UA65623C2 - Vla-4: omepupa-v inhibitors - Google Patents
Vla-4: omepupa-v inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- UA65623C2 UA65623C2 UA2000127603A UA2000127603A UA65623C2 UA 65623 C2 UA65623 C2 UA 65623C2 UA 2000127603 A UA2000127603 A UA 2000127603A UA 2000127603 A UA2000127603 A UA 2000127603A UA 65623 C2 UA65623 C2 UA 65623C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- compound according
- cell adhesion
- cells
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 93
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 7
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 206010053555 Arthritis bacterial Diseases 0.000 claims description 3
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 3
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 3
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims 1
- -1 2-methylphenylamino Chemical group 0.000 abstract description 15
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 7
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 abstract description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 70
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 37
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 33
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 15
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 14
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 14
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 14
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 13
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 13
- 230000008859 change Effects 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 11
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 8
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 8
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 6
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 6
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 6
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 6
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 6
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 4
- 229940067621 aminobutyrate Drugs 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 210000005105 peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 4
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 4
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000008369 airway response Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 3
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 3
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001446467 Mama Species 0.000 description 2
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N (2-aminophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1N UQFHJDVUQSAVOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HURBAJZCTQMATD-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)urea;2-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1.CC1=CC=CC=C1NC(N)=O HURBAJZCTQMATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJOHVEQSYPOERL-SHEAVXILSA-N (e)-n-[(4r,4as,7ar,12br)-3-(cyclopropylmethyl)-9-hydroxy-7-oxo-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-4a-yl]-3-(4-methylphenyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@]1(CCC(=O)[C@@H]2O3)[C@H]4CC5=CC=C(O)C3=C5[C@]12CCN4CC1CC1 PJOHVEQSYPOERL-SHEAVXILSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-[4-(4-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-n-(3-methoxypropyl)acetamide Chemical compound S1C(N(C(=O)CCl)CCCOC)=NC(C=2C=CC(OC)=CC=2)=C1 KZMAWJRXKGLWGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013085 2-diethylaminoethanol Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylmorpholine Chemical compound CCC1COCCN1 JBQWQBSRIAGTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710185050 Angiotensin-converting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100023126 Cell surface glycoprotein MUC18 Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 1
- 101000773743 Homo sapiens Angiotensin-converting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 101000623903 Homo sapiens Cell surface glycoprotein MUC18 Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100024319 Intestinal-type alkaline phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 101710184243 Intestinal-type alkaline phosphatase Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150009249 MAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001190694 Muda Species 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010068733 Respiratory fatigue Diseases 0.000 description 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000003352 cell adhesion assay Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000008619 cell matrix interaction Effects 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000035289 cell-matrix adhesion Effects 0.000 description 1
- 210000003570 cell-matrix junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000012679 convergent method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000004042 decolorization Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000003236 esophagogastric junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000005732 intercellular adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 230000023578 negative regulation of cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- ABNHCYDWRNRPJO-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethylbenzene;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 ABNHCYDWRNRPJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003689 pubic bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- ZJHHPAUQMCHPRB-UHFFFAOYSA-N urea urea Chemical compound NC(N)=O.NC(N)=O ZJHHPAUQMCHPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Даний винахід стосується нових сполук, що корисні для інгібіювання, зміни або запобігання клітинної адгезії і патологій, опосередковуваних клітинною адгезією. Даний винахід також стосується фармацевтичних готових форм препаратів, що включають ці сполуки, і до засобів їх застосування для інгібіювання і запобігання клітинної адгезії і патологій, опосередковуваних клітинною адгезією. Сполуки і фармацевтичні композиції даного винаходу можуть використовуватись в якості терапевтичних або профілактичних агентів. Вони особливо добре підходять для лікування багатьох запальних і автоїмунних захворювань.
Клітинна адгезія являє собою процес, у ході якого клітини асоціюються одна з одною, мігрують у напрямку специфічної мішені або локалізуються в межах позаклітинної матриці. Сама по собі клітинна адгезія складає один із фундаментальних механізмів, що лежать в основі великого числа біологічних явищ. Наприклад, клітинна адгезія відповідає за адгезію кровотворних клітин із ендотеліальними клітинами і наступною міграцією цих кровотворних клітин із кровоносних судин і до ділянки ушкодження. Як така клітинна адгезія відіграє роль у великій кількості патологій таких як, наприклад, запальні й імунні реакції у ссавців.
Дослідження молекулярної основи клітинної адгезії виявили, що різноманітні макромолекули на поверхні клітини - у цілому відомі як клітинно-адгезійні молекули або рецептори - опосередковують міжклітинні або клітинно-матричні взаємодії. Наприклад, білки надродини, що називається, «інтегринами», є ключовими медіаторами адгезійних взаємодій між кровотворними клітинами і їх навколишнім середовищем (М.Е. Нетіег, «МА Ргоївіпз іп Ше Іпієдп Ратіїу: Бігисішгев, Еипсійоп5 апа ТНеїг Воїє оп І еикосуїев", Апп. Нему. Іттипої)., 8, р. 365 (1990)). Інтегрини являють собою нековалентні гетеродимерні комплекси, що складаються з двох субодиниць, називаних а і 0. Існує, щонайменше, 17 різноманітних с субодиниць (с1-510, о-ІЇ, о-М, о-О, о-Х, о-І1ІВ, о-М і 0-Е) і, щонайменше, 9 різноманітних Д субодиниць (01-89), що ідентифіковані на сьогоднішній день.
На основі типу компонентів субодиниць с: і Д молекула кожного інтегрину може бути віднесена до підродини.
Інтегрин с4р1, також відомий як найпізніший антиген-4 (мегу Іа(е апіїдеп-4 - МІ А-4) або СЮ494/С029, являє собою поверхневий рецептор клітини лейкоцита, що бере участь у великій кількості як міжклітинних, так і клітинноматричних адгезійних взаємодій (М.Е. Нетіег, Апп. Нем. Іттипої!., 8, р.365 (1990)). Він служить у якості рецептора для поверхневого білка індукованої є цитокіном ендотеліальної клітини, адгезійної молекули- 1 васкулярних клітин (мазсцаг сеїЇ аапевіоп тоїІесшіе-1 - "УСАМ-!"), а також для позаклітинної матричної білки фібронектину ("ЕМ") (Виедо еї аї, 9. Сеї! Віо!., 177, р. 179 (1991); Маупег еї аї., у. Сеї! Віо!., 105, р. 1873 (1987);
Ктгатег еї аї., у. Віої. Снет., 264, р. 4684 (1989): Сепівеп еї аї.. 5сіепсе, 24, р. 1228 (1988)). Показано, що моноклональні антитіла анти-УБЬА-4 ("під 5") інгібують МІ А-4-залежні адгезивні взаємодії як іп міїго, так і іп мімо (БГегдизоп еї аї., Ргос. Маї)!. Асад. 5ві., 88, р. 8072 (1991); Регдигоп евї аї., 9У. Іттипої., 150, р. 1172 (1993)).
Результати досвідів іп мімо підтверджують, що інгібіювання Мі А-4-залежної клітинної адгезії може запобігати, інгібіювати або змінювати деякі запальні й автоімунні патології (В.І... Горь єї аі., "пе Рашорпузіоіодіс Воїе ої а4
Іпгедіїпв Іп Мімо", У.Сіїп. Іпмеві, 94, рр. 1722-28 (1994)).
Для того, щоб ідентифікувати мінімальну активну амінокислотну послідовність, необхідну для зв'язування із МІ А-4, Котоїуа із співавторами синтезували ряд пептидів, що перекриваються, на основі амінокислотної послідовності С5-1 області (МІ А-4-зв'язуючий домен) конкретних виглядів фібронектину ("Те Міпіта)!
Еззепіїа! бедиепсе ог а Ма)ог Сеїї Туре-5ресійс Адпевіоп Зйе (С51) УМИйпіп Ше АПГегпаїймеїу Зріїсей Туре І!
Соппесіїпд Зедтепі ботаїп ої Рібгопесіїп Із І еисіпе-Азрапіс Асіа-Маїїпе", 9. Віої. Спет, 266 (23), стор. 15075- 79, (1991)). Вони ідентифікували 8-амінокислотий пептид, Сс1и-Оє-І ен-Азр-МаІ-Рго-5Зе!-ТНг, а також два більш дрібних перекриваючихся пентапептида, (сіШ-Ое-І ен-Азр-Ма! і ІГеи-Авр-Маі-Рго-бег, що мають інгібуючу активність у відношенні ЕМ-залежної адгезії клітин. Ці результати означають, що трипептид ІГеи-Авр-Ммаї є мінімальною послідовністю для клітинно-адгезійної активності. Пізніше було показано, що ІГеи-Агр-Маї зв'язується тільки з лімфоцитами, що експресують активовану форму МІ А-4, що викликає сумніви в можливості використання такого пептиду іп мімо (Е.А. МУаупег еї аї, "Асіїмайоп-Оерепдепі НКесодпійоп бу
Нетайороівєїйс СеїЇв ої Ше ГОМ бЗедиєпсе іп Ше М ВНедіоп ої Ріргопесіїп", У. СеїІ. Віої, 116 (2), стор. 489-497 (1992)). Проте згодом було показано, що деякі більш значні пептиди, що містять послідовність ГОМ, є активними Іп мімо (Т.А. Регдизоп еї аії, "Пмо Іпіедпіп Віпаїпуд Реріїдез Аргодаїе Т-сеїІ-Медіагейа Іттипе
Везропзевз іп Мімо,", Ргос. Маїй!. Асад. Зеї. ОБА, 88,. стор. 8072-76 (1991),- і 5.М. УМані еї аї, "Зупіпейс Ріргопесіїп
Реріїдез З,ирргев5 Аппгів іп Наїз Бу Іпіеггиріїпду І еикосуїе Аапезіоп апа Весгийтепі", У). Сіїп. Іпмеві, 94, рр. 655- 62 (1994)). Також описаний циклічний пентапептид, що може інгібіювати адгезію як МІ А-4, так і МІ А-5 із ЕМ (Див, наприклад, О.М. Моміп еї аї, "А Моме! Сусіїс Репіареріїде Іппібії5 «4р1 апа с5р1 Іпіедгіп-тедіайей Сеї
Аапезіоп", 9У.Віої. Спет, 268 (27), стор. 20352-59 (1993); а також публікацію РСТ РСТ/О591/04862). Даний пентапептид заснований на трипептидній послідовності Агд-сіу-Агр із ЕМ, що відома як основний лейтмотив при розпізнаванні сайта для деяких позаклітинних матричних білків.
Приклади інших інгібіторів М А-4 приводяться, наприклад, у патентній заявці США 08/376372 і МО 98/04913, що знаходиться спільно на розгляді, що спеціально включені в якості довідкового матеріалу. В 05514 376372 описані лінійні пептидильні сполуки, що містять р-амінокислоти, що мають інгібуючу активність у відношенні клітинної адгезії. Міжнародні патентні заявки УУО 94/15958 і МО 92/00995, спеціально включені в якості довідкового матеріалу, описують циклічний пептид і пептидомиметичні сполуки з активністю, що модулює адгезію клітин. В міжнародних патентних заявках УУО 93/08823 і УМО 92/08464 (включені в якості довідкового матеріалу) описуються гуанідиніл-, сечовину- і сполуки, що містять тіосечовину, що модулюють клітинну адгезію. У патенті США Ме5260277 (також включений у якості довідкового матеріалу) описуються гуанідинільні сполуки, що модулюють клітинну адгезію.
Незважаючи на ці досягнення, все ще залишається потреба в низькомолекулярних специфічних інгібіторах МІ А-4-залежної адгезії клітин, що мають поліпшені фармакокінетичні і фармакодинамічні властивості, такі як пероральна біодоступність і значна тривалість дії. Такі сполуки могли б дати корисні агенти для лікування, зміни, запобігання і придушення різноманітних патологій, опосередковуваних клітинною адгезією і зв'язуванням МІ А-4.
Сполуки даного винаходу є інгібіторами МІ А-4 інтегрину, блокуючи таким чином зв'язування Мі А-4 із його різноманітними лігандами, такими як МСАМ-1 і області фібронектину Таким чином, дані сполуки корисні в процесах |інгібіювання клітинної адгезії в тому числі, клітинної активації, міграції, проліферації і диференціювання. Ці сполуки корисні для інгібіювання, запобігання і придушення опосередкованої МІ А-4 клітинної адгезії і патологій, пов'язаних із цією адгезією, таких як запальні й імунні реакції, включаючи, наприклад, розсіяний склероз, астму, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, запальні легеневі захворювання, ревматоїдний артрит, септичний артрит, діабет 1-го типу, трансплантацію органів, рестеноз, автотрансплантацію кісткового мозку, запальні наслідки вірусних інфекцій, міокардит, запальне захворювання стравоварильного тракту, у тому числі неспецифічний виразковий коліт і хвороба Крона, деякі типи токсичного й імунного нефриту, підвищену дермальну чутливість, псоріаз, пухлинний метастаз, множинну мієлому й атеросклероз. Сполуки даного винаходу можуть використовуватися по одному або в сполученні з іншими терапевтичними або профілактичними агентами для інгібіювання, зміни, запобігання або придушення клітинної адгезії. Даний винахід також пропонує фармацевтичні готові форми препаратів, що містять дані інгібітори МІ А-4-опосередковуваної клітинної адгезії і засоби застосування сполук і композицій даного винаходу для інгібіювання клітинної адгезії.
На Фіг.1 показана сприйнятливість дихальних шляхів овець після лікування ОомМеРИШРА-М. Овець, чутливих від природи до Авсаїгіз зиит, провокують аерозолем алергену Азсагів вит через 2 години після введення аерозолю оМеРИРА-М у зазначених дозах або еквівалентній кількості носія. В зазначені періоди часу вимірюють механіку легеневого подиху і записують у вигляді зміни питомого опору дихальних шляхів у порівнянні з попереднім дослідженню базовим значенням (ліва група графіків). Усталеність або опір дихальних шляхів вдихуваному карбахолу визначають до початку дослідження і через 24 години після провокації алергеном (права група графіків). Сприйнятливість дихальних шляхів призводять у вигляді відношення РСодоо (кількість карбахолу, необхідна для збільшення усталеності на 40095) шляхом порівняння розмірів до провокації і після провокації.
Фіг2. Овець, чутливих від природи до Авсагіз вит, провокують введенням аерозолю омеРШОРА-М у зазначених дозах або аерозолю Авсагіз 5цит. Зміни в усталеності дихальних шляхів вимірюють після аерозольної провокації і пікову питому легеневу усталеність (у см НгО/сек) після провокації порівнюють із базовими значеннями. "в р-«0,05 у порівнянні з РВ5О-контролем, односторонній дисперсійний аналіз, із наступним тестом Даннета для множинного порівняння з контрольною групою. Показує статистично значуще збільшення пікової питомої легеневої усталеності в порівнянні з РВ5 (фосфатно-сольовий буферний розчин) контрольної групи.
Фіг.3. Овець, чутливих від природи до Авсаїгіз зишт, провокують аерозолем алергену Авсагіз зиит через 24 години після четвертого щоденного введення аерозолю оОмМеРИРА-М (0,0Змг) або еквівалентної кількості носія (етанол звичайний фізіологічний розчин, 1:2, верхній графік; Тгіз:звичайний фізіологічний розчин, 1:499, нижній графік). У зазначений час вимірюють механіку легеневого подиху і виражають у вигляді зміни питомої усталеності дихальних шляхів від базового значення перед дослідженням (ліві графіки). Усталеність дихальних шляхів до вдихуваного карбахолу визначають до початку дослідження і через 24 години після провокації алергеном (праві графіки). Сприйнятливість дихальних шляхів записують у вигляді відношення
РСдаоо (кількість карбахолу, необхідного для збільшення усталеності на 40095) порівнянням значень до провокації і після провокації. фіг4. Мишей Ваїр/с, попередньо сенсибілізованих до ОМЕВ (динітрофторбензол), провокують шляхом нанесення ОМЕВ на тильну поверхню лівого вуха і носія на тильну поверхню правого вуха. Через 24 години вимірюють товщину кожного вуха за допомогою мікрометра. ОМеРОРА-М вводять у зазначених дозах через 4 години після провокації ОМЕВ. Сполуку позитивного контролю (-КОНТ) дають у максимально ефективній кишковій дозі. Значення являють собою середні значення хх стандартна помилка середнього для 8 тварин.
Верхній графік показує абсолютне набрякання вуха. Нижній графік показує відсоток інгібіювання набрякання вуха в порівнянні з контролем із використанням носія (МЕН).
Фіг.5. Аналіз конкуренції між ОМмМеРИОРА-М і відомим інгібітором при різноманітних умовах активації. дикаї- клітини (1. 1,5хЮЄ/мл) у ТВ5 плюс 2ММ Мп? 1мММ Са?" плюс 1ТМММ Ма? 1мМММ Са?» плюс 10мМ Маг», 10ММ
Маг або 10мМ Мод плюс 1Омкг/мл Т52/16, опрацьовують 5нМ ЗН-відомого інгібітору одного або 5нМ ЗН- відомого інгібітору плюс 10нМ ВІО 1591 протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Клітини потім пелетизують центрифугуванням, знову суспендують у 100мкл ТВ5 плюс Мп" і аналізують за допомогою сцинтиляційного підрахунку. Кількість імпульсів, пов'язане в цих умовах, визначає інтегрин, що не зайнятий випробуваною сполукою і, отже, вільний для зв'язування з ЗН-відомим інгібітооом.
