UA113512C2 - Тверда форма 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4h-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону і її фармацевтична композиція та застосування - Google Patents

Тверда форма 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4h-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону і її фармацевтична композиція та застосування Download PDF

Info

Publication number
UA113512C2
UA113512C2 UAA201311937A UAA201311937A UA113512C2 UA 113512 C2 UA113512 C2 UA 113512C2 UA A201311937 A UAA201311937 A UA A201311937A UA A201311937 A UAA201311937 A UA A201311937A UA 113512 C2 UA113512 C2 UA 113512C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
solid form
compound
powder
peaks
degrees
Prior art date
Application number
UAA201311937A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45888486&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA113512(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed filed Critical
Publication of UA113512C2 publication Critical patent/UA113512C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Винахід стосується твердої форми 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону або його гідрохлоридної солі, композиції, яка містить тверду форму, способу її застосування.

Description

Дана заявка вимагає пріоритет попередньої патентної заявки США Мо 61/451806, поданої 11 березня 2011 року, повний зміст якої включено в даний опис шляхом посилання. 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується твердих форм /3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3- іл)упіперидин-2,6б-діону, їх фармацевтичних композицій і способів їх застосування для лікування захворювань або розладів. 2. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ 21 ПАТОБІОЛОГІЯ РАКУ І ІНШИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
Рак характеризується насамперед збільшенням числа аномальних клітин, які походять із даної здорової тканини, проникненням цих аномальних клітин у оточуючі тканини або поширенням через лімфатичну або кровоносну системи злоякісних клітин у регіонарних лімфатичних вузлах і у віддалених ділянках організму (метастазування). Клінічні дані і молекулярно-біологічні дослідження показують, що рак являє собою багатостадійний процес, який починається із незначних пренеопластичних змін, які за певних умов можуть прогресувати в неоплазію. Неопластичне ураження може еволюціонувати клонально і розвиватися із збільшенням здатності до інвазії, росту, метастазування і гетерогенності, особливо в умовах, коли пухлинні клітини уникають імунного нагляду хазяїна. Коїй, І., Вго5іой, 9. апа Каїе, 0.,
Іттипоіоау, 17.1-17.12 (За єд., Мо5бу, 51. І оців, Мо., 1993).
Існує величезна кількість різних видів раку, які докладно описані в медичній літературі.
Приклади включають рак легень, товстої кишки, прямої кишки, простати, молочних залоз, головного мозку і кишечнику. Захворюваність раком продовжує рости в міру росту загального віку населення, виникнення нових видів раку, а також сприйнятливих груп населення (наприклад, хворих на СНІД або підданих надлишковому впливу сонячного світла). Однак можливості лікування раку обмежені. Наприклад, у випадку різних видів раку крові (наприклад, множинної мієломи), доступна невелика кількість варіантів лікування, особливо коли традиційна хіміотерапія не дає результатів і немає можливості проведення трансплантації кісткового мозку.
Тому існує величезна потреба в нових способах і композиціях, які можна використовувати для лікування ракових пацієнтів.
Багато видів раку пов'язані із утворенням нових кровоносних судин, процесом, відомим як
Зо ангіогенез. Виявлено деякі із механізмів, які беруть участь в індукованому пухлиною ангіогенезі.
Найбільш прямий із цих механізмів являє собою секрецію пухлинними клітинами цитокінів із ангіогенними властивостями. Приклади таких цитокінів включають кислотний і основний фактор росту фібробластів (а, Б-ЕСЕ), ангіогенін, фактор росту ендотелію судин (МЕОЕ) і ТМЕ-а. В альтернативному варіанті пухлинні клітини можуть вивільняти ангіогенні пептиди шляхом експресії протеаз і наступного розщеплення позаклітинного матриксу, у якому містяться деякі цитокіни (наприклад, Б-Р). Ангіогенез також можна індукувати непрямим чином шляхом залучення запальних клітин (зокрема, макрофагів) і наступного вивільнення ними ангіогенних цитокінів (наприклад, ТМЕ-а, Б-Р).
Множина інших захворювань і розладів також пов'язані із небажаним ангіогенезом або характеризуються ним. Наприклад, посилений або нерегульований ангіогенез бере участь у ряді захворювань і патологічних станів, включаючи, але не обмежені ними, очні неоваскулярні захворювання, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання сітківки, рубеоз (неоваскуляризацію райдужки), вірусні захворювання, генетичні захворювання, запальні захворювання, алергічні захворювання і аутоїмунні захворювання. Приклади таких захворювань і станів включають, але не обмежені ними, діабетичну ретинопатію, ретинопатію недоношених, відторгнення трансплантата рогівки, неоваскулярну глаукому, ретролентальну фіброплазію, артрит і проліферативну вітреоретинопатію.
Відповідно, сполуки, які можуть регулювати ангіогенез або інгібувати продукцію деяких цитокінів, включаючи ТМЕ-а, можуть бути корисні в лікуванні і запобіганні різних захворювань і станів. 2.2 СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ РАКУ
Сучасна протиракова терапія для видалення пухлинних клітин із організму пацієнта може включати хірургічне втручання, хіміотерапію, гормональну терапію і/або променеву терапію (див., наприклад, 5іосКааїє, 1998, Медісіпе, мо!. З, Кибепеїеїп апа Редептап, еав5., Спаріег 12, зесіоп ІМ). Останнім часом протиракова терапія може також включати біологічну терапію або імунотерапію. Усі ці підходи мають значні недоліки для пацієнтів. Хірургічне втручання, наприклад, може бути протипоказаним за станом здоров'я пацієнта або може бути неприйнятним для пацієнта. Крім того, операція не може цілком видалити неопластичну тканину. Променева терапія ефективна тільки тоді, коли неопластична тканина виявляє більш бо високу чутливість до опромінення, ніж здорова тканина. Променева терапія також може часто викликати важкі побічні ефекти. Гормональна терапія рідко застосовується у вигляді монотерапії. Хоча гормональна терапія може бути ефективною, її часто застосовують, щоб попередити або відстрочити рецидив раку після того, як більшість ракових клітин були видалені за допомогою інших методів лікування. Кількість варіантів біологічної терапії і імунотерапії обмежена, і вони можуть викликати побічні ефекти, такі як висип або набряк, грипозні симптоми, включаючи лихоманку, озноб і втому, проблеми із травним трактом або алергічні реакції.
Що стосується хіміотерапії, то існує множина хіміотерапевтичних засобів для лікування раку.
Більшість протиракових хіміотерапевтичних препаратів діють шляхом інгібування синтезу ДНК, безпосередньо або побічно шляхом інгібування біосинтезу попередників дезоксирибонуклеотидтрифосфатів, щоб запобігти реплікації ДНК і супровідний поділ клітин.
Сітап еї аЇ., Сбоодтап апа Сіїтапеє: Те РНаптасоіодісаІ Вазіз ої ТНегареціїс5, Тепій Еа. (Мсатгаму НІЇЇ, Мем/ МогК).
Незважаючи на наявність різних хіміотерапевтичних агентів, хіміотерапія має багато недоліків. ЗіосКааІе, Меадісіпе, мої. 3, Кибрепбівіп апа Редегтап, ейдв5., си. 12, зесі. 10, 1998.
Майже всі хіміотерапевтичні препарати є токсичними, і хіміотерапія викликає значні і часто небезпечні побічні ефекти, включаючи сильну нудоту, пригнічення функції кісткового мозку і імуносупресію. Крім того, навіть при введенні комбінацій хіміотерапевтичних агентів, багато пухлинних клітин стійкі або розвивають стійкість до хіміотерапевтичних агентів. Фактично, ці клітини, стійкі до конкретних хіміотерапевтичних агентів, які використовуються у протоколі лікування, часто виявляються стійкими до інших лікарських засобів, навіть, якщо ці агенти діють за іншим механізмом, ніж лікарські засоби, які використовуються в конкретному методі лікування. Це явище називається плейотропною лікарською або мультилікарською резистентністю. Через лікарську резистентність багато видів раку стійкі або стають несприйнятливими до стандартних протоколів хіміотерапевтичних методів лікування.
Інші захворювання або стани, асоційовані із або відмінним небажаним ангіогенезом, також важко піддаються лікуванню. Однак деякі сполуки, такі як протамін, гепарини і стероїди, були запропоновані як придатні для лікування деяких конкретних захворювань. Тауїог еї аї., Майте 297:307 (1982); БоїКтап еї а!., 5сіепсе 221:719 (1983); і патенти США Мо 5001116 і 4994443.
Проте, існує значна потреба в безпечних і ефективних методах лікування, попередження і
Зо контролю раку і інші захворювання і станів, у тому числі хвороб, які не сприйнятливі до стандартних методів лікування, таких як хірургічне втручання, променева терапія, хіміотерапія і гормональна терапія, із одночасним зниженням або повним виключенням токсичності і/або побічних ефектів, пов'язаних із звичайними методами лікування. 2.3 ТВЕРДІ ФОРМИ
Одержання і вибір твердої форми фармацевтичної сполуки є складним процесом, зважаючи на те, що зміна твердої форми може вплинути на різні фізичні і хімічні властивості, які можуть забезпечити переваги і недоліки в одержанні, введенні в рецептуру, стабільності і біодоступності серед інших важливих фармацевтичних характеристик. Потенційні фармацевтичні тверді форми включають кристалічні тверді речовини і аморфні тверді речовини. Аморфні тверді речовини відрізняються відсутністю протяжної структурної упорядкованості, тоді як кристалічні тверді речовини відрізняються структурною періодичністю.
Переважаючий клас фармацевтичних твердих форм залежить від конкретного застосування: аморфні тверді речовини іноді вибирають, виходячи, наприклад, із кращого профілю розчинності, у той час як кристалічні тверді речовини можуть бути переважаючими через такі властивості, як, наприклад, фізична або хімічна стабільність (див., наприклад, 5. КК. Міррадипіа еї а!., Адм. Огид. Оевіїм. Нем., (2001) 48:3-26; 1. Ми, Аду. ЮОпа. Оеєїїм. Нем., (2001) 48:27-42).
Кристалічні або аморфні, потенційні тверді форми фармацевтичної сполуки включають однокомпонентні і багатокомпонентні тверді речовини. Однокомпонентні тверді речовини складаються по суті із фармацевтичної сполуки за відсутності інших сполук. Розмаїтість серед однокомпонентних кристалічних речовин потенційно може виникнути, наприклад, внаслідок явища поліморфізму, коли для конкретної фармацевтичної сполуки існує кілька варіантів тривимірної структури (див., наприклад, 5. К. Вугп еї аї., зоїїй 5іаге СПетівігу ої Огидв5, (1999)
ЗЗСІ, УМуезі Іагауеце). Важливість вивчення поліморфних форм підкреслив випадок із ритонавіром, інгібітором ВІЛ-протеази, який виготовляли у вигляді м'яких желатинових капсул.
Приблизно через два роки після випуску продукту в продаж, непередбачене випадання в осад нової, менш розчинної поліморфної форми у фармацевтичній сполуці вимагало виведення продукту із ринку до розробки більш однорідної сполуки (див. 5. К. СпетбригкКаг еї аї., Ого.
Ргосе55 Нев. Оєм., (2000) 4:413-417).
Додаткова розмаїтість серед потенційних твердих форм фармацевтичної сполуки може 60 виникнути, наприклад, через можливість використання багатокомпонентних твердих речовин.
Кристалічні тверді речовини, які містять два або декілька видів іонів, можна назвати солями (див., наприклад, Напабсок ої Ріпагтасецшііса! Зайве: Ргорепіє5, ЗеІесійоп апа ве, Р. Н. єїгайі апа
С. б. УМУегптшй, Еа»5., (2002), М/ЛІеу, Уеіппеійт). Додаткові типи багатокомпонентних твердих речовин, які потенційно можуть забезпечити додаткове поліпшення властивостей фармацевтичної сполуки або її солі, включають, наприклад у числі інших, гідрати, сольвати, співкристали і клатрати (див., наприклад, 5. К. Вугп еї аї., ЗоЇїй еїаге Спетівзігу ої Огидв, (1999)
З5СІ, Меві І атауеце). Більш того, багатокомпонентні кристалічні форми можуть потенційно бути чуттєвими до поліморфізму, коли дана багатокомпонентна композиція може існувати більше ніж в одній тривимірній кристалічній структурі. Одержання твердих форм має велике значення при розробці безпечної, ефективної, стабільної і фармацевтичної сполуки, яка користується попитом.
У даному документі наведені варіанти здійснення винаходу, які вирішують проблему потреби у твердих формах 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6б-діону ("сполуки А"). Сполуку А було описано в патенті США Мо 7635700, повний зміст якого включено в даний документ шляхом посилання. 3. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТІ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується способів лікування захворювань і розладів із використанням твердої форми 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-З-іл/упіперидин-2,б-діону або його стереоізомера, або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, співкристала, клатрату або поліморфу.
Даний винахід стосується твердих форм /3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3- ілупіперидин-2,6-діону або його стереоіїзомера, або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, співкристала, клатрату або поліморфу. В одному із варіантів здійснення винаходу тверда форма є кристалічною формою А. В іншому варіанті здійснення винаходу тверда форма є кристалічною формою В. У ще одному варіанті здійснення винаходу тверда форма є кристалічною формою С. У ще одному варіанті здійснення винаходу тверда форма є формою 0. У ще в одному варіанті здійснення винаходу твердою формою є кристалічна форма
Е. У ще одному варіанті здійснення винаходу твердою формою є кристалічна форма РЕ. У ще одному варіанті здійснення винаходу твердою формою є тверда форма гідрохлориду 3-(5-
Зо аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)упіперидин-2,6-діону. У ще одному варіанті здійснення винаходу твердою формою є кристалічна форма А1.
Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій, стандартних лікарських форм, режимів дозування і наборів, які включають тверду форму 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-3-іл)упіперидин-2,6-діону або його стереоізомера, або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, співкристала, клатрату або поліморфу і фармацевтично прийнятний носій.
Додатково, винахід стосується способів лікування і контролю різних захворювань або розладів, які включають уведення пацієнту терапевтично ефективної кількості твердої форми 3- (5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл/упіперидин-2,6-діону або його стереоізомера, або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, співкристала, клатрату або поліморфу.
Також, винахід стосується способів попередження різних захворювань і розладів, які включають введення пацієнту профілактично ефективної кількості твердої форми 3-(5-аміно-2- метил-4-оксо-4Н-хіназолін-З-іл)упіперидин-2,6-діону або його стереоіїзомера, або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, співкристала, клатрату або поліморфу.
У деяких варіантах здійснення винаходу твердими формами є однокомпонентні кристалічні форми 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)упіперидин-2,6-діону. У деяких варіантах здійснення винаходу твердими формами є багатокомпонентні кристалічні форми 3-(5-аміно-2- метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)упіперидин-2,6-діону, у тому числі, але без обмеження, солі, співкристали і/або сольвати (включаючи гідрати), які містять 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6-діон. У деяких варіантах здійснення винаходу твердими формами є однокомпонентні аморфні форми 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6- діону. У деяких варіантах здійснення винаходу твердими формами є багатокомпонентні аморфні форми 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону. Без обмеження якою-небудь конкретною теорією, деякі тверді форми за даним винаходом мають конкретні переважаючі фізичні і/або хімічні властивості, що робить їх придатними, наприклад, для виробництва, одержання, введення в рецептуру і/або зберігання, одночасно маючи особливо переважаючі біологічні властивості, такі як, наприклад, біодоступність і/або біологічна активність.
У деяких варіантах здійснення винаходу тверді форми, наведені в даному документі, бо включають тверді форми, які містять 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-З-іл)/піперидин-2,6-
діон, включаючи, але без обмеження, однокомпонентні і багатокомпонентні тверді форми, які містять 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл/упіперидин-2,б-діон. У деяких варіантах здійснення винаходу тверді форми, наведені в даному документі, включають солі, поліморфи, сольвати (включаючи гідрати) і співкристали, які містять 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-
З-іл)піперидин-2,6-діон. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються способів виготовлення, виділення і/або опису твердих форм за даним винаходом.
Тверді форми, наведені в даному документі, придатні як активні фармацевтичні інгредієнти для одержання фармацевтичних сполук для застосування в пацієнтів. Таким чином, варіанти здійснення даного винаходу охоплюють застосування цих твердих форм як кінцевого лікарського продукту. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються твердих форм, придатних для виготовлення кінцевих лікарських форм із поліпшеними властивостями, наприклад, серед інших - плинністю порошку, пресованістю, таблетованістю, стабільністю і сумісністю із допоміжними речовинами, які необхідні для виготовлення, одержання, введення в рецептуру іабо зберігання кінцевих лікарських засобів. Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються фармацевтичних композицій, які містять однокомпонентну кристалічну форму, багатокомпонентну кристалічну форму, однокомпонентну аморфну форму і/або багатокомпонентну аморфну форму, які містять 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3- іл)упіперидин-2,6-діон і фармацевтично прийнятний розріджувач, допоміжну речовину або носій.
Тверді форми і кінцеві лікарські засоби, наведені в даному документі, придатні, наприклад, для лікування, попередження або лікування захворювань і розладів, зазначених у даному документі. 3.1. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
На фіг. 1 представлена порошкова рентгенограма ("ХКРО") форми А 3-(5-аміно-2-метил-4- оксо-4Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-2,6-діону.
На фіг. 2 представлений графік, отриманий диференціальною скануючою калориметрією ("05527") форми А 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)/упіперидин-2,б-діону.
На фіг. З представлений графік, отриманий термогравіметричним аналізом ("ТА") форми А 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 4 представлена порошкова рентгенограма форми В 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
Зо На фіг. 5 представлений графік, отриманий ЮО5С форми В 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 6 представлений графік, отриманий ТА форми В 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 7 представлена порошкова рентгенограма форми С 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 8 представлений графік, отриманий ОС форми С 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 9 представлений графік, отриманий ТОА форми С 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 10 представлена порошкова рентгенограма форми О 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 11 представлений графік, отриманий О5С форми О 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 12 представлений графік, отриманий ТОА форми О 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 13 представлена порошкова рентгенограма форми Е 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 14 представлений графік, отриманий О5С форми Е 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 15 представлений графік, отриманий ТА форми Е 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 16 представлена порошкова рентгенограма форми Е 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 17 представлений графік, отриманий ЮО5С форми Е 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-З-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 18 представлена порошкова рентгенограма форми Ат гідрохлориду 3-(5-аміно-2- метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 19 представлений графік, отриманий ОС форми АТ гідрохлориду 3-(5-аміно-2- метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 20 представлений графік, отриманий ТЗА форми А1 гідрохлориду 3-(5-аміно-2- метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 21 представлений графік динамічної сорбції парів ("0ОМ5") форми А1 гідрохлориду 3- (5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-2,б-діону.
Фіг. 22 являє собою отримане під мікроскопом зображення кристалів форми А1 гідрохлориду 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6б-діону.
На фіг. 23 зображені взаємоперетворення між різними твердими формами 3-(5-аміно-2- метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6б-діону. 3.2. ВИЗНАЧЕННЯ
У контексті даного документа термін "сполука А" стосується 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-3-іл)піперидин-2,6б-діону. "Н-ЯМР-спектр сполуки А по суті є наступним: б (0ОМ5О-дв): 2,10-2,17 (мультиплет, 1Н), 2,53 (синглет, ЗН), 2,59-2,69 (мультиплет, 2Н), 2,76-2,89 (мультиплет, 1Н), 5,14 (подвійний дублет, .)-6,11 Гц, 1Н), 6,56 (дублет, 9-8 Гц, 1Н), 6,59 (дублет, 9-8 Гу, 1Н), 7,02 (синглет, 2Н), 7,36 (триплет, 9-8 Гц, 1Н), 10,98 (синглет, 1Н). "ЗС-ЯМР-спектр сполуки А по суті є наступним: б (0М50О-ав): 20,98, 23,14, 30,52, 55,92, 104,15, 110,48, 111,37, 134,92, 148,17, 150,55, 153,62, 162,59, 169,65, 172,57.
Не обмежуючи якою-небудь теорією, думають, що сполука А є 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н- хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діоном, що має наступну структуру:
Н
О.М 20
М о Фі
Со «- м .
У контексті даного документа термін "пацієнт" стосується ссавця, зокрема людини.
У контексті даного документа термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, отриманої із фармацевтично прийнятних нетоксичних кислоти або основи, включаючи неорганічні кислоти і основи і органічні кислоти і основи.
У контексті даного документа термін "побічні ефекти" включає, але без обмеження, шлунково-кишкову, ниркову і печінкову токсичність, лейкопенію, збільшення часу кровотечі внаслідок, наприклад, тромбоцитопенії, і збільшення терміну вагітності, нудоту, блювання, сонливість, астенію, запаморочення, тератогенність, симптоми екстрапірамідних розладів,
Зо акатизію, кардіотоксичність, включаючи серцево-судинні порушення, запалення, чоловічу сексуальну дисфункцію і підвищення рівня печінкових ферментів. Термін "шлунково-кишкова токсичність" включає, але без обмеження, шлункові і кишкові виразки і ерозії. Термін "ниркова токсичність" включає, але без обмеження, такі стани, як папілярний некроз і хронічний інтерстиціальний нефрит.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, фрази "знизити або виключити побічні ефекти" і "що знижує або виключає побічні ефекти" означає зниження тяжкості одного або декількох побічних ефектів, зазначених у даному документі.
Слід зазначити, що, якщо існує розбіжність між зображеною структурою і назвою, даною цій структурі, зображена структура повинна відповідати більшій вазі. Крім того, якщо стереохімія структури або ділянки структури не зазначена, наприклад, напівжирним шрифтом або пунктирними лініями, то структуру або ділянку структури варто інтерпретувати як такі, що охоплюють усі стереоізомери.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, терміни "тверда форма" і споріднені терміни стосуються фізичної форми, яка переважно не знаходиться в рідкому або газоподібному стані. У контексті даного документа і, якщо не зазначено інше, термін "тверда форма" і споріднені терміни, коли вони використовуються в даному документі відносно сполуки
А, стосуються фізичної форми, що містить сполуку А, яка переважно не знаходиться в рідкому або газоподібному стані. Тверді форми можуть бути кристалічними, аморфними або їх сумішами. У конкретних варіантах здійснення винаходу тверді форми можуть бути рідкими кристалами. "Однокомпонентна" тверда форма, яка містить сполуку А, по суті складається зі сполуки А. "Багатокомпонентна" тверда форма, яка містить сполуку А, містить у твердій формі значну кількість однієї або декількох додаткових сполук, таких як іони і/або молекули. У деяких варіантах здійснення винаходу "багатокомпонентна" тверда форма, яка містить сполуку А, являє собою гідрохлорид сполуки А. Наприклад, у конкретних варіантах здійснення винаходу кристалічна багатокомпонентна тверда форма, яка містить сполуку А, додатково містить одну або декілька сполук, нековалентно зв'язаних у регулярних положеннях у кристалічній решітці.
Багатокомпонентні тверді форми, які містять сполуку А, включають співкристали, сольвати (наприклад, гідрати) і клатрати сполуки А. У конкретних варіантах здійснення винаходу термін "тверда форма, яка містить сполуку А" і споріднені терміни включають однокомпонентні і багатокомпонентні тверді форми, які містять сполуку А. У конкретних варіантах здійснення винаходу термін "тверді форми, які містять сполуку А" і споріднені терміни включають кристалічні форми, які містять сполуку А, аморфні форми, які містять сполуку А, і їх суміші.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, термін "кристалічний" і споріднені терміни, які використовують в даному документі, при їх використанні для опису сполуки, речовини, модифікації, матеріалу, компонента або продукту, якщо не зазначено інше, означають, що сполука, речовина, модифікація, матеріал, компонент або продукт є по суті кристалічними, як визначено за допомогою рентгенівської дифракції. Див., наприклад,
Ветіпдіоп: Те бсієпсе апа Ргасіїсе ої Ріаптасу, 2151 еайіоп, Гірріпсой, УМПатв апа УМіїКіпв,
Вайітоге, МО (2005); Тне Опіїєд біаїеєз Рнагтасорвіа, 237 вд., 1843-1844 (1995).
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, термін "форми кристалів", "кристалічні форми" і споріднені терміни в даному документі стосуються твердих форм, які є кристалічними. Кристалічні форми включають однокомпонентні кристалічні форми і багатокомпонентні кристалічні форми, і вони включають, але без обмеження, солі (наприклад, гідрохлориди), поліморфи, сольвати, гідрати і/або інші молекулярні комплекси. У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна форма речовини може бути по суті вільна від аморфних форм і/або інших кристалічних форм. У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна форма речовини може містити менше ніж приблизно 1 95, 2 Ус, З Фо, 4 95, 5 У, 6 У, 7 ую, 8, 995, 10965, 15 95, 20 95, 25 90, ЗО бо, 35 95, 40 95, 45 95 або 50 95 однієї або декількох аморфних форм і/або інших кристалічних форм за вагою. У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна форма речовини може бути фізично і/або хімічно чистою. У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна форма речовини може бути приблизно на 99 95, 98 оо, 97 о, 96 9, 95 о, 94 95, 93 Ус, 92 о, 91 95 або 90 95 фізично і/або хімічно чистою.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, терміни "поліморфи", "поліморфні форми" і споріднені терміни в даному документі стосуються двох або декількох кристалічних
Зо форм, які складаються по суті із однієї і тієї ж молекули, молекул і/або іонів. Як різні кристалічні форми, різні поліморфні форми можуть мати різні фізичні властивості, такі як, наприклад, температура плавлення, теплота плавлення, розчинність, властивості при розчиненні і/або коливальний спектр, у результаті організації або конформації молекули і/або іонів у кристалічній решітці. Розходження у фізичних властивостях можуть уплинути на фармацевтичні параметри, такі як стабільність при зберіганні, пресованість і щільність (важливо при введенні в рецептуру і виробництві продукту), а також швидкість розчинення (важливий фактор для біодоступності).
Розходження в стабільності можуть бути результатом змін у хімічній реакційній здатності (наприклад, неоднакового окиснення, так що лікарська форма знебарвлюється швидше, коли складається із однієї поліморфної форми, ніж коли складається із іншої поліморфної форми) або механічних змін (наприклад, таблетки кришаться при зберіганні, тому що кінетично переважаюча поліморфна форма перетворюється в термодинамічно більш стабільну поліморфну форму), або їх обох (наприклад, таблетки із однієї поліморфної форми більше піддані руйнуванню при високій вологості). У крайньому випадку, у результаті розходжень у розчинності/розчиненні деякі твердофазні переходи можуть привести до відсутності активності або, навпаки, до токсичності. Крім того, фізичні властивості можуть бути важливі для одержання (наприклад, одна поліморфна форма може із більшою імовірністю утворювати сольвати, або її може бути важко фільтрувати і відмивати від домішок, а також форма частинок і розподіл за розмірами можуть розрізнятися між поліморфними формами).
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, терміни "сольват" і "сольватований" стосуються кристалічної форми речовини, яка містить розчинник. Терміни "тгідрат" і "гідратований" стосуються сольвату, у якому розчинник містить воду. Термін "поліморфи сольватів" стосується існування більше однієї кристалічної форми для конкретної композиції сольватів. Аналогічним чином, термін "поліморфи гідратів" стосується існування більше однієї кристалічної форми для конкретної композиції гідратів. Термін "десольватований сольват" у контексті даного документа стосується кристалічної форми речовини, яка може бути отримана видаленням розчинника із сольвату.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, терміни "аморфний", "аморфна форма" і пов'язані із ними терміни, які використовуються в даному документі, означають, що речовина, компонент або продукт, про який іде мова, по суті не є кристалічним, як визначено бо рентгенівською дифракцією. Зокрема, термін "аморфна форма" описує неупорядковані тверді форми, тобто тверді форми, у яких відсутня протяжна кристалічна упорядкованість. У деяких варіантах здійснення винаходу аморфна форма речовини може бути по суті вільна від інших аморфних форм і/або кристалічних форм. В інших варіантах здійснення винаходу аморфна форма речовини може містити приблизно менше 1 95, 2 95, З 95, 4 9Уо, 5 о, 10 905, 15 90, 20 95, 2596, 3096, З5 95, 4095, 4595 або 50 95 однієї або декількох інших аморфних форм і/або кристалічних форм за вагою. У деяких варіантах здійснення винаходу аморфна форма речовини може бути фізично і/або хімічно чистою. У деяких варіантах здійснення винаходу аморфна форма речовини може бути приблизно на 99 95, 98 95, 97 95, 96 У, 95 Ус, 94 95, 93 95, 92 9», 91 95 або 90 95 фізично і/або хімічно чистою.
