TWI743080B - 用於調整膚質之化妝品組成物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於化妝品或個人護理組成物，其包含兩種或多於兩種化合物，各化合物含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-11-0001-1
其中Y為緊鄰該烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自以下各者組成之基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3；(iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2；(ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及(x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-，其衍生物、異構體、鹽及/或其組合；及化妝品可接受之媒劑。

Description

用於調整膚質之化妝品組成物及其用途
本發明係關於用於調整膚質之化妝品組成物及方法。
對本發明之背景技術的以下論述意欲促進對本發明之理解。然而，應瞭解，該論述並非確認或承認所提及之材料中的任一者係公開的、已知的或如在本申請案之優先權日期的任何司法管轄權中之部分常見通常知識。
使皮膚增亮之化妝品及個人護理產品在全世界許多國家且尤其在亞洲為重要的。皮膚增亮產品藉由預防歸因於日光作用之皮膚暗化且藉由內源賀爾蒙而起作用。皮膚鞣制及暗化係由於黑色素藉由代謝路徑在皮膚真皮層中之黑色素細胞中的形成，代謝路徑開始於苯丙胺酸，且接著酪胺酸，且以黑素體形式轉移於角質細胞中，該等角質細胞遷移於表層中以提供防止紫外(UV)光到達其以下之細胞的保護。可產生一系列黑色素，其顏色視個體遺傳及於日光中的曝露而定在個體之間不同。存在兩種一般類型，為黑褐色之真黑色素，且接著為棕紅色或甚至顏色更輕之褐黑色素，其藉由將半胱胺酸及有時其他化合物(諸如穀胱甘肽及半胱胺酸)併入黑色素聚合物中形成。
黑色生成代謝路徑出現在黑色素細胞中且開始於酪胺酸，該酪胺酸藉由甲酚經由L-3,4-二羥基苯丙胺酸(L-多巴)轉化成多巴醌，且接著為酪胺酸酶之兒茶酚酶活性。接著多巴醌以兩種方式反應，併入半胱胺酸或穀胱甘肽以形成例如引起褐黑色素形成之半胱胺醯多巴，或多巴醌藉由類酪胺酸酶蛋白2(TLP2-DHICA異構酶或互變異構酶)轉化成二羥基吲哚羧酸(DHICA或白紅痣素(leucodopachrome))。接著DHICA與類酪胺酸酶蛋白1(TLP1-DHICA氧化酶)反應以形成紅痣素(dopachrome)，其接著自發地去羧基化，形成二羥基吲哚，且接著氧化成5,6-二羥基喹諾酮。視如上文所提及之所產生之各種吲哚中間物而定，此等各種吲哚聚合以形成各種形式之黑色素。
皮膚增亮劑可在此路徑中之各種階段下起作用。皮膚增亮劑最常見作用之一是抑制將酪胺酸轉化成L-多巴之酪胺酸酶。化妝品之常用皮膚增亮劑活性成分包括曲酸(KA)，其抑制酪胺酸酶及在黑素生成路徑中之後續階段起作用之可能的其他類酪胺酸酶蛋白質。其他皮膚增亮劑活性成分具有不同作用機制，例如菸鹼醯胺抑制黑色素自黑素體轉移至角質細胞，且為對黑色素自身具有漂白作用的氫醌之醣苷之α-熊果苷及β-熊果苷。
獲得皮膚增亮之另一方法為使用影響控制黑素生成之信號傳導路徑之物質。已經鑑別許多信號傳導路徑，諸如涉及如下化合物，諸如活化鳥苷酸激酶以產生刺激黑素生成之環單磷酸鳥苷(cGMP)的氧化氮，及二醯基甘油酯，其藉由UV輻射形成且活化蛋白激酶C β(PKC β)，該蛋白激酶C β磷酸化且從而活化酪胺酸酶。