Даний винахід пропонує сполуки, що спроможні інгібіювати МІ А-4-опосередковувану клітинну адгезію інгібіюванням зв'язування лігандів із рецептором. Кращою сполукою є (Н)-М-((4-ІЇ(2-метилфеніл- аміно)карбоніл|іаміно|Їфеніл|ацетил|-І -проліл-З-метил)-Д -аланін, що позначається тут як «оМеРИРА-У» і поданий наступною формулою І: м. сон з Х щроря о сн сну І ! ощеривАнУу
Винахід також охоплює фармацевтично прийнятні похідні, солі й ефіри ОмМеРОРА-У.
Сполуки Формули | містять один або більш асиметричних центрів і, отже, можуть бути у вигляді рацемічних сумішей, окремих енантіомерів, діастереомірних сумішей і індивідуальних діастереомерів. Даний винахід припускає охоплення всіх таких ізомерних форм сполуки Формули |.
Декларований винахід також має на увазі, що до його об'єму входять фармацевтично прийнятні солі сполуки Формули !. Поняття «фармацевтично прийнятної солі» стосується солей, одержуваним із фармацевтично прийнятних нетоксичних основ або кислот, включаючи органічні і неорганічні підстави й органічні або неорганічні кислоти. Солі, одержувані з неорганічних основ, включають солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (ІІ), заліза (1), літію, магнію, марганцю (ІІ), марганцю (ІІ), калію, натрію, цинку і т.д.
Особливо кращими є солі амонію, кальцію, магнію, калію і натрію.
Солі, одержувані з фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають солі первинних, повторних і третинних амінів, заміщених амінів, у тому числі природних заміщених амінів, циклічних амінів і основних йонобмінних смол, таких як аргінін, бетаїн, кофеїн, холін, М'М'-дибензилетилендіамін, діетиламін, 2- діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етаноламін, етилендіамін, М-етилморфолін, М-етилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лізин, метилглюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліамінні смоли, прокаїн, пурини, теобромін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін, трометамін і ін.
Коли сполука даного винаходу є основною, солі можуть утворюватися з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, включаючи неорганічні й органічні кислоти. Такими кислотами є оцтова, бензолсульфонова, бензойна, камфорсульфонова, лимонна, етансульфонова, фумарова, глюконова, глутамініва, бромістоводнева, соляна, ізетіонова, молочна, малеїнова, яблучна, мигдальна, метансульфонова, слизова, азотна, памова, пантотенова, фосфорна, бурштинова, сірчана, винна, п- толуолсульфонова кислота й аналогічні. Особливо кращими є лимонна, бромистоводнева, соляна, малеїнова, фосфорна, сірчана і винна кислоти.
Крім того, заявлений винахід охоплює проліки, зокрема, складноефірні проліки, у яких карбоксильна група: (в)-чЧ-Ц4-((2-метилфеніламіно)карбонілІаміно|феніл|ацетиліІ -проліл-З-метил)р-аланіну етерифійована будь-яким із спиртів. Кращими спиртами є метанол, етанол, пропанол, бутанол або С 1-10 алкілові спирти з лінійними або розгалуженими ланцюжками.
Спроможність сполук Формули І антагонізувати дії МІ А-4 робить їх корисними для запобігання, лікування або реверсії симптомів, розладів або захворювань, індукує зв'язуванням МІ А-4 із їх лігандами. Так, дані антагоністи інгібують процеси клітинної адгезії у тому числі клітинної активації, міграції, проліферації і диференціювання. Таким чином, відповідно до ще одного аспекту даного винаходу, винахід надає засоби лікування, запобігання, зміни або придушення порушень або захворювань, опосередковуваних МІ А-4. Такими захворюваннями і порушеннями є, наприклад, астма, розсіяний склероз, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, запальні легеневі захворювання, ревматоїдний артрит, множинна мієлома, септичний артрит, діабет 1-го типу, відторгнення трансплантованого органа, запальне захворювання кишечника та ін.
Сполуки даного винаходу можуть синтезуватися з використанням будь-якого звичайного прийому, декілька прикладів яких приведені в описі. Переважно ці сполуки хімічно синтезуються з легкодоступних вихідних матеріалів, таких як а-амінокислоти і їх функціональні еквіваленти. Модулярні і конвергентні методи синтезу цих сполук також є кращими. При конвергентному підході, наприклад, значні відрізки кінцевого продукту доставляються разом на останній стадії синтезу, замість того, щоб добавляти невеличкі фрагменти до молекулярного ланцюжка, що росте.
Сполуки даного винаходу можуть також модифікуватися приєднанням відповідних функціональних груп для посилення селективних біологічних властивостей. Такі модифікації відомі в даній області і включають видозміни, що підвищують біологічну проникність до даної біологічної системи (наприклад, до крові, лімфатичної системи, центральної нервової системи), підвищують пероральну доступність, підвищують розчинність, щоб забезпечити можливість введення шляхом ін'єкції змінюють метаболізм і швидкість виведення. Прикладами таких модифікацій є, але не обмежуються ними, етерифікація поліетиленгликолями, одержання похідних за допомогою піволатів або жирнокислотних замінників, перетворення в карбамати, гідроксилювання ароматних кілець і гетероатомне заміщення в ароматних кільцях.
В всьому описі термін «пацієнт» стосується ссавців, у тому числі людини. А поняття «клітина» стосується будь-якої клітині, переважно клітин ссавців, включаючи клітини людини.
Після синтезу активність і МІ А-4-специфічність сполук даного винаходу може бути визначена з використанням досліджень іп мікго і іп мімо.
Наприклад, інгібуюча клітинну адгезію активність цих сполук може бути виміряна шляхом визначення концентрації інгібітору, необхідної для блокування зв'язування клітин, що експресують Мі А-4, із планшетами, покритими фібронектином або С51. При випробуванні цього типу лунки мікротитровального планшета покривають або фібронектином (що містить С5-1 послідовність) або С5-1. Якщо використовується С5-1, то він має бути кон'югований із білком носія, таким як бичачий сироватковий альбумін, для того, щоб прикріпити його до лунок. Після покриття лунок добавляють варійовані концентрації випробуваної сполуки разом із підхожим чином міченими клітинами, що експресують МІ А-4. Альтернативно може спочатку добавлятися випробувана сполука і дають їй можливість інкубуватися з покритими лунками перед додаванням клітин. Клітини лишають інкубуватися в лунках щонайменше, на 30 хвилин. Після інкубації лунки спустошують і промивають.
Інгібіювання зв'язування вимірюють шляхом кількісного визначення флуоресценції або радіоактивності, пов'язаної з планшетом, для кожної із різноманітних концентрацій випробуваної сполуки, а також для контролю, що не містить випробувана сполука.
Клітини, що експресують МІ А-4, що можуть бути використані в цьому випробуванні, включають Натоз клітини, Ушкаї клітини, клітини АЗ75 меланоми, а також лімфоцити периферичної крові (РВІ) людини. Клітини, використовувані в даному випробуванні, можуть мітиться будь-яким підхожим засобом, наприклад, флуоресцентно або можуть мати радіоактивну мітку.
Для кількісного визначення інгібуючої активності, сполуки винаходу може також використовуватися метод безпосереднього або прямого зв'язування. В даному аналізі білок злиття, МСАМ-Ідса, що містить перші два імуноглобулінових домени МСАМ (0102), приєднані вище міждоменної області молекули да ("УСАМ2О-ІДСе"),
кон'югується з маркерним, ферментом, таким як лужна фосфатаза («АР»). Синтез даного білка злиття "МСАМ-
Іа" описаний у РСТ публікації УУО 90/13300, зміст якої включено в якості довідкового матеріалу. Кон'югування даного білка злиття з маркерним ферментом досягається методами поперечної зшивки, добре відомими в даній області.
МСАМ-Ідса-ферментний кон'югат потім поміщають до лунок багатолункового фільтраційного планшета, такого як планшет, що утримується в системі МіПроге Мийізсгтеєп Аззау Зузіет (МіПроге Согр., Вейюга, МА).
Потім до лунок добавляють різноманітні концентрації випробуваної інгібуючої сполуки, наступним додаванням клітин, що експресують МІ А-4. Клітини, сполуки і МСАМ-Іда-ферментний кон'югат змішують разом і лишають інкубуватися при кімнатній температурі.
Після інкубації лунки вакуумно дренуються, залишаючи клітини і будь-які пов'язані МСАМ. Кількісний аналіз пов'язаних МСАМ визначають шляхом додавання відповідного колориметричного субстрату для ферменту, кон'югованого з МСАМ-Іда, і визначення кількості продукту реакції. Зменшена кількість продукту реакції вказує на підвищену активність, що інгібує зв'язування. Протокол деяких аналізів описаний нижче.
Для того щоб оцінити МІ А-4 специфічність інгібуючих сполук, даного винаходу, проводять аналіз на інших основних групах інтегринів, тобто раг і ДЗ, а також інших ДІ інтегринів, таких як МІ А-5, МІ А-6 і с4р7. Ці аналізи можуть бути аналогічні аналізам інгібіювання адгезії і безпосереднього зв'язування, описаним вище, із заміною відповідної інтегрин-експресуючої клітини, і відповідного ліганду. Наприклад, поліморфно-ядерні клітини (РММ) експресують р2 інтегрини на своїй поверхні і зв'язуються з ІСАМ. Інтегрини ДЗ залучені до агрегації тромбоцитів, і інгібіювання може бути виміряно за допомогою стандартного аналізу агрегації тромбоцитів.
МІА-5 специфічно зв'язується з послідовностями Ага-сіу-Азр, тоді як МІ А-6 зв'язується з ламінином. с«4р7 являє собою нещодавно відкритий гомолог МІ А-4, що також зв'язується з фібронектином і МСАМ.
Специфічність щодо «4р7 визначають за допомогою аналізу зв'язування, в якому використовують описаний вище маркерний кон'югат МСАМ-Ідс-фермент і лінію клітин, що експресують «4р7, але не МІ А-4, таку як клітини АМРІ-8866 або У.
Після ідентифікації МІ А-4-специфичних інгібіторів їх можна додатково охарактеризувати в аналізах іп мімо.
В однім із таких аналізів випробовується інгібіювання контактної гіперчутливості у тварин, в такому, як описаний Р.Г. Спізпоїт єї аї, "Мопосіопа! Апіїбодієв о Ше Іпієдгеїп о-4 Зирипії Іппірії Ше Мигппе Сопіасі
Нурегзепвйймну Незропзе", Еишг. У. Іттипої, 23, рр. 682-688 (1993), і в "Сштепі Ргоїосої іп Іттипоіоду", У.Е.
Соїїдап, еї аї., Ед5., допп УМіеу 5 Боп5, Мем Могк, 1, рр. 4.2.1-4.2.5 (1991), змісти яких включені в якості довідкового матеріалу. У даному аналізі шкіру тварини сенсибілізують шляхом впливу подразника, такого як динітрофторбензол, із наступним легким фізичним подразненням, таким як легке почухування шкіри гострою крайкою. Після періоду видужання тварин повторно сенсибілізують, наслідуючи тієї ж методиці. Через декілька днів після сенсибілізації одне вухо тварини піддають впливу хімічного подразника, тоді як інше вухо опрацьовують контрольним розчинником, що не дратує. Незабаром після опрацювання вух тварині вводять різноманітні дози інгібітору МІ А-4 шляхом підшкірної ін'єкції. іп мімо інгібіювання запалення, пов'язаного з клітинною адгезією, оцінюють виміром реакції набрякання обробленого вуха тварини щодо неопрацьованого.
Набрякання вимірюють із використанням штангенциркуля або іншого підхожого інструмента для виміру товщини вуха. Таким чином, можна ідентифікувати ті інгібітори винаходу, що найбільше добре підходять для інгібіювання запалення.
Ще один метод іп мімо, що може застосовуватися для випробування інгібіторів даного винаходу, являє собою аналіз астми в овець. Даний аналіз проводять по суті так, як описано в роботі М.М. Абганат еї аї., "а4-
Іптедгіпз Медіайсе Апіїдеп-іпадисей І аге Вгопспіа! Незропзез апа РгоІопдеа Аїігмау Нурегтезропвімепевв іп Зпеер",
У. Сіїп. Іпмеві., 93. рр. 776-887 (1994), зміст якої включено в якості довідкового матеріалу. У цьому аналізі вимірюють інгібіювання індукованої антигеном Авзсаїгіз відповідної реакції дихальних шляхів пізньої фази і гіперчутливості дихальних шляхів в алергічних овець. Сполуки даного винаходу можуть бути також випробувані в аналізі агрегації тромбоцитів.
Інгібітори МІ А-4 винаходу показали надзвичайно сприятливу активність і селективність. В цілому ці сполуки селективні для МІ А-4 (більш, ніж у 1000 разів у порівнянні з «487 і «5р1), дають негативний результат у звичайних дослідженнях Рапі аб і звичайному поп-сІ Р тесті Еймса, бездоганні в стандартних додаткових фармакологічних тестах і ефективні на моделі овець після введення один разом на день відповідно до продиктованого рівня застосування на людях 1мМг/день або менше.
Заявлені сполуки мають несподівано чудову активність у порівнянні зі структурно родинними МІ А-4 інгібіторами. Наприклад, у Азсагіз-чутливих овець, оброблюваних один раз на день протягом чотирьох днів за допомогою розпиленого лікарського засобу в дозі 0,1мМг/кг і потім оброблених антигеном через 24 години після введення останньої дози ліків, раніше випробувані сполуки по суті пом'якшували ранню реакцію і блокували бронхостеноз пізньої фази і розвиток неспецифічної гіпервразливості З урахуванням біоеквівалентності для людини буде потрібно сумарна доза для пацієнта вагою 7Окг у 7мг. Крім того, ліки вводилося вівцям через ендотрахеальну трубку при дозах відкладення, що оцінюються в 2 рази більше, ніж звичайно що досягаються в людини за допомогою пероральних інгаляторних пристроїв. Крім того, мабуть, що буде потрібно додавання наповнювачів (ексципієнтів) до кінцевої твердої рецептури, щоб оптимізувати процес заповнення пристрою і доставку ліків. Дані чинники припускають можливу дозу, необхідну людині, 14мг або більш, що перевищує технічну межа 1-5мг, що може доставлятися однократним приведенням у дію інгалятора сухого порошку (ОРІ). Хоча необхідна доза могла б доставлятися за допомогою багатократного приведення в дію ОРІ, це було би хибою на ринку астматичних препаратів, де звичайні дози інгальованого стероїду складають 0,2-1,0мг. оМеРИРА-М послаблює ранню реакцію, блокує бронхостеноз пізньої фази і нормалізує гіпервразливість при мінімальній дозі 0,00Змг/кг при введенні у вигляді однократної розпиленої дози за дві години до провокації антигеном. Більш того, добова доза в 0,001мМг/кг протягом 4 днів при провокації антигеном через 24 години після останньої дози дає максимальну реакцію. Таким чином, ОМмМеРИОРА-М у 30-100 разів більш активний, ніж попередні сполуки, і має рівень доз у межах найкращих продаваних інгальованих стероїдів. ОМмМеРОРА-М, також як і передостання проміжна сполука синтезу, має високий ступінь кристалічності (См. Фіг.1, Таблиця 1).
Крім того, омеРШОРА-М має поліпшений метаболічний профіль у порівнянні з відомими сполуками інгібіторами МІ А-4. Наприклад, після аерозольного введення заявлені сполуки швидко перетворюються в менше активний метаболіт, що є переважним продуктом, що виділяється бронхоальвеолярною промивною рідиною (ВАГ Е), і також переважним продуктом, що виявляється у великому колі кровообігу, де він виявляє більш тривалий період напіввиведення з плазми, ніж вихідна сполука. Хоча швидке метаболічне перетворення в менш активні сполуки є корисною стратегією для досягнення зниженого системного впливу, сполуки, що метаболізуються в побічні продукти майже або зовсім мають не активності, створюють менше складностей при розробці і є кращими з точки зору можливих перспектив.
Потенційні протеолітичні продукти оМеРИОРА-М є неактивними в аналізах Мі А-4-зв'язування, тому протеоліз буде призводити до неактивних продуктів, що не заслуговують уваги. Проте, дослідження метаболізму іп міо, а також іп мімо фармакокінетичені дослідження на пацюках, собаках і вівцях показали, що оМеРИРА-М є протеолітично стабільним.
