CZ161898A3 - Hydrolýzně optimalizované lipidové emulze a jejich použití - Google Patents
Hydrolýzně optimalizované lipidové emulze a jejich použití Download PDFInfo
- Publication number
- CZ161898A3 CZ161898A3 CZ981618A CZ161898A CZ161898A3 CZ 161898 A3 CZ161898 A3 CZ 161898A3 CZ 981618 A CZ981618 A CZ 981618A CZ 161898 A CZ161898 A CZ 161898A CZ 161898 A3 CZ161898 A3 CZ 161898A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- lipid
- oil
- triglycerides
- fish
- fatty acids
- Prior art date
Links
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 title claims description 15
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 title claims description 15
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 claims abstract description 42
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 42
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 29
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 21
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 17
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 claims description 17
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 claims description 15
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 claims description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 14
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940033080 omega-6 fatty acid Drugs 0.000 claims description 9
- 235000016236 parenteral nutrition Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims description 8
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 claims description 7
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 6
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000019387 fatty acid methyl ester Nutrition 0.000 claims description 5
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 4
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 claims description 3
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 3
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 claims description 3
- 241000269821 Scombridae Species 0.000 claims description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000020640 mackerel Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000019512 sardine Nutrition 0.000 claims description 3
- 241001125046 Sardina pilchardus Species 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBHCLVQMTBWHCD-UHFFFAOYSA-N icosa-2,4,6,8,10-pentaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O SBHCLVQMTBWHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 18
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 16
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 15
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 11
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 10
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 9
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 8
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 8
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 6
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 6
- 102000006410 Apoproteins Human genes 0.000 description 5
- 108010083590 Apoproteins Proteins 0.000 description 5
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 5
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 102000043296 Lipoprotein lipases Human genes 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000007957 coemulsifier Substances 0.000 description 4
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- -1 2:5 n-3 Chemical compound 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002066 eicosanoids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy-cholest-5-ene Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011772 Apolipoprotein C-I Human genes 0.000 description 1
- 108010076807 Apolipoprotein C-I Proteins 0.000 description 1
- 101000623895 Bos taurus Mucin-15 Proteins 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 241000555825 Clupeidae Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000195955 Equisetum hyemale Species 0.000 description 1
- 206010016260 Fatty acid deficiency Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 208000020060 Increased inflammatory response Diseases 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004165 Methyl ester of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 1
- 241000269978 Pleuronectiformes Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 241000269959 Xiphias gladius Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000010598 long-chain omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000010773 plant oil Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 1
- 230000004202 respiratory function Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 235000021335 sword fish Nutrition 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/56—Materials from animals other than mammals
- A61K35/60—Fish, e.g. seahorses; Fish eggs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
- A61K36/286—Carthamus (distaff thistle)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Mycology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
Hydrolýzně optimalizované lipidové emulze a jejich použití
Oblast techniky
Předložený vynález se týká hydrolýzně optimalizovaných isotonických lipidových emulzí (tukových emulzí) pro parenterální podávání, zejména pro parenterální výživu a jejich použití v situacích přílišné zánětlivé odezvy (například po chirurgickém zákroku, po traumatu, po sepsi, zánětlivém onemocnění nebo nemoci chřadnutí) nebo ze zvýšeného rizika vaskulární trombózy a závažné srdeční arytmie, kde je důležité vyvarovat se ovlivnění akumulace exogenních triglyceridů, zatímco se uvolňují mastné kyseliny dostupné z různých tkání těla tak rychle, jak je to jen možné.
Dosavadní stav techniky
Lipidové emulze pro parenterální výživu slouží k zásobování těla tuky v intravenózně přijatelné dávkovači formě, když je normální (orální) výživa nemožná, sporná nebo léčebně kontraindikována nebo když je nutné promptně modifikovat strukturu mastných kyselin z buněk. Lipidové emulze, které jsou běžně dostupné, se připravují z rostlinných olejů (například ze saflorového nebo sojového oleje), v některých případech mohou také obsahovat triglyceridy o středně dlouhém řetězci (MCT) a/nebo oleje mořského původu (rybí oleje).
Triglyceridy o dlouhém řetězci z rostlin nebo mořského původu slouží jako zdroj energie a když obsahují polynenasycené mastné kyseliny, jako dodavatelé esenciálních mastných kyselin.
| ·· ***· | ·· | • toto· | 99 | ·· |
| • to · | 9 9 | • | 9 to | • · |
| • · | 9 · | • · · | • · | 99 |
| • · | • · · | • | • ··· | 9 9 |
| ♦ · | '· to | • | to | 9 9 |
| • toto· to | • to: | 99 9 | « · | 99 |
Třídění takovýchto polynenasycených mastných kyselin na omega-6 nebo omega-3 řadové typy je založeno na chemických strukturních rysech, přesněji na vzdálenosti první nenasycené vazby od methylového konce (omega konec) molekuly mastné kyseliny.
Rostlinné oleje, například sojový nebo saflorový jsou vyznačenými vysokým obsahem polynenasycených mastných kyselin omega-6 řady (především kyseliny linolové, 18:2 n-6) zatímco obsah omega-3 mastných kyselin (téměř·.:·; výlučně ve formě alfalinolenové kyseliny, 18:3 n-3) je nízký.
Rybí oleje získané ze studenovodních ryb jsou vyznačeny vysokým obsahem polynenasycených mastných kyselin omega-3 řady (především eikosapentenové kyseliny, EPA, 2:5 n-3, a dokosahexanové kyseliny, DHA, 22:6 n-3), přičemž obsah omega-6 mastných kyselin je nízký. Triglyceridy se střední délkou řetězce podávané s lipidovými emulzemi slouží zejména jako zdroj energie. Středněřetězcové triglyceridy neobsahují žádné nenasycené mastné kyseliny a tudíž neobsahují ani omega-6 ani omega-3 esenciální mastné kyseliny.
Početná klinická zjištění podtrhují základné vhodnost lipidových emulzí pro parenterální výživu a pro substituci esenciálních mastných kyselin při závažných onemocněních a metabolických stavech.
Lidské tělo je samo o sobě neschopné produkce vitálních polynenasycených dlouhořetězcových mastných kyselin omega-6 nebo omega-3 řad, to jé tyto kyseliny musí být podávány orálně, enterálně nebo parenterálně. Tělo je jen schopné syntetizovat dlouhořetězcové nenasycené mastné kyseliny z kratších řetězců kyselin, tvorba omega-6 mastných kyselin z prekursorů omega-3 řady nebo naopak je však nemožná.
•t ··»· φ · • ··· φφ φφ φ φ · φ φ ΦΦΦ ♦. φ ♦ · · · * ··· · φ • Φ φ φ φ ΦΦΦ φφφ'φ φ φφ ΦΦΦ φφ φφ
Tudíž existuje potřeba lipidových emulzí pro parenterální podávání, které obsahují středněřetězcové triglyceridy stejně jako triglyceridy omega-6 a omega-3 mastných kyselin jako lipidové složky.
