JPS6023398A - ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体その製造法およびそれを有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規な５−フルオー−２′−デオキシウリジン
誘導体その製造法およびそれを有効成分として含有する
抗腫瘍剤に関する。

更に詳細には本発明は、著しく低用量で高水準の抗腫瘍
効果を示し、かつ安全係数が大　５− で生体内での５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの
徐放化性能にすぐれている新規な５−フルオロ−２′−
デオキシウリジン誘導体その製造法およびそれを有効成
分として含有する抗腫瘍剤に関する。

従来技術 ５−フルオｒｒ　−２’−デオキシウリジンは、５−フ
ルオロウラシルの代謝産物のひとつとｊ７て制癌活性を
有することが知られている化合物である。千〇制癌活性
は、ｉｎ　ｖｊｔｒｏ　のマウス由来の樹立細胞株の増
殖阻菩活性において、同一モル濃度で５−フルオロウラ
シルの１００倍以上、同じく５−フルオロウラシルの代
謝産物である５−フルオルウリジンの１０−１００倍と
報告されているＣＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ＋Ｃａ
ｎｃｅｒ＋３５　、１１２１（ｔ　９７　ｓ　）　。

Ｐｒｏｅ　、Ａｍｅｒ、Ａｓａ、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５
ｅａｒｃｈ、７１　（］　９７６）　＋Ｃａｎｃｅｒ　
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ＋１８　、７３０　（１９５８）　）
。

しか１−ながら、担癌動物を用いｆｔ　ｌｎ　ｖｌｖｏ
の実験では５−フルオロ−２′−デオキシウリジ　６− ４Ｉ ンの効果は十分でな（、ｉｎ　ｖｉ千０　の結果とは逆
忙、５−フルオロウラシルおよび５−フルオｌ−Ｊウリ
ジンに対してその制癌効果が劣ることが報告されている
〔Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅａｅａｒｃｈ、１９＋４９４　（
］　９５９　）　Ｔ　Ｐｒｏｃ、Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｆ
ｏｌ、Ｎ、Ｙ、　＋９７　、４７０　（１９５８）＋Ｐ
ｒ０（！、ＳＯｅ、ＥＸｐ、Ｂ１０１．＋Ｎ、Ｙ、＋１
０４　、１２７　（１９６０）　、Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａ
ｃａｄ。

Ｓｃｉ、＋７６．５７５（ｔｃ＋５８））。

この原因としては、５−フルオーｍ２′−デオキシウリ
ジンの制癌効果は、５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジンと腫瘍細胞の接触時間に大ぎく依存するのに対し、
生体内に投与された５−フルオル−２′−デオキシウリ
ジンの半減期は著しく短（腫瘍細胞との接触時間が十分
に得られないことによると考えられている［　Ｃａｎｃ
ｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｂ＋３２　、１０４５　（１９７
２）。

Ｃｌ１ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｔｈｅｒ、、５　、５
８１　（１９６４）　。

Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、３８　、３４７９　
（１９７８）　＋Ｂｕ１１．Ｃａｎｃｅｒ　（Ｐａｒｉ
ｓ）＋６６．６７（１９７９）　。

Ｂｕｌｌ、Ｃａｎｃｅｒ　（Ｐａｒｉｓ）＋６６．７５
（１９７９）　＋Ｅｕｒｏｐ、Ｊ、Ｃａｎｃｅｒ、１６
　、１０８７　（１９８０）　）。

この様な欠点を改善１゛るために、現在まで種々の５〜
フルオー−２′−デオキシウリジン銹導体の研究がなさ
れている。例えば、３−アシル−５−フルオル−２′−
デオキシウリジン（特開昭５４−１６３５８６号公報）
　＋　３’＋５’−ジアシル−５−フルオＩ：Ｉ−２′
−デオキシウリジン（日本薬学会館１００年会講演要旨
集！、、３２１（１９８０））＋　３位及び３Ｆ、５Ｆ
位の両者をアシル化した５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジン（特開昭５６−１１３７９５．５６−１１３７
９６．５６〜１１３７９７号公報）、５−フルオル−２
′−デオキシウリジンの３′、５′−ジエステル類（特
開昭５８−４９３１５号公報）などが知られている。し
かしながら、これらの誘導体は体内貯留性を向上させる
目的で導入した高脂溶性基の影響で中枢神経系への毒性
および溶血作用が懸念される。また水溶性の低下によっ
て注射剤尋の剤形への応用が困難であるなどの問題点を
有する。

