CN103562197B - 3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4h-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮的固体形式，包含所述固体形式的组合物，制备所述固体形式的方法和它们的使用方法。

Description

3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式及其药物组合物和用途
本发明申请主张2011年3月11日提交的美国临时专利申请No.61/451,806的优先权，该专利申请的全部内容作为参考并入本文。
1.技术领域
本文提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式，及其药物组合物和它们用于疾病或病症的治疗的方法。
2.背景技术
2.1癌症及其他疾病的病理学
癌症的主要特征在于来自特定正常组织中的异常细胞数量上升，这些异常细胞入侵邻近组织，或将恶性细胞通过淋巴或血液传播至局部的淋巴结和远端位点(转移)。临床数据和分子生物学研究显示癌症是一个多步过程，它起始于微小的癌前变化，并且可能在特定条件下发展至瘤形成。肿瘤性病变可克隆演化并发展出提高的入侵、生长、转移和异质性的能力，特别是在肿瘤性细胞脱离了宿主免疫监视的情况下。Roitt，I.、Brostoff，J和Kale，D.，免疫学(Immunology)，17.1-17.12(第3版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。
癌症种类繁多，其具体信息可见于医学文献。例子包括肺、结肠、直肠、前列腺、乳腺、脑和肠的癌症。随着整体人群的老龄化，新型癌症的产生，以及易感人群(例如，感染AIDS的人或是过度暴露在阳光中的人)的增长，癌症的发病率持续攀升。然而，癌症治疗的选择却是有限的。例如，就血癌(例如，多发性骨髓瘤)来说，可用的治疗选择较少，特别是当常规化疗失败并且不能选择进行骨髓移植时。因此，仍非常需要可以用于治疗癌症患者的新方法和组合物。
许多类型的癌症均与新血管的形成(一种称为血管生成的过程)有关。人们已经阐明了几种涉及肿瘤诱导血管生成的机制。其中最直接的机制是由肿瘤细胞分泌具有血管生成性质的细胞因子。这些细胞因子的实例包括酸性和碱性纤维原细胞生长因子(a，b-FGF)、血管生成素、血管内皮生长因子(VEGF)以及TNF-α。作为另外一种选择，肿瘤细胞可以通过蛋白酶生成以及储存某些细胞因子(例如，b-FGF)的胞外基质的后续分解释放血管生成肽。血管生成还可通过炎性细胞(特别是巨噬细胞)的募集及其后续释放血管生成细胞因子(例如，TNF-α，b-FGF)而被间接诱导。
多种其他疾病和病症还与不希望的血管生成有关或以不希望的血管生成为特征。例如，增加或不受调控的血管生成与多种疾病和医学病况有关，其包括，(但不限于，眼部新血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病、潮红(角的新生血管形成)、病毒性疾病、遗传性疾病、炎症疾病、过敏性疾病和自身免疫性疾病。这些疾病和病况的实例包括，但不限于，糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病变、角膜移植排斥、新生血管型青光眼、晶状体后纤维组织形成、关节炎和增殖性玻璃体视网膜病变。
相应地，可以控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)生成的化合物可用于治疗和预防多种疾病和病况。
2.2治疗癌症的方法
目前的癌症疗法可包括通过外科手术、化学疗法、激素疗法和／或放射治疗以根除患者体内的肿瘤性细胞(参见，例如，Stockdale，1998，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman主编，第12章，第IV节)。近来，癌症治疗还可以包括生物疗法或免疫疗法。所有这些疗法对患者均有显著的缺陷。例如，可能由于患者的健康状况或患者不愿接受而无法使用外科手术。此外，手术可能无法完全去除肿瘤性组织。放射疗法仅在肿瘤性组织比普通组织对放射具有更高的敏感度时才能有效。放射治疗还常常会引发严重的副作用。激素疗法极少作为单独的试剂使用。尽管激素疗法可能有效，它通常用于在其他疗法去除大部分癌症细胞后预防或延迟癌症的复发。生物疗法和免疫疗法数量有限且可能会产生诸如皮疹或肿胀、流感样症状(包括发烧)、寒战和疲劳、消化道问题或过敏反应等副作用。
关于化学疗法，现已存在多种用于治疗癌症的化学治疗剂。多数癌症化疗剂均通过直接地或间接抑制脱氧核苷酸三磷酸前体的生物合成抑制DNA合成以阻止DNA复制和伴随的细胞分裂而产生作用。Gilman等人，GoodmanandGilman’s：ThePharmacologicalBasisofTherapeutics，第10版(McGrawHill，NewYork)。
尽管已经存在多种化学治疗剂，当化学疗法存在许多缺陷。Stockdale，Medicine，第3卷，Rubenstein和Federman主编，第12章，第10节，1998。几乎所有的化学治疗剂都有毒性，而且化学疗法会引起明显的、通常甚至危险的副作用，包括重度恶心、骨髓抑制以及免疫抑制反应。此外，即使给予化学治疗剂的组合，许多肿瘤细胞仍对化学治疗剂具有耐药性或形成耐药性。事实上，对治疗方案中所用的特定化学治疗剂具有耐药性的细胞通常被证明对其他药物也有耐药性，即使这些治疗剂与在特定治疗中使用的药物以不同的机制产生作用。这种现象被称为多向耐药性或多药耐药性。由于这种耐药性，许多癌症对于标准的化疗治疗方案具有难治性。
与不希望的血管生成有关或以不希望的血管生成为特征的其他疾病和病况也是难以治疗的。然而，已提出了一些化合物(如鱼精蛋白、肝素和类固醇)在某些具体疾病的治疗中有用。Taylor等人，Nature297：307(1982)；Folkman等人，Science221：719(1983)；和美国专利No.5,001,116和4,994,443。
对于能治疗、预防和控制癌症及其他疾病和病况，包括对于标准治疗(例如，外科手术、放射疗法、化学疗法和激素疗法)具有难治性的疾病，同时能减少或避免传统疗法伴随的毒性和／或副作用的安全有效的方法仍存在着巨大的需求。
2.3固体形式
考虑到固体形式的变化会影响各种物理和化学性质，而这些性质可能会对加工、配制、稳定性和生物利用度以及其他重要的药物特性产生益处或弊端，因此药物化合物的固体形式的制备和选择是复杂的。潜在的药物固体包括结晶固体和无定形固体。无定形固体的特征是缺乏长程的结构有序性(long-rangestructuralorder)，而结晶固体的特征是结构周期性。药物固体的所需类别取决于具体应用；有时基于(例如)增强的溶解特征选择无定形固体，而结晶固体可能因为如(例如)物理或化学稳定性等性质而适合需要(参见，例如，S.R.Vippagunta等人，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：3-26；LYu，Adv.Drug.Deliv.Rev.，(2001)48：27-42)。
不论是结晶还是无定形，药物化合物的潜在固体形式包括单组分和多成分固体。单组分固体基本由药物化合物组成，不含其他化合物。单组分结晶材料中可以潜在地出现变体，例如多晶型现象，在多晶型现象中特定的药物化合物存在多种三维排列(参见，例如，S.R.Byrn等人，SolidStateChemistryofDrugs，(1999)SSCI，WestLafayette)。利托那韦(一种被配制为软明胶胶囊的HIV蛋白酶抑制剂)的例子强调了研究多晶型物的重要性。该产品投产约两年后，在制剂中一种新的较难溶的多晶型物的未曾预料到的沉淀迫使产品从市场上撤回，直到可以开发出一种更一致的制剂。(参见，S.R.Chemburkar等人，Org.ProcessRes.Dev.，(2000)4：413-417)。
药物化合物的潜在固体形式中可以出现其他的多样性，例如，多组分固体的可能性。包含两种或更多种离子种类的结晶固体可以被称作盐(参见，例如，HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties，SelectionandUse，P.H.Stahl和C.G.Wermuth主编，(2002)，Wiley，Weinheim)。可以为药物化合物或其盐潜在地提供其他性质改善的多组分固体的额外类型包括(例如)水合物、溶剂化物、共晶体和笼形物等(参见，例如，S.R.Byrn等人，SolidStateChemistryofDrugs，(1999)SSCI，WestLafayette)。此外，多组分晶体形式可潜在地易于成为多晶型，其中给定的多组分组合物可以不止一种三维结晶排列存在。固体形式的制备在开发安全、有效、稳定且可出售的药物化合物中是极其重要的。
本文提供了符合对3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(“化合物A”)的固体形式的需求的实施方式。在美国专利No.7,635,700中描述了化合物A，该专利公开以其全部内容作为参考并入本文。
3.发明内容
本发明公开涉及利用3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物治疗疾病和病症的方法。
本文提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物。在一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式A。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式B。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式C。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式D。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式E。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式F。在另一种实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的盐酸盐的固体形式。在另一种实施方式中，所述固体形式是晶体形式A1。
本文还提供了药物组合物、单一单位剂量形式、剂量方案和试剂盒，其包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物；和以及药用载体。
另外，本文提供了治疗和控制多种疾病或病症的方法，包括向患者给予治疗有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物。
本文还提供了预防多种疾病和病症的方法，包括向患者给予预防有效量的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶体形式物。
在某些实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的单组分晶体形式。在某些实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的多组分晶体形式，其包括但不限于包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的盐、共晶体和／或溶剂化物(包括水合物)。在某些实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的单组分无定形形式。在某些实施方式中，所述固体形式是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的多组分无定形形式。不意欲受任何具体理论的限制，本文所提供的某些固体形式具有特别有利的物理和/或化学性质，从而使它们对于(例如)制备、加工、配制和／或存储是有用的，同时还具有特别有利的生物性质，例如生物利用率和／或生物活性。
在某些实施方式中，本文所提供的固体形式包括包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的固体形式，其包括但不限于包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的单组分和多组分固体形式。在某些实施方式中，本文所提供的固体形式包括包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的盐、多晶形物、溶剂化物(包括水合物)和共晶体。本文的某些实施方式提供了制备、分离和／或表征本文所提供的固体形式的方法。
本文所提供的固体形式作为活性药物成分对于制备在患者中使用的制剂是有用的。因此，本文的实施方式涵盖了这些固体形式作为最终药物产品的使用。某些实施方式提供了在制备具有改进的最终药物产品的制备、加工、配制和存储所需的性质(例如，尤其是粉末流动性质、压实性质、压片性质、稳定性性质以及赋形剂相容性性质)的最终剂量形式中有用的固体形式。本文的某些实施方式提供了包含含有3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的单组分晶体形式、多组分晶体形式、单组分无定形形式和／或多组分无定形形式和可药用稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。本文所提供的固体形式和最终药物产品对于(例如)本文所提供的疾病和病症的治疗、预防或控制是有用的。
3.1附图说明
图1提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式A的X射线粉末衍射(“XRPD”)谱图。
图2提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式A的差示扫描量热法(“DSC”)图。
图3提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式A的热解重量分析(“TGA”)图。
图4提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式B的XRPD谱图。
图5提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式B的DSC图。
图6提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式B的TGA图。
图7提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式C的XRPD谱图。
图8提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式C的DSC图。
图9提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式C的TGA图。
图10提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式D的XRPD谱图。
图11提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式D的DSC图。
图12提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式D的TGA图。
图13提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式E的XRPD谱图。
图14提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式E的DSC图。
图15提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式E的TGA图。
图16提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式F的XRPD谱图。
图17提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的形式F的DSC图。
图18提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的形式A1的XRPD谱图。
图19提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的形式A1的DSC图。
图20提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的形式A1的TGA图。
图21提供了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的形式A1的动态水分吸附(“DVS”)图。
图22是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐的形式A1的结晶的显微镜图像。
图23显示了3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮的多种固体形式之间的相互转化。
3.2定义
如本文所使用的，术语“化合物A”是指3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮。化合物A的1HNMR谱图基本如下所示：δ(DMSO-d6)：2.10-2.17(m，1H)，2.53(s，3H)，2.59-2.69(m，2H)，2.76-2.89(m，1H)，5.14(dd，J=6，11Hz，1H)，6.56(d，J=8Hz，1H)，6.59(d，J=8Hz，1H)，7.02(s，2H)，7.36(t，J=8Hz，1H)，10.98(s，1H)。化合物A的13CNMR谱图基本如下所示：δ(DMSO-d6)：20.98，23.14，30.52，55.92，104.15，110.48，111.37，134.92，148.17，150.55，153.62，162.59，169.65，172.57。
不受理论的限制，据信化合物A是3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮，其具有以下结构：
如本文所使用的，术语“患者”是指哺乳动物，具体地是指人。
如本文所使用的，术语“可药用盐”是指从可药用无毒酸或碱(包括无机酸和无机碱以及有机酸和有机碱)制备的盐。
如本文所使用的，术语“副作用”包括但不限于胃肠、肾和肝脏毒性、白血球减少症、由于(例如)血小板减少的出血时间增加，和妊娠延长、恶心、呕吐、嗜眠、虚弱、眩晕、致畸性、锥体束外综合征、静坐不能、心脏毒性(包括心脏血管障碍)、炎症、男性性功能障碍和血清肝酶水平提高。术语“胃肠毒性”包括但不限于胃和肠溃疡和糜烂。术语“肾毒性”包括但不限于例如乳头坏死和慢性间质性肾炎的这些病况。
如本文所使用的并且除非另外说明，短语“降低或避免副作用”表示如本文所定义的一种或多种副作用的严重性的降低。
应注意，如果所示的结构和名称给出的结构之间存在差异，则以所示的结构为准。另外，如果没有用(例如)黑体或下划线标出结构的立体化学或结构部分，则所述结构或所述结构部分应理解为涵盖其所有立体异构体。
如本文所使用的并且除非另作说明，否则术语“固体形式”和相关术语表示明显不是液体或气体状态的物理形式。如本文所使用的并且除非另作说明，否则当在本发明中用于表示化合物A时，术语“固体形式”和相关术语表示明显不是液体或气体状态的包含化合物A的物理形式。固体形式可以是结晶的、无定形的或它们的混合物。在具体的实施方式中，固体形式可以是液态结晶。包含化合物A的“单组分”固体形式主要由化合物A组成。包含化合物A的“多组分”固体形式在所述固体形式内包含大量一种或多种其他物质，如离子和／或分子。在某些实施方式中，包含化合物A的“多组分”固体形式包含化合物A的盐酸盐。例如，在具体的实施方式中，包含化合物A的晶体多组分固体形式还包含在晶格的正常位置非共价键键合的一种或多种物质。包含化合物A的多组分固体形式包括化合物A的共晶体、溶剂化物(例如，水合物)和笼形物。在具体的实施方式中，术语“包含化合物A的固体形式”和相关术语包括包含化合物A的单组分和多组分固体形式。在具体的实施方式中，“包含化合物A的固体形式”和相关术语包括包含化合物A的晶体形式、包含化合物A的无定形形式以及它们的混合物。