Таблиця 1
Властивості ОМеРИРА-У у порівнянні з раніше відомими інгібіторами
Мінімальна ефективна доза на моделі овець: однократна доза 0,1 мММг/кг 0,00Змг/кг повторювана доза 0,03-0,1мММг/кг 0,001мММг/кг
Допоміжна фармакологія (побічні ефекти) о Бездоанні/// | б оо Метаболічнийпрофіль./-///////гсИсСсгсргр/ь/0 | АктивніметаболпиїД/ | ::/Ю тижнів
Сполуки даного винаходу можуть бути приготовлені у вигляді готових форм фармацевтичних композиції, що можуть вводитися перорально, парентерально, за допомогою спреїв для інгаляції, локально, ректально, назально, трансбукально, вагінально або через імплантований резервуар. Поняття «парентерально», що використовується в даному описі, включає підшкірне, внутрішньовенне, внутрішньом'язове, інтрартикулярне або внутрішньосуглобне, внутрішньогрудинне, внутрішньооболонкове, внутрішньо печінкове введення, введення всередину ушкодження і внутрішньочерепне введення за допомогою ін'єкцій або вливання.
Фармацевтичні композиції даного винаходу включають будь-яку із сполук даного винаходу або його фармацевтично прийнятне похідне разом із фармацевтично прийнятним носієм. Поняття «носій», використовуване в даному описі включають фармацевтично прийнятні ад'юванти і розчинники.
Фармацевтично прийнятні носії, що можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях винаходу, включають, але не обмежуються ними, йонообмінники, окис алюмінію, стеарат алюмінію, лецетин, сироваткові білки, такі як сироватковий альбумін людини, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота, сорбат калію, суміші неповних гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, повторний кислий фосфат натрію, кислий фосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний двоокис кремнію, трисилікат магнію, полівініллиролідон, речовини на основі целюлози, поліетиленгликоль, натрійкарбоксиметилцелюлозу, поліакрилати, воски, блоксополімери поліетилену і поліоксипропілену, поліетиленгликоль і ланолін.
Відповідно до даного винаходу фармацевтичні композиції можуть бути у формі стерильних ін'єкційних препаратів, наприклад, стерильних ін'єкційних водяних або масляних суспензій. Суспензії можуть бути приготовлені відповідно до відомих в даній області прийомів з використанням підхожих диспергуючих або змочуючих агентів і суспендуючих агентів. Стерильні ін'єкційні препарати можуть також подавати стерильні розчини або суспензії для ін'єкцій у нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, як розчин у 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних носіїв і розчинників, що можуть застосовуватися, знаходяться вода, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлористого натрію. Крім того, у якості розчинника або суспензійного середовища зручно застосовуються стерильні нелетючі олії. Для даної цілі може застосовуватися будь-яка легка нелетюча олія, у тому числі синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, такі як олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, корисні при одержанні препаратів для ін'єкцій, як і природні фармацевтично прийнятні олії, такі як оливкова олія або касторова олія, особливо у вигляді їх поліоксиетилійованих похідних. Ці масляні розчини або суспензії також можуть містити довголанцюговий спиртовий розріджувач або дисперсант.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитися в будь-який перорально прийнятній лікарській дозованій формі, що включає, але, не обмежуючись ними, капсули, таблетки, водяні суспензії або розчини. У випадку таблеток для перорального застосування, носіями, що звичайно використовуються, є лактоза і кукурудзяний крохмаль. Звичайно добавляються змащуючі агенти, такі як стеарат магнію. Для перорального введення у формі капсул корисними розріджувачами є лактоза і висушений кукурудзяний крохмаль. Якщо для перорального застосування необхідні водяні суспензії, активний інгредієнт мішається з емульгуючими і суспендуючими агентами. При бажанні, можуть також добавлятися деякі що підсолоджують, смакові і фарбуючі агенти.
Альтернативно, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть вводитися у формі свіч для ректального застосування. Вони можуть готуватись змішуванням агента з підхожим ексципієнтом, що не дратує, що є твердим при кімнатній температурі, але рідким при ректальній температурі, і тому буде плавитися в прямій кишці зі звільненням ліків. До таких матеріалів відносяться олія какао, бджолиний віск і поліетиленгликолі.
Фармацевтичні композиції винаходу також можуть вводитись місцево або топічно, особливо коли ціллю лікування є області або органи, легко доступні для місцевого введення, включаючи, наприклад, захворювання очей, шкіри або нижньої області кишкового тракту. Підхожі препарати для місцевого застосування легко готуються для кожної з цих ділянок або органів.
Місцеве застосування в нижній області кишкового тракту може здійснюватися з використанням лікарських форм у вигляді свіч (див. вище) або підхожих препаратів для клізм. Можуть також використовуватися місцеві трансдермальні пластири.
Для місцевого застосування фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у вигляді підхожої мазі, що містить активний компонент, суспендований або розчинений в однім або більше носіях. Носії для місцевого введення сполук даного винаходу включають, але не обмежуються ними, мінеральна олія, вазелінова олія, білий вазелін, пропіленгликоль, поліоксиетилен, поліоксипропіленові сполуки, що емульгують віск і воду.
Альтернативно, фармацевтичні композиції можуть бути сформовані у вигляді підхожого лосьйону або крему, що містить активні компоненти, суспендовані або розчинені в однім або білоше фармацевтично прийнятних носіях. Підхожими носіями є, але не обмежуються ними, мінеральна олія, моностеарат сорбітану, полісорбат 60, цетилові ефіри воску, цетариловий спирт, 2-октилдодеканол, бензиловий спирт і вода.
Для застосування на очах фармацевтичні композиції можуть бути приготовлені у вигляді тонкоподрібнених суспензій в ізотонічному стерильному фізіологічному розчині з установленим значенням рн, або переважно у вигляді розчинів у ізотонічному фізіологічному розчині з установленим значенням рН або з додаванням або без додавання консерванту, такого як бензилалконійхлорид. Альтернативно, очні фармацевтичні композиції можуть бути отримані у вигляді мазі, такої як вазелін.
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть також вводитися у вигляді назального аерозолю або інгаляції з використанням розпорошувача, інгалятора сухого порошку або дозуючого інгалятора. Такі композиції готують відповідно до добре відомого в області фармацевтичних препаратів прийомами, і можуть бути отримані у вигляді розчинів у фізіологічному розчині з використанням бензилового спирту або інших підхожих консервантів, промоторів абсорбції для посилення біодоступності, фторвуглеродів і/або інших узвичаєних що солюбілізуючих і диспергуючих агентів. Крім того, композиції винаходу можуть включати будь- які фармацевтично прийнятні носії, такі як, наприклад, лактоза, для сухих порошкових препаратів.
Кількість активного інгредієнта, що може сполучитися з матеріалами-носіями для готування однократної дозованої форми, змінюється в залежності від реципієнта, що піддається лікуванню, і конкретного засобу введення. Варто розуміти, проте, що конкретне дозування і схема прийому лікарського препарату для будь- якого конкретного пацієнта буде залежати від ряду чинників, в тому числі активності конкретно використовуваної сполуки, віку, ваги тіла, загального стану здоров'я, статі, режиму харчування, часу введення, швидкості виведення, лікарського сполучення, а також від думки лікаря, що лікує, і серйозності захворювання.
Кількість активного інгредієнта може також залежати від терапевтичного або профілактичного агента, якщо він використовується, із котрим цей інгредієнт вводиться спільно.
Дозування і рівень дози сполук даного винаходу, ефективні для запобігання, придушення або інгібіювання клітинної адгезії, будуть залежати від ряду чинників, таких як природа інгібітору, вага пацієнта, ціль лікування, природа патології, що піддається лікуванню, використовувана конкретна фармацевтична композиція, а також думка лікаря, що лікує. Корисні рівні доз приблизно між 0,001 і 10Омг/кг ваги тіла на день, переважно між 0,01 і 5Оомг/кг і більш переважно приблизно 10мг активної сполуки на день на кг. ваги тіла на день.
У тих випадках, коли використовуються композиції для внутрішньовенного введення, підходящий інтервал доз складає приблизно від 0,001мМг до 25мг/кг, більш переважно приблизно від 0,01мМг до 1мМг/кг.
Відповідно до ще одного варіанта здійснення винаходу композиції, що містять сполуку даного винаходу, можуть також включити додатковий агент, обраний із групи, що включає кортикостероїди, бронхолітичні засоби, антиастматичні засоби (стабілізатори гладких клітин), протизапальні засоби, протиревматичні засоби, імунодепресанти, антиметаболіти, імуномодулятори, засоби проти псоріазу і протидіабетичні засоби.
Конкретні сполуки, що відносяться до кожного з цих класів, можуть бути обрані з будь-яких сполук, перерахованих у відповідній групі у виданні: «Сотргепепвзіме Медісіпа! Спетівігу», Регдатоп Ргев5, Охіога,
Епдіапа, стор. 970-986 (1990) (включено в якості довідкового матеріалу). Також до даної групи входять такі сполуки, як теофілін, сульфазалазин і аміноса-ліцилати (протизапальні засоби); циклоспорин, ЕК-506 і рапаміцин (імунодепресанти); циклофосфамід і метотрексат (антиметаболіти); стероїди (інгальовані, пероральні або топічні) і інтерферони (імуномодулятори). Крім того, сполуки винаходу можуть вводитися в сполученні з додатковими інгібіторами клітинної адгезії. При введенні одного або декількох додаткових агентів у сполученні з заявленими Мі А-4-інгібіторами, активні інгредієнти можуть рецептуватись разом, або, альтернативно, можуть вводитися в сполученні. Введення одного або більш активних агентів у сполученні з інгібіторами МІ А-4, заявленого винаходу може бути по суті одночасним або послідовним. Кваліфіковані в даній області спеціалісти можуть легко визначити найбільше підхожий метод застосування в залежності від агентів, що вводяться, бажаного результату, пацієнта і його стану.
У відповідності з іншим варіантом здійснення винахід пропонує засоби запобігання, інгібіювання або придушення асоційованого з клітинною адгезією запалення й асоційованих із клітинною адгезією імунних або автоїмунних реакцій у пацієнта. Асоційована з МІ А-4 клітинна адгезія грає центральну роль при різноманітних запаленнях, імунних і автоїмунних захворюваннях. Таким чином, інгібіювання клітинної адгезії за допомогою сполук даного винаходу може бути використане в засобах лікування або запобігання запальних, імунних і автоїмунних захворювань. Переважно захворювання, що можна лікувати засобами даного винаходу, вибираються з таких захворювань, як астма, артрит, псоріаз, відторгнення трансплантату, розсіяний склероз, діабет і запальне захворювання кишечника.
У цих засобах сполука даного винаходу можуть використовуватися в монотерапії або в сполученні з протизапальними агентами або імунодепресантами. Така комбінаційна терапія включає введення агентів у разовій дозованій формі або у вигляді множинних дозованих форм в той же, або в різний час.
Приклад 1. Одержання оМмеРОРА-МУ оМеРИРА-М, (2)-М-Ц4-((2-метилфеніламіно)карбонілІіаміно|фенілІацетил|-І -проліл-З-метил)-рД-Аланін, одержують по конвергентній схемі синтезу з промислово вироблених сукцинимідил Вос-(І)-проліну (Вос-Рго-
О5и; Васпегп) і напівсульфату (А)-бензил-3-амінобутирата (Седепе Согр.). Сполучення вихідних речовин у
СНеосіг при ЕВМ із наступним гідролізом бутоксикарбонільної (Вос) групи 4 н. НСІ у діоксані давало Наї|-соль, що перекристалізовувалась із суміші СНоСі/Е2О. Сполучення НСіІ-соли із сукцинимідил-2-І(4-(2- (метилфеніламінокарбоніл)|амінофенілацетатом (МРОРА-О5и), отриманим із відповідної кислоти МРОРА-ОН (Вісегса, Іпс.), давало кристалічний бензиловий ефір ОМеРИРА-У, що каталітично гідрувався (1095 Ра/С) у суміші ТГФ/НгГО (9:1), даючи омМеРИОРА-М. Кінцевий продукт утворювався у вигляді білої твердої речовини після перекристалізації з 20956-ного водяного ацетону.
Стислий опис фізичних характеристик
Хімічна назва: (Н)-М-((4-((2-метилфеніламіно)карбоніл|іаміно|феніл|ацетил)|-І -проліл-З-метил)-Д-Аланін
Емпірична формула: С25НзоМаО5
Молекулярна вага: 466,53
Зовнішній вигляд: чистий білий порошок
Температура плавлення: 153,6-154 470
Схема 1
Одержання МРОРА-О5ЦЩ(2) із МРОРА-ОН (1) о о еру т. Ос, СС А о. ; сл и м є ий ли
Схема2
Синтез ОомеРИРА-М (8) із Вос-(І)-Рго-О5и (3) і напівсульфату бензил-(Н)-3-амінобутирату (4).
Я НСКМЖею
Васй. к ша сто ТРА вен) шов рев же ттк
У. й ся «КУ зиюіетля йоводя Зм Кк
Кі 4 5 но ни ЩО люди трлн ПП. СК
С вах а в ше 7
ИМЯ М: водм. ТР Її з
Ж кище кіми. пмасрх 13 хм Вю о га во
ПЕТ А зу соте се
Синтез оМеРОРА-М
Хімічний синтез, використовуваний для одержання оМеРИОРА-М, поданий на Схемах 1 і 2. Похідні матеріали одержують із комерційних джерел і від виробників за контрактом: (1) приготовлений великому фірмою Вісегса, Іпс., РаіпевміМПе, ОН; (3) отриманий від фірми Васпегп Віозсіепсе, Іпс., Кіпод ої Ргизвіа, РА і (4) отриманий від фірми СеЇдепе Согр., Маїтеп, МУ.
Одержання оМеРОРА-У:
Загальні аналітичні методи (НН ЯМР, "С ЯМР, масс-спектрометрія, ІЧ-спектрометрія і високоефективна рідинна хроматографія (ВЕЖХ)
Спектроскопію "Н ЯМР проводять або на приладі Впикег АС 300, Мапйап 500, або Мапйап 600, зразки аналізують або в ДМСО-де щодо сигналу ДМСО-йв (52,49м.д.), або СОСІз щодо сигналу залишкового СНСІз (5 7,24м.д.).
Спектроскопію Зб ЯМР проводять або на приладі Мапйап 500, або на приладі Мапйап 600, зразки аналізують або в ДМСО-йв6 щодо сигналу ДМСО-йв (5 40, 5м.д.), або в СОСІз щодо сигналу СОС Із (5 77,0м.д.).
Мас-спектри записують на мас-спектрометричній системі Різоп5 Ма Ріанопт І С-М5-05 з автоматичним пробозабірником Немієїї Раскага Моадвеї! 1500, і дані опрацьовують із використанням робочої станції для мас- спектрометрії Різоп5 МО Мавг5і упх. Мас-спектри високого розрізнення (НАМ5) визначають із використанням бомбардування швидкими атомами при М-скануванні (РА) на високопольному мас-спектрометрі Ма Апа/уіїїсаї 7АВ 25Е відносно БОР Ж М5-002, М5-006, М5-012 і М5-023. Для генерування іонів використовують цезієву гармату, отримані мас-спектри записують із використанням системи опрацювання даних РОР-11-250.
ІЧ-спектри записують на РегїкКіп-ЕІтег 1600 бепез ЕТІВ.
Аналітичну ВЕЖХ проводять таким чином:
Хроматограми з використанням програми 1 (зрівноважування при 2095 В, запровадження зразка, 2095 В (Іхв.), 2095-7090 В (24хв.), 7095-10095 В (17хв.)) одержують із використанням автоматичної системи добору проб для ВЕЖХ Регїкіп ЕІтег Зепев 200 з УфФ-детектором Репоп ЕІтег 785А (установленим на 214нм) і з УФ- детектором Арріїєй Віозувієте 783А ИМ (установленим на 254нм) з інтегратором РЕ Меївоп 1020.
Приводиться тільки відсоток площі,
Хроматограми з використанням програми 8 (зрівноважування при 1595 В, запровадження зразка, 1595 В (Іхв.), 1595 - 4095 В (25хв.), 4095 У (10хв.)) одержують із використанням системи подачі розчинника Арріїєй
Віозузієте 400 з Уф-детектором 783А з використанням автоматичного пробозабірника УУаїегз 717. Дані опрацьовують із використанням інтегратора Немієїї РасКага 3396 Зепез ІІ. На інтеграторі встановлюють такі параметри: Загасання - 8, Поріг - 5, відхилення площі - 10000, Ширина піку - 0,04, Швидкість діаграми 0,2.
Всі роботи з використанням ВЕЖХ проводять із використанням колонки Мудас с-18 (розмір пір 5т, 4,5мм х 25см, каталожний номер 25218ТРБА).
Розчинник А: (водажО,195 трифтороцтової кислоти (ТЕА)
Розчинник В: (ацетонітрил ж 0,195 ТЕА)
Швидкість потоку: 1 мМл/хв.
Використовують такі градієнтні програми:
Програма 1: (зрівноважування при 2095 В, запровадження зразку, 2095 В (2хв.), 2090 -7095 В (25хв.), 10095 8(5хв).
Фізичні дані для ((4-((2-метилфеніл)аміно|карбоніліаміно|феніл|оцтової кислоти (1, МРОРА-ОН, речовина, вироблена фірмою Вісегса Іпо.):
Т. пл.:210-215"С(розкл.).
ІЧ-(КВг): 3295 (ушир, смуга), 3034 (ушир, смуга), 1707, 1637, 1603, 1551, 1516, 1457, 1414, 1302, 1241, 1189, 1118см".