Методики характеристики кристалічних форм і аморфних форм включають, але без обмеження, термогравіметричний аналіз (ТОА), диференціальну скануючу калориметрію (055), порошкову рентгенівську дифрактометрію (ХКРО), рентгенівську дифрактометрію монокристалів, коливальну спектроскопію, наприклад, інфрачервону (ІК) спектроскопію і
Раманівську спектроскопію, ядерну магнітно-резонансну спектроскопію (ЯМР) твердого тіла і у розчині, оптичну мікроскопію, високотемпературну оптичну мікроскопію, скануючу електронну мікроскопію (ЗЕМ), електронну кристалографію і кількісний аналіз, аналіз розміру частинок (РБА), аналіз площі поверхні, дослідження розчинності, дослідження розчинення, елементний аналіз і аналіз Карла Фішера. Характеристичні параметри елементарної комірки можуть бути визначені із використанням одного або декількох методів, таких як, але без обмеження, рентгенівська дифракція і нейтронна дифракція, включаючи дифракцію на монокристалах і порошкову дифракцію. Методи, придатні для аналізу даних порошкової дифракції, включають уточнення профілю, таке як уточнення методом Рітвельда, який можна використовувати, наприклад, для аналізу дифракційних піків, асоційованих із однією фазою в зразку, який містить більше однієї твердої фази. Інші способи, придатні для аналізу даних порошкової дифракції, включають індексацію елементарних комірок, що дозволяє фахівцю в даній галузі визначити параметри елементарної комірки із зразка, який містить кристалічний порошок.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, терміни "примірно" і "приблизно" при використанні в зв'язку із числовим або значенням діапазоном значень, які наведені для опису конкретної твердої форми, наприклад, конкретної температури або діапазону температур, таких як, наприклад, що описують ОС або ТОА термічну подію, включаючи, наприклад, плавлення, дегідратацію, десольватацію або склування; зміни маси, такої як, наприклад, зміна маси в залежності від температури або вологості; вмісту розчинника або води, наприклад, масовим або процентним; або положення піків, таких як, наприклад, в аналізі методами ІЧ-спектроскопії або
Раманівської спектроскопії, або ХКРО; указують, що значення або діапазон значень можуть відхилятися в такій мірі, що фахівцем у даній галузі вважається розумною, при цьому усе ще описуючи конкретну тверду форму. Наприклад, терміни "приміром" і "приблизно" при використанні в даному контексті і якщо не зазначено інше, указують, що числове значення або діапазон значень може варіювати в межах 25 95, 20 95, 15 95, 10 95, 9 Фо, 8 У, 7 Чо, 6 о, 5 Уо, 4 Фо,
З ов, 2 96, 1,5 У, 1 Ус, 0,5 У або 0,25 95 від зазначеного значення або діапазону значень.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, зразок, який містить конкретну кристалічну форму або аморфну форму, яка є "по суті чистою", наприклад, по суті вільною від інших твердих форм і/або інших хімічних сполук, містить, у окремих варіантах здійснення винаходу, приблизно менше 25 95, 20 Фо, 15 Фо, 10 90, 9 У, 8 У, 7 Уо, 6 У, 5 Уо, 4 в, З Зо, 2 У, 1 о, 0,75 У, 0,5 У, 0,25 9о або 0,1 95 (за вагою) однієї або декількох інших твердих форм і/або інших хімічних сполук.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, або зразок композиція які "по суті вільні" від однієї або декількох інших твердих форм і/або інших хімічних сполук, означає, що композиція містить, у приватних варіантах здійснення винаходу, приблизно менше 25 95, 20 95, 15 то, 10 то, 9 то, 8 о, 7 о, (в о, 5 о, 4 то, З то, 2 то, 1 то, 0,75 то, 0,5 то, 0,25 Уо або 0,1 до за вагою однієї або декількох інших твердих форм і/або інших хімічних сполук.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, терміни "лікувати", "лікуючий" і "лікування" стосуються усунення або ослаблення захворювання або розладу, або одного або декількох симптомів, асоційованих із захворюванням або розладом. У деяких варіантах здійснення винаходу терміни стосуються мінімізації поширення або погіршення захворювання або розладу в результаті введення одного або декількох профілактичних або терапевтичних засобів пацієнту із таким захворюванням або розладом. У деяких варіантах здійснення винаходу терміни стосуються введення сполуки, наведеної в даному документі, спільно або без іншого додаткового активного засобу після появи симптомів конкретного захворювання.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, терміни "попередити", бо "попереджуючий" і "попередження" стосуються запобігання появи, рецидиву або поширення захворювання або розладу одного або декількох їх симптомів. У деяких варіантах здійснення винаходу терміни стосуються лікування сполукою або введення сполуки, наведеної в даному документі, спільно або без іншої додаткової активної сполуки до появи симптомів, особливо пацієнтам, які мають ризик захворювань або розладів, зазначених у даному документі. Терміни охоплюють придушення або зменшення симптому конкретного захворювання. Зокрема, у деяких варіантах здійснення винаходу пацієнти із захворюванням у сімейному анамнезі є кандидатами для застосування профілактичних схем. Крім того, пацієнти, які мають в анамнезі рецидив симптомів, також є потенційними кандидатами для профілактики. У цьому значенні термін "попередження" може використовуватися взаємозамінно із терміном "профілактика".
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, терміни "контролювати", "контролюючий" і "контроль" стосуються попередження або уповільнення розвитку, поширення або погіршення захворювання або розладу або одного або декількох його симптомів. Часто корисні ефекти, які пацієнт одержує від профілактичного і/або терапевтичного засобу, не приводять до лікування захворювання або розладу. У зв'язку із ним термін "контролюючий" охоплює лікування пацієнта, який мав конкретне захворювання, для того, щоб спробувати попередити або мінімізувати рецидив захворювання.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, "терапевтично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для забезпечення терапевтичної користі при лікуванні або контролі захворювання або розладу, або для уповільнення або мінімізації одного або декількох симптомів, асоційованих із захворюванням або розладом. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, окремо або в сполученні із іншими терапевтичними засобами, що забезпечує терапевтичну користь при лікуванні або контролі захворювання або розладу. Термін "тгерапевтично ефективна кількість" може охоплювати кількість, що поліпшує загальну терапію, або знижує усуває симптоми або причини захворювання або розладу, або підсилює терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу.
У контексті даного документа і якщо не зазначено інше, "профілактично ефективна кількість" сполуки являє собою кількість, достатню для попередження захворювання або розладу або попередження його рецидиву. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, окремо або в сполученні із іншими засобами, що забезпечує профілактичну користь відносно попередження захворювання. Термін "профілактично ефективна кількість" може охоплювати кількість, яка поліпшує загальну профілактику або підсилює профілактичну ефективність іншого профілактичного засобу.
Передбачається, що термін "композиція" у контексті даного документа охоплює продукт, який містить зазначені інгредієнти (і в зазначених кількостях, якщо зазначено), а також продукт, який прямо або опосередковано є результатом сполучення зазначених інгредієнтів у зазначених кількостях. Під "фармацевтично прийнятним" мають на увазі, що розріджувач, допоміжні речовини або носій повинні бути сумісними із іншими інгредієнтами препарату і не повинні бути небезпечними для його реципієнта. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується твердих форм сполуки А, яка являє собою 3-(5-аміно-2-метил-4- оксо-4Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-2,6-діон і її стереоізомери, і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, співкристали, клатрати і поліморфи, а також способів застосування і композицій, які містять тверду форму сполуки А або його стереоізомера, або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, співкристала, клатрату або поліморфу. Наприклад, даний винахід охоплює іп міїго і іп мімо застосування твердої форми сполуки А і включення твердої форми сполуки А у фармацевтичні композиції і стандартні лікарські форми, придатні для лікування і попередження різних захворювань і розладів. 4.1. ТВЕРДІ ФОРМИ СПОЛУКИ А
В одному варіанті здійснення винахід стосується твердих форм сполуки А або його стереоізомера, або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, співкристала, клатрату або поліморфу.
Сполуку А легко одержують із використанням способів, описаних у патенті США Мо 7635700, повний зміст якого включено в даний документ шляхом посилання.
Тверді форми, які містять сполуку А, включають однокомпонентні і багатокомпонентні форми, у тому числі кристалічні форми і аморфні форми, включаючи, але без обмеження ними, солі, поліморфи, сольвати, гідрати, співкристали і клатрати. Конкретні варіанти здійснення даного винаходу стосуються однокомпонентних аморфних твердих форм сполуки А. Конкретні варіанти здійснення даного винаходу стосуються однокомпонентних кристалічних твердих форм бо сполуки А. Конкретні варіанти здійснення даного винаходу стосуються багатокомпонентних аморфних форм, які містять сполуку А. Конкретні варіанти здійснення даного винаходу стосуються багатокомпонентних кристалічних твердих форм, які містять сполуку А.
Багатокомпонентні тверді форми, представлені в даному документі, включають тверді форми, які можуть бути описані термінами "сіль", "співкристал", "гідрат", "сольват", "клатрат" і/або "поліморф", і включають тверді форми, які можуть бути описані одним або декількома із цих термінів.
Тверді форми, які містять сполуку А, можуть бути отримані способами, описаними в даному документі, включаючи способи, описані нижче в прикладах, або за методиками, відомими у даній галузі, включаючи нагрівання, охолодження, сушіння при заморожуванні, ліофілізацію, різке охолодження розплаву, швидке випаровування розчинника, повільне випаровування розчинника, перекристалізацію із розчинника, додавання антирозчинника, перекристалізацію із суспензії, кристалізацію із розплаву, десольватацію, перекристалізацію в обмеженому просторі, наприклад, у нанопорах або капілярах, перекристалізацію на поверхні носія, наприклад, на полімерах, перекристалізацію в присутності добавок, таких як, наприклад, протимолекули в співкристалі, десольватацію, дегідратацію, швидке охолодження, повільне охолодження, контакт із розчинником і/або водою, сушіння, включаючи, наприклад, вакуумне сушіння, дифузію парів, сублімацію, подрібнювання (у тому числі, наприклад, кріоподрібнювання, подрібнювання в мінімальній кількості або розчинника подрібнювання за допомогою рідини), осадження, яке викликається мікрохвильовим випромінюванням, осадження, яке викликається ультразвуковим випромінюванням, осадження, яке викликається лазерним випромінюванням, і осадження із надкритичних рідин. Розмір частинок отриманих твердих форм, який може варіювати, наприклад, від нанометрового до міліметрового діапазону, можна контролювати, наприклад, за допомогою зміни умов кристалізації, таких як, наприклад, швидкість кристалізації і/або система розчинників для кристалізації або за допомогою методик зменшення розмірів частинок, наприклад, за допомогою подрібнювання, перемелювання, мікронізації або обробки ультразвуком.
Без зв'язку із якою-небудь конкретною теорією, деякі тверді форми відрізняються фізичними властивостями, наприклад, стабільністю, розчинністю і швидкістю розчинення, які придатні для фармацевтичних і терапевтичних лікарських форм. Крім того, хоч і без зв'язку із якою-небудь
Зо конкретною теорією, деякі тверді форми відрізняються фізичними властивостями (наприклад, щільністю, пресованістю, твердістю, морфологією, розпаданням, липкістю, розчинністю, поглинанням води, електричними властивостями, температурними властивостями, реакційною здатністю у твердому стані, фізичною стабільністю і хімічною стабільністю), що впливають на конкретні процеси (наприклад, вихід продукту, фільтрацію, промивання, сушіння, подрібнювання, змішування, таблетування, плинність, розчинення, введення в рецептуру і ліофілізацію), які роблять деякі тверді форми придатними для виготовлення твердої лікарської форми. Такі властивості можуть бути визначені із використанням конкретних методів аналітичної хімії включаючи методи аналізу твердої речовини (наприклад, рентгенівську дифракцію, мікроскопію, спектроскопію і термічний аналіз), описані в даному документі і відомі в даній галузі.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються композицій, які містять одну або кілька твердих форм. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються композицій однієї або декількох твердих форм у комбінації із іншими діючими інгредієнтами. Деякі варіанти здійснення стосуються способів застосування цих композицій для лікування, запобігання або контролю захворювань і розладів, включаючи, але без обмеження, захворювання і порушення, наведені в даному документі.
Тверді форми за даним винаходом можуть також містити неприродні співвідношення ізотопів одного або декількох атомів у сполуці А. Наприклад, сполука може бути радіоактивно міченим радіоактивними ізотопами, такими як, наприклад, тритій (Н), йод-125 (1251), сірка-35 (355) або вуглець-14 (С). Радіоактивно мічені сполуки придатні як терапевтичні засоби, наприклад, протиракові терапевтичні засоби, аналітичні реагенти, наприклад, реагенти для методів аналізу зв'язування, і діагностичні засоби, наприклад, контрастні речовини.
Передбачається, що всі ізотопні варіанти сполуки А, незалежно від того, радіоактивні вони чи ні, входять в обсяг варіантів здійснення винаходу, наведених у даному документі. 4.1.1. ФОРМА А СПОЛУКИ А
Деякі варіанти здійснення даного винаходу стосуються кристалічної форми А сполуки А.
Форма А може бути отримана кристалізацією із суміші ОМ5О:вода при кімнатній температурі шляхом розчинення сполуки А в суміші ОМ5О:вода в співвідношенні 95:5 (за об'ємом) і кристалізації шляхом додавання води до об'ємного співвідношення ОМ5О:вода 50:50. Велике 60 дослідження розчинників привело до вибору системи ОМ5БО:вода, причому вода є антирозчинником. У таблиці 1 показана розчинність форми А в системі ОМ5О:вода в міру збільшення відносної кількості ОМ5О.
Таблиця 1
Разчинвість форми А сполуки А в суміші ОМ5О і води
ОМБОвода : ЕН нин нн нн нн : і Я | | ! : : І | : г !
ДН пами пики пон пон пон пора порно пон пон МН о ОН и пе нон МІ МИ ПИ НА МАК : БОМ ББО 8095 6595 7095 755. 8095 Б 9095 595 10035
ОМ, 95 об.юб., у ВОДІ
У деяких варіантах здійснення винаходу форма А сполуки А може бути охарактеризована за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Типова ХКРО-дифрактограма форми А сполуки А наведена на фіг. 1. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А сполуки А відрізняється ХАРО-піками, розташованими в одній, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти, дванадцяти або тринадцяти із наступних приблизних позицій: 9,2, 13,4, 14,0, 14,6, 15,6, 16,7, 18,5, 21,9, 22,7, 24,8, 28,1, 30,0 і 37,0 градусів 29. В одному варіанті здійснення винаходу форма А сполуки А відрізняється ХКРО-піками, розташованими в наступних приблизних позиціях: 14,6, 15,6, 16,7, 21,9 і 30,0 градусів 29. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А сполуки А відрізняється ХКРО- дифрактограмою, яка відповідає дифрактограмі, представленій на фіг. 1. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А сполуки А відрізняється ХКРО-дифрактограмою, що має 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або 13 піків, які відповідають пікам на типовій дифрактограмі форми А, наведеної в даному документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма А сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Типовий О5С-графік для форми А сполуки А показаний на фіг. 2.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма А характеризується Ю5ЗС-графіком, який включає ендотермічну подію із початковою температурою близько 282 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу характеристичний Ю5С-графік форми А додатково містить одну або декілька додаткових подій, таких як, наприклад, ендотермічний пік при температурі приблизно 145 "С, і/або екзотермічна подія із піковою температурою близько 161 "С. Типовий ТОА-графік для форми А сполуки А показаний на фіг. 3. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А характеризується ТОА-графіком, який включає втрату маси приблизно менше ніж на 10 95, приблизно менше ніж на 8 95 або приблизно менше ніж на 6 95, наприклад, приблизно на 5,9 95 від загальної маси зразка при нагріванні від приблизно 40 "С до приблизно 110 "С. В одному
Зо варіанті здійснення винаходу форма А характеризується ТОА-графіком, який включає втрату маси від приблизно 5 95 до приблизно 6 95 від загальної маси зразка при нагріванні приблизно від приблизно 40 "С до приблизно 110 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А сполуки А містить або воду, або інший розчинник у кристалічній решітці. У деяких варіантах здійснення винаходу подія втрати маси в ТА включає втрату води. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А є сольватованою. У деяких варіантах здійснення винаходу форма
А є моногідратом. У деяких варіантах здійснення винаходу кристалічна решітка форми А містить приблизно один молярний еквівалент води на моль сполуки А.
У деяких варіантах здійснення винаходу після дегідратації форма А перетворюється у форму О сполуки А. В одному варіанті здійснення винаходу форма А перетворюється у форму
О сполуки А при висушуванні при температурі приблизно 55 "С протягом З днів. Форма А сполуки А може бути отримана із форми Ю шляхом суспендування форми 0 у воді при 22 "С або 50 "С протягом ночі.
В одному варіанті здійснення винаходу форма А сполуки А фізично і хімічно стабільна при 40 "С протягом 5 днів у вакуумі. В іншому варіанті здійснення винаходу форма А сполуки А фізично і хімічно стабільна при 40 "С протягом 4 днів в атмосфері азоту.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма А сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. У деяких варіантах здійснення, коли відносна вологість
СЕН") збільшується від приблизно 0 95 до приблизно 9595 КН, маса форми А змінюється в діапазоні від приблизно 1 95 до приблизно 10 95, від приблизно 2 95 до приблизно 5 95 або від приблизно З 95 до приблизно 4 95 від вихідної маси зразка. У деяких варіантах здійснення винаходу маса, отримана при адсорбції, втрачається при зниженні КН назад до приблизно 0 95
ВН.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми А сполуки А, яка є по суті чистою.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми А сполуки А, яка по суті є вільною від інших твердих форм, що містять сполуку А, включаючи, наприклад, форми В, С, О, Е і Е і/або аморфну тверду форму, яка містить сполуку А за даним винаходом, а також форму А! і аморфну тверду форму, які включають гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми А в вигляді суміші твердих форм, які містять сполуку А, у тому числі, наприклад, суміші, що містить одну або декілька із наступних форм: форми В, С, 0, Е, Е і аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А! і аморфну тверду форму, що містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. 4.1.2. ФОРМА В СПОЛУКИ А
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються кристалічної форми В сполуки А. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В сполуки А може бути отримана із різних розчинників, включаючи, але без обмеження, систему розчинників, яка містить ацетон, ацетонітрил, метанол і їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В може бути отримана із використанням способу перекристалізації із суспензії. У деяких варіантах здійснення винаходу форму В одержують із використанням способу перекристалізації із суспензії в ацетоні, ацетонітрилі, метанолі або їх сумішах, при температурі близько 50 "С.
Зо У деяких варіантах здійснення винаходу форма В сполуки А може бути охарактеризована за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Типова ХКРО-дифрактограма форми В сполуки А наведена на фіг. 4. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В сполуки А відрізняється ХКРО-піками, розташованими в одній, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти, дванадцяти, тринадцяти, чотирнадцяти, п'ятнадцяти або шістнадцяти із наступних приблизних позицій: 10,6, 11,4, 12,6, 13,7, 14,7, 19,1, 20,3, 20,9, 21,2, 22,9, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 29,5 і 33,8 градусів 29. В одному варіанті здійснення винаходу форма
В сполуки А відрізняється ХКРО-піками, розташованими в наступних приблизних позиціях: 10,6, 14,7, 19,1 ії 25,9 градусів 298. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В сполуки А відрізняється ХКРО-дифрактограмою, яка відповідає дифрактограмі, представленій на фіг. 4. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В сполуки А відрізняється ХКРО- дифрактограмою, яка має 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 або 16 піків, які відповідають пікам на типовій дифрактограмі форми В, наведеної в даному документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма В сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Типовий О5С-графік для форми В сполуки А показаний на фіг. 5.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма В характеризується Ю5С-графіком, який включає ендотермічну подію із початковою температурою близько 279 "С. Типовий ТОА-графік для форми В сполуки А показаний на фіг. 6. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В характеризується ТОА-графіком, який включає втрату маси приблизно менше ніж на 1 95, приблизно менше ніж на 0,5 95, приблизно менше ніж на 0,1 95 або приблизно менше ніж на 0,05 95 від загальної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 "С до приблизно 200 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В сполуки А не містить істотної кількості води або іншого розчинника в кристалічній решітці. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В є безводною. У деяких варіантах здійснення форма В є несольватованою.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма В сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. У деяких варіантах здійснення, коли КН збільшується від приблизно 0 95 до приблизно 95 95 КН, маса форми В змінюється менше ніж приблизно на 1 95, менше ніж приблизно на 0,5 95 або менше ніж приблизно на 0,2 95, наприклад, приблизно на 0,1 95, від вихідної маси зразка. У деяких варіантах здійснення винаходу маса, набрана при адсорбції, втрачається при зниженні КН назад до приблизно 095 КН. У деяких варіантах бо здійснення винаходу форма В по суті негігроскопічна. У деяких варіантах здійснення винаходу
ХАРО-дифрактограма речовини форми В по суті не змінюється опісля аналізу адсорбції/десорбції. У деяких варіантах здійснення винаходу форма В стійка до вологості.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми В сполуки А, яка є по суті чистою.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми В сполуки А, яка по суті є вільною від інших твердих форм, що містять сполуку А, включаючи, наприклад, форми А, С, 0, Е, Е і/або аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А1 і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми В у вигляді суміші твердих форм, які містять сполуку А, у тому числі, наприклад, суміші, що містить одну або декілька із наступних форм: форми А, С, 0,
Е, Е ї аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А! і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. 4.1.3. ФОРМА С СПОЛУКИ А
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються кристалічної форми С сполуки А. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С сполуки А може бути отримана із різних розчинників, включаючи, але без обмеження, системи розчинників, які містять етилацетат, етанол, 2- пропанол, метилетилкетон, н-бутанол, тетрагідрофуран і суміші, які містять два або декілька із них. У деяких варіантах здійснення винаходу форма із може бути отримана із використанням перекристалізації із суспензії. У деяких варіантах здійснення винаходу форму С може бути одержана із використанням перекристалізації із суспензії із етилацетату, етанолу, 2-пропанолу, метилетилкетону, н-бутанолу, тетрагідрофурану або суміші, яка містить два або декілька із них, при температурі приблизно 50 "С.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма С сполуки А може бути охарактеризована за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Типова ХКРО-дифрактограма форми С сполуки А наведена на фіг. 7. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С сполуки А відрізняється ХКРО-піками, розташованими в одній, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти або одинадцяти із наступних приблизних позицій: 10,8, 11,9, 15,1, 18,8, 19,2, 19,3, 22,0, 24,9, 25,1, 26,6 і 29,2 градусів 29. В одному варіанті здійснення винаходу форма
С сполуки А відрізняється ХАРО-піками, розташованими в наступних приблизних позиціях: 10,8, 15,1, 25,1 і 26,6 градусів 29. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С сполуки А
Зо відрізняється ХКРО-дифрактограмою, яка відповідає дифрактограмі, представленій на фіг. 7. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С сполуки А відрізняється ХКРО- дифрактограмою, яка має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11 піків, що відповідають пікам на типовій дифрактограмі форми С, наведеної в даному документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма С сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Типовий О5С-графік для форми С сполуки А показаний на фіг. 8.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма із характеризується Ю5С-графіком, який включає ендотермічну подію із початковою температурою близько 281 "С. Типовий ТОА-графік для форми С сполуки А показаний на фіг. 9. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С характеризується ТОА-графіком, який включає втрату маси приблизно менше ніж на 1 95, приблизно менше ніж на 0,5 95 або приблизно менше ніж на 0,1 95, наприклад, приблизно на 0,07 95 від загальної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 "С до приблизно 150 С. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С сполуки А не містить суттєвої кількості або води іншого розчинника в кристалічній решітці. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С є безводною. У деяких варіантах здійснення форма С є несольватованою.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма С сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. У деяких варіантах здійснення, коли КН збільшується від приблизно 0 95 до приблизно 95 95 ЕН, маса форми С змінюється менше ніж приблизно на 1 95, менше ніж приблизно на 0,5 95 або менше ніж приблизно на 0,2 95, наприклад, приблизно на 0,17 95, від вихідної маси зразка. У деяких варіантах здійснення винаходу маса, набрана при адсорбції, втрачається при зниженні КН назад до приблизно 095 ВН. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С по суті негігроскопічна. У деяких варіантах здійснення винаходу
ХАРО-дифрактограма речовини форми Со опо суті не змінюється опісля аналізу адсорбції/десорбції. У деяких варіантах здійснення винаходу форма С стійка до вологості.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми С сполуки А, яка є по суті чистою.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми С сполуки А, яка по суті є вільною від інших твердих форм, які містять сполуку А, включаючи, наприклад, форми А, В, 0, Е, Е і/або аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А1 і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми С у вигляді суміші твердих форм, які містять сполуку А, бо у тому числі, наприклад, суміші, які містить одну або декілька із наступних форм: форми А, В, 0,
Е, Е ї аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А! і аморфну тверду форми, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. 4.1.4. ФОРМА О СПОЛУКИ А
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми О сполуки А. У визначених варіантах здійснення винаходу форма О сполуки А може бути отримана шляхом сушіння форми А сполуки
А в печі. У деяких варіантах здійснення винаходу форму Ю одержують шляхом сушіння форми А в печі при температурі близько 70 "с.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма О сполуки А може бути охарактеризована за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Типова ХКРО-дифрактограма форми 0 сполуки А наведена на фіг. 10. У деяких варіантах здійснення винаходу форма О сполуки А відрізняється ХКРО-піками, розташованими в одній, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти, дванадцяти, тринадцяти або чотирнадцяти із наступних приблизних позицій: 10,6, 14,0, 14,6, 15,7, 16,3, 16,7, 18,8, 21,7, 21,9, 24,8, 25,1, 25,68, 28,1 і 28,6 градусів 28. В одному варіанті здійснення винаходу форма О сполуки А відрізняється ХКРО- піками, розташованими в наступних приблизних позиціях: 16,7, 21,7, 21,9 і 25,8 градусів 29. У деяких варіантах здійснення винаходу форма ОО сполуки А відрізняється ХКРО- дифрактограмою, яка має 1,2,3,4,5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 піків, що відповідають пікам на типової дифрактограмі форми 0, наведеної в даному документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма О сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Типовий О5С-графік для форми О сполуки А показаний на фіг. 11. У деяких варіантах здійснення винаходу форма О характеризується О5С-графіком, який включає ендотермічну подію із початковою температурою близько 283 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу характеристичний ОЗС-графік форми О додатково містить одну додаткову подію, таку як, наприклад, ендотермічна подія із піковою температурою приблизно 114 "6.
Типовий ТОА-графік для форми О сполуки А показаний на фіг. 12. У деяких варіантах здійснення винаходу форма О характеризується ТОА-графіком, який включає втрату маси приблизно менше ніж на 10 95, приблизно менше ніж на 8 95, приблизно менше ніж на 6 95, приблизно менше ніж на 4 95, наприклад, приблизно на З 95 від загальної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 "С до приблизно 150 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу
Зо подія втрати маси в ТОА включає втрату води. У деяких варіантах здійснення винаходу форма
О сполуки А є сольватованою. У деяких варіантах здійснення винаходу форма О є гідратованою.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма О сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. У деяких варіантах здійснення, коли КН збільшується від приблизно 0 95 до приблизно 95 95 ЕН, маса форми О змінюється менше ніж приблизно на 5 95, наприклад, приблизно на 4 95, від вихідної маси зразка. У деяких варіантах здійснення винаходу маса, набрана при адсорбції, втрачається при зниженні КН назад до приблизно 0 95 ВН.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми О сполуки А, яка є по суті чистою.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми О сполуки А, яка по суті є вільною від інших твердих форм, які містять сполуку А, включаючи, наприклад, форми А, В, С, 0, Е, Е і/або аморфну тверду форму, яка містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А! і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми 0 у вигляді суміші твердих форм, які містять сполуку А, у тому числі, наприклад, суміші, яка містить одну або декілька із наступних форм: форми А, В,
С, Е, Е і аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А! і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. 4.1.5. ФОРМА Е СПОЛУКИ А
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються кристалічної форми Е сполуки А. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А може бути отримана із різних розчинників, включаючи, але без обмеження ними, системи розчинників, які включають ацетонітрил або ізопропанол, і їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е може бути отримана із використанням способу перекристалізації із суспензії. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е може бути отримана із використанням способу перекристалізації із суспензії при кімнатній температурі. Форма Е також може бути отримана способом перекристалізації із антирозчинника шляхом розчинення сполуки А в ОМЕ або ММР ії швидкого додавання води як антирозчинника.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А може бути охарактеризована за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Типова ХКРО-дифрактограма форми Е сполуки А наведена на фіг. 13. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А 60 відрізняється ХКРО-піками, розташованими в одній, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи,
восьми, дев'яти, десяти, одинадцяти, дванадцяти або тринадцяти із наступних приблизних позицій: 7,3, 9,3, 12,2, 14,0, 14,6, 15,7, 16,8, 21,0, 22,0, 22,7, 29,4, 30,0 і 37,0 градусів 28. В одному варіанті здійснення винаходу форма ЕЕ сполуки А відрізняється ХКРО-піками, розташованими в наступних приблизних позиціях: 7,3, 14,6, 22,0, 30,0 ії 37,0 градусів 29. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А відрізняється ХКРО- дифрактограмою, яка відповідає дифрактограмі, представленій на фіг. 13. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А відрізняється ХКРО-дифрактограмою, яка має 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або 13 піків, що відповідають пікам на типовій дифрактограмі форми Е, наведеної в даному документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А може бути охарактеризована за допомогою термічного аналізу. Типовий О5С-графік для форми Е сполуки А показаний на фіг. 14. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е характеризується О5С-графіком, який включає ендотермічну подію із початковою температурою близько 279 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу характеристичний О5С-графік форми Е додатково містить одну додаткову подію, таку як, наприклад, ендотермічна подія із піковою температурою приблизно 146 "с.
Типовий Т(ЗА-графік для форми Е сполуки А показаний на фіг. 15. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е характеризується ТОЗА-графіком, який включає втрату маси приблизно менше ніж на 10 95, приблизно менше ніж на 8 95, приблизно менше ніж на 6 95, наприклад, приблизно на 5,97 95 від загальної маси зразка при нагріванні від приблизно 25 С до приблизно 150 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу подія втрати маси в ТОА включає втрату води. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А є сольватованою. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е є гідратованою.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. У деяких варіантах здійснення, коли КН збільшується від приблизно 0 95 до приблизно 95 95 КН, маса форми Е змінюється менше ніж приблизно на 2 95, менше ніж приблизно на 1 95 або менше ніж приблизно на 0,5 95, наприклад, приблизно на 0,4 95, від вихідної маси зразка. У деяких варіантах здійснення винаходу маса, набрана при адсорбції, втрачається при зниженні КН назад до приблизно 095 КН. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е по суті негігроскопічною. У деяких варіантах здійснення винаходу
Зо ХАРО-дифрактограма речовини форми Е по суті не змінюється опісля аналізу адсорбції/десоробції. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е стійка до вологості.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми Е сполуки А, яка є по суті чистою.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми Е сполуки А, яка по суті є вільною від інших твердих форм, які містять сполуку А, включаючи, наприклад, форми А, В, С, 0, Е і/або аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А1 і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми Е у вигляді суміші твердих форм, які містять сполуку А, у тому числі, наприклад, суміші, що містить одну або декілька із наступних форм: форми А, В, С,
О, Е ї аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А! і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. 4.1.6. ФОРМА Є СПОЛУКИ А
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються кристалічної форми Е сполуки А. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А може бути отримана із різних розчинників, включаючи, але без обмеження ними, системи розчинників, які містять воду. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е може бути отримана із використанням способу перекристалізації із суспензії.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А може бути охарактеризована за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Типова ХКРО-дифрактограма форми Е сполуки А наведена на фіг. 16. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А відрізняється ХКРО-піками, розташованими в одній, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти із наступних приблизних позицій: 7,2, 9,1, 14,5, 15,7, 16,8, 18,3, 21,9, 22,1, 29,9 ії 36,9 градусів 29. В одному варіанті здійснення винаходу форма Е сполуки А відрізняється ХКРО-піками, розташованими в наступних приблизних позиціях: 14,5, 15,7, 22,7 і 29,9 градусів 29. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А відрізняється
ХАРО-дифрактограмою, яка відповідає дифрактограмі, представленій на фіг. 16. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А відрізняється ХКРО-дифрактограмою, яка має 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 піків, що відповідають пікам на типовій дифрактограмі форми ЕК, наведеної в даному документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А може бути охарактеризована за бо допомогою термічного аналізу. Типовий О5С-графік для форми Е сполуки А показаний на фіг.
17. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е характеризується О5С-графіком, який включає ендотермічну подію із початковою температурою близько 267 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу характеристичний О5С-графік форми Е додатково містить одну додаткову подію, таку як, наприклад, екзотермічна подія із піковою температурою приблизно 170 "с. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е сполуки А є сольватованою. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Е є гідратованою.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми Е сполуки А, яка є по суті чистою.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми Е сполуки А, яка по суті є вільною від інших твердих форм, які містять сполуку А, включаючи, наприклад, форми А, В, С, 0, Е і/або аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А1 і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми Е у вигляді суміші твердих форм, які містять сполуку А, у тому числі, наприклад, суміші, яка містить одну або декілька із наступних форм: форми А, В,
С, о, Е і аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом, а також форму А! і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за даним винаходом. 4.1.7. ФОРМА АТ ГІДРОХЛОРИДУ СПОЛУКИ А
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються кристалічної форми А1 гідрохлориду сполуки А. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А! може бути отримана із різних розчинників, включаючи, але без обмеження ними, системи розчинників, які містять ацетон, ацетонітрил, н-бутанол, етанол, етилацетат, гептан, метанол, метиленхлорид, метилетилкетон, метил-трет-бутиловий ефір, 2-пропанол, толуол, тетрагідрофуран, воду і їх суміші. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Аї може бути отримана із використанням способу кристалізації швидким або повільним охолодженням. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Аї може бути отримана із використанням способу кристалізації додаванням антирозчинника.
Форма А гідрохлориду сполуки А є стабільною кристалічною формою. Наприклад, знайдено, що форма А1 хімічно стабільна протягом б тижнів при зберіганні при кімнатній температурі, впливі повітря і світла. Також знайдено, що форма А хімічно стабільна при зберіганні при 40 "С у вакуумі. Також знайдено, що форма А! хімічно стабільна при зберіганні
Зо при 40 "С в атмосфері азоту. Також знайдено, що форма А! хімічно стабільна при зберіганні при 40 "С і відносній вологості (ЕН) 75 95. Також знайдено, що форма А! хімічно стабільна при зберіганні при 60 "С у закритому контейнері. На підставі цих даних було визначено, що форма
А1 сполуки А досить стабільна для великомасштабного виробництва (приклад 5.4.3.2).
У деяких варіантах здійснення винаходу форма Аї може бути охарактеризована за допомогою порошкової рентгенівської дифракції. Типова ХКРО-дифрактограма форми А1 наведена на фіг. 18. У деяких варіантах здійснення винаходу форма Ат відрізняється ХКРО- піками, розташованими в одній, двох, трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи, восьми, дев'яти або десяти із наступних приблизних позицій: 8,6, 11,3, 13,1, 15,3, 17,3, 20,5, 22,7, 23,6, 26,3 і 31,4 градусів 28. В одному варіанті здійснення винаходу форма А1 відрізняється ХКРО-піками, розташованими в наступних приблизних позиціях: 8,6, 13,1, 20,5 і 26,3 градусів 29. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А1 відрізняється ХКРО-дифрактограмою, яка відповідає дифрактограмі, представленій на фіг. 18. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А1 відрізняється ХКРО-дифрактограмою, яка має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 піків, що відповідають пікам на типовій дифрактограмі форми АТ, наведеної в даному документі.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма А! гідрохлориду сполуки А може бути охарактеризована термічним аналізом. Типовий ОЗС-графік для форми А1 показаний на фіг. 19.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма Аї характеризується Ю5С-графіком, який включає ендотермічну подію із початковою температурою приблизно 276 "С. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А1 має температуру розкладання приблизно 276 "С. Типовий ТОА- графік для форми А1 сполуки А показаний на фіг. 20. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А1 характеризується ТОА-графіком, який включає втрату маси менше ніж приблизно на 1 95, менше ніж приблизно на 0,5 95, менше ніж приблизно на 0,2 95, менше ніж приблизно на 0,1 965, менше ніж приблизно на 0,05 95, менше ніж приблизно на 0,01 95, наприклад, приблизно на 0,0008 95, від загальної маси зразка при нагріванні приблизно від 25 "С до приблизно 150 "С.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма А1 сполуки А не містить суттєвої кількості або води іншого розчинника в кристалічній решітці. У деяких варіантах здійснення винаходу форма
А1 є несольватованою. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А є безводною.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма Аї може бути охарактеризована за допомогою аналізу сорбції вологи. Типова ізотерма сорбції вологи показана на фіг. 21. У деяких 60 варіантах здійснення, коли відносна вологість ("КН") збільшується від приблизно 0 95 до приблизно 9595 КН, маса форми Аї змінюється менше ніж приблизно на 1 95, менше ніж приблизно на 0,5 95, менше ніж приблизно на 0,2 95 (наприклад, приблизно на 0,15 95) від вихідної маси зразка. У деяких варіантах здійснення винаходу маса, набрана при адсороції, втрачається при зниженні КН назад до приблизно 095 КН. Відповідно, у деяких варіантах здійснення винаходу форма А! по суті негігроскопічна. У деяких варіантах здійснення винаходу
ХАРО-дифрактограма речовини форми Аї по суті не змінюється опісля аналізу адсорбції/десорбції. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А! стійка до вологості.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма АТ гідрохлориду сполуки А може бути охарактеризована її профілем стабільності. У деяких варіантах здійснення винаходу речовина форми А! є стабільною, наприклад, її ХКРО-дифрактограма залишається по суті незмінною при впливі підвищеної температури, при впливі підвищеної вологості, при впливі одного або декількох розчинників, і/або при стисненні. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу форма Аї стабільна при приблизно 40 "С і відносній вологості 7595 протягом приблизно чотирьох тижнів. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу форма А1 стабільна при кімнатній температурі і приблизно 95 55-й відносній вологості протягом приблизно чотирьох днів.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма АЇї стабільна після впливу одного або декількох розчинників, включаючи, наприклад, ацетон, ацетонітрил, н-бутанол, етанол, етилацетат, гептан, метанол, метиленхлорид, метилетилкетон, метил трет-бутиловий ефір, 2-пропанол, толуол і/або тетрагідрофуран, при температурі близько 50 "С протягом щонайменше близько 24 годин. У деяких варіантах здійснення винаходу форма А1 стабільна при тиску близько 2000 рі (13,79 МПа) протягом приблизно однієї хвилини.
У деяких варіантах здійснення винаходу форма АТ може бути охарактеризована аналізом частинок. У деяких варіантах здійснення винаходу зразок форми А1 містить частинки, які мають голчасту морфологію.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми А1 сполуки А, яка є по суті чистою.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми А! гідрохлориду сполуки А, яка є по суті вільною від інших твердих форм, які містять сполуку А, включаючи, наприклад, аморфну тверду форму, яка містить гідрохлорид сполуки А за даним винаходом, і форми А, В, С, 0, Е, Е і/або аморфну тверду форму, які містять сполуку А за даним винаходом. Деякі варіанти здійснення
Зо винаходу стосуються форми АТ як суміші твердих форм, які містять сполуку А, включаючи, наприклад, суміш, яка містить одну або декілька із наступних форм: форми А, В, С, 0, Е, ГЕ ї аморфну тверду форму АТ, які містять сполуку А за даним винаходом, і аморфну тверду форму, що містить гідрохлорид сполуки А за даним винаходом.
Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються форми А1 гідрохлориду сполуки А, причому молярне співвідношення сполуки А і гідрохлориду у формі А варіює від приблизно 0,1 до приблизно 10, від приблизно 0,2 до приблизно 5, від приблизно 0,5 до приблизно 2, від приблизно 0,6 до приблизно 1,5, від приблизно 0,7 до приблизно 1,3, від приблизно 0,8 до приблизно 1,2, від приблизно 0,9 до приблизно 1,1 або від приблизно 0,95 до приблизно 1,05. У деяких варіантах здійснення винаходу молярне співвідношення сполуки і гідрохлориду у формі
А1 складає приблизно 0,5, приблизно 0,6, приблизно 0,7, приблизно 0,8, приблизно 0,9, приблизно 0,95, приблизно 1, приблизно 1,05, приблизно 1,1, приблизно 1,2, приблизно 1,3, приблизно 1,4 або приблизно 1,5. 4.2. СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ
Винахід охоплює способи лікування, попередження і/або контролю різних захворювань або розладів із використанням твердої форми сполуки А або його стереоізомера, або їх фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату, співкристала, клатрату або поліморфу, які включають введення терапевтично або профілактично ефективної кількості однієї або декількох твердих форм, які містять сполуку А, таких як, наприклад, форма А, В, С, ОЮ, Е або аморфна форма сполуки А, або форма АТ або аморфна форма гідрохлориду сполуки А за даним винаходом.
Не обмежуючи якою-небудь теорією, сполука А може контролювати ангіогенез або може інгібувати синтез деяких цитокінів, включаючи, але без обмеження ними, ТМЕ-а, І -1рД, 11-12, І - 18, 2М-С5Е і/або І/-6. Без обмеження якою-небудь конкретною теорією, сполука А може стимулювати синтез деяких інших цитокінів, у тому числі І/-10; а також може діяти як допоміжний сигнал для активації Т-клітин, що приводить до підвищеного синтезу цитокінів, таких як, але без обмеження ними, 1-12 і/або ІЄМ-у. Крім того, сполука А може підсилювати ефекти МК-клітин і опосередковану антитілами клітинну цитотоксичність (АОСС). Крім того, сполука А може бути імуномодулюючою і/або цитотоксичною і, отже, може бути придатною як хіміотерапевтичний засіб. Отже, без обмеження якої-небудь конкретної теорії, деякі або всі такі характеристики, які має сполука А можуть зробити її корисною для лікування, контролю і/або попередження різних захворювань або розладів.
Приклади захворювань або розладів включають, але без обмеження ними, рак, захворювання, асоційовані із ангіогенезом, болю, у тому числі, але без обмеження ним, комплексний регіональний больовий синдром (СКР5), дегенерацію жовтої плями (МО) і супутні синдроми, шкірні захворювання, легеневі захворювання, пов'язані із азбестом захворювання, паразитарні захворювання, імунодефіцитні розлади, розлади ЦНС, ураження ЦНС, атеросклероз і супутні розлади, порушення сну і супутні розлади, гемоглобінопатію і супутні розлади (наприклад, анемію), ТМЕ-а-зв'язані розлади і інші різні захворювання і розлади.
Приклади раку і предракових станів включають, але без обмеження ним, рак і предракові стани, описані в патентах США Мо 6281230 і 5635517, Миїег еї а!., у різних патентних публікаціях на ім'я 7еїідіх, включаючи публікації Мо 2004/0220144А1, опубліковану 4 листопада 2004 р. (ТІтеайтепі ої МуеїЇодухріавіїс бупагот), 2004/00298332А1, опубліковану 12 лютого 2004 р. (Ттеайтепі ої Магіои5 Турез ої Сапсег); і 2004/0087546, опубліковану 6 травня 2004 р. (Тгеайтепі ої МуеїІоргоїїГегайме Оізеазе5). Приклади також включають рак і предракові стани, описані в УМО 2004/103274, опублікованій 2 грудня 2004 р. Повний зміст зазначених посилань включено в даний документ шляхом посилання.
Конкретні приклади раку включають, але без обмеження ним, ракові захворювання шкіри, наприклад, меланому; лімфатичних вузлів; молочних залоз; шийки матки; матки; шлунково- кишкового тракту; легень; яєчників; простати; товстої кишки; прямої кишки; ротової порожнини; головного мозку; голови і шиї; горла; сім'яників; нирок; підшлункової залози; кісти; селезінки; печінки; сечового міхура; гортані; носових проходів і ракові захворювання, пов'язані із СНІДом.
Сполуки також можуть бути придатні для лікування ракових захворювань крові і кісткового мозку, таких як множинна мієлома, і гостра і хронічна лейкемії, наприклад лімфобластна, мієлогенна, лімфоцитарна і мієлоцитарна лейкемії. Сполуки за винаходом можуть використовуватися для лікування, попередження або контролю або первинних, або метастатичних пухлин.
Інші конкретні види ракових захворювань включають, але без обмеження ними, злоякісні новоутворення на пізній стадії, амілоїдоз, нейробластому, менінгіому, гемангіоперицитому,
Зо множинні метастази мозку, мультиформну гліобластому, гліобластому, гліому стовбура мозку, погано прогнозовану злоякісну пухлину мозку, злоякісну гліому, рецидивуючу злоякісну гліому, анапластичну астроцитому, анапластичну олігодендрогліому, нейроендокринну пухлину, ректальну аденокарциному, колоректальний рак на стадіях ОиКе5 С ії 0, неоперовану колоректальну карциному, метастатичну гепатоцелюлярну карциному, саркому Капоші, каріотипну гостру нейробластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію (СІ), ходжкінську лімфому, неходжкінську лімфому, Т-клітинну лімфому шкіри, В-клітинну лімфому шкіри, дифузійну велико-В-клітинну лімфому, високодиференційовану фолікулярну лімфому, метастатичну меланому (локалізовану меланому, включаючи, але без обмеження ним, очну меланому), злоякісну мезотеліому, синдром плеврального випоту при злоякісній мезотеліомі, перитонеальну карциному, папілярну серозну карциному, гінекологічну саркому, саркому м'яких тканин, склеродерму, васкуліт шкіри, гістіоцитоз клітин Лангерганса, лейоміосаркому, прогресивну осифікуючу фібродисплазію, стійкий до гормонів рак простати, видалену саркому
М'ЯКОЇ тканини високого ризику, неоперабельну печінковоклітинну карциному, макроглобулінемію Вальденстрема, в'ялоплинну мієлому, мієлому, яка повільно росте, рак фалопієвих труб, андрогеннезалежний рак простати, андрогензалежний неметастазуючий рак простати ІМ стадії, стійкий до гормонів рак простати, несприйнятливий до хіміотерапії рак простати, папілярну карциному щитовидної залози, фолікулярну карциному щитовидної залози, медулярну карциному щитовидної залози і лейоміому. У конкретному варіанті здійснення винаходу рак є метастатичним. У іншому варіанті здійснення винаходу рак є несприйнятливим або стійким до хіміотерапії або променевої терапії.
В одному із варіантів здійснення винаходу запропоновані способи лікування, попередження або контролю різних форм лейкемії, таких як хронічна лімфоцитарна лейкемія, хронічна мієлоцитарна лейкемія, гостра лімфобластна лейкемія, гостра мієлогенна лейкемія і гостра мієлобластна лейкемія, включаючи лейкемії, які є рецидивуючими, несприйнятливими або стійкими, які описані в публікації США 2006/0030594, опублікованій 9 лютого 2006 р., повний зміст якої включено в даний документ шляхом посилання.
Термін "лейкемія" стосується злоякісних новоутворень кровотворних тканин. Термін "лейкемія" включає, але без обмеження ними, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлоцитарну лейкемію, гостру лімфобластну лейкемію, гостру мієлогенну лейкемію і гостру 60 мієлобластну лейкемію. Лейкемія може бути рецидивуючою, несприйнятливою або стійкою до звичайної терапії. Визначення "рецидивуюча" стосується ситуації, коли у пацієнтів із лейкемією, які знаходяться в ремісії після терапії, спостерігається повторна поява лейкемічних клітин у кістковому мозку і зниження кількості нормальних клітин крові. Термін "несприйнятливий або стійкий" стосується ситуації, коли пацієнти, навіть після інтенсивного лікування, мають залишкові лейкемічні клітини в кістковому мозку.
В інших варіантах здійснення винаходу запропоновані способи лікування, попередження або контролю різних типів лімфом, включаючи неходжкінську лімфому (МН). Термін "лімфома" стосується гетерогенної групи новоутворень, які виникають у ретикулоендотеліальній і лімфатичній системах. "МН" стосується злоякісної моноклональної проліферації лімфоїдних клітин у тканинах імунної системи, включаючи лімфовузли, кістковий мозок, селезінку, печінку і шлунково-кишковий тракт. Приклади МНІ включають, але без обмеження ними, лімфому із клітин мантійної зони (МС), лімфоцитарну лімфому проміжного ступеня диференціювання, проміжну лімфоцитарну лімфому (І), дифузійну низькодиференційовану лімфоцитарну лімфому (РО), центроцитарну лімфому, дифузійну дрібноклітинну лімфому із розщепленими ядрами (О5ССІ), фолікулярну лімфому і будь-який тип лімфом клітин мантійної зони, який можна побачити під мікроскопом (нодулярну, дифузійну, бластну і мантійну зони).
Приклади захворювань і розладів, асоційованих із або відмінним небажаним ангіогенезом, включають, але без обмеження ними, запальні захворювання, аутоімунні захворювання, вірусні захворювання, генетичні захворювання, алергічні захворювання, бактеріальні захворювання, очні неоваскулярні захворювання, хоріоїдальні неоваскулярні захворювання, неоваскулярні захворювання чутливої оболонки ока і рубеоз (неоваскуляризацію кута передньої камери).
Конкретні приклади захворювань і розладів, асоційованих із або відмінним небажаним ангіогенезом, включають, але без обмеження ними, артрит, ендометріоз, хворобу Крона, серцеву недостатність, важку серцеву недостатність, ниркову недостатність, ендотоксемію, синдром токсичного шоку, остеоартрит, ретровірусну реплікацію, зашлакованість, менінгіт, індукований діоксидом кремнію фіброз, індукований азбестом фіброз, ветеринарні порушення, зв'язану із злоякісною пухлиною гіперкальціємію, інсульт, циркуляторний шок, періодонтит, гінгівіт, макроцитарну анемію, несприйнятливу анемію і синдром 54д-делеції.
Приклади болів включають, але без обмеження ними, болі, описані в патентній публікації
США 2005/0203142, опублікованій 15 вересня 2005 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Конкретні типи болів включають, але без обмеження ними, ноцицептивний біль, нейропатичний біль, змішаний біль із ноцицептивного болю і нейропатичного болю, вісцеральний біль, мігрень, головний біль і післяопераційний біль.
Приклади ноцицептивного болю включають, але без обмеження ними, біль, який супроводжує хімічні або термічні опіки, порізи шкіри, забиті місця шкіри, остеоартрит, ревматоїдний артрит, тендоніт і міофасціальний біль.
Приклади нейропатичного болю включають, але без обмеження ними, СКРЗ І типу, СЕРЗ ІІ типу, рефлекторну симпатичну дистрофію (К50), рефлекторну нейроваскулярну дистрофію, рефлекторну дистрофію, утримуваний симпатичною частиною нервової системи больовий синдром, каузалгію, кісткову атрофію Зудека, алгонейродистрофію, плечовий синдром, посттравматичну дистрофію, тригемінальну невралгію, постгерпетичну невралгію, біль, який супроводжує рак, помилкове відчуття ампутованої кінцівки, фіброміалгію, синдром хронічної утоми, біль від травми спинного мозку, центральний післяшоковий біль, радикулопатію, діабетичну невропатію, післяшоковий біль, люеєетичну невропатію і інші причиняючі біль невропатичні стани, наприклад стани, викликані лікарськими засобами, такими як вінкристин і велкейд.
У контексті даного документа терміни "комплексний регіональний больовий синдром", "СКРБ" і "СЕРЗ і пов'язані синдроми" означають хронічні болючі розлади, які відрізняються однією або декількома наступними ознаками: біль, або спонтанний або спровокований, у тому числі, алодинія (зухвалий біль реакція на стимул, який звичайно не є хворобливим) і гіпералгезія (перебільшена реакція на стимул, який звичайно є тільки помірно хворобливим); біль, який є непропорційним для провокуючого події (наприклад, роки сильного болю після розтягнення з'вязок гомілковостопного суглоба); регіональний біль, який не обмежений поширенням в одному периферичному нерві; і розлад вегетативної нервової системи (наприклад, набряк, альтерація кров'яного потоку і гіпергідроз), асоційований із трофічними змінами шкіри (ненормальність росту волосся і нігтів і шкірне укривання виразками).
Приклади МО і супутніх синдромів включають, але без обмеження ними, приклади, описані в патентній публікації США 2004/0091455, опублікованій 13 травня 2004 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Конкретні приклади включають, але без обмеження ними, бо атрофічну (суху) МО, ексудативну (вологу) МО, вікову макулопатію (АКМ), хоріоїдальну неоваскулізацію (СММУМ), відшарування пігментного епітелію сітківки (РЕОС) і атрофію пігментного епітелію сітківки (КРЕ).
Приклади шкірних захворювань включають, але без обмеження ними, приклади, описані в публікації США 2005/0214328А1, опублікованій 29 вересня 2005 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Конкретні приклади включають, але без обмеження ними, кератоз і супутні симптоми, шкірні захворювання і розлади, що характеризуються надмірним ростом епідермісу, вугри і зморшки.
У контексті даного документа термін "кератоз" стосується будь-якого пошкодження епідермісу, відзначеному присутністю осередкового надмірного росту ороговілого шару, включаючи, але без обмеження ним, актинічний кератоз, себорейний кератоз, кератоакантому, фолікулярний кератоз (хвороба Дарьє), ретроградний фолікулярний кератоз, долонно- підошовний кератоз (РРЕ, кератоз долонь і підошов), кератоз волосяний і штукатурний кератоз.
Термін "актинічний кератоз" також стосується старечого кератозу, сенільного кератозу, старечої кератоми, юнацької кератоми, старечої бородавки, кератодермії або кератоми. Термін "себорейний кератоз" також стосується себорейної бородавки, старечої бородавки або базальноклітинної папіломи. Кератоз характеризується одним або декількома наступними симптомами: неприємний зовнішній вигляд, еритематозні папули, бляшки, спікули або нарости на відкритих поверхнях (наприклад, на обличчі, руках, вухах, шиї, ногах і грудній клітці), патологічне розростання кератину, називане шкірними рогами, гіперкератоз, телангіектазія, еластоз, пігментований лентігіноз, акантоз, паракератоз, дискератоз, папіломатоз, гіперпігментація базальних клітин, клітинна атипія, мітотичні фігури, аномальна міжклітинна адгезія, щільні запальні інфільтрати і невелика перевага сквамозноклітинних карцином.
Приклади шкірних захворювань або розладів, які характеризуються надмірним ростом епідермісу, включають, але без обмеження ними, будь-які стани, захворювання або розлади, відзначені присутністю епідермісу, який надмірно розрісся, включаючи, але без обмеження ними, інфекції, пов'язані із папіломавірусом, миш'яковистий кератоз, симптом Лезера-Трелата, бородавкову дискератому (М/С), волосся пучкоподібне (Іісповіабзіє 5ріпціобза, Т5), фігурну варіабельну еритрокератодермію (ЕКМ), вроджений іхтіоз (арлекіновий іхтіоз), вроджену вузлуватість пальців кисті, шкірну меланоакантому, порокератоз, псоріаз, сквамозноклітинну
Зо карциному, зливальний і ретикулярний папіломатоз (СКР), акрохордон, шкірний ріг, хвороба
Каудена (синдром множинної гамартоми), дерматичний папульозний висип (дептаїйов5і5 раршоза підга, ОРМ), синдром епідермального невусу (ЕМ5), простий іхтіоз, контагіозний молюск, вузликовий свербець і акантокератодермію (АМ).
Приклади легеневих захворювань включають, але без обмеження ними, приклади, описані в публікації патентної заявки США 2005/0239842А1, опублікованій 27 жовтня 2005 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Конкретні приклади включають легеневу гіпертензію і супутні розлади. Приклади легеневої гіпертензії і супутніх розладів включають, але не обмежені ними, первинну легеневу гіпертензію (РРН); вторинну легеневу гіпертензію (5РН); сімейну РРН; спорадичну РРН; прекапілярну легеневу гіпертензію; легеневу артеріальну гіпертензію (РАН); легеневу системну гіпертензію; ідіопатичну легеневу гіпертензію; тромботичну легеневу артеріопатію (ТРА); плексогенну легеневу артеріопатію; легеневу гіпертензію функціональних класів 1-ІМ і легеневу гіпертензію, пов'язану з, супутню або вторинну відносно дисфункції лівого шлуночка, мітрального пороку серця, констриктивного перикардиту, стенозу устя аорти, кардіоміопатії, медіастинального фіброзу, аномального легеневого венозного відтоку, легеневої венооклюзійної хвороби, судинного колагенозу, уродженого пороку серця, інфікування ВІЛ, лікарських засобів і токсинів, таких як фенфлураміни, вродженого пороку серця, легеневої венозної гіпертензії, хронічного обструктивного легеневого захворювання, інтерстиціального захворювання легень, порушеного у сні дихання, альвеолярної гіповентиляції, хронічного впливу високого положення над рівнем моря, хвороби легень немовляти, альвеолярно-капілярної дисплазії, серпоподібноклітинної хвороби, інших порушеннь згортання крові, хронічної тромбоемболії, хвороби сполучних тканин, вовчака, включаючи системний і шкірний вовчак, шистосомозу, саркоїдозу або легеневого капілярного гемангіоматозу.
Приклади захворювань, пов'язаних із азбестом, включають, але без обмеження ними, приклади, описані в публікації патентної заявки США 2005/0100529, опублікованій 12 травня 2005 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Типові приклади включають, але без обмеження ними, мезотеліому, азбестоз, злоякісний плевральний випіт, доброякісний ексудативний випіт, плевральні бляшки, кальциноз плеври, дифузійне плевральне нашарування, округлий ателектаз, фіброзні маси і рак легень.
Приклади паразитарних захворювань включають, але без обмеження ними, приклади, описані в публікації патентної заявки США 2006/0154880, опублікованій 13 липня 2006 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Паразитарні захворювання включають захворювання і розлади, викликані внутрішньоклітинними паразитами людини, такими як, але без обмеження ними, Р. ТаїЇсітагічт, Р. омаїе, Р. мімах, Р. таїагіає, І. допомагі, Г.. іптапічт, г. аєїНіоріса, І. тайог, Ї.. ігоріса, І. техісапа, ГІ. Бгалі(епвів, Т. Сопайї, В. тісгоїї, В. аімегдепв, В. сої,
С. раглит, С. саувїапепвів, Е. півю|уїіса, І. Беїїї, 5. тапвопії, 5. наетайобішт, Ттурапозота з5р.,
Тохоріахзта 55р. і О. моЇмши5. Також охоплені інші захворювання і порушення, викликані внутрішньоклітинними паразитами інших біологічних видів, крім людини, такими як, але без обмеження ними, Вабебвіа ромі5, Варезіа сапіх, Вабевзіа сірзопі, Везпойіа аагіїпді, Суїаих2ооп
Тєїї5, Еїтегіа 55р., Натітопаїа 55р. і Тейегпа 55р. Конкретні приклади включають, але без обмеження ними, малярію, бабезіоз, сонну хворобу, лейшманіоз, токсоплазмоз, менінгоенцефаліт, кератит, амебіоз, гіардіоз, криптоспоридоз, ізоспоридіоз, циклоспоріоз, мікроспоридіоз, аскаридоз, трихіуріаз, анкілостомоз, стронгілоїдоз, токсокароз, трихінельоз, лімфатичний філяріатоз, онхоцеркоз, філяріатоз, шистосомоз і дерматит, викликаний шистосомами тварин.
Приклади порушень імунодефіциту включають, але без обмеження ними, приклади, описані в патентній заявці США 11/289723, зареєстрованій ЗО листопада 2005 р. Конкретні приклади включають, але без обмеження ними, недостатність аденозиндезамінази, недостатність антитіл із нормальним або підвищеним рівнем імуноглобулінів, атаксію-телеангіектазію, синдром "голих" лімфоцитів, загальну варіабельну імунну недостатність, недостатність імуноглобулінів із синдромом підвищених ІДМ, делеції важких ланцюжків Ід, недостатність ІдДА, імунодефіцит із тимомою, ретикулярну дисгенезію, синдром Незелофа, селективний дефіцит підкласу Ідс, немовлячу гіпогаммаглобулінемію, синдром Віскотта-Олдриджа, зчеплену із Х-хромосомою агаммаглобулінемію, зчеплену із Х-хромосомою тяжку комбіновану агаммаглобулінемію.
Приклади розладів ЦНС включають, але без обмеження ними, приклади, описані в патентній публікації США 2005/0143344, опублікованій 30 червня 2005 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, бічний аміотрофічний склероз, хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона, хворобу Хантінгтона,
Зо розсіяний склероз і інші нейроімунологічні розлади, такі як синдром Туретта, делірій або порушення свідомості, які відбуваються протягом короткого періоду часу, і амнестичний розлад, або розрізнене порушення пам'яті, яке відбувається під час відсутності інших порушень центральної нервової системи.
Приклади уражень ЦНС і супутніх синдромів включають, але без обмеження ними, приклади, описані в патентній публікації США 2006/0122228, опублікованій 8 червня 2006 р., що включена в даний документ шляхом посилання. Конкретні приклади включають, але без обмеження ними, ураження/ушкодження ЦНС і супутні синдроми, що включають, але без обмеження ними, первинну травму головного мозку, вторинну травму головного мозку, травматичне ушкодження мозку, фокальне ушкодження мозку, дифузійне аксональне ушкодження, травму голови, постконтузійний синдром, струс і розрив головного мозку, субдуральну гематому, епідермальну гематому, посттравматичну епілепсію, хронічний вегетативний стан, повну травму спинного мозку, неповну травму спинного мозку, гостру травму спинного мозку, підгостру травму спинного мозку, хронічну травму спинного мозку, центральний спінальний синдром, синдром Броун-Секара, синдром переднього хорда, синдром мозкового конуса, синдром ураження кінського хвоста, нейрогенний шок, спінальний шок, змінені рівні свідомості, головний біль, нудоту, блювання, утрату пам'яті, запаморочення, диплопію, розмитий зір, емоційну нестійкість, порушення сну, дратівливість, нездатність до концентрації, нервозність, поведінкові порушення, порушення пізнавальної здатності і припадки.
Інші захворювання і порушення включають, але не обмежені ними, вірусні, генетичні, алергічні і аутоїмунні захворювання. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, ВІЛ, гепатит, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, резорбцію кістки, хронічні легеневі запальні захворювання, дерматити, кістозний фіброз, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок, септичний синдром, постішемічне реперфузійне ушкодження, менінгіт, псоріаз, фіброзне захворювання, кахексію, реакцію трансплантат-проти-хазяїна, відторгнення трансплантата, аутоїмунне захворювання, ревматоїдний спондиліт, хворобу
Крона, виразковий коліт, запальне захворювання кишечнику, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ЕМ. (лепрозну вузлову еритему) при проказі, радіаційне ураження, рак, астму або альвеолярну гіпоксію.
Приклади атеросклерозу і супутніх станів включають, але без обмеження ними, приклади, бо описані в патентній публікації США 2002/0054899, опублікованій 9 травня 2002 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Конкретні приклади включають, але без обмеження ними, усі форми станів, що включають атеросклероз, у тому числі рестеноз після судинного втручання, такого як ангіопластика, ендопротезування, атеректомія і трансплантація. У даному документі передбачені усі форми судинного втручання, включаючи втручання при серцево- судинних і ниркових захворюваннях, такі як, але без обмеження ними, ангіопластика ниркових артерій, підшкірне коронарне втручання (РСІ), підшкірна транслумінальна коронарна ангіопластика (РТСА), транслумінальна коронарна ангіопластика сонної артерії (РТА), коронарне шунтування, ангіопластика із імплантацією стента, периферична підшкірна транслумінальна інтервенція здухвинної, стегнової або підколінної артерії і хірургічне втручання із використанням імпрегнованих штучних трансплантатів.
