WO1993015729A1

WO1993015729A1 - Agent d'attenuation des effets secondaires

Info

Publication number: WO1993015729A1
Application number: PCT/JP1993/000135
Authority: WO
Inventors: Kiyoshi Sugiyama; Masami Yokota
Original assignee: Tsumura & Co.
Priority date: 1992-02-07
Filing date: 1993-02-04
Publication date: 1993-08-19
Also published as: EP0583480A1; CA2107581A1; AU651758B2; AU3463193A; EP0583480A4

Description

明細書副作用軽減剤産業上の利用分野

本発明は、副作用軽減剤に関する。特に、本発明は、医薬品、特にシスブラチン等の白金錯体の投与によつて引き起こされる腎毒性、血液毒性等の副作用を軽減させる化合物に関する。

背景技術

医薬品の投与によって引き起こされる副作用は、臨床の場において非常に重要な問題：'あり、医薬品の効果と副作用の関係は、密接なつながりを持っている。また、医薬品として有用な効果を有しているにもかかわらず、その副作用を無視することができないことから、開発が中止された化合物も多数存在している。

臨床において制癌剤として多用されているシスブラチンは、制癌活性は高いけれども、腎毒性や嘔吐といった副作用のため、使用が制限されている。また、副作用を軽減させるために誘導されたカルボブラチンは、シスブラチンに比べ副作用は低くなつているものの、抗腫瘍活性が低くなるといった問題がある。

副作用が小さく、治療効果が高いといった医薬品は、理想的なものであり、このような医薬品の開発が望まれている。特に、制癌剤の分野においては、上記したような医薬品の開発、または制癌剤の制癌活性を低下させずに、その副作用を軽減させることのできる化合物の開発が切望されていた。

現在までに、漢方薬として用いられている十全大補湯がシスプラチンの副作用を軽減させることが見出されている。

発明の開示

本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、医薬品の効果を低下させることなく、その副作用を軽減することのできる化合物を見出し、本発明を完成するに至つたものである。

従って、本発明によれば、リンゴ酸、ァスパラギン酸、酒石酸、マロン酸、コハク酸、シユウ酸およびトリデカン酸並びにそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも

1 種を有効成分（以下、本発明の有効成分と言う）として含む医薬品による副作用の軽減剤が提供される。

発明を実施するための最良の形態

本発明の有効成分を構成するリンゴ酸、ァスパラギン酸、酒石酸、マロン酸、コハク酸およびシユウ酸は、すべて公知の化合物であり、構造中に 2つのカルボキシル基を有するジカルボン酸である。

一般に、リンゴ酸は食品添加物として清涼飲料や菓子の酸味料に用いられ、そのナトリウム塩は調味料に用いられる。酒石酸は清涼飲料、果汁、キャンデー等の酸味料に用いられ、コハク酸はそのナトリゥム塩が調味料に用いられ、またシュゥ酸は織維材料の洗浄あるいは染色における中和剤として、または食品製造用薬品として水あめ、ブドウ等の製造過程に用いられる。しかし、これらのジカルボン酸またはその塩がシスブラチン等の医薬品の副作用を軽減させるという知見は従来知られておらず、本発明者らによって初めて見出された

>_と ^ある O

本発明においては、これらの酸または塩は、市販の形態で、例えば、和光純薬工業株式会社から市販されているものをそのままで用いることができるけれども、必要ならばさらに精製して用いてもよい。精製は、高速液体クロマトグラフィー

〔例えば、 O D Sカラム、検出： 2 1 0 n m ( U V ) 〕を用いて行うことができる。

また、上記の酸は、存在する場合には、その立体異性体をも含む。例えば、リンゴ酸には L — リンゴ酸および D — リンゴ酸といつた立体異性体が存在するが、本発明では後述する如く L 一リンゴ酸、 D— リンゴ酸および L — リンゴ酸と D— リンゴ酸を任意の割合で混合したものも包含する。

本発明に有用な、薬学的に許容されるジカルボン酸の塩を具体的に例示するならば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシゥ厶塩、マグネシウム塩、リチウム塩、アルミニウム塩、ケィ酸（S i 0₃ ^{+ +} ) 塩、鉄塩、銀塩、金塩等を挙げることができ ο

