WO1986004816A1 - Preparation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine esters for intraarterial administration - Google Patents

Preparation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine esters for intraarterial administration Download PDF

Info

Publication number
WO1986004816A1
WO1986004816A1 PCT/JP1986/000071 JP8600071W WO8604816A1 WO 1986004816 A1 WO1986004816 A1 WO 1986004816A1 JP 8600071 W JP8600071 W JP 8600071W WO 8604816 A1 WO8604816 A1 WO 8604816A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
fluoro
preparation
old
year
oil
Prior art date
Application number
PCT/JP1986/000071
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Masahiro Nakano
Shoji Fukushima
Takeo Kawaguchi
Yoshiki Suzuki
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Priority to DE8686901491T priority Critical patent/DE3685275D1/de
Publication of WO1986004816A1 publication Critical patent/WO1986004816A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Definitions

  • Fluoro 2 ′ Formulation of intravenous dextrin ester for intraarterial administration
  • the present invention relates to a preparation for intra-arterial administration of 5-fluoro-2'-deoxydiglycerol ester.
  • the present invention relates to a highly lipid-soluble derivative of 5-fur-ro-2 '-de-cis-didin, which has an antitumor effect, and an oily base.
  • 5-uraurouracil is oily for injection into the hepatic artery, oil-in-water emulsion, or is retentive. It is difficult to manufacture a dosage form such as ribosome.
  • 5-fluoro-2'-deoxydin One of the metabolites of 5-fluorouracil is 5-fluoro-2'-deoxydin, which has antitumor activity. This is known (Cancer Research 1_8 730 (1958)). 5-Full-year-old 2 '-De-year-old kid, when administered in vivo, 5-Full-year-old 2'-De-year-old kid 5 ' — It is said to be converted to monophosphoric acid to express its activity. However, 5 -fluoro-2'-derivative xylidin has a very short half-life when administered in vivo, and therefore has sufficient anti-tumor activity.
  • R 1 represents an acyl group.
  • R 2 is Ashiru,
  • R or R 3 -0-P-0-(R 3 has 5 to 26 carbon atoms.
  • Intra-arterial administration consisting of a 5-year-old and a 2'-d-year-old polyester ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an oily base It is a preparation for use.
  • the 5-fluoro-2'-derivative polyesters of the formula [I] have a markedly improved fat solubility due to the acyl groups in the ester structure. However, the affinity with the oily base is enhanced.
  • This 5-year-old -2'-day-old drug ester and an oil-based preparation can be selectively administered to the tumor tissue when administered intra-arterially.
  • the preparation of the present invention that has migrated or stagnated, and that has been taken up within the tumor-bearing tissue, can be used for a long time because the tumor tissue lacks the function of excreting foreign substances to the lymphatic system. Stagnant in tumor tissue.
  • 51-fluoro-2'-derivative xylidine esters are continuously released. These are hydrolyzed by esterases that are widely distributed in the living body, and are 51-year-old ⁇ -12'-de-hydroxypyridine or 51-year-old. ⁇ -2 2 2 2 ⁇ - ⁇ 5 5 5 5 5- ⁇ '' 5-Full-year 2'-day-old lysine is considered to be its active form 51-Full-year 2'-day-old lysine-5'- Locally, it is much stronger than 5-year-old plastic, because it is easily transformed into a fever.
  • R 1 in the above formula [I] represents an acyl group, for example, acetyl, propanol, butyryl, hexanoyl, and octayl.
  • An aliphatic acyl group having 2 to 22 carbon atoms such as a nozzle, decanol, tetradecanol, hexadecanyl, or octadecanol; Examples include aromatic acyl groups such as benzoyl and toluene.
  • R 2 is an acyl group or an R group P-0-0 H
  • cassettes are: cassettes, propanols, petirils, and oxanoyls. 2 years old carbon, 2 years old, 2 years old, 2 years old, 2 years old, 2 years old, etc. 22 aliphatic acyl groups; and aromatic acyl groups such as benzoyl and royal oxygen.
  • Decyl dodecyl, tridecyl, trifacil, pentadecyl, hexadecyl, hexadecyl, hexadecyl, hexadecyl 5 to 5 carbon atoms such as decyl, nonadecyl, eicosyl docosyl, tricosyl, tetracosyl, etc.
  • R 1 is, among others, a hexanol
  • Preferred is an aliphatic acyl group having 6 to 18 carbon atoms, such as noyl or dodecanol
  • R 2 is hexanol, octanol, or decanol
  • Preferred is an aliphatic acyl group having 6 to 18 carbon atoms, such as nylon and dodecanol.
  • the 5- [2] -dextylene diesters of the formula [I] are acid additions with hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, tartaric acid and the like.
  • Salts Pharmaceutically acceptable salts, such as sodium and potassium metal salts, may be used.
  • the oily base used in the present invention is, for example, a fatty acid triglyceride such as a chlorinated oil or a strongly chlorinated oil. Hydrides, oxidized poppy oil fatty acid ester, or hydrides of unsaturated higher fatty acids such as linoleic acid, oleic acid, and oleic acid.
  • Vegetable oils such as soybean oil, coconut oil, fractionated coconut oil, sesame oil, cottonseed oil, corn oil, falling raw oil, and poppy oil; Glyceryl triacetate, glyceryl trihexanoe, glyceryl trioctanoe, glyceryl U Triglycerides of fatty acids such as non-small fatty acids: dipropyl oleic acid propylene glycol, distearic acid propylene glycol, etc.
  • Di-fatty acid esters of propylene glycol U-ethyl monophosphate, ethyl ethyl ester, and methyl myristate Sop mouth pill, palmitate isop pill, peroxyl peroxyl, stearic acid butyl, sulphate sulphate, decyl sulphate Aliphatic alkyl esters such as myristyl myristate, myristate, myristate, octyl dodecyl, dimethyl octanoate hexyl decyl, etc .; Liquid fatty acids such as lactic acid and linoleic acid; alkyl esters of lactic acid such as cetyl lactate and myristyl lactate; dimethyl glutamic acid ester Dialkyl esters of aliphatic dicarboxylic acids such as dimethyl ester of acid and diisopropyl isopropyl ester; ethyl ester of be
  • chlorinated fats and oils such as chlorinated poppy oil aliphatic alkyl esters; soybean oil, coconut oil, fractionated coconut oil, etc. Vegetable oils; fatty acid triglycerides and the like are preferred.
  • At least one of the above-mentioned 5-full-2 '--deoxydin esters is used in combination with a small amount of an oily base. It only needs to be dissolved in at least one species.
  • Fluoro 2 ′ two or more kinds of oil-based bases and two or more oil-based bases.
  • the preparation of the present invention can be used when the above-mentioned “5—Fluoro-2” —derivative xylodiesters are directly dissolved in an oily base, or when it is difficult to dissolve them.
  • a solvent capable of dissolving all of them in advance for example, ethyl acetate, ethanol, and the like, and these are often dissolved.
  • a method of removing the solvent under reduced pressure may be adopted.
  • the amount of the oily base to be used for the fluoro-2'-de-xylidine ester can be arbitrarily selected in a wide range, and generally, 5 — Fluoro 2 '— 0.1 to 1,000 times the weight of the dextrin ester.
  • the formulation of the present invention can be formulated as an arterial injection or the like by generally known formulation means.
  • the thus-obtained preparation of 5-fluoro-2'-doxydigen ester can be selectively administered to tumor tissues by intra-arterial administration. It is very easy to migrate and to stay in, for example, liver cancer, skull cancer, gallbladder cancer, stomach cancer, breast cancer, lung cancer, esophagus cancer, colorectal cancer, sensible cancer, skin cancer, etc. It is also used as a drug that exerts pharmacological effects.
  • Fluoro 2 ′ Antitumor activity of a preparation consisting of dextrin ester and oleaginous base
  • Fluoro 2 ′ Antitumor activity of preparations consisting of dextrin esters and oily base
  • Formulations of the present invention 3 ', 5'-di-octanol-5-fluoro-2 '-digi-didin, 3', 5 '-didecanol ⁇ 5 — Full-roll 2 '— Dessert Origins and.
  • V, 5 '1-d Pentova Pitaral which has been tested for its antitumor effect on a heron V x — 2 squash, obtained from a solution of the oxidized poppy oil fatty acid ethyl ester of xylidine. Approximately 1.0 gland 3 V x — 2 tumor section was transplanted under the liver capsule of a white male rabbit laparotomized under anesthesia.
  • the antitumor effect of a drug was measured by comparing the tumor size (growth rate) with respect to the tumor size at the time of drug administration (2 weeks after transplantation) to the tumor size at 1 week after administration.
  • the group administered with the fatty acid ethyl ester of silicone oil the group administered with the 5-year-old urouracil aqueous solution, and the group administered with the 5-year-old 1 ⁇ 2 year-old xylodizine aqueous solution.
  • Table 2 The results are shown in Table 2.
  • Fluoro 2 ′ Liver cancer occurs when a preparation consisting of dextrin ester and oily base is administered intraarterially. Etc. are remarkably excellent in selective transfer to tumor tissue and accumulation, and thus such preparations are extremely useful as therapeutic agents for liver cancer and the like.

