,s,SiCH₃),0.07(3H,s,SiCH₃),0.88(9H,s,Si-t-B
u),1.22(3H,d,J=6Hz,3-CH₃),3,30(1H,ddq,J=10Hz,6Hz,1
Hz,1-CH),3.44(1H,ddq,J=10Hz,6Hz,1Hz,1-CH),4.06(3H,
t,J=1Hz,=NCH₃),4.18(1H,sext.,J=6Hz,2-CH).

【００１５】参考例２ 2-( メチル-ＯＮＮ-アゾキシ)-1-(tert-ブチルジメチル
シリルオキシ)プロパンの製造:2-アミノ-1-プロパノー
ルを常法によりＮ-エトキシカルボニル化、Ｏ-tert-ブ
チルジメチルシリル化し、2-エトキシカルボニル-1-ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ- プロパン( 化合物２）
とした後、特開平3-240766明細書に記載の3-(メチル-Ｏ
ＮＮ-アゾキシ)-2,2-プロピレンジオキシブタンの製造
法に従い、反応を行って目的物の淡黄色油状物を得た。
化合物(２)からのトータル収率 38％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.52(6H,s,SiCH₃),0.88(9H,s,Si-t-Bu),1.10(3H,d,J=6H
z,3-CH₃),3.63(1H,dd,J=10Hz,6Hz,1-CH),3.74(1H,dd,J=
10Hz,6Hz,1-CH),4.05(3H,s,=N-CH₃),4.16(1H,sext.,J=6
Hz,2-CH). なお、光学活性な 2-(メチル-ＯＮＮ-アゾキシ)-1-(ter
t-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパンは、光学活性
なＮ-ベンジロキシカルボニルアラニンのエステルを還
元してアルコールとした後、tert-ブチルジメチルシリ
ル化して、得ることができる。

【００１６】参考例３ 3-(メチル-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-tert-ブチルジメチルシ
リルオキシブタンの製造: （ａ）3-ニトロ-2-ブタノール2.4g(20mmol)をジメチル
ホルムアミド 10ｍｌに溶かし、氷冷下、イミダゾール
4.08g(60mmol)、塩化tert-ブチルジメチルシラン 4.52g
(30mmol)を加え、室温に戻して 6時間撹拌した。反応
後、反応液を氷水100mlに希釈し、ジエチルエーテルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(ヘキサン-ベンゼン＝10:1)により精製し、シリル体4.7
3gの無色油状物を得た(収率 定量的)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,δ)（４異性体の混合物） 0.01,0.02(Total 6H,s,SiCH₃),0.84,0.86(Total 9H,Si-
t-Bu),1.18,1.20(Total 3H,d,each J=6.3Hz,6Hz,1-C
H₃),1.45,1.47(Total 3H,d,each J=6.8Hz,6.3Hz,4-C
H₃),4.12-4.24(1H,m,2-CH),4.34|4.51(1H,m,3-CH). ＩＲ値：νｍａｘ，Neat，ｃｍ^-1 2925, 1540, 1459.

【００１７】（ｂ）上記（ａ）で得られたシリル体1g
(4.5mmol)をメタノール 10mlに溶かし、10％パラジウム
-炭素 を加え、水素気流下、室温で一夜撹拌した。反応
後、セライトをろ過助剤として反応液から触媒をろ去
し、ろ液を減圧下濃縮し、3-アミノ-2-tert-ブチルジメ
チルシリルオキシブタン830mgの無色油状物を得た(収率
95%)。¹ Ｈ−ＮＭＲ(CDCl₃,δ)（Mixture of four isomers.） 0.06,0.07(Total 6H,s,SiCH₃),0.89,0.90(Total 9H,Si-
t-Bu),0.99,1.02,1.05,1.11(Total 6H,d.each J=6.8Hz,
6.8Hz,6.3Hz,6.3Hz,1 and 4-CH₃),2.64-2.74,2.78-2.88
(Total 1H,m,3-CH),3.44-3.54,3.62-3.70(Total 1H,m,2
-CH). ＩＲ値：νｍａｘ，Neat，ｃｍ^-1 3350, 2949, 1251.