EP-A-0 311 091 popisuje isotonické lipidové emulze pro parenterální výživu, které obsahují navíc ke konvenčním aditivům a pomocným prostředkům omega-3 mastné kyseliny, omega-3 mastné kyseliny ve formě jejich esterů nebo jako složek rybích olejů, středněřetězcové triglyceridy, stejně jako případně alespoň jeden rostlinný olej zajištující omega-6 mastné kyseliny v podílu až do 30 %, vztaženo na obsah lipidů emulze.
DE-OS-37 21 137 popisuje lipidové emulze pro parenterální výživu, obsahující triglycerid eikosapentenové kyseliny a/nebo triglycedrid dokosahexenové kyseliny, nebo rybí oleje obsahující takovéto triglyceridy, stejně jako rostlinné oleje obsahující omega-6 mastné kyseliny a středněřetězcové triglyceridy .
DE-OS-34 09 793 popisuje lipidové emulze pro transfúzi obsahující mastnou kyselinu od 20 do 22 atomů uhlíku, její estery, nebo směs dvou nebo více takovýchto mastných kyselin nebo esterů, stejně jako rostlinný olej, emulgátor a vodu. Uvedené mastné kyseliny jsou mastné kyseliny z esterů mořského původu (rybí oleje) zejména omega-3 mastné kyseliny. Uvedené rostlinné oleje jsou čištěný sojový olej a/nebo saflorový olej.
Aby tyto exogenní volné mastné kyseliny byly učiněny dostupnými tělu, musí být bučí uvolněny hydrolyticky ze zavedených triglyceridů pomocí enzymu lipoproteinlipasy (LPL) nebo vyzvednuty společně s emulzními částicemi nebo jejich zbytků přímo do buněk.
·· «*·>· ·· *>·»· φφ φφ ♦ · Φ ΦΦΦ 9 9 9·
9 99 999 9 9 99
9: · Φ' ♦ · 9 · ··· 99 — · Φ ♦ 9 φ 9 9·
9999 9 99 999 9999
Tento počáteční stupeň lipidové hydrolýzy byl dlouho považován za stupeň omezující rychlost lipidového metabolismu. Toto omezení vzniká z relativně omezené aktivity lipoproteinlipasy při štěpení triglyceridů. Tak maximální metabolizační rychlost pro emulze rostlinných olejů je asi 3,8 g lipidu/kg tělesné hmotnosti za den (Hallberg a j., Actaphysiol. Scand., vol. 65, Suppl. 254 (1965), str. 2-23).
Během zavádění triglyceridů je žádoucí dosáhnout koncentrací triglyceridového séra, které jsou tak nízké, jak je to jen možné, například odpovídajících nízkému zatížení retikuloendotheliálního systému (RES) exogenním lipidem.
Typicky, pooperační a poúrazové stavy stejně jako těžké septické epizody jsou vyznačeny podstatnou stimulací imunitního systému. Imunitní odezva zahrnuje uvolnění cytokinů (například tumorového nekrózního faktoru a interleukinů), které při vysokých hladinách mohou vyvolat vážné poškození tkáně.
Navíc vysoké koncentrace cytokinů také zhoršují hydrolýzu cirkulují ch triglyceridů půsoabením LPL.
Při takovýchto klinických podmínkách je zvlášt důležité použít exogenních triglyceridů, které jsou rychle hydrolýzovány a eliminovány a které obsahují mastné kyseliny, například omega-3 mastné kyseliny) schopné redukovat produkci cytokinů stejně jako toxicity cytokinů na tkáně.
Mastné kyseliny jako energetický substrát (pro oxidační účely) a pro začlenění v membránách (pro strukturální účely) a jako prekursory eikosanoidů by měly být dostupné tělu tak rychle, jak je to jen možné.
Typické triglyceridy rybích olejů jsou hydrolýzovány
- 5 mnohem pomaleji, než triglyceridy z rostlinných olejů (například sojový olej), které jsou samy o sobě hydrolýzovány pomaleji než středněřetězcové triglyceridy. Přídavek emulze rybího oleje do emulze dlouhořetězcových triglyceridů může dokonce bránit hydrolýze dlouhořetězcových triglyceridů (například ze sojového oleje) působením LPL.
Tudíž je cílem vynálezu vytvořit lipidovou emulzi pro parenterální výživu schopnou být parenterálně podávanou, která je optimalizována s ohledem na hydrolýzu a eliminaci, což znamená, že triglyceridy dodávané touto lipidovou emulzí jsou hydrolýzovány v těle extracelulárně nebo intracelulárně, to je štěpeny na volné mastné kyseliny a glycerol tak rychle, jak je to jen možné bez průvodního přílišného vzrůstu sérové hladiny volných mastných kyselin. To znamená, že může být podáno více lipidů do těla parenterálně ve stejném časovém intervalu bez vzrůstu koncentrace lipidů nebo koncentrace hydrolýzních produktů.
Podstata vynálezu
Tohoto cíle je dosaženo hydrolýzně optimalizovaných isotonických volných lipidových emulzí pro parenterální podávání obsahující, vztaženo na celkový obsah lipidů lipidové emulze:
od 30 do 60 % hmotnostních středořetězcových triglyceridů, od 35 do 65 % hmotn. alespoň jednoho rostlinného oleje obsahujícího triglyceridy, které dovávají omega-6 mastné kyseliny, od 5 do 20 % hmotnostních alespoň jednoho rybího oleje obsahujícího triglyceridy, které dodávají omega-3 mastné kyseliny a konvenční pomocné prostředky a/nebo přísady.
- 6 *9*9
| • · 9 ·» | • · | 99 | |
| • | • 9 | 9 | |
| ··· | 9 · | ·· | |
| • | 9 9 · 9 | • | |
| • | 9 | 9 | |
| • · · | 99 | 9 9 |
Překvapivě bylo zjištěno, že cíle tohoto vynálezu může být dosaženo kombinací v týchž emulzních částicích středněřetězcových triglyceridů, rostlinných olejů bohatých na omega-6 mastné kyseliny a rybích olejů obsahujících omega-3 mastné kyseliny ve výše zmíněných kvantitativních podílech. Zejména bylo zjištěno, že MCT/rostlinný olej/rybí olej směsi tohoto vynálezu se rychleji hydrolýzují než známé MCT/rostlinný olej směsi a MCT/rostlinný olej/rybí olej směsi dosavadního stavu techniky.