Description

明 棚 発明 の名称
5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ才キ シ ゥ リ ジ ン エ ステル類の 動脈内投与用 製剤
技術分野
本発明 は 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類の動脈内投与用 製剤 に 関 す る 。
更 に 詳細 に は 、 本発明 は 、 抗腫瘍作用 を有す る 5 — フ ル 才 ロ ー 2 ' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の 高脂溶性誘導体 と 油 性基剤か ら な る 、 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類の腫瘍組織へ の選択的移行性お よ び蓄積性 の著 し く 改善さ れた 動脈内投与用 製剤 に 関す る 。
背景技術
癌化学療法の難 し さ は 、 腫瘍細胞 と 正常細胞が基本的 に は周 じ 細胞か ら分化 し て い る た め 、 両者の 間 に選択毒 性を発現させ に く い点 に <» る 。 現在 臨床 に 用 い ら れて い る抗腫瘍剤 の多 く は 、 癌細胞 と 正常細胞間 の代謝や細胞 回転周期 の差を利用 し て 、 選択毒性を得 よ う と する ¾ の で あ る が 、 従来の剤形や投与法で抗腫瘍効果を発揮さ せ よ う と す る と 、 高頻度で正常耝織への毒性が発？ i— 9 る 。
洌 えば 5 一 フ ル 才 ロ ヴ ラ シル は 、 固型腫瘍 に対 し て 広 い ス ぺ ク 卜 ラ ム を有する こ と が知 ら れて い る が 、 生体 に 投与 さ れた 場合の生体内 半減期 が短 く 、 そ の 時間依存型 の抗腫瘍作用 を発現させ よ う と す る と 、 し ば し ば、 消化 器系 ， 造血系等に毒性が現わ れる 。 5 — フ ル 才 ロ ウ ラ シ ルを腫瘍組織に選択的 に投与する方法 と し て 、 肝癌 に対 する肝動脈注入法 [ C hi rurgia G ast roentero I og i ca, 13 , 43 ( 1979 ) ] が報告さ れて い る 。 し か し な が ら 5 — フ ル 才 ロ ウラシル はそ の脂溶性が低い こ と か ら 、 肝動脈 注入用 の油性製剤 ， 水中油滴形 ェマルジ ヨ ン ， あ る い は 保持性の あ る リ ボ ソ ー ム等の剤形の製造が困難で あ る 。
—方、 5 — フ ル ォ ロ ウ ラ シルの代謝産物の ひ と つ と し て 、 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才キ シ ゥ リ ジ ン が抗腫瘍活 性を有す る こ と が知 ら れて い る （ C ancer R esearch 1_8 730 ( 1958 ) ) 。 5 —フ ル 才 ロ 一 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン は 、 生体内 に 投与 し た 場 合 、 5 —フ ル 才 ロ 一 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 一 5 ' — モ ノ ホ ス フ エ 一 卜 に 変換さ れて 活性を発現する と さ れて _い る 。 し か し が ら 、 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ才 キ シ ゥ リ ジ ン は 、 生体内 に 投与 し た場 合 、 そ の半減期 が著 し く 短い た め 、 十分な抗腫瘍効果を 発揮 し え な い （ C ancer R esearch, 32, 1045 ( 1972 ) ) そ こで 、 こ の様な欠点を改善す る た め に 、 5 — フ ル 才 ロ ー 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン の各種の誘導体が報告 さ れ て い る （ 特開 昭 54-163585, 特開 昭 58- 49315号公報 ， B iochemical P harmacology, ", 1605 ( 1965 ) ) 。 し か し な が ら 、 こ れ ら の化合物 に お い て も 、 抗腫瘍活性が 増強さ れて も 、 腫瘍組織へ の選択的移行性及び蓄積性が 十分 に 改善さ れた と は言い難い も ので あ る 発明 の 開示 本発明者 ら は 、 5 —フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン が容易 に 5 —フ ル 才 □ — 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン —
5 ' 一 モ ノ ホ ス フ エ 一 卜 に 活性化さ れ う る形で 、 腫瘍組 織 に対 し て選択的かつ 持続的 に 投与 し 得る製剤 を得 る こ と を 目 的 と し て 鋭意研究 し た 結果、 5 —フ ル 才 ロ — 2 ' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の エ ス テル誘導体を油性基材に 溶解 せ し め て な る製剤 を 、 動脈内 に投与 し た 場合 に かかる 目 的を達成 し 得る こ と を見出 し 本発 明 に到達 し た も ので あ る 。 即 ち 、
Figure imgf000005_0001
OR, H
' 式 中 、 R 1 は ァ シル基を表わ す 。 R 2 は ァ シル 才キ、
0
II
シ基又 は R 3 - 0 - P - 0 - ( R 3 は炭素数 5 〜 26の
I
〇 H