【００１８】（ｃ）上記（ｂ）で得られたアミン体を常
法によりＮ-ベンジロキシカルボニル化し、化合物(３)
得た後、特開平3-240766明細書に記載の3-(メチル-ＯＮ
Ｎ-アゾキシ)-2,2-プロピレンジオキシブタンの製造法
に従い、反応を行って目的化合物の淡黄色油状物を得
た。化合物(３)からのトータル収率32 %。

【００１９】実施例１ 1-(1-ヘキセニル-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-プロパノールの
製造： （ａ）参考例１で得られたアゾキシメチル化合物を用
い、本発明者らが報告したマニワマイシンＡの合成法(T
etrahedron Letters 32,1067(1991))と同様に反応を行
い、1-(1-ヘキセニル-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-tert-ブチル
ジメチルシリルオキシプロパンを得た。アゾキシメチル
化合物からの収率 27％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.07(3H,s,SiCH₃),0.08(3H,s,SiCH₃),0.88(9H,s,Si-t-B
u),0.92(3H,t,J=6Hz,6'-CH₃),1.24(3H,d,J=6Hz,3-CH₃),
1.28-1.53(4H,m,4',5'-CH₂),2.21(2H,q,J=6Hz,3'-CH2),
3.43(1H,dd,J=18Hz,6Hz,1-CH),3.57(1H,dd,J=18Hz,6Hz,
1-CH),4.22(1H,sext.,J=6Hz,2-CH),6.90(1H,d,J=14Hz,
1'-CH=),7.00(1H,dt,J=14Hz,6Hz,2'-CH=).

【００２０】（ｂ）上記（ａ）で得られたプロパン83.1
mg(0.277mmol)をメタノール 0.4mlに溶かし、1規定塩酸
0.4mlを加え、室温で 30分間撹拌した。反応後、反応
液を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層
は飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮して、目的物
の無色油状物を得た(収率 78％)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.92(3H,t,J=7Hz,6'-CH₃),1.31(3H,d,J=7Hz,3-CH₃),1.3
2-1.57(4H,m,4',5'-CH₂),2.23(2H,br.q,J=7Hz,3'-CH₂),
3.46(1H,dd,J=19Hz,8Hz,1-CH),3.62(1H,dd,J=19Hz,4Hz,
1-CH),4.12-4.30(1H,m,2-CH),6.92-7.10(2H,m,-CH=CH
-).

【００２１】実施例２ 2-(1-ヘキセニル-ＯＮＮ-アゾキシ)-1-プロパノールの
製造： （ａ）参考例２で得られたアゾキシメチル化合物を用
い、前記のマニワマイシンＡの合成法(Tetrahedron Let
ters 32,1067(1991))と同様に反応を行い、2-(1-ヘキセ
ニル-ＯＮＮ-アゾキシ)-1-tert-ブチルジメチルシリル
オキシプロパンを得た。アゾキシメチル化合物からの収
率 37％。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.66(6H,s,SiCH₃),0.88(9H,s,Si-t-Bu),0.92(3H,t,J=7H
z,6'-CH₃),1.16(3H,d,J=6Hz,3-CH₃),1.26-1.56(4H,m,
4',5'-CH₂),2.21(2H,q,J=7Hz,3'-CH₂),3.67(1H,dd,J=10
Hz,6Hz,1-CH),3.79(1H,dd,J=10Hz,6Hz,1-CH),4.29(1H,s
ext.,J=6Hz,2-CH),6.89(1H,d,J=14Hz,1'-CH=),6.99(1H,
dt,J=14Hz,7Hz,2'-CH=).