Takto se lze vyvarovat triglyceridovému zatížení těla exogenními triglyceridy. Středněřetězcové mastné kyseliny a dlouhořetězcové esenciální mastné kyseliny se stávají rychle dostupnými pro tělo. To nezpůsobuje žádný významný vzrůst koncentrace séra volných mastných kyselin navzdory skutečnosti, že více lipidů se dodává do těla na jenotku času. Dálell rychlé začlenění omega-3 mastných kyselin do destičkové a leukocytové membrány fosfolipidů může být zjištěno.
Lipidové emulze podle tohoto vynálezu zahrnují emulgované směsi olejů (lipidů) spíše než směsi emulzí.
Podle tohoto vynálezu ty středněřetězcové triglyceridy se použijí, které mají délky řetězců mastných kysein v rozmezí od Cg do C^4 a které jsou obsaženy v alespoň 90 hmotnostních % triglyceridů kaprylové kyseliny (Cg) a kaprínové kyseliny (Cjqj. Frakce středněřetězcových triglyceridů, vztaženo na celkový obsah lipidů lipidové emulze je výhodně od 45 % do 55 %, výhodněji od 48 % do 52 % hmotnostních.
Lipidové emulze podle vynálezu dále obsahují alespoň jeden rostlinný olej obsahující triglyceridy sestavené převážně z omega-6 mastných kyselin.
·· ···♦ ·· ·· • · ♦ · · · · · · · ♦ · · · ··· · · *· • · · · · ♦ » ··· · · _ 7 — ····© ··· / · · t « « 99 9 99 ····
Výhodné rostlinné oleje jsou saflorový olej a/nebo sojový olej, přičemž obsah těchto rostlinných olejů v lipidové emulzi je výhodně od 35 % do 45 %, výhodněji od 38 % do 42 % hmotnostních, vztaženo na obsah lipidu v lipidové emulzi. Rostlinné oleje obsahují triglyceridy mastných kyselin majících délky řetězce C^g až C^q a především obsahují triglyceridy omega-6 mastných kyselin.
Rybí oleje jsou známy, že obsahují eikosapentenovou kyselinu (EPA, 20:5 n-3) a dokosahexenovou kyselinu (DHA, 22:6 n-3) začleněné v triglycedridech, které jsouce tzy. vysoce nenasycenými omega-3 mastnými kyselinami, jsou esenciálními stavebními bloky, které musí být dodávány do těla a které jsou biologicky důležité například jako prekursory eikosanoidů a jako strukturální elementy membránových lipidů.
Těmto kyselinám je dále přisuzováno antitrombotické a lipidy znižující působení. Protože jejich izolace z přírodních produktů a jejich chemická syntéza jsou drahé, rybí oleje jsouce relativně nenákladné, jsou dodavateli volby pro tyto esenciální mastné kyseliny.
Ϊ
Jak je použito v tomto vynálezu, výraz rybí oleje je určen, aby zahrnoval přírodní rybí oleje, zpracované rybí oleje nebo vysoce čištěné koncentráty rybích olejů. Podle tohoto vynálezu zpracované rybí oleje mohou být také použity jak je popsáno například v EP-A-0 298 293, který je zde začleněn formou odkazu.
Vhodnými příkladnými rybími oleji jsou olejell které se získají ze studenovodních ryb v technicky významném měřítku nebo oleje, které jsou synteticky získatelné esterifikací omega-3 mastných kyselin (získaných z rybího oleje studenovodních ryb, výhodně lososa, sardinky, makrely, sledě, saraele, ♦· ···· • · • ··· ·· *··» korušky a mečouna, hydrolýzou triglyceridů a následným čistěním a koncentrací výsledných omega-3 mastných kyselin) s glycerolem. Rybí oleje obecně obsahují triglyceridy mastných kyselin majících dlouhé řetězce od 12 do 22 atomů uhlíku. Zejména výhodné jsou vysoce vyčištěné koncentráty rybího olejeH které se získají například ze sardinkových, lososových, sledových a/nebo makrelových olejů. Mají obsah eikosapentenové kyseliny od 20 do 40 %, výhodně alespoň 25 % vztaženo na methylestery mastných kyselin koncentrátu rybího oleje jak je určeno plynovou chromatografií (plošná %).
Dále mají obsah dokosahexenové kyseliny od 10 do 20 %, výhodně alespoň 12 % vztaženo na methylestery mastných kyselin koncentrátu rybího oleje jak je určeno plynovou chromatografií (plošná %). V případě rybích olejů, které jsou synteticky získatelné reesterifikací omega-3 mastných kyselin, může být celková koncentrace eikosapentenové + dokosahexenové kyseliny alespoň 45 % vztaženo na základ triglyceridů. Je zvlášň výhodné použít rybí olej bohatý na EPA, když mají být ovlivněny zánětlivé procesy. Rybí olej bohatý na DHA je zvlášň výhodný u pediatrických pacientů v případě deficitu omega-3 mastných kyselin pro ovlivnění růstu a zrání centrálního nervového systému. Výhodně je obsah rybího oleje, vztaženo na celkový obsah lipidů lipidové emulze od 10 do 20 %, výhodně od 10 % do 14 % hmotnostních. Celkový obsah lipidů lipidové emulze je od 5 % do 30 %, výhodně od 10 % do 25 % hmotnostních vztaženo na vodnou lipidovou emulzi.
čké= ripidové^můTze obsahují obvyklé pomocné přípravky a/nebo aditiva jako jsou emulgátory, emulgační pomocné prostředky (koemulgátory),stabilizátory, antioxidanty a isotonující přísady.
| ·· | ···· | «· | ···· | ·· | ·· | |
| • · | * | • · | • | • · | • | • |
| • | • | • · | ··· | • · | ·· | |
| • | • | • · · | • | • <··· | • | • |
| • | • | • · | • | • | • | • |
| ···· | • | ·· | ··· | ·· | ·· |
Jako emulgátory se použijí fyziologicky akceptovatelné emulgátory tak, jako fosfollipidy živočišného nebo rostlinného původu. Zvlᚣ výhodné jsou čištěné lecithiny, zejména sojový lecithin, vaječný lecithin nebo jejich frakce nebo odpovídající fosfatidy. Obsah emulgátoru je od 0,6 % do 1, 5 %, výhodně 1,2 % hmotnostní, vztaženo na celkovou emulzi.
Dále mohou být použity soli dlouhořetězcových, Cjg-C2o mastných kyselin a alkalických kovů jako emulgační pomocné prostředky (koemulgátory). Zejména jsou výhodné jejich sodné soli. Koemulgátory se používají v koncentracích od 0,005 % do 0,1 %, výhodně 0,02 % až 0,04 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost emulze. Dále může být využit cholesterol nebo samotný ester cholesterolu nebo v kombinaci s jinými koemulgátory v koncentraci od 0,005 % do 0,1 %, výhodně od 0,02 % do 0,04 % hmotnostního.