Приклади порушень сну і супутніх синдромів включають, але не обмежені ними, приклади, описані в патентній публікації США 2005/0222209А1, опублікованій б жовтня 2005 р., яка включена в даний документ шляхом посилання. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, храп, апное у сні, безсоння, нарколепсію, синдром утомлених ніг, жахи під час сну, лунатизм, синдром нічного апетиту, а також порушений сон, який супроводжується хронічним неврологічним або запальним станами. Хронічні неврологічні або запальні стани включають, але не обмежені ними, синдром комплексного регіонального болю, хронічний поперековий біль, скелетно-м'язовий біль, артрит, радикулопатію, біль, який супроводжує ракове захворювання, фіброміалгію, синдром хронічної утоми, вісцеральний біль, біль у сечовому міхурі, хронічний панкреатит, невропатії (діабетичну, постгерпетичну, травматичну або запальну) і нейродегенеративні розлади, такі як хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, хвороба Хантінгтона, брадикінезія; м'язова ригідність; паркінсонів тремор; паркінсонова хода; затримка руху; депресіях порушена довгострокова пам'ять, синдром Рубінштейна-Тейби (КТ5); деменція; постуральна нестабільність; гіпокінетичні розлади; синуклеїнові розлади; множинна системна атрофія; стріатонігральна дегенерація; оливопонтоцеребелярна атрофія; синдром Шая-Дрейджера; захворювання моторних нервів із ознаками паркінсонізму; деменція із тільцями Леві; патологічні розлади Тау; прогресуючий супрануклеарний параліч; кортико-базальна дегенерація; лобно- скронева деменція; амілоїдні патологічні розлади; середні порушення пізнавальної здатності; хвороба Альцгеймера із паркінсонізмом; хвороба Вільсона; хвороба Галлервордена-Шпатца; хвороба Чедіака-Хігасі; спиноцеребелярна атаксія З (5СА-3); дистонія-паркінсонізм, зчеплені із
Х-хромосомою; пріонна інфекція; гіперкінетичні порушення; хорея; балізм (розмашистий гіперкінез кінцівок (Баїїїєтив5); дистонічний тремор; бічний аміотрофічний склероз (АГ 5); травма
ЦНЄе і міоклонус.
Приклади гемоглобінопатії і супутніх розладів включають, але не обмежені ними, приклади, описані в публікації США 2005/0143420А1, опублікованій 30 червня 2005 р., яка включена в опис як посилання. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, гемоглобінопатію, серпоподібноклітинну анемію і будь-які інші розлади, пов'язані із диференціюванням СОЗ34- клітин.
Приклади ТМЕ-а-зв'язаних розладів включають, але не обмежені ними, приклади, описані в
УМО 98/03502 ї УМО 98/54170, повний зміст яких включено в даний документ шляхом посилання.
Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, ендотоксемію або синдром токсичного шоку; кахексію; респіраторний дистрес-синдром у дорослих; резорбцію кісток, таку як артрит; гіперкальціємію; реакцію трансплантат-проти-хазяїна; мозкову форму малярії; запалення; ріст пухлини; хронічні легеневі запальні захворювання; реперфузне ушкодження; інфаркт міокарда; удар; циркуляторний шок; ревматоїдний артрит; хвороба Крона; ВІЛ-інфекцію і СНІД; інші розлади, такі як ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, псоріатичний артрит і інші артритні стани, септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, реакцію трансплантат- проти-хазяїна, зашлакованість, хворобу Крона, виразковий коліт, розсіяний склероз, системний червоний вовчак, ЕМ (лепрозну вузлову еритему) при проказі, ВІЛ, СНІД ї опортуністичні інфекції при ВІЛ; розлади, такі як септичний шок, сепсис, ендотоксичний шок, гемодинамічний шок і септичний синдром, постішемічне реперфузне ураження, малярія, мікобактеріальна інфекція, менінгіт, псоріаз, застійна серцева недостатність, фіброзні захворювання, кахексія, відторгнення трансплантата, онкогенні або канцерогенні стани, астма, аутоімунне захворювання, променеві ураження і альвеолярні ушкодження, викликані гіпероксією; вірусні інфекції, такі як інфекції, викликані вірусом герпесу; вірусні кон'юнктивіти; або атопічний дерматит.
В інших варіантах здійснення винаходу охоплено також застосування сполуки А в імунології, зокрема, як вакцинних ад'ювантів, особливо, протиракових вакцинних ад'ювантів, які розкриті в бо попередній заявці США Мо 60/712823, зареєстрованій 1 вересня 2005 р., повний зміст якої включено в даний документ шляхом посилання. Такі варіанти здійснення винаходу також стосуються застосування сполуки А у комбінації із вакцинами для лікування або попередження ракових або інфекційних захворювань і інших різних варіантів застосування імуномодулюючих сполук, таких як зниження або десенсибілізація алергійних реакцій.
Дози сполуки А варіюють у залежності від таких факторів, як конкретні показання для лікування, попередження або контролю; вік і стан пацієнта; а також кількість використовуваного другого активного засобу, якщо він використовується. Загалом, сполука А може використовуватися в кількості від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг у день, і її кількість може коректуватися стандартним чином (наприклад, однакову кількість вводять щодня протягом часу лікування, попередження або контролю), циклами (наприклад, один тиждень прийому, один тиждень без прийому) або в кількості, яка підвищується або знижується по ходу курсу лікування, попередження або контролю. В інших варіантах здійснення винаходу доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг.
Тверда форма сполуки А за даним винаходом може бути змішана із іншими фармакологічно активними сполуками ("другими діючими засобами") у способах і композиціях за винаходом.
Деякі комбінації можуть діяти синергетично при лікуванні визначених типів захворювань або розладів, а також патологічних станів і симптомів, асоційованих із такими захворюваннями або розладами. Тверда форма сполуки А за даним винаходом також може діяти, пом'якшуючи побічні ефекти, асоційовані із деякими другими діючими засобами, і навпаки.
У способах і композиціях за винаходом можуть використовуватися один або декілька других активних інгредієнтів або засобів. Інші активні засоби можуть являти собою великі молекули (наприклад, білки) або невеликі молекули (наприклад, синтетичні неорганічні, металорганічні або органічні молекули).
Приклади активних засобів, які являють собою великі молекули, включають, але не обмежені ними, гемопоетичні ростові фактори, цитокіни і моноклональні і поліклональні
Зо антитіла. Конкретними прикладами активних засобів є моноклональні анти-СО40-антитіла (такі як, наприклад, 50М-40); інгібітори гістондеацетилази (такі як, наприклад, ЗАНА і ГА 824); інгібітори білка теплового шоку 90 (такі як, наприклад, 17-ААС); інгібітори кінази рецептора інсуліноподібного фактора росту-1; інгібітори кінази судинного ендотеліального фактора росту (такі як, наприклад, РТК787); інгібітори рецептора інсулінового фактора росту; інгібітори ацилтрансферази лізофосфатидилової кислоти; інгібітори кінази ІКВ; інгібітори р3вМАРК; інгібітори ЕСЕК (такі як, наприклад, гефітиніб і ерлотиніб НСІ); антитіла до НЕК-2 (такі як, наприклад, трастузумаб (НегсерііпФ) і пертузумаб (Отпігагу"М)); антитіла до МЕОЕК (такі як, наприклад, бевацизумаб (Амабвіїп"М)); інгібітори МЕСЕК (такі як, наприклад, інгібітори кіназ, специфічні до ЯК-1, 505416 і рік787/2к222584); інгібітори РІЗК (такі як, наприклад, вортманін); інгібітори С-Меї (такі як, наприклад, РНА-665752); моноклональні антитіла (такі як, наприклад, ритуксимаб (КйшихапФ), тозитумомаб (Веххаг?), едреколомаб (РапогехФ) і 5250); і анти- ТМЕ-а антитіла. Приклади низькомолекулярних активних засобів включають, але не обмежені ними, протиракові засоби і антибіотики (наприклад, кларитроміцин).
Конкретні інші активні сполуки, які можна об'єднати із твердою формою сполуки А за винаходом, залежать від конкретного показання для лікування, попередження або контролю.
Наприклад, для лікування, попередження або контролю ракових захворювань другі активні засоби включають, але не обмежені ними, семаксаніб; циклоспорин; етанерсепт; доксициклін; бортезоміб; ацивіцин; акларубіцин; акодазол гідрохлорид; акронін; адозелецин; альдеслейкін; альтретамін; амбоміцин; аметантрону ацетат; амсакрин; анастрозол; антраміцин; аспарагіназу;
БО асперлін; азацитидин; азетепу; азотоміцин; батимастат; бензодепу; бікалутамід; бісантрену гідрохлорид; біснафіду димезилат; бізелезин; блеоміцину сульфат; бреквінар натрій; бропіримін; бусульфан; кактиноміцин; калустерон; карацемід; карбетимер; карбоплатин; кармустин; карубіцину гідрохлорид; карзелезин; цедефінгол; целекоксиб; хлорамбуцил; циролеміцин; цисплатин; кладрибін; криснатолу мезилат; циклофосфамід; цитарабін; дакарбазин; дактиноміцин; даунорубіцину гідрохлорид; децитабін; дексормаплатин; дезагуанін; дезагуаніну мезилат; діазиквон; доцетаксел; доксорубіцин; доксорубіцину гідрохлорид; дролоксифен; дролоксифену цитрат; дромостанолону пропіонат; дуазоміцин; едатрексат; ефлорнітину гідрохлорид; елсамітруцин; енлоплатин; енпромат; епіпропідин; епірубіцину гідрохлорид; ербулозол; езорубіцину гідрохлорид; естрамустин; естрамустин натрій фосфат; 60 етанідазол; етопозид; етопозиду фосфат; етоприн; фадрозолу гідрохлорид; фазарабін;
фенретинід; флоксуридин; флударабіну фосфат; фторурацил; фторцитабін; фосхідон; фострієцин натрій; гемцитабін; гемцитабіну гідрохлорид; гідроксисечовину; ідарубіцину гідрохлорид; іфосфамід; ілмофозин; іпроплатин; іринотекан; іринотекану гідрохлорид; ланреотиду ацетат; летрозол; леупроліду ацетат; ліарозолу гідрохлорид; лометрексол натрій; ломустин; лозоксантрону гідрохлорид; мазопрокол; майтанзин; мехлоретаміну гідрохлорид; мегестролу ацетат; меленгестролу ацетат; мелфалан; меногарил; меркаптопурин; метотрексат; метотрексат натрій; метоприн; метуредепу; мітиндомід; мітокарцин; мітокромін; мітогілін; мітомалцин; мітоміцин; мітоспер; мітотан; мітоксантрону гідрохлорид; мікофенолову кислоту; нокодазол; ногаламіцин; ормаплатин; оксисуран; паклітаксел; пегаспаргазу; пеліоміцин; пентамустин; пепломіцину сульфат; перфосфамід; піпоброман; піпосульфан; піроксантрону гідрохлорид; плікаміцин; пломестан; порфімер натрій; порфіроміцин; преднімустин; прокарбазину гідрохлорид; пуроміцин; пуроміцину гідрохлорид; піразофурин; рибоприн; сафінгол; сафінголу гідрохлорид; семустин; симтразен; спарфосат натрій; спарсоміцин; спірогерманію гідрохлорид; спіромустин; спіроплатин; стрептонігрин; стрептозоцин; сулофенур; талізоміцин; текогалан натрій; таксотер; тегафур; телоксантрону гідрохлорид; темопорфін; теніпозид; тероксирон; тестолактон; тіаміприн; тіогуанін; тіотепу; тіазофурин; тірапазамін; тореміфену цитрат; трестолону ацетат; трицирибіну фосфат; триметрексат; триметрексату глюкуронат; трипторелін; тубулозолу гідрохлорид; урамустин; уредепу; вапреотид; вертепорфін; вінбластину сульфат; вінкристину сульфат; віндезин; віндезину сульфат; вінепідину сульфат; вінгліцинату сульфат; вінлейрозину сульфат; вінорелбіну тартрат; вінрозидину сульфат; вінзолідину сульфат; ворозол; зеніплатин; зіностатин і зорубіцину гідрохлорид.
Інші другі засоби включають, але не обмежені ними, 29-епі-1,25-дигідроксивітамін Оз; 5- етинілурацил; абіратерон; акларубіцин; ацилфульвен; адеципенол; адозелецин; альдезлейкін; антагоністи АГ-ТК; альтретамін; амбамустин; амідокс; аміфостин; амінолевулінову кислоту; амрубіцин; амсакрин; анагрелід; анастрозол; андрографолід; інгібітори ангіогенезу; антагоніст р; антагоніст с; антарелікс; антидорсальний морфогенетичний білок-1; антиандроген для лікування карциноми передміхурової залози; антиестроген; антинеопластон; антисмислові олігонуклеотиди; афідиколіну гліцинат; модулятори апоптотичних генів; регулятори апоптозу; апуринову кислоту; ага-СОР-ОІ-РТВА; аргініндеаміназу; асулакрин; атаместан; атримустин; аксинастатин 1; аксинастатин 2; аксинастатин 3; азасетрон; азатоксин; азатирозин; похідні бакатину І; баланол; батимастат; антагоністи ВСК/АВІ; бензохлорини; бензоїлстауроспорин; бета-лактамні похідні; бета-алетин; бетакламіцин В; бетулінову кислоту; інгібітор БЕСБЕ; бікалутамід; бісантрен; бісазиридинілспермін; біснафід; бістратен А; бізелезин; брефлат; бропіримін; будотитан; бутіоніну сульфоксимін; кальципотріол; калфостин С; похідні камптотецину; капецитабін; карбоксамідамінотриазол; карбоксіамінотриазол; СаКевхі М3; САМ 700; інгібітор, отриманий із хряща; карзелезин; інгібітори казеїнкінази (СО); кастаноспермін; цекропін В; цетрорелікс; хлорини; хлорхіноксаліну сульфонамід; цикапрост; циспорфірин; кладрибін; аналоги кломіфену; клотримазол; колісміцин А; колісміцин В; комбретастатин А4; аналоги комбретастатину; конагенін; крамбесцидин 816; криснатол; криптофіцин 8; похідні криптофіцину А; курацин А; циклопентантрахінони; циклоплатам; ципеміцин; цитарабіну осіо5Таге; цитолітичний фактор; цитостатин; дакліксимаб; децитабін; дегідродидемнін В; деслорелін; дексаметазон; дексифосфамід; дексразоксан; дексверапаміл; діазиквон; дидемнін
В; дидокс; діетилнорспермін; дигідро-5-азацитидин; 9-дигідротаксол; діоксаміцин; дифенілспіромустин; доцетаксел; докозанол; долазетрон; доксифлуридин; доксорубіцин; дролоксифен; дронабінол; дуокарміцин ЗА; ебселен; екомустин; еделфозин; едреколомаб; ефлорнітин; елемене; емітефур; епірубіцин; епристерид; аналоги естрамустину; агоністи естрогену; антагоністи естрогену; етанідазол; етопозиду фосфат; ексеместан; фадрозол; фазарабін; фенретинід; філграстим; фінастерид; флавопіридол; флезеластин; флуастерон; флударабін; флуородаунорубіцину гідрохлорид; форфенімекс; форместан; фостриецин; фотемустин; гадолінію тексафурин; галію нітрат; галоцитабін; ганірелікс; інгібітори гелатинази; гемцитабін; інгібітори глутатіону; гепсульфам; герегулін; гексаметилену бісацетамід; гіперицин; ібандронову кислоту; ідарубіцин; ідоксифен; ідрамантон; ілмофозин; іломастат; іматиніб (СІєемесф)), іміквімод; імуностимулюючі пептиди; інгібітори рецептора інсуліноподібного фактора росту 1; агоністи інтерферону; інтерферони; інтерлейкіни; йобенгуан; йододоксорубіцин; 4- іпомеанол; іропласт; ірсогладин; ізобенгазол; ізогомогалікондрин В; ітасетрон; джасплакінолід; кахалалід Е; ламеларин-М-триацетат; ланреотид; леїнаміцин; ленограстим, лентинану сульфат; лептолстатин; летрозол; фактор, інгібуючий активність лейкозних клітин; інтерферон-альфа лейкоцитів; лейпроліннестрогенепрогестерон; лейпрорелін; левамізол; ліарозол; аналоги лінійного поліаміну; ліпофільний дисахаридний пептид; ліпофільні сполуки платини; 60 лісоклінамід 7; лобаплатин; ломбрицин; лометрексол; лонідамін; лозоксантрон; локсорибін;
луртотекан; тексафірин лютецію; лізофулін; літичні пептиди; майтанзин; маностатин А; маримастат; мазопрокол; маспін; інгібітори матрилізину; інгібітори матричних металопротеїназ; меногарил; мербарон; метерелін; метіоніназу; метоклопрамід; інгібітор МІЕ; міфепристон; мілтефозин; міримостим; мітогуазон; мітолактол; аналоги мітоміцину; мітонафід; мітотоксиновий фактор росту фібробластів сапорину; мітоксантрон; мофаротен; молграмостим; ербітукс; людський хоріонічний гонадотропін; монофосфорил-ліпід Акстінка мікобактеріальних клітин 5кК; мопідамол; гірчичний протиканцерогенний агент; мікапероксид В; екстракт стінок мікобактеріальних клітин; міриапорон; М-ацетилдиналін; М-заміщені бензаміди; нафарелін; нагрестип; налоксонпентазоцин; напавін; нафтерпін; нартограстим; недаплатин; неморубіцин; неридронову кислоту; нілутамід; нізаміцин; модулятори оксиду азоту; антіоксидант нітроксиду; нітрулін; облімерсен (СепазепзеФ); Об-бензилгуанін; октреотид; окіценон; олігонуклеотиди; онапристон; ондансетрон; орацин; пероральний цитокіновий індуктор; ормаплатин; осатерон; оксаліплатин; оксауноміцин; паклітаксел; аналоги паклітакселу; похідні паклітакселу; палауамін; пальмітоїлризоксин; памідронову кислоту; панакситріол; паноміфен; парабактин; пазеліптин; пегаспаргаз; пелдесин; пентосан-натрій полісульфат; пентостатин; пентрозол; перфлуброн; перфосфамід; периліловий спирт; феназиноміцин; фенілацетат; інгібітори фосфатази; піцибаніл; пілокарпін-гідрохлорид; пірарубіцин; піритрексим; плацетин А; плацетин В; інгібітор активатора плазміногена; платиновий комплекс; сполуки платини; комплекс платина-триамін; порфімер натрій; порфіроміцин; преднізон; пропіл-бісакридон; простагландин 92; інгібітори протеасоми; імуномодулятор на основі білка А; інгібітор протеїнкінази С; мікроалгал; інгібітори протеїнтирозинфосфатази; інгібітори пуриннуклеозидфосфорилази; пурпурини; піразолакридин; піридоксилований гемоглобінполіоксіетиленовий кон'югат; антагоністи гаї; ралтитрексед; рамосетрон; інгібітори гаї фарнезилпротеїнтрансферази; інгібітори гав; інгібітор га5-4АР; ретеліптин деметильований; етидронат ренію (86Ке); ризоксин; рибозими; КІ! ретинамід; рохітукін; ромуртид; роквінімекс; рубігінон В1; рубоксил; сафінгол; саїнтопін; ЗагМи; саркофітол А; сарграмостин; міметики Заїі 1; семустин; інгібітор 1, отриманий із старіючих клітин; смислові олігонуклеотиди; інгібітори сигнальної трансдукції; сизофіран; собузоксан; борокаптат натрію; фенілацетат натрію; солверол; соматомедин-зв'язувальний білок; сонермін; спарфозову кислоту; спікаміцин О; спіромустин; спленопентин; спонгістатин 1; скваламін;
Зо стипіамід; інгібітори стромелізину; сульфінозин; антагоністи гіперактивного вазоактивного інтестинального пептиду; сурадисту; сурамін; сваїнсонін; талімустин; тамоксифену метіодид; тауромустин; тазаротен; текогалан натрій; тегафур; телурапірилій; інгібітори теломерази; темопорфін; теніпозид; тетрахлородекаоксид; тетразомін; талібластин; тіокоралін; тромбопоетин; тромбопоетиновий міметик; тималфазин; агоніст рецептора тимопоетину; тимотринан; тиреостимулюючий гормон; олово етилетіопурпурин; тирапазамін; титаноцену дихлорид; топсентин; тореміфен; інгібітори трансляції; третиноїн; триацетилуридин; трицирибін; триметрексат; трипторелін; тропісетрон; туростерид; інгібітори тирозинкіназ; тирфостини; інгібітори ОВС; убенімекс; отриманий із сечостатевої пазухи фактор, інгібуючий ріст; антагоністи рецептора урокінази; вапреотид; варіолін В; веларезол; верамін; вердини; вертепорфін; вінорелбін; вінксалтин; вітаксин; ворозол; занотерон; зеніплатин; зиласкорб і зиностатин стималамер.
Конкретні другі активні засоби включають, але не обмежені ними, 2-метоксіестрадіол, теломестатин, індуктори апоптозу в клітинах множинної мієломи (такі як, наприклад, ТКАЇМ), статини, семаксаніб, циклоспорин, етанерсепт, доксициклін, бортезоміб, облімерсен (СепазепзефФ), ремікад, доцетаксел, целекоксиб, мелфалан, дексаметазон (ЮОесайгоптф)), стероїди, гемцитабін, цисплатин, темозоломід, етопозид, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, Агізаф, таксол, таксотер, фторурацил, лейковорин, іринотекан, кселоду, СРТ-11, інтерферон-альфа, пегильований інтерферон-альфа (наприклад, РЕС ІМТКОМ-А), капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомальний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, паклітаксел, вінбластин, 1-2, ЯМ-С5Е, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, палмітронат, біаксин, бусульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Юохіке), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, естрамустин натрій фосфат (ЕтсуФ)), суліндак і етопозид.
В іншому варіанті здійснення винаходу приклади конкретних других засобів згідно із показаннями для лікування, попередження або контролю можна знайти в наведених нижче посиланнях, повний зміст яких включено в даний документ шляхом посилання: патентах США
Мо 6281230 і 5635517; патентних публікаціях США Мо 2004/0220144, 2004/0190609, 2004/0087546, 2005/0203142, 2004/0091455, 2005/0100529, 2005/0214328, 2005/0239842, 2006/0154880, 2006/0122228 і 2005/0143344; і в попередній патентній заявці США Мо 60/631870.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю болю, включають, але не обмежені ними, звичайні терапевтичні засоби, використовувані для лікування або попередження болю, такі як антидепресанти, антиконвульсанти, антигіпертензивні засоби, анксіолітичні засоби, блокатори кальцієвих каналів, м'язові релаксанти, ненаркотичні анальгетики, опіоїдні анальгетики, протизапальні засоби, інгібітори СОХ-2, імуномодулюючі агенти, агоністи або антагоністи альфа- адренергічного рецептора, імунодепресивні засоби, кортикостероїди, гіпербаричний кисень, кетамін, інші анестезуючі засоби, антагоністи ММОА і інші терапевтичні засоби, наведені, наприклад, у публікації Рпузісіап'є Ое5К Кетїегепсе 2003. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, ацетат саліцилової кислоти (Аб5рігіпФ), целекоксиб (СеІебгехФ), Епргект, кетамін, габапентин (МеигопіїпФ), фенітоїн (ОіапііпФ), карбамазепін (Теадгеїо!ІФ), окскарбазепін (Тпійеріакф), валпроєву кислоту (ОераКепефт), морфіну сульфат, гідроморфон, преднізон, гризеофульвін, пентоніум, алендронат, дифенгідрамід, гуанетидин, кеторолак (Асшагт), тирокальцитонін, диметилсульфоксид (ОМ5О), клонідин (Саїарге55Ф), бретиліум, кетансерин, резерпін, дроперидол, атропін, фентоламін, бупівакаїн, лідокаїн, ацетамінофен, нортриптилін (Ратеїог), амітриптилін (ЕіІамі(), іміпрамін (Тожапіф), доксепін (ЗіпедсапФф), кломіпрамін (Апаїтапікю), флуоксетин (РголасфФ), сертралін (21018), напроксен, нефазодон (5Зеглопеф), венлафаксин (ЕпПехоге)), тразодон (Оеєзугек), бупропіон (УмеїЇбшцігіпФ), мексилетин, ніфедипін, пропранолол, трамадол, ламотригін, віокс, зиконотид, кетамін, декстрометорфан, бензодіазепіни, баклофен, тизанідин і феноксибензамін.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю дегенерації жовтої плями і супутніх синдромів, включають, але не обмежені ними, стероїд, світловий сенсибілізатор, інтегрин, антіоксидант, інтерферон, похідне ксантину, гормон росту, нейротрофічний фактор, регулятор неоваскуляризації, анти-МЕСЕ антитіло, простагландин, антибіотик, фітоестроген, протизапальна сполука або антиангіогенна сполука, або їх комбінацію. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, вертепорфін, пурлітин, ангіостатичний стероїд, гпиРаб, інтерферон-2а, пентоксифілін, олово етіопурпурин, мотексафін, люцентис, лютецій, 9-фтор-11,21-дигідрокси-16, 17,1- метилетилідинбіс(окси)прегна-1,4-дієн-3,20-діон, латанопрост (див. патент США Мо 6225348),
Зо тетрациклін і його похідні, рифаміцин ії його похідні, макроліди, метронідазол (патенти США Мо 6218369 і 6015803), геністеїн, геністин, 6'-О-Маї геністин, 6'-О-Ас геністин, даїдзеїн, даїдзин, 6'-
О-МАаї даїдзин, 6'-О-Ас даїдзин, гліцитеїн, гліцитин, 6'-О-Маї гліцитин, біоханін А, формононетин (патент США Мо 6001368), триамцинолону ацетомід, дексаметазон (патент США Мо 5770589), талідомід, глутатіон (патент США Мо 5632984), основний фактор росту фібробластів (БЕСБЕ), трансформуючий фактор росту р (ТОБЕ-Б), нейротропний фактор мозку (ВОМЕ), фактор активатора плазміногена 2 типу (РАІ-2), ЕМЕ101 (Еусїесп РНаптасецшіїса!5), І 3335391 (БЇїї І Шу),
Мігамапі і імплант КЕТІЗБЕКТ (Ваизсп 5 отр). Повний зміст усіх посилань, цитованих в у даному документі, включено в нього шляхом посилання.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю шкірних захворювань, включають, але не обмежені ними, кератолітики, ретиноїди, а-гідроксикислоти, антибіотики, колаген, ботулінічний токсин, інтерферон, стероїди і імуномодулюючі засоби. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, 5-фторурацил, мазопрокол, трихлороцтову кислоту, саліцилову кислоту, молочну кислоту, лактат амонію, сечовину, третиноїн, ізотретиноїн, антибіотики, колаген, ботулінічний токсин, інтерферон, кортикостероїд, транс-ретиноєву кислоту і колагени, такі як людський плацентарний колаген, тваринний плацентарний колаген, ЮОептаїЇодеп, АїЙПобегт,
ЕРазсіа, Сутеїга, Ашоодеп, 2удепт, 2уУріавзі, Кезоріабві і Ізоїадеп.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю легеневої гіпертензії і супутніх розладів, включають, але не обмежені ними, антикоагулянти, діуретики, серцеві глікозиди, блокатори кальцієвих каналів, вазодилататори, аналоги простацикліну, антагоністи ендотеліну, інгібітори фосфодіестерази (наприклад, інгібітори РОЕ М), інгібітори ендопептидази, ліпідознижувальні засоби, інгібітори тромбоксану і інші терапевтичні засоби, що знижують тиск у легеневій артерії. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, варфарин (СоштадіпФ), діуретик, серцевий глікозид, дигоксин-кисень, дилтіазем, ніфедипін, вазодилатор, такий як простациклін (наприклад, простагландин 12 (РОІ2), епопростенол (ЕРО, РіогапФ)), трепростиніл (КетоашііпФ)), оксид азоту (МО), бозентан (Тгасівєегт), амлодипін, епопростенол (РіогапФ), трепростиніл (КетоайційпФ)), простациклін, тадалафіл (Сіа|їізФ)), симвастатин (2осоге)), омапатрилат (Мапіемф), ірбесартан (АмаргоФ), правастатин (Ргамаспокт), дигоксин, І -аргінін, ілопрост, бетапрост і бо силденафіл (Міадгаф)).
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю розладів, зв'язаних із азбестом, включають, але не обмежені ними, антрациклін, платин, алкілуючий агент, облімерсен (Сепазепзеф), цисплатин, циклофосфамід, темодар, карбоплатин, прокарбазин, гліадел, тамоксифен, топотекан, метотрексат, таксотер, іринотекан, капецитабін, цисплатин, тіотепу, флударабін, карбоплатин, ліпосомальний даунорубіцин, цитарабін, доксетаксол, пацилітаксел, вінбластин, 1-2, ЯМ-С5Е, дакарбазин, вінорелбін, золедронову кислоту, пальмітронат, біаксин, бусульфан, преднізон, бісфосфонат, триоксид миш'яку, вінкристин, доксорубіцин (Юохік), паклітаксел, ганцикловір, адріаміцин, блеоміцин, гіалуронідазу, мітоміцин С, мепакрин, тіотепу, тетрациклін і гемцитабін.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю паразитарних захворювань, включають, але не обмежені ними, хлорохін, хінін, хінідин, піриметамін, сульфадіазин, доксициклін, кліндаміцин, мефлоквін, галофантрин, примаквін, гідроксіхлороквін, прогуаніл, атоваквон, азитроміцин, сурамін, пентамідин, меларсопрол, ніфуртимокс, бензнідазол, амфотерицин В, пентавалентні сполуки стибію (наприклад, стибоглюкуронат натрію), інтерферон-гамма, ітраконазол, комбінацію вбитих промастигот і ВСО, лейковорин, кортикостероїди, сульфонамід, спіраміцин, дос (серологія), триметоприм і сульфаметоксазол.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю імунодефицитних станів, включають, але не обмежені ними, антибіотики (терапевтичні або профілактичні), такі як, але не обмежені ними, ампіцилін, тетрациклін, пеніцилін, цефалоспорини, стрептоміцин, канаміцин і еритроміцин; противірусні засоби, такі як, але не обмежені ними, амантадин, римантадин, ацикловір і рибавірин; імуноглобулін; плазму; лікарські засоби, які підсилюють імунітет, такі як, але не обмежені ними, левамізол і ізопринозин; біологічні препарати, такі як, але не обмежені ними, гаммаглобулін, фактор перенесення, інтерлейкіни і інтерферони; гормони, такі як, але без обмеження ними, тимічні гормони; і інші імунологічні засоби, такі як, але без обмеження ними, стимулятори В- клітин (наприклад, ВАЕР/ВІу5), цитокіни (наприклад, 1-2, ІІ -4 і 1-5), фактори росту (наприклад, тарг-а), антитіла (наприклад, анти-СО40 і ІМ), олігонуклеотиди, що містять неметиловані Сро- мотиви, і вакцини (наприклад, вакцини проти вірусних і пухлинних пептидів).