次に、本発明の有効成分が、医薬品の効果を低下させることなく、その副作用を軽減させることについて、実験例を挙げて説明する。

実験例 1

6週齢の d d Y系雄性マウス（ 1群 1 0匹）に、シスブラチン（ c — D D P ) 3 m g/ k g/ d a yを 1 日 1 回ずつ、 9 日間（ D a y 1 , 2， 3 , 4， 5， 6 , 8 , 9， 1 0 ) 腹腔内投与した。本発明の有効成分 0. 2 5 m g/k g/ d a yを 1 日 1 回ずつ、 c — D D P投与前の 5 日間（ D a y - 5， - 4 , - 3 , 一 2 , — 1 ) 経口投与し、さらに c — D D P投与期間中に 6回（D a y l , 2 , 3， 5， 6 , 8 , 1 0 ) 、 c — D D P 投与の 3 0分前に経口投与し、その後さらに 2回（D a y 1 2 , 1 3 ) 経口投与した。

c — D D P投与 2 日前（D a y— 1 ) に、マウス足徑皮下に 1 X 1 0 ⁶ 細胞のザルコ一マ（ S a r c o m a ) 1 8 0を移植し、担癌とした。

投与開始から 1 5 日目（D a y 1 5 ) にマウスを脱血致死させ、腫瘍を摘出し、湿重量を測定した後、下記式 I により . 抗腫瘍活性を求めた。

式 I ：抗腫瘍活性（％) =

被験試料併用投与群腫瘍重 a

( 1 一 -) X 100 コント口一ル腫揚重

得られた結果を下記の表 1 に示す。

表 1 抗腫瘍活性コントロール 1.1898 c-DDP 単独投与群 0.2311 80.6

C-DDP+リンゴ酸 2Na 0.2447 79.4 表 1の結果より、本発明の有効成分によって、医薬品の効果を低下させることはないことが確認された。

実験例 2

6週齢の d d Y系雄性マウス（ 1群 1 0匹）に、シスブラチン（ c一 DD P) 3 m g/k g/d a yを 1 日 1回ずつ、 9 日間（ D a y し 2 , 3， 4 , 5 , 6 , 8， 9 , 1 0 ) 腹腔内投与した。

本発明の有効成分を 1 日 1回ずつ、 c一 DD P投与前の 5 日間（D a y— 5 , — 4 , — 3， — 2, — 1 ) 経口投与し、さらに c— D D P投与期間中に 6回（ D a y 1， 2, 3 , 5 ， 6， 8， 1 0 ) 、 c— D D P投与の 3 0分前に経口投与し、その後さらに 2回（D a y l 2, 1 3 ) 経口投与した。

投与開始から 1 3 日目（D a y 1 3 ) に、マウスを代謝ケージに移し、 2 4時間の摂餌量、摂水量および尿量を測定した。

さらに、 1 5 日目（D a y l 5 ) に、マウスをエーテル麻酔下に、下大静脈から可能な限り血液を採取して脱血致死させた。採血した血液の一部を用い、自動血球計数機により赤血球数、白血球数および血小板数を測定した。また、残りの血液から常法に従って血清を分離し、 BUN (Blood urea nitrogen) 、クレアチニン、 GOT (Glutamic oxaloacetic transaminase; 、 G PT (Glutamic pyruvic transaminase) を測定した。測定は、自動分析装置用キット（和光純薬工業株式会社）を用いて、ォートアナライザ一（COBAS FARA, Baxter) により行った。また、マウスから肝臓、腎臓、脾臓および胸腺を摘出し、湿重量を測定した。

結果を表 2に示す。

c-DDP c-DDP + リンゴ酸 2Na 対照群単独

0.25 mg/kg 0.1 mg/kg 体重（g) 34.2 20.3 29.2 27.4 摂餌量（g) 3.8 1.1 2.8 2.4 摂水量（g) 4.0 1.0 2.5 1.6 尿量 (ml) 2.4 1.0 1.9 1.8 血液量（ml) 1.05 0.39 0.97 0.65

R B C 9.22 9.00 9.48 9.15 (X lOVmm³)

WB C 0.57 0.15 0.3o o3 0.25 (x lOVmm³) O C

P L T 6.77 2.17 5.54 3.25

(x lOVmm³)