【００２２】（ｂ）上記（ａ）で得られたプロパン16.2
mg(0.054mmol)をメタノール 0.4mlに溶かし、1規定塩酸
0.1mlを加え、室温で１５分間撹拌した。反応後、反応
液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層は飽和
食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩化アンモ
ニウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル分取
薄層クロマトグラフィー(ジエチルエーテル-ヘキサン＝
2:1)により精製し、目的化合物の無色油状物9.5mg を得
た(収率 95％)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.93(3H,t,J=7Hz,6'-CH₃),1.18(3H,d,J=6Hz,3-CH₃),1.3
1-1.55(4H,m,4',5'-CH₂),1.99(1H,br.s,OH),2.22(2H,q,
J=7Hz,3'-CH₂),3.76(2H,br.d,J=6Hz,1-CH₂),4.34(1H,se
xt.,J=6Hz,2-CH),6.93(1H,d,J=14Hz,1'=CH),7.01(1H,d
t,J=14Hz,7Hz,2'=CH). ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 3420, 1460, 1310, 1035.

【００２３】実施例３ 2-(1-ヘキセニル-ＯＮＮ-アゾキシ)-1-(3-ヨード-2-プ
ロピニルオキシ)プロパンの製造： （ａ）実施例２で得られたプロパノール23.9mg(0.128mm
ol)をアルゴン気流下、無水ジメチルホルムアミド 0.5m
lに溶かし、寒剤を用いた氷浴で冷却下、プロパルギル
ブロミド 0.11ml(1.2mmol)及び 50％水素化ナトリウム
19mg(0.396mmol)を加え、30分間撹拌した。反応後、そ
のままの温度で反応液に飽和食塩水を加えた後、ジエチ
ルエーテルを加え抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和
塩化アンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を
シリカゲル分取薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル-ベ
ンゼン＝1:30)により精製し、Ｏ-プロパルギル化合物1
1.4mgの無色油状物を得た(収率 40％)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.91(3H,t,J=7Hz,6'-CH₃),1.19(3H,d,J=7Hz,3-CH₃),1.2
8-1.56(4H,m,4',5'-CH₂),2.21(2H,br.q,J=7Hz,3'-CH₂),
2.44(1H,t,J=2Hz,≡CH),3.65(1H,dd,J=10Hz,7Hz,1-C
H₂),3.73(1H,dd,J=10Hz,7Hz,1-CH₂),4.20(2H,d,J=2Hz,O
-CH₂C≡),4.43(1H,br.sext.,J=7Hz,2-CH),6.99-7.07(2
H,m,-CH=CH-). ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 3290, 1465, 1330, 1095.

【００２４】（ｂ）上記（ａ）で得られたＯ-プロパル
ギル化合物8.9mg(0.04mmol)をメタノール 0.4mlに溶か
し、氷冷下、10規定水酸化ナトリウム溶液 0.01ml(0.1m
mol)及びヨウ素 35.1mg(0.138mmol)を加えた。反応液が
均一溶液になったところで冷却をやめ、室温で 10分間
撹拌した。反応後、反応液にジエチルエーテルを加え抽
出した。有機層は 1Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃
縮した。得られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグ
ラフィー(酢酸エチル-ベンゼン＝1:10)により精製し、
目的化合物の無色油状物11.6mgを得た(収率 83％)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.92(3H,t,J=7Hz,6'-CH₃),1.19(3H,d,J=6Hz,3-CH₃),1.2
5-1.56(4H,m,4',5'-CH₂),2.21(2H,br.q,J=7Hz,3'-CH₂),
4.14(1H,dd,J=10Hz,5Hz,1-CH),4.21(1H,dd,J=10Hz,6Hz
,1-CH),4.34(2H,s,O-CH₂C≡),4.42-4.50(1H,m,2-CH),
6.89-7.07(2H,m,-CH=CH-). ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 1460, 1330, 1095.