Lipidová emulze podle vynálezu může obsahovat vitamin E, zejména alfa-tokoferol a/nebo askorbylpalmitat jako antioxidanty a tak pro ochranu pro tvorbu peroxidu v množstvích od 10 do 1000 mg, výhodně 25 až 200 mg vztaženo na 100 g lipidů.
Pro stabilizaci a isotonizaci může emulze podle vynálezu obsahovat od 2 % dio 5 % hmotnostních stabilizačního neabo isotonizujícího aditiva, například polyhydroxyalkohol. V tomto spojení je výhodný glycerol, sorbitol, xylitol nebo glukosa, přičemž glycerol je zvlášř výhodný.
Lipidové emulze podle vynálezu jsou stálé olej ve vodě (o/v) emulze, ve kterých vnější, kontinuální fáze sestává z destilované vody vyčištěné pro parenterální účely. Takováto o/v emulze se získá smísením MCT, rostlinného oleje a rybího oleje a následnou emulgací. Po sterilizaci má lipidová emulze pH od 6,0 do 9,0, výhodně od 6,5 do 8,5.
• · • ·
Isotonické lipidové emulze podle vynálezu mohou být připraveny známými postupy s inertizací. První přiblížení je nejdříve smísit lipidy, emulgátor a jiné pomocné prostředky a aditiva a pak doplnit vodou s dispergací. Voda může případně obsahovat další ve vodě rozpustné složky (například glycerol). Emulze takto získaná ještě obsahuje lipidové částice o průměru asi 10 mikrometrů. Průměrný rozměr kapičky emulze pak musí být dále snížen další homogenizací, například za použití vysokotlakého homogenizátoru. Pro parenterální aplikaci jsou střední rozměry lipidových kapiček menší než 1,0 mikrometru, zejména menší než 0,5 mikrometru, čemuž se dává přednost.
Lipidové emulze podle vynálezu se používají pro parenterální podávání, zejména parenterální výživu pacientů se zvýšenými zánětlivými odezvami nebo zvýšeným rizikem vaskulární trombózy nebo závažnou srdeční arytmií. Zejména mohou být lipidové emulze podle vynálezu použity u pacientů v pooperačním a poúrazovém stavu nebo zánětlivých nemocech, dále například při vážném nebo přetrvávajícím poagresivním metabolismu po operacích jako jsou abadominální operace nebo transplantace orgánů a vícenásobné trauma, zánětlivé choroby, spáleniny, infekce, hrozící nebo projevující se sepse, narušená respirační funkce, stavy přílišné produkce cytokinů, choroby chřadnutíaa zvýšené riziko vážné srdeční arytmie, například ventrikulární fibrilace nebo vaskulární trombóza.
Lipidové emulze podle vynálezu mohou být také použity pro parenterální výživu po šokových podmínkách pro zlepšení mikroperfúze a metabolického výkonu orgánů špatně zásobovaných krví za podmínek metabolické reanimace.
Vynález bude znázorněn následujícími příklady provedení.
Příklady provedení vynálezu
Preparativní příklady
Tabulka 1 ukazuje složení mastných kyselin (přibližná %) z různých olejů používaných v lipidových emulzích z následujících příkladů provedení.
Poznámky k tabulce 1:
1) Středněřetězcové triglyceridy, například Captex 355, komerční produkt firmy Karlshamns.
2) Sojový olej, například Sojaol, komerční produkt firmy Croda.
3) Saflorový olej, například Saflorol, komerční produkt firmy Gustavheess.
4) Vysoce vyčištěný rybí olej, například Sanomega S28GA, komerční produkt firmy Nippon Oil and Fats.
• ·· · • 9 999 9 • ·
- 12 99 9 9
Tabulka 1
| mastná kyselina | M?T.l) olej | soj°vý2) olej | saflorový olej 3) | ríbI 4) olej |
| 6:0 | <2 | — | — | — |
| 8:0 | 64 | — | — | — |
| 10:0 | 34 | — | — | — |
| 12:0 | <3 | — | — | < 1 |
| 14:0 | <1 | -- | — | 5 |
| 16:0 | — | 11 | 7 | 10 |
| 16:1 | — | — | — | 7 |
| 16:2 | — | — | — | 1 |
| 16:3 | — | — | — | 1 |
| 16:4 | — | . — | 3 | |
| 18:0 | — | 4 | 3 | 1 |
| 18:1 | — | 22 | 14 | 10 |
| 18:2 n-6 | 0-t; | 55 | 75 | 2 |
| 18:3 n-3 | — | 8 | <1 | 1 |
| 18:4 n-3 | — | — | — | 4 |
| 20:0 | -- | 4 1 | < 1 | — |
| 20:1 | — | < i | <1 | 2 |
| 20 : 4 n-6 ——. | . . .2 -..... - - · .· | |||
| 20:5 n-3 | — | -- | — | 28 |
| 22:1 | — | — | — | 1 |
| 22:4 | — | — | — | < i |
| 22:5 | — | — | — | 3 |
| 22:6 n-3 | — | — | — | 13 |
| & n-6 | —._ | 55 | 75 | 4 |
| Σ n-3 | — | 8 | < 1 | 46 |
| n-6:n-3 | — | 7:1 | ^75:1 | 1:12 |
- 13 Směs I obsahující MCT, rostlinný olej, rybí olej, emulgátor (frakcionované fosfolipidy z kuřecího vaječného žloutku) se disperguje pomocí Ultra-Turrax a doplní vodnou složkou II za míchání. Hodnota pH se nastaví na pH 8,0 až 9,0 za použití vodného roztoku hydroxidu sodného a/nebo oleátu sodného. Následující homogenizace se provádí ve vysokotlakém homogenizátoru při 400 kg/cm . Po nadávkování do skleněných lahvi vhodné velikosti se provede sterilizace známými metodami.
• · · · · · • · • 9
- 14 Tabulka 2
| Preparativní příklad | 1 (srovn. - ,x) pr. 1 | 2 | 3 | 4 | 5(srovn. v _xx) pr- 2 | |
| I | středněřetězcové triglýceridy z parciální syntézy | 1 000 g | 500 g | lOOOg | lOOOg | lOOOg |
| vyčištěný saflorový olej | 800g | |||||
| vyčištěný sojový olej | 1000 g | 400g | - | 800g | 600g | |
| vysoce vyčištěný rybí olej | — | lOOg | 200g | 200g | 400g | |
| cholesterolacetat | - | - | 2g | - | - | |
| vyčištěné fosfolipidy z: | 120g vejce | 90g vejce | 120g vejce | 120g vejce | 120g vejce | |
| alfa-tokoferol | 2000 mg | lOOOmg | 2000mg | 2000mg | 2000mg | |
| askorbylpalmitat | 1500mg | - | lOOOmg: | 1500mg | 1500mg | |
| oleát sodný | 3,0 g | 2,5 g | - | 3,0 g | 3,0 g | |
| II | glýcerol | 250 g | 250 g | 250g | 250 g | 250 g |
| NaOH | — | — | do pH 8,0 až 9,0 | - | - | |
| voda pro injekce | do 10 1 | do 10 litrů | do 10 litrů | do 10 litrů | do 10 1 |
- 15 Poznámky k tabulce 2:
x) MCT/rostlinný olej (50:50) xx) MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:30:20) podle EP A-0 311 091
Vznikla sterilní a nepyrogenní stabilní emulze obsahující lipidové kapičky o průměrném rozměru menším než 0,5 mikrometru se skladovacím časem při teplotě místnosti alespoň 18 měsíců.