BUN (mg/dl) 27.4 101.6 31.6 58.l C 2 クレアチニン 0.47 0.93 0.52 0.64 (mg/dl)

G O T CU/l) 16.0 102.7 23.6 41.5

G P T(U/1) 13.5 86.3 15.1 16.8 腎臓重量（g) 0.529 0.350 0.427 0.362 脾臓重量（mg) 119.5 39.0 94.5 56.3 胸腺重量（mg) 58.1 6.3 37.4 18, 1 肝臓重量（g) 2.271 0.924

実験例 3

6週齢の d d Y系雄性マウス（ 1 群 1 0匹）に、 c — D D P 1 2. 5 m gZk gを腹腔内投与し、毒性を発現させた。本発明の有効成分を、 c 一 D D P投与の 3 0分前に 1 回 (D a y 0 ) 経口投与し、その後さらに 4回（D a y 1 ， 2 , 3 , 4 ) 経口投与した。

3 日目（D a y 3 ) にマウスを代謝ケージに移し、 2 4時間の摂餌量、摂水量および尿量を測定した。

5 日目に（D a y 5 ) に実験例 2 と同様に各種検査を行つた。

結果を表 3〜 7に示す。

c-DDP c-DDP +L-

■it fC3 B¾

メ、 T R¾ ¾¥ 早 3ffi /スハフ千ノ^

(0.25mg/kg) 体重（g) 33.5 28.3 32.8 摂餌量（g) 3.6 1.2 3.7

•Per f ヽ

摂水量（g) 3.8 1.3 3.9 尿量 (ml) 2.7 1.1 2.7 血液量（ml) l.30 0.95 1.12

R Β C 9.35 9.20 9.18

(x lOVmm³)

WB C 0.59 0.26 0.36 (x 10⁴/匪³)

P L T 6.55 4.08 4.42

( x lOVmm³)

DUN mg/ui 1.4 Zl . 0 7 ,マ ― 、ゾ

レ , ナ一ノ U.49 Λ U. C b 1l (J.4b

(mg/dl)

G O TCU/l) 13.6 60.5 15.1

G P TCU/l) 9.6 31.1 8.0 腎臓重量（g) 0.541 0.423 0.492 脾臓重量（g) 135.2 65.8 111.4 胸腺重量（g) 64.0 22.9 53.9 肝臓重量（g) 2.176 1.675 1.814 c-DDP c-DDP 十対照群単独酒石酸 Na

(0.25mg/kg) 体重（g) 33.5 28.3 33.3 摂餌量（g) 3.6 1.2 3.6 摂水量（g) 3.8 1.6 4.0 尿量（ml) 2.7 1.1 3.0 血液量（ml) 1.30 0.95 1.13

R B C 9.35 9.20 9.42 (x lOVmm³)

WB C 0.59 0.26 0.40

(x lOVmm³)

P L T 6.55 4.08 5.10

. x 1 u /mm

ヽ

BUN Cmg/dl ί . y / L 4 クレ了ナ一ノ 0.49 0. bl U.49

(mg/dl)

G O T (U/1) 13.6 60.5 16.8

G P T CU/l) 9.6 31.1 10.3 腎臓更 (g) 0.543 0, 426 0.527 脾臓重量（g) 135.2 65.8 108.8 胸腺重量（g) 64.0 22.9 51.8 肝臓重量（g) 2.174 1.672 1.845 c-DDP c-DDP + 対照群単独マ口ン酸 Na

(0.25mg/kg) 体重（g) 29.9 23.9 27.8 摂餌量（g) 3.6 1.1 3.5 摂水量（g) 3.6 1.4 3.6 尿量（ml) 2.5 1.0 2.7 血液量（ml) 1.24 0.85 1.11

R B C 9.22 9.00 8.96 (X lOVmm³)

WB C 0.56 0.18 0.30

(x lOVmm³)

P L T 6.20 3.56 3.86

(x lOVmm³)

BUN (mg/dl) 27.2 83.8 25.9 クレアチニン 0.48 0.58 0.47 (mg/dl)

G O TCU/l) 12.9 39.4 15.5

G P T(U/1) 8.6 22.8 9.3 腎臓重量（g) 0.427 0.345 0.404 脾臓重量（g) 187.4 60.6 124.4 胸腺重量（g) 81.6 25.9 58.0 肝臓重量（g) 2.056 1.377 1.768 c-DDP c-DDP + nV- 対照群単独コノヽク酸 Na