Зо Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю розладів ЦНС, включають, але без обмеження ними, опіоїди, агоністи або антагоністи допаміну, такі як, але без обмеження ними, леводопу, І -ЮОРА, кокаїн, а-метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпаму мезилат, каберголін, праміпексолу дигідрохлорид, ропінорол, амантадину гідрохлорид, селегіліну гідрохлорид, карбідопу, перголіду мезилат, 5іпетеї СЕ і Зуттеїгеї; інгібітори МАО, такі як, але без обмеження ними, іпроніазид, клоргілін, фенелзин і ізокарбоксазид; інгібітори СОМТ, такі як, але без обмеження ними, толкапон і ентакапон; інгібітори холінестерази, такі як, але без обмеження ними, фізостигміну саліцилат, фізостигміну сульфат, фізостигміну бромід, неостигміну бромід, меостигміну метилсульфат, амбенонію хлорид, едрофонію хлорид, такрин, пралідоксиму хлорид, обідоксиму хлорид, тримедоксиму бромід, діацетилмонооксим, ендрофоній, піридостигмін і демекарій; протизапальні засоби, такі як, але без обмеження ними, напроксен натрій, дихлофенак натрій, диклофенак калій, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, Кпо(О) імуноглобулін, мікофенолят мофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилова кислота, ацетилсаліцилова кислота, метилсаліцилат, дифлунізал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамінова кислота, меклофенамат натрій, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкоза, тіомалат золота-натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон або бетаметазон і інші глюкокортикоїди; і протиблювотні засоби, такі як, але без обмеження ними, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцину моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металатал, метопімазин, набілон, оксиперидил, піпамазин, скополамін, сулпірид, тетрагідроканабінол, триетилперазин, тіопроперазин, тропізетрон і їх суміші.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю розладів ЦНС і супутніх синдромів, включають, але не обмежені 60 ними, імуномодулюючі засоби, імунодепресивні засоби, антигіпертензивні засоби,
антиконвульсанти, фібринолітичні засоби, антитромботичні засоби, антипсихотичні засоби, антидепресанти, бензодіазепіни, буспірон, амантадин і інші відомі або звичайні засоби, які використовуються для лікування пацієнтів із травмою/ураженням ЦНС і супутніми синдромами.
Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, стероїди (наприклад, глюкокортикоїди, такі як, але без обмеження ними, метилпреднізолон, дексаметазон і бетаметазон); протизапальні агенти, включаючи, але без обмеження ними, напроксен натрій, диклофенак натрій, диклофенак калій, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, КЕпПо(0) імуноглобулін, мікофенолят мофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунізал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамінову кислоту, меклофенамат натрію, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкоза, тіомалат золота-натрію, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон і бензбромарон; аналоги цАМФ, включаючи, але без обмеження ним, ЯаБ-цАМФ; засіб, який містить препарат на основі метилфенідату, що включає І- треометилфенідат, а-треометилфенідат, аІ--реометилфенідат, І-еритрометилфенідат, а- еритрометилфенідат, дІі-еритрометилфенідат, а також їх суміш; і діуретичний засіб, такий як, але без обмеження ним, маніт, фуросемід, гліцерин і сечовину.
Приклади других активних засобів, які можуть використовуватися для лікування, попередження і/або контролю порушень сну і супутніх синдромів, включають, але без обмеження ними, трициклічний антидепресант, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, протиепілептичний засіб (габапентин, прегабалін, карбамазепін, окскарбазепін, левітирацетам, топірамат), антиаритмічний засіб, блокатор натрієвих каналів, селективний інгібітор медіатора запальної відповіді, опіоїдний агент, друга імуномодулююча сполука, комбінований засіб, а також інші відомі або стандартні засоби, які використовуються в терапії сну. Конкретні приклади включають, але не обмежені ними, нейронтин, оксиконтин, морфін, топірамат, амітриптилін, нортриптилін, карбамазепін, леводопу, І-БОРА, кокаїн, а-
Зо метилтирозин, резерпін, тетрабеназин, бензотропін, паргілін, фенодолпаму мезилат, каберголін, праміпексолу дигідрохлорид, ропінорол, амантадину гідрохлорид, селегіліну гідрохлорид, карбідопу, перголід-мезилат, біпетеї СЕК, Бутютеїгеї, іпроніазид, клоргілін, фенелзин, ізокарбоксазид, толкапон, ентакапон, фізостигміну саліцилат, фізостигміну сульфат, фізостигміну бромід, меостигміну бромід, неостигміну метилсульфат, амбенонію хлорид, едрофонію хлорид, такрин, пралідоксиму хлорид, обідоксиму хлорид, тримедоксиму бромід, діацетилмонооксим, ендрофоній, піридостигмін, демекарій, напроксен натрій, дихлофенак натрій, диклофенак калій, целекоксиб, суліндак, оксапрозин, дифлунізал, етодолак, мелоксикам, ібупрофен, кетопрофен, набуметон, рефекоксиб, метотрексат, лефлуномід, сульфасалазин, солі золота, КЕпПо(0) імуноглобулін, мікофенолят мофетил, циклоспорин, азатіоприн, такролімус, базиліксимаб, даклізумаб, саліцилову кислоту, ацетилсаліцилову кислоту, метилсаліцилат, дифлунізал, салсалат, олсалазин, сульфасалазин, ацетамінофен, індометацин, суліндак, мефенамінову кислоту, меклофенамат натрій, толметин, кеторолак, диклофенак, флурбінпрофен, оксапрозин, піроксикам, мелоксикам, ампіроксикам, дроксикам, півоксикам, теноксикам, фенілбутазон, оксифенбутазон, антипірин, амінопірин, апазон, зилейтон, ауротіоглюкозу, тіомалат золото натрій, ауранофін, метотрексат, колхіцин, алопуринол, пробенецид, сульфінпіразон, бензбромарон, бетаметазон і інші глюкокортикоїди, метоклопромід, домперидон, прохлорперазин, прометазин, хлорпромазин, триметобензамід, ондансетрон, гранісетрон, гідроксизин, ацетиллейцину моноетаноламін, алізаприд, азасетрон, бензхінамід, біетанаутин, бромоприд, буклізин, клебоприд, циклізин, дименгідринат, дифенідол, доласетрон, меклізин, металатал, метопімазин, набілон, оксиперидил, піпамазин, скополамін, сульпірид, тетрагідроканабінол, тіетилперазин, тіопроперазин, тропісетрон і їх суміші.
Приклади других активних засобів, які можна застосовувати для лікування, попередження і/або контролю гемоглобінопатії і пов'язаних із нею розладів, включають, але не обмежені ними, інтерлейкіни, такі як ІІ -2 (включаючи рекомбінантний І-ІІ Сі 2") і канарипокс ІІ -2), 1-10, І -12 і
І/-18; інтерферони, такі як інтерферон альфа-га, інтерферон альфа-2Б, інтерферон альфа-п1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета-іа і інтерферон гамма-їІБб; і 5-С5Е; гідроксисечовину; бутирати або бутиратні похідні; оксид азоту; гідроксисечовину; НЕМОХІМ М (МІРКІЗАМ "М; див. патент США Мо 5800819); антагоністи каналів Гардоса, такі як клотримазол і триарилметанові похідні; дефероксамін; білок С; і переливання крові або замінника крові, такого як Нетозрап м бо або Нетозрап "м РБ5 (Запдагі).
Введення твердої форми сполуки А за винаходом і других активних засобів пацієнту можна здійснювати одночасно або послідовно із використанням одного і різних шляхів введення.
Прийнятність конкретного шляху введення, використовуваного для конкретного активного засобу, буде залежати від самого активного засобу (наприклад, або може він вводитися перорально, не деградуючи до надходження в кровотік) і від захворювання, проти якого проводиться лікування. Одним із шляхів введення твердої форми сполуки А за винаходом є пероральний шлях. Шляхи введення інших активних засобів або інгредієнтів відомі фахівцям у даній галузі техніки (див., наприклад, Рпузісіапе" Оез5К Кеїегепсе (60 ва., 2006)).
В одному варіанті здійснення другий активний засіб вводять внутрішньовенно або підшкірно і один або два рази в день у кількості від приблизно 1 до приблизно 1000 мг, від приблизно 5 до приблизно 500 мг, від приблизно 10 до приблизно 350 мг або від приблизно 50 до приблизно 200 мг. Конкретна кількість другого активного засобу буде залежати від конкретного використовуваного засобу, типу захворювання, відносно якого проводиться лікування або здійснюється контроль, тяжкості і стадії захворювання і кількостей(ї) сполук за винаходом, а також від будь-яких необов'язкових додаткових активних засобів, що одночасно вводять пацієнту.
Як вже обговорювалося в даному документі, винахід також охоплює спосіб зниження, лікування і/або попередження побічних або небажаних ефектів, пов'язаних Кіз загальноприйнятою терапією, що включає, але без обмеження цим, хірургічне втручання, хіміотерапію, променеву терапію, гормональну терапію, біологічну терапію і імунотерапію.
Сполуки за винаходом і інші активні інгредієнти можна вводити пацієнту до, під час або після виникнення побічного ефекту, асоційованого із загальноприйнятою терапією.
У деяких варіантах здійснення винаходу профілактичні або терапевтичні засоби за винаходом вводять пацієнту циклічним чином. Циклічна терапія включає введення активного засобу протягом деякого періоду часу, за яким випливає відпочинок (тобто скасування введення) протягом деякого періоду часу, і повторення такого послідовного введення. Циклічна терапія може знизити розвиток стійкості до одного або декількох видів терапії, виключити або зменшити побічні ефекти від одного із видів терапії, і/або підвищити ефективність лікування.
Отже, в одному варіанті здійснення винаходу тверду форму сполуки А за винаходом вводять щодня в разовій або дробних дозах протягом циклу, який складає від чотирьох до шести тижнів із періодом відпочинку, який складає приблизно один або два тижні. Циклічна терапія додатково дає можливість збільшення частоти, кількості і тривалості циклів лікування.
Таким чином, інший варіант здійснення винаходу охоплює введення сполуки за винаходом протягом більшої кількості циклів, ніж звичайно, коли вони вводиться окремо. У ще одному варіанті здійснення сполуку за винаходом вводять протягом більшої кількості циклів, ніж кількість циклів, яка, як правило, викликала б дозолімітуючу токсичність у пацієнта, якому другий активний інгредієнт також не вводиться.
В одному варіанті здійснення винаходу тверду форму сполуки А за винаходом вводять щодня і безупинно протягом трьох або чотирьох тижнів у дозі, яка складає від приблизно 0,1 мг до приблизно 500 мг у день, із наступним відпочинком протягом одного або двох тижнів. В інших варіантах здійснення винаходу доза може складати від приблизно 1 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 0,1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 1 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 10 мг до приблизно 50 мг, від приблизно 20 мг до приблизно 30 мг або від приблизно 1 мг до приблизно 20 мг із наступним відпочинком.
В одному варіанті здійснення винаходу тверду форму сполуки А за винаходом і другий активний засіб вводять перорально, причому сполуки за винаходом вводять за 30-60 хвилин до введення другого активного інгредієнта протягом циклу, який складає від чотирьох до шести тижнів. В іншому варіанті здійснення винаходу комбінацію сполуки за винаходом і другий активний інгредієнт вводять внутрішньовенним вливанням протягом приблизно 90 хвилин кожного циклу.
Як правило, кількість циклів, під час яких проводять комбіноване лікування хворого, буде складати від приблизно одного до приблизно 24 циклів, від приблизно двох до приблизно 16 циклів або від приблизно чотирьох до приблизно трьох циклів. 4.3. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ
Даний винахід стосується фармацевтичних композицій і стандартних лікарських форм, які містять одну або кілька твердих форм, що містять сполуку А. Також винахід стосується способів одержання фармацевтичних композицій і стандартних лікарських форм, які містять одну або кілька твердих форм, що містять сполуку А. Наприклад, у деяких варіантах здійснення винаходу бо окремі лікарські форми, які містять тверду форму за винаходом або отримані із використанням твердої форми за винаходом, можуть використовуватися для перорального, через слизисті (у тому числі ректального, назального або вагінального), парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, за допомогою болюсної ін'єкції внутрішньоартеріального або внутрішньовенного), сублінгвального, трансдермального, букального або місцевого введення.
У деяких варіантах здійснення винаходу фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом містять одну або кілька твердих форм, які містять сполуку А. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються фармацевтичних композицій і лікарських форм, які містять тверду форму, що містить сполуку А, таких як, наприклад, форми А, В, С, 0, Е, Е або аморфна тверда форма, які містять сполуку А за винаходом, або форма А1 або аморфна тверда форма, які містять гідрохлорид сполуки А за винаходом, причому тверда форма, що містить сполуку А, є по суті чистою. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються фармацевтичних композицій і лікарських форм, які містять тверду форму, що містить сполуку А, таких як, наприклад, форми
А, В, С, 0, Е, Е або аморфна тверда форма, які містять сполуку А за винаходом, або форма А! або аморфна тверда форма, які містять гідрохлорид сполуки А за винаходом, що по суті вільна від інших твердих форм, що містять сполуку А, включаючи, наприклад, форми А, В, С, 0, Е, Е іабо аморфну тверду форму, які містять сполуку А за винаходом, або форму АТ або аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за винаходом. Деякі варіанти здійснення винаходу стосуються фармацевтичних композицій і лікарських форм, які містять суміші твердих форм, що містять сполуку А, у тому числі, наприклад, суміш, яка містить одну або декілька із наступних форм: форми А, В, С, 0, Е, Е ї аморфну тверду форму, які містять сполуку А за винаходом, і форму Аї і аморфну тверду форму, які містять гідрохлорид сполуки А за винаходом. Фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом, як правило, також містять одну або декілька фармацевтично прийнятних допоміжних речовин, розріджувачів або носіїв.
Конкретна фармацевтична композиція за даним винаходом, включає одну або декілька твердих форм, які містять сполуку А, і щонайменше один додатковий терапевтичний засіб.
Приклади додаткових терапевтичних засобів включають, але не обмежені ними, протиракові лікарські засоби і протизапальні препарати, включаючи, але без обмеження ними, наведені в даному документі.
Зо Стандартні лікарські форми за винаходом придатні для перорального, через слизисті (наприклад, назального, сублінгвального, вагінального, букального або ректального введення), парентерального (наприклад, підшкірного, внутрішньовенного введення, за допомогою болюсної ін'єкції, внутрішньом'язового або внутрішньоартеріального) або трансдермального введення пацієнту. Приклади лікарських форм включають, але не обмежені ними, таблетки; каплети; капсули, такі як м'які еластичні желатинові капсули; саше; пастилки; лікарські льодяники; дисперсії; супозиторії; мазі; компреси (примочки); пасти; порошки; пов'язки; креми; пластири; розчини; наклейки; аерозолі (наприклад, назальні спреї або інгалятори); гелі; рідкі лікарські форми, які придатні для перорального введення пацієнту або введення через слизисті оболонки, включаючи суспензії (наприклад, водні або неводні рідкі суспензії, емульсії типу масло-в-воді або рідкі емульсії типу вода-в-маслі), розчини і еліксири; рідкі лікарські форми, які придатні для парентерального введення пацієнту; і стерильні тверді речовини (наприклад, кристалічні або аморфні тверді речовини), які можна розчиняти, одержуючи рідкі лікарські форми, які придатні для парентерального введення пацієнту.
Композиція, форма і тип лікарських форм за винаходом, як правило, будуть варіювати в залежності від їх застосування. Наприклад, лікарська форма, яка використовується для невідкладного лікування запалення або полегшення захворювання, може містити більшу кількість одного або декількох активних інгредієнтів, які вона містить, у порівнянні із лікарською формою, яка використовується для постійного лікування такого ж захворювання. Аналогічним чином, парентеральна лікарська форма може містити меншу кількість одного або декількох активних інгредієнтів, які вона містить, у порівнянні із пероральною лікарською формою, яка використовується для лікування такого ж захворювання або розладу. Фахівцям у даній галузі будуть очевидні ці і інші ознаки, за якими конкретні дозовані форми за винаходом будуть відрізнятися одна від одної. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаптасешіса! Зсіепсе5, 181 ей.,
Маск Рибіїзпіпоу, Еавіоп РА (1990).
Типові фармацевтичні композиції і лікарські форми містять одну або декілька допоміжних речовин. Придатні допоміжні речовини добре відомі фахівцям в галузі фармацевтики, і необмежуючі приклади придатних допоміжних речовин наведені в даному документі. Чи придатна конкретна допоміжна речовина для введення у фармацевтичну композицію або лікарську форму, залежить від ряду факторів, добре відомих у даній галузі, включаючи, але без бо обмеження ними, шлях, за яким лікарська форма буде вводитися пацієнту. Наприклад,
пероральні лікарські форми, такі як таблетки, можуть містити допоміжні речовини, неприйнятні для використання в парентеральних дозованих формах. Прийнятність конкретної допоміжної речовини може також залежати від конкретних активних інгредієнтів у лікарській формі.
Безлактозні композиції за винаходом можуть включати допоміжні речовини, які добре відомі в даній галузі і перераховані, наприклад, у Фармакопеї США (О5Р) 5Р. (ХХ)/МЕ(ХМІ). Звичайно безлактозні композиції містять активні інгредієнти, зв'язуючу речовина/наповнювач і змазуючу речовину у фармацевтично сумісних і фармацевтично прийнятних кількостях. Кращі безлактозні лікарські форми містять активний інгредієнт, мікрокристалічну целюлозу, прежелатинізований крохмаль і стеарат магнію.
Цей винахід додатково охоплює безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми, які містять активні інгредієнти, оскільки вода може прискорювати розкладання деяких сполук.
Наприклад, додавання води (наприклад, 5 95) прийнято в галузі фармацевтики як засіб, який модулює довгострокове збереження, для визначення характеристик, таких як термін зберігання або стабільність рецептур у часі. Див., наприклад, Уеп5 Т. Сагеїепзеп, Огид егабіїку: Ргіпсірієв 8
Ргасіїсе, 2а Ед., Магсе! ОекКег, МУ, МУ, 1995, рр. 379-800). Дійсно, вода і тепло прискорюють розкладання деяких сполук. Отже, вплив води на рецептуру може бути досить значущим, тому що волога і/або вологість часто зустрічаються під час виробництва, обробки, упакування, збереження, транспортування і застосування препаратів.
Безводні фармацевтичні композиції і лікарські форми за винаходом можуть бути отримані із використанням безводних або, що мають низький вміст вологи, інгредієнтів і в умовах із низьким вмістом вологи або із низькою вологістю. Фармацевтичні композиції і лікарські форми, які містять лактозу і щонайменше один активний інгредієнт, який включає первинний або вторинний амін, переважно повинні бути безводними, якщо очікується істотний контакт із вологою і/або із вологими умовами під час виробництва, упакування і/або зберігання.
Безводну фармацевтичну композицію необхідно виготовляти і зберігати так, щоб зберегти її безводний стан. Відповідно, безводні композиції переважно упаковувати із використанням матеріалів, які, як відомо, запобігають впливу води так, що вони можуть бути включені в придатні рецептурні набори. Приклади придатних упаковок включають, але не обмежені ними, герметично запаяну фольгу, пластмаси, контейнери для стандартних доз (наприклад, ампули),
Зо блістерні упаковки і контурні упаковки.
Винахід додатково охоплює фармацевтичні композиції і лікарські форми, які містять одну або декілька сполук, що знижують швидкість розкладання активного інгредієнта. Такі сполуки, які у контексті даного документа називають "стабілізаторами", включають, але не обмежені ними, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН-буфери або сольові буфери.
Подібно кількості і типам допоміжних речовин, кількість і конкретні типи активних інгредієнтів у лікарській формі можуть змінюватися в залежності від ряду факторів, таких як, але без обмеження ними, шлях, по якому вони повинні вводитися пацієнтам. Однак типові лікарські форми за винаходом варіюють у діапазоні від приблизно 1 мг до приблизно 1000 мг у день, які вводяться у вигляді однократної щоденної дози ранком, але, переважно, дробними дозами протягом дня. Більш конкретно, щоденну дозу вводять двічі в день рівними роздрібними дозами. Більш конкретно, діапазон щоденних доз може складати від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг у день, більш конкретно, від приблизно 10 мг до приблизно 200 мг у день. При лікуванні пацієнта терапія може починатися із меншої дози, можливо, від приблизно 1 мг до приблизно 25 мг, і збільшуватися за необхідності від приблизно 200 мг до приблизно 1000 мг у день або у вигляді однократної дози, або у вигляді дробних доз, у залежності від загальної відповіді пацієнта. 4.3.1. ОРАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ
Фармацевтичні композиції за винаходом, які придатні для перорального введення, можуть бути отримані у вигляді дискретних лікарських форм, таких як, але без обмеження ними, таблетки (наприклад, жувальні таблетки), каплети, капсули і рідини (наприклад, сиропи із визначеним смаком). Такі лікарські форми містять задану кількість активних інгредієнтів і можуть бути отримані фармацевтичними способами, добре відомими фахівцям у даній галузі (див., наприклад, Кетіпдіоп'є Рпаптасешііса! Зсіепсе5, 18Ій ей., Маск Рибіїєпіпу, Еавіоп РА (1990)).
Типові пероральні лікарські форми за винаходом одержують шляхом об'єднання активних інгредієнтів в однорідну суміш із щонайменше однією допоміжною речовиною відповідно до звичайних фармацевтичних методик складання сумішей. Допоміжні речовини можуть приймати велику кількість форм у залежності від необхідної форми препарату. Наприклад, допоміжні речовини, які придатні для застосування в пероральних рідких або аерозольних лікарських 60 формах, включають, але не обмежені ними, воду, гліколі, олії, спирти, ароматизатори,
Зо консерванти і барвники. Приклади допоміжних речовин, які придатні для використання у твердих пероральних лікарських формах (наприклад, порошках, таблетках, капсулах і каплетах), включають, але не обмежені ними, крохмалі, цукри, мікрокристалічну целюлозу, розріджувачі, гранулюючі речовини, змазуючі речовини, зв'язуючі речовини і дезінтегруючі речовини.
Внаслідок легкості свого введення таблетки і капсули являють собою найкращі пероральні стандартні лікарські форми, у випадку яких використовуються тверді допоміжні речовини. При бажанні, на таблетки може бути нанесене покриття за допомогою стандартних водних або неводних методик. Такі лікарські форми можуть бути отримані за допомогою будь-яких фармацевтичних способів. Звичайно, фармацевтичні композиції і лікарські форми одержують, рівномірно і ретельно змішуючи активні інгредієнти із рідкими носіями, тонкоподрібненими твердими носіями або із ними обома, а потім, якщо це необхідно, додаючи продукту бажану форму.
Наприклад, таблетка може бути виготовлена шляхом пресування або формування.
Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом пресування в придатній машині активних інгредієнтів у вільно текучій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаних із допоміжною речовиною. Формовані таблетки можуть бути отримані шляхом формування у придатній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем.
Приклади допоміжних речовин, які можуть використовуватися у пероральних лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежені ними, зв'язуючі речовини, наповнювачі, диспергуючі агенти і змазуючі речовини. Зв'язуючі речовини, які придатні для застосування у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль або інші крохмалі, желатин, природні і синтетичні камеді, такі як аравійська камедь, альгінат натрію, альгінова кислота, інші альгінати, порошкоподібний трагакант, гуарова камедь, целюлозу і її похідні (наприклад, етилцелюлозу, ацетат целюлози, кальційкарбоксиметилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу), полівінілпіролідон, метилцелюлозу, прежелатинізований крохмаль, гідроксипропілметилцелюлозу (наприклад, Мо 2208, 2906, 2910), мікрокристалічну целюлозу і їх суміші.
Зо Приклади наповнювачів, які придатні для застосування у фармацевтичних композиціях і дозованих лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежені ними, тальк, карбонат кальцію (наприклад, гранули або порошок), мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, декстрати, каолін, маніт, кремнієву кислоту, сорбіт, крохмаль, прежелатинізований крохмаль і їх суміші. Зв'язуюча речовина або наповнювач у фармацевтичній композиції в одному із варіантів винаходу присутні в кількості від приблизно 50 до приблизно 99 95 мас. із розрахунку на фармацевтичну композицію або лікарську форму.
Придатні форми мікрокристалічної целюлози включають, але не обмежені ними, матеріали, які продаються як АМІСЕЇ -РН-101 тм, АМІСЕЇ -РН-103 М, АМІСЕЇ. КС-581 м, АМІСЕЇІ -РН-105 "М (які продаються ЕМС Согрогаїййоп, Атегісап Мізсозе Оімізіоп, Амісе! ЗаІе5, Магсиз НоокК, РА), а також їх суміші. Конкретною зв'язуючою речовиною є суміш мікрокристалічної целюлози і натрійкарбоксиметилцелюлози, що продається як АМІСЕЇ КС-581 М, Придатні безводні або із низьким вмістом вологи допоміжні речовини або добавки включають АМІСЕЇ -РН-103 м і Єагсп 15001 М М,
У композиціях за винаходом використовуються дезінтегруючі речовини, щоб одержати таблетки, які розпадаються при впливі водного середовища. Таблетки, які містять занадто багато дезінтегруючої речовини, можуть розпадатися при зберіганні, тоді як таблетки, які містять занадто мало дезінтегруючої речовини, не можуть розпадатися із бажаною швидкістю або в бажаних умовах. Тому для одержання твердих пероральних лікарських форм за винаходом варто використовувати достатню кількість дезінтегруючої речовини, якої не занадто багато, не занадто мало, щоб згубно змінити вивільнення активних інгредієнтів. Кількість використовуваної дезінтегруючої речовини варіює, виходячи із типу сполуки, і легко визначається фахівцями в даній галузі. Типові фармацевтичні композиції містять від приблизно 0,5 до приблизно 15 95 мас. дезінтегруючої речовини, конкретно, від приблизно 1 до приблизно 5 95 мас. дезінтегруючої речовини.
Дезінтегруючі речовини, які можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях і лікарських формах, включають, але не обмежені ними, агар-агар, альгінову кислоту, карбонат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, кросповідон, полакрилін калію, натрійкрохмальгліколят, картопляний крохмаль або крохмаль із тапіоки, прежелатинізований крохмаль, інші крохмалі, глини, інші альгіни, інші целюлози, камеді і їх суміші.
Змазуючі речовини, які можуть використовуватися у фармацевтичних композиціях і лікарських формах за винаходом, включають, але не обмежені ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, світле мінеральне масло, гліцерин, сорбіт, маніт, поліетиленгліколь, інші гліколі, стеаринову кислоту, лаурилсульфат натрію, тальк, гідровану рослинну олію (наприклад, арахісова олія, бавовняна олія, соняшникова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія), стеарат цинку, етилолеат, етиллаурат, агар і їх суміші. Додаткові змазуючі речовини включають, наприклад, силоїдний силікагель (АЕКОБІЇ 2007М, який виробляється М/.К. Сгасе Со., Вакітоге, МО), коагульований аерозоль синтетичного діоксиду кремнію (що продається Юеди5з5а Со., Ріапо, ТХ), САВ-О-5ІЇ м (пірогенний діоксид кремнію, який продається Сарої Со., Во5іоп, МА) і їх суміші. Якщо змазуючі речовини узагалі використовують, то їх кількість, як правило, складає менше ніж приблизно 1 95 мас. із розрахунку на фармацевтичну композицію або лікарську форму, у яку вони включені. 4.3.2. ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ ІЗ ВІДКЛАДЕНИМ ВИВІЛЬНЕННЯМ
Тверді форми, які містять сполуку А за винаходом, можуть уводитися за допомогою контролюючих вивільнення засобів або за допомогою пристроїв для доставки, які добре відомі середнім фахівцям у даній галузі. Приклади включають, але не обмежені ними, приклади, описані в патентах США Мо 3845770; 3916899; 3536809; 3598123; 4008719; 5674533; 5059595; 5591767; 5120548; 5073543; 5639476; 5354556 і 5733566, кожний із який включений у даний документ шляхом посилання. Такі лікарські форми можуть використовуватися для забезпечення повільного або контрольованого вивільнення одного або декількох активних інгредієнтів із використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози, інших полімерних матриць, гелів, проникних мембран, осмотичних систем, багатошарових покриттів, мікрочастинок, ліпосом, мікросфер або їх комбінацій у різних пропорціях, щоб одержати бажаний профіль вивільнення.
Для застосування із діючими інгредієнтами за винаходом можна легко підібрати придатні контролюючі вивільнення сполуки, відомі середнім фахівцям у даній галузі, включаючи описані в даному документі. Тому даний винахід охоплює стандартні лікарські форми, які придатні для перорального введення, такі як, але без обмеження ними, таблетки, капсули, гелькапи і каплети, що адаптовані для контрольованого вивільнення.
Усі фармацевтичні продукти із контрольованим вивільненням мають загальну мету
Зо поліпшення лікарської терапії в порівнянні із терапією, яка досягається за допомогою аналогів без контрольованого вивільнення. В ідеальному варіанті використання препарату із контрольованим вивільненням при лікуванні характеризується мінімальною кількістю лікарської речовини, яку використовують для лікування або контролю стану, за мінімальний час. Переваги сполук із контрольованим вивільненням включають продовжену активність лікарського засобу, знижену частоту введення і поліпшене дотримання пацієнтом схеми лікування. Крім того, сполуки із контрольованим вивільненням можна використовувати, щоб вплинути на час настання ефекту або на інші характеристики, такі як рівень лікарського засобу в крові, і, таким чином, можуть впливати на прояв побічних (наприклад, негативних) ефектів.
Більшість сполук із контрольованим вивільненням створені таким чином, щоб спочатку вивільнити кількість лікарського засобу (активного інгредієнта), що відразу дає бажаний терапевтичний або профілактичний ефект, і потім поступово і постійно вивільняти інші кількості лікарського засобу для підтримки такого ж рівня терапевтичного або профілактичного ефекту протягом тривалого періоду часу. Для того, щоб зберегти цей постійний рівень лікарського засобу в крові, лікарський засіб повинен вивільнятися із лікарської форми із швидкістю, яка буде заміщати кількість ліків, що піддалися метаболізму і виведені із організму. Контрольоване вивільнення активного інгредієнта може стимулюватися різними умовами, які включають, але без обмеження ними, рН, температуру, ферменти, воду або інші фізіологічні умови або сполуки. 4.3.3. ПАРЕНТЕРАЛЬНІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ
Парентеральні лікарські форми можуть вводитися пацієнтам різними шляхами, які включають, але без обмеження ними, підшкірний, внутрішньовенний (у тому числі, болюсну ін'єкцію), внутрішньом'язовий і внутрішньоартеріальний. Оскільки введення парентеральної лікарської форми обходить природні захисні механізми пацієнтів від інфекцій, парентеральні лікарські форми, переважно, повинні бути стерильними або повинні мати можливість стерилізації перед введенням пацієнту. Приклади парентеральних лікарських форм включають, але не обмежені ними, розчини, готові для ін'єкції, сухі продукти, готові для розчинення або суспендування у фармацевтично прийнятному носії для ін'єкцій, суспензії, готові для ін'єкцій, і емульсії.