発明の目的 そこで本発明者らは上述の知見に基づいて生体内に投与
後、徐々に５−フルオｑ−２’−デオキシウリジンを放
出することによって高い抗腫瘍活性を発現し、かつ副作
用の少ない５−フルオー−２′−デオキシウリジンの誘
導体を得るべく、５−フルオル−２′−デオキシウリジ
ンの３′および５′部位を生理φ件下で電荷を有する様
々な基によってエステル化したマスク型化合物について
鋭意検索した結果、末端にカルボキシル基を有するアル
キル基によってエステル化した化合物が著しく低用量で
高水準の抗腫瘍効果を示し、かつ安全係数が大で、生体
内での５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの徐放化
性能にすぐれていることを見い出し、本発明を完成する
に至った。

しかして本発明の目的は、優れた抗腫瘍効果を示す新規
な５−フルオロｍ２′−デオキシウリジン誘導体、その
製造法、及びそれを有効成分とする抗腫瘍剤を提供する
ことＫある。

　９− 発明の構成及び効果 本発明においては一般式（Ｉ） ０−　Ｃ−（ＣＨ，）、、ＣｏＯＨ １ で表わされる５−フルオル−２２−チオキシウリジンｅ
１４体ヌはその薬理学的に許容される塩が提供される。

上ＩＩｒＪ式（１）　Ｋおい°Ｃｎ＋ｍは四ｊじでも異
なっていてもよく１〜１８の整数を示す。

本発明の化合物は３′位、５′位の置換基の末端にある
カルボキシル基の塩であってもよく、この」：うな塩と
しては例えばナトリウム塩。

−１０〜 カリウム塩などのアルカリ金属の塩；カルシウム地、マ
グネシウム塩、アルミニウム塩などの２価もしくは３価
の金属塩；アン（ニウム塩、テトラメチルアンモニウム
塩、モノメヂルアンモニウム塩、ジメチルアンモニウム
塩、トリメチルアンモニウム塩９モルホリウム塩、ピペ
リジニウム塩などの冷機塩などが挙げられる。

本発明化合物の具体例としては、例えば、３’、　５’
−シマーニル−５−フルオｐ−２′−デオキシウリジン
、３１．　ｓ／−ジスクシニル−５−フルオｒ２２／−
デオキシウリジン　３　／、　５　Ｆ−ジグルタリルー
５−フルオｐ−２′−デオキシウリジン、３１．５７−
ジアデイビルー５−フルオμ−２′−デオキシウリジン
　３１．５１−シビメリルー２′−デオキシウリジン　
３Ｚ５／−ジスベリル−５−フルオロ−２′−デオキシ
ウリジン　３１．５１−ジスベンルー５−フルオｑ　２
／−デオキシウリジンなどがある。

本発明の化合物で一般式［Ｉ］においてｎ。

ｍが同じ場合、すなわち下記式Ｃｌ−１）で表わされる
５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体は、５−
フルオロ−２２−デオキシウリジンと一般式ｒ　ｎ　） ＪｌｏｏＣ−（ＣＩ、）ｎ−□Ｃ００ＩＩ　−・・・−
（１１）式中、ｎは１〜１８の整数を示す。〕 で表わされる化合物の反応性誘導体を塩基の存在下で反
応させることＫよって製造することかできる。

本発明の化合物で一般式（Ｉ）　においてｎ。

ｍｆＪ″−異なる場合、すなわち下記式ｌｌｌ−２）で
表わされる５−フルオル−２′−デオキシウリジン誘導
体は、一般式［ｍ） 〇 １３− で表わされる化合物と一般式〔■〕 ＨＯＯＣ−（ＣＨ，）ｎ−ＣＯＯ■■　川−・−［ＩＶ
）〔式中、ｎは１〜１８の整数を示す。〕で表わされる
化合物の反応性誘導体を塩基の存在下で反応させ、次い
で保護基を脱離させた後一般式（Ｖ） Ｔ、ｌ００Ｃ−（ＣＨｌ）ｎ１’−ＣＯＯＨ・・−〔Ｖ
）で表わされる化合物の反応性誘導体を塩基の存在下で
反応させることＫよって製造することができる。

一般式（ｎ）　、　（ＩＶ）で表わされる化合物の反応
性誘導体としては、対応する酸塩化物、酸臭化物などの
酸ハＩｆｆゲン化物、酸無水物、混合酢無水物、活性化
エステル又は活性化酸７ミド等が挙げられる。なかでも
酸塩化物、酸臭化物などの酸ハロゲン化物が好ましい。

が１４− かる反応性誘導体を反応せしめる際に用いる塩基として
は例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、２，
６−ルチジン。

Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基類；炭
酸アルカリ、酢酸アルカリなどの無機塩基類が挙げられ
る。なかでもピリジン。