Příklad 1 (in vivo)
1. Určení hydrolýzy triglyceridů samčích subjektů (věk (průměr - st.d.) 23- 3 roky) bylo infúzováno lipidovou emulzí MCT/rostlinný olej (50:50) po dobu 5 hodin každého ze 4 následujících dnů (zpracování A, tabulka 3, preparativní příklad 1 v tabulce 2). Po intervalu 4 týdnů byla lipidová emulze MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:40:10) infúzována za stejných podmínek (zpracování B, tabulka 4, preparativní příklad 4 v tabulce 2). Po dalším intervalu alespoň 8 týdnů byla lipidová emulze MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:30:20) infúzována za stejných podmínek (zpracování C, tabulka 5, preparativní příklad 5 v tabulce 2).
Hydrolýza triglyceridů v séru (měřeno jako průměr infuzní ryhlosti v mg lipidů/kgtělesné hmotnosti/h za triglyceridových stanovených podmínek při koncentraci v séru 3,0 mmol/1 od 3. do 5. hodiny od infúze, 9 měření na subjekt a den, byla provedena analýza rozptylu následovně:
- 16 Tabulka 3
Zpracování A (srovnávací příklad 1)
Průměrná rychlost infúze (3. až 5. hodina) u MCT/rostlinný olej (50:50) emulze /mg lipidů/kg tělesné hmotnosti/h/
| Subjekt | Den | 1 | Den | 2 | Den |
| 1. | 171 | 155 | 180 | ||
| 2. | 98 | 103 | 101 | ||
| 3. | 142 | 161 | 122 | ||
| 4. | 180 | 175 | 166 | ||
| 5. | 182 | 223 | 243 | ||
| 6. | 203 | 259 | 269 | ||
| 7. | 129 | 129 | 143 | ||
| 8. | 188 | 221 | 170 | ||
| Průměr - st.d. | 162 | t 35 | 178 | Ϊ 53 | 174 |
« · · · · ··« · · ·♦ • · ··· · · • · · · ft ·♦ ·♦ • · · · «· •· » · · Φ·
Tabulka 4
Zpracování B (podle vynálezu)
Průměrná infúzní rychlost (3. až olej/rybí olej (50:40:10) emulzí nosti/h)
5. hodina) s MCT/rostlinný (mg lipidů/kg tělesné hmotSubjekt
Den 1
Den 2
Den 3
| 1. | 224 | 236 | 203 |
| 2. | 201 | 134 | 163 |
| 3. | 186 | tt99 | 182 |
| 4. | 190 | 201 | 179 |
| 5. | 255 | 278 | 273 |
| 6. | 259 | 272 | 271 |
| 7. | 147 | 154 | 142 |
| 8. | 176 | tÚ82 | 181 |
st-d.
205-39
207-52
Průměr
199-48 ·« ···· • · ·· · · · · ···· • · · · · · · · ··· • · · · · ·· ···« · ·· · · · ···
,. ·· ... ·· ··
- 18 Tabulka 5
Zpracování C (srovnávací příklad 2) průměrná infúzní rychlost (3. až 5. hodina) u MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:30:20) emulze (mg lipidů/kg tělesné hmotnsoti/h)
| Subjekt | Den 1 | Den 2 | Den 3 |
| 1. | 202 | 192 | 186 |
| 2. | 133 | 122 | 120 |
| 3. | 147 | 148 | 174 |
| 4. | 228 | 211 | 204 |
| 5. | 233 | 241 | 231 |
| 6. | 168 | 250 | 259 |
| 7. | 147 | 189 | 16111 |
| 8. | 174 | 177 | 188 |
| Průměr- st.d. | 179-36 | 191-41 | 190-40 |
Hydrolýza triglyceridů za zpracování B podle vynálezu byla významně vyšší než hydrolýza za zpracování Ά (p je menší než 0,0001) a C (p je menší než 0,005) pro všechny dny zpracování. Tak průměrná infúzní rychlost po dobu 3 dnů byla 4,9 g triglyceridů/kg tělesné hmotnosti/den pro lipidovou emulzi MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:40:10), a 4,1 a 4,5 g tri.glyceridů/kg. „tělesné. hmotnosti/den pro lipidové emulze MCT/- .....
rostlinný olej (50:50) a MCT/rostlinný olej/rybí olej (50: 30:20) .
Lipidové emulze vytvořené podle preparativních příkladů 2 a 3 dávají podobné výsledky. Výsledky rychlejší hydrolýzy lipidových emulzí podle vynálezu k získání volných mastných kyselin ve srovnání s konvenčními lipidovými emulzemi dosavadního stavu techniky mohou být také potvrzeny studiemi in vitro (srovnej příklad 2).
2. Určení hladiny volných mastných kyselin v séru
Hladina volných mastných kyselin v séru subjektů byla určena ve dnech zpracování před (0 hodin) a bezprostředně po (5 h) podání lipidové emulze. Vhodný test pro tento účel je například NEFAC test (enzymatická kolorimetrická metoda in vitro) Wako Chemicals GmbH, Německo.
Bylo zjištěno, že po podání lipidové emulze MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:40:10) podle vynálezu sérové koncentrace volných mastných kyselin se nezvyšují na významně vyšší hodnoty ve srovnání s podáním komerční lipidové emulze MCT/rostlinný olej (50:50) a další lipidové emulze MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:30:20), ačkoli bylo dodáno více lipidů do těla za jednotku času. Experimentální výsledky jsou uvedeny dále v tabulce 6 a 7.