ІН ЯМР (600МГц, АМСО-ав), 5, м.д: 12,28 (ушир, с, 1Н), 9,0 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,88 (д, у-7,8Гц, 1Н), 7,43 (д, 9-8,4Гц, 2Н), 7,19 (д, 9-8,4Гц, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 6,94 (од, уУ-7,8, 8,4Гцу, 1Н), 3,51(с, 2Н),2,25(с, ЗН). 136 ЯМР (150МГц, АМСО- дв), 6, м.д: 173,0 (С), 152,7 (С), 138,5 (С), 137,5 (С), 130,2 (СН), 129,8 (СН), 128,3 (СН), 127,5 (СН), 126,2 (СН), 122,7 (СН), 121,0 (СН), 118,1 (СН), 40,1 (СН), 17,9 (СН);
МС (ЕЇ)): т/2 285 (М--1)" 193, 152, 134, 132, 109, 108, 106, 93, 91, 57;
Елементний аналіз. Обчислення для СібєНієМ2гОз: С 67,59, Н 5,67, М 9,85. Знайдено: С 67,60, Н 5,70, М 10,01.
Одержання сукцинимідил-І4-((2-метилфеніл)аміно|карбонілІаміно|феніл|ацетату (2, МРОРА-О5И)
До киплячої суспензії о-метилфенілсечовини-фенілоцтової кислоти (1, МРОРА-ОН, 150г, 0,501мМоль, від фірми Вісегса Іпс.) в ацетонітрилі (ббОмл) протягом 10 хвилин при енергійному перемішуванні добавляють тіонілхлорид (41мМл, 0,558моля). Виділяється велика кількість НСІ. Реакційну суміш при безупинному перемішуванні протягом 1,5 годин прохолоджують до кімнатної температури. Реакційна суміш стає рожевою суспензією, до якої однією порцією добавляють твердий М-гідроксисукцинимід (НОбЗи, 75,5г, 0,63бмоля). До даної суміші по краплях добавляють триетиламін (174мл) протягом 30 хвилин, при цьому температуру реакційної суміші підтримують нижче 60"С за допомогою водяної бані. Перемішування продовжують протягом 2 годин, і потім до реакційної суміші добавляють дистильовану воду (500мл). Тверду речовину відфільтровують і промивають 2 л дистильованої води, і ацетонітрилом (2х200мл), сушать на повітрі і потім сушать над Рг2О5 під вакуумом (-0,1мМм рт.ст.), одержуючи сирий продукт (175г, вихід 9795) у вигляді бежевого порошку. Сирий продукт (174г) перекристалізовують з ацетонітрилу (3,5л) із вуглем (10г) для знебарвлення, одержуючи 129г МРОРА-О5и (2, вихід 6895) у вигляді білого порошку (чистота 299965).
Т.пл.: 211,2-211,876.
ІЧ-(КВг): 3904-3203 (ушир, смуга), 1816, 1783, 1654, 1368, 1304, 1244, 1116, 1021 см".
ІН ЯМР (З300МГЦц, ДМСоО-йв), 6, м.д: 9,04 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 7,82 (д, 1Н), 7,44 (д, У-8,5Гц, 2Н), 7,24 (д, у8,5ГЦ, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 6,93 (дд, 9-7,4, 7,3ГЦ, 1Н), 4,02 (с, 2Н), 2,80 (с, 4Н), 2.23 (с, ЗН).
МС (ЕЇ, Е5" : т/2 382 |(МА)У7), 239, 108, 106;
Фізичні дані для сукцинимідил-Вос-(І )-проліну (Вос-Рго-О5и, 3, речовина, одержувана від фірми Васпегп
Віозсіепсе):
Т.пл.: 132-13670. 14 (КВо): 3456, 2940, 1731, 1619, 1561, 1541, 1497, 1454, 1395, 1337, 1259, 1202, 1118, 1060 см".
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОС з), 6, м.д: 4,51 (дд, у-3,8, 8,7Гц, 1Н), 3,56 (м, 1Н), 3,44 (м, 1Н), 2,80 (с, 4Н), 2,32 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 1,94 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
МС (ЕЇ)): т/2 335 (М-е-М2)" 279, 213, 138, 114, 86;
ВЕЖУ: 97,1965.
Фізичні дані для напівсульфату бензил-(Н)-3-аміно-бутирата (4, речовина, одержувана від фірми СеІдепе
Согр.):
Т. пл.: 249,4-249,876. 14 (КВг): 3515, 3383, 2989, 2945, 2880, 1821, 1788, 1744, 1701, 1476, 1454, 1421, 1394, 1368, 1260, 1241, 1202, 1159, 1077см"
ІН ЯМР (З00МГЦ, СОСІз), 6, м.д: 7,85 (ушир, с, 2Н), 7,26 (с, 5Н), 5,06 (АВ кв., 9У-12,3Гц, 2Н), 4,35 (м, 2Н), 3,73 (м, 1Н), 2,92 (дд, 9-64, 17 1Гцу, 1Н), 2,66 (дд, У-6,4, 17,0Гц, 1Н), 1,35 (д, У9-6,5Гц, ЗН).
МС (ЕЇ): т/2 195 (М3)7", 194 (М--2)", 106, 92, 91;
ВЕЖУ: 99,0965.
Одержання бензилового ефіру М(трет.-бутоксикарбоніл)-І -проліл-З-метил-(Н)-р-аланіну (5)
До добре перемішаної суспензії напівсульфату бензил-(А) -3-амінобутирата (4; 66,7г, 213ммоля) у СНосСіг»
(200мл) добавляють Вос-(І)-Рго-О5и (3; 53,9г, 222ммоля) і ЕїзМ (95мл, 68!ммоль). Реакційну суміш лишають перемішуватися при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш розподіляють між ЕЮ Ас (1,57л) і
НгО (250мл), і органічний прошарок промивають 10906-ною лимонною кислотою (З3х250мл), НгО (250мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (250мл), Н2О (250мл) і ропою (3х250мл), сушать Ма2504 і концентрують спочатку на роторному випарнику (40"С; -8Омм рт. ст) і потім у високому вакуумі (кімнатна температура, 16г, 0,2мМм рт. ст), одержуючи проміжну сполуку 5 у вигляді в'язкої олії (88,1г), що містить залишковий ЕОАс і СНесі» (відповідно до ЯМР) і має чистоту 29895 (ВЕЖХ). Ця речовина використовують у наступній реакції, без додаткового очищення.
ІН ЯМР (З00МГЦц, СОС Із), 6, м.д: 7,30 (м, 5Н), 6,44 (ушир, с, 1Н), 5,10 (дд, у - 12,3, 141Гц, 2Н), 4,32 (м, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,34 (ушир, с, 2Н), 2,48 (д, 9-5,1Гц, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,75 (ушир, с, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,17 (д, у - б,огГц, ЗН).
МС (Е): т/2 413 |МАМа|" 313, 291, 191, 194, 165, 91.
Одержання гідрохлориду бензилового ефіру І -проліл-З-метил- (В) -(3З-аланіну (6)
До проміжної сполуки 5 із попередньої реакції поступово добавляють розчин 4н НСЇ у діоксані (240мл).
Спостерігається сильне виділення газу (обережно, реакція екзотермічна). Реакційну суміш лишають перемішуватися при кімнатній температурі (2 години) і потім концентрують спочатку на роторному випарнику (45"С; -вОмм. рт. ст), а потім у високому вакуумі протягом ночі (кімнатна температура, 14г, -0,2мМм рт. ст), одержуючи вкрай в'язку речовину, що перекристалізовують із СН2СіІг/ЕС2О (60Омл/700мл), одержуючи 64,0г (загальний вихід 92905 для двох стадій) НСІ-солі 6 у вигляді білої твердої речовини (чистота за даними ВЕЖХ 99,69).
Т.пл.: 119,8-120,576. 14 (КВо): 3217, 3072, 2904, 2756, 1736, 1681, 1560, 1446, 1387, 19352, 1295, 1244, 1178, 1096 см".
ІН ЯМР (500МГц, СОСІз), 6, м.д: 10,21 (ушир, с, 1Н), 8,71 (д, У-8,0ГцЦ, 1Н), 7,77 (ушир, с, 1Н), 7,24 (м, 5Н), 5,00 (с, 2Н), 4,52 (ушир, с, 1Н), 4,22 (триплет, що здається, У-6,5Гц, 1Н), 3,33 (ушир, с, 2Н), 2,67 (дд, 9-5,5, 15,5ГЦ, 1Н), 2,44 (м, 2Н), 1,89 (м, ЗН), 1,15 (д, У-6,5Гц, ЗН). 1307 ЯМР (125МГц, СОСІз), 6, м.д: 171,03 (С-0), 167,67 (С-0), 135,58 (С), 128,43 (СН), 128,13 (СН), 128,06 (СН), 66,34 (СНЗз), 59,71 (СН), 46,55 (СНЗз), 43,34 (СН), 40,42 (СН3з), 30,50 (СНг), 24,23 (СНг), 19,92 (СН).
МО (ЕЇ): т/2 291 |М-СІГ,199, 194, 160, 139, 92, 91;
Елементний аналіз. Обчислено для СтівНгзМ2гОзСі: С 58,80, Н 7,094, М 8,57. Знайдено: С 58,95, Н 6,99, М 8,46.
Одержання бензилового ефіру М-(Ц4-((2-метилфеніламіно) - карбоніліаміно|феніл|ацетил|-І -проліл-3- метил)-(А)-р-аланіну (7)
До розчину НСІ-солі 6 (61,77г, 149ммоля) у ДМФ (125мл) добавляють МРОРА-О5И (2; 69,39г, 181,9ммоля) і потім ЕЇїзМ (9ФОмл/г -10). Реакційну суміш лишають перемішуватися протягом 3,5 годин, потім розбавляють
ЕОДАс (1л) і екстрагують НгО (3х250мл). В цей момент продукт починає випадати в осадок. До органічного прошарку добавляють 10950-ний розчин лимонної кислоти (250мл) (обережно, екзотермічна реакція) і при струшуванні утвориться багатий осадок. Тверда речовина фільтрують через лійку зі спекшимся склом (фільтр
Шотта) (обсяг 2л, М). Тверду речовину промивають лимонною кислотою (1095, 2х250мл), НгО (250мл), насиченим бікарбонатом натрію (2х250мл), НгО (250мл) і ропою (3х250мл) і лишають сушитися на лійці при відсмоктуванні (-ЗОмм рт. ст.) протягом ночі (-14 годин). Одержують не зовсім білу тверду речовину, що перекристалізовують із суміші ТГФ/ЕСО (1л/1,4л), одержуючи 83,3г сполуки 7 (чистота за даними ВЕЖХ 99,690) у вигляді білої твердої речовини.
Фільтрат додатково промивають лимонною кислотою (1095, Зх250мл), НгО (250мл), насиченим бікарбонатом (2х250мл), НгО (250мл) і ропою (3х250мл). З кожним наступним промиванням водою випадає додаткова кількість осадка, проте, промивання продовжують, проявляючи обережність, щоб не загубити осадок. Фільтрування дає 4,02г продукту у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат нарешті розбавляють ЕРО (Іл), фільтрують і тверду речовину промивають ЕСО (З3х100мл), одержуючи додаткову порцію (1,67г) білої твердої речовини. Загальний вихід для даної реакції складає 88905.
Т.пл.: 153-153,576. 14 (КВО: 3342, 3307, 3119, 2966, 1737, 1702, 1643, 1590, 1543, 1514, 1455, 1414, 1308, 1238, 1179 см".
ІН ЯМР (500МГц, ДМСОО-дв), суміш ротамерів 3:2, (піки основної конформації), 5м.д,: 9,00 (ушир, с, 1Н), 7,91 (ушир, с, 1Н), 7,84 (д, 9-8,3Гц, 1Н), 7,68 (д, У-8,3Гц, 1Н), 7,40-7,28 (м, 7Н), 7,13 (СН), 7,06 (д, 9-8,8Гц, 1), 6,92 (т, уче7,ЗГц, 1Н), 5,06 (АВ-квартет, У-12,2Гц, ЮОп-8,9Гц, 2Н), 4,18 (дд, У-3,4Гц, 8,6Гц, 1Н), 4,10 (квінтет, 96,8 ГцЦ, 1), 3,57 (м, 2Н), 3,50-3,22 (м, ЗН), 2,62-2,37 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,18-1,68 (м, ЗН), 1,05 (д, уУ-6,8Гц,
ЗН); і 5, м.д (піки другорядної конформації): 9,00 (ушир, с, 1Н), 7,91 (ушир, с, 1Н), 7,84 (д, У-8,3ГцЦ, 1), 8,15 (д, 98,3 Гц, 1), 7,40-7,28 (м, 7Н), 7,13 (ЗН), 7,06 (д, 9-8, Гц, 1Н), 6,92 (т, 9У-7,3Гц, 1Н), 5,01 (АВ-квартет, У-12,2ГЦ,
Оп-19,0Гц, 2Н), 4, 32 (дд, 9У-2,4Гц. 8.8ГЦ.1Н), 4,22 (квінтет, 9-6.8Гц, 1Н), 3,57 (м, 2Н), 3,50-3,22 (м, ЗН), 2,62- 2,37 (м, 2Н), 2,23 (с, ЗН), 2,18-1,68 (м, ЗН), 1,10 (д, У9-6,8Гц, ЗН). 136 ЯМР (1253 МГц, ДМСоО-йв), суміш ротамерів, 5, м.д. (піки основної конформації): 170,80 (С-0), 170,52 (С-0), 169,18 (С-0), 152,61 (С-0), 138,10 (С), 137,38 (С), 136,04 (С), 130,05 (СН), 129,63 (СН), 129,47 (СН), 128,58 (С), 128,28 (СН), 127,89 (СН), 127,85 (С), 126,02 (СН), 122,50 (СН), 117,90 (СН), 117,81 (СН), 65,44 (СНг), 59,61 (СН), 47,04 (СН), 41,75 (СН), 40,41 (СН»), 40,00 (Сн»), 29,29 (СН»г), 24,13 (СНг), 19,88 (СН), 17,78 (СНУ); і 5, м.д (піки другорядної конформації): 170,94 (С), 170,52 (С), 169,31 (С-0), 152,61 (С-0), 138,10 (С), 137,38 (С), 136,04 (С), 130,05 (СН), 129,63 (СН), 129,47 (СН), 128,65 (С), 128,28 (СН), 127,89 (СН), 127,85 (С), 126,02 (СН), 120,940 (СН), 117,90 (СН), 117,81 (СН), 65,44 (СН»), 59,91 (СН), 46,51 (СН»), 42,01 (СН), 40,13 (СН), 39,84 (СН»), 31,75 (СН»г), 22,11 (СНнг), 20,05 (СНег), 17/78 (СН»);
МС (Е)): т/2 579 |МАМа|", 557, 454, 426, 357, 336, 293, 267, 201;
Елементний аналіз. Обчислено для Сз2НзеМаОв: С 69,05, Н 6,52, М 10,07. Знайдено: С 68,87, Н 6,52, М9,93.
Одержання М-(4-((2-метилфеніламіно)карбоніл|аміно|феніл|ацетил|-І -проліл-З-метил)-(Н)-Д-аланіну (8;
оМеРИРА-М)
Розчин омМеРИРА-М-ОВп (7; 80,18г) у суміші ТГФ/НгО (9:11, 800мл) гідрують при тиску 55фунтів/дм? (3,87кг/смУ) при Ра/С (1095, 2,44г). Через 25 годин реакційну суміш фільтрують через боїКа Біоеф (144г; Бірег
Заіез 4 ЮОемеіюортепі Согр.) на фільтрі Шотта. Фільтрат повторно фільтрують через ще один прошарок боїкКа
РіоефФ (115г), концентрують до обсягу -250 мл і поступово виливають у толуол (Зл) при енергійному перемішуванні. Суспензію лишають перемішуватися протягом 0,5 годин, фільтрують (через фільтр Шотта обсягом 2л) і отриманий порошок сушать, спочатку на фільтрі з відсмоктуванням (-80мм рт.ст., 0,5 години) і потім, у вакуумній печі (14г, 457С, тиск доводять до 25мм рт.ст. потоком Мг). Білі грудки подрібнюють (ступка і маточка) у тонкий порошок, одержуючи 58,3г (вихід 8795) оОмМеРИРА-М у вигляді білої твердої речовини.
Продукт перекристалізовують із суміші ацетон/НгоО (320мл/75мл). Кристали збирають і сушать спочатку на фільтрі Шотта з відсмоктуванням (1 година, 8Омм рт.ст) і потім у вакуумній печі (25г, 45"С, тиск доводять до 25мм рт.ст потоком М2), одержуючи 47,0г (8495 виділено при кристалізації) ОМеРШРА-МУ у вигляді білої твердої речовини (чистота за даними ВЕЖХ99,190).
Т.пл.:153,6-154,476. 14 (КВт): 39354, 3307, 1719, 1643, 1590, 1543, 1514, 1449, 1308, 1237 см".