如本文所使用的并且除非另作说明，当用于描述化合物、物质、修饰、材料、组分或产物时，术语“结晶的”和本文所使用的相关术语除非另作说明，否则表示所述化合物、物质、修饰、材料、组分或产物基本上是结晶的，如通过X射线衍射所确定的。参见，例如，雷明顿：药学学科与实践(Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy)，第21版，Lippincott，WilliamsandWilkins，Baltimore，MD(2005)；美国药典，第23版，1843-1844(1995)。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“晶体形式”、“结晶形式”和本文中相关术语表示结晶的固体形式。晶体形式包括单组分晶体形式和多组分晶体形式，并且包括，但不限于，盐(例如，盐酸盐)、多晶形物、溶剂化物、水合物和／或其他分子配合物。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以基本不含无定形形式和／或其他晶体形式。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以含有按重量计小于约1％，2％，3％，4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％或50％的一种或多种无定形形式和／或其他晶体形式。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以是物理和／或化学纯的。在某些实施方式中，物质的晶体形式可以是约99％，98％，97％，96％，95％，94％，93％，92％，91％或90％物理和／或化学纯的。
如本文所使用的并且除非另作说明，否则在本文中术语“多晶形物”、“多晶形形式”和相关术语表示基本由相同分子、分子和／或离子组成的两种或更多种晶体形式。由于晶格中分子和／或离子的布局或构象，像不同的晶体形式一样，不同的多晶形物可以具有不同的物理性质，例如熔解温度、熔化热、溶解度、溶解性质和／或振动光谱。物理性质的差异可以影响药物参数，如储存稳定性、可压缩性和密度(在制剂和产品生产中重要)和溶解速率(生物利用率中的重要因素)。稳定性差异可以由化学反应性的变化(例如，差异氧化，从而当由一种多晶形物组成时比由另一种多晶形物组成时剂量形式褪色的更快速)或机械变化(例如，当动力学优势的多晶形物转化为热力学更稳定的多晶形物时，药片在存储时破碎)或两者(例如，一种多晶形物的药片在高湿度下对分解更敏感)所引起。由于溶解度／溶解差异，在极端情况下，一些固态转变可能会导致缺乏校历，或另一种极端，导致毒性。另外，物理性质在加工中可能是重要的(例如，一种多晶形物可以更可能形成溶剂化物或可能难以过滤并清洗至无杂质，并且颗粒形状和粒径分布可能在多晶形物之间是不同的)。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“溶剂化物”和“溶剂化的”表示含有溶剂的物质的晶体形式。术语“水合物”和“水合的”表示其中所述溶剂包含水的溶剂化物。“溶剂化物的多晶形物”是指对于特定溶剂化物组成存在多于一种晶体形式。类似地，“水合物的多晶形物”是指对于特定水合物组成存在多于一种晶体形式。如本文所使用的术语“去溶剂化的溶剂化物”是指可以通过从溶剂化物除去溶剂制备的物质的晶体形式。
如本文所使用的并且除非另作说明，否则本文所使用的术语“无定形”、“无定形形式”和相关术语表示所讨论的物质、组分或产物基本上不是晶体，如通过X射线衍射所确定的。具体地，术语“无定形形式”描述了无规则的固体形式，即缺少长程晶序的固体形式。在某些实施方式中，物质的无定形形式可以基本不含其他无定形形式和／或晶体形式。在其他实施方式中，物质的无定形形式可以含有按重量计小于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种其他无定形形式和／或晶体形式。在某些实施方式中，物质的无定形形式可以是物理和／或化学纯的。在某些实施方式中，物质的无定形形式为约99％、98％、97％、96％、95％、94％、93％、92％、91％或90％物理和／或化学纯的。
用于表征晶体形式和无定形形式的技术包括，但不限于，热解重量分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射术(XRPD)、单晶X射线衍射测量术、振动谱学(例如，红外线(IR)和拉曼光谱学、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱学、光学显微术、热台光学显微术、扫描电子显微术(SEM)、电子结晶学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度测量、溶解测量、元素分析和卡尔费休分析。可以使用一种或多种技术确定特征晶胞参数，例如但不限于X射线衍射和中子衍射，其包括单晶衍射和粉末衍射。用于分析粉末衍射数据的技术包括谱图精修，如全谱拟合精修(Rietveldrefinement)，其可以用于(例如)分析与包含不止一个固相的样品中的单相有关的衍射峰。用于分析粉末衍射数据的其他方法包括晶胞指数，其允许本领域技术人员确定包含结晶性粉末的样品的晶胞参数。
如本文所使用的并且除非另作说明，当结合提供以描绘特定固体形式的特征(例如，具体的温度或温度范围，如，例如，描述DSC或TGA热事件，包括，例如，熔融、脱水、脱溶剂或玻璃化转变事件；质量变化，如，例如，与温度或湿度有关的质量变化；就(例如)质量或百分比而言的溶剂或含水量；或如(例如)IR或拉曼光谱或XRPD分析中的峰位置)的数值或数值范围使用时，术语“约”和“大约”表示所述数值或数值范围可以偏离至本领域的技术人员认为合理的程度并同时仍描述特定固体形式。例如，在具体的实施方式中，当在本发明背景中使用并且除非另作说明时，术语“约”和“大约”表示所述数值或数值范围可以在所列举的数值或数值范围的25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内改变。
如本文所使用的并且除非另作说明，在具体的实施方式中，包含“基本上纯的”，例如，基本不含其他固体形式和／或其他化合物的特定晶体形式或无定形形式的样品含有按重量计小于约25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％的一种或多种其他固体形式和／或其他化合物。
如本文所使用的并且除非另作说明，“基本不含”一种或多种其他固体形式和／或其他化合物的样品或组合物表示在具体的实施方式中，所述组合物含有按重量计小于约25％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.75％、0.5％、0.25％或0.1％的一种或多种其他固体形式和／或其他化合物。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“治疗”表示疾病或病症，或者与所述疾病或病症有关的一种或多种症状的根除或改善。在某些实施方式中，术语表示由向患有该类疾病或病症的患者给予一种或多种预防或治疗剂所产生的使所述疾病或病症的扩散或恶化最小化。在一些实施方式中，所述术语表示特定疾病症状发病后，本文所提供的化合物与或不与其他额外活性剂的给予。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“预防”表示疾病或病症，或者其一种或多种症状的发生、复发或扩散的预防。在某些实施方式中，该术语是指在症状发生前，具体地，通过与其他额外的活性化合物一起或不一起向具有患本文所提供的疾病或病症风险的患者给予本文所提供的化合物的治疗。该术语涵盖了特定疾病症状的抑制或减轻。具体地，在某些实施方式中，具有家族病史的患者是预防方案的候选。另外，具有复发症状史的患者也是预防的可能候选。在这点上，术语“预防”可以与术语“预防性治疗”互换使用。
如本文所使用的并且除非另作说明，术语“控制”表示疾病或病症，或者其一种或多种症状的发展、扩散或恶化的预防或延缓。通常，患者得自预防和／或治疗剂的有益效果不会导致疾病或病症的治愈。在这点上，术语“控制”涵盖了治疗患有特定疾病的患者以求预防或最大程度降低疾病的复发。
如本文所使用的并且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”是在疾病或病症的治疗或控制中足以提供治疗益处，或者足以延缓或最大程度降低与所述疾病或病症有关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量表示单独或与其他疗法结合，在疾病或病症的治疗或控制中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以涵盖改善整体疗法，降低或避免疾病或病症的症状或原因，或者提高另一种治疗剂的治疗效力的量。
如本文所使用的并且除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或病症或预防其复发的量。化合物的预防有效量表示单独或与其他试剂结合，在疾病的预防中提供预防益处的治疗剂的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善整体预防或者提高另一种预防剂的预防效力的量。
如本文所使用的术语“组合物”旨在涵盖包含指定成分(并且如果说明，以指定的量)的产物，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合获得的任何产物。“可药用”是指稀释剂、赋形剂或载体必须与制剂的其他成分相适应并且不会对其接受者有害。
4.具体实施方式
本发明公开涉及化合物A(3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮)的固体形式，及其立体异构体，及其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物和多晶形物；以及使用方法，和包含化合物A的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物和多晶形物的组合物。例如，本发明涵盖了化合物A的固体形式的体外和体内使用，以及化合物A的固体形式向药物组合物的掺入以及在多种疾病和病症的治疗和预防中可用的单一单位剂量形式。
4.1化合物A的固体形式
在一种实施方式中，本文提供了化合物A的固体形式或其立体异构体，或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物。
使用美国专利No.7,635,700中所述的方法容易地制备了化合物A，该专利公开以其全部内容作为参考并入本文。
包含化合物A的固体形式包括单组分和多组分形式，其包括晶体形式和无定形形式，并且包括，但不限于，盐、多晶形物、溶剂化物、水合物、共晶体和笼形物。本文具体的实施方式提供了化合物A的单组分无定形固体形式。本文具体的实施方式提供了化合物A的单组分结晶固体形式。本文具体的实施方式提供了包含化合物A的多组分无定形形式。本文具体的实施方式提供了包含化合物A的多组分结晶固体形式。本文所提供的多组分固体形式包括可以通过术语盐、共晶体、水合物、溶剂化物、笼形物和／或多晶形物描述的固体形式，并且包括可以通过这些术语中的一种或多种描述的固体形式。
可以通过本文所述的方法制备包含化合物A的固体形式，所述方法包括以下实施例中所述的方法，或可以通过本领域中已知的技术制备包含化合物A的固体形式，所述技术包括加热、冷却、冷冻干燥、冻干法、熔融物骤冷、快速溶剂蒸发、缓慢溶剂蒸发、溶剂重结晶、反溶剂加入、浆液重结晶、从熔融物结晶、脱溶剂、在封闭空间(如，例如，在纳米孔或毛细管)中重结晶、在表面或模板(如，例如，在聚合物)上重结晶、在存在添加剂(如，例如，共晶体的对应分子)的情况下重结晶、脱溶剂、脱水、快速冷却、缓慢冷却、暴露于溶剂和／或水、干燥(包括，例如，真空干燥)、汽相扩散、升华、研磨(包括，例如，低温研磨、溶剂滴加研磨或液体辅助研磨)、微波诱导沉淀、超声诱导沉淀、激光诱导沉淀和从超临界流体沉淀。可以通过(例如)改变结晶条件(如，例如，结晶速率和／或结晶溶剂系统)或通过粒度减小技术(例如，研磨、磨碾、微粉化或超声)来控制所得固体形式的粒径，所述粒径是可以改变的(例如，从纳米尺寸到毫米尺寸)。
尽管不意欲受任何具体理论的束缚，但是某些固体形式的特征在于适合于药物和治疗剂量形式的物理性质，例如，稳定性、溶解度和溶解速率。此外，尽管不希望受任何具体理论的束缚，但是某些固体形式的特征在于使某些固体形式适合于固体剂量形式生产的影响特定工艺(例如，产率、过滤、清洗、干燥、磨碾、混合、压片、流动性、溶解、配制和冻干)的物理性质(例如，密度、可压缩性、硬度、形态、解理性、粘性、溶解度、吸水性、电学性质、热性能、固态反应性、物理稳定性和化学稳定性)。这些性质可以使用特定的分析化学技术，包括固态分析技术(例如，X射线衍射、显微术、光谱学和热分析)确定，如本文所述的和本领域中已知的。
本文的某些实施方式提供了包含固体形式中一种或多种的组合物。某些实施方式提供了一种或多种固体形式结合其他活性成分的组合物。某些实施方式提供了在疾病和病症(其包括但不限于本文所提供的疾病和病症)的治疗、预防或控制中使用这些组合物的方法。
本文所提供的固体形式还可以包括化合物A中的一种或多种原子的非天然比例的原子同位素。例如，可以用放射性同位素放射性标记化合物，如，例如，氚(3H)、碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)。放射性标记的化合物作为治疗剂是有用的，例如，癌治疗剂、研究试剂(例如，结合测定试剂)和诊断试剂(例如，体内成像试剂)。无论是否是放射性的，化合物A的所有同位素变化意在涵盖在本文所提供的实施方式的范围内。
4.1.1化合物A的形式A
本文某些实施方式提供了化合物A的结晶形式A。形式A可以在室温下从DMSO：水中结晶，将化合物A溶解在95：5的DMSO：水(v：v)中并通过加水至50：50的DMSO：水(v：v)结晶。对溶剂的广泛筛选导致选择了DMSO：水，其中水是反溶剂。表1显示形式A在DMSO：水中的溶解度随着DMSO的相对量而提高。
表1：化合物A的形式A在DMSO：水中的溶解度
在某些实施方式中，化合物A的形式A可以通过X射线粉末衍射分析表征。图1中提供了化合物A的形式A的代表性XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式A的特征在于XRPD峰位于以下近似位置中的一、两、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二或十三处：9.2、13.4、14.0、14.6、15.6、16.7、18.5、21.9、22.7、24.8、28.1、30.0和37.0度2θ。在一种实施方式中，化合物A的形式A的特征在于XRPD峰位于以下近似位置：14.6、15.6、16.7、21.9和30.0度2θ。在某些实施方式中，化合物A的形式A的特征在于与图1中所示的谱图相匹配的XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式A的特征在于XRPD谱图具有与本文所提供的代表性形式A谱图中的峰相匹配的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个峰。
在某些实施方式中，化合物A的形式A可以通过热分析表征。图2中显示了化合物A的形式A的代表性DSC图。在某些实施方式中，形式A的特征在于包含起始温度为约282℃的吸热事件的DSC图。在某些实施方式中，特征性形式A的DSC图还包含一个或多个其他事件，例如，峰值温度为约145℃的吸热事件和／或峰值温度为约161℃的放热事件。图3中显示了化合物A的形式A的代表性TGA图。在某些实施方式中，形式A的特征在于包含从约40℃加热至约110℃后，质量损失小于约10％、小于约8％或小于约6％(例如，约5.9％)的样品总质量的TGA图。在一种实施方式中，形式A的特征在于包含从约40℃加热至约110℃后，质量损失为样品总质量的约5％至约6％的TGA图。在某些实施方式中，化合物A的形式A在晶格中含有水或其他溶剂。在某些实施方式中，TGA质量损失事件包括水的损失。在某些实施方式中，形式A是溶剂化物。在某些实施方式中，形式A是一水合物。在某些实施方式中，形式A的晶格包含每摩尔化合物A约1摩尔当量的水。
在某些实施方式中，一旦脱水，形式A转化为化合物A的形式D。在一种实施方式中，当在约55℃干燥3天时，形式A转化为化合物A的形式D。可以通过在22℃或50℃将形式D在水中制浆过夜来从形式D制备化合物A的形式A。
在一种实施方式中，化合物A的形式A在40℃在真空下5天是物理和化学稳定的。在另一种实施方式中，化合物A的形式A在40℃在氮气氛下4天是物理和化学稳定的。
在某些实施方式中，化合物A的形式A可以通过水分吸附分析表征。在某些实施方式中，当相对湿度(“RH”)从约0％提高至约95％RH时，形式A显示出的质量变化范围为样品起始质量的约1％至约10％，约2％至约5％或约3％至约4％。在某些实施方式中，当RH减小回到约0％RH时，损失掉了吸附时增加的质量。
本文的某些实施方式提供了基本上纯的化合物A的形式A。本文的某些实施方式提供了化合物A的形式A，其基本上不含包含化合物A的其他固体形式，包括，例如，形式B、C、D、E和F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。本文的某些实施方式提供了作为包含化合物A的固体形式的混合物的形式A，其包括(例如)包含以下中的一种或多种的混合物：形式B、C、D、E、F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。
4.1.2化合物A的形式B
本文某些实施方式提供了化合物A的结晶形式B。在某些实施方式中，化合物A的形式B可以得自多种溶剂，其包括，但不限于，包含丙酮、乙腈、甲醇及其混合物的溶剂体系。在某些实施方式中，可以使用浆液重结晶工艺获得形式B。在某些实施方式中，在约50℃在丙酮、乙腈、甲醇或其混合物中利用浆液重结晶工艺获得了形式B。
在某些实施方式中，化合物A的形式B可以通过X射线粉末衍射分析表征。图4中提供了化合物A的形式B的代表性XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式B的特征在于XRPD峰位于以下近似位置中的一、两、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三、十四、十五或十六处：10.6、11.4、12.6、13.7、14.7、19.1、20.3、20.9、21.2、22.9、24.9、25.3、25.9、26.9、29.5和33.8度2θ。在一种实施方式中，化合物A的形式B的特征在于XRPD峰位于以下近似位置：10.6、14.7、19.1和25.9度2θ。在某些实施方式中，化合物A的形式B的特征在于与图4中所示的谱图相匹配的XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式B的特征在于XRPD谱图具有与本文所提供的代表性形式B谱图中的峰相匹配的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个峰。
在某些实施方式中，化合物A的形式B可以通过热分析表征。图5中显示了化合物A的形式B的代表性DSC图。在某些实施方式中，形式B的特征在于包含起始温度为约279℃的吸热事件的DSC图。图6中显示了化合物A的形式B的代表性TGA图。在某些实施方式中，形式B的特征在于包含从约25℃加热至约200℃后，质量损失小于约1％、小于约0.5％、小于约0.1％或小于0.05％的样品总质量的TGA图。在某些实施方式中，化合物A的形式B在晶格中不含有大量的水或其他溶剂。在某些实施方式中，形式B是无水的。在某些实施方式中，形式B是非溶剂化的。
在某些实施方式中，化合物A的形式B可以通过水分吸附分析表征。在某些实施方式中，当RH从约0％提高至约95％RH时，形式B显示出的质量变化小于样品起始质量的约1％，小于约0.5％或小于约0.2％，例如，约0.1％。在某些实施方式中，当RH减小回到约0％RH时，损失了吸附时增加的质量。在某些实施方式中，形式B是基本上非吸湿性的。在某些实施方式中，形式B材料的XRPD谱图在吸附／解吸分析后是基本不变的。在某些实施方式中，形式B相对于湿度是稳定的。
本文的某些实施方式提供了基本上纯的化合物A的形式B。本文的某些实施方式提供了化合物A的形式B，其基本上不含包含化合物A的其他固体形式，包括，例如，形式A、C、D、E、F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。本文的某些实施方式提供了作为包含化合物A的固体形式的混合物的形式A，其包括(例如)包含以下中的一种或多种的混合物：形式A、C、D、E、F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。
4.1.3化合物A的形式C