、ア ルキル基を表わ す 。 ） を表わ す 。 で表わ さ れる 5 - フ ル 才 ロ - 2 ' - デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ェ ステル類あ し く はそ の薬学的 に 許容さ れる塩 と 油性基剤 か ら な る動脈内投与用 製剤で あ る 。
式 [ I ] の 5 - フル ォ ロ - 2 ' - デ才 キ シ ゥ リ ジ ンェ ス テル類 は 、 そ の ェ ス テル構造中 の ァ シル基に よ つ て 、 脂溶性が著 し く 向上 し 、 油性基剤 と の親和性が高め ら れ る 。 こ の 5 - フ ル 才□ - 2 ' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テ ル類 と 油性基剤 か ら な る製剤 は 、 動脈内 に投与さ れる と 腫瘍耝織に選択的 に移行 し あるい は滞溜 し 、 ―担腫瘍耝 織内 に 取 り 込 ま れた 本発明 の製剤 は 、 腫瘍組織が リ ンパ 系 へ の異物排泄機能を欠如 す る こ と か ら 、 長時間 、 腫瘍 組織 に 滞溜する 。 腫瘍組織に 滞溜す る本発明 の製剤か ら は 、 5 一 フ ル オ ロ ー 2 ' - デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類 が持続的 に 放出 さ れる 。 こ れ ら は生体内 に 広 く 分布する エ ス テ ラ ー ゼ に よ つ て 加水分解さ れ 、 5 一 フ ル 才 □ 一 2 ' - デ 才 キシ ゥ リ ジ ン あ る い は 5 一 フ ル 才 ロ ー 2 ' - デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 一 5 ' - ホ ス フ エ - 卜 と'な る 。 5 - フ ル 才 ロ 一 2 ' ー デ 才 キシ ゥ リ ジ ン はそ の 活性体 と 考え ら れる 5 一 フ ル オ ロ ー 2 ' - デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン - 5 ' - ホ ス フ エ 一 卜 に ぎわ めて 容易 に変換さ れる こ と か ら 、 局所 に お い て は 、 5 - フ ル 才 ロ ゥ ラ シ ル よ り 、 は る か に 強い
1TL腫瘍効果を発揮す
上記式 [ I ] の R 1 は ァ シル基を 表わ し 、 例 え ば ァ セ チル ， プ ロ パ ノ ィ ル , ブチ リ ル ， ぺ キサ ノ ィ ル ， 才 ク タ ノ ィ ル ， デ カ ノ ィ ル ， テ 卜 ラ デ カ ノ ィ ル ， へ キサデ カ ノ ィ ル ， 才 ク タ デ カ ノ ィ ル等の炭素数 2 〜 22の脂肪族ァ シ ル基 ； ベ ンゾ ィ ル ， 卜 ル オ イ ル等の芳香族 ァ シル基な ど が挙げ ら れる 。
0
R 2 は ァ シル 才 キ シ基 ま た は R 一 〇 一 P - 0 - 0 H
( R 3 は炭素数 5 〜 26の アルキル基を表わ す 。 ） を表わ す 。 ァ シル 才 キ シ 基 と し て は 、 例 え ば ァ セ 卜 キ シ 、 プ ロ パ ノ ィ ル 才 キ シ ， プチ リ ル 才 キ シ ， ぺ キサノ ィ ル 才 キ シ 才 ク タ ノ ィ ル 才 キ シ ， デ カ ノ ィ ル 才 キ シ ， ド デ カ ノ ィ ル 才 キ シ , へ キサデ カ ノ ィ ル 才 キ シ ， 才 ク タ デ カ ノ ィ ル 才 キ シ等の炭素数 2 〜 22の脂肪族 ァ シル 才 キ シ基 ； ベ ンゾ ィ ル 才 キ シ ， 卜 ル オ イ ル ォ キ シ等の芳香族 ァ シル 才 キ シ 基な ど が挙げ ら れる 。
〇
3 一 0 - P - 0 — に お ける R 3 と し て は 、 例 え ばぺ 〇 H
ン チル ， へ キ シル ， 才 ク チル ， デシ ル ， ドデ シ ル ， 卜 リ デ シル , ァ 卜 フ ァ シル ， ペ ン タ デ シル ， へ キ サデ シル ， ぺプ タ デ シル ， 才 ク タ デ シル ， ノ ナ デシル ， エ イ コ シル ド コ シル ， 卜 リ コ シ ル ， テ 卜 ラ コ シルな ど の炭素数 5 〜
26の ァ ルキル基 が挙げ ら れる 。
R 1 は 、 な かで も へ キサ ノ ィ ル ， 才 ク タ ノ ィ ル ， デ カ ノ ィ ル ， ドデカ ノ ィ ル等の炭素数 6〜 18の脂肪族ァ シル 基が好 ま し く 、 R 2 は 、 へ キサ ノ ィ ル 才 キシ ， 才 ク タ ノ ィ ル 才キ シ ， デカ ノ ィ ルォ キ シ ， ドデ カ ノ ィ ル 才 キ シ等 の炭素数 6〜 18の脂肪族ァ シル 才 キ シ基が好 ま し い 。
式 [ I ] の 5 — フル 才 ロ — 2 ' — デ才キ シ ゥ リ ジ ン ェ ス テ ル類は 、 塩酸 ， 臭化水素酸 ， リ ン酸 ， 齚酸 ， 酒石酸 な ど と の酸付加塩 ； ナ ト リ ウ ム ， カ リ ウ ムな ど の アル 力 リ 金属塩等の薬学的 に許容 し う る塩で あ っ て も よ い 。
式 [ I ] の 5 — フ ルオ ロ ー 2 ' — デ才 キシ ゥ リ ジ ン ェ ス テル類 は 、 3 ' — ァ シル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン と リ ン酸モ ノ エステル類あ る い は脂肪族も し く は芳香族 カ ルボ ン酸 と を 、 そ れ自体公知 の方法 に よ つ て反応せ し め る こ と に よ っ て得 ら れる （ 特開 昭
58 - 192899号 公報 ， B i ochemica l P harmaco logy, 1965 V ol .14 , pp.1905 〜 1619 ) 。
本発明で使用 さ れる 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン エステル類の具体例 と し て は次の も の が挙げ ら れ る 。