Придатні носії, які можуть використовуватися для створення парентеральних лікарських форм за винаходом, добре відомі фахівцям у даній галузі. Приклади включають, але не 60 обмежені ними, воду для ін'єкцій фармакопейної якості; водні носії, такі як, але без обмеження ним, розчин хлористого натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлористого натрію для ін'єкцій ії розчин Рінгера-лактат для ін'єкцій; носії, які змішуються із водою, такі як, але без обмеження ним, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але без обмеження ним, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат.
Сполуки, які підвищують розчинність одного або декількох активних інгредієнтів, розкритих у даному документі, також можуть бути включені в парентеральні лікарські форми за винаходом. 4.3.4. ТРАНСДЕРМАЛЬНІ І МІСЦЕВІ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ, А ТАКОЖ ЛІКАРСЬКІ ФОРМИ ДЛЯ
ВВЕДЕННЯ ЧЕРЕЗ СЛИЗИСТІ
Трансдермальні і місцеві лікарські форми, а також лікарські форми для введення через слизисті за винаходом включають, але не обмежені ними, офтальмічні розчини, спреї, аерозолі, креми, лосьйони, мазі, гелі, розчини, емульсії, суспензії або інші форми, відомі фахівцям у даній галузі. Див., наприклад, Кетіпдіоп'є Ріагтасешііса! Зсіепсев5, 161п 4 181п єав5., Маск Рибіївпіпа,
Еазіоп РА (1980 8. 1990); і Іпігодисіоп о РПпагтасешіса! Созаде Еоптв, 4 еай., І еа 5 Ребідег,
РІійадеїрпіа (1985). Лікарські форми, які придатні для лікування слизистих тканин у порожнині рота можуть бути складені у вигляді полоскань для рота або оральних гелів. Крім того, трансдермальні лікарські форми включають пластири "резервуарного типу" або "матричного типу", які можна наносити на шкіру і носити протягом визначеного періоду часу, щоб дозволити проникнути в організм заданій кількості активних інгредієнтів.
Придатні допоміжні речовини (наприклад, носії і розріджувачі) і інші матеріали, які можуть використовуватися для створення трансдермальних і місцевих лікарських форм, а також лікарських форм для слизистих, охоплюваних даним винаходом, добре відомі у фармацевтичній галузі і залежать від конкретної тканини, на яку дана фармацевтична композиція або лікарська форма будуть наноситися. Із врахуванням вищесказаного, для створення лосьйонів, настойок, кремів, емульсій, гелів або мазей, які нетоксичні і фармацевтично прийнятні, допоміжні речовини включають, але не обмежені ними, воду, ацетон, етанол, етиленгліколь, пропіленгліколь, бутан-1,З-діол, ізопропілміристат, ізопропілпальмітат, мінеральне масло і їх суміші. Зволожувачі або змочуючі речовини також
Зо можуть бути додані до фармацевтичних композицій або лікарських форм, якщо це доцільно.
Приклади таких додаткових інгредієнтів добре відомі в даній галузі. Див., наприклад,
Кетіпдіоп'5 Рпагтасеціїса! Зсіепсев, 161п 8 181 єд5., Маск Рибіїєпіпо, Еавіоп РА (1980 4. 1990).
У залежності від конкретної тканини, яка підлягає лікуванню, можуть використовуватися додаткові компоненти для лікування діючими інгредієнтами за винаходом, разом із ними або після них. Наприклад, для посилення доставки активних інгредієнтів у тканину можуть використовуватися підсилювачі проникнення. Придатні підсилювачі проникнення включають, але не обмежені ними, ацетон; різні спирти, такі як етанол, олеїл або тетрагідрофурил; алкільні сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид; диметилацетамід; диметилформамід; поліетиленгліколь; піролідони, такі як полівінілпіролідон; види колідону (повідон, полівідон); сечовину і різні водорозчинні і нерозчинні складні ефіри цукрів, такі як Тууоееп 807М (полісорбат 80) і Брап 60 мМ (моностеарат сорбітану).
Значення рН фармацевтичної композиції або лікарської форми, або тканини, на яку наносяться фармацевтична композиція або лікарська форма, також може бути скоректовано, для того, щоб поліпшити доставку одного або декількох активних інгредієнтів. Аналогічним способом, для поліпшення доставки можна коректувати полярність розчинника-носія, його іонну силу або тонічність. Сполуки, такі як стеарати, також можуть бути додані до фармацевтичних композицій або лікарських форм для зміни гідрофільності або ліпофільності одного або декількох активних інгредієнтів для того, щоб поліпшити доставку. У цьому відношенні стеарати можуть служити як ліпідний носій для сполуки, як емульгуючий агент або поверхнево-активна речовина, або як поліпшуючий доставку або посилюючий проникнення засіб. Для того, щоб додатково скорегувати властивості кінцевої композиції можна використовувати інші тверді форми, які містять активні інгредієнти. 4.3.5. НАБОРИ
Даний винахід охоплює набори, які при використанні медичними працівниками, можуть спростити введення пацієнту відповідних кількостей активних інгредієнтів.
Типовий набір за винаходом включає стандартну лікарську форму сполуки А або її фармацевтично прийнятну тверду або форму проліків, і стандартну лікарську форму другого активного інгредієнта. Приклади других активних інгредієнтів включають, але не обмежені ними, перераховані в даному документі.
Набори за винаходом додатково можуть включати пристрої, які використовують для введення активного інгредієнта (активних інгредієнтів). Прикладами таких пристроїв є, але без обмеження ними, шприци, краплинні пакети, пластири і інгалятори.
Набори за винаходом можуть додатково включати фармацевтично прийнятні носії, які можуть використовуватися для введення одного або декількох активних інгредієнтів.
Наприклад, якщо активний інгредієнт представлений у твердій формі, яка повинна бути відновлена для парентерального введення, набір може містити герметичний контейнер із придатним носієм, у якому активний інгредієнт може бути розчинений із утворенням придатного для парентерального введення стерильного розчину, що не містить матеріал у формі частинок.
Приклади фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежені ними, воду для ін'єкцій по ОБР; водні носії, такі як, але без обмеження ними, розчин хлористого натрію для ін'єкцій, розчин Рінгера для ін'єкцій, розчин декстрози для ін'єкцій, розчин декстрози і хлористого натрію для ін'єкцій і Рінгера-лактат розчин для ін'єкцій; носії, які змішуються із водою, такі як, але без обмеження ними, етиловий спирт, поліетиленгліколь і поліпропіленгліколь; і неводні носії, такі як, але без обмеження ними, кукурудзяна олія, бавовняна олія, арахісова олія, кунжутна олія, етилолеат, ізопропілміристат і бензилбензоат. 5. ПРИКЛАДИ 5.1. ПРИКЛАД 1: МЕТОДИ АНАЛІЗУ 5.1.1. АНАЛІЗ ІНГІБУВАННЯ ТМЕ-а У РВМС
Мононуклеарні клітини периферичної крові (РВМОС) від здорових донорів одержували центрифугуванням у градієнті щільності Рісої Нурадие (РІагтасіа, Різсаїажау, МУ, О5А).
Клітини культивували в КРМІ 1640 (І їе Тесппоїодіе5, сгапа Івзіапа, МУ, О5А), доповненої 10 95
АВ ж людською сироваткою (Сетіпі Віо-ргодисі5, Муоодіапа, СА, ОА), 2 мМ І-глутаміном, 100
Од./мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину (Ге Тесппоїодієв5).
РВМС (2х105 клітин) висівали в 9б-ямкові плоскодонні планшети для тканинних культур фірми Созіаг (Согпіпд, МУ, ОА) у трьох повторах. Клітини стимулювали ліпополісахаридами (ГРБ) (із Заітопейа арогпи5 едиі, Зідта саї. по. І/-1887, 5 оці5, МО, ИЗА) із кінцевою концентрацією 1 нг/мл за відсутності або за присутності тестованих сполук. Сполуки за винаходом розчиняли в ОМ5О (Зідта) і додатково розбавляли в культуральному середовищі
Зо безпосередньо перед використанням. Кінцева концентрація ОМ5О у всіх аналізах може складати приблизно 0,25 95. Сполуки додавали до клітин за 1 годину до стимуляції І Р5. Потім клітини витримували протягом 18-20 годин при 37 "С у 5 95 СО», потім збирали супернатанти, розбавляли культуральним середовищем і аналізували на вміст ТМЕ-й4 за допомогою ЕГІ5А (Епдодеп, Вовіоп, МА, ИБА). ІСво обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмоїдальний дозозалежний ефект, приймаючи верхнє значення за 100 95 і нижнє значення за 0 95, допускаючи перемінний нахил (СгарпРай Р'гізт м3,02). У двох експериментах сполука А мало ІСво, що складає 10 і 85 НМ. 5.1.2. ПРОДУКЦІЯ 1-2 і МІР-За Т-КЛІТИНАМИ
РВМС звільняли від адгезійних моноцитів, поміщаючи 1х105 РВМС у 10 мл повного середовища (КРМІ 1640, доповненої 1095 фетальної бичачої сироватки, інактивованої нагріванням, 2 мМ І-глутаміном, 100 Од./мл пеніциліну і 100 мкг/мл стрептоміцину) у чашку діаметром 10 см, при 37 "С і 595 СО» в інкубаторі протягом 30-60 хвилин. Чашку промивали середовищем для того, щоб видалити всі РВМС, які неприкріпилися. Т-клітини очищали негативною селекцією, використовуючи наступну суміш антитіл (Рпапгтіпдеп) і Супабеаа (бупаї) для кожних 1х108 РВМС, які неприкріпилися: 0,3 мл овечих антимишачих Ідс кульок, 15 мкл анти-СО16, 15 мкл анти-СОЗ33, 15 мкл анти-СО56, 0,23 мл анти-СО19 кульок, 0,23 мл анти-НІ А класу ІП кульок і 56 мкл анти-СО14 кульок. Клітини і суміш кульок/антитіл обертали, перевертаючи пробірку, протягом 30-60 хвилин при 4 "С. Очищені Т-клітини відокремлювали від кульок, використовуючи магніт Бупаї. Середній вихід складав приблизно 50 95 Т-клітин, 87-95 905
СО3"», за даними проточної цитометрії. 9б-ямкові плоскодонні планшети для тканинних культур покривали анти-СОЗ антитілами
ОКТЗ із концентрацією 5 мкг/мл у РВ5, 100 мкл на ямку, витримували при 37 "С протягом 3-6 годин, потім промивали чотири рази повним середовищем по 100 мкл на ямку безпосередньо перед додаванням Т-клітин. Сполуки розбавляли до 20-кратної кінцевої концентрації в 96- ямковому круглодонному планшеті для тканинних культур. Кінцеві концентрації складали від приблизно 10 мкМ до приблизно 0,00064 мкМ. 10 мМ концентрований розчин сполук за винаходом розбавляли 1:50 у повному середовищі для першого 20х розведення (200 мкМ) у 2 Уо-му ОМ5О і послідовно розбавляли 1:5 у 2 95-му ОМ5О. Сполуки додавали в кількості 10 мкл на 200 мкл культури, що давало кінцеву концентрацію ЮОМ5О, яка складає 0,1 95. Культури бо інкубували при 37 "С і 595 СбО»2 протягом 2-3 днів, і супернатанти середовища аналізували на вміст І--2 і МІР-За за допомогою ЕГІЗА (К80О Зу«іетв). Концентрації ІІ -2 і МІР-За нормалізували на кількість, продуковану в присутності кількості сполуки за винаходом, і ЕС5о обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмоїдальний дозозалежний ефект, приймаючи верхнє значення за 100 95 і нижнє значення за 0 95, допускаючи перемінний нахил (СгарпРай Ргізт м3.02). 5.1.3. АНАЛІЗ КЛІТИННОЇ ПРОЛІФЕРАЦІЇ
Клітинні лінії Матама, МИОТ2-5 і ОТ-7 одержували ОТ Оецшїзспе Затютійп9д моп
Мікгоогдапізтеп ипа 2еїКийигеп Стр (Вгайп5спугеїд, септапу). Клітинну лінію КО-1 одержували від Атегісап Туре Сийиге СоПесіоп (Мапабтза5, МА, О5А). Клітинну проліферацію, обумовлену включенням ЗН-тимідину, вимірювали у всіх клітинних лініях у такий спосіб.
Клітини висівали в 96-ямкові планшети в кількості 6000 клітин на ямку в середовищі. Клітини попередньо обробляли сполуками із концентраціями, які складають приблизно 100, 10, 1, 011, 0,01, 0,001, 0,0001 і О мкм, у кінцевій концентрації ОМ5О, що складає приблизно 0,25 95, у трьох повторах при 37 "С у вологій атмосфері при 5 95 СО» протягом 72 годин. Потім у кожну ямку додавали один мікрокюрі ЗН-тимідину (Атегзгпат), і клітини інкубували знову при 37 "С у вологій атмосфері при 5 95 СО»: протягом 6 годин. Клітини збирали на Опігікег СР/С фільтрувальних планшетах (Регкіп ЕІтег), застосовуючи пристрій для збору клітин (Тотіес), і залишали планшети сушитися протягом ночі. Додавали Місго5сіпі 20 (РаскКага) (25 мкл/ямка), і планшети аналізували в ТорСошипі МХТ (РаскКага). Радіоактивність кожної ямки вважали протягом однієї хвилини. Відсоток інгібування проліферації клітин розраховували усередненням усіх трьох повторів і нормалізуючи на ЮОМ5О-контроль (0 95 інгібування). Кожна сполука тестували на кожній клітинній лінії в трьох окремих експериментах. Кінцеві значення ІСво обчислювали, використовуючи нелінійну регресію, сигмоїдальний дозозалежний ефект, приймаючи верхнє значення за 100 95 і нижнє значення за 0 95, допускаючи перемінний нахил (СгарпРай Ргізт м3.02). 5.1.4. ІМУНОПРЕЦИПІТАЦІЯ І ІМУНОБЛОТ
Клітини Матама обробляли ЮМ5О або визначеною кількістю сполуки за винаходом протягом 1 години, потім стимулювали 10 Од./мл Еро (К85О0 БЗубіет5) протягом 30 хвилин.
Одержували клітинні лізати і або імунопреципітували із антитілами до Еро-рецептора, або
Зо негайно розділяли електрофорезом у ДСН-ПААГ. Імуноблоти забарвлювали антитілами до АКІ, фосфо-АКІ (Зег473 або Тпг308), фосфо-Ссаб1 (у627), сарі, ІВН52, актину і ІКЕ-1 і аналізували на 5іогт 860 Ітадег, використовуючи програмне забезпечення ІтадеОцапі (МоїІесшаг бупатісв). 5.1.5. АНАЛІЗ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ
Клітини обробляли ОМ5О або визначеною кількістю сполуки за винаходом протягом ночі.
Фарбування пропідію йодидом на клітинний цикл здійснювали, використовуючи СусіетЕЗТ
РІО (Весіоп бісКіпзоп) згідно із протоколом виробника. Після фарбування клітини аналізували на цитометрі ЕАСобсСаїїриг, використовуючи програмне забезпечення Моагй ІТ (Весіоп
РісКіпвоп). 5.1.6. АНАЛІЗ АПОПТОЗУ
Клітини обробляли ОМ5О або визначеною кількістю сполуки за винаходом протягом різних періодів часу, потім промивали анексин М-промивним буфером (ВО Віозсіепсе5). Клітини інкубували із анексином М і пропідій йодидом (ВО Віозсіепсе5) протягом 10 хвилин. Зразки аналізували із використанням проточної цитометрії. 5.1.7. ЛОЦИФЕРАЗНИЙ АНАЛІЗ
Клітини Матама трансфікували, використовуючи 4 мкг АР1-люциферази (5ігагадепе) і З мкл реагенти І іроїесіатіп 2000 (Іпмігодеп) на 1х105 клітин згідно із інструкцією виробника. Через шість годин після трансфекції клітини обробляли ОМ5О або визначеною кількістю сполуки за винаходом. Люциферазну активність аналізували, використовуючи люциферазний лізуючий буфер і субстрат (Рготеда) і вимірюючи її на люмінометрі (Тигпег Оезідпв). 5.2. ПРИКЛАД 2: ОДЕРЖАННЯ /3-(5-АМІНО-2-МЕТИЛ-4-ОКСО-4Н-ХІНАЗОЛІН-3-ІЛ-
МПІПЕРИДИН-2,6-ДІОНУ (СПОЛУКА А)
Н
МН» о в
Со - ка
Стадія 1: До розчину гідроксиду калію (16,1 г, 286 ммоль) у воді (5200 мл) додавали 3- нітрофталімід (25,0 г, 130 ммоль) порціями при 0 "С. Суспензію перемішували при 0"сС протягом З годин і потім нагрівали до 30 "С протягом З годин. До розчину додавали НСІ (100 мл, 6М). Отриману суспензію прохолоджували до 0 "С протягом 1 години. Суспензію фільтрували і промивали холодною водою (2х10 мл), одержуючи З-нітрофталамінову кислоту у вигляді білої твердої речовини (24,6 г, вихід 90 95): "Н-ЯМР (0М50-а4в) б 7,69 (ушир.с, 1Н, МНН), 7,74 (т, уУ-8
Гц, ТН, Аг), 7,92 (дд, У-1,8 Гц, 1Н, Аг), 8,13 (дд, 9У-1,8 Гц, 1Н, Аг), 8,15 (ушир.с, 1Н, МНН), 13,59 (с, ІН, ОН); ЗС-ЯМР (0М50-ав) 6 125,33, 129,15, 130,25, 132,54, 136,72, 147,03, 165,90, 167,31.
Стадія 2: До суміші З-нітрофталамінової кислоти (24,6 г, 117 ммоль) і гідроксиду калію (6,56 г, 117 ммоль) у воді (118 мл) додавали суміш брому (6 мл), гідроксиду калію (13,2 г, 234 ммоль) у воді (240 мл) при 0 "С, потім додавали розчин гідроксиду калію (19,8 г, 351 ммоль) у воді (350 мл). Після витримування протягом 5 хвилин при 0 С суміш нагрівали на масляній бані із температурою 100 С протягом 1 години. Реакційний розчин охолоджували до кімнатної температури, а потім на водяній бані із льодом протягом 30 хвилин. До суміші по краплях додавали розчин НСЇІ (240 мл, 2М) при 0 "С і отриману суміш залишали на 1 годину. Суспензію фільтрували і промивали водою (5 мл), одержуючи 2-аміно-б-нітробензойну кислоту у вигляді жовтої твердої речовини (15,6 г, вихід 73 95): ВЕРХ: колонка Умаїег5 Зуттеїгу Стів, 5 мкм, 3,9х150 мм, швидкість потоку 1 мл/хв, 240 нм, СНзСМ/0О,1 95 НзРох із градієнтом від 5 до 95 95 протягом 5 хвилин, 5,83 хв (85 95); "Н-'ЯМР (0М50О-4в) б 6,90 (дд, 9-1,8 Гц, 1Н, Аг), 7,01 (дд, 9-1,9 Гц, 1Н, Аг), 7,31 (т, 9У-8 Гц, 1Н, Аг), 8,5-9,5 (ушир.с, ЗН, ОН, МН»); "ЗС-ЯМР (0М50-ав) б 105,58, 110,14, 120,07, 131,74, 149,80, 151,36, 166,30; ЖХ-МС: МН-183.
Стадія 3: Суміш 2-аміно-б-нітробензойної кислоти (1,5 г, 8,2 ммоль) в оцтовому ангідриді (15 мл) нагрівали при 200 "С протягом 30 хвилин у мікрохвильовій печі. Суміш фільтрували і промивали етилацетатом (20 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі. Тверду речовину перемішували в ефірі (20 мл) 2 години. Суспензію фільтрували і промивали ефіром (20 мл), одержуючи 2-метил-5-нітробензо|4|(1,З|оксазин-4-он у вигляді світло-коричневої твердої речовини (1,4 г, вихід 85 95): ВЕРХ: колонка Умаїег5 Зуттеїгу Стів, 5 мкм, 3,9х150 мм, швидкість потоку 1 мл/хв, 240 нм, СНзСМ/О,1 95 НзРох із градієнтом від 5 до 95 95 протягом 5 хвилин, 5,36 хв (92 95); "Н-ЯМР (0М50-дв) 5 2,42 (с, ЗН, СН»), 7,79 (дд, У-1,8 Гц, 1Н, Аг), 7,93 (дд, 49-1,8 Гц,
Зо 1Н, Ак), 8,06 (т, 9-8 Гц, 1Н, Аг); ЗС-ЯМР (0М50-ав) б 20,87, 107,79, 121,54, 128,87, 137,19, 147,12, 148,46, 155,18, 161,78; ЖХ-МС: МН-207.
Стадія 4: Дві ампули, кожна із суспензією 5-нітро-2-метилбензої4|/1,3|оксазин-4-ону (0,60 г, 2,91 ммоль) і гідрохлориди З-амінопіперидин-2,6б-діону (0,48 г, 2,91 ммоль) у піридині (15 мл), нагрівали в мікрохвильовій печі при 170 С протягом 10 хвилин. Суспензію фільтрували і промивали піридином (5 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі. Отриману суміш перемішували в НСІ (30 мл, 1М), етилацетаті (15 мл) і ефірі (15 мл) протягом 2 годин. Суспензію фільтрували і промивали водою (30 мл) і етилацетатом (30 мл), одержуючи темно-коричневу тверду речовину, яку перемішували із метанолом (50 мл) при кімнатній температурі протягом ночі.
Суспензію фільтрували і промивали метанолом, одержуючи 3-(2-метил-5-нітро-4-оксо-4|Н- хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діон у вигляді чорної твердої речовини (490 мг, вихід 27 95). Тверду речовину використовували на наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 5: Суміш 3-(2-метил-5-нітро-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)/піперидин-2,6-діону (250 му") і
РЯ(ВІН)» на вугіллі (110 мг) у ДМФА (40 мл) струшували в атмосфері водню (50 рзі (0,34 МПа)) протягом 12 годин. Суспензію фільтрували через шар целіту і промивали ОМЕ (10 мл). Фільтрат концентрували у вакуумі і отриману олію очищали колонковою флеш-хроматографією (силікагель, метанол/метиленхлорид), одержуючи 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3- іл)упіперидин-2,6-діон у вигляді білої твердої речовини (156 мг, вихід 69 965): ВЕРХ: колонка
М/аїєт5 буттеїгу Сів, 5 мкм, 3,9х150 мм, швидкість потоку 1 мл/хв, 240 нм, СНзСМ/0О,1 95НзРох із градієнтом від 10 до 90 95, 3,52 хв (99,9 95); температура плавлення: 293-295; "Н-ЯМР (0М50-дв) 6 2,10-2,17 (м, 1Н, СНН), 2,53 (с, ЗН, СнНз), 2,59-2,69 (м, 2Н, СН»), 2,76-2,89 (СНз, 1Н,
СНН), 5,14 (дд, 9У-6,11 Гц, 1Н, МСН), 6,56 (д, 9-8 Гу, 1Н, Аг), 6,59 (д, 9-8 Гц, 1Н, Аг), 7,02 (с, 2Н,
МН»), 7,36 (т, 9-8 Гц, 1Н, Аг), 10,98 (с, 1Н, МН); ЗС-ЯМР (0М50-адв) 6 20,98, 23,14, 30,52, 55,92, 104,15, 110,48, 111,37, 134,92, 148,17, 150,55, 153,62, 162,59, 169,65, 172,57; ЖХ-МС: МН-287; обчислено для Сі4Ні4«МаОз0,3НгО: С, 57,65; Н, 5,05; М, 19,21. Знайдено: С, 57,50; Н, 4,73; М, 19,00. 5.3. ПРИКЛАД 3: ОДЕРЖАННЯ ГІДРОХЛОРИДУ СПОЛУКИ А
У скляній колбі із мішалкою ресуспендували приблизно 19 г сполуки А (вільної основи) приблизно в 200 мл ацетонітрилу і 200 мл води. Додавали приблизно 5 мл 12М соляної кислоти і суспензію розчиняли при нагріванні вище 55 "С. Розчин охолоджували до приблизно 45 "Сів бо колбу додавали затравочні кристали форми А1 сполуки А (наприклад, гідрохлориду). Потім по краплях додавали 6М соляну кислоту, що приводило до подальшої кристалізації. Отриману суспензію повільно охолоджували. Потім суспензію фільтрували і осад на фільтрі промивали ацетонітрилом. Продукт потім сушили у вакуумній печі. Отриманий сухий продукт відповідає формі А1 сполуки А. 5.4. ПРИКЛАД 4: СКРИНІНГОВІ ДОСЛІДЖЕННЯ ТВЕРДИХ ФОРМ 5.4.1. ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИКИ
Описані в даному документі способи проілюстровані на гідрохлориді сполуки А. Ці способи можуть бути використані або безпосередньо із деякими змінами для інших твердих форм сполуки А, описаної в даному документі.
Розчинність: зважений зразок гідрохлориду сполуки А (близько 50 мг) обробляли відомим об'ємом тестованого розчинника. Розчинники були або хімічної, або ВЕРХ-чистоти. Отриману суміш перемішували протягом щонайменше 24 годин при температурі близько 25 "С. Якщо візуально здавалося, що усі тверді частинки розчинилися, то передбачувану розчинність обчислювали на основі загального об'єму розчинника, використовуваного для одержання даного розчину. Фактична розчинність може бути вище обчисленої унаслідок великої кількості розчинника або повільної швидкості розчинення. Якщо присутня тверда речовина, то розчинність вимірювали гравіметрично. Відомий об'єм фільтрату випарювали до сухості і вимірювали вагу залишку.
Зрівноважування/суспензія і випаровування: експерименти по зрівноважуванню («і випаровуванню проводили шляхом додавання надлишку гідрохлориду сполуки А до приблизно 2 мл тестованого розчинника. Отриману суміш перемішували протягом щонайменше 24 годин при температурі близько 25 "С або близько 50 "С. Після досягнення рівноваги насичений розчин видаляли і залишали повільно випаровуватися у відкритому флаконі в атмосфері азоту при температурі близько 25 "С і близько 50 "С, відповідно. Тверді частинки, отримані в результаті зрівноважування, фільтрували і сушили на повітрі.
Перекристалізація при охолодженні: окремі розчинники (ТНЕ/вода, МесМ/вода, Меон/0,1М
НС ї ЕЮОНО ІМ НС) насичували гідрохлоридом сполуки А при температурі близько 50-70 "С.
Після повного розчинення твердої речовини розчин швидко охолоджували, поміщаючи його в холодильник (температура близько 0-5 "С). Тверді речовини виділяли через 1-3 дні.
Зо Перекристалізація із розчинника/(антирозчинника: вибраний розчинник (МесМ/вода) насичували гідрохлоридом сполуки А при кімнатній температурі. Після повного розчинення твердої речовини до розчину додавали антирозчинник (ацетон або ізопропанол). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Якщо осад не утворився, то ампулу додатково охолоджували, поміщаючи її в холодильник (із температурою близько 0-5 "С). Тверді речовини, що утворилися в результаті перекристалізації, фільтрували і сушили на повітрі.
Дослідження подрібнювання: експерименти по подрібнюванню проводили, використовуючи шейкер М/ід-І-Вид 5пакег. Приблизно 50 мг гідрохлориду сполуки А додавали в полістиролову пробірку (1"хх") із плексигласовими кульками ("3/8"). Пробірку закривали і поміщали на шейкер приблизно на 50 с. Для вологого здрібнювання в пробірку додавали краплі води, і виходила волога паста до поміщення на шейкер.
Дослідження вологості: приблизно 30 мг гідрохлориду сполуки А поміщали в ампули темного скла в двох повторах. Ампули поміщали в камеру із температурою 40 "С ї 75 У5--ю відносною вологістю, причому одну ампулу залишали закритою, а одну - відкритою. Тверді речовини потім аналізували за допомогою ХКРО через чотири тижні. Додатковий експеримент стресового впливу вологості проводили, поміщаючи приблизно 10 мг гідрохлориду сполуки А в БУ5-апарат при 95 95-й вологості і кімнатній температурі на чотири дні. 5.4.2. МЕТОДИКИ ХАРАКТЕРИСТИКИ
Рентгенівська дифракція порошку (ХКРО): ХКРО-аналіз проводили на порошковому дифрактометрі Тпегто АВІ ХТРА М, використовуючи випромінювання СикКа (1,54 А). Прилад постачений тонкосфокусованою рентгенівською трубкою. Напруга і струм генератора рентгенівських променів були встановлені на 45 кВ і 40 мА, відповідно. Розсіюючі щілини були встановлені на 4 мм і 2 мм, а прийомні щілини встановлювали на 0,5 мм і 0,2 мм. Розсіяне випромінювання реєстрували за допомогою твердотільного 5і(Ії)-детектора із охолоджуючими елементами Пелтьє. Використовували безупинне сканування тета-2 тета із швидкістю 2,407/хв. (0,5 с/0,027 крок) від 1,57290 до 407290. Корундовий стандарт застосовували для перевірки юстування приладу. Загалом, очікувалося, що позиції ХКРО-піків будуть індивідуально варіювати між вимірами приблизно на ж0,2728. Загалом, як зрозуміло в даній галузі, дві дифрактограми збігаються одна із одною, якщо характеристичні піки першої дифрактограми розташовані приблизно в тих же позиціях, що і характеристичні піки другої дифрактограми. Як 60 очевидно в даній галузі, визначення, чи збігаються дві дифрактограми або чи збігаються індивідуальні піки на двох дифрактограмах, може вимагати обліку таких індивідуальних перемінних і параметрів, як, серед іншого, але без обмеження ними, переважаюча орієнтація, фазові домішки, ступінь кристалізації, розмір частинок, зміна в приладових настроюваннях дифрактометра, зміна в параметрах збору ХАЕРО-даних і/або зміна в обробці ХКРО-даних.
Визначення відповідності двох дифрактограм може проводитися візуально і/або за допомогою комп'ютерного аналізу.
Диференціальна скануюча калориметрія (0502): О5С-аналізи проводили на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпбзігитепів 02000 м, Індій використовували як калібровочний стандарт. Приблизно 2-5 мг зразка поміщали в тигель для ОС. Зразок нагрівали в атмосфері азоту із швидкістю 10"/хв. від приблизно 25 "С до кінцевої температури 300 "с.
Точки плавлення вказували як екстрапольовані початкові температури.
Термогравіметричні аналізи (ТА): ТОА-аналізи проводили на термогравіметричному аналізаторі ТА Іпзігитепіє 050007м, Оксалат кальцію використовували для калібрування.
Приблизно 5-20 мг точно зваженого зразка поміщали в тигель і завантажували в піч ТОА.
Зразок нагрівали в атмосфері азоту із швидкістю 10"/хв. до кінцевої температури приблизно 00 с.
Оптична мікроскопія: морфологічний аналіз зразка проводили на мікроскопі ОіІутрив.
Невеликі кількості зразка диспергували в мінеральній олії на скляному слайді із покривними стеклами і спостерігали при 20-кратному збільшенні.