黑素生成代謝路徑以兩種主要方式引發，經內源性或UV引發。在前者中，垂腺藉由選擇性裂解前驅肽阿黑皮素原(POMC)且接著裂解促腎上腺皮質激素(ACTH)來產生α-黑色素細胞刺激激素(α-MSH)。α-MSH及ACTH結合至黑皮質素受體1(MC1-R)，其位於黑色素細胞之膜表面處，其活化腺苷酸環化酶以產生環狀單磷酸腺苷(cAMP)，該環狀單磷酸腺苷活化蛋白激酶A以活化轉錄因子cAMP反應元件-結合蛋白(CREB)，且刺激小眼畸形相關轉錄因子(MITF)，該小眼畸形相關轉錄因子反過來刺激酪胺酸酶及其他蛋白質之合成，該等其他蛋白質涉及黑色素以及Rab27a基因之產生，及黑素親和素蛋白之產生，該黑素親和素蛋白涉及黑色素以黑素體形式沿黑色素細胞之樹突的轉運，自此黑色素藉由吞噬作用轉移於角質細胞中，吞噬作用為藉由G蛋白偶合受體(GPCR)蛋白酶-活化受體2(PAR-2)控制之方法。
MC1-R在黑素生成中之角色為複雜的。在不存在由α-MSH所致之刺激下，其往往會產生褐黑色素，且存在於不同人中之MC1-R似乎具有相當大的異質性，亦導致形成不同黑色素，且因此擁有具有不同色調及暗度及亮度之皮膚。
黑素生成經引發之另一方式係藉由日光中之UV光子。此等者具有三種主要作用。UV尤其經由皮膚上之光敏劑(諸如卟啉)在皮膚中產生單重態氧，分子氧之高度反應性形式。同樣UVB特別地損害皮膚細胞中之DNA，且結果為切除修復產生嘧啶鹼基胸腺嘧啶之二聚降解產物。形成了兩種主要類型，最常見的為環丁烷二聚體(CBD)以及少很多但據報導更具活性之6,4-光產物，兩者均含有共同的基於醯胺之子結構 -C(=O)-NH-C(=O)-，
Figure 106102289-A0202-12-0004-3
且其中CBD形成及黑素生成具有相同作用光譜，因此證實UV的確誘導黑素生成。CBD藉由上調刺激黑素生成，且活化角質細胞中之p53腫瘤抑制因子系統，其中p53充當結合至刺激POMC形成之POMC啟動子之轉錄因子，POMC選擇性地代謝以形成α-MSH、ACTH及內啡肽。以與如上之細胞介素相似之方式，結合至MC1-R之α-MSH亦具有活化MITF系統之作用。另外，α-MSH亦結合至黑色素細胞表面上之受體諸如MC1-R，其接著活化腺苷酸環化酶，且最終如上文所描述之MITF導致活化酪胺酸酶及為黑色素形成所必需之其他酶，諸如類酪胺酸酶蛋白1及2。UV刺激黑素生成之另一路徑係藉由其直接刺激皮膚中之角質細胞及纖維母細胞，該等細胞作為回應產生幹細胞因子(SCF)，該幹細胞因子接著結合至誘導有絲分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)的其cKit受體(cKitR)，該等蛋白激酶磷酸化且因此活化將如上文所描述之黑素生成路徑活化之MITF。
已知涉及MC1-R之此等方法由野鼠色信號傳導肽拮抗，該等信號傳導肽充當α-MSH與MC1-R結合之拮抗劑，且具有降低黑色素形成及增加在不存在α-MSH下產生之褐黑色素之比例的作用，且因此人們的膚色改成更紅的色調。
單重態氧刺激角質細胞及纖維母細胞產生細胞介素，尤其內皮素受體B-1型(ETB1)、SCF及肝細胞生長因子(HGF)。此等者結合至黑色素細胞上之受體，其中ETB1及SCF分別結合至受體內皮素受體B-2 型(ETB2)及cKitR。一旦經活化之此等受體刺激黑色素細胞之細胞核中之MITF系統，例如SCF與其cKitR之結合誘導使MITF磷酸化從而活化其之有絲分裂原活化之蛋白激酶。經活化MITF上調許多蛋白質之產生，包括催化黑素生成代謝路徑中之必需階段的酪胺酸酶、類酪胺酸酶蛋白1(TLP1)及類酪胺酸酶蛋白2(TLP2)，及為涉及黑色素以黑素體形式至角質細胞之轉移的蛋白質中之一者之黑素親和素，涉及其與Rab27a之結合且經由肌凝蛋白長絲沿黑色素細胞之樹突移動。另外，前列腺素PGE2之形成係藉由單重態氧刺激，其除引起發炎以外亦刺激基質金屬蛋白酶(MMP)之產生，該等基質金屬蛋白酶由於其對歷經很多次日光曝露之損傷皮膚蛋白之不完全修復而在皮膚老化中起重要作用；且亦更確切而言藉由降低皮膚之基底膜中之膠原蛋白IV，導致形成曬斑(老年性雀斑)。
雖然在市場上可獲得許多化妝品及個人護理產品，但開發用於皮膚增亮、改善膚質質量之化妝品及個人護理產品中之經改良並有效的調配物已經且繼續受到公眾顯著的關注。同此，需要確立提供以下特徵之化妝品組成物：良好的皮膚相容性，尤其低刺激可能性；增強之活性；降低之黏度；在無額外防腐劑情況下增強之抗微生物活性及延長之貯藏期限。另外，需要以安全、合法且有成本效益的方式提供此等特徵及性質。
因此，市場需要提供力圖解決上文所描述之至少一些問題的用於調整膚質之替代組成物及方法，或需要至少提供一種替代物。