(1) 3' , 5' — ジ へキサノ ィ ル ー 5 — フ ルオ ロ ー 2 ' デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン
(2) V ,5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' ― デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン
(3) 3' ,5' — ジデ カ ノ ィ ル — 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン (4) 3 ' , 5' — ジ ドデ カ ノ ィ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン
(5) 3' ,5' ー ジ テ 卜 ラデ カ ノ ィ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン
(6) 3' ,5' — ジ へ キサデ カ ノ ィ ル 一 5 — フ ル 才 ロ 一 2 ' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン
(7) 3' ,5' — ジ 才 ク タ デ カ ノ ィ ル 一 5 — フ ル 才 ロ 一 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン
(8) 3' ，5' — ジ ベ ンゾィ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2 '
才 キ シ ゥ リ ジ ン
(9) 3' ,5' — ジ ト ル オ イ ル 一 5 — フ ル 才 ロ 一 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン
(10) 3 ' — ァ セ チル — 5 — フ ル オ ロ - 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 一 5 ' — デ シルホ ス フ エ 一 卜
01) 3 ' — ァ セ チル ー 5 — フ ル 才 ロ - 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 一 5 ' — ド デシルホ ス フ エ 一 卜
02) 3 ' — ァ セ チル — 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 一 5 ' — テ 卜 ラ デ シルホ ス フ ：!： 一 卜
03) 3 ' — ァ セ チル — 5 — フ ル 才 ロ — 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 一 5 ' — へ キサデ シルホ ス フ エ ー 卜
(14) 3 ' — ァ セ チル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才キ シ ゥ リ ジ ン 一 5 ' — 才 ク タ デ シ ルホ ス フ エ ー 卜
本発明 で 使用 す る油性基剤 と し て は 、 例 え ば 、 ョ ー ド 化油 ， 強 ョ ー ド 化油 な ど の脂肪酸 卜 リ グ リ セ ラ イ ド の ョ ー ド化物 ， ョ ー ド化ケシ油脂肪酸ェチルエ ス テル、 あ る い は リ ノ ール酸 ， リ レ イ ン酸 ， 才 レ イ ン酸等の不飽和高 級脂肪酸の ョ ー ド化物な どの ョ ー ド化油脂類 ； 大豆油 ， コ コ ナ ッ ツ油 ， 分画 コ コ ナ ツ ッ油 ， ゴマ油 ， 綿実油 ， 卜 ヴモ ロ コ シ油 ， 落下生油 ， ケシ油 な ど の植物油 ； グ リ セ リ ル 卜 リ ア セ テ ー 卜 ， グ リ セ リ ル 卜 リ へ キサ ノ エ一 卜 ， グ リ セ リ ル 卜 リ オ ク タ ノ エ一 卜 ， グ リ セ リ ル 卜 U デ カ ノ エ ー小 等の脂肪酸の 卜 リ グ リ セ リ ド ： ジ 才 レ イ ン 酸プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル ， ジ ステ ア リ ン酸プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ル等の プ ロ ピ レ ン グ リ コ ー ルの ジ脂肪酸ェ ス テル ； U ノ 一ル酸ェ チル， 才 レ イ ン酸ェ チル ， ミ リ スチ ン酸イ ソプ 口 ピル ， パル ミ チン酸イ ソ プ 口 ピ ル ， ラ ゥ リ ン酸ぺ キ シ ル ， ス テ ア リ ン酸プチル ， 才 レ イ ン酸 才 レ イ レ ， t レ ィ ン 酸デ シル ， ミ リ ス チン酸 ミ リ ス チル ， ミ リ ス チ ン酸 ， 才 ク チル ド デシル ， ジ メ チル オ ク タ ン酸へ キ シルデシ ル 等の脂肪族の ア ル キルエ ス テル ； 才 レ イ ン酸 ， リ ノ ー ル 酸等の液状脂肪酸 ； 乳酸セ チル ， 乳酸 ミ リ ス チル等の乳 酸の アル キ ル エ ス テル ； グル タ ミ ン 酸ジ ェ チル ェ ス テ ル ア ジ ピ ン酸ジ ェチルエ ス テ ル ， ア ジ ピ ン酸ジ イ ソ プ ロ ピ ル エ ス テ ル等の脂肪族ジ 力 ルポ ン酸の ジ アル キル エ ス テ ル ； 安息香酸ェ チルエス テル , 安息香酸メ チルェ ステル 等の芳香族 モ ノ カ ルポ ン酸の アル キル ェ ス テル ； フ タ ル 酸 ジ ェチル ， フ タ ル酸ジブ チル等の芳香族ジ カ ル ポ ン酸 の ジ アル キル エ ス テル ； 才 レ イ ン ァル コ ー ル ， ラ ゥ リ ル ア ル コ ー ル等の高級 アル コ ー ル等が望 ま し い 。