(0.25mg/kg) 体重（g) 33.5 28.3 32.9 摂餌量（g) 3.6 1.2 3.4 摂水量（g) 3.8 1.3 3.9 尿量（ml) 2.7 1.1 3.0 血液量（ml) 1.30 0.95 1.17

R B C 9.35 9.20 9.48 (X lOVmm³)

WB C 0.59 0.26 0.38 (x lOVmm³)

P L T 6.55 4.08 4.95

( x lOVmm³)

t / ，ヽ

BUN Cnig/dl) 27.9 71.4 25.0 クレアチ八 1

ニノ 0.49 0.61 0.52

(mg/dl)

G O T CU/1) 13.6 60.5 14.9

G P T CU/1) 9.6 31.1 8.3 腎臓重量（g) 0.547 0.429 0.524 脾臓重量（g) 135.2 65.8 95.8 胸腺重量（g) 64.0 22.9 47.2 肝臓重量（g) 2.176 1.671

c-DDP c-DDP + 対照群単独シュゥ酸 Na

(0.25mg/kg) 体重（g) 29.9 23.9 27.9 摂餌量（g) 3.6 1.1 3.2 摂水量（g) 3.6 1.4 3.7 尿量（ml) 2.5 1.0 2.6 血液量（ml) 1.24 0.85 1.02

R B C 9.22 9.00 9.55 (X lOVmm³)

WB C 0.56 0.18 0.40

(x lOVmm³)

P L T 6.20 3.56 4.56

(x lOVmm³)

BUN (mg/dl) 27.2 83.8 30.0 クレアチニン 0.48 0.58 0.46 (mg/dl)

G O T CU/l) 12.9 39.4 15.8

G P T (U/1) 8.6 22.8 9.4 腎臓重直 (g) 0.427 0.346 0.395 脾臓重量（g) 187.4 60.6 122.6 胸腺重量（g) 81.6 25.9 45.8 肝臓重量（g) 2.055 1.614 表 3〜 7から、本発明の有効成分は、シスブラチンによる副作用を軽減させていることが確認された。

なお、表中、 R B Cは赤血球数（Red blood cell counts) であり、 WB Cは白血球数（White blood cell counts) であり、 P L Tは血小板数（Platelet counts) である。

次に本発明の有効成分の立体異性体による効果について、リンゴ酸を用いて実験を行った。

実験例 4

実験は、リンゴ酸ニナトリウム（ 2 N a ) 塩、 D— リンゴ酸、 L— リンゴ酸、 D， L一リンゴ酸を用いて実験例 2 と同様に打った。

結果を表 8に示す。

c-DDP + リンゴ酸（0.25mg/kg) 対照群

い/

り、ノ"コ * m & *

υ -リノコし一りノコ V,し - - 2Na 酸酸リンゴ酸体重（g) 33.9 27.7 33.3 33.1 33.2 32.3 摂餌量（g) 3.7 1.3 3.5 3.6 3.3 3.4 摂水量（g) 3.8 1.4 3.5 3.4 3.5 3.6 尿量（ml) 2.6 1.1 2.7 2.8 42.6 2.9

¾

血液量（ml) 1.27 0.85 1.19 1.20 1.18 1.23

R B C 9.35 9.20 9.41 9.55 9.18 9.67 ( lOVmm³)

WB C 0.59 0.29 0.39 0.37 0.35 0.42

(x 10⁴ /匪³)

P L T 6.45 4.38 5.40 5.23 4.39 4.20

( x lOVmm³)

「「

BUN (mg/αΐ) 23. D 69.9 23.6 22.5 25.5 24.4 クレ了ナ一ノ 0.46 0.74 0.48 0.47 0.47 0.49

(mg/dl)