根據本發明之一個態樣，提供一種用於調整膚質或皮膚增亮之化妝品或個人護理組成物。該組成物包含兩種或多於兩種化合物，各化 合物含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-12-0006-4
其中Y為緊鄰烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自以下各者組成之基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3；(iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2；(ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及(x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-；其衍生物、異構體、鹽及/或其組合；及化妝品可接受之媒劑。
根據本發明之具體實例，兩種或多於兩種化合物選自以下基團中之一或多者：(a)γ-吡喃酮化合物及其鹽，其具有緊鄰由羥基或基於羥基之基團組成的第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構；(b)γ-吡喃酮化合物及其鹽，其具有緊鄰由羰基或基於羰基之基團組成的第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構；(c)磺內醯胺化合物及其鹽，其含有緊鄰第二子結構Y之烯丙基或部 分烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y由形成磺內醯胺環結構之磺醯胺基組成；(d)由雙環芳族及雜環五員環構成的類吲哚化合物及其鹽，該等環含有緊鄰第二子結構Y之烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y由醯胺基組成且形成內醯胺結構；(e)類環己-2-烯酮化合物及其鹽，其具有緊鄰第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y含有使化合物具有二烯丙基或部分二烯丙基之第二不飽和鍵；(f)具有五員及六員雜雙環結構的類腺嘌呤化合物及其鹽，該等雜雙環結構含有靠近第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y由一或多個二級醛亞胺基及一或多個二級胺基組成；及(g)類嘌呤或類黃嘌呤化合物及其鹽，其含有緊鄰第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y由二級胺基或N(H)-C(=O)-N(H)-基團組成。
根據本發明之一個具體實例，兩種或多於兩種化合物各自含有不同Y子結構。根據本發明之其他具體實例，兩種或多於兩種化合物各自含有不同Y子結構，其中Y子結構中之每一者選自不同基團(i)-(x)。
根據本發明之又其他具體實例，組成物包括含有選自相同或不同基團(i)-(x)之相同或不同Y子結構的兩種或多於兩種化合物；及一或多種其他皮膚增亮劑。
根據本發明之一個具體實例，兩種或多於兩種化合物選自由以下組成之群：糖精、麥芽酚、可可豆鹼、其衍生物、異構體、鹽及其組 合。
根據本發明之另一態樣，提供一種調整個體之膚質之方法。該方法包含步驟：將有效量之本發明之化妝品或個人護理組成物局部塗敷於個體皮膚上。
根據本發明之另一態樣，提供一種包含以下步驟之皮膚增亮之方法：將有效量之本發明之化妝品或個人護理組成物局部塗敷於個體皮膚上，以用於增亮皮膚。
根據本發明之又一態樣，提供一種用於決定調整或改善個體之膚質之組成物的方法。該方法包含量測個體之膚質；藉由選擇兩種或多於兩種化合物來鑑別具有黑素生成抑制活性之兩種或多於兩種化合物，各化合物含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-12-0008-5