Динамічна сорбція парів (0М5): гігроскопічність визначали на 5игіасе Меазигетепі Зубіет5 рм5. Як правило, зразок приблизно 2-10 мг поміщали в лоток для зразка в бУ5-інструменті.
Зразок аналізували на автоматизованому аналізаторі сорбції ОМ5 при кімнатній температурі.
Відносну вологість збільшували від О до 9595 КН із кроком у 10 95 КН, потім при 95 95 ВН.
Відносну вологість потім знижували аналогічним чином, щоб виконати повний цикл адсорбції/десорбції.
Розчинність по ВЕРХ: розчинність форми А в окремих водних і органічних розчинниках визначали, змішуючи тверду речовину із розчинниками при кімнатній температурі. Зразки фільтрували через 24 години інтенсивного перемішування і кількісно визначали за допомогою
ВЕРХ за винятком ОМ5О, для якого розчинність вимірювали через 1 годину після
Зо перемішування. 5.4.3. РЕЗУЛЬТАТИ СКРИНІНГУ ТВЕРДИХ ФОРМ
Тверді форми, які містять сполуку А, що були отримані протягом скринінгу твердих форм, уключали форми А, В, С, 0, Е, Е ї АТ, і аморфні форми. Типові ХКРО-дифрактограми, О5С- графіки, ТОА-графіки і ОМ5-графіки для форм А, В, С, 0, Е, Е і І наведені в даному документі на фіг. 1-21. 5.4.3.1. ТВЕРДІ ФОРМИ СПОЛУКИ А
Взаємоперетворення між різними твердими формами сполук А наведені на фіг. 22. Фізичні властивості форм А, В, С, 0, Е і Е представлені в таблиці 2.
Таблиця 2
Характеристики твердих форм сполуки А
Сорбція вологи (95 мас.) о (95 мас.)
Кристалічна, 145,3 (ушир.)
А неупорядкована 161,2 (екзо) 5,87 3,19 Моногідрат пластинка 281,1 (початок) 5 дата тобто 005 | 01 вен неупорядкована форма
Напівкристалічна, 114,4 (ушир.) Нестабільна де- неупорядкована форма! 283,3 (початок) 3,04 ал пдратована " форма
Кристалічна, велика сАЛИкт пластинка
Таблиця 2
Характеристики твердих форм сполуки А
Сорбція вологи (95 мас.) о (95 мас.) . 170,4 (екзо) кооквиталня 0 |ввфовшюЮю| 0101
У скляній колбі із мішалкою 3,5 г вільної основи сполуки А розчиняли приблизно в 14 мл рМ5О ії приблизно 0,7 мл води при кімнатній температурі. Додавали приблизно 2 мл води, і почалося утворення кристалів форми А сполуки А. По краплях додавали додаткову воду для подальшої кристалізації реакційної суміші. Потім реакційну суміш відфільтровували. Осад промивали розчином води і ОМ5О (1:1, об./06.) і чистою водою. Сирий осад висушували у вакуумній печі. Кінцевий сухий продукт відповідав формі А сполуки А.
В альтернативному варіанті форма А сполуки А може бути отримана шляхом затравки. У скляній колбі із мішалкою 3,5 г вільної основи сполуки А розчиняли приблизно в 14 мл ЮОМ5О і приблизно 0,7 мл води при кімнатній температурі. Додавали приблизно 1,3 мл води і затравочні кристали форми А сполуки А, і почалося утворення кристалів форми А сполуки А. По краплях додавали додаткову воду для подальшої кристалізації реакційної суміші. Потім реакційну суміш відфільтровували. Осад промивали розчином води і ОМ5О (171, об./об.) і чистою водою. Сирий осад висушували у вакуумній печі. Кінцевий сухий продукт відповідав формі А сполуки А.
Форму В сполуки А одержували із форми А за допомогою перекристалізації із суспензії в метанолі, ацетоні або ацетонітрилі. Перекристалізацію із суспензії проводили, додаючи надлишок сполуки А до 2 мл метанолу, ацетону або ацетонітрилу. Отриману суміш інтенсивно перемішували протягом щонайменше 24 годин при температурі близько 50 "С. Після досягнення рівноваги тверду речовину відфільтровували і висушували на повітрі.
Форму С сполуки А одержували із форми А за допомогою перекристалізації із суспензії в
ЕАс, ЕН, ізопропанолі (ІРА), МЕК, п-ВиИОН або ТНЕ при температурі близько 50 "с.
Перекристалізацію із суспензії проводили, додаючи надлишок сполуки А до 2 мл ЕІОАс, ЕН,
ІРА, МЕК, п-ВиОнН або ТНЕ. Отриману суміш інтенсивно перемішували протягом щонайменше 24 годин при температурі близько 50 С. Після досягнення рівноваги тверду речовину відфільтровували і висушували на повітрі.
Форму О сполуки А одержували із форми А за допомогою висушування форми А у вакуумній печі при температурі близько 80-90 "С.
Форму Е сполуки А одержували із форми А за допомогою перекристалізації із суспензії в ацетонітрилі, етанолі або ізопропанолі при кімнатній температурі. Перекристалізацію із суспензії
Зо проводили, додаючи надлишок сполуки А до 2 мл ацетонітрилу, етанолу або ізопропанолу.
Отриману суміш інтенсивно перемішували протягом щонайменше 24 годин при кімнатній температурі. Після досягнення рівноваги тверду речовину відфільтровували і висушували на повітрі.
Форму Е сполуки А одержували із форми А за допомогою перекристалізації із суспензії у воді при кімнатній температурі. Перекристалізацію із суспензії проводили, додаючи надлишок сполуки А до 2 мл води. Отриману суміш інтенсивно перемішували протягом щонайменше 16 годин при кімнатній температурі. Після досягнення рівноваги тверду речовину відфільтровували і висушували на повітрі. 5.4.3.2. ТВЕРДА ФОРМА АТ ГІДРОХЛОРИДУ СПОЛУКИ А
Форму А1 гідрохлориду сполуки А одержували в такий спосіб. У скляній колбі із мішалкою змішували 2 г гідрохлориду сполуки А із сумішшю розчинників, яка містить приблизно 20 мл ацетонітрилу і 20 мл води, і розчиняли при нагріванні вище 55 "С. Розчин охолоджували до "С і додавали приблизно 3,3 мл ЄМ соляної кислоти, що викликало кристалізацію. Отриману суспензію повільно охолоджували і фільтрували. Осад промивали ацетонітрилом і висушували 45 у вакуумній печі. Отриманий сухий продукт відповідав формі А1 сполуки А.
Великомасштабний спосіб. Великомасштабне одержання форми А1 здійснювали, змішуючи 100 г гідрохлориду сполуки А, 960 мл ацетонітрилу і 960 мл деїіонізованої води в реакторі.
Суміш нагрівали при інтенсивному перемішуванні до 60-70 "С і переміщали в другий реактор через убудований фільтр (0,45 мкм). Перший реактор промивали 100 мл суміші ацетонітрил:вода (1:11), яку переносили в другий реактор через убудований фільтр. Під час перенесення температуру в другому реакторі підтримували 65 "С. Температуру в другому реакторі потім знижували до 45 "С і ініціювали кристалізацію, додаючи З г кристалів форми Ат.
Реакційна суміш починала кристалізуватися, її залишали для завершення процесу на 30 хвилин при 45 "С. До отриманої суспензії додавали 171 мл 6М НСІ через убудований фільтр протягом 1 години, підтримуючи температуру реакції близько 45 С. Реакційну суміш залишали на 1,5 години при 45 "С і охолоджували до 0 "С лінійним градієнтом за 4 години. Реакційну суміш залишали на 1 годину при 0 "С. Надосадову рідину розділяли для ШРІ С-концентрування.
Концентрація форми А1 у супернатанті складала 5 мг/мл. Суспензії відфільтровували через пористий скляний фільтр під вакуумом. Осад промивали 2х300 мл ацетонітрилу. Осад висушували у вакуумній печі при 40 "С доти, доки вмісту ацетонітрилу не стало менше 400 ч/млн. Сухий осад форми Ат являв собою білий/не зовсім білий порошок.
Було встановлено, що суміш ацетонітрилу і води є єдиною системою розчинників, яка забезпечувала прийнятні властивості для масштабування, наприклад, розчинність вище приблизно 50 г/мл продукту. Надлишок НСІ був доданий для попередження утворення вільної основи сполуки А. У деяких випадках було знайдено, що відсутність НСІ у процесі приводило до утворення вільної основи. Також думають, що надлишок НСІ покращує вихід форми А! у ході кристалізації.
Фізичні властивості гідрохлориду були однаковими від партії до партії. ТоА-аналіз показує невелика кількість залишкового розчинника (також, по ЯМР залишковий ацетонітрил може бути знижений до менше ніж 400 ррт). О5С показує єдина подія при «280 "С, яка, як думають, є розкладанням (аналогічно температурі розкладання вільної основи). Мікроскопічні дослідження показують морфологію довгих паличок.
Дослідження розчинності. Була визначена приблизна розчинність форми А1 гідрохлориду сполуки А в різних розчинниках при температурі близько 25 "С. Було знайдено, що форма А є найбільш розчинною (225 мг/мл) у сумішах МеСМ/вода (11) і ТНЕ/вода (1:1). Було знайдено, що форма Ат має помірну розчинність (3-10 мг/мл) у суміші ЕЮюН/вода (1:1), МеонН, СНесі», ТНЕ і воді. Було знайдено, що форма Ат має низьку розчинність («3 мг/мл) в інших протестованих органічних розчинниках. Розчинність форми Аї в окремих розчинниках була також протестована за допомогою ВЕРХ, і результати наведені в таблиці 3.
Таблиця З
Розчинність
Фосфатний буфер (рН 6,8)
Диметилсульфоксид (ОМЗО)
Коо)
Суспензійні експерименти проводили при кімнатній температурі і 50 "С із використанням форми А! гідрохлориду сполуки А як вихідного матеріалу. Результати підсумовані в таблицях 4 і 5. За допомогою ХКРО було підтверджено, що усі тверді речовини, виділені із чистих органічних розчинників після 24 годин перебування в суспензії, є формою АТ. Також було підтверджено, що тверді речовини, виділені із суспензії в суміші ТНЕ/вода при 50 "С, є формою
А1. Було показано, що тверді речовини, виділені із суспензії в інших водних/органічних або водних розчинниках, являють собою суміші форми А і вільної основи сполуки А, що дозволяє припустити часткову дисоціацію гідрохлориду.
Таблиця 4
Експерименти по зрівноважуванню при кімнатній температурі
Таблиця 5
Експерименти по зрівноважуванню при температурі 50 С
Проводили експерименти по випарюванню. Результати наведені в таблицях б і 7. При випарюванні при кімнатній температурі було підтверджено, що тверді речовини, отримані із води, ЕЮН/води і МесСмМ/води, являли собою форму А1. Часткова або повна дисоціація солі спостерігалася в Меон, ТНЕ їі ТНЕ/воді. Для випарювання при 50 "С було підтверджено, що тверді речовини, отримані із МеонН, води, ЕоН/води і МесСМ/води, являли собою форму А1.
Було показано, що тверда речовина із ТНЕ/води являлася аморфною.
Таблиця 6
Експерименти по випарюванню при кімнатній температурі
Таблиця 6
Експерименти по випарюванню при кімнатній температурі
Таблиця 7
Експерименти по випарюванню при температурі 50 7
Перекристалізацію проводили в декількох сумішах органічних/водних розчинників.
Результати наведені в таблиці 8. Було підтверджено, що тверді речовини із МесмМ/вода,
МеонлоїМ Нсі або ЕЮН/0)1М НСІ являють собою форму Аї. Повна дисоціація солі спостерігалася в ТНЕ/вода.
Кристалізацію із антирозчинника також проводили із використанням МесСМ/вода як вихідну систему розчинників і із використанням ацетону або ІРА як антирозчинника. Форму А1 одержували при використанні ацетону як антирозчинника, а при використанні ІРА як антирозчинник спостерігалася часткова дисоціація солі.
Таблиця 8
Перекристалізація без використання або із використанням антирозчинників (розчинник/(антирозчинник)
Таблиця 8
Перекристалізація без використання або із використанням антирозчинників
Розчинник Антирозчинник Співвідношення Результати ХКРО (розчинник/(антирозчинник)
Месм/НгО Форма А!
Ммесм/НгО Форма А1 я форма А
Експерименти по подрібнюванню проводили із додаванням і без додавання води як додаткову спробу одержання поліморфних форм. Було знайдено, що форма А не змінюється при подрібнюванні. Результати наведені в таблиці 9.
Таблиця 9
Експерименти по подрібнюванню
Вихідна форма Результати ХАРО
Сухе подрібнювання Форма А1
Вологе подрібнювання (паста) Форма А!
Характеристика форми А1
Форма Аї мала кристалічну ХКРО дифрактограму, як показано на фіг. 18, ї голчасту структуру кристала. ТОА- і ЮО5С-термограми форми А1 показані на фіг. 19 і 20, відповідно.
Незначне зниження ваги спостерігалося до розкладання, початкова температура якого складала приблизно 276 "С, що було визначено методом ОС.
Сорбція/десорбція вологи формою А! була визначена за допомогою РМ5, і результати наведені на фіг. 21. Маса форми А1 змінювалася на 0,15 95 стосовно сухої маси при збільшенні відносної вологості із 0 до 9595, що свідчить про те, що матеріал не гігроскопічний. Після проходження повного циклу адсорбції/десорбції ХКРО-дифрактограма зразка показала, що речовина не змінилася в порівнянні із вихідною формою Аї1.
Стабільність форми АТ визначали шляхом впливу на зразок навколишніх умов 40 "С/75 95
КН протягом чотирьох тижнів і 9595 КН при кімнатній температурі протягом чотирьох днів.
Тверда форма речовини не змінилася в порівнянні із вихідним зразком, який не піддається впливу навколишнього середовища (таблиця 10). Також було знайдено, що форма А!1 стабільна при тиску 2000 рзі (13,79 МПа) протягом приблизно 1 хвилини.
Таблиця 10
Експерименти по подрібнюванню
Вихідна форма Результати ХАРО
Форма А1 40 "С/75 95 КН протягом чотирьох тижнів, відкрита ампула |Форма А1
Форма А1 40 "С/75 95 КН протягом чотирьох тижнів, закрита ампула Форма А1
Форма А1 95 965 КН протягом чотирьох днів Форма А1
Виходячи із досліджень характеристик було знайдено, що форма Аї є стабільною, безводною і негігроскопічною кристалічною речовиною.
Хоча винахід описаний на конкретних варіантах здійснення, для досвідчених фахівців у даній галузі буде очевидним, що можна провести різні зміни і модифікації, не відхиляючи від суті і обсягу винаходу, визначених у формулі винаходу. Також передбачається, що такі модифікації входять в обсяг прикладеної формули винаходу.
Усі патенти, патентні заявки і публікації, цитовані в даному винаході, цілком включені в даний документ. Цитування або вказівка будь-якого посилання в даній заявці не є визнанням того, що дане посилання є прототипом заявленого винаходу. Повний обсяг винаходу буде краще зрозумілий на підставі прикладеної формули винаходу.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Тверда форма 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону: Н (в) М (в) Со Ж М або його гідрохлоридної солі, яка має порошкову рентгенограму, що включає: піки при приблизно 8,6, 13,1, 20,5 і 26,3 градуса 26; піки при приблизно 14,6, 15,6, 16,7, 21,9 і 30,0 градуса 26; піки при приблизно 10,6, 14,7, 19,1 і 25,9 градуса 26; піки при приблизно 10,8, 15,1, 25,1 і 26,6 градуса 26; піки при приблизно 16,7, 21,7, 21,9 і 25,8 градуса 26; піки при приблизно 7,3, 14,6, 22,0, 30,0 і 37,0 градуса 26; або піки при приблизно 14,5, 15,7, 22,7 і 29,9 градуса 28.
2. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, представлену на фіг. 18.
3. Тверда форма за п. 1, яка є твердою формою гідрохлориду 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4|Н- хіназолін-3-іл)упіперидин-2,6-діону і має порошкову рентгенограму, яка включає піки при приблизно 8,6, 13,1, 20,5 і 26,3 градуса 29.
4. Тверда форма за п. 3, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 8,6, 11,3, 131, 15,3, 17,3, 20,5, 22,7, 23,6, 26,3 і 31,4 градуса 29.
5. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 2-4, яка має графік диференціальної скануючої калориметрії, який включає ендотермічну подію із початковою температурою приблизно 276 "С.
6. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 2-5, яка має графік термогравіметричного аналізу, який включає втрату маси менше ніж приблизно 0,5 95 при нагріванні від приблизно 25 "С до приблизно 150 "С.
7. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 2-6, яка є безводною.
8. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 2-7, маса якої збільшується менше ніж приблизно на Ко) 0,5 95 при збільшенні відносної вологості від приблизно 0 95 до приблизно 95 95.
9. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 2-8, яка негігроскопічна.
10. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 2-9, яка стабільна при впливі приблизно 40 "С і приблизно 75 95-й відносній вологості протягом чотирьох тижнів.
11. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 2-10, у якій молярне співвідношення 3-(5-аміно-2- метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону і гідрохлориду складає від приблизно 0,1 до приблизно 10.
12. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, як показано на фіг. 1.
13. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 14,6, 15,6, 16,7, 21,9 і 30,0 градуса 28.
14. Тверда форма за п. 13, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 9,2, 13,4, 14,0, 14,6, 15,6, 16,7, 18,5, 21,9, 22,7, 24,8, 28,1, 30,0 і 37,0 градуса 26.
15. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 12-14, яка має графік диференціальної скануючої калориметрії, що включає ендотермічну подію із початковою температурою приблизно 282 76.
16. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 12-15, яка має графік термогравіметричного аналізу, що включає втрату маси менше ніж приблизно 6 95 при нагріванні від приблизно 25 "С до приблизно 150 "С.
17. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 12-16, маса якої збільшується менше ніж приблизно на 6 95 або приблизно на 6 95 при збільшенні відносної вологості від приблизно 0 95 до приблизно 95 95.
18. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 12-17, яка є гідратованою.
19. Тверда форма за п. 18, причому кристалічна решітка твердої форми містить приблизно 1 молярний еквівалент води на моль 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4Н-хіназолін-3-іл)/упіперидин-2,6- діону.
20. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, як показано на фіг. 4.
21. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 10,6, 14,7, 19,1 і 25,9 градуса 28.
22. Тверда форма за п. 21, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 10,6, 11,4, 12,6, 13,7, 14,7, 19,1, 20,3, 20,9, 21,2, 22,9, 24,9, 25,3, 25,9, 26,9, 29,5 і 33,8 градуса
29.
23. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 20-22, яка має графік диференціальної скануючої калориметрії, що включає ендотермічну подію із початковою температурою приблизно 279 "с.
24. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 20-23, яка має графік термогравіметричного аналізу, що включає втрату маси менше ніж приблизно 0,1 95 при нагріванні від приблизно 25 С до приблизно 150 "С.
25. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 20-24, маса якої збільшується менше ніж приблизно на 0,2 95 при збільшенні відносної вологості від приблизно 0 95 до приблизно 95 95.
26. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 20-25, яка є несольватованою.
27. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 20-26, яка є негігроскопічною.
28. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, як показано на фіг. 7.
29. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 10,68, 151, 25,1 і 26,6 градуса 28.
30. Тверда форма за п. 29, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 10,8, 11,9, 15,1, 18,8, 19,2, 19,3, 22,0, 24,9, 25,1, 26,6 і 29,2 градуса 28.
31. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 28-30, яка має графік диференціальної скануючої калориметрії, що включає ендотермічну подію із початковою температурою приблизно 281 76.
32. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 28-31, яка має графік термогравіметричного аналізу, що включає втрату маси менше ніж приблизно 0,1 95 при нагріванні від приблизно 25 С до приблизно 150 "С.
33. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 28-32, маса якої збільшується менше ніж приблизно на 0,2 95 при збільшенні відносної вологості від приблизно 0 95 до приблизно 95 95.
34. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 28-33, яка є несольватованою.
35. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 28-34, яка є негігроскопічною.
36. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, як показано на фіг. 10. Зо 37. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 16,7, 21,7, 21,9 і 25,8 градуса 28.
38. Тверда форма за п. 37, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 10,6, 14,0, 14,6, 15,7, 16,3, 16,7, 18,8, 21,7, 21,9, 24,68, 25,1, 25,8, 28,1 і 28,6 градуса 29.
39. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 36-38, яка має графік диференціальної скануючої калориметрії, що включає ендотермічну подію із початковою температурою приблизно 283 "С.
40. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 36-39, яка має графік термогравіметричного аналізу, що включає втрату маси менше ніж приблизно 4 95 при нагріванні від приблизно 25 С до приблизно 150 "С.
41. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 36-40, маса якої збільшується менше ніж приблизно на 6 95 або приблизно на 6 95 при збільшенні відносної вологості від приблизно 0 905 до приблизно 95 95.
42. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, як показано на фіг. 13.
43. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 7,3, 14,6, 22,0, 30,0 і 37,0 градуса 28.
44. Тверда форма за п. 43, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 7,3, 9,3, 12,2, 14,0, 14,6, 15,7, 16,8, 21,0, 22,0, 22,7, 29,4, 30,0 і 37,0 градуса 28.
45. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 42-44, яка має графік диференціальної скануючої калориметрії, що включає ендотермічну подію із початковою температурою приблизно 279 "С.
46. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 42-45, яка має графік термогравіметричного аналізу, що включає втрату маси менше ніж приблизно 6 95 при нагріванні від приблизно 25 "С до приблизно 150 "С.
47. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 42-46, маса якої збільшується менше ніж приблизно на 0,5 95 при збільшенні відносної вологості від приблизно 0 95 до приблизно 95 95.
48. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 42-47, яка є гідратованою.
49. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 42-48, яка є негігроскопічною.
50. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, як показано на фіг. 16.
51. Тверда форма за п. 1, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 14,5, 15,7, 22,7 і 29,9 градуса 28.
52. Тверда форма за п. 51, яка має порошкову рентгенограму, що включає піки при приблизно 60 7,2, 9,1, 14,5, 15,7, 16,8, 18,3, 21,9, 22,7, 29,9 і 36,9 градуса 28.
53. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 50-52, яка має графік диференціальної скануючої калориметрії, що включає ендотермічну подію із початковою температурою приблизно 267 "С.
54. Тверда форма за будь-яким одним із пп. 50-53, яка є гідратованою.
55. Суміш, яка містить дві або кілька твердих форм, вибраних із твердих форм за пп. 1-54.
56. Фармацевтична композиція, яка містить тверду форму за будь-яким одним із пп. 1-54 або суміш за п. 55 і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач або допоміжну речовину.
57. Фармацевтична композиція за п. 56, причому композиція складена для перорального, парентерального або внутрішньовенного введення.
58. Фармацевтична композиція за п. 56 або 57, причому композиція складена у вигляді стандартної лікарської форми.
59. Фармацевтична композиція за п. 58, причому пероральною лікарською формою є таблетка або капсула.
60. Спосіб лікування, контролю або попередження раку, який включає введення пацієнту твердої форми за будь-яким одним з пп. 1-54, суміші за п. 55 або фармацевтичної композиції за будь-яким з пп. 56-59.
61. Спосіб за п. 60, який додатково включає введення другого активного засобу. Її яке пк і іже г ! тові : КИ , В Я сві | і ик | . пн НВ ВВ в сей І У й ва Жх.й КІ 4.25 КУ за. як ме ков зж а авох ко І
Фіг. 1
ГЕ і спннвннннннн нн ИНА : 1Елавес поннння : Щ олхаоо БТ лев я я БА - : ЕЕІРЕСяЯ ВЕ: їн : їв ще ЩЕ: АС -А3 г У: ше Хо: і Ко ї- Н КЕ : шо | НЕ е : ЖІ УЕ ї х : Шов КО. шо: Ко:
шо. ШЕ о: рої ще МЕ зей КО 25 За ши Температура (су сет ую До, Ух унксуєютх
Фіг. я тА
УК. улиялялля плит папа лття я т АТАК УК Нюдктю ян пднінсют ті стніжтютін піде денні тт тт т тт тт ТК Е ; їв Хелен Й вах її ех РОК 1 ще ; Бо і - Н ФР Же - їі т 15. ВЕ ПЕ де : Б зе 15 1 іі о. у тд, чеБа гі 11 жі» ї х, й Е НЕ с я. х 1.2 ї КЕ: ще т Не - ї ЕЕ -к Її пі їх Е Ті й вк із Е с ТЕ : ит, БІ Н й Кя НІШ І я х ПИ Н я х ї Н мн сс в сп ВВ су - че тв з за зо Температура ГБ маса та и ТА момовюях
Фіг. З рт Петя тт ун чн тати і З ее ! їі жад Н В І ї З : ІЯ Ока Н Х ї т і КЕ її оохат КЕ Коаі : Е Е т 4 ІЗ ї ї ї зазай ї ї ; ї : Ї й У ї аз. : х Я їзда ї ; Е : і ока; І | ї Н : : ї ї ї ! Н р ї і : Е : : ї І ІЗ ї ї : гав ! ї : і ! Н і ВІ ш х хі Я р озлжекі В й й хі Я : Н й ї ї Е пі Я : і п їЕ ш їх пої Н то в ї її . ї КУ і Н : 1 ІН ї ЩО І ї ШОК ї : Н 1 й Е шої ї ГУ ї ЕН ОКА В х по і й ЕЕ Ї ї : х ї й ОК: ВУ п Х х їОзБеду ї ІН ЖЕ й пох й і х ї їх п п їх НУ Зп й їх х Її дві ЕН НН БОБ ООЇ їх: НІ й х Оу у п, ЕН ОК ї НЬШ НН й х ї Шк ПР їх ТЕОп Ох НЯ УЕН НІ ї їх ї 1 Ж пах ром НУ НИКИ "и МАН ї а т ПЕ п ра 1 шт НИ УК КУ ї у вра. ОВО; Троп У ІМ НЯ Вл ї У їз Б А У НЕ ІІ: Б ЕН ру МГ: «КАК ОЛЯ ремені З нну яка Мр милятехимі МАК Ж дише Зв З Ж шк Мк жи м ї ен ниви ни ни ни о ні в нн по ви ни и В ї ха Кия пд мої їж. Ох КІсся З. Зе 5 й УЖ цхо» ай НІ Я Град о З МІІСМОІееКккккккккКииОСІСУТТ ІТТ ІІІІІІІІІІІІІІІІІттотттТ ТМ ж нн и НН В І В В В а : ! Н Н : : в 3 4 Пенали тиж АТАКА ситикнн свое 1 ен в В 4 ЕН «г : лах Н ГК -- : паї :
зл . ї. Я Н Аж ЕН : о КО: же і Ем : шо іш - 1 Е : в і р сві ше «ЕЕ : Н : Фо ї Ех Н с Її Н Н х Н : - Н : шо : : Го) : : : - Н Н : а ї Я нн а а НН І-й С як ізо Ся ке жк жа Я ; - що" пужжнивк их КАТ ках Температира (С й
ЧИ уржтянккАКККАЮКААХААА НААН АНА НААН АННА КОН КК тенту ТК : а ї ї. хх ї РОЇ Н 3: ї спосо РР: х Ех Н сто МГ т і Й А ках й і Як рве - : р хе Н чу: -8 Н Мі що і ж: ї- І НН Н Зі ї к. КІ в що М Бі -
Ж. РР Е ШІ ПМ Е і БР - Н ЕН : - ! Гр г - що р ко Н ОРОС ч і Гі ї Н МЕ і я Н - ті г : нн 1 ові З що щ- Ов ті є ща НН Н хі Н і Н і 3 щі і Н 1 Н рем вн нн нн нн ну г В щі їла їв я жк КЗ дію А КАТ ухва Тенпература (І я нн Я КІ і І Н ІЯ ! Кк І нині пн тож 1 Кк ї Ша ІЗ х : 4 З Я Її май І роя І З Її ІЗ 1 То знах 1 Н ї ВІ Ї зви ї Н ЗБІ5 В Н і З рожеу І і ' Н ї Н Н ІН РК озюй ї Н 3 ї ї і ї ї З оз х х Н ІЗ ї 5 Н Х й х 1 Ж х х ї пек й х Я ї й ї її й В їжа ж п : рОовазаої ве Е Н КН и В ро В В і 4: ї Н фолязешї х І Н Н С Щ 5 Н х 3 Щ їх і я т: ЕІ! їх Я Ем х НЯ оз К Н Ех НАШ 3 « г Кк ЕМ зві у НН З КУ І НЕ ВЕ Н ! я НЯ Ві Ії З РОЙ А Я Її зай Єроу їі шК, 434 Ці кох Ку и «Х : ЖЕ роя чн кумом и як да ИН и и Я АСК вико УК Н ен ни аа УПеепр о рр пк ких «Пре М»у ме Ти сени Н же я ой ке. КУ за: ВИ Я: ЗЕ С УА НТ ЯР ЕЕ зе дв З : Б ДА
ЕКО ! ! х ! ЕН і раї Н Н т : ля : БЕ: жо НЕО ва : ВО: т-е 4 НЯ : ш Ї ЕЕ і НЕ - : ! : Бен : і х : Я ШО о5- Я Ге і : ІВ) і Н я- х | 3 : Н : і : і : з : і Н ї щі ї у Н : 1 Ше СЕ нн інн нн ню ння нні сні нні оон он пін вин Мф пн пня нн ор в в нанні й щі че чле 2 зм ЗЕ ма і ни щегкжмю Мб їх Ххфаетовя Тенпература (с .