ІН ЯМР (600МГЦц, ДМСО-дв5), суміш ротамерів 3:2, 8, м.д. (піки основної конформації): 12,21 (ушир, с, 1Н), 8,99 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 7,87 (д, 9-8,2Гц, 1Н), 7,68 (д, 9У- 7,9Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-8,6Гц, 2Н), 7,17 (д, 9-5, 9Гц, 2Н), 7.15 (д, У-7,6Гц, 1Н), 7,12 (дд, У-7,9, 8,2ГЦ, 1Н), 6,94 (дд, 9У-7,9, 7,3Гц, 1Н), 4,22 (дд, 9У-3,3, 8,9Гц, 1Н), 4,06 (м, уб,бГЦ, 1), 3,47 (дд, 1Н), 3,44 (д, 9215,0Гц, 1Н), 3,37 (дд, 1Н), 3,29 (д, 9-15,4Гцу, 1Н), 2,46 (дд, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,25 (із, ЗН), 1.99 (м. 1Н), 1,80 (м, 1Н), 1,78 (м, 1Н), 1,76 (м, 1Н), 1,07 (д, 3-6,6ГцЦ, ЗН) ; і 5, м.д. (піки другорядної конформації): 12,21 (ушир, с, 1Н), 8,99 (із, 1Н), 7,90 (із, 1Н), 7,87 (д, У-8,2Гц, 1Н), 8,12 (д, 9-8,2Гц, 1Н), 7,40 (д, 9-8,6Гц, 2Н), 7,16 (д, уУ25,9 Гц, 2Н), 7,15 (д, 3-1,6Гц, 1Н), 7,12 (дд, 3-1,9, 8,2Гц, 1Н), 6,94 (дд, 3-1,3, 7,3ГЦ, 1), 4,34 (дд, 9У-1,8, 8,4ГцЦ, 1Н), 4,18 (м, 3-6,6, 1Н), 3,60 (м, 2Н), 3,59 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 2,47 (дд, 3-6, бГЦ, 15,4ГЦу, 1), 2,40 (дд, 3-6,6, 15,4Гц, 1Н), 2,25 (с, ЗН), 2,15 (м, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,12 (д, 0-6,6Гц, ЗН). 136 ЯМР (150МГЦц, ДМСО-дв5), суміш ротамерів, 5 м.д. (піки основної конформації): 172,4 (С-0), 170,9 (СО), 169,3 (С-0), 152,6 (с-0), 138,2 (С), 137,5 (С), 130,2 (СН), 129,8 (СН), 129,6 (СН), 128,7 (С), 127,4 (С), 126,1 (СН), 122,6 (СН), 120,9 (СН), 118,0 (СН), 117,9 (СН), 59,7 (СН), 46,6 (СН»), 41,7 (СН»), 40,6 (СН»), 40,2 (СНг), 29,4 (СНг), 22,2 (СН), 19,9 (СНЗз), 17,9 (СН); і 5, м.д. (піки другорядної конформації): 172,5 (С-0), 171,0 (С-0), 160,5 (С), 152,7 (С), 138,19 (С), 137,5 (С), 130,2 (СН), 129,8 (СН), 129,6 (СН), 128,8 (С), 127,4 (С), 126,1 (СН), 122,6 (СН), 120,9 (СН), 118,0 (СН), 117,9 (СН), 59,9 (СН), 471 (СН»), 42,0 (СНег), 39,8 (СнН»), 40,3 (СнН»), 31,8 (СнНг»), 24, 2 (Снаг), 20,2 (СН»), 17,9 (СН);
МС (ЕЇ): т/2 468 |М-А-Ма|" 336, 267, 137;
Елементний аналіз для (С25НзоМаО5). Обчислено, 95: С 64,36, Н 6,48, М 12,01. Знайдено, 90: С 64,07, Н 6,40, М 11,85.
Приклад 2. Активність на моделі алергічного легеневого запалення в овець.
Використовували алергічних овець вагою між 27 і 50кг. Було показано попередньо, що всі вівці виявляли як ранню, так і пізню бронхіальні реакції на шгальований розпилений алерген Авзсагів зцшт. Вівці знаходилися у свідомості й утримувалися в модифікованому візку для покупок у розпростертому стані з нерухомими головами. Після місцевої анестезії носових проходів 290-ним лідокаїном, через одну ніздрю в нижню частину стравоходу просувався катетор-балон. Тварин інтубували за допомогою ендотрахеальної трубки з надувною манжетою через іншу ніздрю з використанням гнучкого бронхоскопа з волоконною оптикою в якості направляючого зонда. Всі протоколи випробувань, використовувані при цьому дослідженні, схвалені Моипі
Зіпаї Меаіса! Сепіег Апіта! Везєеагті Соттійеє, що відповідає за забезпечення гуманного відношення і використання експериментальних тварин. Плевральний тиск оцінювався з використанням катетера-балона в стравоході (заповненого їмМл повітря), що розташовувався на 5-10см від шлунково-стравохідного з'єднання.
В цьому положенні кінцевий плевральний тиск при видиху складало в інтервалі від -2 до -5см НгО. Після розміщення балона його закріплювали так, щоб він залишався в цьому ж положенні протягом усього досвіду.
Бічний тиск у трахеї вимірювалося за допомогою катетера з бічним отвором (внутрішній діаметр 2,5см), просунутого через ендотрахеальну трубку і розташованого на відстані від верхнього її кінця.
Катетери трахеального і плеврального тиску з'єднувалися з диференціальним датчиком тиску (МРА5,
Маїїдупе, МопНнгідде, СА) для виміру транслегеневого тиску, що визначається як різниця між трахеальним і плевральним тиском. Проходження повітря вимірювалося шляхом з'єднання проксимального кінця ендотрахеальної трубки з пневматографом (БіІєївсй, ЮОупа Зсіепсе5, Іпс., Вісе ВеїЇ, РА). Сигнали транслегеневого тиску і прохідність дихальних шляхів реєструвалися на многоканальному фізіологічному реєструвальному пристрої пов'язаному з персональним комп'ютером 80-386 0О5 для оперативного розрахунку середнього опору легенів протокові (А) розподілом зміни транслегеневого тиску на зміну протоку при середньому дихальному обсязі (отриманому за допомогою цифрової інтеграції). Середнє значення, щонайменше, п'ятьох подихів, вільних від штучного ковтання, використовували для одержання Ві у см
НгО/п/сек. Відразу ж після виміру Ві визначали грудний газовий об'єм (Мою) у плетизмографі постійного обсягу тіла для одержання питомого опору легенів (ЗНІ,-НіХМю) в л х см НгО/л/сек.
Всі рідкі дози аерозолів утворювалися з використанням одноразового медичного розпорошувача з насадкою (РаїпагорФ, Рипіап Веппеїй, Гепеха, К5), що давав аерозоль із середньомасовим аеродинамічним діаметром 3,2мкм, що визначався за допомогою каскадного імпактора Андерсона. Розпорошувач дозувальною з'єднувався системою, що складається з електромагнітного клапана і джерела стиснутого повітря (20фунтів/кв.дм або 1,41кг/см). Випуск розпорошувача спрямовувався в пластикову Т-подібну деталь, один кінець якої був приєднаний до дихального отвору клапанного респіратора (Нагуага Аррагайшве, 5.МаїййсК, МА).
Електромагнітний клапан активувався протягом однієї секунди на початку дихального циклу респіратора.
Аерозолі подавалися при дихальному обсязі 50Омл і швидкості 20 вдихів на хвилину. Для оцінки бронхіальної сприйнятливості будувалися криві кумулятивної концентраційної реакції на карбахол шляхом виміру ВІ,
відразу ж після інгаляції буфера і після кожного послідовного введення з 10 вдихами концентрацій карбахолу, що підвищуються, (0,25, 0,5, 1,0 2,0 і 4,095 вага/об, у буферному фізіологічному розчині). Провокаційний тест припинявся, коли ЗАГ, збільшувався на більш ніж 40095 від рівня після введення фізіологічного розчину або після введення найбільше високої концентрації карбахолу. Бронхіальна сприйнятливість оцінювалася шляхом визначення кумулятивної концентрації карбахолу (в одиницях подиху), що підвищувала 5Н:, на 40095 щодо розміру після введення фізіологічного розчину (РС400) шляхом інтерполяції по кривій доза-реакція. Одна одиниця подиху визначався як один вдих 195 вага./об. розпиленого розчину карбахолу.
Дози оМмеРИРА-М розчинялися в суміші етанол:звичайний фізіологічний розчин 1:2, або в етанол"200мМ фосфату натрію 1:5, або в Тііз-буфері. При використанні Тгіз-буфера будь-які необхідні розведення здійснювалися з використанням звичайного фізіологічного розчину. Дози готувались у 3З-5мл загального обсягу.
В усіх дослідженнях базове значення сприйнятливості дихальних шляхів (тобто, РСаоо) визначали за три- чотири дні до початку дослідження. При дослідженні попереднього опрацювання однократною дозою вимірювали 5Вї, І тварин опрацьовували сполукою або розчинником. ЗНАНІ, вимірювали повторно через 2 години після опрацювання (безпосередньо перед провокацією), і потім тварин провокували алергеном. У дослідженні з використанням багатократних доз, починаючи за 4 дні до провокації алергеном, тварин опрацьовували один раз на день протягом 4 днів і провокували алергеном через 24 години після введення останньої дози. ЗА: вимірювали до і після введення останньої дози сполуки або після опрацювання розчинником. В усіх дослідженнях 5В; вимірювали відразу ж після провокації алергеном, щогодинно протягом 1-6 годин після провокації і щопівгодини протягом 6,5-8 годин після провокації алергеном. Постпровокаційні визначення сприйнятливості дихальних шляхів (РС400) проводили через 24 години після провокації алергеном.
Отримані значення виражені у вигляді середнього значення х стандартна помилка середнього. Зміну ЗА обчислювали для кожної вівці у вигляді різниці від предпровокаційного базового значення 5В;-
Постпровокаційні зміни в значенні 5Ві характеризувалися ранньою реакцією дихальних шляхів (ЕАВ), що розвивалась протягом приблизно 0-4-годинного періоду. За ній йде пізня реакція дихальних шляхів (ГАР), що розвивалася протягом приблизно 4-8-годинного періоду після провокації алергеном. Площі під кривими ЕАВ і
І АВ обчислювалися для кожної тварини з використанням правила трапецій. Значні зменшення площі під кривими ЕАБВ і АВ у порівнянні з плацебо-контролем, сприймалися як терапевтичний вплив на індуковані алергеном зміни 5А;. Сприйнятливість дихальних шляхів до карбахолу (РС400Х оцінену до і через 24 години після провокації алергеном, виражали у вигляді відношення РС400 (пост/предпровокаційні значення РСаоо)
Для кожної вівці. Значне підвищення відношення РСоо в порівнянні з плацебо-контролем вважалось терапевтичним ефектом. Порівняння з плацебо-контролем проводилися з використанням одностороннього дисперсійного аналізу наступним тестом Даннета для множинного порівняння з контролем. Порівняння, що призводили до р«е0,05, вважались статистично значущими.
Фіг1 показує залежність від аерозолізованої інгібуючої дози, оОМеРИОРА-М відповідної реакції, що спостерігається в чутливих до Авсагіз зишт овець, провокованих через 2 години після введення дози. Ліві графіки демонструють зміну питомого легеневого опору ЗНАНІ, СМ НегО/сек. Праві графіки показують сприйнятливість дихальних шляхів до інгальованого карбахолу (відношення РСаоо перед/постпровокаційне значення) визначену через 24 години після провокації. ОМмМеРШРА-М при дозах 0,01 і 0,0Змг не інгібіювали ранню або пізню реакцію дихальних шляхів або не змінювали гіпервразливість до карбахолу через 24 години після провокації алергеном. Дози 0,1, 1 і Змг інгібують ранню реакцію дихальних шляхів і максимально інгібіювали пізню реакцію дихальних шляхів. Ці дози також інгібіювали гіпервразливість до карбахолу через 24 години після провокації алергеном. Статистичний аналіз цих даних поданий у Таблиці 2.
Таблиця 2
РР | ЇЇ 77777171 | 712 | 585:50/62 | 4855069 | 0495003 77717171. 003 | вюНМ5 | 2 | 1062-31 | 398023 | 043000 11111111 роло | вЮНМ5 | 4 | 25480747 | бля | лив 11111111 0о | ЕОНРВВ | 2 | 245070 | ботядва" | поБОМИ" 77711711 800 | вюНнРВВ | 2 | 2475062 | ва | їо70о8"
М5 - звичайний фізіологічний розчин "вр«0,05 у порівнянні з РВ5-контролем, односторонній дисперсійний аналіз із наступним тестом Даннета для множинного порівняння з контрольною групою. Показує статистично значуще зменшення ЕАВ або ГАВ у порівнянні з контрольною групою з введенням РВ5.
Овець, від природи чутливих до Авсагіз звишит, провокували аерозолем алергену Авсаїгіз зиит через 2 години після введення аерозолю омеРИРА-У у зазначених дозах або через 24 години після останньої дози повторюваного щоденного введення протягом 4 днів підпорогової дози ОМеРИОРА-М або еквівалентної кількості РВ5. Механіку легеневого подиху, що описується як зміна питомого опору дихальних шляхів від базового значення до проведення дослідження, вимірюють протягом 8 годин після алергічної провокації.
Ранню Реакцію Дихальних Шляхів (0-4 часу, ЕАН) і Пізню Реакцію Дихальних Шляхів (4-8 годин, І АВ) виражають у вигляді середньої площі під кривою залежності Д Питомого Легеневого Опору від часу 5 5. є. т. (стандартна помилка середнього). Опір дихальних шляхів інгсальованому карбахолу визначали до початку досліджень і через 24 години після провокації алергеном. Сприйнятливість дихальних шляхів приводиться у вигляді відношення РС400 (кількість карбахолу, необхідна для підвищення опору на 40095) при порівнянні пред-провокаційної і постпровокаційної величин.
Подразлива дія разової дози
Жодна з доз ОмМеРИРА-У, що використовувалися в описаному вище дослідженні, не справила подразливої дії, про що свідчить відсутність зміни опору дихальних шляхів у порівнянні з базовим опором після провокації алергеном Азсагіз зишт. Це показано на Ффіг.2.
Вивчення повторюваних доз
На Фіг.3 видно, що доза оМеРИРА-М 0,0Змг, що, як було показано, не є ефективною, коли використовується в якості разової дози при екстреному попередньому введенні, проте, має захисну дію, якщо її вводити один раз на день протягом 4 днів, коли провокацію антигеном показують, що цей ефект спостерігався при використанні двох різноманітних препаратів. Гіпервразливість до карбахолу після додаткових 24 годин також інгібіювалась максимально, як показано на верхньому і нижньому правих графіках
Фіг.3. Захисна дія омеРОРА-М була значною проти ЕАНВ і ГАА і щодо гіпервразливості до карбахолу.
Кількісний аналіз поданий у Таблиці 3.
Результати даного дослідження показують, що разове попереднє введення невеличкої молекули інгібітору
МІ А-4, оМеРИОРА-М, за допомогою аерозолю, може захищати індуковані алергеном ранні і пізні реакції дихальних шляхів і від індукованої після провокації алергеном гіпервразливості дихальних шляхів (АНВ) на моделі алергічних овець. Ніякої подразливої дії на дихальні шляхи не спостерігалося при введенні будь-якої із доз ОМеРИРА-М, що подаються у вигляді разового попереднього введення. Результати показали також, що ефективна доза омеРОРА-М може бути зменшена за рахунок багатократних опрацювань. Сумарно ці дані дають вагоме свідчення того, що адгезія МІ А-4 грає ключову роль у патофізіологічних показниках (ГАК і АНВ) тривалих запальних подій, що ініційованих в дихальних шляхах алергічних овець після провокації алергеном.
Таблиця З дози і РВ5 | | 77777777 | 8 | 4335081 | 4963040 | 0385003 КфЬ( 77777777 1003 | тів м5 | 4 | 14050357 | 0о2юв | Тоаоол х- р-0,05 у порівнянні з РВ5-контролем, односторонній дисперсійний аналіз, із наступним тестом Даннета для множинного порівняння з контрольною групою. Показує статистично значуще зменшення ЕАК або АВ або значне збільшення відношення РС400 в порівнянні з контрольною групою з використанням РВ5.
Овець, від природи чутливих до Авсаїгіз зишт, провокували аерозолем алергену Авсагіз зиит через 24 години після введення останньої дози при повторюваному щоденному введенні протягом 4 днів підпорогової дози оМеРИОРА-М або еквівалентної кількості РВ5. Механіку легеневого подиху, що описується як зміна питомого опору дихальних шляхів від базового значення до проведення дослідження, вимірювали протягом 8 годин після провокації алергеном. Ранню Реакцію Дихальних Шляхів (0-4 години, ЕАНВ) і Пізню Реакцію
Дихальних Шляхів (4-8 годин, АРК) виражають у вигляді середньої площі під кривою залежності Питомого
Легеневого Опору від часу ж 5. є. т. Опір дихальних шляхів до інгальованого карбахолу визначався до ініціювання дослідження і через 24 години після провокації алергеном. Сприйнятливість дихальних шляхів приводиться у вигляді відношення РСдзоо (кількість карбахолу, необхідна для підвищення опору на 40095) при порівнянні значень до провокації і після провокації.