トリエチルアミンが好ましい。反応溶媒としては、塩基
として有機塩基類を用いるときは、有機塩基類がそのま
ま溶媒として使用される。

有機塩基類のほかには例えば、エチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類；塩化メチ
レン、四塩化炭素などのハｐゲン化炭化水素類；ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類などの非極性溶媒が
好ましい溶媒として挙げられる。反応せしめる際の使用
量は、一般式Ｅｒｒ）　＋　Ｏｖ）で表わされる化合物
の反応性誘導体は、５−フルオロ−２′−デオキシウリ
ジンに対して２倍モル以上用いられ、また塩基は等モル
以上用いられる。反応温度は、反応の初期には水冷下で
行い、次いで室温で反応を行うのが好＋１−い。

反応時間は、反応する化合物の種類、ｉ等によって異な
るが、通常１〜５時間時間子ある。

本発明で用いる前記式（ＩＩＴ）で表わされる化合物に
おいてＲは保護基を有するヒト−キシル基を示すが、保
護ノ１（としては例えばトリフェニルメチル基、トリフ
ェニルメトギシアセチル基等の立体障害性の高い保護基
が挙げられる。前記式ｒＩ［ｌ）の化合物は通常の方法
で製造することができる。

保護基の脱離は、酸性あるいはアルカリ性の通常の加水
外層条件で行うことができる。

例えば、酢酸水溶液、塩酸水溶液などの酸性条件下、あ
５いはアンモニア性メタノール溶の 液などのアルカリ性条件下行うことができる。

反応後に目的物を単離精製するには、通常の方法、例え
ば再結晶、薄層りμマドグラフィー、カラムクルマドグ
ラフィー等の手段によって行うことができる。

かくして本発明の５−フルオロ−２′−デオキシウリジ
ン銹導体が得られるが、更に必要常の方法によって行わ
れ、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム。

アンモニア、トリメチルアミン、モノエタノールアミン
、モルホリンなどを５−フルオｔ−−２′−デオキシウ
リジン誘導体と通常の方法で中和反応せしめることによ
って行われる。

本発明によれば、一般式ＣＩ〕で示される化合物は、そ
の抗腫瘍効果をマウス白血病細胞Ｌ　１２１０を移植し
た担癌マウスの延命効果で調べると、５−フルオー−２
′−デオキシウリジンが抗腫瘍効果を示す用量の１０分
の１〜１００分の１という極めて低用量で強い延命効果
を示しまた安全係数も高いことが明らかとなった。ｆた
一般式（１）で示される化合物は、エステラーゼを用い
たｉｎ　ｖｉｔｒｏＯ系で、酵素反応によって徐々に５
−フルオル−２′−デ　１７− オキシウリジンを放出することが示さ第１、その放出速
度は中鎖お、ｌ：び短鎖の脂肪族アシル基を３′および
５′部位に導入した従来の５−フルオル−２′−デオキ
シウリジン誘導体に比べ著しく緩慢で生体内半減期のき
わめて短い５−フルオロ−２′−デオキシウリジンと腫
瘍細胞の接触時間を長くするという点ですぐれた性質を
有することが明らかとなった。

例えば、本発明の３’、Ｉｓ’−シフディビル−５−フ
ルオロ−２′−デオキシウリジンは、マウス白血病細胞
Ｌ１２１０を移植した担癌マウスの生存日数を３０％増
加させるに要する膜力量（ｒＬｓｓ。）が同じ延命効果
を示す５−フルオル−２′−デオキシウリジンの約１／
Ｚｏｏ（０，５＃／ｋｇ／日）と極めて低用量でよく、
また最大延命効果を示すのに要する投与量（ＩＬＳｍａ
ｘ）が５−フルオロ−２′−デオキシウリジンの約１／
１０（＋０ダ／ゆ７日）と少ない。

さらに、Ｉ　Ｌ　Ｓｍａｘ　／　Ｉ　Ｌ　Ｓｕで示され
る治療係数が鋭化合物である５−フルオＩ：Ｉ−２′−
デ１Ｂ−− オキシウリジンの１０倍と安全性も高い。

またエステラーゼを用いた加水分解の実験で、例えば本
発明の３’、５’−シフディビル−５−フルオル−２′
−デオキシウリジンおよび３’、　５’−ジスクシニル
−５−フルオル−２′−デオキシウリジンは、エステル
鎖部分の炭素数が等しい。従来の３’、　５’−ジヘキ
シルー５−フルオロー２１−デオキシウリジンおよび３
′、５′−ジプチル−５−フルオロ−２′−デオキシウ
リジンとの比較で、酵素反応によって鋭化合物である５
−フルオロ−２′−デオキシウリジンを放出する速度が
それぞれ１／１２００，１／１５０００ときわめて遅い
。このことは生体内での半減期がきわめて短い５−フル
第Ｉ：＋−２’−デオキシウリジンを生体内で徐々に放
出することＫよって長時間にわたって腫瘍細胞と５−フ
ルオル−２′−デオキシウリジンを接触させられると考
えられ、本発明の化合物の高い抗腫瘍効果を裏付けてい
る。