な かで も 、 ョ ー ド 化ケ シ油脂肪族 アル キル エ ス テ ルな ど の ョ ー ド化油脂類 ； 大豆油 ， コ コ ナ ッ ツ油 ， 分画 コ コ ナ ッ ツ 油 な ど の植物油 ； 脂肪酸の 卜 リ グ リ セ リ ド等が好 ま し い 。
本発明の動脈投与用 製剤 を得る に は 、 上記 し た 5 — フ ル 才 口 — 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類の少な く と も 1 種を油性基剤 の少な く と も 1 種 に 溶解す る だけで よ い 。 も.ち ろ ん上記 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類の 2 種以上 、 油性基剤 の 2 種以上を組合わ せ る こ と ちで き る 。
本発明 の製剤 は 、' 上記 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類を直接油性基剤 に 溶解 す る か、 ま た は溶解が困難な場 合 に は 、 あ ら か じ め こ れ ら全部を溶解 し 得る よ う な 溶媒 、 例 え ば酢酸 ェ チル ， エ タ ノ ー ル等 に そ れぞ れ溶解せ し め 、 こ れ ら を よ く 混 合 し て し か る後 に 減圧下 に 溶媒 を 除去 す る方法を 採用 し て も よ い 。
5 — フル オ ロ ー 2 ' デ 才キ シ ゥ リ ジ ン エ ステル類 に 対 す る油性基剤 の使用 量 は 、 広い範囲で任意 に選ぷ こ と がで き 、 一般 に は 、 5 — フ ルオ ロ ー 2 ' — デ 才キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類 に 対 し て 0 . 1〜 1 , 000重量倍 の範囲で あ る 。
本発明 の製剤 は 、 一般的 に 知 ら れ た 製剤化手段 に よ つ て 、 動脈注射剤 な ど と し て 処方 さ れ う る 。 か く し て 得 ら れる 5 — フ ルオ ロ ー 2 ' — デ ォキ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類の製剤 は 、 動脈内 に 投与す る こ と に よ つ て 腫瘍組織への選択的移行性お よ び滞留性 に す ぐれ 、 例 え ば肝癌 ， 頭蓋部癌 ， 胆襄癌， 胃癌 ， 乳癌， 肺癌 ， 食道 癌 ， 大腸癌 ， 賢癌 ， 皮虜癌等に対 し て 、 す ぐれた 薬理作 用 を発現す る 医薬品 と し て 用 い ら れる 。
発明 を実施す る た め の最良の形態 - 以下、 実施例 に よ り 発明 を実施す る た め の最良の形態 に つ い て 説明す る 。 実施例 1
5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才キシ ゥ リ ジ ンエス テル類 と 油性基剤 か ら な る 製剤の抗腫瘍活性
本発明の製剤 、 , 5 ' ー ジ 才 ク タ ノ ィ ル ー 5 — フ ル 才 口 - 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の ： 3 — ド 化 ケ シ油脂肪酸 ェ チル エス テル溶液の ゥ サ ギ V X — 2 腫瘍 に対す る抗腫 瘍効果を 測定 し た 。
ペ ン 卜 バ ー ピ タ ール に て 麻酔下開腹 し た 白 色雄性家兎 肝臓被膜下 に 約 1 . 0鹏 3 の V x — 2 腫瘍切片を移植 し 、 2 週間後開腹 し た 腫瘍径 1 〜 3 に な っ た も の を実験 に 供 し た 。
30ゲ ー ジ の リ ン パ管針 ， 3 号の ポ リ エ チ レ ン チ ュ ー ブ 及び注射筒か ら な る肝動脈内注入装置を用 い て 、 家兎 ( 1 群 5 匹 ） の左 固有肝藏動脈 よ り 、 3 ' , 5 ' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル — 5 —フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の ョ - ド化ケシ油脂肪酸ェチルエ ス テル溶液を注入 し た 。 薬剤の抗腫瘍効果 は 、 薬剤投与群の腫瘍移植時か ら の 生存 日 数 ， 死亡時あ る い は 9 0日 生存時の腫瘍移植部位の 組織学的な観察結果 ， 他臓器へ の 転移の程度 を無処置群 ョ 一 ド化ケシ油脂肪酸ェチルエ ス テル投与群 と 比較 し た 生存 日 数 に 関 し て 結果を第 1 表 に 示 し た 。
第 Ί 表
3' , 5' —ジォクタノィル一 5—フル才ロー 2' -デ才キシゥリジンのョ一ド化 ケシ油脂肪酸ェチルエステル溶液の家兎 Vx — 2腫瘍に対する延命効果
処 置 平均生存日数 90曰以上の生存
無 処 置 34.0 0/5
ョ一ド化ケシ油脂肪酸ェチルエステル •36.4 0/5
30ffi 3' ,5' —ジ才クタノィル 5—
フル才 u— 2' —デ才キシゥリジン含有 44.5
ョ一ド化ケシ油脂肪酸ェチルエステル
50/Rg 52.3 1/5 第 1 表か ら わ かる よ う に 、 本発明 の製剤 の ひ とつ で あ る 3' ,5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル ー 5 —フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才キ シ ゥ リ ジ ン の ョ ー ド化ケシ油脂肪酸ェ チルエ ステル 溶液 は 、 無処置群お よ び ョ 一 ド化ケシ油脂肪酸ェ チルェ ス テル投与群に 比べ V X - 2 移植家兎の生存 日 数を延長 し た 。