G O T CU/l) 17.0 40.7 18.6 17.6 14.3 13.5

G P T CU/l) 10.3 19.7 8.8 8.7 12.4 12.6 腎臓直 (g) 0.531 0.434 0.493 0.514 0.492 0.485 脾臓重量（g) 179.0 54.0 105.9 111.8 103.7 109.7 胸腺重量（g) 67.0 23. S 5: 2 52.0 59.3 47.9 肝臓重量（g) 2.112 1.000 1.854 1.853 1.862 1.821 表 8から、本発明の有効成分は立体異性によって変わることなく、その効果を有することが確認された。本発明の効果としては、従来、副作用によって投与が制限されていた医薬品とともに投与することにより、その効果を低下させることなく、副作用を軽減させることができるということが挙げられる。

実験例 5

実験例 2を繰り返したが、本発明の有効成分として、下記の表 9〜 1 1 に示すジカルボン酸を用いた。

結果を表 9〜 1 1 に示す。

表 1 0 c-DDP c-DDP +

- - 5¥·

対照群単独コハク酸

(0.17mg/kg) 体重（g) 33.5 23.6 30.4 摂餌量（g) 2.8 1.0 2.2

• H" ο

摂水量（g) 2.8 1.3 l . n 9 尿量 (ml) 2.5 0.5 l.7 血液量（ml) 1.19 0.58 l.09

π

R Bし 8.33 9.81 9.1 (x lOVmm³)

WB C 0.50 0.22 0.35 (x lOVmm³)

P L T 8.55 3.90 6.04

(.X I 0 /mm

BUN (,mg/Ql 0 ad. U Q n r

CD. 0 フレ了ナ一ノ U, 4o l. l na U.4

(mg/dl)

G 0 T CU/1) 21.0 67.4 22.9

G P T CU/1) 15.0 27.4 10.0 腎臓重量（g) 0.502 0.401 0.476 脾臓重量（g) 127.4 41.9 110.7 胸腺重量（g) 64.1 11.4 42.7 肝臓重量（g) 1.892 1.099 1.625 表 1 1 c-DDP C-DDP + トリ対照群単独ァカノ酸

(0.3mg/kg) 体重（g) 33.5 23.6 30.9 摂餌量（g) 2.8 1.0 3.0 摂水量（g) 2.8 l.3 2.1 尿量（ml) 2.5 0.5 1.7 血液量（ml) 1.19 0.58 1.06

R B C 8.33 9.81 9.21 (X lOVmm³)

WB C 0.50 0.22 0.33

(x lOVmm³)

P L T 8.55 3.90 6.07

( x lOVmm³)

BUN (mg/dl) 27.8 93.0 32.9 クレアチニン 0.43 l.19 0.51

(mg/dl)

G O TCU/l) 21.0 67.4 30.6

G P T(U/1) 15.0 27.4 11.1 腎臓重量（g) 0.502 0.401 0.461 脾臓重量（g) 127.4 41.9 95.8 胸腺重量（g) 64.1 11.4 44.5 肝臓重量（g) 1.892 1.099 1.648 次に、本発明の有効成分の投与量および製剤化について説明する。

本発明の有効成分は、そのままでもしくは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与することができる。投与形態としては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤や注射剤、坐薬等の非経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重および疾患の程度により異なるが、例えば医薬品の投与 1 時間前に、通常成人で本発明の有効成分の重量として 1 5 O m g〜 l . 5 gを、 1 日数回に分けての服用が適当と思わ

4し o

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、力ルポキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記陚形剤の他に、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体例は以下に示す如くである。

〔結合剤〕

デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセル口一ス、結晶セルロース、ェチルセル口一ス、ポリビニルピロリドン、マクロゴール。〔崩壊剤〕

デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリゥム、カルボキシメチルセルロースカルシゥム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプ口ピルセルロース。

〔界面活性剤〕

ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸ェステル、ポリソルべ一ト 8 0。

〔滑沢剤〕

タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステァリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール。

〔流動性促進剤〕

軽質無水ゲイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ゲイ酸アルミニウム、ゲイ酸マグネシウム。

また、本発明の化合物は、懸濁液、ェマルジヨン剤、シ ' ップ剤やエリキシル剤としても投与することができ、これヒの各種剤形には、矯味矯臭剤および着色剤を含有されてもよい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年齢、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発明の有効成分の重量として 1 日 1 5 m g〜 l 5 O m gまでの静注、点滴静注、皮下注射および筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射用植物油、ゴマ油、ラッカセィ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。

必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、バイアル等に充塡後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。

さらに、必要に応じて適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等を加えてもよい。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤、直腸内投与のための坐薬等が挙げられ、常法に従って製造される