本発明の５−フルオル−２′−デオキシウリジン誘導体
は上述のとおり、優れた抗腫瘍効果を有するものであり
、従って本発明によれば一般式［Ｉ）で表わされる５−
フルオル−２′−デオキシウリジン誘導体を有効成分と
する抗腫瘍剤が提供される。

本発明の５−フル第１−２′−デオキシウリジン誘導体
は、経口的にあるいは皮下、筋肉内、静脈内、経皮、直
腸内郷の非経口的に投与される。経口投与の剤型として
は、例えば錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤。

カプセル剤などが挙げられる。

錠剤の形態にするには、例えば乳糖、デンプン、結晶セ
ルｐ−スケヒドロキシプロピルセルロースなどの賦形剤
：カルポキシメヂルセルロース、メチルセルμｍスジポ
リビニルピロリドンなどの結合剤；アルギン酸ナトリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど
の崩壊剤等を用いて通常の方法により成形すＺ）ことが
できる、、丸剤、散剤。

顆粒剤も同様に上記の賦形剤等を用いて通常の方法によ
って成形することができる。液剤。

懸濁剤は例えばトリカブリリン、トリアセチン、トリラ
ウリンなどのグリセリンエステル類；ココナツツ油７分
画ココナツツ油などの植物油；エタノールなどのアルコ
ール類などを用いて通常の方法によって成形される。カ
プセル剤は顆粒剤、散剤などをハードゼラチンカプセル
に充填することによって、あるいは液剤をソフトゼラチ
ンカプセルに充填することによって成形される。

皮下、筋肉内、静脈内投与の剤型としては、水性あるい
は非水性溶液剤、Ｗ！Ａ濁剤などの形態にある注射剤が
ある。非水溶性溶液剤、＠濁剤は、例えばプルピレング
リコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油、オレ
イン酸エチルなどが用いられ、これらに必要に応じて防
腐剤、安定剤などが添加される。注射剤は通常バクテリ
ア保留フィルターをとおす濾過、殺菌剤の配合等の処理
を適宜行うことによって無菌化される。

２１− １皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤。

クリーム剤などが挙げられ、軟膏剤はヒマシ油、オリー
ブ油などの脂肪油、ワセリン等を用いて通常の方法によ
り成形され、クリーム剤は脂肪油あるいはジエチレング
リコール。

ソルビタンモノ脂肪酸エステルなどの乳化剤尋を用いて
通常の方法によって成形される。

直腸投与のためＫは、ゼラチンンフトカプセルあるいは
カカオ脂等を用いた坐剤なとが用いられる。

本発明の５−フル第Ｉ：Ｉ−２’−デオキシウリジン誘
導体又はその薬理学的＋Ｃ許容される塩の投与ｌは、患
者の年令、性別、疾患の程度。

剤型などに」：っＣ異なるが、通常Ｑ、３〜ｓｏ。

■／に９／日、好ましくは１０〜１００ダ／ゆ７日であ
る。

本発明の５−フルオｒ＋２／−デオキシウリジン訪導体
又はその薬理学的に許容される塩は２種以−ヒを適宜選
択して併用投与することも出来る。

２２− 辺下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ （ｎ＝ｍ＝４） ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン２５０ｔｙ　（
１，ａ　＋　ｒｎｍｏｌｅ　）を１０ｍ／！の無水ピリ
ジンに溶解し、水冷攪拌下、アゾ・ｒボイルクロリ１′
８００　ｑ　（４，３７ｍｍｏｌｅ　）を約３時間かげ
て加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物を５０ｍ／の
氷水中に注ぎ１時間攪拌の後、２Ｎ権酸な加えｐＨを４
００とし、２０１１／の酢酸エチルで３回抽出した。酢
酸エチルを減圧下室源で留去して得られた粗生成物をり
μロホルムに溶かし、シリカゲルカラムクツマドグラフ
ィーに付し、クロ１コホルムーエタノール（９５：５）
〜（９０：１０）溶出部分を集め濃縮して３′、５′−
シフディビル−５−フルオル−２′−デオキシウリジン
を得た。収率４０％であった。

ＵＶ：λｍａＸ　２０９　ｎ１１．２６８１ｍＭＳ ＮＭＲ（８ＣＩ）Ｃ：Ｉ、−〇、Ｃ０Ｄ）：１．５−１
．Ｂ（ｍ＋Ｂ’１．（）　＋　２．１−２．５（ｍ＋１
０Ｈ）４．２　４．４（ｍ、３１■）　＋　５．１　５
．３（ｍ＋ＩＨＬ６．３（ｔｌｌＨ）　！　７．９（ｄ
ｌｌＨＩＪ＝６．５ｎＺ）　。