其中Y為緊鄰烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自以下各者組成之基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3；(iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2； (ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及(x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-；及基於經量測膚質、使用經鑑別化合物製備調配物以便改善膚質。
根據本發明之又另一態樣，提供一種用於決定皮膚增亮劑之組成物之方法。該方法包含決定個體之皮膚類型；藉由選擇兩種或多於兩種化合物來鑑別具有黑素生成抑制活性之兩種或多於兩種化合物，各化合物含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-12-0009-6
其中Y為緊鄰烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自各者組成之以下基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3；(iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2；(ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及(x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-；及基於經決定的個體之皮膚類型、使用經鑑別化合物製備調配物。
根據本發明之另一態樣，提供一種鑑別具有黑素生成抑制活 性之化合物之方法。該方法包含選擇一種化合物，其含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-12-0010-7
其中Y為緊鄰烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自以下各者組成之基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3；(iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2；(ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及(x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-。
結合附圖綜述對本發明之特定具體實例之以下描述時，本發明之其他態樣對一般技術者而言將顯而易見。
在圖式中，其僅藉助於實例說明本發明之具體實例，其中：圖1為顯示臨床試驗中獲得之結果之圖表。該圖表顯示含有菸鹼醯胺之產品組成物與含有麥芽酚及糖精鈉之產品組成物之間的使用成本比較。
圖2顯示在含有麥芽酚及糖精鈉之產品組成物之試驗塗敷中，膚色改 善隨時間推移之間的關係。
圖3顯示塗敷28天後含有麥芽酚(1.5%)及糖精鈉(1.5%)之產品組成物對眼睛周圍之黑眼圈及細紋的作用。
圖4顯示關於各種組成物之貯藏期限穩定性，麥芽酚與糖精一起歷經28天時段的抗微生物活性。
圖5顯示在45℃下儲存30天後各種測試樣品之顏色及乳液穩定性。
圖6顯示麥芽酚及糖精鈉對各種調配組成物之黏度之作用。
圖7顯示各種組成物對歷經14及28天之皮膚黑色素指數之變化的改良。
圖8為線性回歸曲線圖，其比較相對於單獨使用M或SS之彼等物的平均SMI降低，在使用麥芽酚及糖精鈉(M+SS)之情況下皮膚黑色素指數(SMI)降低之程度。針對各SMI降低類別，亦即(<0、<5、<10、<15、<20、<25、<30、<35、<40、<45、<50、<55)，在第28天時間點計算M+S相對於平均值(M或S)之間的人數之差異。
圖9為線性回歸曲線圖，其比較相對於單獨使用M之彼等物之平均SMI降低，在使用麥芽酚及糖精鈉(M+SS)之情況下皮膚黑色素指數(SMI)降低之程度。針對各SMI降低類別，亦即(<0、<5、<10、<15、<20、<25、<30、<35、<40、<45、<50、<55)，在第28天時間點計算M+S相對於M之間的人數之差異。