組織学的観察結果 に お い て も 、 無処置お よび ョ ー ド化 ケ シ油脂肪酸ェチル エ ス テル投与群で移植部位 に お け る 著 し い腫瘍の増殖を認め た の に 対 し 、 3' ，5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル ー 5 一 フ ル 才 ロ — 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン含有 ョ ー ド化ケシ油脂肪酸ェチルエ ス テ ル投与群で は 、 移植 部位の腫瘍細胞 は完全に 消失 し て い た 。
ま た、 50fflg V ,5, -ジ 才 ク タ ノ ィ ル ー 5 — フ ル ォ ロ ヴ ラ シル― '2 ' 一 デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン含有 ョ ー ド 化ケシ油 脂肪酸ェ チルエ ス テル投与群で 90曰 以上生 存の例 は 、 移 植部位以外の転移も認め ら れな か っ た 3 実施例 2
5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ才キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テ ル類 と 油性基剤か ら な る製剤 の抗腫瘍活性
本発明の製剤 、 3' ,5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル — 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， 3' ,5' — ジ デ カ ノ ィ ル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才キ シ ゥ リ ジ ン お よ び .
V , 5' 一 ジ ド デ カ ノ ィ ル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の ョ ー ド化ケシ油脂肪酸ェ チルエ ス テ ル溶 液の ゥサ ギ V x — 2 腫瘰 に 対する抗腫瘍効果を 測定 し た ペ ン 卜 バ ー ピ タ ー ル に て 麻酔下開腹 し た 白色雄性家兎 肝臟被膜下 に 約 1 . 0臓 3 の V x — 2 腫瘍切片を移植 し 、
2 週間後開腹 し た 腫瘍径 1 〜 3 as に な っ た も の を実験 に 供 し た 。
30ゲ一ジ の リ ンパ管針 ， 3 号の ポ リ エ チ レ ン チ ュ ー ブ 及び注射筒 か ら な る肝動脈内注入装置を用 い て 、 家兎 ( 1 群 5 匹 〉 の左 固有肝臓動脈 よ り 、 上記 5 — フ ル 才 ロ - 2 ' - デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類の ョ ー ド化ケシ油 脂肪酸 ェチル ェ ス テル溶液を注入 し た 。
薬剤 の抗腫瘍効 果 は 、 薬剤投与時 （ 移植 2 週間後 ） の 腫瘍の大き さ に対す る薬剤投与 Ί 週間後の腫瘍の大き さ ( 増殖率 ) を 、 無処置群 ， ョ 一 ド 化ケ シ 油脂肪酸ェ チル エ ス テ ル投与群 , 5 — フ ル 才 ロ ウ ラ シル水溶液投与群 ， 5 - フ ル 才 □ 一 2 ' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン水溶液投与群 と と 比較 し た 。 結果 を第 2 表 に し た 。
第 2 表
5—フル才ロ— 2' —デ才キシゥリジンエステル類のョード化ケシ油脂肪酸 ェチルエステル溶液の家兎 Vx—2腫瘍に対する増殖抑制効果
Figure imgf000016_0001
（処置後 1週目の腫瘍サイズ Ζ処置前の腫瘍サイズ一 Ί ) X 100 第 2表か ら わ かる よ う に 、 本発明 の製剤で あ る 、 3' ,5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル一 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， 3' ,5' — ジデ カ ノ ィ ル ー 5 — フ ル 才 ロ — 2 ' — デ 才キ シ ゥ リ ジ ン お よ び 3' ,5' — ジ ドデ カ ノ ィ ル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の ョ ー ド 化ケシ油脂肪酸ェ チル エステ ル溶液 は 、 無処置 ， ョ ー ド 化ケシ油脂肪酸ェ チル iス テル ， 5 — フ ル 才 ロ ウ ラ シル 水溶液お よ び 5 — フ ル 才 ロ — 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン水 溶液投与群 に 比べ V x — 2腫瘍の増殖を強 く 抑制 し た 。 実施洌 3
動脈内注射剤 の製造
3' ， 5 ' — ジ デ カ ノ ィ ル 一 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン を リ ノ ー ル酸 に 溶解 し 1 中 に 100 500 ^を含む動脈内注射剤 を得た 。 実施例 4
動脈内注射剤 の 製造
3' ，5' — ジ デ カ ノ ィ ル ー 5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン を ョ ー ド化 ケ シ油脂肪酸 ェ チル エ ス テル に 溶解 し 中 に 100〜 500 を 含む動脈内注射剤 を得た 産業上の利用 可 能性
5 — フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類 と 油性基剤 か ら な る 製剤 を 、 動脈内 に 投与 し た 場合、 肝癌 等の腫瘍組織へ の選択的移行性お よ び蓄積性が著 し く 優 れて お り 、 従 っ て かかる製剤 は 、 肝癌等の治療剤 と し て 極め て 有用で あ る 。