【００２５】実施例４ 2-(2-(4-クロロフェニル)プロペニル-ＯＮＮ-アゾキシ)
-1-(3-ヨード-2-プロピニルオキシ)プロパンの製造： （ａ）参考例２の光学活性なアゾキシメチル体251.6mg
(1.08mmol)を特開平3-240766明細書に記載の方法に従っ
て、パラクロロアセトフェノンと縮合反応、脱水反応を
行い、2-(2-(4-クロロフェニル)プロペニル-ＯＮＮ-ア
ゾキシ)-1-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)プロパ
ン33.6mgの無色油状物を得た(収率 8.6%)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 0.07(6H,s,SiCH₃),0.89(9H,s,Si-t-Bu),1.20(3H,d,J=6H
z,3-CH₃),2.43(3H,d,J=2Hz,3'-CH₃),3.62(1H,dd,J=10H
z,6Hz,1-CH),3.73(1H,dd,J=10Hz,6Hz,1-CH),4.33(1H,
sext.,J=6Hz,2-CH),7.04(1H,q,J=2Hz,1'-CH=),7.36(4H,
s,Aromatic H).

【００２６】（ｂ）上記（ａ）で得られたプロパン28.8
mg(0.0782mmol)を実施例２−ｂと同様に反応して、2-(2
-(4-クロロフェニル)プロペニル-ＯＮＮ-アゾキシ)-1-
プロパノール17.7mgの無色油状物を得た。この化合物を
実施例３−ｂと同様に反応させ、目的化合物の無色油状
物を6.6mg 得た(収率 28％)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 1.24(3H,d,J=6Hz,3-CH₃),2.44(1H,t,J=3Hz,≡CH),2.45
(3H,d,J=2Hz,3'-CH₃),4.20(1H,dd,J=10Hz,5Hz,1-CH),4.
22(2H,d,J=3Hz,O-CH2C≡),4.26(1H,dd,J=10Hz,7Hz,1-C
H),4.38-4.56(1H,m,2-CH),7.09(1H,q,J=2Hz,1'-CH=),7.
36(4H,s,Aromatic H). ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 3290, 1460, 1315, 1095, 1030.

【００２７】実施例５ 3-(2-(2-クロロフェニル)-1-プロペニル-ＯＮＮ-アゾキ
シ)-2-(3-ヨード-2-プロピニルオキシ)ブタンの製造： （ａ）ヨーロッパ特許公開第4435513 号明細書に記載さ
れた3-(2-(2-クロロフェニル)-1-プロペニル-ＯＮＮ-ア
ゾキシ)-2,2-プロピレンジオキシブタンを常法に従っ
て、脱ケタール化を行い、次いで水素化ホウ素ナトリウ
ムで還元して、3-(2-(2-クロロフェニル)-1-プロペニル
-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-ブタノール40.6mgの無色油状物を
得た(収率 60%)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ）(Mixture of diastereomer.) 1.20,1.21(Total 3H,d,J=7Hz,1 or 4-CH₃),1.26(3H,d,J
=7Hz,1 or 4-CH₃),2.45(3H,d,J=2Hz,3'-CH₃),3.87-4.27
(2H,m,2 and 3-CH),6.85,6.86(Total 1H,q,J=2Hz,1'-CH
=),7.22-7.46(4H,m,Aromatic H). ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 3450, 1465, 1370, 1315, 1040.

【００２８】（ｂ）上記（ａ）で得られたブタノール2
0.5 mg(0.076mmol)を実施例３−ａと同様に反応して、3
-(2-(2-クロロフェニル)-1-プロペニル-ＯＮＮ-アゾキ
シ)-2-(2-プロピニルオキシ)ブタン4.2mg(收率18%)の無
色油状物を得た。この化合物を実施例３−ｂと同様に反
応させ、目的化合物の無色油状物4.3mgを得た(収率71
％)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ）(Mixture of diastereomer.) 1.20,1.26(Total 3H,d,J=7Hz,1 or 4-CH₃),1.22(3H,d,J
=7Hz,1 or 4-CH₃),2.95,2.96(Total 3H,d,J=2Hz,3'-C
H₃),3.74-3.93(1H,m,2-CH),4.23-4.55(3H,m,3-CH and O
-CH₂C≡),6.85,6.86(Total 1H,q,J=2Hz,1'-CH=),7.23-
7.45(4H,m,Aromatic H). ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 1465, 1370, 1315, 1070.