本文某些实施方式提供了化合物A的结晶形式C。在某些实施方式中，化合物A的形式C可以得自多种溶剂，其包括(但不限于)包含乙酸乙酯、乙醇、2-丙醇、甲基乙基酮、正丁醇、四氢呋喃和包含其中两种或更多种的混合物的溶剂体系。在某些实施方式中，可以利用浆液重结晶工艺获得形式C。在某些实施方式中，在约50℃在乙酸乙酯、乙醇、2-丙醇、甲基乙基酮、正丁醇、四氢呋喃或包含其中两种或更多种的混合物中利用浆液重结晶工艺获得形式C。
在某些实施方式中，化合物A的形式C可以通过X射线粉末衍射分析表征。图7中提供了化合物A的形式C的代表性XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式C的特征在于XRPD峰位于以下近似位置中的一、两、三、四、五、六、七、八、九、十或十一处：10.8、11.9、15.1、18.8、19.2、19.3、22.0、24.9、25.1、26.6和29.2度2θ。在一种实施方式中，化合物A的形式C的特征在于XRPD峰位于以下近似位置：10.8、15.1、25.1和26.6度2θ。在某些实施方式中，化合物A的形式C的特征在于与图7中所示的谱图相匹配的XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式C的特征在于XRPD谱图具有与本文所提供的代表性形式C谱图中的峰相匹配的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个峰。
在某些实施方式中，化合物A的形式C可以通过热分析表征。图8中显示了化合物A的形式C的代表性DSC图。在某些实施方式中，形式C的特征在于包含起始温度为约281℃的吸热事件的DSC图。图9中显示了化合物A的形式C的代表性TGA图。在某些实施方式中，形式C的特征在于包含从约25℃加热至约150℃后，质量损失小于约1％、小于约0.5％或小于约0.1％(例如，约0.07％)的样品总质量的TGA图。在某些实施方式中，化合物A的形式C在晶格中不含有大量的水或其他溶剂。在某些实施方式中，形式C是无水的。在某些实施方式中，形式C是非溶剂化的。
在某些实施方式中，化合物A的形式C可以通过水分吸附分析表征。在某些实施方式中，当RH从约0％提高至约95％RH时，形式C显示出的质量变化小于样品起始质量的约1％，小于约0.5％或小于约0.2％，例如，约0.17％。在某些实施方式中，当RH减小回到约0％RH时，损失掉了吸附时增加的质量。在某些实施方式中，形式C是基本非吸湿性的。在某些实施方式中，形式C材料的XRPD谱图在吸附／解吸分析后是基本不变的。在某些实施方式中，形式C相对于湿度是稳定的。
本文的某些实施方式提供了基本上纯的化合物A的形式C。本文的某些实施方式提供了化合物A的形式C，其基本上不含包含化合物A的其他固体形式，包括，例如，形式A、B、D、E、F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。本文的某些实施方式提供了作为包含化合物A的固体形式的混合物的形式C，其包括(例如)包含以下中的一种或多种的混合物：形式A、B、D、E、F，和如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。
4.1.4化合物A的形式D
本文的某些实施方式提供了化合物A的形式D。在某些实施方式中，可以通过在烘箱中干燥化合物A的形式A来获得化合物A的形式D。在某些实施方式中，通过在烘箱中在约70℃干燥形式A来获得形式D。
在某些实施方式中，化合物A的形式D可以通过X射线粉末衍射分析表征。图10中提供了化合物A的形式D的代表性XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式D的特征在于与图10中所示的谱图相匹配的XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式D的特征在于XRPD峰位于以下近似位置中的一、两、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二、十三或十四处：10.6、14.0、14.6、15.7、16.3、16.7、18.8、21.7、21.9、24.8、25.1、25.8、28.1和28.6度2θ。在一种实施方式中，化合物A的形式D的特征在于XRPD峰位于以下近似位置：16.7、21.7、21.9和25.8度2θ。在某些实施方式中，化合物A的形式D的特征在于XRPD谱图具有与本文所提供的代表性形式D谱图中的峰相匹配的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个峰。
在某些实施方式中，化合物A的形式D可以通过热分析表征。图11中显示了化合物A的形式D的代表性DSC图。在某些实施方式中，形式D的特征在于包含起始温度为约283℃的吸热事件的DSC图。在某些实施方式中，特征性形式D的DSC图还包含一个其他事件，如，例如，峰值温度为约114℃的吸热事件。图12中显示了化合物A的形式D的代表性TGA图。在某些实施方式中，形式D的特征在于包含从约25℃加热至约150℃后，质量损失小于约10％、小于约8％、小于约6％、小于约4％(例如，约3％)的样品总质量的TGA图。在某些实施方式中，TGA质量损失事件包括水的损失。在某些实施方式中，化合物A的形式D是溶剂化物。在某些实施方式中，形式D是水合物。
在某些实施方式中，化合物A的形式D可以通过水分吸附分析表征。在某些实施方式中，当RH从约0％提高至约95％RH时，形式D显示出的质量变化小于样品起始质量的约5％，例如，约4％。在某些实施方式中，当RH减小回到约0％RH时，损失掉了吸附时增加的质量。
本文的某些实施方式提供了基本上纯的化合物A的形式D。本文的某些实施方式提供了化合物A的形式D，其基本上不含包含化合物A的其他固体形式，包括，例如，形式A、B、C、D、E、F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。本文的某些实施方式提供了作为包含化合物A的固体形式的混合物的形式D，其包括(例如)包含以下中的一种或多种的混合物：形式A、B、C、E、F，和如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。
4.1.5化合物A的形式E
本文某些实施方式提供了化合物A的形式E晶体形式。在某些实施方式中，化合物A的形式E可以得自多种溶剂，其包括(但不限于)包含乙腈或异丙醇及其混合物的溶剂体系。在某些实施方式中，可以使用浆液重结晶工艺获得形式E。在某些实施方式中，可以在室温下使用浆液重结晶工艺获得形式E。还可以通过将化合物A溶解在DMF或NMP中并快速加入作为反溶剂的水并通过反溶剂重结晶工艺获得形式E。
在某些实施方式中，化合物A的形式E可以通过X射线粉末衍射分析表征。图13中提供了化合物A的形式E的代表性XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式E的特征在于XRPD峰位于以下近似位置中的一、两、三、四、五、六、七、八、九、十、十一、十二或十三处：7.3、9.3、12.2、14.0、14.6、15.7、16.8、21.0、22.0、22.7、29.4、30.0和37.0度2θ。在一种实施方式中，化合物A的形式E的特征在于XRPD峰位于以下近似位置：7.3、14.6、22.0、30.0和37.0度2θ。在某些实施方式中，化合物A的形式E的特征在于与图13中所示的谱图相匹配的XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式E的特征在于XRPD谱图具有与本文所提供的代表性形式E谱图中的峰相匹配的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个峰。
在某些实施方式中，化合物A的形式E可以通过热分析表征。图14中显示了化合物A的形式E的代表性DSC图。在某些实施方式中，形式E的特征在于包含起始温度为约279℃的吸热事件的DSC图。在某些实施方式中，特征性形式E的DSC图还包含一个其他事件，如，例如，峰值温度为约146℃的吸热事件。图15中显示了化合物A的形式E的代表性TGA图。在某些实施方式中，形式E的特征在于包含从约25℃加热至约150℃后，质量损失小于约10％、小于约8％、小于约6％(例如，约5.97％)的样品总质量的TGA图。在某些实施方式中，TGA质量损失事件包括水的损失。在某些实施方式中，化合物A的形式E是溶剂化物。在某些实施方式中，形式E是水合物。
在某些实施方式中，化合物A的形式E可以通过水分吸附分析表征。在某些实施方式中，当RH从约0％提高至约95％RH时，形式E显示出的质量变化小于样品起始质量的约2％，小于约1％或小于约0.5％，例如，约0.4％。在某些实施方式中，当RH减小回到约0％RH时，损失掉了吸附时增加的质量。在某些实施方式中，形式E是非吸湿性的。在某些实施方式中，形式E材料的XRPD谱图在吸附／解吸分析后是基本不变的。在某些实施方式中，形式E相对于湿度是稳定的。
本文的某些实施方式提供了基本上纯的化合物A的形式E。本文的某些实施方式提供了化合物A的形式E，其基本上不含包含化合物A的其他固体形式，包括，例如，形式A、B、C、D、F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。本文的某些实施方式提供了作为包含化合物A的固体形式的混合物的形式D，其包括(例如)包含以下中的一种或多种的混合物：形式A、B、C、D、F，和如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。
4.1.6化合物A的形式F
本文某些实施方式提供了化合物A的形式F晶体形式。在某些实施方式中，化合物A的形式F可以得自多种溶剂，包括(但不限于)包含水的溶剂体系。在某些实施方式中，可以使用浆液重结晶工艺获得形式F。
在某些实施方式中，化合物A的形式F可以通过X射线粉末衍射分析表征。图16中提供了化合物A的形式F的代表性XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式F的特征在于XRPD峰位于以下近似位置中的一、两、三、四、五、六、七、八、九或十处：7.2、9.1、14.5、15.7、16.8、18.3、21.9、22.7、29.9和36.9度2θ。在一种实施方式中，化合物A的形式F的特征在于XRPD峰位于以下近似位置：14.5、15.7、22.7和29.9度2θ。在某些实施方式中，化合物A的形式F的特征在于与图16中所示的谱图相匹配的XRPD谱图。在某些实施方式中，化合物A的形式F的特征在于XRPD谱图具有与本文所提供的代表性形式F谱图中的峰相匹配的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个峰。
在某些实施方式中，化合物A的形式F可以通过热分析表征。图17中显示了化合物A的形式F的代表性DSC图。在某些实施方式中，形式F的特征在于包含起始温度为约267℃的吸热事件的DSC图。在某些实施方式中，特征性形式F的DSC图还包含一个其他事件，例如，峰值温度为约170℃的放热事件。在某些实施方式中，形式F是溶剂化物。在某些实施方式中，形式F是水合物。
本文的某些实施方式提供了基本上纯的化合物A的形式F。本文的某些实施方式提供了化合物A的形式F，其基本上不含包含化合物A的其他固体形式，包括，例如，A、B、C、D、E，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的A1和无定形固体形式。本文的某些实施方式提供了作为包含化合物A的固体形式的混合物的形式F，其包括(例如)包含以下中的一种或多种的混合物：形式A、B、C、D、E，和如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。
4.1.7化合物A盐酸盐的形式A1
本文的某些实施方式提供了化合物A的盐酸盐的晶体形式A1。在某些实施方式中，形式A1可以得自多种溶剂，其包括(但不限于)包含丙酮、乙腈、正丁醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、甲醇、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、2-丙醇、甲苯、四氢呋喃、水及其混合物的溶剂体系。在某些实施方式中，可以使用快速或缓慢冷却结晶法获得形式A1。在某些实施方式中，可以使用反溶剂加入结晶法获得形式A1。
化合物A盐酸盐的形式A1是稳定的结晶形式。例如，在室温下储存并暴露于空气和光时，形式A1被认为在6周是化学稳定的。在40℃在真空下储存时，形式A1也被认为是化学稳定的。在40℃在氮气氛下储存时，形式A1也被认为是化学稳定的。在40℃和75％相对湿度(RH)储存时，形式A1也被认为是化学稳定的。在60℃在密闭容器中储存时，形式A1也被认为是化学稳定的。基于该数据，确定化合物A的形式A1适合于大规模生产并且是稳定的(实施例5.4.3.2)。
在某些实施方式中，形式A1可以通过X射线粉末衍射分析表征。图18中提供了形式A1的代表性XRPD谱图。在某些实施方式中，形式A1的特征在于XRPD峰位于以下近似位置中的一、两、三、四、五、六、七、八、九或十处：8.6、11.3、13.1、15.3、17.3、20.5、22.7、23.6、26.3和31.4度2θ。在一种实施方式中，形式A1的特征在于XRPD峰位于以下近似位置：8.6、13.1、20.5和26.3度2θ。在某些实施方式中，形式A1的特征在于与图18中所示的谱图相匹配的XRPD谱图。在某些实施方式中，形式A1的特征在于XRPD谱图具有与本文所提供的代表性形式A1谱图中的峰相匹配的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个峰。
在某些实施方式中，化合物A的盐酸盐的形式A1可以通过热分析表征。图19中显示了形式A1的代表性DSC图。在某些实施方式中，形式A1的特征在于包含起始温度为约276℃的吸热事件的DSC图。在某些实施方式中，形式A1具有约276℃的分解温度。图20中显示了化合物A的形式A1的代表性TGA图。在某些实施方式中，形式A1的特征在于包含从约25℃加热至约150℃后，质量损失小于约1％、小于约0.5％、小于约0.2％、小于约0.1％、小于约0.05％、小于约0.01％(例如，约0.0008％)的样品总质量的TGA图。在某些实施方式中，化合物A的形式A1在晶格中不含有大量的水或其他溶剂。在某些实施方式中，形式A1是非溶剂化的。在某些实施方式中，形式A1是无水的。
在某些实施方式中，形式A1可以通过水分吸附分析表征。图21中显示了代表性吸湿等温线图。在某些实施方式中，当相对湿度(“RH”)从约0％提高至约95％RH时，形式A1显示出的质量变化小于样品起始质量的约1％，小于约0.5％、小于约0.2％(例如，约0.15％)。在某些实施方式中，当RH减小回到约0％RH时，损失掉了吸附时增加的质量。因此，在某些实施方式中，形式A1是基本上非吸湿性的。在某些实施方式中，形式A1材料的XRPD谱图在吸附／解吸分析后是基本不变的。在某些实施方式中，形式A1相对于湿度是稳定的。
在某些实施方式中，化合物A的盐酸盐的形式A1可以通过其稳定性谱图表征。在某些实施方式中，形式A1材料是稳定的，例如，当暴露于高温，暴露于提高的湿度，暴露于一种或多种溶剂和／或暴露于加压时，其XRPD谱图保持基本不变。在某些实施方式中，例如，在暴露于约40℃的环境和约75％RH的环境后，形式A1在约4周是稳定的。在某些实施方式中，例如，在暴露于室温的环境和约95％RH的环境后，形式A1在约4天是稳定的。在某些实施方式中，在约50℃在暴露于一种或多种溶剂体系(其包含，例如，丙酮、乙腈、正丁醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷、甲醇、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、2-丙醇、甲苯和／或四氢呋喃)后，形式A1在至少约24小时是稳定的。在某些实施方式中，当在约2000-psi的压力下加压时，形式A1在约1分钟是稳定的。
在某些实施方式中，形式A1可以通过颗粒分析表征。在某些实施方式中，形式A1的样品包含具有针状形态的颗粒。
本文的某些实施方式提供了基本上纯的化合物A的形式A1。本文的某些实施方式提供了化合物A的盐酸盐的形式A1，其基本上不含包含化合物A的其他固体形式，其包括，例如，如本文所提供的包含化合物A的盐酸盐的无定形固体形式，和形式A、B、C、D、E、F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式。本文的某些实施方式提供了作为包含化合物A的固体形式的混合物的形式A1，其包括(例如)包含以下中的一种或多种的混合物：形式A、B、C、D、E、F，和如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的无定形固体形式。
本文的某些实施方式提供了化合物A的盐酸盐的形式A1，其中形式A1中化合物A与盐酸盐的摩尔比的范围为约0.1至约10、约0.2至约5、约0.5至约2、约0.6至约1.5、约0.7至约1.3、约0.8至约1.2、约0.9至约1.1或约0.95至约1.05。在某些实施方式中，形式A1中化合物A与盐酸盐的摩尔比为约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约0.95、约1、约1.05、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4或约1.5。
4.2治疗方法
本发明公开涵盖了使用化合物A的固体形式或其立体异构体或其可药用盐、溶剂化物、水合物、共晶体、笼形物或多晶形物治疗、预防和／或控制多种疾病或病症的方法，其包括给予治疗或预防有效量的一种或多种包含化合物A的固体形式，如，例如，如本文所提供的形式A、B、C、D、E，或化合物A的无定形形式，或化合物A盐酸盐的形式A1或无定形形式。
不受具体理论的限制，化合物A可以控制血管生成或抑制某些细胞因子的产生，所述细胞因子包括(但不限于)TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-18、GM-CSF和／或IL-6。不受具体理论的限制，化合物A可以刺激某些其他细胞因子(包括IL-10)的生成，以及充当T细胞活化的共刺激信号，从而导致细胞因子，如(但不限于)IL-12和／或IFN-Y的生成提高。另外，化合物A可以提高NK细胞的效果和抗体介导的细胞毒性(ADCC)。此外，化合物A可以是免疫调节性和／或细胞毒性的，并且因此，可以用作化疗剂。因此，不受具体理论的限制，化合物A具有的一些或所有这类特征可以使其可用于治疗、控制和／或预防多种疾病或病症。
疾病或病症的实例包括，但不限于，癌、与血管生成有关的病症、疼痛，包括，但不限于复杂性区域疼痛综合征(“CRPS”)、黄斑变性(“MD”)及相关综合征、皮肤疾病、肺病、石棉相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉粥样硬化及相关病症、睡眠功能障碍及相关病症、血红蛋白病及相关病症(例如，贫血)、TNFα相关病症及其他多种疾病和病症。
癌和癌症前期病况的实例包括，但不限于，授予Muller等人的美国专利No.6,281,230和5,635,517中，以及授予Zeldis的多个美国专利公开(包括2004年11月4日公开的专利公开No.2004／0220144A1(脊髓发育不良综合征的治疗)；2004年2月12日公开的专利公开No.2004／0029832A1(多种类型癌的治疗)；和2004年5月6日公开的专利公开No.2004／0087546(骨髓及外骨髓增殖疾病的治疗))中所述的那些。实例还包括2004年12月2日公开的WO2004／103274中所述的那些。所有这些参考文献以它们全部内容作为参考并入本文。
癌的具体实例包括，但不限于：皮肤癌，如黑素瘤；淋巴结癌；乳腺癌；宫颈癌；子宫癌；胃肠道癌；肺癌；卵巢癌；前列腺癌；结肠癌；直肠癌；口腔癌；脑癌；头颈癌；咽喉癌；睾丸癌；肾癌；胰腺癌；骨癌；脾癌；肝癌；膀胱癌；喉癌；鼻道癌；以及与AIDS相关的癌症。所述化合物还用于治疗血癌和骨髓癌，如多发性骨髓瘤及急性和慢性白血病，例如，成淋巴细胞性白血病、成髓细胞性白血病、淋巴细胞性白血病和髓细胞性白血病。本文提供的化合物可用于治疗、预防或控制原发性或转移性肿瘤