Фіг. З не Пн зе: анна ЩА і Ша пн і 3 сома мг я : і х Ї : ха ї Н 5: ї хі Н ва Н ! ро Ж ІЗ ії СЕ ї Рог ше ї ЕНН бе зві Ні Е -о ЖІ пі вва ж ще Н ЧІ - ке | Ро Е - і Рі т , : ГІР а | НИ | Н ш 1 ЕЕ НІ "ж - і НЕ а щі Етрваа ! ГІ Е і НЕ г х Н ї ТЕ - 17 ее Н В; ІЩЕ Ж З но ши е чої ден рищи ! ! 1 і Н і 1 Н ! і хе пенні нн но рин ин пн о ни но о кн нн ун о панна т вх 5 як чо 150 же з5а пбо пит іму у м тА МдмюкОХ Тенпература СІ
Фіг. 9 рен птн У ТТ юттккККккюєнтнтнтнннтнтн ння Її В ї Гн он АНІ рові ї ї вх В ї Ва х зві . тов х і ле» Е ва з» ї і З ї Божі Е і : 5 Тож : ВІ і Я В розд в : ї : р Н З ї ї Б я і Її х : Ї; оз ж ІЗ Я ї ІН і : В ЕЯ А : Н ШК 1 5 1: НИ ЩІ ЖК їозавл я хі КЗ Н 1: ї г 23 Ж : : : КІ ІВ Н НЯ у її її У тощо? ч : т их І Не З: п КЯ ром че Н : «ІА ЛЕК : НЯ БА ЕІ Е ї 1 ВУ 3 і «І ОпКИ ї 1: " г ШІ Е роза Ше 5 | ЗАВ ОННЕ І. ЯН НЯ ШЕ Ж Н ї Ж: 553 ДЕННЯ Би 1: :5: БЕ ШЕ х НИ: в: ТД НИК ІЩЕ ПАННА ЕН гї Кт НК й Х їз: шій 10030 КН а ІК РОТ ВЕ В : З НИ у пь ЕН КИ г НЕШ що «3: Н У Я ІП ВК х зу У ЕК НО од НИ Я с. в й шк Мн у ви те ен Го і п уч МІ г С ОВ Н 1 Н они ни зако нн пи на нн и нн о нн В Н Е хів В. КЗ мок ах їв КУ лей лу Зам.» вк Н КІ " ОН
Фіг. 10 пе пен КН і зве хе В і БІО, ва: ке пн м Й в в Кк і | Ай з. Кі і про І ! пеня ЕН я- з ЕЕ чн : Х Н т Її х : - ї х : - | : : ОЇ Ен Кі в і КК: Н ЕКО ш- Н ї : ові Ше -ЖОЗЯ КО: ГУ Ше ; : І: М Н Н 1 шо: ІЗ Н ГЕДНки Ко. З ОЇ 4 КІ ї Е Н ва і Ї З Н ї 4 Е ! Н Щ : я» з кн ек зн нин п п пн п вн в У Ом з де 2 че ко я "кое ме ще ТА ХК Тенпература (у І
Фіг. 11 сечу ТА НИ рутин с о по оон за : ох Н ї : М аз Н Ще У п 145 гі Її Бен о ; ї Н я ЕЗ СЕК Ка : пив АННИ пог : плн, МЕ Я 11 з БР шШ БУ ТК ся - ОВ це : ЕНН - ее В ГЕН ж ск 1 і ш т БЯ НН іні -оопю попа оон От НЕТ Од ої Пі Е : НЕ а : БІТ -е : 1 є цій ТЕТ я : ЕН а : БІ м : Гах е : ет, ; : її Кк х Н Н І зи та шУхх дики що Н ад Наши пане дня інн ни в в сен п пі в Зо вннву «8 ЕН Ку ще 1 ще Ж Ки сх пЕехохХ МДУ ХХ ісомотюях Температура (С фянни пиннннннннняянятнтнянн я тя ння тя тт тя У УААН Кене тде тн, Н В Н і сх фр дя т т з Вей 3 " Н Н Е: а З В і і Е «зай ї В Н і 1 І яю Ї В А Н і рояюї й ї ; ! Е Її НУ НЯ ІЗ ІЗ В Гах НКУ п "У І КІ ї ВЗ и Н К он р: НЯ ; Е Х ї НУ ІЗ У ї НУ НУ ІЗ кова І ! і х : Н КІ «о ВІ ЩІ З : звані В ЩІ : : - НІ НН ІЗ ї ес В ЩЕ Е : З ЩО В НЯ ї ї ї ВІ НЕ : ГУ 1 Зк У НЕ Х ІН т : 1 ї :
у . . ВІ 1 В ІН І ще і ВІ 1 ІЗ ТВ у 1 : : І З НУ ІЗ 1 ; п НН ІН НУ ї звюі ; й ЩІ п ІВ й НН Я ї ІЗ і па ЩІ ІН ІН юки па ІН п к І Н НН Не ІН ІН Козу НЕК Р, В и М З ПИ НЕ ІН ІН топа М НУ ВИН ий ІН нні Н НУ рії Ід й ті М В БЕ ШЕ І ЩІ То щу В МІБі Мо ШІ її : ал и КН и я хай Ху. 5 г : мин с оо о о пп о
2. я зе Зах 8. ака Ох о яв. тв.й ЖЖОх Ех пи Ї ад. : ІЕЕ Еге Же НН ан
: 00 ие І : Ж мВт ГА ШЕ о о ої : Б: ДН НЕ Г-- ШУ : Ще : чої й я: Н ке Не - 5 : : а: о що: о зі КО: ЩЕ КО: оз: БО ка : ІН : о: ІН : с : ІН : о: х : -н: х Я : ГП 1 і Я нн а р ж ЧЕ 155 вечУ ж ха дуг Температура СІ пхехЖ УКВ ТУ кет
Фіг. 14 тод ПЕН, лука а ТИ М АТАК ТІ У КМТ юю юю тю я яжнякинннннн книжники кн ннники и нткникикнктнкиннини МА М я лина в вн нн нні нн Ії х Що : вве ї отож Н в у РОЇ -
: т. : рі ш -і х 15.65 че ТТ іа що я НаРЕ ваг БР «ЩЕ не ОО Е : пн І сі : М з- 1 Бшжа и Я я АН Е Я го ом в І я т І: і к ай й х Я : Гео Бод пд у, ше У е жан в кн о а В -Е -3х Б З я-к ТВ що І хі Тенпература ГК) МЖК Ме Й ЗАКО Ж сріг. 5 ро-кх ї Я Роввжеу Н Н : і : ! і і ї Я Її кдд! ї Я ро ї : : 4 ї ! їозаді Ї : Н і : Я і яв і : Я ! Н І ЕН Їде! ; І ЕЯ ОВ І ІЗ КУ І ї ї х їх Ж арк ї І х їв ІЗ ГУ х : Н І Х х : З І ІЗ Е ї жо І ІЗ х : Н ї : Е Н 4 х І КЕ р ожжео ї х Я і ї 5 й Я к БУ к Б Я Її жаза Її ІН і І жені ї ї і Н Н Ко З Я Н , ШН й ї Н їозаезі Ві й ї ї Н 1 КУ В і Я і ав Бі В їх : Ї око ЗК В їх Е ро З. щої ЕН й х В Те хі по М ЩІ і Е З жа Ку у ІК Не ІН 1: Ії й їх ож т жадін 7 й З е хіх . їх х х ї Не с Й нн А НН НН СК НВ КО о НИ ї у их ; жи х 27. тен А ння сою сосок гоорхсн : хх ЗІЖ якожню о аж охо Я зх.» че» ж ах зв Її ї Град. З в ен ве рун нн Н і і Тева Н ст дя х ! оо тях Ж : дики одн ії ПУ дляннння в рення Іхв. ве НЯ Н ж і Н ІБаб МОЖ НЯ ! - Н Н ї шо! З -- ! ! шо : -- Н : ві Е Я їх М е : З Н ї ї : з ї ї : Б | : я Н
В. : : Ві : Ес : Гі і Н ек і Н : зали ї «ЩО і зни пики: нини пи лона нн нн в яю ін ініннінь піннінн кни пінні» повен овен ми яю в й Кр зва із зп Же З же х. Риж пухка АТО Температура С оУмка у и ТО УКкуМВ
Т0- патини В КЕ ІЗ КУ ї ; тв 7 роя Е Ї вві ; і Ї І : їока 1 ї ІЗ : іні З ї К ! 1633, ! ! Н і ік, : Н їех. В ! р ав В ї і ук. . ! ; І | ї і ! ча : Е НІ Н : мне ІЗ ІЯ Х ї І Моне З Е ВІ ї Н й З Кк НІ ЩІ Ше ї к НІ Божа ЩІ ; в ; ІН Я і зі НЕ НЕ Ем ТЕ і Е 1 Ше я ЧА й я зї Медаль їх ПОД Н й. НЯ Мп, КВ КІ ЗК 4 ЧК Зфосняннй зркой ааннме манні брижі кі и йди еВ уз Крндьия вини нини и і в в В В С сс / ой за жов їх зі й 32.е Я йюог 5.5 2в.а зх. 35.8 зжоа й Е ПФМЕМІІІМІТІВІНІТІІТІНІБІТІШІІІІІШІІ ІІІ ООН О Осо І Іо ж (ріг. їй ек Кене ; : і : 3 Н хо й Н БУ нн тв ді ЕЕ | пи М Е і ; і - 1 і г Н і Н -- і в і шо З. ч- 8: ї в їі : ЕЕ ; 5 і " Я Ко. ш і її ГІ Н іже Е а 1 і - І йо і р ; Не ї 1: ї НН ; і ; і і ! З М пн ин вн ня кс ню нори Улрви ин панни зеввик спуккхжхахххя суються о 5 тк ЗБ зм тво КІ «хі й г г же і Температура ГБ) ПлУАжк «Чо. ТА Юм
Янг. 15 тА Е р посазчечь ; : ів, авосавез ваг І Е с в Н У ї ї Фе ї Б г М ежех -щео 1 о, їй х в С М НИ Н г Й : їх ЩУ Н Н - т- : г і ! - НЕ БА Б он Фі її ЕН - 1 Н у Ко ж що Кі х хЕ й : КК у х х ч ї Ка х і т 2 - х я ї най х Н 5 я х і є ) тю і і Ще нн Я -ХЕ
Іс. ща 1-5 БІ ЩЕ ТУ За Тенпература С іуххжксем уа я тк Моз тріг. 2 нн КК й Ге КУ Що : ха ся Я де я ІВАЩУК тов ВИН ЯК Графік потерми ВУЖ КЕКВ нин Я Є Сорків циклу і ее Пеоорення дика Г.Ю ' Ї дв З К ва | ї Н З ; СУ Ех ї І аг | ж ! їх Я Е Ес ! Бу мі Ко ШЕ ; й і т ї ща : й Н с Н Еж ав ії їх ї в і -Е і са з З ги 4 ши т : й Як з і я и ве сан ! і шани
2.3 ї Ще дожЙ Н Н Н ве: Я і Ме і ДІ. хе тет стен у прхкнкюи ко кт пркнчк дина каа Аж кн нт ннрн нн тюнт тео днитннт ниття ! і г їй юю вої за за ва Я за зе ще. Ї днв пре диріюе занюх Відвеєва воазагієть 5 Кф дкнтясо Коуккентююм дев БЖ СК. яодя-дКНЕ. . Фіг. 21 о. с . З о с о. о.
є о.
о. є С
Фіг. й жене З р сне й що Й | Е х Кк А (5 Ж ї й г, х ЦЕ песню С і У; т я І х ї я х, їж Кк о ЕЕ ШК с я і Я В
Її. Суспензія в МеСНІ при хіжмнаєни темнераєуріь збе в ацетені. МеЕСМ збо Мен при КС Х сСуєвенмя в ОАЄ, БОНН ВА, МЕК, Во або ГНЕ при ЗИЄ Я, Бисуюене у вику ніВ печі пон ЛК
З. Суспензія в МЕС або РА при кімнатній земператуві
5. Суспензія в Я при кіжнатній темперетуві
Б. Суспензія у воді при кімн вій температурі
З. Суспензія в виш ичних розчанниках при кімнан і температуві бо ще підяниен темоєваг кв Я, Вплив воленжн пр кЕннавній темрератуві
З. Суспензія У вед лви кіна тній емо
ТО. Стсцензія х срганічних возчнаннких ве підвеценій теме рі ПЕоЄуєпенния у вою при кімнатний температурі
15. Ниляв вологості я жналів ГУ Я
Фіг. 23
UAA201311937A 2011-03-11 2012-03-09 Тверда форма 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4h-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону і її фармацевтична композиція та застосування UA113512C2 (xx)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161451806P 2011-03-11 2011-03-11
PCT/US2012/028419 WO2012125438A1 (en) 2011-03-11 2012-03-09 Solid forms of 3-(5-amino-2methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA113512C2 true UA113512C2 (xx) 2017-02-10

Family

ID=45888486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201311937A UA113512C2 (xx) 2011-03-11 2012-03-09 Тверда форма 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4h-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону і її фармацевтична композиція та застосування

Country Status (34)

Country Link
US (5) US8802685B2 (uk)
EP (2) EP2683708B1 (uk)
JP (1) JP5959543B2 (uk)
KR (1) KR20140014221A (uk)
CN (2) CN106083812A (uk)
AR (1) AR085650A1 (uk)
AU (2) AU2012229279B2 (uk)
BR (1) BR112013023279A2 (uk)
CA (3) CA3037184C (uk)
CL (1) CL2013002593A1 (uk)
CO (1) CO6821939A2 (uk)
CR (2) CR20130458A (uk)
CY (1) CY1119974T1 (uk)
DK (1) DK2683708T3 (uk)
EA (1) EA026100B1 (uk)
EC (1) ECSP13012877A (uk)
ES (1) ES2656855T3 (uk)
HR (1) HRP20180133T1 (uk)
HU (1) HUE037955T2 (uk)
LT (1) LT2683708T (uk)
MX (1) MX2013010360A (uk)
NI (1) NI201300080A (uk)
NO (1) NO2683708T3 (uk)
PE (1) PE20140983A1 (uk)
PL (1) PL2683708T3 (uk)
PT (1) PT2683708T (uk)
RS (1) RS56770B1 (uk)
RU (1) RU2611007C2 (uk)
SG (1) SG192946A1 (uk)
SI (1) SI2683708T1 (uk)
TW (2) TWI540127B (uk)
UA (1) UA113512C2 (uk)
WO (1) WO2012125438A1 (uk)
ZA (1) ZA201306234B (uk)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008039489A2 (en) 2006-09-26 2008-04-03 Celgene Corporation 5-substituted quinazolinone derivatives as antitumor agents
JP5645816B2 (ja) 2009-05-25 2014-12-24 国立大学法人東京工業大学 中枢神経細胞の増殖及び分化に係る中核因子を含む医薬組成物
DK2683708T3 (da) 2011-03-11 2018-01-29 Celgene Corp Faste former af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidin-2,6-dion og farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf
WO2012135299A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Deuteria Pharmaceuticals Inc 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
MX353482B (es) 2011-04-29 2018-01-16 Celgene Corp Metodos para el tratamiento del cancer y enfermedades inflamatorias utilizando cereblon como predictor.
CA3136093A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
ES2814952T3 (es) 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
SG11201501653RA (en) 2012-09-10 2015-04-29 Celgene Corp Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
EP2943201B2 (en) 2013-01-14 2020-07-29 Deuterx, LLC 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
WO2014152833A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc 3-(substituted-4-oxo-quinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
DK2991976T3 (da) * 2013-05-01 2017-11-06 Celgene Corp Syntese af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl) piperidin-2,6-dion
WO2015074028A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 Sienna Labs, Inc. Metastable silver nanoparticle composites with color indicating properties
US20150196562A1 (en) * 2014-01-15 2015-07-16 Celgene Corporation Formulations of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
TW201642857A (zh) 2015-04-06 2016-12-16 西建公司 以組合療法治療肝細胞癌
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
CN107921004A (zh) * 2015-08-27 2018-04-17 细胞基因公司 包含3‑(5‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧代基‑4h‑喹唑啉‑3‑基)‑哌啶‑2,6‑二酮的药物组合物
KR20180088401A (ko) 2015-12-02 2018-08-03 셀진 코포레이션 3-(5-아미노-2-메틸-4-옥소-4h-퀴나졸린-3-일)-피페리딘-2,6-다이온을 사용한 주기 요법
WO2017117118A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 Celgene Corporation Compositions and methods for inducing conformational changes in cereblon and other e3 ubiquitin ligases
WO2017205622A1 (en) * 2016-05-25 2017-11-30 Savant Neglected Diseases, Llc Method of making benznidazole
EP3755718A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Celgene Corporation Bcma-binding antibodies and uses thereof
RU2695326C1 (ru) * 2018-06-05 2019-07-23 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича" (ИБМХ) Противоопухолевое средство для лечения рака предстательной железы в форме саше
CN113484355B (zh) * 2021-06-30 2023-03-17 中国科学院青海盐湖研究所 一种水合盐体系相变储能材料循环性能的测试方法及应用

Family Cites Families (110)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB768821A (en) 1954-05-17 1957-02-20 Gruenenthal Chemie Novel products of the amino-piperidine-2, 6-dione series
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US5001116A (en) 1982-12-20 1991-03-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
US4994443A (en) 1982-12-20 1991-02-19 The Children's Medical Center Corporation Inhibition of angiogenesis
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5391485A (en) 1985-08-06 1995-02-21 Immunex Corporation DNAs encoding analog GM-CSF molecules displaying resistance to proteases which cleave at adjacent dibasic residues
JPS63500636A (ja) 1985-08-23 1988-03-10 麒麟麦酒株式会社 多分化能性顆粒球コロニー刺激因子をコードするｄｎａ
US4810643A (en) 1985-08-23 1989-03-07 Kirin- Amgen Inc. Production of pluripotent granulocyte colony-stimulating factor
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5360352A (en) 1992-12-24 1994-11-01 The Whitaker Corporation Wire retainer for current mode coupler
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5463063A (en) 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
WO1995003009A1 (en) 1993-07-22 1995-02-02 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Method of treatment of macular degeneration
WO1995003807A1 (en) 1993-07-27 1995-02-09 The University Of Sydney Treatment of age-related macular degeneration
DE4422237A1 (de) 1994-06-24 1996-01-04 Gruenenthal Gmbh Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
US5800819A (en) 1996-01-25 1998-09-01 National Institute For Pharmaceutical Research And Development Federal Ministry Of Science And Technology Piper guineense, pterocarpus osun, eugenia caryophyllata, and sorghum bicolor extracts for treating sickle cell disease
HU228769B1 (en) 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
CZ304569B6 (cs) 1996-07-24 2014-07-09 Celgene Corporation 1,3-Dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-aminoisoindolin pro použití pro snížení nežádoucí hladiny TNFα u savce
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6015803A (en) 1998-05-04 2000-01-18 Wirostko; Emil Antibiotic treatment of age-related macular degeneration
US6225348B1 (en) 1998-08-20 2001-05-01 Alfred W. Paulsen Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative
US6001368A (en) 1998-09-03 1999-12-14 Protein Technologies International, Inc. Method for inhibiting or reducing the risk of macular degeneration
US7182953B2 (en) 1999-12-15 2007-02-27 Celgene Corporation Methods and compositions for the prevention and treatment of atherosclerosis restenosis and related disorders
AU2002213251B2 (en) 2000-10-16 2007-06-14 Bristol-Myers Squibb Company Protein scaffolds for antibody mimics and other binding proteins
DK1353672T3 (da) 2000-11-30 2008-01-21 Childrens Medical Center Syntese af 4-amino-thalidomidenantiomerer
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
ES2172474B1 (es) 2001-03-01 2004-01-16 Fundacion Universitaria San Pa Derivados de glutarimida como agentes terapeuticos.
PT1390535E (pt) 2001-04-26 2010-10-04 Amgen Mountain View Inc Bibliotecas combinatórias de domínios monoméricos
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
WO2003041326A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Moving picture coding method and apparatus
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7323479B2 (en) 2002-05-17 2008-01-29 Celgene Corporation Methods for treatment and management of brain cancer using 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-4-methylisoindoline
US7393862B2 (en) 2002-05-17 2008-07-01 Celgene Corporation Method using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for treatment of certain leukemias
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
US7563810B2 (en) 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
UA83504C2 (en) 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US20050100529A1 (en) 2003-11-06 2005-05-12 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of asbestos-related diseases and disorders
WO2005049613A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic pyrimidin-4-(3h)-ones and analogues and derivatives thereof which modulate the function of the vanilloid-1 receptor (vr1)
AU2004296765B2 (en) 2003-12-02 2011-03-24 Celgene Corporation Methods and compositions for the treatment and management of hemoglobinopathy and anemia
US20050143344A1 (en) 2003-12-30 2005-06-30 Zeldis Jerome B. Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment and management of central nervous system disorders or diseases
AU2005226649B2 (en) 2004-03-22 2010-04-29 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of skin diseases or disorders
US20050222209A1 (en) 2004-04-01 2005-10-06 Zeldis Jerome B Methods and compositions for the treatment, prevention or management of dysfunctional sleep and dysfunctional sleep associated with disease
MXPA06012278A (es) 2004-04-23 2007-01-31 Celgene Corp Metodos de uso y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y manejo de la hipertension pulmonar.
AU2005304420A1 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of parasitic diseases
AU2005307789A1 (en) 2004-11-16 2006-05-26 Avidia Research Institute Protein scaffolds and uses thereof
CA2588597A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Celgene Corporation Methods and compositions using immunomodulatory compounds for treatment and management of central nervous system injury
ZA200704964B (en) 2004-12-01 2008-10-29 Celgene Corp Methods and compositions using immunomodulatory compounds for the treatment of immunodeficiency disorders
US20080051379A1 (en) 2004-12-01 2008-02-28 Trustees Of Boston University Compositions and Methods for the Treatment of Peripheral B-Cell Neoplasms
GB0506147D0 (en) 2005-03-24 2005-05-04 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0509573D0 (en) 2005-05-11 2005-06-15 Merck Sharp & Dohme Therapeutic compounds
JP2009536608A (ja) 2005-05-11 2009-10-15 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド バニロイド−１受容体（ｖｒ１）の機能を調節する２，３−置換縮合二環式ピリミジン４−（３ｈ）−オン
JP2009532449A (ja) 2006-04-05 2009-09-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗癌活性のある置換キナゾリン
CN101415688A (zh) 2006-04-05 2009-04-22 阿斯利康(瑞典)有限公司 具有b-raf抑制活性的喹唑啉酮衍生物
CN101421253A (zh) 2006-04-18 2009-04-29 阿斯利康(瑞典)有限公司 喹唑啉-4-酮衍生物、其制备方法及含有它们的药用组合物
WO2008039489A2 (en) * 2006-09-26 2008-04-03 Celgene Corporation 5-substituted quinazolinone derivatives as antitumor agents
MY157495A (en) 2007-09-26 2016-06-15 Celgene Corp 6-,7-, or 8-substituted quinazolinone derivatives and compositions comprising and methods of using the same
US8354417B2 (en) 2007-09-26 2013-01-15 Celgene Corporation Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
TWI475014B (zh) 2009-09-17 2015-03-01 Scinopharm Taiwan Ltd 固體形態的３－（４－胺基－１－側氧基－１，３－二氫－異吲哚－２－基）－哌啶－２，６－二酮及其製造方法
WO2011047129A1 (en) 2009-10-15 2011-04-21 Southern Research Institute Treatment of neurodegenerative diseases, causation of memory enhancement, and assay for screening compounds for such
WO2012027065A2 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of disease
WO2012066330A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Heptares Therapeutics Limited Compounds useful as a2a receptor inhibitors
WO2012068512A1 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Deuteria Pharmaceuticals Llc 3-deutero-pomalidomide
DK2683708T3 (da) * 2011-03-11 2018-01-29 Celgene Corp Faste former af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidin-2,6-dion og farmaceutiske sammensætninger og anvendelser deraf
EP2683384B1 (en) 2011-03-11 2015-12-09 Celgene Corporation Methods of treating cancer using 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
MX353482B (es) 2011-04-29 2018-01-16 Celgene Corp Metodos para el tratamiento del cancer y enfermedades inflamatorias utilizando cereblon como predictor.
JP2015504677A (ja) 2012-01-13 2015-02-16 セルジーン コーポレイション 肝細胞癌治療のためのバイオマーカー
CA3136093A1 (en) 2012-06-29 2014-01-03 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy using cereblon-associated proteins
US9587281B2 (en) 2012-08-14 2017-03-07 Celgene Corporation Cereblon isoforms and their use as biomarkers for therapeutic treatment
ES2814952T3 (es) 2012-09-04 2021-03-29 Celgene Corp Isotopólogos de 3-(5-amino-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il) piperidina-2-6-diona y métodos de preparación de los mismos
SG11201501653RA (en) 2012-09-10 2015-04-29 Celgene Corp Methods for the treatment of locally advanced breast cancer
EP2943201B2 (en) 2013-01-14 2020-07-29 Deuterx, LLC 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
KR20150126618A (ko) 2013-03-14 2015-11-12 셀진 코포레이션 아프레밀라스트를 사용하는 건선성 관절염의 치료
US20140314752A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using tor kinase inhibitor combination therapy
TW201521725A (zh) 2013-04-17 2015-06-16 Signal Pharm Llc 使用ｔｏｒ激酶抑制劑組合療法以治療癌症之方法
US9474757B2 (en) 2013-04-17 2016-10-25 Signal Pharmaceuticals, Llc Methods for treating cancer using TOR kinase inhibitor combination therapy
DK2991976T3 (da) 2013-05-01 2017-11-06 Celgene Corp Syntese af 3-(5-amino-2-methyl-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl) piperidin-2,6-dion
EP2991651A1 (en) 2013-05-03 2016-03-09 Celgene Corporation Methods for treating cancer using combination therapy
AU2014360328B2 (en) 2013-12-06 2021-04-01 Celgene Corporation Methods for determining drug efficacy for the treatment of diffuse large B-cell lymphoma, multiple myeloma, and myeloid cancers
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
US20150196562A1 (en) 2014-01-15 2015-07-16 Celgene Corporation Formulations of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione
WO2015107196A1 (en) 2014-01-20 2015-07-23 Institut Curie Use of thalidomide or analogs thereof for preventing neurologic disorders induced by brain irradiation
EP3116872A4 (en) 2014-03-14 2017-08-30 Calithera Biosciences, Inc. Combination therapy with glutaminase inhibitors
KR20170002446A (ko) 2014-04-14 2017-01-06 아비나스 인코포레이티드 단백질분해의 이미드-기초된 조절인자 및 연관된 이용 방법
JP6640126B2 (ja) 2014-06-27 2020-02-05 セルジーン コーポレイション セレブロン及び他のｅ３ユビキチンリガーゼの立体構造の変化を誘導するための組成物及び方法
EP3166635A1 (en) 2014-07-11 2017-05-17 Celgene Corporation Combination therapy for cancer
WO2016014890A1 (en) 2014-07-24 2016-01-28 Calithera Biosciences, Inc. Treatment of multiple myeloma with heterocyclic inhibitors of glutaminase
CA2957225A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Calithera Biosciences, Inc. Crystal forms of glutaminase inhibitors
US10092541B2 (en) 2014-08-15 2018-10-09 Celgene Corporation Methods for the treatment of diseases ameliorated by PDE4 inhibition using dosage titration of apremilast
EP3207151A4 (en) 2014-10-13 2018-07-04 Celgene Corporation Methods for treating solid tumors and the use of biomarkers as a predictor of clinical sensitivity to immunomodulatory therapies
CN107257800B (zh) 2014-12-23 2020-06-30 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 通过双功能分子诱导靶蛋白降解的方法
US9717745B2 (en) 2015-03-19 2017-08-01 Zhejiang DTRM Biopharma Co. Ltd. Pharmaceutical compositions and their use for treatment of cancer and autoimmune diseases
WO2016153948A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Deuterx, Llc Combination therapy using enantiopure, oxy-substituted, deuterium-enriched 5-(benzyl)-5-deutero-thiazolidine-2, 4-diones for treatment of medical disorders
US10450299B2 (en) 2015-03-25 2019-10-22 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Substituted quinazoline derivatives as DNA methyltransferase inhibitors
TW201642857A (zh) 2015-04-06 2016-12-16 西建公司 以組合療法治療肝細胞癌

Also Published As

Publication number Publication date
US20160214957A1 (en) 2016-07-28
WO2012125438A8 (en) 2013-11-21
TWI540127B (zh) 2016-07-01
TW201630896A (zh) 2016-09-01
CA2829570A1 (en) 2012-09-20
HUE037955T2 (hu) 2018-09-28
EA026100B1 (ru) 2017-03-31
US9249121B2 (en) 2016-02-02
AU2012229279A1 (en) 2013-09-12
EP2683708A1 (en) 2014-01-15
AU2012229279B2 (en) 2017-06-22
US20120232100A1 (en) 2012-09-13
AU2017225168B2 (en) 2019-02-14
AU2017225168A1 (en) 2017-09-28
EP3309153A1 (en) 2018-04-18
NZ614424A (en) 2016-01-29
ES2656855T3 (es) 2018-02-28
CY1119974T1 (el) 2018-12-12
TWI601722B (zh) 2017-10-11
PL2683708T3 (pl) 2018-03-30
KR20140014221A (ko) 2014-02-05
RS56770B1 (sr) 2018-04-30
US20170342050A1 (en) 2017-11-30
BR112013023279A2 (pt) 2016-12-20
CN103562197B (zh) 2016-05-11
CA3037184C (en) 2021-04-06
US20140378484A1 (en) 2014-12-25
ECSP13012877A (es) 2013-10-31
AR085650A1 (es) 2013-10-16
JP2014507479A (ja) 2014-03-27
CN106083812A (zh) 2016-11-09
JP5959543B2 (ja) 2016-08-02
NO2683708T3 (uk) 2018-03-31
PT2683708T (pt) 2018-01-29
LT2683708T (lt) 2018-02-12
NI201300080A (es) 2014-02-25
SG192946A1 (en) 2013-09-30
EP2683708B1 (en) 2017-11-01
PE20140983A1 (es) 2014-08-25
MX2013010360A (es) 2014-04-14
US20180305333A1 (en) 2018-10-25
US9751853B2 (en) 2017-09-05
CR20130458A (es) 2013-12-04
CL2013002593A1 (es) 2014-01-31
WO2012125438A1 (en) 2012-09-20
RU2013145518A (ru) 2015-04-20
CA3109687A1 (en) 2012-09-20
CA2829570C (en) 2019-05-07
US9969713B2 (en) 2018-05-15
TW201249822A (en) 2012-12-16
SI2683708T1 (en) 2018-05-31
CO6821939A2 (es) 2013-12-31
RU2611007C2 (ru) 2017-02-17
CA3037184A1 (en) 2012-09-20
CN103562197A (zh) 2014-02-05
ZA201306234B (en) 2014-10-29
EA201391318A1 (ru) 2014-07-30
CR20140200A (es) 2014-08-01
HRP20180133T1 (hr) 2018-02-23
US8802685B2 (en) 2014-08-12
DK2683708T3 (da) 2018-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA113512C2 (xx) Тверда форма 3-(5-аміно-2-метил-4-оксо-4h-хіназолін-3-іл)піперидин-2,6-діону і її фармацевтична композиція та застосування
RU2617989C2 (ru) Производные 5-замещенного хиназолинона, содержащие их композиции и способы их применения
RU2476432C2 (ru) 6-, 7- или 8-замещенные производные хиназолинона и композиции, включающие их, и способы их использования
ES2885769T3 (es) Una forma sólida de clorhidrato de (s)-3-(4-((4-morpholinometil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
KR20070099031A (ko) 4-아미노-2-(3-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-이소인돌-1,3-디온을 사용한 방법 및 조성물
JP2020079261A (ja) （１Ｅ，４Ｅ）−２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−８−（４−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）−３Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−４−カルボキサミドを含む固体形態、その組成物、およびその使用
WO2009042200A1 (en) Solid forms comprising 3-(2,5-dimethyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, compositions comprising the same, and methods of using the same
KR20120113219A (ko) (메틸술포닐)에틸 벤젠 이소인돌린 유도체 및 그의 치료 용도
NZ614424B2 (en) Solid forms of 3-(5-amino-2-methyl-4-oxo-4h-quinazolin-3-yl)-piperidine-2,6-dione, and their pharmaceutical compositions and uses