次に本発明の製剤例を挙げて説明する。

〔製剤例 1 〕

①コーンスターチ 4 4 g

②結晶セルロース 4 0 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g

④軽質無水ゲイ酸 0 . 5 g

⑤ステアリン酸マグネシウム 0 . 5 g

⑥ D , L— - リンゴ酸ナトリウム 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑥を均一に混合し、打錠機にて圧縮成型して、一錠 2 0 O m gの錠剤を得た。

この錠剤一錠には、 D， L 一リンゴ酸ナトリウム 2 O m g が含有されており、成人 1 日 8〜 1 5錠を数回にわけて服用する。

〔製剤例 2〕

①結晶セルロース 8 4 . 5 g

②ステアリン酸マグネシウム 0 . 5 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g

④酒石酸ナトリウム 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って、 ①、 ④および②の一部を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕し、 ③および②の残量を加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して、一錠 2 0 O m gの錠剤を得た。

この錠剤一錠には、酒石酸ナトリウム 2 O m gが含有されており、成人 1 日 8〜 1 5錠を数回にわけて服用する。

〔製剤例 3〕

①結晶セルロース 7 9 . 5 g

② 1 0 %ヒドロキシプロピル

セルロースェタノール溶液 5 0 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g

④ステアリン酸マグネシウム 0 . 5 g

⑤コハク酸ナトリウム 1 0 g 計 1 4 5 g 上記の処方に従って①、 ②および⑤を均一に混合し、常法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥 · 解砕した後、 ③および④を混合し、打錠機にて圧縮成型して、一錠 2 0 0 m gの錠剤を得た。この錠剤一錠には、コハク酸ナトリウム 2 O m gが含有されており、成人 1 日 8〜 1 5錠を数回にわけて服用する。

〔製剤例 4 )

①コーンスターチ 8 4 g

②ステアリン酸マグネシウム 0 . 5 g

③カルボキシメチルセルロースカルシウム 5 g

④軽質無水ケィ酸 0. 5 g

⑤マロン酸ナトリウム !_ 0 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜⑤を均一に混合し、圧縮成型機にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して、顆粒剤を得た。

この顆粒剤 1 gには、マロン酸ナトリウム 1 0 O m gが含有されており、成人 1 日 2〜 5 gを数回にわけて服用する。

〔製剤例 5〕

①結晶セルロース 8 6. 5 g

② 1 0 %ヒドロキシプロピル

セルロースエタノール溶液 3 5 g

③シユウ酸ナトリウム 1 0 g 計 1 3 1 . 5 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、ねつ和した。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して、顆粒剤を得た。

この顆粒剤 l gには、シユウ酸ナトリウム 1 0 O m gが含有されており、成人 1 日 2〜 5 gを数回にわけて服用する。〔製剤例 6〕

①コーンスターチ 8 9 . 5 g

②軽質無水ゲイ酸 0 . 5 g

③ D , L— リンゴ酸 1 0 g 計 1 0 0 g 上記の処方に従って①〜③を均一に混合し、 2 0 0 m gを

2号カプセルに充塡した。

このカプセル剤 1 カプセルには、 D， L— リンゴ酸 2 0 m gが含有されており、成人 1 日 3〜 1 0カプセルを数回にわけて服用する。

― 〔製剤例 7〕

①注射用蒸留水 8 9 5 g

②大豆油 5 g

③大豆リン脂質 2 5 g

④グリセリン 2 g

⑤ L一リンゴ酸 1

1 0 0 g 上記の処方に従って⑤を②および③に溶解し、これに①と ④の溶液を加えて乳化し、注射剤を得た。

Claims

請求の範囲

1. リンゴ酸、ァスパラギン酸、酒石酸、マロン酸、コハク酸、シユウ酸およびトリデカン酸並びにそれらの薬学的に許容される塩から選ばれる少なくとも 1 種を有効成分として含む医薬品による副作用の軽減剤。

2. 副作用が白金錯体の投与によって引き起こされる、請求項 1 記載の副作用軽減剤。

3. 白金錯体がシスブラチンである、請求項 2記載の副作用軽減剤。

4. 副作用が腎毒性または血液毒性である、請求項 1 記載の副作用軽減剤。