其他具体的癌症包括，但不限于：晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、成神经细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形性成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、多形性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、DukesC期和D期结直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波济氏肉瘤、核型急性成髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T-细胞淋巴瘤、皮肤B-细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、低级滤泡性淋巴瘤、转移性黑素瘤(局部黑素瘤，包括但不限于眼黑素瘤)、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、乳头状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、平滑肌肉瘤、进行性骨化性纤维发育不良、激素难治性前列腺癌、切除性高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、Waldenstrom氏巨球蛋白血症、郁积性骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性前列腺癌、雄激素依赖性IV期非转移性前列腺癌、激素不敏感性前列腺癌、化疗-不敏感性前列腺癌、乳头状甲状腺癌、滤泡性甲状腺癌、甲状腺髓样癌和平滑肌瘤。在具体的实施方式中，所述癌是转移性的。在另一实施方式中，所述癌是化疗或放射难治的或对其有抗性的。
在一种实施方式中，本发明提供了治疗、预防或控制多种形式的白血病的方法，所述白血病，如慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞性白血病，包括复发的、难治的或有抗性的白血病，如在2006年2月9日公开的美国专利公开No.2006／0030594中所公开的，其全部内容作为参考引入本文。
术语“白血病”是指血液形成组织的恶性肿瘤。白血病包括，但不限于，慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病和急性成髓细胞性白血病。所述白血病可以是复发的、难治的或对常规治疗有抗性的。术语“复发的”是指在治疗后白血病已经好转的患者的骨髓中白血病细胞重新出现以及正常血细胞减少的情况。术语“难治的或有抗性的”是指即使在强化治疗后，患者的骨髓中仍具有残留白血病细胞的情况。
在另一种实施方式中，本文提供了治疗、预防或控制多种类型的淋巴瘤(包括，非霍奇金淋巴瘤(NHL))的方法。术语“淋巴瘤”是指在网状内皮和淋巴系统中产生的异源群肿瘤。“NHL”是指在免疫系统的位点中的淋巴样细胞的恶性单克隆增埴，所述免疫系统的位点包括淋巴结、骨髓、脾、肝和胃肠道。NHL的实例包括，但不限于，套细胞淋巴瘤(MCL)、中度分化的淋巴细胞性淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(ILL)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(PDL)、中心细胞性淋巴瘤、弥漫性小核裂细胞淋巴瘤(DSCCL)、滤泡性淋巴瘤和可在显微镜下看见的任何类型的外套细胞淋巴瘤(结节状淋巴瘤、弥漫性淋巴瘤、母细胞性淋巴瘤和外套带淋巴瘤)。
与不期望的血管发生相关的或以其为特征的疾病和病症的实例包括，但不限于，炎症疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、遗传性疾病、过敏性疾病、细菌性疾病、眼部新血管疾病、脉络膜新血管疾病、视网膜新血管疾病和潮红(角的新生血管形成)。与不期望的血管生成相关的或以其为特征的疾病和病症的具体实例包括，但不限于，关节炎、子宫内膜异位、克罗恩病、心力衰竭、晚期心力衰竭、肾脏损伤、内毒素血症、中毒性休克综合征、骨关节炎、逆转录病毒复制、消瘦、脑膜炎、二氧化硅诱发的纤维化、石棉诱发的纤维化、兽医病症、恶性肿瘤相关的高钙血症、中风、循环性休克、牙周炎、齿龈炎、大红细胞性贫血、难治性贫血和5q-缺失综合征。
疼痛的实例包括，但不限于，2005年9月15日公开的美国专利公开No.2005／0203142中描述的那些，其作为参考并入本文。疼痛的具体类型包括，但不限于，伤害性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛和神经性疼痛的混合型疼痛、内脏痛、偏头痛、头痛和术后疼痛。
伤害性疼痛的实例包括，但不限于，与化学或热烧伤相关的疼痛、皮肤割伤、皮肤擦伤、骨关节炎、类风湿性关节炎、腱炎和筋膜疼痛。
神经性疼痛的实例包括，但不限于，I型CRPS、II型CRPS、反射交感性营养不良(RSD)、反射神经血管性营养不良、反射性营养不良、交感神经持续性疼痛综合征、灼性神经痛、Sudeck骨萎縮、痛觉神经营养不良、肩手综合征、创伤后营养不良、三叉神经痛、疱疹后神经痛、癌症相关疼痛、幻肢痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、脊髓损伤性疼痛、中枢中风后疼痛、神经根病、糖尿病性神经病、中风后疼痛、梅毒性神经病及其他疼痛性神经性病症，如由药物，如长春新碱和万珂(velcade，硼替佐米)引起的病症。
如本文使用的术语“复杂区域性疼痛综合征”、“CRPS”和“CRPS和相关综合征”是指具有一种或多种下述特征的慢性疼痛病症：疼痛，无论是自发性或诱发性，其包括，异常性疼痛(对通常不引起疼痛的刺激的疼痛反应)和痛觉过敏(对通常仅引起轻度疼痛的刺激的夸大反应)；对刺激事件不相称的疼痛(例如，踝扭伤后的数年严重疼痛)；不限于单一周围神经分布的局部疼痛；和与营养性皮肤改变(毛发和指甲生长异常以及皮肤溃疡)相关的自发失调(例如，水肿、血流改变和多汗)。
MD和相关综合征的实例包括，但不限于，2004年5月13日公开的美国专利公开No.2004／0091455中描述的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括(但不限于)萎缩性(干性)MD、渗出性(湿性)MD、年龄相关黄斑病(ARM)、脉络膜新血管形成(CNVM)、视网膜色素上皮脱落(PED)和视网膜色素上皮萎缩(RPE)。
皮肤疾病的实例包括，但不限于，2005年9月29日公开的美国专利公开No.2005／0214328A1中描述的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括，但不限于，角化病和相关症状、以表皮的过度生长为特征的皮肤疾病或病症、痤疮和皱纹。
如本文所使用的，术语“角化病”是指以存在角质层的局限性过度生长为标志的任何表皮病变，其包括，但不限于，光化性角化病、脂溢性角化病、角化棘皮瘤、毛囊角化病(达里耶病)、内翻性毛囊角化病、掌跖角皮病(PPK，掌跖角化症)、毛发角化病和灰泥角化病。术语“光化性角化病”也指老年性角化病、老年角化病、老年疣、老年性扁平疣(planasenilis)、日光性角化病、角皮病或角质瘤。术语“脂溢性角化病”也指皮脂溢性疣、老年疣或基底细胞乳头状瘤。角化病的特征是具有下述症状中的一种或多种：暴露表面(例如，面部、手、耳、颈部、腿和胸)的外观粗糙、鳞皮状、红斑丘疹、小半鞘翅、小穗或小瘤，被称为皮角的角蛋白赘生物、过度角化、毛细管扩张、弹性组织变性、含色素小痣、棘皮症、角化不全、角化不良症、乳头状瘤病、基底细胞色素过度沉积、细胞异型度、分裂象(mitoticfigures)、异常细胞间粘连、密集炎症渗透和鳞状细胞癌的小范围流行。
以表皮过度生长为特征的皮肤疾病或病症的实例包括，但不限于，以存在表皮过度生长为标志的任何病况、疾病或病症，其包括，但不限于，与乳头状瘤病毒相关的感染、砷角化病、累-特二氏征、疣状角化不良瘤(WD)、毛根黑点病(TS)、变异性红角皮病(EKV)、胎儿鱼鳞病(丑角样鱼鳞病)、指拐垫、表皮黑素棘皮瘤、汗孔角化病、银屑病、鳞状细胞癌、融合性网状乳头状瘤(CRP)、软垂疣、皮角、考登病(多发性错构瘤综合征)、黑色丘疹性皮肤病(DPN)、表皮痣综合征(ENS)、寻常性鱼鳞癣、传染性软疣、结节性痒疹和黑棘皮病(AN)。
肺病的实例包括，但不限于，2005年10月27日公开的美国专利公开No.2005／0239842A1中描述的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括肺动脉高压和相关病症。肺动脉高压和相关病症的实例包括，但不限于，原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；偶发性PPH；前毛细血管肺动脉高压；肺动脉高压(PAH)；肺动脉高压；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病(plexogenicpulmonaryarteriopathy)；功能性I至IV型肺高压；和与以下疾病相关、涉及以下疾病或由以下疾病继发的肺动脉高压：左心室异常、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉瓣狭窄、心肌病、纵隔纤维变性、肺静脉畸形引流、肺静脉闭塞症、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠呼吸障碍、肺泡通气不足、慢性高原病、新生儿肺病、肺泡-毛细管发育不良、其他凝血障碍、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、狼疮(包括全身性和皮肤性狼疮)、血吸虫病、结节病或肺毛细管瘤。
石棉-相关病症的实例包括，但不限于，2005年5月12日公开的美国专利公开No.2005／0100529中描述的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括，但不限于：间皮瘤、石棉沉着病、恶性肿瘤性胸腔积液、良性渗出性积液、胸膜斑块、胸膜钙化、弥漫性胸膜肥厚、圆形肺不张、纤维变性团块和肺癌。
寄生虫病的实例包括，但不限于，2006年7月13日公开的美国专利公开No.2006／0154880中描述的那些，其作为参考并入本文。寄生虫病包括由人胞内寄生物引起的疾病和病症，所述胞内寄生物例如，但不限于，恶性痕原虫(P.falcifarium)、卵形痕原虫(P.ovale)、间日痕原虫(P.vivax)、三日拒原虫(P.malariae)、杜氏利什曼原虫(L.donovari)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、埃塞俄比亚利什曼原虫(L.aethiopica)、硕大利什曼原虫(L.major)、热带利什曼原虫(L.tropica)、墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)、巴西利什曼原虫(L.braziliensis)、猪弓形虫(T.Gondii)、仓鼠巴贝西原虫(B.microti)、分歧巴贝西原虫(B.divergens)、结肠巴贝西原虫(B.coli)、小隐孢子虫(C.parvum)、环孢子虫(C.cayetanensis)、赤痢阿米巴原虫(E.histolytica)、贝氏等孢球虫(I.belli)、曼氏血吸虫(S.mansonii)、肾脏血吸虫(S.haematobium)、锥虫(Trypanosomassp.)、弓形虫(Toxoplasmassp.)和幡尾丝虫(O.volvulus)。也涵盖由非人胞内寄生物引起的其他疾病和病症，所述非人胞内寄生物例如(但不限于)牛巴贝西原虫(Babesiabovis)、狗巴贝西原虫(Babesiacanis)、吉氏巴贝西原虫(BanesiaGibsoni)、蜥蜴的球孢子虫(Besnoitiadarlingi)、猫胞裂虫(Cytauxzoonfelis)、艾美球虫(Eimeriassp.)、哈芒球虫(Hammondiassp.)和泰勒虫(Theileriassp.)。具体的实例包括，但不限于：疟疾、巴贝西虫病、锥虫病、利什曼病、弓形体病、脑膜脑炎、角膜炎、阿米巴病、贾第鞭毛虫病、隐孢子虫病、等孢子球虫病、环孢子虫病、微孢子虫病、蛔虫病、鞭虫病、钩虫病、类圆线虫病、弓蛔虫病、旋毛虫病、淋巴丝虫病、盘尾丝虫病、丝虫病、血吸虫病和由动物血吸虫引起的皮炎。
免疫缺陷病症的实例包括，但不限于，2005年11月30日公开的美国公开No.11／289723中描述的那些。具体的实例包括，但不限于，腺苷脱氨酶缺乏、具有正常或升高Ig的抗体缺乏、毛细血管扩张性共济失调、淋巴细胞缺乏综合征、普通可变型免疫缺陷、具有过多的IgM的Ig不足、Ig重链缺失、IgA缺乏、具有胸腺瘤的免疫缺陷、网状细胞发育不全、尼兹诺夫综合征(Nezelofsyndrome)、选择性IgG亚类缺乏、婴儿暂时性低丙种球蛋白血症、威-奥氏综合征(湿疫血小板减少和免疫功能综合征，Wistcott-Aldrichsyndrome)、X-连锁无丙种球蛋白血症、X-连锁重症联合免疫缺陷。
CNS病症的实例包括，但不限于，2005年6月30日公开的美国专利公开No.2005／0143344中描述的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括，但不限于，肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿氏疾病、多发性硬化症、其他神经免疫性障碍，例如图雷特氏综合征(Tourettesyndrome)、瞻妄(delerium)或短期发生的意识障碍以及遗忘症，或在缺少其他中枢神经系统损伤时发生的零散记忆损伤。
CNS损伤和相关综合征的实例包括，但不限于，2006年6月8日公开的美国专利公开No.2006／0122228中描述的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括，但不限于，CNS损伤／伤害和相关综合征，包括但不限于，原发性脑损伤、继发性脑损伤、外伤性脑损伤、局部脑损伤、弥漫性轴突损伤、头部损伤、脑震荡、脑震荡后综合征、脑挫伤和撕裂、硬脑膜下血肿、表皮血肿、创伤后癫痫、慢性植物状态、完全性SCI、不完全性SCI、急性SCI、亚急性SCI、慢性SCI、脊髓中央综合征、布朝-塞卡尔(氏)综合征、脊髓前角综合征、脊髓圆锥综合征、马尾综合征、神经原性休克、脊髓休克、认知水平改变、头痛、恶心、呕吐、记忆丧失、眩晕、复视、视力模糊、情绪不稳、睡眠障碍、易激惹、集中不能、紧张、行为损伤、认知缺陷和发作。
其他疾病或病症包括，但不限于，病毒性、遗传性、过敏性和自身免疫性疾病。具体的实例包括，但不限于，HIV、肝炎、成人呼吸窘迫综合征、骨吸收疾病、慢性肺部炎症疾病、皮炎、囊性纤维化、败血症性休克、败血症、内毒素性休克、血液动力学休克、脓毒病综合征、缺血后再灌注损伤、脑膜炎、银屑病、纤维变性疾病、恶病质、移植物抗宿主病、移植排斥、自身免疫性疾病、类风湿性脊椎炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、麻风的ENL、放射损伤、癌症、哮喘或高氧性肺泡损伤。
动脉粥样硬化和相关病况的实例包括，但不限于，2002年5月9日公开的美国专利公开No.2002／0054899中公开的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括，但不限于，涉及动脉粥样硬化的所有形式的病况，包括血管介入术(如血管成形术)、支架、经皮腔内斑块旋切术和移植后再狭窄。本文涉及所有形式的血管介入术，包括心血管和肾系统的疾病，例如，但不限于，肾血管成形术、经皮冠状动脉介入术(PCI)、经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)、颈动脉经皮经腔血管成形术(PTA)、冠状搭桥移植、具有支架移植的血管成形木、骼骨、股动脉或胭动脉的外周经皮经腔介入术和使用浸渍的人造移植物的外科手术介入。
睡眠功能障碍和相关综合征的实例包括，但不限于，2005年10月6日公开的美国专利公开No.2005／0222209A1中公开的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括，但不限于，打鼾、睡眠性呼吸暂停、失眠症、发作性睡病、下肢不宁综合征、睡惊症、睡行症、睡眠进食和与慢性神经性或炎症性病况相关的睡眠功能障碍。慢性神经性或炎症性病况包括，但不限于，复杂区域性疼痛综合征、慢性腰痛、肌肉骨骼痛、关节炎、神经根病、与癌症相关的疼痛、纤维肌痛、慢性疲劳综合征、内脏痛、膀胱痛、慢性胰腺炎、神经病(糖尿病性神经病、疱疹后神经病、外伤性神经病或炎性神经病)以及神经退行性病症，如帕金森症、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症、亨廷顿氏疾病、运动徐缓；肌肉强直；帕金森震颤；帕金森步态；运动冻结；抑郁症；长期记忆缺失、鲁宾斯坦-泰必氏综合征(Rubinstein-Taybisyndrome，RTS)；痴呆；姿势不稳定性；运动机能减退性病症；突触核蛋白病症；多系统萎缩；纹状体黑质变性；橄榄桥脑小脑萎缩；夏-德氏综合征；具有帕金森病特征的运动神经元病；路易体痴呆；τ病理学病症；进行性核上性麻痹；皮质基底节变性；额颞性痴呆；淀粉状蛋白病理学病症；轻度认知缺陷；伴有帕金森病的阿尔茨海默病；威尔逊病；哈勒沃登-施帕茨病；薛迪克-东氏病(白细胞异常色素减退综合征，Chediak-Hagashidisease)；SCA-3脊髓小脑性共济失调；X-连锁张力帕金森病；朊病毒病；运动过度性病症；舞蹈病；颤搐；张力障碍性震颤；肌萎缩性侧索硬化症(ALS)；CNS创伤和肌阵挛。
血红蛋白病和相关病症的实例包括，但不限于，2005年6月30日公开的美国专利公开No.2005／0143420A1中描述的那些，其作为参考并入本文。具体的实例包括，但不限于，血红蛋白病、镰刀形红细胞贫血病和与CD34+细胞分化相关的任何其他病症。
TNFα相关病症的实例包括，但不限于，WO98／03502和WO98／54170中所述的那些，以上两篇专利以它们全部内容作为参考并入本文。具体的实例包括，但不限于，内毒素血症或中毒性休克综合征；恶病质；成人呼吸窘迫综合征；骨吸收疾病，例如关节炎；高钙血症；移植物抗宿主反应；脑型疟疾；炎症；肿瘤生长；慢性肺部炎症疾病；再灌注损伤；心肌梗死；中风；循环性休克；类风湿性关节炎；克罗恩病；HIV感染和AIDS；其他的病症，如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、银屑病关节炎及其他关节炎性病况、败血症性休克、脓毒症、内毒素性休克、移植物抗宿主病、消瘦、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、麻风病中的ENL、HIV、AIDS和AIDS中的机会性感染；例如以下病症：败血症性休克、脓毒症、内毒素性休克、血液动力学休克和败血症综合征、缺血后再灌注损伤、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、银屑病、充血性心力衰竭、纤维变性疾病、恶病质、移植排斥、致癌或癌性病况、哮喘、自体免疫疾病、放射损伤和高氧性肺泡损伤；病毒感染，例如由疱疹病毒引起的感染；病毒性结膜炎；或特应性皮炎。
在其他实施方式中，还涵盖了化合物A在多种免疫学应用中的使用，具体地，作为疫苗佐剂(具体地，抗癌疫苗佐剂)的使用，如2005年9月1日提交的美国临时专利申请No.60／712823中所公开的，该专利以其全部内容作为参考并入本文。这些实施方式还涉及化合物A与疫苗相结合的使用以治疗或预防癌症或传染性疾病，和免疫调节化合物的其他多种用途，如过敏性反应的减轻或脱敏。
基于以下因素，化合物A的固体形式的剂量是不同的，如：要治疗、预防或控制的具体指征；患者的年龄和状况；和所使用的第二活性剂(如果有的话)的量。通常，可以以约0.1mg／天至约500mg／天的量使用本文所提供的化合物A的固体形式，并且可以以常规方式(例如，治疗、预防或控制期内每天给予相同的量)、以循环(例如，一周给予，一周停用)或以在治疗、预防或控制过程中增加或降低的量调节本文所提供的化合物A的固体形式。在其他实施方式中，所述剂量可以为约1mg至约300mg，约0.1mg至约150mg，约1mg至约200mg，约10mg至约100mg，约0.1mg至约50mg，约1mg至约50mg，约10mg至约50mg，约20mg至约30mg或约1mg至约20mg。
在本文所提供的方法和组合物中，本文所提供的化合物A的固体形式可以与其他药理学活性化合物(“第二活性剂”)组合使用。某些组合可以在治疗特定类型的疾病或病症和与这些疾病或病症相关的病况和症状中起协同作用。本文所提供的化合物A的固体形式也可以减轻与某些第二活性剂有关的副作用，反之亦然。
