CN113730425B

CN113730425B - 含叶酸的组合物及其应用

Info

Publication number: CN113730425B
Application number: CN202111038499.1A
Authority: CN
Inventors: 苏小楠; 陈育鹏; 岳玉荣; 杨卓理; 张晓丽; 耿媛媛; 牟海迪; 韩雅慧
Original assignee: Beijing Silian Health Technology Co ltd
Current assignee: Beijing Silian Health Technology Co ltd
Priority date: 2021-09-06
Filing date: 2021-09-06
Publication date: 2023-05-23
Anticipated expiration: 2041-09-06
Also published as: CN113730425A

Abstract

本发明公开了一种含叶酸的组合物，包括如下组分：叶酸和/或其药学上可接受的衍生物0.2～6重量份；松果菊苷50～2100重量份；甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物2000～7000重量份。本发明还公开了该含叶酸的组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。

Description

含叶酸的组合物及其应用

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种含叶酸的组合物及其应用。

背景技术

老年人普遍存在脑功能衰退现象，表现为健忘、眩晕、痴呆。老年痴呆以缓慢出现的智能减退为主要临床特征，包括记忆、思维、理解、判断、计算等功能的减退，甚至人格变性，但没有意识障碍。这一疾病的发生，不但严重影响了老年人的晚年生活，而且给家庭和社会带来了沉重的负担。

现有研究表明，老年痴呆症主要有三种类型，即阿尔茨海默病(Alzheimer'sdisease，简称AD)、血管性痴呆和其他原因引起的痴呆(包括糖尿病、巴金森氏病、药源性痴呆等)，其中前二者占大部分。阿尔茨海默病的病因学研究表明，β-淀粉样蛋白(amyloidβ-protein，简称Aβ或βA4)在神经细胞基质沉淀聚集，从而导致神经元变性和死亡，以及神经纤维缠结(Neurofibrillary Tangles，NFT)是引起该病的主要二个方面的原因。血管性痴呆主要是脑梗塞、脑血管硬化等导致脑缺血，从而引起神经元病变和死亡。老年痴呆症不管是哪种类型，其最终的结果都是神经元变性和死亡。

目前治疗老年痴呆症的药物主要包括脑血管循环改善剂、脑能量代谢赋活剂、脑神经传递功能改善剂等，特别是胆碱能药物(如胆碱能受体激动剂、胆碱酯酶抑制剂等)，目前认为缓解症状有一定的疗效。临床使用表明，现有的这些药物虽然对老年痴呆症的症状有一定的缓解或阻止疾病的发展作用，但疗效仍很不理想，特别是阿尔茨海默病，目前仍无疗效确切的药物。另外西药毒副作用大或价格昂贵，患者难以坚持用药。

发明内容

基于此，有必要针对治疗老年痴呆症缺少相应改善和治疗的临床用药的问题，提供一种含叶酸的组合物及其应用。

一种含叶酸的组合物，包括如下组分：

叶酸和/或其药学上可接受的衍生物 0.2～6重量份；

松果菊苷 50～2100重量份；

甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物 2000～7000重量份。

在其中一个实施例中，其包括如下组分：

叶酸和/或其药学上可接受的衍生物 0.4～5重量份；

松果菊苷 100～2000重量份；

甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物 3000～6000重量份。

在其中一个实施例中，叶酸和/或其药学上可接受的衍生物为1.8～2.2重量份，松果菊苷为280～320重量份，甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为3800～4200重量份。

在其中一个实施例中，叶酸药学上可接受的衍生物选自甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物中的一种或几种。

在其中一个实施例中，甜菜碱药学上可接受的衍生物选自盐酸甜菜碱。

在其中一个实施例中，其还包括药学上可接受的辅料。

在其中一个实施例中，所述药学上可接受的辅料包括矫味剂、甜味剂、赋形剂及溶剂中的一种或多种。

在其中一个实施例中，所述含叶酸的组合物的剂型为片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液及悬液中的任意一种。

在其中一个实施例中，所述含叶酸的组合物为口服给药剂型或非口服给药剂型。

所述的含叶酸的组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。

本发明提出了一种新的治疗老年痴呆症的组合物，包括叶酸、甜菜碱、松果菊苷。发明人研究表明，叶酸、甜菜碱、松果菊苷的组合可显著改善老年痴呆病症。叶酸可作为膳食补充剂使用，在血管性痴呆小鼠模型所致学习记忆功能下降方面具有显著价值。甜菜碱可以作为膳食补充剂使用，安全性高，可直接甲基化同型半胱氨酸，它还间接影响叶酸和SAMe代谢，以支持全身甲基化。而同型半胱氨酸升高和老年痴呆风险有很高的相关性，甜菜碱在老年痴呆治疗方面具有显著的临床价值。松果菊苷是药食两用的中药材肉苁蓉的有效成分，安全性高，且松果菊苷对脑缺血再灌注所致空间学习记忆障碍小鼠的学习记忆能具有明显的改善作用；对脑神经损伤所致小鼠空间学习记忆障碍有明显的改善作用。发明人发现，上述三种药物在单独使用时均可预防和治疗老年痴呆症，但通过实验发现，选择叶酸、松果菊苷和甜菜碱作为治疗老年痴呆症的药物疗效优于其中一种或两种的组合。

另外，一些目前临床上尝试治疗轻度认知障碍的药物，虽然对轻度认知障碍的改善效果较为明显，但许多药物往往有较强的毒副作用，安全性差，孕妇、体质衰弱者、心脑血管疾病患者等一大类特殊人群都存在使用禁忌。本发明的叶酸、松果菊苷和甜菜碱的药物组合物，毒副作用很小，孕妇、肝肾功能不全、心脑血管疾病患者等特殊人群也十分适用，本药物的适用范围是十分广泛的。

具体实施方式

为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。

除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。

除了在操作实施例中所示以外或另外表明之外，所有在说明书和权利要求中表示成分的量、物化性质等所使用的数字理解为在所有情况下通过术语“约”来调整。因此，除非有相反的说明，否则上述说明书和所附权利要求书中列出的数值参数均是近似值，本领域的技术人员能够利用本文所公开的教导内容寻求获得的所需特性，适当改变这些近似值。用端点表示的数值范围的使用包括该范围内的所有数字以及该范围内的任何范围，例如，1至5包括1、1.1、1.3、1.5、2、2.75、3、3.80、4和5等等。

本发明实施例提供一种含叶酸的组合物，包括如下组分：

叶酸和/或其药学上可接受的衍生物 0.2～6重量份；

松果菊苷 50～2100重量份；

甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物 2000～7000重量份。

具体的，叶酸和/或其药学上可接受的衍生物的重量份数可以为0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、1.2、1.8、2.4、3.0、3.6、4.2、4.8、5.4、6。

具体的，松果菊苷的重量份数可以为50、100、200、300、400、440、500、550、600、700、800、900、1000、1100、1200、1300、1400、1500、1600、1700、1800、1900、2000、2100。

具体的，甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物的重量份数可以为2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000、5500、6000、6500、7000。

在一些实施方式中，所述甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为叶酸和/或其药学上可接受的衍生物为0.4～5重量份；松果菊苷为100～2000重量份；甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为3000～6000重量份。

在一些实施方式中，叶酸和/或其药学上可接受的衍生物为0.3～0.5重量份，松果菊苷450～550重量份，甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为2800～3200重量份。

在一些实施方式中，叶酸和/或其药学上可接受的衍生物为0.8～1.2重量份，松果菊苷为1300～1800重量份，甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为3800～4200重量份。

在一些实施方式中，叶酸和/或其药学上可接受的衍生物为0.6～1.0重量份，松果菊苷为80～120重量份，甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为5800～6200重量份。

在一些实施方式中，叶酸和/或其药学上可接受的衍生物为4.8～5.2重量份，松果菊苷为550～650重量份，甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为4500～5500重量份。

在一些实施方式中，叶酸和/或其药学上可接受的衍生物为2.8～3.2重量份，松果菊苷为950～1050重量份，甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为4500～5500重量份。

在一些实施方式中，叶酸和/或其药学上可接受的衍生物为1.8～2.2重量份，松果菊苷为280～320重量份，甜菜碱和/或其药学上可接受的衍生物为3800～4200重量份。

松果菊苷来源于管花肉苁蓉提取物之一。

叶酸是一种水溶性维生素，分子式是C₁₉H₁₉N₇O₆。因绿叶中含量十分丰富而得名，又名喋酰谷氨酸。在自然界中有几种存在形式，其母体化合物是由喋啶、对氨基苯甲酸和谷氨酸3种成分结合而成。叶酸含有1个或多个谷氨酰基，天然存在的叶酸大都是多谷氨酸形式。叶酸的生物活性形式为四氢叶酸。叶酸是一种维生素的基本品种，是机体细胞生长和繁殖所必需的物质，对细胞的分裂生长及核酸、氨基酸、蛋白质的合成起着重要的作用。人体缺少叶酸可导致红血球的异常，未成熟细胞的增加，贫血以及白血球减少；孕妇缺乏叶酸有可能导致胎儿出生时出现低体重、唇腭裂、心脏缺陷等。本发明发现叶酸与甜菜碱、松果菊苷的配合，相对于其中任一种单独使用，能够起到加强治疗老年痴呆症的功能。

在一些实施方式中，叶酸药学上可接受的衍生物甲酰四氢叶酸、L-甲基叶酸、叶酸可药用盐、叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物中的一种或几种。叶酸或叶酸可药用盐的活性代谢产物例如可以为二氢叶酸、四氢叶酸、5-甲基四氢叶酸。甜菜碱是一种生物碱，化学名称为N,N,N-三甲基甘氨酸，化学结构与氨基酸相似，属季铵碱类物质，分子式为C₅H₁₁NO₂。甜菜碱广泛存在于动植物体内。在植物中，枸杞、豆科植物均含有甜菜碱。甜菜的糖蜜是甜菜碱的主要来源。在动物中，章鱼、墨鱼、虾等软体动物，以及脊椎动物(包括人)的肝脏、脾脏和羊水均含有甜菜碱。

在一些实施方式中，所述甜菜碱药学上可接受的衍生物选自盐酸甜菜碱。

本发明实施例还提供所述的含叶酸的组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。

根据本发明的一实例，本发明的所述含叶酸的组合物为口服给药剂型或非口服给药剂型。以口服给药方式给药到对象(subject)，或以非口服给药方式给药到除了头部(head)之外的部位。即，本发明的含叶酸的组合物在未直接给药到脑组织、包围脑组织的身体组织(例如，头皮)以及与其相邻的部位的情况下，也可呈现本发明中所意图的效果。在一特定例中，上述以非口服给药方式的给药为皮下给药、静脉内给药、腹腔注入、硬皮给药或肌肉内给药，在另一特定例中为皮下给药、静脉内给药或肌肉内给药。

在一些实施方式中，所述含叶酸的组合物包括药学上可接受的辅料。例如矫味剂、甜味剂、赋形剂及溶剂中的一种或多种。

含有活性成分含叶酸的组合物可以是适合口服使用的形式，例如，作为药物可以是常用的剂型，例如片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液、悬液等。片剂是药材细粉或提取物与适宜的辅料或药材细粉压制而成的片状制剂，分浸膏片、半浸膏片和全粉片等，是常用的现代剂型之一。片剂体积小，用量准确，易崩解生效快，且具有生产效率高、成本低、服用及储运方便的优点。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。硬胶囊剂是将适量的药材提取物、药材提取物加药粉或辅料制成均匀的粉末或颗粒，填充于硬胶囊中而制成的剂型。主要是口服。硬胶囊外观整洁美观，易于吞服，可掩盖药物的不良嗅味，崩解快，吸收好。适用于对光敏感、不稳定或遇湿、热不稳定的药物，或有特异气味的药物，或需要定时定位释放的药物。软胶囊剂是将油类或对明胶等囊材无溶解作用的液体药物或混悬液封闭于囊材内制成的剂型。特点与硬胶囊相似。硬胶囊和软胶囊经过适宜方法处理或用其他药用高分子材料加工，使囊壳不溶于胃液，但在肠液中崩解释放活性成分，为肠溶胶囊。

根据现有技术已知用于制备药物组合物的方法可以制备口服使用的组合物，并且为了提供药学口感好的制剂，这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂，矫味剂、着色剂和保鲜剂的试剂。甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。片剂含有与适合片剂制备的无毒药学可接受赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是没有包衣的或者通过已知技术包衣以延迟崩解和胃肠道的吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用延迟时间的材料例如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。

口服制剂也可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂是例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土，或作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质例如花生油，液体石蜡或橄榄油混合。

水型悬浮液含有与适合制备水型悬浮液的赋形剂混合的活性材料。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄耆胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七亚乙基-氧十六烷醇或者环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯或环氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨糖醇酐一油酸酯。水型悬浮液可以含有一种或多种保鲜剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖，糖精或天冬甜素。

通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油或者矿物油例如液体石蜡中可以配制油型悬浮液。油型悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。

含叶酸的组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保鲜。

含叶酸的组合物可以是无菌可注射水型。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1,3-丁二醇溶液。可以使用的可接受赋形剂和溶剂其中包括水，Ringer’s溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以使用的不挥发性固定油包括合成的一或二甘油酯。另外，在可注射制剂中使用脂肪酸例如油酸。

以下为具体实施例。

(1)实施例

一种叶酸组合物，包括如表中所示的原料：

喜得镇主要用于：(1)改善与老年化有关的精神退化的症状和体症；(2)急慢性脑血管病后遗的功能、智力减退的症状；(3)轻中度血管性痴呆；(4)血管性头痛。是目前应用较多的治疗记忆力衰退的药物。选择喜得镇作为对照药物，考察本发明的叶酸组合物在预防和治疗记忆力衰退方面的效果，并进行对比。各实施例均不加喜得镇。设置对比例如下表所示。

(2)动物实验：组合物对血管性痴呆小鼠学习记忆能力的影响

1)分组

动物选取雄性小鼠，随机分为假手术组、模型对照组、对比例1-7组、实施例6组，每组20只。采用灌胃给药的方式预防性给药，对比例1-7组、实施例6组给药，剂量为300mg/kg，用生理盐水稀释，给药体积10ml/kg，假手术组和模型对照组给予等体积的生理盐水，连续灌胃给药12天，第13，14，15天做脑缺血再灌注手术，手术后继续灌胃给药。

2)造模

手术当天给药1小时后，乌拉坦1.3g/kg麻醉，行颈中部切口，分离颈总动脉，距尾尖部0.5cm剪断尾巴，放血约0.4ml，并将迷走神经分离开，用动脉夹夹闭颈总动脉15分钟，再灌注10分钟，再夹闭15分钟。伪手术组只分离颈总动脉但不夹闭动脉。缝合伤口，手术后肌注青霉素0.1ml/只(4万单位/只)。手术过程中保持小鼠体温36.5℃。

水迷宫试验：手术后第20天开始水迷宫测试，水迷宫共测试10天，每天给药1小时后进行水迷宫试验，记录小鼠到达终点的游泳时间(T)和错误次数(Ne)。

避暗试验：水迷宫试验后空两天进行避暗试验，避暗试验分两天进行，第1天为训练，第2天为测试。第1天给药1小时后，将小鼠放入避暗箱明箱(背对洞口)，适应3分钟后，暗箱通30V电，记录3分钟内小鼠的错误次数和潜伏期。第2天给药1小时后，将小鼠放入避暗箱明箱(背对洞口)，暗箱通电，记录3分钟内小鼠的错误次数和潜伏期。

(3)实验结果

结果如下所示：

表1水迷宫法观察叶酸组合物对小鼠脑缺血性脑损伤模型学习的影响

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*P<0.05,**P<0.01,与脑缺血模型组比较

从上表说明：单独使用叶酸、甜菜碱、松果菊苷，可以改善血管性痴呆模型小鼠的学习能力，在6天，明显降低水迷宫错误次数，与模型对照组项目有统计学意义，而叶酸+甜菜碱+松果菊苷明显优于单独使用以及阳性对照药喜得镇。

表2水迷宫法观察叶酸组合物对小鼠脑缺血性脑损伤模型学习的影响

*P<0.05,**P<0.01,与脑缺血模型组比较

从上表说明：单独使用叶酸、甜菜碱、松果菊苷，可以改善血管性痴呆模型模型小鼠的学习能力，在第6天，明显缩短达到时间，与模型对照组具有统计学意义，而叶酸+甜菜碱+松果菊苷明显优于单独使用以及阳性对照药喜得镇。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。

Claims

1.一种含叶酸的组合物，其特征在于，包括如下组分：

叶酸和/或叶酸可药用盐 0.8~1.2重量份、

松果菊苷 1300~1800重量份、及

甜菜碱和/或盐酸甜菜碱 3800~4200重量份。

2. 一种含叶酸的组合物，其特征在于，包括如下组分：

叶酸和/或叶酸可药用盐 1.8~2.2重量份、

松果菊苷 280~320重量份、及

甜菜碱和/或盐酸甜菜碱 3800~4200重量份。

3. 一种含叶酸的组合物，其特征在于，包括如下组分：

叶酸和/或叶酸可药用盐 4.8~5.2重量份、

松果菊苷 550~650重量份、及

甜菜碱和/或盐酸甜菜碱 4500~5500重量份。

4. 一种含叶酸的组合物，其特征在于，包括如下组分：

叶酸和/或叶酸可药用盐 2.8~3.2重量份、

松果菊苷 950~1050重量份、及

甜菜碱和/或盐酸甜菜碱 4500~5500重量份。

5.根据权利要求1~4任一项所述的含叶酸的组合物，其特征在于，其还包括药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的含叶酸的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括矫味剂、甜味剂、赋形剂及溶剂中的一种或多种。

7.根据权利要求1~4任一项所述的含叶酸的组合物，其特征在于，所述含叶酸的组合物的剂型为片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、溶液及悬液中的任意一种。

8.根据权利要求1~4任一项所述的含叶酸的组合物，其特征在于，所述含叶酸的组合物为口服给药剂型或非口服给药剂型。

9.如权利要求1~8任一项所述的含叶酸的组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。