Tabulka 6
Zpracování A (srovnávací příklad 1)
Volné mastné kyseliny v séru (mikromol/litr), MCT/rostlinný olej (50:50)
| Subjekt | po | Den 1 | Den 2 | Den 3 |
| 1. | 0 h | 0 | 22 | 39 |
| 5 h | 921 | 921 | 1068 | |
| 2. | 0 h | 399 | 202 | 143 |
| 5 h | 996 | 742 | 762 | |
| 3. | 0 h | 57 | 48 | 48 |
| 5 h | 1554 | 144 | 1408 | |
| 4. | 0 h | 52 | 71 | 44 |
| 5 h | 1212 | 1173 | 979 | |
| 5. | 0 h | 20 | 23 | 10 |
| 5 h | 903 | 1272 | 1405 | |
| 6. | 0 h | 28 | 41 | 82 |
| 5 h | 1082 | 1271 | 1449 | |
| 7. | 0 h | 97 | 90 | 122 |
| 5 h | 1068 | 949 | 1169 | |
| 8. | 0 h | 27 | 47 | 34 |
| 5 h | 1219 | 1236 | 1140 | |
| Průměr i st.d. | 0 h | 85-122 | 68-55 | 65-43 |
| 5 h | 1119-198 | 1126-218 | 1173-225 |
| • · | ·♦· * | 99 | ||
| ♦ · · | • · | • | 9 9 | • ♦ |
| • · | • · | 99 9 | 9 · | 9 9' |
| • · | • · 9 | • 9 | 999 | 9 » |
| • 9 | 9 · | 9 | • | • * |
| • · · 9 ♦ | • 4 | 9 99 | • 4 |
Tabulka 7
Zpracování B (podle vynálezu)
Volné mastné kyseliny v séru (mikromol/litr),
MCT/rostlinný olej /rybí olej (50:40:10)
| Subjekt | po | Den 1 | Den 2 | Den 3 |
| 1. | 0 h | 18 | 0 | 28 |
| 5 h | 1321 | 1421 | 1102 | |
| 2 . | 0 h | 298 | 254 | 431 |
| 5uh | 1252 | 1101 | 1038 | |
| 3. | 0 h | 7 | 14 | 26 |
| 5 h | 1363 | 1286 | .1239 | |
| 4. | 0 h | 25 | 8 | 7 |
| 5 h | 1179 | 1197 | 1095 | |
| 5. | 0 h | 0 | 11 | 30 |
| 5 h | 1165 | 1502 | 1381 | |
| 6. | 0 h | 4 | 0 | 19 |
| 5 h | 1556 | 1295 | 1417 | |
| 7. | 0 h | 70 | 88 | 75 |
| 5 h | 1053 | 983 | 963 | |
| 8. | 0 h | 0 | 12 . | 0 |
| 5 h | 1421 | 941 | 1012 | |
| Průměr - st.d. | 0 h | 53-95 | 48-82 | 77-135 |
| 5 h | 1289-150 | 1216-187 | 1156-160 |
- 22 Tabulka 8
| Zpracování C Volné mastné MCT/rostlinný | (srovnávací kyseliny v olej/rybí | příklad 2) séru (mikromol/litr) olej (50:30:20) | ||
| Subjekt | PO | Den 1 | Den 2 | Den 3 |
| 1. | 0 h | 13 | 12 | 0 |
| 5 h | 1051 | 828 | 863 | |
| 2. | 0 h | 271 | 67 | 82 |
| 5 h | 900 | 816 | 899 | |
| 3. | 0 h | 0 | 20 | 1 |
| 5 h | 1010 | 941 | 1006 | |
| 4. | 0 h | 32 | 136 | 428 |
| 5 h | 1175 | 1269 | 1229 | |
| 5. | 0 h | 0 | 10 | 0 |
| 5 h | 1139 | 1159 | 1024 | |
| 6. | 0 h | 15 | 34 | 21 |
| 5 h | 887 | 1252 | 1239 | |
| 7. | 0 h | 180 | 283 | 177 |
| 5 h | 1340 | 1335 | 1135 | |
| 8. | 0 h | 0 | 0 | 0 |
| 5 h | 873 | 811 | 852 | |
| Průměrí s -t. d. — | 0 h | 64-97 = — | 70-90......— | 51-65 - |
| 5 h | 1047-Γ54 | 1051-211 | 1031-146 |
♦ · ·
• ··
- 23 <· 9 999 ·
• 99 9
999 9 9
3. Určení eikosapentenové kyseliny (EPA, 20:5 n-3)
Začlenění v membránových fosfolipidech destiček (trombocytů) a leukocytů
Určení podílu eikosapentenové kyseliny v membránových fosfolipidech trombocytů a leukocytů u 8 subjektů bylo provedeno plynovou chromatografií pomocí methylesterů mastných kyselin (procenta plošnou metodou).
Tabulka 9
Zpracování B (podle vynálezu)
Eikosapentenová kyselina v trombocytech 3. leukocytech
MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:40:10)
Den 1 (0 h) Den 2 (0 h) Den 3 (0 h)
| EPA v trombocytech průměr - st.d. (procenta plošně) | 0,2 ± 0,1 | 0,7 - 0,1 | 1,2 i 0,1 |
| EPA v leukocytech | 0,4 i 0,1 | 0,7 - 0,3 | 1,0 i 0,3 |
| průměr - st.d. | |||
| (procenta plošně) |
···» 44 4444 ·· 44 φ * 4 4 4 4 4 > 4 '4 ··· 4 4 ·4 •· 4 •· ·
Tabulka 10
Zpracování C (srovnávací příklad 2)
Eikosapentenová kyselina v trombocytech MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:30:20) a leukocytech
Den 1 (0 h)
Den 2 (0 h) Den 3 (0 h)
| EPA v trombocytech průměr - st.d. (procenta plošně) | 0,4 - 0,1 | 1,0 i 0,1 | 1,7 ± 0,1 |
| + | |||
| EPA v leukocytech | 0,4 - 0,1 | 0,9 - 0,1 | 1,4 - 0,1 |
| průměr - st.d. | |||
| (procenta plošně) |
Srovnání výsledků z tabulky 9 s výsledky z tabulky 10 ukazuje, že při zpracování C například obsah ně byl zjištěn u leukocytů v den 2. Z obsahu zpracování B podle vynálezu je zřejmé, že je tak vysoký, přičemž obsah EPA 0,45 plošně by Překvapivě však byla zjištěna významně vyšší 0,7 % plošně. Podobný výsledek je získán pro ko pro trombocyty ve dnech 2 a 3.
Příklad 2 (in vitro)
EPA 0,9 % plošrybího oleje při jen polovičně byl očekáván, hodnota, totiž den 3 stejně jaPřírůstek apoproteinu v emulzních částicích
Velmi zajímavé je významně nižší obohacení (t-test, dvoustranný) apoproteinu C-I (p je menší než 0,0001) a apoproteinu C-III (p je menší než 0,0001), což jsou oba apoproteiny, které inhibují jak hydrolýzu triglyceridů tak přímý přírůstek emulzních částic do cílové tkáně (jako jsou játra) v emulzních částicích majících složení podle vynálezu (preparativní příklad 4) bude pravděpodobně vést k důkladnějšímu intravaskulárnímu štěpení lipidů než u ostatních zkoušených lipidových emulzí (preparativní příklad 5).