一种或多种第二活性成分或试剂可以用于本文所提供的方法和组合物。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的实例包括，但不限于，造血生长因子、细胞因子以及单克隆抗体和多克隆抗体。活性剂的具体实例是抗-CD40单克隆抗体(如，例如SGN-40)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂(如，例如，SAHA和LAQ824)；热休克蛋白-90抑制剂(如，例如17-AAG)；胰岛素样生长因子-1受体激酶抑制剂；血管内皮生长因子受体激酶抑制剂(如，例如，PTK787)；胰岛素生长因子受体抑制剂；溶血磷脂酸酰基转移酶抑制剂；IkB激酶抑制剂；p38MAPK抑制剂；EGFR抑制剂(如，例如，吉非替尼和盐酸厄洛替尼)；HER-2抗体(如，例如，曲妥单抗()和帕妥珠单抗(OmnitargTM))；VEGFR抗体(如，例如贝伐单抗(AvastinTM))；VEGFR抑制剂(如，例如flk-1特异性激酶抑制剂；SU5416和ptk787／zk222584)；P13K抑制剂(如，例如渥曼青霉素)；C-Met抑制剂(如，例如PHA-665752)；单克隆抗体(如，例如利妥昔单抗()、托西莫单抗()、依决洛单抗()和G250)和抗TNF-a抗体。小分子活性剂的实例包括(但不限于)抗癌剂和抗生素(例如，克拉霉素)。
可以与本文所提供的化合物A的固体形式组合的具体的第二活性化合物将根据待治疗、预防或控制的具体指征而变化。
因此，对于癌症的治疗、预防或控制，第二活性剂包括，但不限于，司马沙尼；环孢菌素；依那西普；多西环素；硼替佐米；阿西维辛；阿柔比星；阿考达唑盐酸盐；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；阿美蒽醌乙酸盐；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；比生群盐酸盐；双奈法德二甲磺酸盐；比折来新；博来霉素硫酸盐；布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫司汀；卡柔比星盐酸盐；卡折来新；西地芬戈；塞来考昔；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；克立那托甲磺酸盐；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；柔红霉素盐酸盐；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；地扎胍宁甲磺酸盐；地吖醌；多西他赛；多柔比星；多柔比星盐酸盐；屈洛昔芬；屈洛昔芬柠檬酸盐；屈他雄酮丙酸盐；达佐霉素；依达曲沙；依氟鸟氨酸盐酸盐；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；表柔比星盐酸盐；厄布洛唑；依索比星盐酸盐；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠；依他硝唑；依托泊苷；依托泊苷磷酸盐；氯苯乙嘧胺；法倔唑盐酸盐；法扎拉滨；芬维A胺；氮尿苷；氟达拉滨磷酸盐；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；吉西他滨盐酸盐；羟基脲；伊达比星盐酸盐；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；伊立替康；伊立替康盐酸盐；兰瑞肽乙酸盐；来曲唑；亮脯利特乙酸盐；利阿唑盐酸盐；洛美曲索钠；洛莫司汀；洛索蒽醌盐酸盐；马索罗酚；美登素；氮芥盐酸盐；甲地孕酮；十六次甲基甲地孕酮；美法仑；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；米托卡星；草绿霉素；米托洁林；米托马星；丝裂霉素；米托司培；米托坦；米托蒽醌盐酸盐；麦考酚酸；诺考达唑；诺拉霉素；奥马铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；培利霉素；奈莫司汀；培洛霉素硫酸盐；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；吡罗蒽醌盐酸盐；普卡霉素；普洛美坦；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼莫司汀；盐酸甲基下肼；嘌罗霉素；嘌罗霉素盐酸盐；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；沙芬戈盐酸盐；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠；司帕霉素；锗螺胺盐酸盐；螺莫司汀；螺铂；链黑霉素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠；泰索帝；替加氟；替洛蒽醌盐酸盐；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫唑嘌呤胺；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋林；替拉扎明；托瑞米芬柠檬酸盐；曲托龙乙酸盐；曲西立滨磷酸盐；三甲曲沙；三甲曲沙葡萄糖醛酸盐；曲普瑞林；妥布氯唑盐酸盐；乌拉莫司汀；乌瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸醛基长春碱；长春地辛；长春地辛硫酸盐；长春匹定硫酸盐；长春甘酯硫酸盐；长春罗新硫酸盐；长春瑞滨酒石酸盐；长春罗定硫酸盐；长春利定硫酸盐；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；和佐柔比星盐酸盐。
其他第二试剂包括，但不限于：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀；3,4-二羟基苄胺肟(amidox)；氨磷汀；氨基-γ-酮戊酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背侧形态发生蛋白-1；抗雄激素物质，前列腺癌；抗雌激素物质；抗瘤酮；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调节剂；无嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎毒素；氮杂酪氨酸；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR／ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩；苯甲酰星孢菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycinB；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistrateneA；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁硫堇；卡泊三醇；卡弗他丁C；喜树碱衍生物；卡培他滨；氨甲酰基氨基三唑；羧酰氨三唑；CaRestM3；CARN700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；果精胺；杀菌肽B；西曲瑞克；绿素类(chlorlns)；氯喹喔啉磺酰胺；西卡前列素；顺式-卟啉；克拉屈滨；氯米芬类似物；克霉唑；collismycinA；collismycinB；考布他丁A4；考布他丁类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；cryptophycin8；cryptophycinA衍生物；curacinA；环戊烯蒽醌(cyclopentanthraquinone)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸盐；溶细胞因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱水代代宁B；地洛瑞林；地塞米松；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；3，4-二羟荃苯并氧肟酸(didox)；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮胞苷；9-二氢紫杉醇；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈大麻酚；倍癌毒素SA；依布硒；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；雌激素激动剂；雌激素拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；flavopiridol；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；fluorodaunorunicin盐酸盐；福酚美克；福美坦；福司曲星；福莫司汀；德克萨卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼()；咪喹莫特；免疫刺激剂肽；胰岛素样生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素；4-甘薯苦醇；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalideF；片螺素-N三醋酯盐；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮脯利特+雌激素+黄体酮；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；直链聚胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；胍乙基磷酸丝氨酸；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德克萨卟啉镥；利索茶碱；裂解肽；美坦新；制甘糖酶素A；马立马司他；马索罗酚；maspin；基质溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；merbarone；美替瑞林；蛋氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；米托毒素(mitotoxin)成纤维细胞生长因子-肥皂草素；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛膜促性腺激素；单磷酰酯A+分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；芥末抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxideB)；分支杆菌细胞壁萃取；myriaporone；N-乙酰地那林；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+喷他佐辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；尼鲁米特；nisamycin；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；nitrullyn；奥利默森06-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥那司酮；昂丹司琼；昂丹司琼；oracin；口腔细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米磷酸；人参三醇；帕诺米芬；副球菌素；帕折普汀；培门冬酶；培得星；木聚硫钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；紫苏子醇；苯连氮霉素；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌；盐酸毛果芸香碱；吡柔比星；吡曲克辛；帕斯婷A；帕斯婷B；纤维蛋白溶酶原活化因子抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；泼尼松；丙基双吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻蛋白激酶C抑制剂；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；紫红素；吡唑啉吖啶；吡醇羟乙酯化血红蛋白聚氧乙烯结合物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法呢基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化的瑞替普汀；羟乙二磷酸铼Re186；根霉素；核糖酶；RII视黄酰胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；sarcophytolA；沙格司亭；Sdi1模拟物；司莫司汀；衰老源抑制剂1(senescencederivedinhibitor1)；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；促生长因子结合蛋白；索纳明；膦门冬酸；穗霉素D；螺莫司汀；脾脏五肽；海绵抑制素1；角鲨胺；stipiamide；基质降解酶抑制剂；sulfinosine；超强血管活性肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；苦马豆碱；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；未端酶抑制剂；替莫泊芬；替尼泊苷；tetrachlorodecaoxide；tetrazomine；菌体胚素；噻可拉林；促血小板生成素；促血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；促甲状腺激素；本紫红素乙酯锡；替拉扎明；二氯环戊二烯钛；topsentin；托瑞米芬；转化抑制剂；维甲酸；三乙酰基尿甙(triacetyluridine)；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrphostins)；UBC抑制剂；乌苯美司；泌尿生殖窦源生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinB；维拉雷琐；藜芦明；verdins；维替泊芬；长春瑞滨；vinxaltine；整合素拮抗剂(Vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；和净司他丁斯酯。
具体的第二活性剂包括，但不限于，2-甲氧雌甾二醇、端粒酶素(telomestatin)、多发性骨髓瘤细胞的凋亡诱导剂(如，例如TRAIL)、他汀类、司马沙尼(semaxanib)、环孢菌素、依那西普、多西环素、硼替佐米、奥利默森瑞米凯德(remicade)、多西他赛、塞来考昔、美法仑、地塞米松炎固醇、吉西他滨、顺钼、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙卡巴肼、格立得(gliadel)、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素a(例如，聚乙二醇内含子A(PEGINTR0N-A))、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉特尔(doxetaxol)、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、帕米磷酸(palmitronate)、克拉霉素、白消安、泼尼松、二膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星、紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、雌莫司汀磷酸钠、舒林酸和依托泊苷。
在另一种实施方式中，根据待治疗、预防或控制的指征，可以在下列文献中找到具体第二试剂的实例，将所有文献的全部内容引入本文：美国专利No.6,281,230和5,635,517；美国专利公开No.2004／0220144、2004／0190609、2004／0087546、2005／0203142、2004／0091455、2005／0100529、2005／0214328、2005／0239842、2006／0154880、2006／0122228和2005／0143344；和美国临时专利申请No.60／631,870。
可以用于疼痛的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，用于治疗或预防疼痛的常规治疗剂，如抗抑郁剂、抗惊厥药、抗高血压药、抗焦虑剂、钙离子通道阻滞药、肌肉松弛药、非麻酔止痛剂、阿片类镇痛药、抗炎药、cox-2抑制剂、免疫调节剂、α-肾上腺素能受体激动剂或拮抗剂、免疫抑制剂、皮质类固醇、高压氧、氯胺酮、其他麻醉剂、NMDA拮抗剂和在例如医师桌上手册2003(Physician′sDeskReference2003)中找到的其他治疗剂。具体的实例包括(但不限于)乙酰水杨酸塞来考昔 氯胺酮、加巴喷丁苯妥英卡马西平奥卡西平丙戊酸硫酸吗啡、氢吗啡酮、泼尼松、灰黄霉素、溴戊双铵、阿仑膦酸盐、苯海拉明(dyphenhydramide)、胍乙啶、酮咯酸降钙素、二甲亚砜(DMSO)、可乐宁溴苄胺、酮色林、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、对乙酰氨基酚、去甲替林阿米替林丙咪嗪多虑平氯米帕明氟西汀舍曲林萘普生、萘法唑酮文拉法辛曲唑酮安非他酮美西律、硝苯地平、普萘洛尔、曲马多、拉莫三嗪、万络、齐考诺肽、氯胺酮、右美沙芬、苯二氮卓、巴氯芬、替扎尼定和苯氧苄胺。
可以用于黄斑变性及相关综合征的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，类固醇、光敏剂、整联蛋白、抗氧化剂、干扰素、黄嘌呤衍生物、生长激素、神经营养因子、新生血管形成调节剂、抗-VEGF抗体、前列腺素、抗生素、植物雌激素、抗炎化合物或血管生成抑制化合物或它们的组合。具体的实例包括，但不限于：维替泊芬、purlytin、血管静止类固醇、rhuFab、干扰素-2α、己酮可可碱、初卟啉锡、莫特沙芬、诺适得(兰尼单抗注射剂，lucentis)、镥、9-氟-11，21-二羟基-16，17-1-甲基次乙基二(氧基)孕-1，4-二烯-3，20-二酮、拉坦前列素(参见美国专利No.6,225,348)、四环素及其衍生物、利福霉素及其衍生物、大环内酷、甲硝唑(美国专利No.6,218,369和6,015,803)、染料木黄酮、染料木苷、6′-O-Mal染料木苷、6′-O-Ac染料木苷、黄豆苷元、黄豆苷、6′-O-Mal黄豆苷、6′-O-Ac黄豆苷、黄豆黄素、大豆球蛋白、6′-O-Mal大豆球蛋白、鹰嘴豆素A、芒柄花黄素(美国专利No.6,001,368)、曲安西龙、乙酰胺、地塞米松(美国专利No.5770589)、沙立度胺、谷胱甘肽(美国专利No.5,632,984)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、转化生长因子b(TGF-b)、脑源神经营养因子(BDNF)、2型纤溶酶原活化因子(PAI-2)、EYE101(EyetechPharmaceuticals)、LY333531(EliLilly)、Miravant和RETISERT植入物(Bausch&Lomb)。将所有上述引用的参考文献的全部内容引入本文作为参考。
可以用于皮肤疾病的治疗、预防和／或控制的第二活性剂包括，但不限于，角质层分离剂，类视色素、α-羟基酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、类固醇和免疫调节剂。具体的实例包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、马索罗酚、三氯乙酸、水杨酸、乳酸、乳酸铵、尿素、维A酸、异维A酸、抗生素、胶原、肉毒杆菌毒素、干扰素、皮质类固醇、反式视黄酸和胶原，如人胎盘胶原、动物胎盘胶原、异体真皮胶原(Dermalogen)、脱细胞真皮基质(Alloderm)、筋膜(Fascia)、人工真皮粉末(Cymetra)、自体胶原(Autologen)、牛胶原(Zyderm)、牛胶原(Zyplast)、Resoplast和艾斯丽质(Isolagen)。