圖10為線性回歸曲線圖，其比較相對於單獨使用SS之彼等物之平均SMI降低，在使用麥芽酚及糖精鈉(M+SS)之情況下皮膚黑色素指數(SMI)降低之程度。針對各SMI降低類別，亦即(<0、<5、<10、<15、<20、<25、 <30、<35、<40、<45、<50、<55)，在第28天時間點計算M+S相對於SS之間的人數之差異。
圖11為顯示基於螢光在75μM、100μM及300μM之各種濃度下對一些本發明化合物進行的細胞毒性測試之結果之圖表。
(A)定義
除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與本文中之主題所屬之技術者通常所理解之含義相同的含義。如本文中所使用，提供以下定義以便促進對本發明的理解。
如本說明書中所使用，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個參考物。
如本說明書中所使用，術語「烷基(alkyl)」係指包含碳及氫原子之飽和或不飽和基團。
如本說明書中所使用，字首「環(cyclo)」係指呈環形式之結構。
遍及此文件，除非另外相反指示，否則術語「包含(comprising)」、「由……組成(consisting of)」及其類似者應解釋為非詳盡的，或換言之，解釋為意謂「包括(但不限於)」。
(B)篩選方法
直至最近，客戶僅需要儘可能有效地增亮皮膚之產品。但現在出現了新需求。僅搜尋產生更平皮膚或更快速地起作用之更有效的皮膚增亮劑化合物或物質不再足夠，而是搜尋如下化合物或物質：亦對皮膚之 光彩及年輕特性產生顯著改善，亦具有極佳之化妝益處，諸如塗敷之皮膚感覺及均勻性。亦期望其他銷售相關之優勢，諸如使用天然或傳統來源之成分且無合成防腐劑。另外，此等益處及性質需要以方便、穩定、安全、合法及有成本效益的方式提供。因此對上文之解決方案不僅需要含有活性成分(諸如更有效抑制酪胺酸酶之化合物)之更具活性之皮膚增亮劑，且亦需要滿足通常稱作皮膚抗老化之客戶要求的成份。
作為老化之自然結果，所謂的隨時間老化，發生皮膚老化。此由於曝露於日光且尤其UVA輻射而發生，稱作光老化。此等老化類型之常見原因為由於曝露於具有一或多個不配對電子之反應性氧物質，其均累積地發生。在隨時間老化中，ROS藉由代謝產生，且在光老化中，ROS藉由UV光子之作用而產生。皮膚老化之可見跡象包括細紋及皺紋，色斑(諸如『老年斑』)，及皮膚彈性及堅硬度之普遍損失。生理學上，皮膚老化與胞外基質之降解及表皮-真皮接合處之平整相關。皮膚老化之機制包括UV光如何刺激細胞介素之產生，該等細胞介素反過來刺激基質金屬蛋白酶(諸如彈性蛋白酶及膠原蛋白酶)之形成。此降低胞外基質且損害表皮-真皮接合處，其可導致形成老年斑。
為了滿足此等多個要求，已經採納以下方法，開始於理解到歸因於對皮膚外觀及皮膚老化有貢獻之許多不同生理過程，需要許多不同活性成分，且由於現在已知黑素生成為一種複雜過程，均考慮所涉及代謝路徑及控制其之信號傳導路徑中之步驟數。因此，為了係極有效的，皮膚增亮劑需要抑制或拮抗黑素生成代謝及信號傳導路徑(諸如酶及受體)中儘可能多的步驟。為做到此點，許多活性成分為所需的，但理想的為各活 性成分，其具有多個不同作用機制，以便抑制黑素生成代謝及信號傳導路徑中的許多步驟，以及藉由以增強經增亮皮膚之色調之方式增亮皮膚，且獲得其他膚質改善來增強膚質，該等其他膚質改善諸如皮膚光滑度之改善及皺紋與細紋之減少。
必然地，搜尋且鑑別如下多功能化合物，其具有皮膚增亮及膚質改善活性中之兩者或多於兩者的最小值，以及具有高比活性。此從而以減少需要共調配之化合物之數量，及必須經調配以便減少發生於皮膚上之非所要作用(諸如皮膚刺激)的機會之活性成分的濃度。隨後設計具有不同結構且因此不同活性之化合物之互補組合，再次尋求其他膚質益處，諸如其對芳香氣味之貢獻、皮膚感覺及所調配產品之塗敷簡易性。
可隨後對高比活性及多功能化合物之組合做出改變，以符合特定群體之消費者之特殊要求，及最終個別客戶之要求。可隨後將經鑑別化合物封裝或調配成單次或多次使用之形式，諸如膠囊或罐；且呈適於希望快速或更快速增強膚質之客戶的不同活性形式，且維持所實現之所要膚質。