Tabulka 11
Přírůstek apoproteinů C-I a C-III v emulzních částicích (inkubace 3 h), MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:40:10), versus MCT/rostlinný olej/rybí olej (50:30:20)
MCT/rostl. ole j/~ rybí olej (50:40:10) (srovn.př.4)
MCT/rostl. olej/· rybí olej (50:30:20) (srovn.př.5)
| Apo C-I přírůstek | 5,1 - 0,51 | 23,4 i 1,43 |
| //igZ průměr - st.d. | (n = 4) | (n = 4) |
| Άρο C-III pří růsbek -™ | = = 30,1 ±2,67 | - . „ 54,7 - 4,0 0 „ |
| průměr - st.d. | (n = 4) | (n = 4) |
·· ··«·
Emulzní částice mající složení podle vynálezu vykazují Άρο B obohacení, které je více než 5násobně nižší než obohacení ostatních zkoušených lipidových emulzní, což odpovídá vyšší hydrolýzní rychlosti. Rozdíl je významný (t-test, dvoustranný, p je menší než 0,05).
Claims (10)
1. Isotonická lipidová emulze pro parenterální podávání se středním rozměrem kapiček lipidů menším než 1,0 mikrometru, obsahující středněřetězcové triglyceridy, alespoň jeden rostlinný olej obsahující triglyceridy, které dodávají omega-6 mastné kyseliny, alespoň jeden rybí olej obsahující triglyceridy, které dodávají omega-3 mastné kyseliny,a konvenční pomocné prostředky a/nebo aditiva vyznačená tím, že lipidová emulze obsahuje!,I vztaženo na celkový obsah lipidů lipidové emulze od 30 % do 60 % hmotnostních středněřetězcových triglyceridů, od 35 % do 65 % hmotnostních alespoň jednoho rostlinného oleje, od 5 % do 20 % hmotnostních alespoň jednoho rybího oleje.
2. Lipidová emulze podle nároku 1 vyznačená tím, že středněřetězcové triglyceridy jsou obsaženy alespoň z 90 % triglyceridů kaprvlové kyseliny (Cg) a kaprínové kyseliny (C^g).
3. Lipidová emulze podle alespoň jednoho nároku 1 nebo 2 vyznačená tím, že rostlinný olej je vybrán ze saflorového oleje a/nebo sojového oleje.
4. Lipidová emulze podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 vyznačená tím, že rybí olej je vybrán ze sardinkového, lososového, sledového, jnakreloyého a/nebo jiného rybího oleje studenovodních ryb nebo rybích olejů synteticky získatelných reesterifikací glycerolu omega-3 mastnými kyselinami získanými hydrolýzou oleje studenovodních ryb.
5. Lipidové emulze podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 vyznačená tím, že rybí olej obsahuje alespoň 25 % eikosapentenové kyseliny v uvedených triglyceridech, vztaženo na • · ·♦ ··*'· ♦ · ·· · · · *· ·.· ·
9 ΦΦΦ · · ·<
• · · · ·· · · φ ♦ Φ Φ · _ 29 - ···’ ’ ’* “ methylestery mastných kyselin koncentrátu rybího oleje.
6. Lipidová emulze podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 vyznačená tím, že rybí olej obsahuje alespoň 12 % dokosahexenové kyseliny v uvedených triglyceridech, vztaženo na methylestery mastných kyselin koncentrátu rybího oleje.
7. Lipidová emulze podle kteréhokoli z nároků 1 až 6 vyznačená tím, že celkový obsah lipidů je od 5 % do 30 % hmotnostních, vztaženo na emulzi.
8. Použití lipidové emulze podle kteréhokoli z nároků
1 až 7 pro přípravu emulze pro parenterální výživu.
9. Použití lipidové emulze podle kteréhokoli ^nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva pro léčení nadměrných zánětlivých reakcí, zvýšeného rizika vaskulární trombózy nebo vážné srdeční arytmie parenterálním podáváním.
10. Použití lipidové emulze podle kteréhokoli z nároků 1 až 7 pro přípravu léčiva pro léčení pooperačních nebo poúrazových stavů nebo zánětlivých nemocí parenterálním podáváním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19544310 | 1995-11-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ161898A3 true CZ161898A3 (cs) | 1998-11-11 |
Family
ID=7778601
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ981618A CZ161898A3 (cs) | 1995-11-28 | 1996-11-23 | Hydrolýzně optimalizované lipidové emulze a jejich použití |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6008248A (cs) |
| EP (1) | EP0863754B2 (cs) |
| JP (1) | JP4165904B2 (cs) |
| CN (1) | CN1259908C (cs) |
| AT (1) | ATE230262T1 (cs) |
| AU (1) | AU701736B2 (cs) |
| BR (1) | BR9611826A (cs) |
| CA (1) | CA2236422C (cs) |
| CZ (1) | CZ161898A3 (cs) |
| DE (2) | DE69625616T3 (cs) |
| ES (1) | ES2189891T5 (cs) |
| MX (1) | MX9804127A (cs) |
| NZ (1) | NZ322927A (cs) |
| PL (1) | PL186618B1 (cs) |
| WO (1) | WO1997019683A1 (cs) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1090636A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-04-11 | Société des Produits Nestlé S.A. | High lipid diet |
| US6946488B2 (en) * | 2000-05-01 | 2005-09-20 | The Iams Company | Pet food composition for reducing inflammatory response in cats |
| EP1539104A2 (en) * | 2000-12-29 | 2005-06-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of iv emulsions with different triglyceride composition, particle size and apolipoprotein e for targeted tissue delivery of hydrophobic compounds |
| WO2002083120A2 (en) * | 2001-04-18 | 2002-10-24 | Prometic Biosciences Inc. | Medium-chain length fatty acids, glycerides and analogues as neutrophil survival and activation factors |
| EP1279400A1 (en) * | 2001-07-25 | 2003-01-29 | Target Hit sa | Modifying the fatty acid composition of cell membranes of organs and tissues |
| US20030032674A1 (en) * | 2001-08-13 | 2003-02-13 | Hwang Daniel H. | Use of unsaturated fatty acids to treat severe inflammatory diseases |
| ITMI20012384A1 (it) * | 2001-11-12 | 2003-05-12 | Quatex Nv | Uso di acidi grassi poliinsaturi per la prevenzione primaria di eventi cardiovascolari maggiori |
| AU2002350353A1 (en) * | 2001-12-27 | 2003-07-15 | Genesis Group Inc. | Seal oil based lipid emulsions and uses thereof |
| CA2496923A1 (en) * | 2002-08-29 | 2004-03-11 | University Of Massachusetts | Utilization of emulsion interface engineering to produce oxidatively stable lipid delivery systems |
| US7323206B1 (en) | 2003-03-04 | 2008-01-29 | B. Braun Medical Inc. | Reagents and methods for all-in-one total parenteral nutrition for neonates and infants |