可以用于肺动脉高压及相关病症的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，抗凝血药、利尿药、强心苷、钙离子通道阻滞药、血管扩张药、前列环素类似物、内皮素拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂(例如，PDEV抑制剂)、内切酶抑制剂、脂质降低剂、血栓烷抑制剂和已知可降低肺动脉压的其他治疗药。具体实例包括(但不限于)华法林利尿药、強心苷、地高辛-氧、地尔硫卓、硝苯地平、血管扩张药，如前列环素(例如，前列腺素I2(PG12)、依前列醇(EPO，)、曲前列尼尔一氧化氮(NO)、波生坦氨氯地平、依前列醇曲前列尼尔前列环素、他达那非辛伐他汀奥马曲拉厄贝沙坦普伐他汀地高辛、L-精氨酸、伊洛前列素、betaprost和西地那非
可以用于石棉-相关病症的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，蒽环类、铂、烷化剂、奥利默森顺铂、环磷酰胺、替莫多司、卡铂、丙卡巴肼、格立得、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、泰索帝、依立替康、卡培他滨、顺铂、噻替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、紫杉特尔(doxetaxol)、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、帕米磷酸(palmitronate)、克拉霉素(biaxin)、白消安、泼尼松、二膦酸盐、三氧化二砷、长春新碱、多柔比星紫杉醇、更昔洛韦、多柔比星、博来霉素、透明质酸酶、丝裂霉素C、米帕林、塞替派、四环素和吉西他滨。
可以用于寄生虫病的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括(但不限于)氯喹、奎宁、奎尼丁、乙胺嘧啶、磺胺嘧啶、多西环素、克林霉素、甲氟喹、卤泛群、伯氨喹、羟氯喹、氯胍、阿托伐醌、阿奇毒素、苏拉明、喷他脒、美拉胂醇、硝呋噻氧、苄硝唑、两性霉素B、五价锑化合物(例如葡糖酸锑钠)、干扰素γ、伊曲康唑、死亡前鞭毛体和BCG的组合、亚叶酸、皮质类固醇、磺酰胺、螺旋霉素、IgG(血清学)、甲氧苄啶和磺胺甲恶唑。
可以用于免疫缺陷病症的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，抗生素(治疗性或预防性)，例如但不限于，氨苄西林、四环素、青霉素、头孢菌素类、链霉素、卡那霉素和红霉素；抗病毒药，如但不限于，金刚烷胺、金刚烷乙胺、阿昔洛韦和利巴韦林；免疫球蛋白；血浆；免疫增强药，如但不限于，左旋咪唑和异丙肌苷；生物制剂，例如但不限于，γ球蛋白、转移因子、白介素和干扰素；激素，例如但不限于，胸腺激素；和其他免疫学试剂，如但不限于，B细胞刺激物(例如，BAFF／BlyS)、细胞因子(例如，IL-2、IL-4和IL-5)、生长因子(例如TGF-α)、抗体(例如，抗-CD40和IgM)、包含未甲基化的CpG基序的寡核苷酸和疫苗(例如，病毒和肿瘤肽疫苗)。
可以用于CNS病症的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，阿片类；多巴胺激动药或拮抗剂，如但不限于，左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利特、SinemetCR和Symmetrel；MAO抑制剂，如但不限于异丙烟肼、氯吉兰、苯乙肼和异卡波肼；COMT抑制剂，如但不限于，托卡朋和恩他卡朋；胆碱酯酶抑制剂，如但不限于，水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴化双解磷、二乙酰一肟(diacetylmonoxim)、依酚氯铵(endrophonium)、吡啶斯的明和癸二胺苯酯；抗炎药，如但不限于，萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通(ziteuton)、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、苯磺唑酮和苯溴马隆或倍他米松及其他糖皮质激素；以及止吐药，如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克立嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
可以用于CNS损伤和相关综合征的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，免疫调节剂、免疫抑制剂、抗高血压药、抗惊厥药、纤维蛋白溶解剂、抗血小板剂、抗精神病药、抗抑郁剂、苯二氮卓类、丁螺环酮、金刚烷胺及用于患有CNS损伤／损害和相关综合征的患者的其他已知或常用试剂。具体的实例包括，但不限于，类固醇(例如，糖皮质激素，如但不限于，甲泼尼龙、地塞米松和倍他米松)；抗炎剂，包括，但不限于，茶普生钠、双氯芬酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康(pivoxicam)、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮和苯溴马隆；cAMP类似物，包括但不限于：db-cAMP；包含哌甲酯药物的试剂，其包括1-苏式-哌甲酯、d-苏式-哌甲酯、d1-苏式-哌甲酯、I-赤式-哌甲酯、d-赤式-哌甲酯、d1-赤式-哌甲酯及其混合物；和利尿剂，如但不限于，甘露醇、呋塞米、甘油和脲。
可以用于睡眠功能障碍和相关综合征的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，三环抗抑郁药、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、抗癫痫药(加巴喷丁、普加巴林、卡马西平、奥卡西平、左乙拉西坦、托吡酯)、抗心律失常剂、钠通道阻断剂、选择性炎症介质抑制剂、阿片类试剂、第二免疫调节化合物、组合试剂及用于睡眠疗法的其他已知或常用试剂。具体的实例包括，但不限于，加巴喷丁、奥施康定、吗啡、托吡酯、阿米替林、去甲替林、卡马西平、左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、苯托品、帕吉林、甲磺酸非诺多潘、卡麦角林、二盐酸普拉克索、罗匹尼罗、盐酸金刚烷胺、盐酸司来吉兰、卡比多巴、甲磺酸培高利持、SinemetCR、三环癸胺(Symmetrel)、异丙烟肼、氯吉兰、苯乙肼、异卡波肼、托卡朋、恩他卡朋、水杨酸毒扁豆碱、硫酸毒扁豆碱、溴化毒扁豆碱、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安贝氯铵、依酚氯铵、他克林、氯解磷定、双复磷、溴化双解磷、二乙酰一肟、依酚氯铵、吡啶斯的明、癸二胺苯酯、萘普生钠、双氯酚酸钠、双氯芬酸钾、塞来考昔、舒林酸、奥沙普秦、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、罗非考昔、甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺吡啶、金盐、Rho-D免疫球蛋白、麦考酚酸吗乙酯、环胞菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔单抗、达克珠单抗、水杨酸、阿司匹林、水杨酸甲酯、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉嗪、柳氮磺吡啶、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲芬那酸钠、托美丁、酮咯酸、双氯酚酸、氟比洛芬、奥沙普秦、吡罗昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、吡罗昔康、替诺昔康、保泰松、羟布宗、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齐留通、金硫葡糖、硫代苹果酸金钠、金诺芬、甲氨蝶呤、秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒、磺吡酮、苯溴马隆、倍他米松及其他糖皮质激素、甲氧氯普胺、多潘立酮、普鲁氯嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱、溴必利、布克立嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥昔喷地、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼及其混合物。
可以用于血红蛋白病和相关病症的治疗、预防和／或控制的第二活性剂的实例包括，但不限于，白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素，如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-n1、干扰素α-n3、干扰素β-Ia和干扰素γ-Ib；和G-CSF；羟基脲；丁酸酯或丁酸酯衍生物；一氧化二氮；羟基脲；HEMOXINTM(NIPRISANTM；参见美国专利No.5800819)；Gardos通道拮抗剂，如克霉唑和三芳基甲烷衍生物；去铁胺；蛋白C；和输血或输入血液代用品，如HemospanTM或HemospanTMPS(Sangart)。
可以通过相同的或不同的给予途径同时或顺序向患者给予本文所提供的化合物A的固体形式和第二活性剂。应用于特定活性剂的特定给药途径的适合性将取决于活性剂本身(例如，其是否可以口服给予而不会在进入血流之前分解)和待治疗的疾病。本文所提供的化合物A的固体形式的给予途径之一是口服给予。第二活性剂或成分的给予途径是本领域普通技术人员已知的。参见，例如，医师桌上手册(Physicians’DeskReference，第60版，2006)。
在一种实施方式中，第二活性剂以约1至约1000mg，约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量每天一次或每天两次通过静脉内或皮下给予。第二活性剂的具体用量将取决于所用的具体试剂、待治疗或控制的疾病类型、疾病的严重性和阶段以及本文所提供的化合物和同时给予至患者的任何可选的其他活性剂的量。
如本文在别处所讨论的，本发明还涵盖减轻、治疗和／或预防与常规疗法相关的有害或不期望的效果的方法，所述常规疗法包括，但不限于，外科手术、化疗、放疗、激素疗法、生物学疗法和免疫疗法。可以在与常规疗法相关的副作用发生之前、期间或发生之后，向患者给予本文所提供的化合物及其他活性成分。
在某些实施方式中，将本文所提供的预防或治疗试剂对患者循环给予。循环疗法包括给予一段时间的活性剂，然后停止一段时间(即中止给予)，并重复该顺序给予。循环疗法可减少对一种或多种疗法发展出抗性，避免或减轻其中一种疗法的副作用，和／或改善治疗的功效。
因此，在一种实施方式中，本文所提供的化合物A的固体形式在四至六周的循环中，以单剂量或分开剂量每日给予，并伴随约一周或两周的停止期。循环疗法还允许增加给药循环的频率、数量和长度。因此，另一种实施方式涵盖了以比单独给予时典型循环数更多的循环给予本文所提供的化合物。在另一种实施方式中，本文所提供的化合物以更多循环次数来给予，该循环次数在未同时给予第二活性成分的患者中通常会造成剂量限制毒性。
在一种实施方式中，本文所提供的化合物A的固体形式以约0.1mg／天至约500mg/天的剂量每日给予或连续给予三或四周，然后中止一或两周。在其他实施方式中，所述剂量可以为约1mg至约300mg，约0.1mg至约150mg，约1mg至约200mg，约10mg至约100mg，约0.1mg至约50mg，约1mg至约50mg，约10mg至约50mg，约20mg至约30mg或约1mg至约20mg，然后中止。
在一种实施方式中，在四至六周循环期间，口服给予本文所提供的化合物A的固体形式和第二活性成分，在给予第二活性成分之前30至60分钟，给予本文所提供的化合物。在另一种实施方式中，在约90分钟的每个循环中，本文所提供的化合物和第二活性成分的组合通过静脉内输注给予。
通常，向患者给予组合治疗期间的循环次数为约1至约24个循环，约2至约16个循环或约四至约三个循环。
4.3药物组合物
本文提供了包含含有化合物A的一种或多种固体形式的药物组合物和单一单位剂量形式。本文还提供了用于制备包含含有化合物A的一种或多种固体形式的药物组合物和单一单位剂量形式的方法。例如，在某些实施方式中，包含本文所提供的固体形式的或使用本文所提供的固体形式制备的各个剂量形式可以适合于口服、粘膜(包括直肠、鼻腔或阴道)、胃肠外(包括皮下、肌内、推注、动脉内或静脉内)、舌下、透皮、口腔或局部给予。
在某些实施方式中，本文所提供的药物组合物和剂量形式包含含有化合物A的一种或多种固体形式。本文的某些实施方式提供了药物组合物和剂量形式，其包含含有化合物A的固体形式，如(例如)形式A、B、C、D、E、F，或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式，或如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1或无定形固体形式，其中所述固体形式包含基本上纯的化合物A。本文的某些实施方式提供了药物组合物和剂量形式，其包含含有化合物A的固体形式，如(例如)形式A、B、C、D、E、F，或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式，或如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1或无定形固体形式，其基本上不含包含化合物A的其他固体形式，例如，形式A、B、C、D、E、F，和／或如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式，和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和／或无定形固体形式。本文的某些实施方式提供了药物组合物和剂量形式，其包含含有化合物A的固体形式的混合物，其包括(例如)包含以下一种或多种的混合物：形式A、B、C、D、E、F，和如本文所提供的包含化合物A的无定形固体形式，和如本文所提供的包含化合物A盐酸盐的形式A1和无定形固体形式。本文所提供的药物组合物和剂量形式通常还包含一种或多种可药用赋形剂、稀释剂或载体。
该实施方式所涵盖的具体的药物组合物包含含有化合物A的一种或多种固体形式和至少一种其他治疗剂。额外的治疗剂的实例包括(但不限于)：抗癌药物和抗炎症疗法，其包括但不限于本文所提供的那些。
本发明公开的单一单位剂量形式适于口服、粘膜(例如，鼻腔、舌下、阴道、口腔或直肠)、胃肠外(例如，皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)或透皮给予至患者。剂量形式的实例包括，但不限于，片剂；囊片剂；胶囊，如弹性软明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；糖锭剂；分散剂；栓剂；软膏剂；敷剂(泥敷剂)；糊剂；粉剂；敷裹剂；乳膏剂；硬膏剂；溶液剂；贴剂；气雾剂(例如，鼻腔喷雾剂或吸入剂)；凝胶剂；适于口服或粘膜给予至患者的液体剂量形式，包括混悬剂(例如，水性或非水液体混悬剂、水包油型乳剂或油包水液体乳剂)、溶液剂和酏剂；适于胃肠外给予至患者的液体剂量形式；和可以重新构建以提供适于胃肠外给予至患者的液体剂量形式的无菌固体(例如，晶体或无定形固体)。
本发明公开的剂量形式的组成、形状和类型通常将根据它们的用途而改变。例如，用于炎症或相关病症的急性治疗的剂量形式可以包含比用于同样疾病的慢性治疗的剂量形式所包含的更大量的一种或多种活性成分。类似地，胃肠外剂量形式可以包含比用于治疗相同疾病或病症的口服剂量形式所包含的更小量的一种或多种活性成分。在本发明公开所涵盖的具体剂量形式中使用的这些和其他方法将彼此不同，其对于本领域技术人员而言是显而易见的。参见，例如，雷明顿：药学学科(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。
典型的药物组合物和剂量形式包含一种或多种赋形剂。适合的赋形剂对于药学领域技术人员来说是熟知的，并且本文提供了适合的赋形剂的非限制性实例。特定赋形剂是否适合掺入到药物组合物或剂量形式中取决于本领域中熟知的多种因素，其包括(但不限于)所述剂量形式将给予给患者的方式。例如，口服剂量形式(如片剂)可能含有不适合于在肠胃外剂量形式中使用的赋形剂。特定赋形剂的适合性还可以取决于所述剂量形式中具体的活性成分。
本发明公开的不含乳糖的组合物可以包含在本领域中熟知并且在(例如)美国药典(USP)SP(XXI)／NF(XVI)中列出的赋形剂。一般地，不含乳糖的组合物包含药物相容的并且可药用量的活性成分、粘结剂／填充剂和润滑剂。优选的不含乳糖的剂量形式包含活性成分、微晶纤维素、预胶凝淀粉和硬脂酸镁。
由于水可以有利于一些化合物的降解，因此本发明公开还包括包含活性成分的无水药物组合物和剂量形式。例如，在药学领域中加入水(例如，5％)作为模拟长期储存的方式以确定制剂随时间的特性(如货架期或稳定性)是广泛接受的。参见，例如，JensT.Carstensen，药物稳定性：原理和实践(DrugStability：Principles&Practice)，第2版，MarcelDekker，NY，NY，1995，第379-80页。实际上，水和热加快了一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以是显著的，这是因为在制剂的生产、处理、包装、存储、运输和使用期间一般会遇到水分和／或潮气。
可以使用无水或含有低水分的成分以及低水分或低湿度条件制备本发明公开的无水药物组合物和剂量形式。如果预期在生产、包装和／或存储期间会与水分和／或潮气发生显著接触，则包含乳糖和至少一种含有伯氨或仲胺的活性成分的药物组合物和剂量形式优选地为无水的。
应制备和存储无水药物组合物从而维持其无水性质。因此，优选地使用已知防止暴露于水的材料包装无水组合物从而使它们可以包含在适合的配方试剂盒中。适合的包装的实例包括(但不限于)气密性箔片、塑料制品、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条状包装。
本发明公开还涵盖了药物组合物和剂量形式，其包含一种或多种降低活性成分分解速率的化合物。这些化合物(在本文中称为“稳定剂”)包括(但不限于)抗氧化剂(如抗坏血酸)、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
像赋形剂的量和类型一样，剂量形式中活性成分的量和特定类型可以根据因素而不同，如(但不限于)其向患者给予的途径。然而，本文所提供的典型剂量形式在每天约1mg到约1000mg的范围内，其作为单一每天一次的剂量在早晨给予，但优选地分为几个剂量在一天内给予。更具体地，日剂量以等分剂量每天给予两次。具体地，日剂量范围可以从每天约5mg至约500mg，更具体地，每天约10mg至约200mg。在管理患者时，可以以较低剂量开始疗法，可能约1mg至约25mg，并且根据患者总体反应，如有必要作为单一剂量或划分剂量提高至每天约200mg至约1000mg。
4.3.1口服剂量形式
适合于口服的本发明公开的药物组合物可以作为分开的剂量形式存在，如(但不限于)片剂(例如，咀嚼片)、囊片剂、胶囊和液体剂(例如，调味糖浆)。这些剂量形式含有预定量的活性成分，并且可以通过本领域技术人员熟知的药学方法制备。通常参见雷明顿：药学学科(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。
本发明公开的典型口服剂量形式是根据常规药物混合技术通过将活性成分与至少一种赋形剂密切混合制备的。根据给予所期望的制剂形式，赋形剂可以采取多种形式。例如，适用于在口服液体或气溶胶剂量形式中使用的赋形剂包括(但不限于)水、乙二醇、油剂、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于在固体口服剂量形式(例如，粉剂、片剂、胶囊和囊片)中使用的赋形剂的实例包括(但不限于)淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。
由于它们易于给予，因此片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体赋形剂。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术涂覆片剂。可以通过任何药学方法制备这些剂量形式。一般地，通过将活性成分与液体载体、细碎的固体载体或两者均匀并且密切地混合，然后如有必要将产物成形为所需的外观来制备药物组合物和剂量形式。
例如，可以通过挤压或模制制备片剂。可以通过将任选地与赋形剂混合的自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分在适合的机械中挤压来制备压制片剂。可以通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物的混合物在适合的机械中模制来制备模制片剂。