ｎｌ、ｐ、　：　４４−４５℃ 実施例２ （ｎ＝ｍ＝３’） ５−フルオロ−２′−デすキシウリジン２２０ｗ　（ｏ
、８９　ｍｍｏｌｅ　）をａ　ｗｔｌの無水ピリジンに
浴解し、室温で無水グルグル酸２８０〜（２，４６ｍｍ
ｏｌｅ　）を加え、室温で一夜さらに８（）℃で３時間
攪拌した。反応混合物を３０１の氷水中に注ぎ１時間攪
拌の後２Ｎ−ＩＪＮ酸を加えｐ＋Ｉを４．００とし、１
５１１１の酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチルを減
圧下室源で留去して得られた粗生成物をりｐｐホルムに
溶かしシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、り
ｐ−ホルム−エタノール（９３ニア）〜（８８：１２）
溶出部分を集め濃縮して３／、　ｓ　／−ジグルタリル
ー５−フル第５−２’−デオキシウリジンを得た。収率
７０％であった。

形状　−油状 １１Ｖ：λｍａＸ　２０９　ｎｍ　＋　２６８　ｎｍ１
．７　２．２（ｍ＋４Ｈ）　＋　２．２　２．７（ｒｎ
＋１０Ｈ＞　＋４．２−４．ｓ（ｍ＋３Ｈ）＋　５．２
　ｓ、４（ｍｔｊＨ）１６．２５（ｔｌｌＨ）、　７．
９２（ｄ＋ＩＨ＋Ｊ＝”６．５１１ｚ）　。

実施例３ （１＝ｍ＝２） ５−フルオル−２′−デオキシウリジン５０〇２５− 〜（２，０２ｍｍｏｌｅ　）を６１の無水ピリジンに溶
解し、室温で無水コハク酸５００１１１４７（５，００
ｍｍｏｌｅ　）を加え室温で一夜攪拌した。反応混合物
を６０１１Ｉｌの氷水中に注ぎ１時間攪拌の抜２Ｎ＝塩
酸を加えｐＨを４．００とし３０肩ｔの酢酸エチルで３
回抽出した。酢酸エチルを減圧下室源で留去して得られ
た粗生成物をクロロホルムに溶かしシリカゲルカラムク
ーマドグラフィーに付し、クロロホルム−エタノール（
９０：１０）〜（８５：１５）溶出部分を集め濃縮して
ａ　／、　ｓ　Ｉ−ジスクシニル−５−フルオル−２′
−デオキシウリジンを得た。収率８０％であった。

Ｕｖ：λｍａＸ　２０９　ｎｍ　Ｈ２６ＲｎｍＭ８ ＮＭＲ（Ｊ　’）： Ｄ、Ｃ０Ｄ ２．５　２．７（ｍ＋１０Ｈ）＋　４．２　４．４（ｍ
＋３Ｈ）＋５．２−　ｓ、４（ｍｔｊＨ）＋　６．ｚｓ
（ｔ、ＩＨ）＋７．９ｚ（ｄ、ＩＴ］、Ｊ＝ｏ、ｓ■ｚ
）。

ｍ、ｐ、：１１６　１１７℃ ２６− 夾施例４ 本発明の化合物３′、５′−シアディビル−５−フルオ
ロ−２′−デオキシウリジンについて、マウス白血病Ｌ
１２１０に対する抗腫瘍効果を鋭化合物の５−フルオル
−２′−デオキシウリジンおよび長鎖脂肪族アシル基を
配した３′、ｓ　ｆ−ジパルミトイル−５−フル第１：
１１　２７−デオキシウリジン（特開昭５８−４９３１
５号公報に記載された化合物）と比較した。

移植７日目のマウス白血病Ｌ１２１０腹水肺瘍細胞１０
５個をＢＤＦ−７ウス（♂６週ｒ　Ｃａ２４１１．１群
：５匹）の腹腔内に移植し、実験に供した。

腫瘍細胞移植２４時間後より、１日１回５日間薬剤を連
続膜腔内投与した。

薬剤の抗腫瘍効果は、薬剤投与群の生存期間な対照群（
薬剤無投与）のそれに対する増加割合で示した。

すなわち、対照群に比し３０％生存期間を延長させるに
要する薬剤投与量をＩＬＳ、。とじ、最大延命率（ＭＡ
Ｘ、　Ｉ　Ｌ　Ｓ　（％））を示すに要ゴる投与量をＩ
ＬＳｍａｘとして表わした。また、Ｉ　Ｌ　Ｓ　ｍａ　
ｘ　、　／　Ｉ　Ｌ　Ｓ＊。を治療係数としてその薬剤
の安全性を示’を指標とした。