【００２９】実施例６ 3-(2'-(2-プロピニルオキシ)スチリル-ＯＮＮ-アゾキ
シ)-2-ブタノールの製造： （ａ）ヨーロッパ特許公開第4435513 号明細書に記載さ
れた化合物、3-(2'-(2-プロピニルオキシ)スチリル-Ｏ
ＮＮ-アゾキシ)-2,2-プロピレンジオキシブタン44.39g
(134.4mmol)を用い、特許記載の方法に準じて塩化鉄−
シリカゲルで脱ケタール化反応を行って、3-(2'-(2-プ
ロピニルオキシ）スチリル-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-ブタノ
ンの粗生成物38.94g の無色飴状物を得た。これをジメ
チルホルムアミド 80mlとメタノール 240mlの混合液に
溶かし、水素化ホウ素ナトリウム 5g(134.4mmol)を加
え、氷冷下で 1時間撹拌した。反応後、反応液に水 300
ml、酢酸エチル 200mlを加え、抽出した。この有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(ジエチルエーテル-ヘキサン＝2:1)で精製して、目的化
合物の無色飴状物30.75mg を得た(収率 83％)。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl_3,δ）(Mixture of diastereomer.) 1.19,1.20(Total 3H,each d,J=6.5Hz,6.8Hz,1 or 4-C
H₃),1.25(3H,d,J=6.3Hz,1 or 4-CH₃),2.18(1H,br.s,O
H),2.55(1H,t,J=2.5Hz,≡CH),3.94,4.24(Total 1H,each
dt,each J=13.2Hz,6.5Hz,J=10.8Hz,6.8Hz,2-CH),4.12,
4.27(Total 1H,each dt,J=13.2Hz,6.5Hz,J=10.8Hz,6.8H
z,3-CH),4.73(2H,d,J=2.5Hz,O-CH₂C≡),6.70,7.00,7.46
(Total 4H,d,J=8.7Hz,Aromatic H),7.49,7.50,7.77,7.7
8(Total 2H,d,J=13.5Hz,-CH=CH-).

【００３０】実施例７ 実施例６で得られた 3-(2'-(2-プロピニルオキシ)スチ
リル-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-ブタノールをシリカゲルクロ
マトグラフィーにより、それぞれの光学活性体に分離し
た。 2(R)-3(S)-3-(2'-(2-プロピニルオキシ)スチリル-ＯＮ
Ｎ-アゾキシ)-2-ブタノール¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 1.20(3H,d,J=6.8Hz,1 or 4-CH₃),1.25(3H,d,J=6.3Hz,1
or 4-CH₃),2.17(1H,br.s,OH),2.55(1H,t,J=2.5Hz,≡C
H),4.24(1H,dt,J=10.8Hz,6.8Hz,2-CH),4.27(1H,dt,J=1
3.2Hz,6.5Hz,3-CH),4.73(2H,d,J=2.5Hz,O-CH₂C≡),6.70
(2H,d,J=8.7Hz,Aromatic H),7.46(2H,d,J=8.7Hz,Aromat
ic H),7.49(1H,d,J=13.5Hz,1' or 2'-CH=),7.78(1H,d,J
=13.5Hz,1' or 2'-CH=). [α]D22 +13.1° (c=1,CHCl₃) ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 3291, 2968, 1637, 1602, 1507, 1456.