可以在本发明公开的口服剂量形式中使用的赋形剂的实例包括(但不限于)粘结剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适用在药物组合物和剂量形式中使用的粘结剂包括(但不限于)玉米淀粉，马铃薯淀粉或其他淀粉，明胶，天然和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸，其他海藻酸盐、粉末黄芪胶、瓜耳豆胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶凝淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，No.2208、2906、2910)、微晶纤维素及其混合物。
适合在本文所公开的药物组合物和剂量形式中使用的填充剂的实例包括(但不限于)滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末纤维素、葡聚糖结合剂、白陶土，甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预胶凝淀粉及其混合物。本发明公开的药物组合物中的粘结剂或填充剂通常以所述药物组合物或剂量形式的约50wt％至约99wt％存在。
适合的微晶纤维素的形式包括，但不限于，作为AVICEL-PH-101TM、AVICEL-PH-103TM、AVICELRC-581TM、AVICEL-PH-105TM(得自FMCCorporation，AmericanViscoseDivision，AvicelSales，MarcusHook，PA)及其混合物出售的材料。具体的粘结剂是微晶纤维素和作为AVICELRC-581TM出售的羧甲基纤维素钠的混合物。适合的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch1500LMTM。
在本发明公开的组合物中使用崩解剂以提供当暴露于水相环境时分解的片剂。含有过多崩解剂的片剂可能会在储存时分解，而含有过少的那些可能在所需条件下不会以所需的速率分解。因此，应使用既不多也不少的不会有害地改变活性成分释放的足够量的崩解剂来形成本发明公开的固体口服剂量形式。所使用的崩解剂的量根据制剂类型而改变，并且是本领域那些技术人员易于分辨的。典型的药物组合物包含约0.5wt％至约15wt％的崩解剂，具体地约1wt％至约5wt％的崩解剂。
可以在本发明公开的药物组合物和剂量形式中使用的崩解剂包括(但不限于)琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟基乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、预胶凝淀粉、其他淀粉、粘土、其他褐藻胶、其他纤维素、树胶及其混合物。
可以在本发明公开的药物组合物和剂量形式中使用的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其他乙二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉花子油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂及其混合物。其他润滑剂包括(例如)syloid硅胶(AEROSIL200TM，由W.R.GraceCo.ofBaltimore，MD生产)、凝固的合成二氧化硅气溶胶(由DegussaCo.ofPlano，TX出售)、CAB-O-SILTM(由CabotCo.ofBoston，MA出售的焦化二氧化硅产品)及其混合物。如果非要使用，则润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂量形式的约1wt％的量使用。
4.3.2缓释剂量形式
可以通过缓释方式或通过本领域那些技术人员熟知的递送装置给予如本文所提供的包含化合物A的固体形式。实例包括(但不限于)美国专利No.3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中所述的那些，以上每篇专利作为参考并入本文。通过以不同的比例使用(例如)羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球或它们的组合以提供所需的释放分布图，这些剂量形式可以用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放。可以容易地选择包括本文所述的那些在内的本领域那些技术人员已知的适合的缓释制剂以用于和本发明公开的活性成分一起使用。因此，本发明公开涵盖了适合于口服的单一单位剂量形式，例如但不限于适合于缓释的片剂、胶囊、胶丸(gelcaps)和囊片剂。
所有缓释药物产品具有共同的目标：改善药物疗法以优于其不缓释的对应物。理想地，在医学治疗中优化设计的缓释制剂的使用的特征在于在最短的时间内使用最少的药物物质来治愈或控制病况。缓释制剂的优势包括延长的药物活性、降低的剂量频率和提高的患者顺应性。另外，缓释制剂可以用于影响作用或其他特征的发生时间，如药物的血液水平，并因此可以影响副作用(例如，不良作用)的发生。
大部分缓释制剂设计在开始时释放快速产生所需治疗效果的药物(活性成分)量，并逐渐和不断地释放其他量的药物以在延长的一段时间内维持这种治疗或预防效果的水平。为了在体内维持药物的这种恒定水平，必须以将替代代谢掉和从体内排出的药物量的速率从所述剂量形式中释放药物。可以通过多种条件刺激活性成分的缓释，其包括但不限于pH、温度、酶、水或其他生理条件或化合物。
4.3.3肠胃外剂量形式
肠胃外剂量形式可以通过多种途径给予至患者，包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内给予。由于肠胃外剂量形式的给予通常绕过了患者对污染物的天然防御，因此肠胃外剂量形式优选地为无菌的或者能够在给予至患者前灭菌。肠胃外剂量形式的实例包括但不限于注射用溶液、溶解或悬浮在注射用可药用载体中的干产品、注射用混悬剂和乳剂。
可用于提供本发明公开的肠胃外剂量形式的合适载体是本领域技术人员所熟知的。实例包括但不限于：注射用水USP；水性载体，如(但不限于)氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水溶性载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，例如但不限于玉米油、棉花子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
本文所公开的提高一种或多种活性成分溶解性的化合物也可以加入到本发明公开的肠胃外剂量形式中。
4.3.4透皮、局部和粘膜剂量形式
本发明公开的透皮、局部和粘膜剂量形式包括，但不限于，眼用溶液、喷雾剂、气雾剂、乳膏剂、洗剂、软膏剂、凝胶剂、溶液剂、乳剂、混悬剂或本领域技术人员已知的其他形式。参见，例如，雷明顿：药学学科(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)；和药物剂量形式简介(IntroductiontoPharmaceuticalDosageForms)，第3版，Lea&Febiger，Philadelphia(1985)。适用于治疗口腔内粘膜组织的剂量形式可以配制成漱口药或口腔凝胶剂。另外，透皮剂量形式包括“蓄积型(reservoirtype)”或“基质型(matrixtype)”贴剂，其可以应用于皮肤并在特定的一段时间内释放以允许所需量的活性成分透过。
可用于提供本发明公开所涵盖的透皮、局部和粘膜剂量形式的合适赋形剂(例如，载体和稀释剂)及其他材料是制药领域的技术人员所熟知的，并取决于给定药物组合物或剂量形式将给予的具体组织。考虑到该事实，典型的赋形剂包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、矿物油及其混合物，以形成无毒的和可药用的洗剂、酊剂、乳膏剂、乳剂、凝胶剂或软膏剂。如果需要，也可以向药物组合物和剂量形式中加入增湿剂或润湿剂。这些其他成分的实例是本领域熟知的。参见，例如，雷明顿：药学学科(Remington'sPharmaceuticalSciences)，第16和18版，MackPublishing，EastonPA(1980和1990)。
根据待治疗的具体组织，可以在使用本发明公开的活性成分治疗之前，同时或之后使用其他成分。例如，可以使用透过增强剂来帮助将活性成分递送至组织。适合的透过增强剂包括但不限于丙酮；多种醇类，如乙醇、油醇和四氢呋喃醇；烷基亚砜，如二甲基亚砜；二甲基乙酰胺；二甲基甲酰胺；聚乙二醇；吡咯烷酮，如聚乙烯吡咯烷酮；科利当级(Kollidongrade)(聚维酮(Povidone)、聚维酮(Polyvidone))；脲；和多种水溶性或不溶性糖酯，如Tween80TM(聚山梨酯80)和Span60TM(单硬脂酸山梨聚糖酯)。
还可以调节药物组合物或剂量形式的pH或者给予所述药物组合物或剂量形式的组织的pH来改善一种或多种活性成分的递送。类似地，可以调节溶剂载体的极性、其离子强度或张力来改善递送。还可以将化合物(如硬脂酸酯)加入至药物组合物或剂量形式中以有利地改变一种或多种活性成分的亲水性或亲油性，从而改善递送。在这点上，硬脂酸酯可以用作制剂的脂质载体、用作乳化剂或表面活性剂以及用作递送增强剂或透过增强剂。可以使用包含活性成分的不同固体形式以进一步调节得到的组合物的性质。
4.3.5试剂盒
本发明公开涵盖了试剂盒，当开业医生使用时，所述试剂盒可以简化适当量的活性成分向患者的给予。
本发明公开的典型的试剂盒包括化合物A的单位剂量形式，或其可药用固体形式或前体药物，和第二活性成分的单位剂量形式。第二活性成分的实例包括但不限于本文中所列的那些。
本发明公开的试剂盒还可以包含用于给予所述活性成分的装置。这些装置的实例包括，但不限于，注射器、输液袋(dripbags)、贴剂和吸入器。
本发明公开的试剂盒还可以包含可以用于给予一种或多种活性成分的可药用载体。例如，如果活性成分是以必须复原以用于肠胃外给予的固体形式提供的，则所述试剂盒可以包括适合载体的密封容器，其中所述活性成分可以溶解以形成适合于肠胃外给予的不含颗粒的无菌溶液。可药用载体的实例包括，但不限于：注射用水USP；水性载体，例如但不限于氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液以及乳酸林格氏注射液；水溶性载体，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水载体，例如但不限于玉米油、棉花子油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
5.实施例
5.1实施例1：测定
5.1.1PMBC中TNFα抑制测定
通过FicollHypaque(Pharmacia，Piscataway，NJ，USA)密度离心，获得来自正常供体的外周血单核细胞(PBMC)。在补充有10％AB+人血清(GeminiBio-products，Woodland，CA，USA)、2mML-谷氨酰胺、100U／ml青霉素和100μg／ml链霉素(LifeTechnologies)的RPMI1640(LifeTechnologies，GrandIsland，NY，USA)中培养细胞。
将PBMC(2×105个细胞)在96孔平底Costar组织培养板(Corning，NY，USA)中铺板，重复三次。在不存在或存在化合物的情况下，用LPS(来自马流产沙门氏菌(Salmonellaabortusequi)，Sigma目录号L-1887，St.Louis，MO，USA)以1ng／ml的终浓度刺激细胞。将本文所提供的化合物溶于DMSO(Sigma)中，并在使用前即刻用培养基进一步稀释。在所有测定中，最终的DMSO浓度可以为约0.25％。在LPS刺激前1小时，将化合物加入到细胞中。然后在37℃下，在5％CO2中培养细胞18-20小时，然后收集上清液，用培养基稀释，并通过ELISA(Endogen，Boston，MA，USA)测定TNFα水平。使用非线性回归、S形剂量-应答计算IC50，限制顶部为100％而底部为0％，允许可变斜率(GraphPadPrism3.02版)。在两个实验中，化合物A显示出10nM和85nM的IC50。
5.1.2通过T细胞制备IL-2和MIP-3α
通过在37℃下将在每个10cm组织培养盘中的1×108个PBMC在10ml完全培养基(补充有10％热失活的胎牛血清、2mML-谷氨酰胺、100U／ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI1640)中的悬液放置在5％CO2培养箱中30-60分钟来去除PBMC中的贴壁单核细胞。用培养基清洗所述培养盘以除去所有非贴壁PBMC。对于每1×108个非贴壁PBMC，使用以下抗体(Pharmingen)和Dynabead(Dynal)的混合物通过阴性选择纯化T细胞：0.3mL绵羊抗小鼠IgG珠、15μL抗CDl6、15μL抗CD33、15μL抗CD56、0.23mL抗CDl9珠、0.23mLII型抗HLA珠和56μL抗CDl4珠。将细胞和珠/抗体混合物在4℃上下颠倒旋转30-60分钟。使用Dynal磁铁将纯化的T细胞从珠中除去。通过流式细胞术，通常的得率为约50％的T细胞，87-95％的CD3+。
用5μg/ml在PBS中的抗CD3抗体OKT3涂覆组织培养96孔平底板(每孔100μl)，并在37℃培育3-6小时，然后在刚要加入T细胞之前用完全培养基(100μl／孔)清洗四次。在圆底组织培养96孔板中将化合物稀释至终浓度的20倍。终浓度为约10μM，至约0.00064μM。将10mM本文所提供的化合物的母液在2％DMSO中以1：50完全稀释以进行200μM的第一次20×稀释，并以1：5顺序稀释至2％DMSO中。以10μl／200μl培养物加入化合物以获得0.1％的DMSO终浓度。将培养物在37℃，5％CO2中培育2-3天，并通过ELISA(R&DSystems)分析上清液的IL-2和MIP-3α。将IL-2和MIP-3α的水平归一化至在存在一定量的本文所提供的化合物的情况下所产生的量，并使用非线性回归、S形剂量-应答计算IC50，限制顶部为100％而底部为0％，允许可变斜率(GraphPadPrism3.02版)。
5.1.3细胞增殖测定
从德国微生物菌种保藏中心(DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenGmbH，Braunschweig，Germany)获得细胞系Namalwa、MUTZ-5和UT-7。从美国典型培养物保藏中心(Manassas，VA，USA)获得细胞系KG-1。在所有细胞系中，细胞增殖(如用3H-胸苷的掺入来表示)如下测量。
在96孔板中，将细胞以6000个细胞／孔铺板到培养基中。在37℃，在5％CO2的湿培养箱中，以约0.25％DMSO的终浓度，用约100、10、1、0.1、0.01、0.001、0.0001和0μM的化合物预处理细胞72小时，重复三次。然后，向每孔中加入1微居的3H-胸苷(Amersham)，在37℃下，在5％CO2的湿培养箱中，将细胞再培育6小时。使用细胞收集器(Tomtec)，将细胞收获到UniFilterGF／C滤板(PerkinElmer)上，让板干燥过夜。加入Microscint20(Packard)(25μL／孔)，在TopCountNXT(Packard)中分析板。每孔计数一分钟。通过全部三次重复取平均值并归一化至DMSO对照(0％抑制)来计算细胞增殖的百分比抑制。在每个细胞系中，每种化合物在三个独立实验中测定。使用非线性回归、S形剂量-应答计算最终的IC50，限制顶部为100％而底部为0％，允许可变斜率。(GraphPadPrism3.02版)。
5.1.4免测沉淀法和免疫印迹法
用DMSO或一定量的本文所提供的化合物处理Namalwa细胞1小时，然后用10U／mL的Epo(R&DSystems)刺激30分钟。制备细胞溶胞产物并用Epo受体Ab免疫沉淀或立即通过SDS-PAGE分离。用Akt、磷酸-Akt(Ser473或Thr308)、磷酸-Gabl(Y627)、Gabl、IRS2、肌动蛋白和IRF-1Ab作为探针进行免疫印迹法并使用ImageQuant软件(MolecularDynamics)在Storm860成像仪上分析。
5.1.5细胞周期分析
用DMSO或一定量本文所提供的化合物处理细胞过夜。按照生产商的规程，使用CycleTESTPLUS(BectonDickinson)对细胞周期进行碘化丙啶染色。在染色后，通过FACSCalibur流式细胞仪，使用ModFitLT软件(BectonDickinson)分析细胞。
5.1.6细胞凋亡分析
在多个时间点，用DMSO或一定量本文所提供的化合物处理细胞，然后用膜联蛋白-V清洗缓冲液(BDBiosciences)清洗。用膜联蛋白-V结合蛋白和碘化丙啶(BDBiosciences)培养细胞10分钟。使用流式细胞术分析样品。
5.1.7荧光素酶测定
根据生产商的说明，用4μgAP1-荧光素酶(Stratagene)／1×106个细胞和3μl脂质体2000(Lipofectamine2000，Invitrogen)试剂转染Namalwa细胞。转染后6小时，用DMSO或一定量本文所提供的化合物处理细胞。使用荧光素酶溶胞缓冲液和底物(Promega)测定并使用光度计(TurnerDesigns)测量荧光素酶活性。
5.2实施例2：3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮(化合物A)的制备
步骤1：在0℃，向氢氧化钾(16.1g，286mmol)的水(500mL)溶液中部分地加入3-硝基邻苯二甲酰亚胺(25.0g，130mmol)。在0℃，将混悬液搅拌3小时，然后加热至30℃三小时。向所述溶液中加入HCl(100mL，6N)。将所得的混悬液冷却至0℃一小时。将所述混悬液过滤并用冷水清洗(2×10mL)以获得白色固体的3-硝基-酞氨酸(24.6g，产率90％)：1HNMR(DMSO-d6)δ7.69(brs，1H，NHH)，7.74(t，J=8Hz，1H，Ar)，7.92(dd，J=1，8Hz，1H，Ar)，8.13(dd，J=1，8Hz，1H，Ar)，8.15(brs，1H，NHH)，13.59(s，1H，OH)；13CNMR(DMSO-d6)δ125.33，129.15，130.25，132.54，136.72，147.03，165.90，167.31。
步骤2：在0℃，向3-硝基-酞氨酸(24.6g，117mmol)和氢氧化钾(6.56g，117mmol)在水(118mL)中的混合物中加入溴(6mL)、氢氧化钾(13.2g，234mmol)在水(240mL)中的混合物，然后加入氢氧化钾(19.8g，351mmol)在水(350mL)中的溶液。在0℃5分钟后，将混合物在100℃的油浴中加热1小时。将反应溶液冷却至室温，然后在冰-水浴中保持30分钟。在0℃向所述混合物中滴加HCl溶液(240mL，2N)，并将所得混合物保持1小时。将混悬液过滤并用水清洗(5mL)以获得黄色固体的2-氨基-6-硝基-苯甲酸(15.6g，产率73％)：HPLC：WatersSymmetryC18，5μm，3.9×150mm，1mL／min，240nm，CH3CN／0.1％H3PO4，5分钟内5％至95％的梯度，5.83min(85％)；1HNMR(DMSO-d6)δ6.90(dd，J=1，8Hz，1H，Ar)，7.01(dd，J=1，9Hz，1H，Ar)，7.31(t，J=8Hz，1H，Ar)，8.5-9.5(brs，3H，OH，NH2)；13CNMR(DMSO-d6)δ105.58，110.14，120.07，131.74，149.80，151.36，166.30；LCMS：MH=183。
步骤3：将2-氨基-6-硝基-苯甲酸(1.5g，8.2mmol)在乙酸酐(15mL)中的混合物在微波炉中在200℃加热30分钟。将混合物过滤并用乙酸乙酯(20mL)清洗。真空浓缩滤液。将固体在乙醚(20mL)中搅拌2小时。将混悬液过滤并用乙醚(20mL)清洗以获得浅棕色固体的2-甲基-5-硝基-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(1.4g，产率85％)：HPLC：WatersSymmetryC18，5μm，3.9×150mm，1mL／min，240nm，CH3CN／0.1％H3PO4，5分钟内5％至95％的梯度，5.36min(92％)；1HNMR(DMSO-d6)δ2.42(s，3H，CH3)，7.79(dd，J=1，8Hz，1H，Ar)，7.93(dd，J=1，8Hz，1H，Ar)，8.06(t，J=8Hz，1H，Ar)；13CNMR(DMSO-d6)δ20.87，107.79，121.54，128.87，137.19，147.12，148.46，155.18，161.78；LCMS：MH=207。