Приклад 3. Активність на моделях алергічної реакції уповільненого типу
Дослідження еритроцитів овець
В усіх досвідах використовували вільних від специфічних патогенів самок мишей Ват Б/с у віці 8-10 тижнів, отриманих від даскхоп І арх. Тваринам дають їжу і воду без обмежень. Еритроцити овець (5АВС) у розчині
Елсевера (АІвемег5 в5оЇшШіоп) від тих самих овець одержували щотижня від Спапев Вімег Рпапт. бегмісе5 (бБошіпргдде, МА). АВС пелетизували центрифугуванням при 10009 протягом 10 хвилин при 4?"С, і будь-яку видиму лейкоцитну плівку видаляли. Клітини потім промивали у фізіологічному розчині. Пелети клітин повторно суспендували у фізіологічному розчині і підраховувалися з використанням гемоцитометра. Клітини розводились фосфатно-сольовим буфером (РВ5) до концентрації 2х108 5ВВС на мл. На 0 день мишей сенсибілізували підшкірною ін'єкцією 2х107 5А8ВС у 100мкл РВ5. На 5-ий день готували 5В8ВС як описано вище, але розбавляли в РВ5 до кінцевої концентрації 4х10 5АВС/мл. З цього препарату 25мкл ін'єкували підшкірно в подушечку правої задньої лапи.
Для введення до кишечнику сполуки, ОмМеРОРА-М (Партія Ж2770-029) перетворювався в готову форму препарату в розчиннику - 6095 РЕС400 у 0,02мМ ТВІ5 - до вихідної концентрації 5мг/мл. Відповідні розведення готували в розчиннику РЕС/ТВІ5 і вводили ентерально в обсязі 10Омкл. анти-мі А-4 антитіло (РБ/2) розводили фізіологічним розчином у концентрації 4,3 мг/кг ії вводили внутрішньоочеревинно в 100мкл. Всі опрацювання проводилися відразу ж після провокації овець АВС.
Набрякання непровокованої контрольної (лівої) і провокованої (правої) подушечок задніх лап вимірювали з використанням натяжного товщиномера (Мішоуо, Модель 304-196, Буег, І апсазіег, РА) через 20 годин після провокації подушечки лапи. Отримані дані подають у вигляді зміни товщини подушечки, визначеного шляхом вирахування товщини лівої задньої лапи з товщини правої задньої лапи. Зміни товщини подушечок порівнювали з використанням двостороннього критерію Ст'юдента.
Антитіло антнН-міІ А-4 РБ/2 у дозі 4,Змг/кг (внутрішньоочеревинно) інгібіювало набрякання приблизно на 3095, тоді як ОМеРОРА-У, введений ентерально в дозі 20мг/кг, на даній моделі не виявляв ніякої дії (дані не подані). Вивчалася ефективність ОМмМеРИОРА-МУ, що вводилась в дозі 20мг/кг через кишечник, на ОТН моделі,
індукованій 5АВС, на мишах, і при цьому не спостерігалося ніякої ефективності.
Приклад 4. Активність на моделях гіперчутливості уповільненого типу ("РТН)
Модель контактної гіперчутливості
В усіх дослідженнях використовували вільних від вірусів самок мишей Ваїр/с (Часкеоп І арогаюгіез, Ваг
Нарюбог, МЕ), що утримувалися по чотирьох на клітину в клітинах мікроізолятора в пристрої для тварин, вільних від біогенних вірусів, Її що отримували для мишей без обмежень корм і питну воду Мишей анестезували сумішшю кетамін:'ксилазин (90:10мг/кг, внутрішньоочеревинно). Ділянка черевної шкіри площею Зсм?, мечоподібна у напрямку до лобка, відчинялась, ретельним голінням шерсті, і шкіру протирали 7095-ним етанолом. На оголену черевну шкіру рівномірно наносився 25мкл обсяг 0,595 ОМЕВ у розчиннику, що складається з ацетону й оливкової олії, 4:106./06. Шкіру злегка дряпали кінчиком піпетки, щоб спровокувати невеличке запалення. Мишей вкладали горілиць в їх клітинах і давали їм відійти від анестезії. Через 24 години після початкової сенсибілізації мишей знову сенсибілізували 25мкл 0,5956-ного ОМЕВ у розчиннику на тій же ділянці черевної шкіри, після чого знову злегка дряпали кінчиком піпетки. Другу сенсибілізацію проводили на мишах без анестезії. На 5-ий день (приблизно через 120 годин після початкової сенсибілізації) субподразливу дозу сенсибілізуючої речовини, (0,296 ОМЕВ розчиннику ацетон:оливкова олія, 4:106./06. використовували для провокації імунної реакції. Мишей анестезували сумішшю кетамін:ксилазин (90:10мг/кг, внутрішньочеревинно) і по 1Омкл 0,296-ного розчину ОМЕВ завдавали на тильну поверхню лівого вуха. На правому вусі проводили аналогічне нанесення розчинника ацетон:оливкова олія, 4:106./06.. Протягом наступних 24 годин розвивалася двохфазна реакція набрякання вуха, як показано на Ффіг.4. Через 24 години після провокації мишей знову анестезували сумішшю кетамін'ксилазин і вимірювали товщину обох вух із використанням інженерного мікрометра з точністю до 10'7дм (2,54хХ10 см).
Сполуку (100мкл) або відповідний розчинник (Диметилсульфоксид, ДМСО) в ізотонічному фосфатно- сольовому буферному розчині (РВ5) (100мкл), вводили перорально за допомогою шлункового зонда через 4 години після провокації імунної реакції на 5-ий день. Для кожного проведеного опрацювання використовували групи з 8 мишей. оМеРИРА-М (Партія Ме044-076) розчиняли в дистильованій воді з додаванням 0,595 натрій- фосфатного буфера, рн-8,8, і 395 ДМСО. Реакцію набухання вуха в кожної з мишей обчисляли як різницю між товщиною вуха після опрацювання розчинником і товщиною вуха після провокації ОМЕВ через 24 години після провокації. Звичайно індуковане ОМЕВ набрякання вуха складало 65-75хХ10"дм (165-191х10"см). Інгібіювання реакції набрякання вуха визначали шляхом порівняння обробленої групи тварин із контрольною групою, обробленої розчинником. Статистичну значимість різниці серед оброблених груп оцінювали з використанням одностороннього дисперсійного аналізу з наступним тестом Даннета для множинних порівнянь із контрольною групою (бузіаї, 5РУО5 Іпс.) із використанням ре«0,05. Отримані розміри виражалися у вигляді середніх значень ї стандартна помилка.
На Ффіг.4 подано порівняння реакцій набрякання вуха, що були виміряні через 24 години після провокації
ОМЕВ на мишах, що одержували розчинник (ДМСО, РВ5), сполука позитивного контролю (що дається в дозі 0,ОЗмкг/кг) або 0,03 або 0,Змг/кг омеРОРА-М, що вводиться ентерально (через тонку кишку) через 4 годину після провокації ОМЕВ (верхній графік). Відсоток інгібіювання, викликаного опрацюванням, поданий на нижньому графіку. Обидві дози ОМмеРИРА-У значно інгібіювали реакцію набрякання вуха до ступеня, близького до ступеня, що виявляється позитивною контрольною сполукою.
Разові тонкокишкові дози в 0,03 або 0,Змг/кг омеРИШРА-М, що даються через 4 години після провокації
ОМЕВ, можуть значно інгібіювать реакцію набрякання вуха на моделі контактної алергічної реакції на мишах.
Приклад 5. Біохімія 5.1. Рецепторна спорідненість омеРИОРА-М, виміряна з використанням кон'югату МСАМ-Ід із лужною фосфатазою при проведенні оцінки прямого зв'язування (ОВА) із МСАМ-1ІД.
МСАМ-Ід одержували й очищали відповідно з опублікованими даними (Чакиромугкі А. єї аї. СеїЇ Аапевіоп апа Соттипісайоп 3, 131-142, 1995). Кон'югацію з кишковою лужною фосфатазою (АР) плоду значної рогатої худоби з метою розщеплення хромогенного субстрату проводили відповідно до публікації І оБь В. В. еї аї.Сеї
Аапезіоп апа Соттипісайоп 3, 385-397, 1995. Зв'язування з МІ А-4 оцінювали на лінії Т-клітин людини, Удигкаї (с4д81). На поверхні цих клітин при ТМММ Мп"? МСАМ-Ід-АР і омеРИРА-М конкурували за зв'язування з с4рД1.
При оцінці реакції прямого зв'язування з МСАМ-Ід омеРИОРА-М конкурує з МСАМ-ІД-АР за зв'язування з клітинами ЧигКкаї при ТМММ Мпсі В залежності від концентрації з ІСзо 8-1 н (п-:9). Отримані результати подані в
Таблиці 4. 5.2. Рецепторна спорідненість ОМеРШОРА-М, вимірювана з використанням кон'югату МСАМ-Ід із лужною фосфатазою методом аналізу очищений МІ А-4 білок/білок.
МІ А-4 очищався від екстракту детергенту високоекспресуючого підклону, що с«4-трансфекційованих К562 клітин за допомогою афінної хроматографії з антитілами і іммобілізувався в лунках мікротитровального планшета для проведення аналізу конкурентного зв'язування білок/білок. МСАМ-ІД-АР зв'язували з планшетом, покритим очищеними МІ А-4, у відсутності або в присутності ОМеРОРА-М (Партія 22) і 1МММ Мпсі.
Планшети зчитувалися при довжині хвилі 405нм, і дані аналізувалися з використанням програми бойМах у. 2.32.
Зв'язування кон'югату МСАМ-Ід з очищеним МІ А-4 блокувалося цілком специфічним нейтралізуючим моноклональним антитілом анти-а4 (НР 1/2). Два значення ІСво, отримані для ОМмеРОРА-М при приведенні аналізу МІ А-4 білок/білок, подані в Таблиці 4, як і значення ІСзо, отримані на клітинах диКкаї при оцінці конкурентного зв'язування з МУСАМ-1Ід-АР і при оцінці адгезії С51 клітин. 5.3. Рецепторна спорідненість ОМеРИРА-У, оцінена в аналізі адгезії клітин С5-1. в. Адгезія клітин диїКкаї до кон'югату С51/В5А
Пептид МНео-цистеїн-тирозин- С5-1 синтезують і конденсують із ВБА-5ЗМОС (5МОС являє собою гетеробіфункціональний кросс-лінкер, що реагує з вільними аміно-групами на бичачому сироватковому альбуміні (В 5А) і одним цистеїном синтетичного пептиду) при співвідношенні С51/В5А 10:1. Лунки планшета покривають протягом ночі 100мкл кон'югату, розведеного до кінцевої концентрації їмкг/мл. Наступного дня лунки блокують В5А у РВ5 протягом 1 години і потім промивають три рази.
Лінію Т-клітин людини, диїКкаї, мітять за допомогою 2мкМ флуоресцентного барвника ВСЕСЕ-АМ (2",7"-біс- (2-карбоксиетил)-5- і -6)-карбоксифлуоресцеінацетоксиметиловий ефір) (МоІесшаг Ргобез Іпс., Еидепе,
Огедоп; каталог ЩВ-1150), що інтерналізується і деетерифіціюється, уловлюючи в такий спосіб барвник всередину живих клітин. Клітини Ушкаї (1х10 клітин/лунку) в буфері, що містить ТМММ Мп", добавляють до покритих планшетів в присутності послідовних триразових розведень інгібітору. Кожну концентрацію оцінюють двічі. Після 30 хвилин перебування при кімнатній температурі планшети перевертають і промивають три рази або доти, доки не буде клітин, прикріплених до контрольних лунок, покритим тільки В5А. С5І-прикріплені клітини визначають кількісно у флуоресцентному планшет-рідері Суїюйног із використанням довжини хвилі порушення 485нм і емісійної довжини хвилі 53Онм.
Клітини, що прикріпилися до С51/В5А у відсутності сполуки, служать в якості контролю з інгібіюванням 095, тоді як клітини, що прикріпилися до одного В5А, служать в якості контролю з 10095-ним інгібіюванням.
Значення ІСво обчисляють із використанням програми ОеїГадгарни, версія 5.
Адгезія мічених клітин Ушикаї при Мп?" цілком блокується ЕЮОТА і нейтралізуючим анти-х4р1, тАв (моноклональне антитіло) НР 1/2, указуючи на те, що зв'язування є специфічним. У Таблиці 4 подана активність ОМеРИРА-М в аналізі адгезії до СО1/БСА, а також результати оцінки реакції зв'язування.
ОМеРОРА-М є сильним антагоністом МІ А-4 у буферах, що містять Мп». Він у 80 разів більш активний при оцінці при Мп?" на ізольованому МІ А-4, ніж на клітинах дикаї при оцінці реакції зв'язування. ОМеРОРА-М є функціональним антагоністом, що виявляється за його спроможністю в залежності від дози і цілком блокувати адгезію клітин дшикаї до С51. Абсолютні значення при оцінці адгезії є більшими, ніж значення, що спостерігаються при оцінці реакції зв'язування. Це може бути наслідком багатовалентної природи адгезії. В усіх форматах досліджень інгібіювання зв'язування за допомогою ЕОТА і НР 1/2 ілюструє специфічне зв'язування з МІ А-4.
Таблиця 4. Рецепторна спорідненість оМеРШОРА-М при їмММ Мпсі», виміряна в аналізі реакції конкурентного зв'язування з МСАМ-Ід, адгезії клітин С51 і в аналізі очищений МІ А-4 білок/білок. -Ш- 252535 ШЕ помилка (нм
Клітини диткаї
С51
Очищений МІ А-4 ол валом) 5.4. Специфічність інгібуючої дії ОомМеРОРА-М а) Специфічність ОМеРИРА-М, оцінювана з використанням УУ-клітин в аналізі реакції прямого зв'язування з МСАМ-19 і адгезії до С51.
Зв'язування з о487 оцінюють на УМ-клітинах при Мп". В аналізі зв'язування МСАМ-Ід і омеРОРА-М конкурують за зв'язування з «4087 на ОУ-клітинах (див. розділ 4.1.1. для протоколу аналізу). При дослідженні клітинної адгезії ОмМеРОРА-М випробують його на спроможність блокувати зв'язування /МУ-клітин (04087) із кон'югатом С51/В5А. оМеРИРА-М не блокує с«4р7-зв'язування з МСАМ-Ід або С51/В5А. Ма анти-р7, Рір27 (Рнагтіподеп), інгібує ці взаємодії, однозначно показуючи, що зв'язування є «4р7-специфічним. Отже, ОМмМеРОРА-М є специфічним інгібітором для МІ А-4. Отримані результати подані в Таблиці 5. б) Специфічність ОМмМеРШИРА-У, вивчена з використанням адгезії клітин К562 до лунок, покритим Еп-120.
Неопрацьовані 9б-ти лункові полістирольні планшети з плоским дном покривають 5мкг/мл Еп-120 протягом ночі при 4"С. Планшети промивають двічі фосфатно-сольовим буферним розчином (РВБ) і блокують 195 бичачим сироватковим альбуміном (В5А) протягом 1 години при кімнатній температурі. Планшети промивають двічі ТВ5-буфером, що містить їмММ Мапсі» (буфер для дослідження). Клітини К562 мітять за допомогою 2мкМ флуоресцентного барвника, ВСЕСЕ-АМ, (див. розділ 4.1.3) і зв'язують із планшетом протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Планшети перевертають і промивають три рази, і прикріплені клітини кількісно визначають у флуоресцентному планшет-рідері Суїюйног із використанням збудливої довжини хвилі 485нм і емісійної довжини хвилі 53Онм.
Адгезія клітин К562 до Еп-120 цілком блокується нейтралізуючим антитілом анти-с5, ПАТ (РНаптіпдеп), вказуючи на специфічне зв'язування через МІ А-5. Інгібіювання зв'язування клітин К562 із фрагментами ЕпігОК за допомогою ОМеРИРА-М в дозах 100мкМ було відсутнє. Див. нижче Таблицю 5. в) Оцінка реакції агрегації, проведена з метою визначення специфічності ОмМеРШРА-М.
Методи
Активність проти оріюШа оцінюють за допомогою стандартної агрегометрії тромбоцитів із використанням збагаченої тромбоцитами плазми. АОР використовують для ініціювання агрегації при плазми, де Са"? і Мд"? є основними двовалентними катіонами. У якості позитивного контролю використовують СВОООР при 10Омкг/мол.
Результати оМеРИРА-М випробують в трьох дозах 1, 10 і 100мкМ. Він не інгібує агрегацію тромбоцитів, індуковану
АОРР, у жодній із доз. Отримані результати приведені в Таблиці 5. ОМеРШОРА-М є високо (210000 разів) специфічним для МІ А-4. Він не має помітної активності (» 100мкМ) у відношенні родинних інтегринів, «4р7 і
МІ А-5 або по відношенню до рЗ-інтегрину, оріїріПа.