為獲得此類多功能活性成分，所選擇之化合物應具有天然、傳統、安全、合法及有成本效益的特性及性質，使得化合物對大眾市場對客戶而言可接受且負擔得起，且使得其亦可用於高街以及豪華品牌。隨後篩選擁有多個作用機制以及對膚質因素具有益作用的化合物，該等作用機制可在自身黑素生成路徑及/或控制黑色素之合成及分佈的信號傳導路徑中之一或多個階段處，該等膚質因素諸如貢獻於皮膚抗老化作用及紅潤且年輕之外觀的光澤、膚色、減少之皺紋及老年斑、抗刺激性質，及改善之柔 軟度、光滑度、色調之均勻性及彈性。歸因於增強UV輻射之影響的皮膚上之微生物沉積物質(諸如卟啉)，亦期望降低微生物在皮膚上之生長，以便減少UV光造成之損害。
藉由理解結構特性及/或相對獨立於化合物之完整化學結構，與出現其之化合物之作用機制相關且至少部分地指示的子結構，來輔助本發明中所使用之篩選方法。任何單一結構或子結構可發揮兩種或多於兩種不同作用機制。舉例而言，特定子結構往往會負責一或多個包括以下一般類型之作用機制：清除皮膚上之藉由UV光作用產生之反應性氧物質；諸如相對於促效劑，例如MC1-R受體處之α-MSH，充當信號傳導路徑中之拮抗劑；抑制諸如酪胺酸酶之酶或TLP1及TLP2；或尤其經由諸如MITF之轉錄因子下調諸如細胞介素之蛋白質及涉及黑素生成之酶之合成；及將黑色素封裝於黑素體中且轉移至角質細胞。此方法之優勢為其選擇將在基於抑制單一酶之簡單篩選中未經偵測或不使得UV誘導之路徑經測試之活性化合物。
篩選方法進一步包含篩選化合物之額外化妝益處，諸如得到當調配時不使產品變色、不將產品分成不同相、不變得經微生物污染、經氧化或污染衣服的穩定產品之能力。其他益處包括提高調配物之物理穩定性，降低調配物之黏度，使得額外活性成分可在不降低塗敷簡易性及化妝品產品之皮膚感覺的情況下添加。
隨後針對實現快速且有效之皮膚增亮及高品質之經增亮皮膚的能力，此以最好藉由僅部分抑制黑素生成路徑及/或信號傳導路徑或其他生理過程中之若干階段進行之溫和且平緩方式實現，以組合方式評估經 鑑別化合物之用途，使得對皮膚亮度及品質之總累積作用大於若使用具有單一作用機制之任何單一活性成分時之作用。然而當使用不同皮膚增亮活性成分之組合時，其快速起作用以產生高品質之可見增亮之皮膚，以及如上文所詳述之其他益處。
在選擇用於皮膚增亮及膚質增強之合適候選物中使用此方法，已鑑別出一系列具有皮膚增亮、膚色及膚質改善及/或調配益處之結構上多樣的化合物。該等化合物擁有許多不同但互補之作用機制。
因此，在本發明之一個態樣中，提供一種鑑別具有黑素生成抑制活性之化合物之方法。該方法包含選擇一種化合物，其含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-12-0016-8
其中Y為緊鄰烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自以下各者組成之基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3；(iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2；(ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及 (x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-；發現皮膚增亮及膚質改善之功效可藉由使用化合物之組合達至最大，其中各化合物含有結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構及選自如上文所描述之基團(i)-(x)中之一者的第二子結構Y。發現化合物當彼此組合使用時最好地起作用，特別當將具有不同子結構Y之化合物組合時，因為具有不同子結構Y之化合物中之每一者將具有不同作用機制且因此該等化合物可抑制多個黑素生成路徑。
鑑別為決定本發明化合物之皮膚增亮活性之子結構在鑑別且設計具有黑素生成抑制活性之組成物中為必需的。在無此等子結構之情況下，將需要昂貴、消耗時間及精力之高通量篩選，而相反，子結構使得非常高效的低通量篩選能夠進行。