【００３１】2(S)-3(S)-3-(2'-(2-プロピニルオキシ)ス
チリル-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-ブタノール¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 1.19(3H,d,J=6.5Hz,1 or 4-CH₃),1.25(3H,d,J=6.3Hz,1
or 4-CH₃),2.20(1H,br.s,OH),2.55(1H,t,J=2.5Hz,≡C
H),3.94(1H,br.dt,J=13.2Hz,6.5Hz,2-CH),4.12(1H,dt,J
=13.2Hz,6.5Hz,3-CH),4.73(2H,d,J=2.5Hz,O-CH₂C≡),7.
00(2H,d,J=8.7Hz,Aromatic H),7.46(2H,d,J=8.7Hz,Arom
atic H),7.50(1H,d,J=13.5Hz,1' or 2'-CH=),7.77(1H,
d,J=13.5Hz,1' or 2'-CH=). [α]D22 +60.7° (c=1,CHCl₃) ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 3292, 2900, 1640, 1602, 1507, 1456.

【００３２】実施例８ 3-(2'-(3-ヨード-2-プロピオニルオキシ)スチリル-ＯＮ
Ｎ-アゾキシ)-2-ブタノールの製造:実施例７で得られた
光学活性なプロピオニルオキシスチリル化合物を、実施
例３−ｂの方法を用いてヨード化した。 2(R)-3(S)-3-(2'-(3-ヨード-2-プロピニルオキシ)スチ
リル-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-ブタノール¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 1.21(3H,d,J=6.5Hz,1 or 4-CH₃),1.26(3H,d,J=6.5Hz,1
or 4-CH₃),2.08(1H,d,J=5Hz,2-OH),3.96|4.06(1H,m,2-C
H),4.26(1H,dq,J=6.5Hz,4Hz,3-CH),4.86(2H,s,O-CH₂C
≡),6.98(2H,d,J=8.8Hz,Aromatic H),7.46(2H,d,J=8.8H
z,Aromatic H),7.49(1H,d,J=14.2Hz,1' or 2'-CH=),7.7
7(1H,d,J=14.2Hz,1' or 2'-CH=). [α]D21 +7.8° (c=1,CHCl₃) ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 1449.

【００３３】2(S)-3(S)-3-(2'-(3-ヨード-2-プロピニル
オキシ)スチリル-ＯＮＮ-アゾキシ)-2-ブタノール¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ） 1.19(3H,d,J=6.5Hz,1 or 4-CH₃),1.26(3H,d,J=6.5Hz,1
or 4-CH₃),2.14(1H,d,2-OH),3.94(1H,sext.,J=6.4Hz,2-
CH),4.13(1H,quint.,J=6.5Hz,3-CH),4.86(2H,s,O-CH₂C
≡),6.98(2H,d,J=8.8Hz,Aromatic H),7.47(2H,d,J=8.8H
z,Aromatic H),7.51(1H,d,J=14.2Hz,1' or 2'-CH=),7.7
7(1H,d,J=14.2Hz,1' or 2'-CH=). [α]D22 +47.7° (c=1,CHCl₃) ＩＲ値：νｍａｘ，CHCl_3,ｃｍ^-1 1456.

【００３４】実施例９ 3-(1-ヘキセニル-ONN-アゾキシ)-2-(2-プロピニルオキ
シ)-ブタンの製造:3-(1-ヘキセニル-ONN-アゾキシ)-2-
ブタノール28.5mg(0.142mmol) をアルゴン気流下で無水
ジメチルホルムアミド0.5mlに溶解し、冷却下でプロパ
ルギルブロミド0.13ml(1.45mmol)及び無水炭酸カリウム
195mg(1.39mmol)を加えて60℃で2日間攪拌した。反応
後、冷却下で反応液に飽和食塩水を加えた後、ジエチル
エーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水、飽和塩化ア
ンモニウム溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリ
カゲル分取クロマトグラフィー(酢酸エチルーベンゼン=
1:30)で精製し、ジアステレオマーの混合物として、目
的化合物15.8mgを得た(収率47%)。¹ Ｈ−ＭＭＲ（CDCl_3,δ) 0.92(3H,t,J=7Hz,6'-CH₃), 1.16,1.18(Total 3H,each
d,J=6.6Hz,1-CH₃), 1.33,1.36(Total 3H,each d,J=6.3H
z), 1.28 〜1.54(Total 4H,m,4',5'-CH₂-), 2.22(2H,q,
J=7Hz,3'-CH₂-), 2.50 〜2.56(Total 1H,each t,J=2.5H
z, ≡CH), 3.24 〜3.40(1H,m,2-CH-), 4.72(Total 1H,e
ach d,J=2.5Hz,OCH₂C≡), 4.95 〜5.02(1H,m,3-CH),6.8
9〜7.10(2H,m,-CH=CH-)