Таблиця 5
Інгібуюча активність ОМеРИОРА-У, виміряна в аналізі конкурентного зв'язування з «4087 і МСАМ-1І9д, в аналізі адгезії «407 і МІ А-5 і при вивченні агрегації тромбоцитів
МСАМ-1д аналіз прямого К Інгібіювання 395 при 100мкМ
Приклад 6. Оцінка ОМеРОРА-М для індукції І ІВ5 6.1. Виміри на клітинах Уигкаї із використанням антитіла
ІІВ85 9ЕС7 а) Індукцію ГІВ5 антагоністами «481 оцінюють іп міо із використанням аналізу ЕАС5. Клітини
Ушкаї (2х107лунка) попередньо інкубують при 37"С протягом 20 хвилин із фізіологічним розчином із буфером
ТАУВ, що містить 2 МММ МоСЬ (Ма2-ТВ5), окремо або з послідовними розведеннями випробуваних сполук.
Зразки переносять на крижану баню і доповнюють антитілом ГІВ5, 9ЕС7, із кінцевою концентрацією 10мкг/мол. Клітини промивають двічі за допомогою Мад"2-ТВ5 і знову суспендують при розведенні 1:200 Ід цапа проти пацюків, кон'югованого з РІТС (ізотіоцианат флуоресцеїну) у Ма"2-ТВ5, і витримують протягом 30 хвилин при 4"С. Клітини промивають двічі і знову суспендують у Ма -ТВ5. Середню інтенсивність флуоресценції (МЕЇ) визначають за допомогою аналізу БАС (Весіоп Оіскіпвоп РАСосап). Результати виражені у вигляді МЕ. Дані аналізують із використанням програм Місгозоїйї Ехеї! м5.0 і Сенадгарн м4.0.
На Фіг.5 показано, що омеРИРА-М індукує відкриття ГІВ5 епитопу в порівнянні з 2мМ Мао"? -буфера (Графік В). Індукція є концентраційно-залежною і аналогічна за розміром індукції що спостерігається у випадку 1мМ Мп"? (Графік А). Пропускання І ІВ5 антитіла і детекції антитіла, або пропускання тільки детекції антитіла усуває лікування (Графік В). ЕОзо реакції складає -20нМ.
Висновок
Подані дані показують, що оМеРИОРА-М індукує те ж саме конформаційну зміну в МІ А-4, що спостерігається у випадку природних лігандів. Розміри для І ІВ5 звичайно потрапляють в інтервал, визначений методами аналізу зв'язування й адгезії, що для ОМеРИРА-М рівні відповідно ЗНМ і 22нМ. 6.2. Багатовидовий рецепторний скринінг а) Рецепторна спорідненість оМеРИРА-М, виміряна при оцінці прямого зв'язування МСАМ-Їд із використанням кон'югату МСАМ-Ід із лужною фосфатазою і лімфоцитів периферичної крові або клітин селезінки, отриманих від різноманітних виглядів.
Лімфоцити периферичної крові (РВІ) виділяють із периферичної крові людини, овець і собак, використовуючи методи, описані для РВІ. овець (Абгапат М.М. еї аї. 9. Сіїп. Іпмезі. 93:776-787, 1994). Аналіз конкурентного зв'язування МСАМ-ІД-АР використовують для порівняння зв'язування оМеРИОРА-М із цими різноманітними типами клітин.
Значення ІС50О, вимірювані для ОомеРШРА-М на лімфоцитах периферичної крові або на клітинах селезінки, отриманих від різноманітних виглядів, при Мп", подані в Таблиці 6. При Мп"? оМеРИРА-М інгібує з аналогічними значеннями ІСзо зв'язування МСАМ-Ід із лімфоцитами людини, пацюків, собак, овець і мишей.
Відсутні свідчення видової специфічності. Це узгоджується з високим ступенем зберігання послідовності, що спостерігається серед видів для МІ А-4 і його природних лігандів, С51 ії МСАМ.
Таблиця 6
Рецепторна спорідненість ОМеРИРА-У, виміряна в аналізі конкурентного зв'язування МСАМ-1Ід із використанням кон'югату МСАМ-1Ід із лужною фосфатазою і лімфоцитів периферичної крові або клітин селезінки, від різноманітних видів
Вид, | Джерело | Двовалентнийкатон, | ІСво(нМ) -ЗзКХ
Миша | //// Спленоцитиї/ | 7 Ми? | 42(п-71
Приклад 7. Рецепторна кінетика ОМеРОРА-М 7.1. Конкурентний аналіз із використанням в якості зонда ЗН-відомого інгібітору Клітини Уиїкаї витримують у середовищі АРМІ-1640 плюс 1095 сироватки плоду значної рогатої худоби при 37"С у термостаті для тканинних культур. Для вивчення реакції зв'язування клітини пелетизують центрифугуванням, промивають два рази ТВ5 (50мМ Ттгівз-НСЇ, 150мМ Масі, 0,195 бичачого сироваткового альбуміну, 24М глюкози, 10ММ НЕРЕБ, рНІ,4), суспендують при концентрації приблизно 2х109 клітин/мл у ТВ5 і підраховують із використанням гемоцитометра Меибранег. Клітини додатково розбавляють до концентрації 1,5х10б/мл в зазначених буферах і піддають специфічному опрацюванню, визначеному для кожного дослідження. Клітини потім пелетизують центрифугуванням знову суспендують у 100мкл буфера для аналізу і переносять у сцинтиляційну судину, що містить 2,9мл 5сіпіїМегзе ІІ (Бізпег Зсієпійіс). Радіоактивність, пов'язану з клітинами, кількісно визначають за допомогою сцинтиляційного підрахунку. Імпульси, пов'язані в цих умовах, визначають інтегрин, який не зайнятий випробуваною сполукою і, отже, вільний для сполучення з ЗН-відомим інгібітором. Всі дослідження проведені в покритих кремнієм пробірках (еррепаогї Шшре) ємністю 1,5мл із стандартним обсягом зразку Тмл.
Неспецифічне зв'язування ЗН-відомого інгібітору з клітинам (фон) вимірюють шляхом визначення інгібітору, пов'язаного у відсутності іона металу. Пов'язані специфічні імпульси обчисляють шляхом вирахування неспецифічних імпульсів із загальної кількості пов'язаних імпульсів.
Проведено ряд конкурентних досліджень для підтвердження того, що оМеРИОРА-М і відомий інгібітор конкурують за той самий сайт на МІ А-4. По-перше, Н-відомий інгібітор змішують із еквімолярною кількістю оМеРИРА-М, 10-ти кратним надлишком і з 100 кратним надлишком, інкубують із клітинами диїкаї і оцінюють спроможність інгібітору, що не містить радіоактивності, (холодного інгібітору) конкурувати за зв'язування з відомим інгібітором. Опрацювання за допомогою ОМеРИШРА-М дають залежне від дози інгібіювання зв'язування
ЗН-відомого інгібітору. Концентрація ОМеРОРА-У, що необхідна для конкурування зі зв'язуванням ЗН-відомого інгібітору, у 10 разів більше, ніж необхідно, коли інгібітор, що не містить радіоактивності, використовується в якості конкурента, що узгодиться з його більш низькою спорідненістю до Мп-"-активованого МІ А-4. По-друге,
Мап2-- активовані клітини дикаї опрацьовують Н-відомим інгібітором для того, щоб спочатку зайняти МІ А-4 радіоактивним зондом і потім добавляють надлишок холодного (тобто такого, що не містить радіоактивності) оМеРИРА-М. Наступні опрацювання надлишком, що не містить радіоактивності ОМмМеРОРА-М або відомим інгібітором не різняться за їх спроможністю витискувати радіоактивний зонд По-третє, Мп"- активовані клітини
Уцікаї опрацьовують кількостями, що насичують, омеРИОРА-М і вимірюють швидкість, за якої оМеРОРА-М дисоціює. На відміну від тривалого періоду напіврозпаду відомого інгібітору для Мп-"-активованого МІ А-4, оМеРИРА-М легко визволяється з омеРИРА-МУ-МІ А-4 із періодом напіврозпаду (нг) менш ніж 10 хвилин.
Велике розходження в її» для оМеРИРА-М і відомого інгібітору означає, що більш низька спорідненість оМеРИРА-М до МІ А-4 є результатом його більш високої швидкості виведення.
Дані по дисоціації показують, що зв'язування ОМеРИРА-М із МІ А-4 залежить у високому ступені від стану активації МІ А-4, і що він виявляє ту ж саму селективність для активації, що спостерігається у випадку відомого інгібітору. Як і у випадку Мп""-активованих МІ А-4, час (т дисоціації ОМеРОРА-М із Мд"-активованих МІ А-4 складає менше 10 хвилин, найменшу тимчасову точку, що може бути визначена при конкурентному форматі. З іншого боку, при Мд2:" плюс активуюче антитіло, Т52/16, 2 продовжується (до 20 хвилин). Всі можливі стани активації не оцінювалися докладно, проте розроблений простий скринінг, що може легко проясняти розходження. У цьому дослідженні фіксовані концентрації ОМеРОРА-М (1ОнМ) змішують із 5нМ ЗН-відомого інгібітору і проводять зв'язування в цих умовах при різних станах активації. Якщо омеРОРА-М має аномально висока або низька спорідненість із МІ А-4, це можна визначити за різницею в кількості ЗН-відомого інгібітору.
Розходження в процентному розмірі пов'язаного при різноманітних умовах активації ЗН-відомого інгібітору наближаються до того, що можна було б пророчити на підставі відомих властивостей інгібітору.
Дослідження реакції зв'язування підтверджують, що оМеРИРА-М конкурує з відомим інгібітором за зв'язування з МІ А-4 у концентраціях, що узгоджуються з його спорідненістю, і показують, що дві сполуки конкурують за той же самий сайт на інтегрині. Подібність ОМеРИОРА-М і відомого інгібітору при зв'язуванні при різноманітних станах активації МІ А-4, означає, що механізм зв'язування є аналогічним. 7.2. Вивчення ОМмМеРИРА-МУ у Рапіабз і в скринінгах Сегер Проведені випробування ОМеРОРА-М у Рапіарв
Ргойіпд5осгееп, Оізсомегузсгеєп і за Імуноскринінговим графіком радіолігандних, ферментних і функціональних аналізів, а також за графіком мембранних рецепторів Сегер. Не спостерігається ніякої значної активності оМеРИРА-М при 10мкМ у будь-якому аналізі, включаючи аналіз МК! рецептора, у відношенні якого відомі інгібітори виявляють деяку активність.
За даними Сегер повідомляється також що оМеРИОРА-М не спричиняє ніякої інгібуючої дії на АСЕ протеазу людини. Джерелом АСЕ-протеаз є ендотеліальні клітини людини (НОМЕС). ЗН-НОС, доданий до
НОМЕС, перетворюється в ЗН-гіпурову кислоту і гліцилгліцин за допомогою АСЕ. Каптоприл, сильний АСЕ- інгібітор, блокує це перетворення з ІСзо 990пМ, тоді як омеРИРА-М в концентрації 10мкМ не блокує.
Фізичні властивості оМеРИРА-М являє собою від білого до не зовсім білого кольору кристалічний порошок. Він є розчинним в
ДМСО, і має розчинність у воді 0,120мг/мол. Поведінка ОМеРИРА-М при нагріванні, вивчена за допомогою
Диференціальної Скануючої Калориметрії, (0550), термогравіметричного аналізу (ТОА) і мікроскопії в гарячому стані, показує, що матеріал плавиться приблизно при 160"С. Дані аналізу О5С і ТА приблизно при 1367 означають, що омеРИОРА-М втрачає летючі домішки, що, вірогідно, узгоджується з дегідратацією моногідрату.
Готова форма препарату
Препарат для розпилення
Вказівки щодо виробництва 100мл препарату для розпилення, що містить 5мг/мл оМеРИРА-У, подані нижче.
Приготувати 200мл вихідного буферного розчину в такий спосіб: 1. Зважити 0,286г Трометаміну (фармакопея США) у підхожому контейнері. 2. Зважити 1,676 г хлористого натрію (фармакопея США) у тому ж контейнері. 3. Додати 200мл води для ін'єкцій (фармакопея США). Змішати до одержання гомогенної суміші. 1. Зважити 0,500г оМмеРИРА-М у підхожому контейнері. 2. Додати 100мл буфера, приготовленого на стадії 1. 3. Змішати до одержання гомогенної суміші. 4. Профільтрувати стерильно в підхожий контейнер. 5. Герметично закрити підхожою кришкою. Типові властивості препарату: рН: 7.4, Осмотичний тиск: 290мОсмМ
Приклад 9. Визначення стабільності, методика ВЕЖХ
Колонка: 7ограхФ 58-С18, частки Змкм, 4,6х150мм
Захисна колонка: 7ограхФ 58-С18, частки 5мкм, 4,6х12,5мМмМ
Швидкість потоку: Тмл/хвил.
Температура колонки: 40"С
Температура автоматичного пробозабірника: 47
Рухлива фаза А: 0,195 (вага./об.) трифтороцтової кислоти (ТЕА) У воді
В: 0,195 (вага./об.) ТЕА у 9095 (об./об) ацетонітрилу, 1090 (об./об) води
Градієнт: Час (хвил.) до в 0-3 15 3-18 15-100 18-21 100 21-28 15
Вприск: 1Омкл 0,2мг/мл розчинів у Тгів/МасСі/вода (об'ємний проміжний продукт) або в 0,195 ТЕА/4595 ацетонітрилу (кінцевий продукт).
Визначення: УФ 254нм (основне) і 215нм
Контроль: оМмеРИРА-МУ, нагрітий у киплячій воді протягом 20 хвилин.
Попередні методи якісного визначення закінчені.
Стабільність лікарської сполуки
Не спостерігається ніякого розкладання в об'ємному проміжному продукті при збереженні протягом двох тижнів при таких умовах збереження: при 40"С в закритій судині; при 50"С в закритій судині; при 25"С і відносної вологості (ВВ) 6090; і при 40; і 08 7595. Чкрез чотири тижні один або два піки розкладання стають помітними при збереженні при 40 і 507С, але рівень піка кожної домішки ще складає менше 0,0295.
Стабільність розчину а) Препарат для розпилення, 5г/мл у Тгіз/масі, що зберігався при кімнатній температурі протягом двох місяців, має піки розкладання з раннім часом елюювання при загальному рівні 195 (при 254нМ) і 2-395 (при 215). р) Нагрівання препарату для розпилення в киплячій воді протягом 20 хвилин знижує чистоту від 99,995 до 98,790 при 254НМ і від 10095 до 93,695 при 215НМ. с) Розчин із концентрацією 0,2мг/мл у Тгіз/МасСі/вода при нейтральному значенні рН є стабільним при 2- 8"С, щонайменше, протягом тижня.
Для кваліфікованого в даній області спеціаліста очевидно, що різноманітні модифікації і зміни можуть бути проведені в заявленому винаході без відступу від суті й обсягу винаходу. Таким чином, припускається, що даний винахід охоплює модифікації і варіанти даного винаходу, за умови, що вони знаходяться в межах обсягу формули винаходу, що прикладається, і її еквівалентів.
с вне нн Й 4 й 32
І Вл ке т з З но ВВ 10 з ах Ши іі З, - 7 ія -Ща їй х ; - . х й зх ї те; А Е їв 1 з їх М: : ЧО ї їз Й ве
З арі ші й 12 5. ш ГО йо мг я
В Кі | у зктн-і Е і В вв нь Ло Зав х ; Бе оо хуя ТВ: " 5
Я в мя " Дунім 5 г: пери ровне: т и в х й. - в
Е Аж ті гЗ
Е - 9 К д з їх І са ВУ
І - . д вв Б і Ка К. й зе 1 т Ж фо тм 0 г 1 я нених ний я ут м . з о вро я з Щщ ж? 1 З. ролан 8. їх) ж сн сек фія 4 Е 4 12
Зм г 3 Кк 18 2 іх яв
КЯ В, - я в 1 і: роя т, Як в» Я І те дм 9 4 о) г 4 в ГУ
Час пісдх провокації усві,
ФИЖРА і:ях НИ в!
Я п Бахокозкачених й 1 НІ Пісхелривакан їй як 1 ре УЗ її 5 ше 5 Ж 5 ; Но щ Бк их 5 4 по 2-4 В г в. м
Е Й КУ
ІЗ м ве,
Е А х р Пр -
КЕ ко -КИ Н й 7 і. їх кети ши дае зм т ше -: і | щі ши ши ши ши ще: Ж х У в 17 Бе Я ї. й
ЩА нія я ден р рент пи
Авомів 001 005 п і з
ОМУРВОВАУУ Дюзасюгі
ФРАЗ
3 ши пи шк ве х 53
НЕ сен ВВ й щ Кз з а ши ОО ій ях ї що гамак :
Боу І ; ке БУ з : фонннндчннннй нон, ї ; шо 5 вав ше х й . ! Е
Е у ях В і і: й ЩЕ і. .
Ї | оба о Ж
Й як ч-.