Claims

請 求 の 範 囲 下記式 [
r
Figure imgf000019_0001
ル、
0
才 キ シ 基又 は R 3 t ¾efr — 〇 一 ί ¾ ヌ义
Figure imgf000019_0002
O H
5 26の ア ル キル基を表わ す ） を 表わ す 。
で表わ さ れる 5 — フ ル 才 ロ - 2 ' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン エ ス テル類も し く はそ の薬学的 に 許容 さ れる塭 と 油 性基剤 か ら な る動脈内投与用 製剤 。
油性基剤 が ョ ー ド化油脂類で あ る請求の範囲第 1 項記載の動脈内投与用 製剤
油性基剤 が植物油 ま た脂肪酸の 卜 リ グ リ セ リ ド で あ る請求の範囲第 Ί 項記載の動脈内投与用 製剤 。
上記式 [ I ] に お い て R 1 が炭素数 6 〜 1 δの脂肪 族 ァ シ ル基 ， R 2 が炭素数 6 〜 1 δの脂肪族 ァ シル 才 キシル基である請求の範囲第 1 項記載の動脈内投与 用製剤。
上記式 [ I ] で表わされる 5— フルオ ロ ー 2 ' — デ才キシゥ リ ジ ンエステル類も し く はその薬学的に 許容される塩 と油性基剤から なる製剤を動脈内に投 与する こ と を特徴 と する悪性腫瘍の治療方法。
上記式 [ ェ ] で表わされる 5— フルオ ロ ー 2 ' ― デォキシゥ リ ジ ンエステル類も し く はその薬学的に 許容される塩 と油性基剤 とから なる製剤の動脈内投 与のた めの用途。
PCT/JP1986/000071 1985-02-18 1986-02-17 Preparation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine esters for intraarterial administration WO1986004816A1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE8686901491T DE3685275D1 (de) 1985-02-18 1986-02-17 Herstellung von 5-fluor-2'-deoxyuridin estern zur intravenoesen verabreichung.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60028431A JPS61189215A (ja) 1985-02-18 1985-02-18 ５−フルオロ−２′−デオキシウリジンエステル類の油状医薬組成物
JP60/28431 1985-02-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1986004816A1 true WO1986004816A1 (en) 1986-08-28

Family

ID=12248470

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1986/000071 WO1986004816A1 (en) 1985-02-18 1986-02-17 Preparation of 5-fluoro-2'-deoxyuridine esters for intraarterial administration

Country Status (5)

Country Link
US (1) US4943564A (ja)
EP (1) EP0214299B1 (ja)
JP (1) JPS61189215A (ja)
DE (1) DE3685275D1 (ja)
WO (1) WO1986004816A1 (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0472648A1 (en) * 1989-05-18 1992-03-04 Microprobe Corporation Crosslinking oligonucleotides
US5824796A (en) * 1988-09-28 1998-10-20 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Cross-linking oligonucleotides
US5935830A (en) * 1995-06-07 1999-08-10 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Targeted mutagenesis in living cells using modified oligonucleotides
US6136601A (en) * 1991-08-21 2000-10-24 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Targeted mutagenesis in living cells using modified oligonucleotides
USRE38416E1 (en) 1988-09-28 2004-02-03 Epoch Biosciences, Inc. Cross-linking oligonucleotides

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2575372B2 (ja) * 1987-02-12 1997-01-22 三井東圧化学株式会社 制ガン剤
JPH0794377B2 (ja) * 1987-07-22 1995-10-11 呉羽化学工業株式会社 エストラジオール誘導体を含有する注射剤
EP0673655A1 (en) * 1992-03-19 1995-09-27 Daikin Industries, Limited Mri contrast medium and diagnostic method
JP2002536316A (ja) * 1999-02-08 2002-10-29 アルザ・コーポレーション リポソームサイズを調節する方法
ES2384208T3 (es) 2001-11-01 2012-07-02 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Composiciones medicinales para el tratatamiento intravesical del cáncer de vejiga.
US8563592B2 (en) 2001-11-01 2013-10-22 Spectrum Pharmaceuticals, Inc. Bladder cancer treatment and methods