結果は第１表および第１図に示（−たとおりである。

第１表 ５−フルオル−２′−デオキシウリジン誘導体の抗腫瘍
活性 第１表、第１図かられかるように本発明の化合物のひと
つである３’、５’−シアディビル−５−フルオロ−２
′−デオキシウリジンは５−フルオｒ＋−２’−デオキ
シウリジンの１／１０乃至１　／　１００という極めて
低用量で高い抗腫瘍効果を示し、また治療係数も１０倍
高かった。

また３′、５′−レバルシトイル−５−フルオロ−２′
−デオキシウリジンと比べても治療係数は４倍高かった
。

夾施例５ 本発明の化合物３／、　ｓｌ−シアディビル−５−フル
オル−２′−デオキシウリジン　３Ｌ、　５／−ジグル
タリルー５−フルオｐ−２′−デオキシウリジンおよび
３′、５′−ジスクシニル−５−フルオロ−２′−デオ
キシウリジンについて、ブタ肝臓より抽出したエステラ
ーゼを用いて酵素的加水分解による親薬物の放出速度を
ａ／、　Ｓ／−２９− ジブルビルー５−フルオＩＪ−２’−デオキシウリジン
　３１．５７−シプチルー５−フルオロ−２′−デオキ
シウリジン　３　Ｚ　５１−ジ−キシル−５−フルオｐ
−２′−デオキシウリジンおよび３’、　５’−ジオク
チル−５−フルオロ−２１−デオキシウリジンと比較ｊ
−な。

薬剤を１０μｐ／ｍｌの濃度で等張りに酸緩衝液（ｐＩ
（７，００）ＫＭ解し、３７℃でブタ肝臓より抽出し六
エステラーゼ（シグマ社製）を酵素濃度ｏ　、ｏ　ａ　
ｕｎｉｔｓ　／ＭＪ〜ｔ　５ｏ　ｕｎｉｔｓ　／Ｍｌと
なるように加えた後経済的にサンプル（１ｏμｌ）をＨ
ＰＬＣカラムに注入して酵素反応によって放出された５
−フルオル−２１−デオキシウリジン量を測定【また。

各酵素濃度において、加えた５−フルオロ−２′−デオ
キシウリジン誘導体の１／２■が、親薬物に変換される
のに！した時間（１１／２）を酵素による加水分解速度
の指標として示した。

結果は第２表の通りである。

一３〇− 第２表 ５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導体のエステ
ラーゼによる加水分解速度 第２表かられかるように本発明の化合物はエステル鎖部
分の炭素数が等しい直鎖アルキルエステルとの比較で酵
素反応によって装薬物を放出する速度が１／１２０（＋
−１／１５０００ときわめて遅く、生体に投Ｊｉｊ後生
体内の酵素系で徐々に５−フル第１−２′−デオキシウ
リジンを放出する性質を有することが明らかである。

実施例６ 錠剤の製造 本発明の化合物　５０■ （３’＋５’Ｗディｅ４−５−フッＩ−ｔｒｊ−２’−
−ラジオリヒシｉンリ−、；７）乳　糖　５０ダ コーンスターチ　３０〜 エチルセルロース　１０〜 カッ圀−しりｊ９−７＋、（υ１．Ｐ−不カルシウム　
５７〜ステアリン酸マグネシウム　３を 実施例７ 本発明の化合物　１００ヤ （３’、ｓ！−ジグルタリルー５−フルオＩ：Ｉ−２Ｌ
ｆＡ＠−ンウリジンつ乳　糖　９７１タ 結晶セルｐ−ス　５０ｒＲｇ ステアリン酸マグネシウム　３ＩＩ９ 実施例８ 本発明の化合物　５０〜 （ａ’、ｓＬジスクシニノし−５−フルオロ−２Ｌチオ
キクウリジン）乳　糖　５８７″９ エチルセルロース　１０〜 コーンスターチ　２５０■ カルボキシメチルセルロースカルシウム　１００〜ステ
アリン酸マグネシウム　３１ｎｇ 実施例９ 本発明の化合物（ａ　／、　ｓ　Ｉ−シアディビル−５
−フルオル−２１−デオキシウリジン）を水溶液（ｐＨ
６，００−７，５０）に溶解し／　ａｔ３３− 中に０．３〜〜１００１Ｉ９を含む注射剤を得た。