Сл -о о 2 4 5 я
Часлігоя прожован ютаийх: Ту,
ФЕРУВА ЛЬ фігура 4А
Реакція розпухашня вуха я ще си Ї
ЕВ 4 ' ях ! . - дво | - . ще а і а 1
А й «в й
РАСТ. ЖКОНТ. ба оз оМерОрА-У (мг/кг внутрішньопог кової обробка фігура Б
Бач 90 інгібування ве -- ш т х ж і й ІЗ шо
Е шо о ї а | 4 й
КОНТ. 923 Й Іо оНеРОБА-УХ (кг перорад. БНО) «обробка
ФІГУРА 4 фура ЗА зо - 1-4 омевпра-у єї і 5 ІВ0-
Е
- що
В і с -
З
Бо
Ж кВ і чл а
З ко " Буферпий фо ооо 00 о пі 1 в оМеРОВА-У мкм) тв фігура 5Б г в аО» : ще - 8: ї 80 : хо 0-4 І у В оо о й з ож я ї я 5Б8 8 вв В в оо щ З я ко е
Ебь
ОО 000 омевувАетрмм)
ФІГУРА 5
Claims (23)
1. Сполука, що інгібує клітинну адгезію М сО,н 9 І ХК 6) п ММ о М сн, Н Н Н сн, ВІО 1591 і її фармацевтично прийнятні похідні, проліки або солі.
2. Сполука за п. 1, де проліки являють собою складний ефір.
З. Сполука за п. 2, де проліки - складний ефір одержують взаємодією сполуки ВІО 1591 з С1-Сісалкіловим спиртом з прямим або розгалуженим ланцюгом.
4. Сполука за п. 2, де проліки - складний ефір одержують взаємодією сполуки ВІО 1591 з Сі-Слалкіловим спиртом з прямим або розгалуженим ланцюгом.
5. Сполука за п. 2, де проліки - складний ефір представлені наступною формулою: М Сов ше «ХХ о. ММ о М сн, Н Н Н сн, де А являє собою Сі1-Сіоалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
6. Сполука за п. 5, де К являє собою Сі-Сазалкіл з прямим або розгалуженим ланцюгом.
7. Сполука за п. 1, що являє собою М сок а | о й 7 «ХХ о ММ о М сн, Н Н Н сн,
8. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, що додатково містить другий агент, вибраний з групи, яка включає кортикостероїди, бронходилятатори, антиастматичні агенти, протизапальні агенти, протиревматичні агенти, імунодепресанти, антиметаболіти, імуномодулятори, засоби проти псоріазу та антидіабетичні агенти.
10. Фармацевтична композиція за п. 8, що додатково містить одну або більше сполук інгібіторів клітинної адгезії.
11. Фармацевтична композиція за п. 10, в якій вказана одна або більше сполук інгібіторів клітинної адгезії являють собою інгібітори МІ А-4.
12. Фармацевтична композиція за п. 8, де сполука являє собою проліки - складний ефір.
13. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, яка інгібує клітинну адгезію, що являє собою М СОН в ММ о М сн, Н Н Н сн, ВІО 1591 або її сіль і фармацевтично прийнятний носій.
14. Спосіб запобігання, інгібування або придушення клітинної адгезії у ссавців, при якому проводять стадію введення зазначеному ссавцю ефективної кількості фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 2 або 13.
15. Спосіб за п. 14, в якому зазначений засіб використовують для запобігання, інгібування або придушення запалення.
16. Спосіб лікування астми, алергічного риніту, розсіяного склерозу, атеросклерозу, запального захворювання кишечнику або множинної мієломи у ссавців, при якому вводять зазначеному ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 або фармацевтичну композицію за пунктами 2 або 13.
17. Спосіб лікування розсіяного склерозу у ссавців, при якому вводять зазначеному ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1.
18. Спосіб лікування запальних захворювань кишечнику у ссавців, при якому вводять зазначеному ссавцю терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1.
19. Спосіб лікування, запобігання або полегшення симптомів астми, при якому вводять пацієнту, який страждає астмою, терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1.
20. Сполука за будь-яким з пунктів 1-7 як агент для виготовлення медикаменту для лікування захворювань, опосередкованих клітинною адгезією.
21. Сполука за пунктом 20 як активний агент для лікування захворювання, вибраного з групи, яка включає астму, розсіяний склероз, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, запальні легеневі захворювання, ревматоїдний артрит, множинну мієлому, септичний артрит, діабет І типу, відторгнення трансплантованих органів і запальне захворювання кишечнику.
22. Сполука за п. 21 як активний агент для лікування розсіяного склерозу.
23. Сполука за п. 21 як активний агент для лікування запального захворювання кишечнику.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8706498P | 1998-05-28 | 1998-05-28 | |
PCT/US1999/011924 WO1999061421A1 (en) | 1998-05-28 | 1999-05-28 | A NOVEL VLA-4 INHIBITOR: oMePUPA-V |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA65623C2 true UA65623C2 (en) | 2004-04-15 |
Family
ID=22202907
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2000127603A UA65623C2 (en) | 1998-05-28 | 1999-05-28 | Vla-4: omepupa-v inhibitors |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6495525B1 (uk) |
EP (1) | EP1082302B1 (uk) |
JP (1) | JP2002516309A (uk) |
KR (1) | KR100636713B1 (uk) |
CN (1) | CN1148350C (uk) |
AT (1) | ATE256659T1 (uk) |
AU (1) | AU764108B2 (uk) |
BG (1) | BG65021B1 (uk) |
CA (1) | CA2333656C (uk) |
CZ (1) | CZ298413B6 (uk) |
DE (1) | DE69913687T2 (uk) |
DK (1) | DK1082302T3 (uk) |
EA (1) | EA002988B1 (uk) |
EE (1) | EE04639B1 (uk) |
ES (1) | ES2211096T3 (uk) |
HK (1) | HK1035726A1 (uk) |
HU (1) | HUP0102255A3 (uk) |
IL (1) | IL139967A (uk) |
IS (1) | IS5737A (uk) |
MX (1) | MXPA00011774A (uk) |
NO (1) | NO317990B1 (uk) |
NZ (1) | NZ509199A (uk) |
PL (1) | PL198189B1 (uk) |
PT (1) | PT1082302E (uk) |
SI (1) | SI1082302T1 (uk) |
SK (1) | SK285280B6 (uk) |
TR (1) | TR200100190T2 (uk) |
UA (1) | UA65623C2 (uk) |
WO (1) | WO1999061421A1 (uk) |
YU (1) | YU75500A (uk) |
ZA (1) | ZA200007300B (uk) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2221227T3 (es) * | 1997-11-24 | 2004-12-16 | MERCK & CO., INC. | Derivados sustituidos de beta-alanina como inhibidores de la adhesion celular. |
US6645939B1 (en) | 1997-11-24 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Substituted β-alanine derivatives as cell adhesion inhibitors |
US7618630B2 (en) | 1998-09-14 | 2009-11-17 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treating multiple myeloma and myeloma-induced bone resorption using integrin antagonists |
PL203114B1 (pl) * | 1998-09-14 | 2009-08-31 | Regents Board Of | Zastosowania przeciwciała przeciw VLA-4 lub jego fragmentu wiążącego antygen, przeciwciała przeciw integrynie alfa-4/beta7 lub jego fragmentu wiążącego antygen lub przeciwciała przeciw VCAM-1 lub jego fragmentu wiążącego antygen, zastosowania rozpuszczalnych polipeptydów VLA-4 lub VCAM-1, które antagonizują interakcję VLA-4/VCAM-1 |
US6525069B1 (en) | 1998-12-18 | 2003-02-25 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
SK287075B6 (sk) | 1999-08-13 | 2009-11-05 | Biogen Idec Ma Inc. | Inhibítory bunkovej adhézie a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú |
KR20020067050A (ko) | 1999-12-28 | 2002-08-21 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 염증성, 자기면역 및 호흡기 질환의 치료에 유용한브이엘에이-4 의존성 세포 결합의 비펩티드계 억제제 |
JP4212358B2 (ja) | 2000-12-28 | 2009-01-21 | 第一三共株式会社 | Vla−4阻害薬 |
JP4676884B2 (ja) | 2003-07-24 | 2011-04-27 | 第一三共株式会社 | シクロヘキサンカルボン酸類 |
US7419666B1 (en) | 2004-02-23 | 2008-09-02 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Treatment of ocular disorders |
US7196112B2 (en) | 2004-07-16 | 2007-03-27 | Biogen Idec Ma Inc. | Cell adhesion inhibitors |
GT200500321A (es) * | 2004-11-09 | 2006-09-04 | Compuestos y composiciones como inhibidores de proteina kinase. | |
US7685367B2 (en) * | 2006-03-08 | 2010-03-23 | Microsoft Corporation | Multi-cache cooperation for response output caching |
RU2009107030A (ru) * | 2006-08-02 | 2010-09-10 | Джензим Корпорейшн (Us) | Комбинированная терапия |
AU2008219007A1 (en) | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating multiple sclerosis by administration of alpha-fetoprotein in combination with an integrin antagonist |
EA022201B1 (ru) | 2008-04-11 | 2015-11-30 | Мерримак Фармасьютикалз, Инк. | Агент, способный связываться с опухолевой клеткой, содержащий линкер на основе hsa, и его применение |
WO2010059315A1 (en) | 2008-11-18 | 2010-05-27 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Human serum albumin linkers and conjugates thereof |
SI3202789T1 (sl) | 2010-04-16 | 2020-11-30 | Biogen Ma Inc. | Protitelesa anti-vla 4 |
WO2014036520A1 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies comprising anti-erbb3 agents |
WO2019236417A1 (en) | 2018-06-04 | 2019-12-12 | Biogen Ma Inc. | Anti-vla-4 antibodies having reduced effector function |
CA3115820A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin |
JP7192139B2 (ja) | 2018-10-30 | 2022-12-19 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | α4β7インテグリン阻害剤としてのキノリン誘導体 |
JP7189369B2 (ja) | 2018-10-30 | 2022-12-13 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | アルファ4β7インテグリンの阻害のための化合物 |
WO2020092394A1 (en) | 2018-10-30 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors |
EP4013499A1 (en) | 2019-08-14 | 2022-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1149971B (it) | 1979-06-11 | 1986-12-10 | Syntex Inc | Derivati nonapeptide e decapeptide dell'ormone che rilascia l'ormone luteinizzante |
US4725583A (en) | 1985-01-23 | 1988-02-16 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidylaminoalcohols |
US4826815A (en) | 1985-05-17 | 1989-05-02 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
GB2218102B (en) | 1988-04-08 | 1992-09-16 | Sandoz Ltd | Calcitonin peptide derivatives |
DE69024230T2 (de) | 1989-12-22 | 1996-05-02 | Commw Scient Ind Res Org | An fette gebundene aminosäuren, peptide oder deren derivate |
CA2043741C (en) | 1990-06-07 | 2003-04-01 | Kiyofumi Ishikawa | Endothelin antagonistic peptide derivatives |
US5192746A (en) | 1990-07-09 | 1993-03-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Cyclic cell adhesion modulation compounds |
US5260277A (en) * | 1990-09-10 | 1993-11-09 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
WO1992008464A1 (en) | 1990-11-15 | 1992-05-29 | Tanabe Seiyaku Co. Ltd. | Substituted urea and related cell adhesion modulation compounds |
EP0519748B1 (en) | 1991-06-21 | 1998-09-02 | Merck & Co. Inc. | Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme |
WO1993008823A1 (en) | 1991-11-06 | 1993-05-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Guanidinyl and related cell adhesion modulation compounds |
US5352667A (en) | 1991-11-22 | 1994-10-04 | Ofer Lider | Non-peptidic surrogates of the Arg-Gly-Asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
WO1993012809A1 (en) | 1991-12-24 | 1993-07-08 | Fred Hutchinson Cancer Research Center | Competitive inhibition of high-avidity alpha4-beta1 receptor using tripeptide ldv |
DE4212304A1 (de) | 1992-04-13 | 1993-10-14 | Cassella Ag | Asparaginsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung |
IL102646A (en) | 1992-07-26 | 1996-05-14 | Yeda Res & Dev | Non-peptidic surrogates of the ldv sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
CA2153228A1 (en) | 1993-01-08 | 1994-07-21 | Shiu-Lan Ng Chiang | Peptide inhibitors of cell adhesion |
US5314902A (en) | 1993-01-27 | 1994-05-24 | Monsanto Company | Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
DE4309867A1 (de) | 1993-03-26 | 1994-09-29 | Cassella Ag | Neue Harnstoffderivate, ihre Herstellung und Verwendung |
PT695547E (pt) | 1993-04-09 | 2001-12-28 | Toyama Chemical Co Ltd | Imunomodulador inibidor da adesao celular e agente para tratamento e prevencao de doencas auto-imunes |
AU693143B2 (en) | 1993-12-06 | 1998-06-25 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5770573A (en) | 1993-12-06 | 1998-06-23 | Cytel Corporation | CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same |
US5434188A (en) | 1994-03-07 | 1995-07-18 | Warner-Lambert Company | 1-ether and 1-thioether-naphthalene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion and as inhibitors of the activation of HIV |
US6306840B1 (en) * | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
US6248713B1 (en) | 1995-07-11 | 2001-06-19 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
EP0917462B1 (en) * | 1996-07-25 | 2006-09-13 | Biogen Idec MA Inc. | Cell adhesion inhibitors |
-
1999
- 1999-05-28 KR KR1020007013421A patent/KR100636713B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 PL PL344440A patent/PL198189B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 EA EA200001236A patent/EA002988B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 DE DE69913687T patent/DE69913687T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 EP EP99926019A patent/EP1082302B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 CA CA002333656A patent/CA2333656C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 HU HU0102255A patent/HUP0102255A3/hu unknown
- 1999-05-28 AU AU42192/99A patent/AU764108B2/en not_active Ceased
- 1999-05-28 DK DK99926019T patent/DK1082302T3/da active
- 1999-05-28 CZ CZ20004425A patent/CZ298413B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 CN CNB998080020A patent/CN1148350C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-28 SK SK1810-2000A patent/SK285280B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 JP JP2000550827A patent/JP2002516309A/ja active Pending
- 1999-05-28 IL IL13996799A patent/IL139967A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 ES ES99926019T patent/ES2211096T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-28 NZ NZ509199A patent/NZ509199A/en unknown
- 1999-05-28 EE EEP200000698A patent/EE04639B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 UA UA2000127603A patent/UA65623C2/uk unknown
- 1999-05-28 WO PCT/US1999/011924 patent/WO1999061421A1/en active IP Right Grant
- 1999-05-28 TR TR2001/00190T patent/TR200100190T2/xx unknown
- 1999-05-28 AT AT99926019T patent/ATE256659T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-28 PT PT99926019T patent/PT1082302E/pt unknown
- 1999-05-28 YU YU75500A patent/YU75500A/sh unknown
- 1999-05-28 SI SI9930526T patent/SI1082302T1/xx unknown
- 1999-05-28 MX MXPA00011774A patent/MXPA00011774A/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-11-28 NO NO20006023A patent/NO317990B1/no unknown
- 2000-11-28 IS IS5737A patent/IS5737A/is unknown
- 2000-11-28 US US09/724,107 patent/US6495525B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-08 ZA ZA200007300A patent/ZA200007300B/en unknown
- 2000-12-18 BG BG105060A patent/BG65021B1/bg unknown
-
2001
- 2001-09-11 HK HK01106420A patent/HK1035726A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA65623C2 (en) | Vla-4: omepupa-v inhibitors | |
EP1802291B1 (en) | Calixarene-based peptide conformation mimetics, methods of use, and methods of making | |
DE69734833T2 (de) | Vitronektinrezeptorantagonisten | |
RU2266901C2 (ru) | 4-пиримидинил-n-ацил-l-фенилаланины и фармацевтическая композиция | |
CN108290887A (zh) | 用于治疗睡眠相关的呼吸病症的作为task-1和task-2通道阻断剂的2-苯基-3-(哌嗪子基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物 | |
JP6691044B2 (ja) | 置換n−アセチル−l−システイン誘導体及び関連化合物 | |
KR102145649B1 (ko) | 구아니디노벤조산 에스테르 화합물 | |
JPH09506622A (ja) | α−2−アドレノセプター作動剤として有用な6−(2−イミダゾリニルアミノ)キノキサリン化合物 | |
EP0763523B1 (en) | Naphthalene derivative | |
JPH03501477A (ja) | 置換キノリン類 | |
US20130338372A1 (en) | Substituted Imidazoline Compounds | |
DE69920518T2 (de) | Vitronectin-rezeptor-antagonist | |
JPH09511483A (ja) | α−2−アドレノセプター作動剤として有用な6−(2−イミダゾリニルアミノ)キノリン化合物 | |
JP2017514901A (ja) | 6−クロロ置換イミダゾ[1,2−a]ピリジンカルボキサミドおよびその使用 | |
JPS6025969A (ja) | アレルギ−治療用組成物 | |
JP2017514898A (ja) | 心血管疾患の治療のためのn−(2−アミノ−5−フルオロ−2−メチルペンチル)−8−[(2,6−ジフルオロベンジル)オキシ]−2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボキサミドの、並びにジ−及びトリフルオロ誘導体のエナンチオマー | |
KR20010086355A (ko) | 비트로넥틴 수용체 길항제 | |
US20230381174A1 (en) | Thionoester-derivative of rabeximod for the treatment of inflammatory and autoimmune disorders | |
US20050119163A1 (en) | SH2 domain binding inhibitors | |
CA3155338A1 (en) | Xanthine cb1 inhibitors | |
MXPA01001386A (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
JPH01265070A (ja) | カルバモイル−2−ピロリジノン化合物 | |
SI9400099A (sl) | Lizinova sol 6-kloro-5-fluoro-3-{2-tenoil)-2-oksindol-1-karboksiamida |