本發明化合物擁有改善膚色及膚質之活性，且具有調配優勢。該等化合物可用以彼此組合地得益，且尤其當與互補化合物及物質組合調配於化妝品及個人護理產品中時，該等互補化合物及物質強化其皮膚增亮活性(諸如表皮穿透增強劑)，或減少皮膚色素沉著(諸如UV吸收劑、UV阻斷劑)；且與目前使用之皮膚增亮劑組合時，且具有復原及抗老化活性及/或調配優勢(諸如貯藏期限延長之活性)。
(C)化合物及組成物
根據本發明之一個態樣，提供一種用於調整膚質或皮膚增亮之化妝品或個人護理組成物。該組成物包含兩種或多於兩種化合物，各化合物含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-12-0017-9
其中Y為緊鄰烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自以下各者組成之基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3；(iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2；(ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及(x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-；其衍生物、異構體、鹽及/或其組合；及化妝品可接受之媒劑。
含有烯丙基或部分烯丙基羰基子結構(ACSS)之兩種或多於兩種化合物及/或其衍生物、異構體、鹽及/或其組合選自以下群中之一或多者，該等群由以下各者組成：(a)γ-吡喃酮化合物及其鹽，其含有緊鄰由羥基或基於羥基之基團組成的第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構。屬於此群之化合物藉由抑制酪胺酸酶-如包括如反應性氧物質(諸如單重態氧)之清除劑之抗氧化劑-且抑制細胞介素形成來起作用。此類化合物之實例包括(但不限於)麥芽酚、乙基麥芽酚、乙醯水楊酸、烏頭酸及原兒茶酸；(b)γ-吡喃酮化合物及其鹽，其含有緊鄰由羰基或基於羰基之基團組 成的第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構。此類化合物之實例包括但不限於去氫乙酸；(c)磺內醯胺化合物及其鹽，其含有緊鄰第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y由形成磺內醯胺環結構磺醯胺基組成。屬於此群之化合物充當MC1-R受體處之拮抗劑。此類化合物之實例包括(但不限於)糖精、糖精鈉及乙醯磺胺酸鉀(potassium acesulphame)；(d)由雙環芳族及雜環五員環構成的類吲哚化合物及其鹽，該等環含有緊鄰第二子結構Y之烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y由醯胺基組成且形成內醯胺結構。屬於此群之化合物抑制類酪胺酸蛋白1及/或2。此類化合物之實例包括但不限於鄰苯二甲醯亞胺；(e)類環己-2-烯酮化合物及其鹽，其具有緊鄰第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y含有使化合物具有二烯丙基或部分二烯丙基之第二不飽和鍵。屬於此群之化合物具有包括清除反應性氧物質(諸如單重態氧)且抑制細胞介素形成之作用機制。此類化合物之實例包括但不限於斑螯黃質；(f)具有五員及六員雜雙環結構的類腺嘌呤化合物及其鹽，該等雜雙環結構含有靠近第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y由一或多個二級醛亞胺基及一或多個二級胺基組成。屬於此群之化合物藉由包括抑制腺苷酸環化酶之機制起作用。此類化合物之實例包括(但不限於)鳥嘌呤、鳥苷、單磷酸鳥苷、肌苷、單磷酸肌苷；及(g)類嘌呤或類黃嘌呤化合物及其鹽，其含有緊鄰第二子結構Y之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，該第二子結構Y由二級胺基或 N(H)-C(=O)-N(H)-基團組成。已知屬於此群之化合物為腺苷結合受體之拮抗劑。該等化合物藉由如下機制起作用：包括經由腺苷酸環化酶之抑制，或可抑制腺苷酸環化酶且因此藉由剝奪其環狀AMP而充當蛋白激酶之間接抑制劑，或可與胸腺嘧啶二聚體複合且預防其結合至其受體。此類化合物之實例包括(但不限於)可可豆鹼、次黃嘌呤、黃嘌呤及尿嘧啶。