【図面の簡単な説明】

第１図は、５−スルオμｍ２′−デオキシウリジン窮導
体（５−フル第Ｉ：Ｉ−２’−デオキシウリジン、　３
’、５’−ジパルミトイル−５−フルオロ−２′−デオ
キシウリジン　３　／、　５１−シアディビル−５−フ
ルオｐ〜２′−デオキシウリジン）の抗腫瘍活性（投与
量に対するＩＬＳ値の変化）を示したものである。 特許出願人　帝人株式会社 ３４− 丁　＃Ａ：　１ｌｌｉ　１−Ｌ’　１ｈＬＪ昭和５９　
’ＴＩ−１月−υ［１ ζ１２１−八′１Ｊ’ｔ■（’白’Ｊｙ′、Ｊ・１　、
　ｌｆｌの表ｉｌ（ ’Ｒｉ鳳イ１昭　！’ｉ８−１３０７５６号２、発明の
名称 ５−ノルＡ１１２′　−Ｉ′Ａ１シウリジンｄρΩ体で
の’１１！ｌ造法Ｊ５Ｊ、びそれを自効成分どりる抗腫
瘍剤３、補正をりる召 ４揮１どの関係　′１ｊ１＾′１出腐ｊ人人１（ル的大
阪山東区南本町１丁目１１１地（３００）帝人株式会ネ
１ 代人名　岡　木　仏　四　部 ４、代　理　人　中中７ｇｔｆ代Ｉｌ１区内ｑ−Ｉｌｌ
　２　Ｔ　１１１番１号５、補正の夕・ｊτ！ 明細＋１４の［発明の詳細な説明ｌの欄６、補正の内容 （１）　明細用のりｉｌｌ白第１１３行［１・〜・第１
７？ｉ　［口Ｊ［３’。 ５′−ジスベリル−！）　フルＡ’　ＩＩ　−２’　−
デフ１８１シウリジン」どあイ、）ろ「、’：’Ｉ’　
、５’　＝ジスベｌ−１イルー５５−フル４［１”　’
＜１”−７−Ａシーレ：ノリジン」ど訂正りる３、 （２）同第１１自第１７ｆ７　ｒｌ　＝・第１９　（−
ｒ　１．ｌにｒ　３　’　＋　Ｊ５　’−シスｌ＼シル
−５−ツルＡ目−２′−デオキシウリジン」どあるをｒ
　、−１１、５１−シアピラオイル−５−ノルＡ＋１−
２’−ｒ’、４１−シウリシン−１と訂正覆る、。 （３）同第１９〔■第７行［１に１−秀しい１．従来の
−１どあるを１等しい従来の］と訂１１＝りる。 （４）同第１９頁第７　ｉｒ　Ｌｌ〜第８　ｔ−＋　ｉ
；Ｉに［３’　、　５　ｒ−ジヘキシル−５−＝フルオ
Ｄ−２’　−デオキシウリジン１とあるをｒ３ｒ、Ｆ、
ｒ　−ジヘ：１−４ツノイルー５−フル７１’　ｌｉＪ
　−２’　デオキシウリジン」と６１正する。 （５）　同第１９頁第８ｌ−１ｆ、’ｌへ・第１０行目
に１３　’　、５　ｒ−ジブデル−５−フルΔｒ、＋−
２’、−デオキシウリジン」とｄりるをｒ３’、５’−
ジゾチリルー；ｊ−フル）Ｈ（１−２’　−−−ｒ”　
ｌ　Ａソウ１ｊシン１と訂ｉＥ　”ｉる１゜（６）　同
第２９貞第フイｒ　ｌ”、ｌ・・・ｉ、ｉ’＋　１１　
ｔ−＋　ｆ”ｌにｒ　３１　、　ｌ：ｉｌジバルシトイ
ル　り　ノル／＋　１．１−２　’−デオー１シウリジ
ンー１とある（＝　［”　３　ｒ　、　５　′　シバル
ーミドイル　１）−ノル／＋　１．１−２　’　−１’
　；４キシウリジン−１ど６ｊ１に１する。 ｆ７）　ｌｉ’ｌｌ第２９頁’Ａ”＋　１０　（ｊｒｌ
へ・第Ｓ）０貞第２行［１に１３′。 ５３′　ジノ′１１ピル−１］　フルΔｃ＋　−２’　
−ｆ′Ａ−１シ［′ノリジンー１ｏ１・あるをｌ−、”
Ｉ　’　、　Ｆ）’−ジブロビＡ−ルー（−１ノルノ１
１＋２’−デ′Ａギシウリジン−１と訂ｉ［”Ｊる１、 （ε３）同ｉ′Ａｉ　３　（’ｌ　ｊ（ｉ第２　ｉ”ｉ
　ｌ　Ｉ　＝−・第ごｌ　（’ｉ　１１に［３’　、　
：’：、ｒ−ジゾ１−ルー「）−−ノルイ、、−２１−
デ゛Ａキシ「”ノ１ｊジン−１どあ＜）・５・ｌ’　、
７−１１　、５　ｒ　−ジブチリル−！−）フルＡ［１
−２′−１゛Ａ−１ンウリジン１と訂正づる。 （９）同第３０（１第、ｉ　ｆ−７１１〜・第４　ｉ−
ｊ　１１にｒ　３Ｍ５＋−ジｌ＼−）−シル−１３−−
−ノルΔ１１−２′−テＡキシウリジン１どあるをｌ−