步骤4：将分别装有5-硝基-2-甲基-苯并[d][1,3]噁嗪-4-酮(0.60g，2.91mmol)和3-氨基-哌啶-2，6-二酮盐酸盐(0.48g，2.91mmol)在吡啶(15mL)中的混悬液的两个小瓶在微波炉中在170℃加热10分钟。将混悬液过滤并用吡啶(5mL)清洗。真空浓缩滤液。将所得混合物在HCl(30mL，1N)、乙酸乙酯(15mL)和乙醚(15mL)中搅拌2小时。将所述混悬液过滤并用水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)清洗以获得深棕色固体，将该固体与甲醇(50mL)在室温下搅拌过夜。将所述混悬液过滤并用甲醇清洗以获得黑色固体3-(2-甲基-5-硝基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮(490mg，产率27％)。将所述固体不用进一步纯化而用于下一步。
步骤5：将3-(2-甲基-5-硝基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮(250mg)和碳上Pd(OH)2(110mg)在DMF(40mL)中的混合物在氢气(50psi)下振荡12小时。将混悬液过滤通过硅藻土垫并用DMF(10mL)清洗。真空浓缩滤液并将所得的油通过快速柱色谱(硅胶，甲醇／二氯甲烷)纯化以获得白色固体的3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2，6-二酮(156mg，产率69％)：HPLC：WatersSymmetryC18，5μm，3.9×150mm，1mL／min，240nm，10／90CH3CN／0.1％H3PO4，3.52min(99.9％)；np：293-295℃；1HNMR(DMSO-d6)δ2.10-2.17(m，1H，CHH)，2.53(s，3H，CH3)，2.59-2.69(m，2H，CH2)，2.76-2.89(m，1H，CHH)，5.14(dd，J=6，11Hz，1H，NCH)，6.56(d，J=8Hz，1H，Ar)，6.59(d，J=8Hz，1H，Ar)，7.02(s，2H，NH2)，7.36(t，J=8Hz，1H，Ar)，10.98(s，1H，NH)；13CNMR(DMSO-d6)δ20.98，23.14，30.52，55.92，104.15，110.48，111.37，134.92，148.17，150.55，153.62，162.59，169.65，172.57；LCMS：MH=287；C14H14N4O3+0.3H2O的理论值：C，57.65；H，5.05；N，19.21。实测值：C，57.50；H，4.73；N，19.00。
5.3实施例3：化合物A盐酸盐的制备
在搅拌的玻璃烧瓶中，将约19g化合物A(游离碱)悬浮在约200mL乙腈和200mL水中。加入约5mL12N的盐酸，并通过加热至55℃以上溶解所述混悬液。将溶液冷却至约45℃，并将化合物A的形式A1(例如，盐酸盐)的晶种加入到三角瓶中。然后，滴加6N盐酸，导致进一步结晶。将浆液缓慢冷却。然后，将浆液过滤并用乙腈清洗滤饼。然后，在真空烘箱中干燥产物。所得的干燥产物与化合物A形式A1一致。
5.4实施例4：固体形式筛选研究
5.4.1实验方法
通过化合物A盐酸盐说明本文所述的方法。这些方法可以直接用于或通过一些修改用于如本文所述的化合物A的其他固体形式。
溶解度：用已知体积的测试溶剂处理称量的化合物A盐酸盐样品(约50mg)。所使用的溶剂是试剂级或HPLC级的。所得混合物在约25℃搅拌至少24小时。如果通过目测检查所有固体看上去溶解，则根据用于获得全部溶液的溶剂的总体积计算估计溶解度。由于大量溶剂的使用或缓慢的溶解率，真实的溶解度可能比所计算的那些更大。如果存在固体，则通过重量分析测量溶解度。将已知体积的滤液蒸干并测量残余物的重量。
平衡／浆液和蒸发：通过将过量的化合物A盐酸盐加入到约2mL测试溶剂中来进行平衡和蒸发实验。将所得混合物在约25℃或约50℃搅拌至少24小时。一旦达到平衡，除去饱和溶液并使其分别在约25℃和约50℃在氮气下在开放的小瓶中缓慢蒸发。过滤由平衡所产生的固体并在空气中干燥。
冷却重结晶：在约50-70℃，用化合物A盐酸盐饱和所选择的溶剂(THF／水、MeCN／水、MeOH／0.1NHCl和EtOH／0.1NHCl)。一旦固体完全溶解，通过放置到冰箱(约0-5℃)中使溶液快速冷却。在1至3天后，分离固体。
溶剂／反溶剂重结晶：在室温下用化合物A盐酸盐饱和所选择的溶剂(MeCN／水)。一旦固体完全溶解，则将反溶剂(丙酮或IPA)加入到溶液中。在室温下将混合物搅拌过夜。如果无沉淀发生，则通过放置到冰箱(约0-5℃)中使小瓶进一步冷却。将由重结晶所产生的固体过滤并空气干燥。
研磨研究：使用Wig-L-Bug震荡器进行研磨实验。将约50mg化合物A盐酸盐与P1exi珠(3／8″)一起加入到聚苯乙烯管(1″×1／2″)中。将小瓶加盖并放置在震荡器上约50s。对于湿磨，在放置到振荡器上之前，向小瓶中加入水滴并形成湿糊剂。
湿度研究：将约30mg化合物A盐酸盐置于琥珀玻璃小瓶中，一式两份。将所述小瓶放置到40℃／75％RH的湿度室中，一个小瓶加盖，一个小瓶打开。四周后，通过XRPD测试固体。通过将约10mg化合物A盐酸盐在DVS仪器中在95％RH和室温下放置4天来进行另外的湿度压力实验。
5.4.2表征方法
X射线粉末衍射(XRPD)：使用的CuKα辐射在ThermoARLX’TRATMX射线粉末衍射仪上进行XRPD分析。该仪器配备了小焦点X射线管。X射线发生器的电压和电流强度分别设置为45kV和40mA。发散片(divergenceslice)设置为4mm和2mm，测量片(measuringslice)设置为0.5mm和0.2mm。通过peltier冷却的Si(Li)固态检测器检测衍射辐射。使用了以2.40°／分钟(每步0.5秒／0.02°)从1.5°2θ至40°2θ的θ-2θ连续扫描。使用烧结氧化铝标准品检查峰位置。一般地，在逐次测量的基础上，预计XRPD峰位置会各自改变约±0.2°2θ。一般来说，如本领域所理解的，如果第一谱图的特征峰位于和第二谱图的特征峰大致相同的位置，则两个XRPD谱图彼此匹配。如本领域所理解的，确定两个XRPD谱图是否匹配或者两个XRPD谱图中各个峰是否匹配可能需要考虑各个变量和参数，例如但不限于优选取向、相杂质、结晶度、粒径、衍射仪结构的变化、XRPD数据采集参数的变化和／或XRPD数据处理的变化等。可以通过肉眼和／或通过计算机分析确定两个谱图是否匹配。
差示扫描量热法(DSC)：在TAInstrumentsQ2000TM差示扫描量热计上进行DSC分析。铟用作校准标准品。将约2-5mg样品置于DSC盘中。样品在氮气下以10℃／min的速率从约25℃加热至300℃的最终温度。熔点报告为外推起始温度。
热解重量分析(TGA)：在TAInstrumentsQ5000TM热解重量分析仪上进行TGA分析。草酸钙用于校准。将约5-20mg精确称量的样品放置在盘中并加载到TGA炉中。样品在氮气下以约10℃／min的速率加热至约300℃的最终温度。
光学显微法：在Olympus显微镜上进行样品的形态分析。将少量样品分散在玻璃载玻片上的矿物油中，盖上盖玻片并以20×放大观察。
动态水分吸附(DVS)：在表面测量系统DVS上确定吸湿性。通常，将约2-10mg的样品加载到DVS仪的样品盘中。在室温下，在DVS自动吸附分析仪上分析样品。相对湿度从0提高至95％RH，先是处于10％RH，然后处于95％RH。然后，相对湿度以类似的方式降低以实现完全的吸附／解吸循环。
通过HPLC的溶解度：通过在室温下将固体与溶剂混合来确定形式A在所选的水溶剂和有机溶剂中的溶解度。在搅拌24小时后过滤样品并通过HPLC法定量，DMSO除外，对于DMSO在搅拌1小时后测量溶解度。
5.4.3固体形式筛选研究结果
在固体形式筛选研究期间制备的包含化合物A的固体形式包括形式A、B、C、D、E、F和A1以及无定形形式。本文在图1至图21中提供了形式A、B、C、D、E、F和I的代表性XRPD谱图、DSC图、TGA图和DVS图。
5.4.3.1化合物A的固体形式
图22中总结了化合物A的多种固体形式之间的互变。表2中总结了形式A、B、C、D、E和F的物理性质。
表2.化合物A的固体形式的特征
在搅拌的玻璃烧瓶中，在室温下将3.5g化合物A的游离碱溶解在约14mlDMSO和约0.7ml水中。加入约2ml水，化合物A的形式A的结晶开始形成。滴加额外的水，母料进一步结晶。然后，过滤母料。用1：1(v：v)的DMSO：水的溶液和纯水清洗滤饼。在真空烘箱中干燥湿滤饼。最终的干燥产物与化合物A的形式A一致。
作为另外一种选择，可以通过放入晶种获得化合物A的形式A。在搅拌的玻璃烧瓶中，在室温下将3.5g化合物A的游离碱溶解在约14mlDMSO和约0.7ml水中。加入约1.3ml水，并加入化合物A的形式A的晶种，母料开始结晶。滴加额外的水，母料进一步结晶。然后，过滤母料。然后，用1：1(v；v)的DMSO：水的溶液和纯水清洗滤饼。在真空烘箱中干燥湿滤饼。最终的干燥产物与化合物A的形式A一致。
通过浆液在甲醇、丙酮或乙腈中重结晶，从形式A制备化合物A的形式B。通过将过量的化合物A加入到2ml甲醇、丙酮或乙腈中进行浆液实验。将所得混合物在约50℃搅拌至少24小时。达到平衡后，将固体过滤并空气干燥。
通过浆液在约50℃在EtOAc、EtOH、IPA、MEK、n-BuOH或THF中重结晶，从形式A制备化合物A的形式C。通过将过量的化合物A加入到2mlEtOAc、EtOH、IPA、MEK、n-BuOH或THF中进行浆液实验。将所得混合物在约50℃搅拌至少24小时。达到平衡后，将固体过滤并空气干燥。
通过将形式A在约80-90℃在真空干燥炉中干燥，从形式A制备化合物A的形式D。
通过浆液在室温下在乙腈、乙醇或异丙醇中重结晶，从形式A制备化合物A的形式E。通过将过量的化合物A加入到2ml乙腈、乙醇或异丙醇中进行浆液实验。将所得混合物在室温下搅拌至少24小时。达到平衡后，将固体过滤并空气干燥。
通过浆液在室温下在水中的重结晶，从形式B制备化合物A的形式F。通过将过量的化合物A加入到2ml水中进行浆液实验。将所得混合物在室温下搅拌至少16小时。然后，将固体过滤并空气干燥。
5.4.3.2化合物A盐酸盐的固体形式A1
通过以下方法制备了形式A1，化合物A的盐酸盐。在搅拌的玻璃烧瓶中，将2g化合物A盐酸盐在约20ml乙腈和20ml水的溶剂混合物中混合并通过加热至>55℃溶解。将溶液冷却至45℃，并加入约3.3ml6N盐酸，从而导致结晶。然后，将浆液缓慢冷却并过滤。用乙腈清洗滤饼，然后在真空烘箱中干燥。所得的干燥产物与化合物A形式A1一致。
大规模方法通过将100g化合物A盐酸盐、960mL乙腈和960mL去离子水在反应器中混合来大规模制备形式A1。边搅拌边将混合物加热至60℃至70℃并通过串联过滤器(0.45μm)转移到第二反应器中。用100ml乙腈：水(1：1)清洗第一反应器，并将其通过串联过滤器转移到第二反应器中。转移期间，将第二反应器的温度保持在65℃。然后，将第二反应器冷却至45℃并接入3g形式A1的晶种。母料开始结晶，并在45℃℃老化30分钟。通过串联过滤器在1小时内向所得浆液中加入171ml6NHCl，将母料温度保持在约45℃。母料在45℃老化1.5小时，并在4小时内以线性梯度冷却至0℃。然后，将母料在0℃老化1小时。对上清液采样，用于UPLC浓度分析。上清液中形式A1的浓度为5mg／ml。通过真空，将浆液过滤通过多孔玻璃过滤器。用2×300ml乙腈清洗液置换清洗所得滤饼。将滤饼在40℃在真空烘箱中干燥直至乙腈<400ppm。形式A1的干燥饼为洁白／灰白色粉末。
发现乙腈：水是能够为放大提供可接受性质(例如，溶解度大于约50g／ml产物)的唯一溶剂系统。加入过量HCl以防止化合物A的游离碱的形成。在一些情况下，发现在方法中没有HCl会导致游离碱形成。还认为在结晶期间过量的HCl会改善形式A1的得率。
不同批次间HCl盐的物理性质稳定。TGA显示出很少的残余溶剂(另外，通过NMR，残留乙腈可以降低至<400ppm)。DSC显示了在约280℃的单个事件，这被认为是分解(类似于游离碱的分解点)。显微法显示出长杆状形态。
溶解度研究。确定了在约25℃时化合物A盐酸盐的形式A1在多种溶剂中的近似溶解度。发现形式A1在MeCN／水(1：1)和THF／水(1：1)中是最可溶的(>25mg／ml)。发现形式A1在EtOH／水(1：1)、MeOH、CH2Cl2、THF和水中具有中等溶解度(3-10mg／ml)。发现形式A1在所测试的其他有机溶剂中具有低溶解度(<3mg／ml)。还通过HPLC测试了形式A1在所选溶剂中的溶解度，并且结果如表3中所示。
表3.溶解度
溶剂 溶解度(mg/ml)
水 1.71
0.9％NaCl 1.90
0.1N HCl 5.34
乙酸盐缓冲液(pH4.0) 0.31
磷酸盐缓冲液(pH6.8) 0.03
乙腈(AcCN) 0.02
丙酮 2.55
甲醇(MeOH) 0.27
异丙醇(iPrOH) 0.02
乙酸乙酯(EtOAc) <0.001
四氢呋喃(THF) <0.005
庚烷 <0.001
甲苯 <0.005
二甲基亚砜(DMSO) 21.88
使用化合物A盐酸盐的形式A1作为起始材料在室温下和在50℃进行浆液实验。表4和表5中总结了结果。在浆液24小时后，通过XRPD确认分离自纯有机溶剂的所有固体是形式A1。在50℃浆液，分离自THF／水的固体也确认是形式A1。分离自其他水／有机或水浆液的固体显示为形式A1和化合物A游离碱的混合物，这表明HCl盐的部分解离。
表4.室温下的平衡实验。
溶剂 XRPD结果
丙酮 形式A1
乙腈 形式A1
正丁醇 形式A1
乙醇 形式A1
乙酸乙酯 形式A1
庚烷 形式A1
甲醇 形式A1
二氯甲烷 形式A1
甲基乙基酮 形式A1
甲基叔丁基醚 形式A1
2-丙醇 形式A1
甲苯 形式A1
四氢呋喃 形式A1
水 形式A+形式A1
乙醇／水(1：1) 形式A+形式A1
乙腈／水(1：1) 形式A+形式A1
四氢呋喃／水(1：1) 形式A+形式A1
表5.50℃的平衡实验
溶剂 XRPD结果
丙酮 形式A1
乙腈 形式A1
正丁醇 形式A1
乙醇 形式A1
乙酸乙酯 形式A1
庚烷 形式A1
甲醇 形式A1
甲基乙基酮 形式A1
2-丙醇 形式A1
甲苯 形式A1
四氢呋喃 形式A1
水 形式A+形式A1
乙醇／水(1：1) 形式A+形式A1
乙腈／水(1：1) 形式A+形式A1
四氢呋喃／水(1：1) 形式A1
进行了蒸发实验。表6和表7中总结了结果。对于室温蒸发，确认得自水、EtOH／水和MeCN／水的固体为形式A1。在MeOH、THF和THF／水中观察到了部分或完全的盐解离。对于50℃蒸发，确认得自MeOH、水、EtOH／水和MeCN／水的固体是形式A1。得自THF／水的固体显示为无定形的。
表6.室温下的蒸发实验
溶剂 XRPD结果
丙酮 N／A
乙腈 N／A
正丁醇 N／A
乙醇 N／A
乙酸乙酯 N／A
庚烷 N／A
甲醇 形式A+形式A1
甲基乙基酮 N／A
2-丙醇 N／A
甲苯 N／A
四氢呋喃 N／A
水 形式A1
乙醇／水(1：1) 形式A1
乙腈／水(1：1) 形式A1
四氢呋喃／水(1：1) 形式A+形式A1
表7.50℃的蒸发实验
溶剂 XRPD结果
丙酮 N／A
乙腈 N／A
正丁醇 N／A
乙醇 N／A
乙酸乙酯 N／A
庚烷 N／A
甲醇 形式A1
甲基乙基酮 N／A
2-丙醇 N／A
甲苯 N／A
四氢呋喃 N／A
水 形式A1
乙醇／水(1：1) 形式A1
乙腈／水(1：1) 形式A1
四氢呋喃／水(1：1) 无定形
在几种有机／水混合物中进行重结晶实验。表8中总结了结果。得自MeCN／水、MeOH／0.1NHCl或EtOH／0.1NHCl的固体确认为形式A1。在THF／水中观察到了完全的盐解离。
还以MeCN／水作为主要溶剂系统并且以丙酮或IPA作为反溶剂进行了反溶剂结晶。当将丙酮用作反溶剂时获得了形式A1，并且当将IPA用作反溶剂时，观察到了部分盐解离。
表8.不使用和使用反溶剂时的重结晶
溶剂 反溶剂 比例(溶剂／反溶剂) XRPD结果
THF／H2O NA NA 形式A
MeCN／H2O NA NA 形式A1+形式A
MeOH／0.1N HCl NA NA 形式A1
EtOH／0.1N HCl NA NA 形式A1
MeCN／H2O 丙酮 1：5 形式A1
MeCN／H2O IPA 1：5 形式A1+形式A
在添加和不添加水的情况下进行了研磨实验，以作为产生多晶形物的进一步尝试。发现形式A1在研磨时不改变。表9中总结了结果。
表9.研磨实验
起始形式 测试条件 XRPD结果
形式A 干磨 形式A1
形式A 湿磨(糊剂) 形式A1
形式A1的表征
形式A1具有如图18中所示的晶体XRPD谱图和针状晶体晶形。图19和图20中分别显示了形式A1的TGA和DSC温谱图。在分解之前观察到了可以忽略的重量减轻，如通过DSC确定的，其起始温度为约276℃。
通过DVS确定了形式A1的水分吸附／解吸行为，并且在图21中总结了结果。当相对湿度从0提高至95％时，形式A1相对于干质量显示出0.15％的质量变化，这表明该材料是不吸水的。在经历了完整的吸附／解吸循环后，样品的XRPD衍射图显示该材料与初始形式A1相比未改变。
通过将样品在40℃／75％RH的环境中暴露4周或者在室温下在95％RH中暴露4天来确定形式A1的稳定性。与初始未暴露的样品相比，暴露材料的固体形式未变化(表10)。还发现在应用2000psi压力约1分钟时，形式A1是稳定的。
表10.研磨实验
起始形式 测试条件 XRPD结果
形式A1 40℃／75％RH条件下4周，打开的小瓶 形式A1
形式A1 40℃／75％RH条件下4周，封闭的小瓶 形式A1
形式A1 95％RH条件下4天 形式A1
基于这些表征研究，发现形式A1是稳定的无水并且不吸水的晶体材料。
尽管已针对具体实施方式说明了本发明公开内容，但对于本领域技术人员而言，在不背离如权利要求中所定义的本发明公开的精神和范围的情况下可以进行多种变化和改变是显而易见的。意在这些改变包括在所附权利要求的范围内。
将本文所提及的所有专利、专利申请和出版物以它们的全部内容并入本文。本发明申请中的任何参考文献的引用或说明并非承认这样的参考文献是本发明可用的现有技术。参考所附的权利要求，将更好地理解本发明公开的全部范围。

Claims (16)

1.一种固体形式，包含3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮：
的盐酸盐，其具有包含以下峰的X射线粉末衍射谱图：
在约8.6°2θ、13.1°2θ、20.5°2θ和26.3°2θ处具有峰。
2.根据权利要求1所述的固体形式，其具有基本如图18中所示的X射线粉末衍射谱图。
3.根据权利要求1所述的固体形式，其具有在约8.6、11.3、13.1、15.3、17.3、20.5、22.7、23.6、26.3和31.4度2θ处包含峰的X射线粉末衍射谱图。
4.根据权利要求1所述的固体形式，其具有包含起始温度为约276℃的吸热事件的差示扫描量热图。
5.根据权利要求1所述的固体形式，其具有当从约25℃加热至约150℃时包含小于约0.5％的质量损失的热解重量分析图。
6.根据权利要求1所述的固体形式，其是无水的。
7.根据权利要求1所述的固体形式，当经历相对湿度从约0％增加至约95％相对湿度时，其表现出小于约0.5％的质量增加。
8.根据权利要求1所述的固体形式，它基本上是非吸湿性的。
9.根据权利要求1所述的固体形式，当在约40℃和约75％相对湿度中暴露约4周时，它是稳定的。
10.根据权利要求1所述的固体形式，其中，3-(5-氨基-2-甲基-4-氧-4H-喹唑啉-3-基)-哌啶-2,6-二酮与盐酸盐的摩尔比为约0.1至约10。
11.一种药物组合物，包含权利要求1-10中任一项所述的固体形式，以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述组合物配制用于口服、肠胃外或静脉内给予。
13.根据权利要求11或12所述的药物组合物，其中，所述组合物配制为单一单位剂量形式。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其中，所述口服剂量形式为片剂或胶囊剂。
15.权利要求1-10中任一项所述的固体形式或权利要求11-14中任一项所述的组合物在制备用于治疗、控制或预防疾病或病症的药物中的应用，其中，所述疾病或病症为癌症、与血管生成有关的病症、疼痛、黄斑变性或相关综合征、皮肤病、肺病、石棉-相关病症、寄生虫病、免疫缺陷病症、CNS病症、CNS损伤、动脉粥样硬化或相关病症、睡眠功能障碍或相关病症、血红蛋白病或相关病症、或TNFα相关病症。
16.根据权利要求15所述的应用，还包括给予第二活性剂。
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