| US8241672B2 (en) * | 2009-03-11 | 2012-08-14 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
| US20110071090A1 (en) * | 2009-03-11 | 2011-03-24 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3-fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
| US9034389B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-05-19 | Stable Solutions Llc | Omega-3 enriched fish oil-in-water parenteral nutrition emulsions |
| US8993625B2 (en) | 2009-03-11 | 2015-03-31 | Stable Solutions Llc | Method of mitigating adverse drug events using omega-3 fatty acids as a parenteral therapeutic drug vehicle |
| US9675572B2 (en) | 2010-04-23 | 2017-06-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Intravenous omega-3 fatty acid compositions and method of use |
| CN106241871A (zh) * | 2016-07-15 | 2016-12-21 | 攀钢集团攀枝花钢铁研究院有限公司 | 高浓度钒液酸性铵盐沉钒方法 |
| JP7370317B2 (ja) * | 2017-08-10 | 2023-10-27 | ザ チルドレンズ メディカル センター コーポレーション | 魚油および／またはオメガ３脂肪酸を含むエマルジョンに関する方法および組成物 |
| CN108498562B (zh) * | 2018-04-08 | 2021-03-16 | 北京壹诺药业有限公司 | 具有抗疲劳抗肿瘤增强免疫的油脂乳状液及其应用 |
| WO2020072499A1 (en) * | 2018-10-01 | 2020-04-09 | M43 Ventures, Llc | Ultrapure phenol compositions |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59172416A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-09-29 | Terumo Corp | 脂肪輸液 |
| DE3721137A1 (de) * | 1987-06-26 | 1989-01-05 | Dietl Hans | Fettemulsion zur intravenoesen anwendung |
| DE3722540A1 (de) * | 1987-07-08 | 1989-01-19 | Fresenius Ag | Fettemulsion, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| FR2618332B1 (fr) * | 1987-07-23 | 1990-04-27 | Synthelabo | Emulsion lipidique destinee a la nutrition parenterale ou enterale |
| US5034415A (en) * | 1987-08-07 | 1991-07-23 | Century Laboratories, Inc. | Treatment of diabetes mellitus |
| DE3734147C2 (de) * | 1987-10-09 | 1998-10-29 | Braun Melsungen Ag | Isotone omega-3-fettsäurenhaltige Fettemulsion und ihre Verwendung |
| US5089268A (en) * | 1990-05-02 | 1992-02-18 | Katz David P | Egg phosphatide lipid emulsions altered for a specific therapeutic fatty acid composition |
| US5470839A (en) * | 1993-04-22 | 1995-11-28 | Clintec Nutrition Company | Enteral diet and method for providing nutrition to a diabetic |
| US5444054A (en) * | 1994-04-01 | 1995-08-22 | Abbott Labatories | Method of treating ulcerative colitis |
| US5574065A (en) † | 1994-04-21 | 1996-11-12 | Clintec Nutrition Co. | Method and composition for normalizing injury response |
-
1996
- 1996-11-23 DE DE69625616T patent/DE69625616T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-23 DE DE19648566A patent/DE19648566A1/de not_active Withdrawn
- 1996-11-23 BR BR9611826A patent/BR9611826A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-11-23 NZ NZ322927A patent/NZ322927A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-23 JP JP52014997A patent/JP4165904B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-23 EP EP96939912A patent/EP0863754B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-23 CN CNB961986034A patent/CN1259908C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-23 US US09/043,166 patent/US6008248A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-23 AT AT96939912T patent/ATE230262T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-23 CZ CZ981618A patent/CZ161898A3/cs unknown
- 1996-11-23 AU AU76972/96A patent/AU701736B2/en not_active Expired
- 1996-11-23 WO PCT/EP1996/005184 patent/WO1997019683A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-23 PL PL96326929A patent/PL186618B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-11-23 CA CA002236422A patent/CA2236422C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-23 ES ES96939912T patent/ES2189891T5/es not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-25 MX MX9804127A patent/MX9804127A/es unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6008248A (en) | 1999-12-28 |
| JP2000500769A (ja) | 2000-01-25 |
| PL326929A1 (en) | 1998-11-09 |
| DE69625616T2 (de) | 2003-11-06 |
| DE19648566A1 (de) | 1997-06-05 |
| ES2189891T3 (es) | 2003-07-16 |
| PL186618B1 (pl) | 2004-02-27 |
| EP0863754B1 (en) | 2003-01-02 |
| WO1997019683A1 (en) | 1997-06-05 |
| JP4165904B2 (ja) | 2008-10-15 |
| BR9611826A (pt) | 1999-07-13 |
| EP0863754B2 (en) | 2009-12-30 |
| DE69625616D1 (de) | 2003-02-06 |
| CN1202823A (zh) | 1998-12-23 |
| NZ322927A (en) | 1999-06-29 |
| AU7697296A (en) | 1997-06-19 |
| AU701736B2 (en) | 1999-02-04 |
| ES2189891T5 (es) | 2010-04-27 |
| CN1259908C (zh) | 2006-06-21 |
| DE69625616T3 (de) | 2010-07-08 |
| CA2236422A1 (en) | 1997-06-05 |
| MX9804127A (es) | 1998-12-31 |
| EP0863754A1 (en) | 1998-09-16 |
| CA2236422C (en) | 2002-11-19 |
| ATE230262T1 (de) | 2003-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7560486B2 (en) | Composition and method for modifying the fatty acid composition of cell membranes of organs and tissues | |
| US8536232B2 (en) | Omega-3 diglyceride emulsions | |
| CZ161898A3 (cs) | Hydrolýzně optimalizované lipidové emulze a jejich použití | |
| EP0150732B1 (en) | Phospholipid-emulsified prostaglandin compostion | |
| US5434183A (en) | Phospholipids containing omega-3-fatty acids | |
| US5034414A (en) | Liquid emulsion for transfusion | |
| EP0456670B1 (de) | Omega-3-fettsäurehaltige fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung | |
| RU2528108C2 (ru) | Жировая эмульсия для искусственного питания тяжелобольных, нуждающихся в интенсивной терапии | |
| CA2050586A1 (en) | Pharmaceutical lipid composition for parenteral nutrition | |
| JPH0615469B2 (ja) | 脂肪輸液剤 | |
| JP2837922B2 (ja) | ポリプレノイド化合物を含有する脂肪乳剤 | |
| EP0375785B1 (en) | Lipid composition having enough safety and strong surface activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |