JPH0296519A - 副腎皮質ホルモンの副作用防止および治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は副腎皮質ホルモンの副作用防止）よび治療剤に
関する。

「従来技術、発明が解決しようとする課題および課題を
解決するだめの手段」 副腎皮質ホルモンは優れた抗炎症作用を有していること
から医薬としてよく用いられている。

しかしながら、副腎皮質ホルモンには種々の副作用があ
ることが知られており、副腎皮質ホルモンを大量投与も
しくは長期間投与する場合にはこれらの副作用をおさえ
る必要があった。

一方、イソクエン酸はＴＣＡサイクルを形成する化合物
の一つとして知られているがその医薬としての用途は知
られていなかった。

そこで、本発明者は副腎皮質ホルモンの副作用防止およ
び副作用治療剤としてのイソクエン酸またはその塩類の
有用性を検討した。

「発明の開示」 本発明はイソクエン酸またはその塩類を主成分とする副
腎皮質ホルモンの副作用防止および治療剤に関する。

上記の塩には医薬として許容されるものであればよく例
えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ム、バリウムなどの金属塩や有機アミン塩などが挙げら
れる。

副腎皮質ホルモンは浸れた抗炎症剤であるが副作用とし
て白内障や糖尿病の発現、血栓、副腎皮質不全、感染症
誘発、異常脂肪沈着、消化器潰瘍、浮腫などがある。こ
のため、副腎皮質ホルモンを大量投与もしくは長期間投
与する場合にはこれらの副作用をおさえる必要があった
。

そこで本発明者は副腎皮質ホルモンの副作用防止剤およ
び副作用治療剤について種々の化合物を検討した結果、
イソクエン酸またはその塩類（以下、特記なき限ブイツ
クエン酸と総称する）が有用であることを見い出した。

イソクエン酸はＴＣＡサイクルを形成する化合物の一つ
として知られているが、その医薬としての用途は知られ
ておらず、本発明はその医薬としての有用性も明らかに
し丸面、本発明における副腎皮質ホルモンには特に制限
はなく生体由来のものでも、同様の生理作用を持つ合成
品でもよく、例としてヒドロコルチゾ／、プレドニゾロ
ン、デキサメサゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリ
ウム、リン酸ベタメタシンナトリウムなどがあげられる
。

副腎皮質ホルモンを投与すると水晶体や肝臓中のグルタ
チオン量が減少し、水晶体や血中のグルコース、コレス
テロール、マロンジアルデヒド、肝臓中のマロンジアル
デヒドが増加する。グルタチオンの減少は体内の解毒作
用の低下や白内障を引きおこしたシ、過酸化脂質である
マロンジアルデヒドの増加は白内障や血栓などを生じる
原因とナル。又、血中のグルコースやコレステロールの
増加は副作用として糖尿病が生じることを示唆している
。これらの値を正常値に近づけることができる薬物は副
腎皮質ホルモンの副作用の防止、治療に効果があるもの
である。

本発明者はこの観点よシ種々の検討を行なった。

効果を判定する一例として、薬理試験の項で述べるよう
に、副腎皮質ホルモン投与により惹起された白内障モデ
ルを用いて検討したところ、イソクエン酸を投与したも
のでは水晶体や肝臓中のグルタチオン、水晶体や血中の
グルコース、コレステロール、血中や肝臓中のマロンジ
アルデヒドの量が正常な値に近づいており、副腎皮質ホ
ルモンによる各種の副作用に対してイソクエン酸が有用
であることを見い出した。

イソクエン酸の投与量はその効果が発揮できるものであ
れば良く、全身用剤では１日当りの投与量が１〜１００
００ｆＩ９のもの、点眼剤などの局所用剤では０．０１
〜５チの濃度のものが好ましいが、症状、年令、剤型な
どによシ適宜選択すれば良い。

剤型としては錠剤、カプセル剤、顆粒剤、点眼剤、注射
剤、軟膏剤などがあげられる。これらの製剤はその剤型
に応じて必要な添加剤を加えて調製できる。例えば錠剤
であれば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを加え、
必要に応じてニーティングすれば良い。又、点眼剤や注
射剤などの液剤では等張化剤、緩衝化剤、安定化剤、防
腐剤、ｐＨ調整剤など会必要に応じて加える。

次に本発明の羨剤例を実施例としてボす。

「実施例」 １）錠剤 実施例１ イソクエン酸３ナトリウム　　　　５０’ａｐ粉末乳糖
　　　　　　　　　　　　８ｏツヒドロキシプロビルセ
ルロース　　　　　　５ｊｌｊｌ結晶セルロース　　　
　　　　　　３０１１１Ｐ計１７０キ 製法（１０００錠分） イソクエン酸３ナトリウム５０ｙと粉末乳糖８０ノをよ
く混合した後、ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液
を用いて造粒した。これに結晶セルロースとステアリン
酸マグネシウムを加えて混合した後、８ｆｌ−で打錠し
た。

２）点眼液 実施例２（１ｙｅ中） イソクエン酸３ナトリウム　　　　５ｑ塩化ナトリウム
　　　　　　　　　６り塩化ベンザルコニウム　　　　
　　０．０５９希塩酸　　　　　　　　　　　　　適量
滅菌精製水 製法 滅菌精製水８０−にイソクエン酸３ナトリウム５００ｇ
９、塩化ナトリウム６００１？９、塩化ベンザルコニウ
ム５ｇ９を加えて溶解した後、希塩酸を用いてｐＨを７
．ＯＫ調整した。これに滅菌精製水を加えて全量を１０
０ゴとした。

３）軟膏剤 実施例３ イソクエン酸３ナトリウム　　　　１ｙ流動パ２フイン
　　　　　　　　１５ｙ白色ワセリン ８　３．９　６９’ 計１００ｙ 実施例４ イソクエン酸３ナトリウム　　　　２ｙ白色ワセリン　
　　　　　　　　１３ｙステアリルアルコール　　　　
　２０ｙミリスチン酸イソプロピル　　　　２ノグリセ
リルモノステアレート　　　　　１０ｙバラオキシ安息
香酸エチル　　　　０．０２　ｙブチル　　　　０．０
２　Ｐ 計１００ｙ 薬理試験 副腎皮質ホルモンの副作用に対するイソクエン酸の効果
を調べるために、副腎皮質ホルモンで惹起した白内障モ
デル（Ｅｘｐ、Ｅｙｅ　Ｒｅｓ、　３６　、６１７（１
９８３））を用いて実験を行なった。

（実験方法） 前述の論文に準じ、コノ・り酸ヒドロコルチゾンナトリ
ウムで惹起（投与量０．２５　μｍｏｌ／ｅｇｇ）した
後、西都らの方法（Ｉｎｖｅｓｔ、Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ
ｌ。

Ｖｉａ、Ｓｃｉ、２５．１０５１（１９８４））に従っ
てイソクエン酸３ナトリウムを投与した（投与量１５μ
ｍｏｌ／・ｇｇ）。

（結果） イソクエン酸を投与せず副腎皮質ホルモンのみを投与し
た群（ＨＣ群）では９２％が完全に混濁して白内障を呈
していたのに対して、イソクエン酸投与群（ＨＣ＋ＩＣ
群）ではまったく混濁が見られず正常なものが７６チあ
り、完全に水晶体が混濁しているものはわずか５チにす
ぎなかった。

さらに水晶体中のグルコースとグルタチオンの量を測定
しイソクエン酸の効果を確認した。その結果を表１に示
す。

表１に示されているようにＨＣ群では無処置群と比較し
てグルコースが増加し、グルタチオンが減少している。

一方、イソクエン酸を投与した群ではこれらの値がかな
り改善されて無処置群の値に近づいている。白内障の患
者の水晶体中のグルコース量が増加したり（Ｉｎｖｅｓ
ｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ。

１５．６８５（１９７６））、グルタチオン量が減少し
たりする（代謝　１７．２１７３（１９８０））ことは
すでに知られていることから、これらの値を正常値に近
づけるイソクエン酸の白内障防止に対する効果は吋らか
である。

以上の実験と同時に肝臓中のグルタチオン、マロンジア
ルデヒド、血中のグルコース、コレステロール、マロン
ジアルデヒドを測定した。これらの結果を表２に示した
。

以下余白 表２に示すように副腎皮質ホルモンであるコハク酸ヒト
四コルチゾンナトリウムのみを投与した群では無処置群
（正常群）との間でかなシの差が生じている。これらの
数値の変動はずでに述べたように副腎皮質ホルモンによ
るいろいろな副作用の原因となっているものと思われる
。

「発明の効果」 以上のことから、前記の数値を正常なものに近づける効
果を有するイソクエン酸が副腎皮質ホルモンの副作用に
対し、その防止剤ならびに治療剤となシ得ることは明ら
かである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. イソクエン酸またはその塩類を主成分とする副腎皮質ホ
   ルモンの副作用防止および治療剤。