【００３５】実施例１０ 3-(1-ヘキセニル-ONN-アゾキシ-2-(3-ヨード-2-プロピ
オニルオキシ）ブタンの製造:実施例９で得られた０−
プロパルギル化合物11.9mg(0.05mmol)をメタノール0.4m
l に溶解し、氷冷下で10規定水酸化ナトリウム溶液0.01
ml(0.1mmol) 及びヨウ素43.7mg(0.15mmol)を溶解し、室
温で10分間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出
し、有機層を1Mチオ硫酸ナトリウム溶液及び飽和食塩水
で洗浄した後,無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で
濃縮した。得られた残渣をシリカゲル分取クロマトグラ
フィー( 酢酸エチルーベンゼン=1:10)で精製して、目的
化合物11mgの無色油状物を得た(収率 60%) 。¹ Ｈ−ＮＭＲ（CDCl₃,δ) 0.92(3H,t,J=7Hz,6'-CH₃), 1.51,1.18(Total 6H,each
d,J=6Hz,1,4-CH₃), 1.22〜1.56(4H,m,4',5'-CH₂-), 2.2
1(2H,br.q,J=7Hz,3'-CH₂-), 3.80(1H,m,2-CH), 4.20〜
4.56(1H,d,3-CH), 4.40,4.42(Total 2H,each s,O-CH₂C
≡), 6.94〜7.04(2H,m,-CH=CH-)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 奥野 之宏 東京都東村山市野口町２−17−43 興和東 村山荘 (72)発明者 小田 敏明 東京都東村山市野口町２−17−43 興和東 村山寮 (72)発明者 白土 正三 東京都武蔵村山市残堀４−43−２

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁ 及びＲ₂ は同一又は異なって、水素原子、
   ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、
   ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル
   基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニ
   ル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコ
   キシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
   ケニルオキシ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい
   低級アルキニルオキシ基、アリ−ル基又はアラルキル
   基、（アリ−ル基及びアラルキル基はハロゲン原子、ハ
   ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハ
   ロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基、
   ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル
   基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルコキ
   シ基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケ
   ニルオキシ基、又はハロゲン原子で置換されていてもよ
   い低級アルキニルオキシ基で置換されていてもよい）を
   示し、Ｒ₃ 及びＲ₄ は同一または異なって、水素原子又
   は低級アルキル基を示し、Ｒ₅ は水素原子、ハロゲン原
   子で置換されていてもよい低級アルキル基、ハロゲン原
   子で置換されていてもよい低級アルケニル基、ハロゲン
   原子で置換されていてもよい低級アルキニル基、ハロゲ
   ン原子で置換されていてもよい低級アルコキシ基、ハロ
   ゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニルオキシ
   基、又はハロゲン原子で置換されていてもよい低級アル
   キニルオキシ基を示すが、Ｒ₁ 、Ｒ₂ 、Ｒ₃ 及びＲ₄ が
   それぞれ同時にｎ−ブチル基、水素原子、メチル基及び
   メチル基を示すときは、Ｒ₅ は水素原子を示さない〕で
   表される化合物。
2. 【請求項２】 一般式Ｉの化合物のＲ配置−光学異性体
   である請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 一般式Ｉの化合物のＳ配置−光学異性体
   である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 請求項１、２又は３記載の化合物を有効
   成分とする抗真菌剤。