３’　、　５　ｒ　−ジｌ＼−１リノイルー１５−−ノ
ルｉ　ＩＩ−’、）′Ｔ′Ａ’−１−シウリジン１と訂
正Ｊる。 （１０）同第（１０貞第１０）行［１〜第Ｇ行［１にｌ
’　、’３　’　、　５　’−ジ４り）゛ルー５−フル
Ａ１−１−２′−ラ−オＡシウリシン１３にある？ｒｒ
３’、５’　−ジオクタノイル−１ｊ　ツルア１１丁１
−２′−フー′オキシウリ〕ノン１と八ｊ１１−！Ｊ＜
′ｌ）。 （１１）　同第３０頁ガ′１７行口・〜、第８行目に［
等張りに酸８〃仲１ｒｉ’／−１どあるを「′９張りん
酸緩挿１液」と訂１１する３゜ ０２）同第（冊頁第１１１−１ｒ’ｌに１１１１えた後
軒ン古的に」とあるイＬ［ｊｒｌえたｊ五ン、経時的に
］と訂正りる。 ０′））同第；３１頁第２表中にｒ　３’　、　５　ｒ
　−ジｊ［１ピル−１５−フル′Ａ１−ｌ−２′−デΔ
キシウリジン」とあるをＩ’３’、５’−ジブロビオニ
ルー５−ノル１７Ｉ［］］２′−デ′オキシウリジンと
訂正りる。。 ０４）同第３１頁第２表中にｌｌ’、５’−シブｆ−ル
ー５〕−フル７１Ｉ：］−２’　−ｆ゛ＡＡキシウリジ
ンあるをｌ”　３　’　、　５　ｒ　−ジブチリル−；
５−フルＡ「１−２′　−デ′オキシウリジン」と訂正
する。 ０（５）同第（口頁第２表中にｒ　Ｊ　’　＋　５′　
−ジヘキシルー５−フルオＤ−２’−デオギシウリシン
−１ど３− あるをＩコ）　ｒ　、　！：５　’　−ジｌ＼二）リノ
イル−５−フルＡ１：ｌ−２’　Ｉ’／ＩＩシ１”ノリ
ジン］ど劇１−Ｊる。 （ＩＧ）同第３４１４’　４’、９表中に（’　ｔ’（
’　、　５　’−ジオクチル−５５−ノルＡ＋＋　−２
’　−ｔ”Ａ−１−シラリジン１とある（！：［＋４１
　’　ｌ　！’、’）　’　−シΔθタノイルー５−フ
ルオ＋−＋　−２’　１”Ａ−１シＣ１ノリジン」と訂
正ηる。 １叉−ｌニ ア１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 】　下記式［Ｉ）・ で示される５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘導
   体又はその薬理学的に許容される塩。 ｚ　５−フルオＩ：＋−２’−デオキシウリジンと一般
   式〔旧 ■１００Ｃ−（Ｃ）■、）ｎ−ＣＯＯＨ・・・・・・〔
   旧〔式中、ｎけ１〜１８の整数を示す。〕で表わされる
   化合物の反応性誘導体を塩基の存在下で反応させ、次い
   で必要に応じて塩生成反応に付すことを％微とする 一般式Ｃｌ−１） で表わされる５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘
   導体又はその薬理学的に許容される塩の製造法。 １一般式［ｎｒ） で表わされる化合物と 一般式（ＩＶ） ＨＯＯＣ−（ｃａｔ）ｎ−ＣＯＯ）ｆ　−・川［ｒＶ］
   〔式中、ｎは１〜１８の整数を示す。〕で表わされる化
   合物の反応性誘導体を塩基の存在下で反応させ、次いで
   保護基を脱離させた後 一般式〔Ｖ〕 ＨＯＯＣ−（ＣＨ，）ｍ’−ＣＯＯＨ−・・−（Ｖ）で
   表わされる化合物の反応性誘導体を塩基の存在下で反応
   させ、次いで必要に応じて塩生成反応に付すことを特徴
   とする。 一般式［１−２］ ％式％ で衷わされる５−フルオロ−２′−・デオキシウリジン
   誘導体又はその薬理学的に許容される塩の製造法０ ４　下記式（Ｉ） ０−Ｃ−（ＣＨ，）　ｎＣ０ＯＨ １ で示されＺ）５−フルオロ−２′−デオキシウリジン誘
   導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする
   抗腫瘍剤。