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58124714A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍物質の油性組成物
JPH0623398A (ja) * 1992-07-07 1994-02-01 Hitachi Plant Eng & Constr Co Ltd 汚泥の消化方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3397268A (en) * 1965-09-01 1968-08-13 Upjohn Co Process of treating herpes simplex with 1-beta-d-arabinofuranosylcytosine
JPS6053005B2 (ja) * 1976-12-22 1985-11-22 株式会社オカダライフコ−ポレイション 制ガン油性製剤
JPS54122719A (en) * 1978-03-16 1979-09-22 Sankyo Co Ltd Carcinostatic agent for oral administration
JPS5550023A (en) * 1978-10-04 1980-04-11 Diafoil Co Ltd Preparation of polyester
US4490336A (en) * 1981-05-27 1984-12-25 Prodeco, Inc. Process for stripping uranium from an alkyl pyrophosphoric acid
JPS5849315A (ja) * 1981-09-18 1983-03-23 Mitsui Pharmaceut Inc 抗腫瘍剤
DE3263939D1 (en) * 1981-12-09 1985-07-04 Teijin Ltd 5-fluoro-2'-deoxyuridine derivatives and a process for the preparation thereof
JPS5913717A (ja) * 1982-07-16 1984-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd エマルジヨン製剤
JPS5993096A (ja) * 1982-11-19 1984-05-29 Teijin Ltd ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体及びその製造法
JPS6028916A (ja) * 1983-07-13 1985-02-14 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd アクラルビシンまたはその塩酸塩の油性組成物
WO1985000608A1 (en) * 1983-07-20 1985-02-14 Teijin Limited Antineoplastic agent
JPS6023398A (ja) * 1983-07-20 1985-02-05 Teijin Ltd ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤
US4684631A (en) * 1984-10-09 1987-08-04 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58124714A (ja) * 1982-01-20 1983-07-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗腫瘍物質の油性組成物
JPH0623398A (ja) * 1992-07-07 1994-02-01 Hitachi Plant Eng & Constr Co Ltd 汚泥の消化方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0214299A4 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5824796A (en) * 1988-09-28 1998-10-20 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Cross-linking oligonucleotides
USRE38416E1 (en) 1988-09-28 2004-02-03 Epoch Biosciences, Inc. Cross-linking oligonucleotides
EP0472648A1 (en) * 1989-05-18 1992-03-04 Microprobe Corporation Crosslinking oligonucleotides
EP0472648A4 (en) * 1989-05-18 1992-09-16 Microprobe Corporation Crosslinking oligonucleotides
US6136601A (en) * 1991-08-21 2000-10-24 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Targeted mutagenesis in living cells using modified oligonucleotides
US5935830A (en) * 1995-06-07 1999-08-10 Epoch Pharmaceuticals, Inc. Targeted mutagenesis in living cells using modified oligonucleotides

Also Published As

Publication number Publication date
EP0214299B1 (en) 1992-05-13
EP0214299A4 (en) 1988-08-23
JPS61189215A (ja) 1986-08-22
US4943564A (en) 1990-07-24
JPH0434964B2 (ja) 1992-06-09
EP0214299A1 (en) 1987-03-18
DE3685275D1 (de) 1992-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5573781A (en) Methods and compositions for the treatment of a host with a cellular proliferative disease
US4917886A (en) Novel topically administrable pharmaceutical compositions
US5504068A (en) Topical preparations containing cyclosporin
US4711902A (en) Medicament formulation
EP0129435A2 (en) Ester of flurbiprofen and emulsion containing the same
EP2244709A2 (en) Topical formulations for the treatment of psoriasis
WO1986004816A1 (en) Preparation of 5-fluoro-2&#39;-deoxyuridine esters for intraarterial administration
EP0132027B1 (en) Fat emulsion containing prostaglandin
JPH02191215A (ja) ブプレノルフイン塩類の経皮デリバリー用組成物
CN1195990A (zh) 含有pge1的冷冻干燥制剂及其制法
EP2181706A2 (en) Florfenicol esters for treating bacterial infections
CA2169172A1 (en) Percutaneously absorbable preparation
CZ161898A3 (cs) Hydrolýzně optimalizované lipidové emulze a jejich použití
JP2002531419A (ja) アスコマイシンを含む局所用組成物
EP1494719B1 (en) Injectable veterinary composition for small animals
JPS6310717A (ja) 難溶性薬物含有マイクロエマルシヨン製剤
CN100333722C (zh) 静脉用棓丙酯的稳定水包油乳剂及其制备方法
JP2022509975A (ja) プロスタグランジンｅ１メチルエステル注射用凍結乾燥製剤及びその製造と使用
JP3132085B2 (ja) 脂肪乳剤
JP2948111B2 (ja) 経口投与用油性組成物
KR20190121752A (ko) 국소마취약 함유 산성 에멀션 조성물
EP0260796B1 (en) Compositions of neocarzinostatin derivative for oral administration
EP3010488B1 (de) Stereospezifische lipide zur lokoregionären therapie mit langzeitzirkulierenden stimuli-sensitiven nanocarriersystemen
US5389366A (en) Neocarzinostatin derivative composition for oral administration
JP2837922B2 (ja) ポリプレノイド化合物を含有する脂肪乳剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CH DE FR GB IT NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1986901491

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1986901491

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1986901491

Country of ref document: EP