在一些具體實例中，兩種或多於兩種化合物選自由以下組成之群：
Figure 106102289-A0202-12-0020-10
Figure 106102289-A0202-12-0021-11
Figure 106102289-A0202-12-0022-12
Figure 106102289-A0202-12-0023-13
及其衍生物、異構體、鹽及/或其組合。
本發明化合物可以源自植物物質或酵母之提取物的形式提供。此類化合物之實例包括(但不限於)麥芽酚、可可豆鹼、含有肌苷、單磷酸鳥苷及/或嘌呤之蛇麻子提取物及酵母提取物。
在一些具體實例中，兩種或多於兩種化合物各自含有不同Y子結構。在其他具體實例中，兩種或多於兩種化合物各自含有不同Y子結構，其中Y子結構中之每一者選自不同基團(i)-(x)。
在本發明之其他具體實例中，組成物包含含有相同或不同Y子結構之兩種或多於兩種化合物，其中Y子結構中之每一者選自相同或不同基團(i)-(x)；及一或多種其他皮膚增亮劑。
如上文所描述之化合物包括UV誘導之黑素生成藉由以下方式降低之化合物：藉由因日光(諸如UV輻射且尤其UVB輻射)對皮膚之作用而產生的黑素生成信號傳導路徑之失活引發劑之某一組合，藉由抑制黑素生成路徑或一或多個黑素生成信號傳導路徑中之一或多個階段，及藉由抑制自前驅體胺基酸至轉移於角質細胞中之黑色素之黑素生成路徑中之一或多個階段。
如上文所描述之化合物包括擁有如下之某一組合之化合物：黑素生成抑制、膚色改善、增強對膚質之一或多個態樣之作用，諸如增強皮膚之光滑度或減少皺紋或眼睛周圍之黑眼圈，及一或多種調配益處，諸如藉由預防微生物污染物之生長延長化妝品產品之貯藏期限。
歸因於黑素生成過程之複雜性及所期望膚質效果及性質之範圍，本發明之兩種或多於兩種化合物可擁有兩種或多於兩種不同膚質改善活性之不同組合且具有不同適用之作用機制。所期望膚質效果及性質包括皮膚增亮，改善膚色及其他所期望之皮膚特徵(諸如光滑度)，減少皺紋及眼睛周圍之黑眼圈，及針對使用其之化妝品產品之調配優勢以便延長貯藏期限，或藉由降低乳霜之黏度且因此改善其在皮膚上擴散的簡易性，使得各化合物具有不同多功能之膚質改善性質。
包含如上文所描述之兩種或多於兩種化合物之本發明組成物具有兩種或多於兩種皮膚增亮及膚質改善之作用，諸如藉由藉分別增加a*(玫紅色調)及/或降低b*(黃膚色)組分改善膚色，及/或藉由減少細紋及皺紋、色斑或微生物損害之強度；及/或改善皮膚光澤、抗刺激性質、柔軟度、光滑度、彈性、皮膚細胞再生及外觀均勻度及年輕皮膚之其他特性。該等作用經證實且在下文實施例5、6及7中說明。
包含如上文所描述之兩種或多於兩種化合物之本發明組成物擁有當化合物用於化妝品或個人護理產品時以調配優勢形式給出品質益處的一或多個特性或性質。該組成物擁有貯藏期限延長之性質；積極氣味；添加有組成物之產品上乳霜之降低黏度，且因此改善乳霜在皮膚上擴散之簡易性；或儲存時耐顏色形成性。此等特性或性質在下文實施例8、9及10 中說明。
本發明組成物具有高比活性，使得組成物可在使用之僅一至兩個週內產生可見的經改善皮膚，即使當以低濃度使用且無改善活性(諸如表皮穿透增強劑)且改善使用其之消費型產品(諸如能夠作出無防腐劑要求)之任何額外成分時亦如此，從而使歸因於所使用化學物質防腐劑之任何皮膚刺激或其他非所要作用降至最低。此等特性或性質在實施例1及17中說明。
當以小於1% w/w之劑量溶解於乳霜或一些其他類似形式中、每天塗敷兩次但無任何其他活性物質(諸如穿透增強劑成分)存在於乳霜中時，本發明組成物可在14天內明顯地降低人類皮膚之色素沉著程度，該等任何其他活性物質可增強化合物之活性，或可降低UV誘導之皮膚色素沉著，諸如UV吸收劑，一般不太可獲得且因此比本發明化合物更昂貴，因此可簡單地調配且製備低成本端產品。此作用在下文實施例1中說明。
在一些具體實例中，本發明組成物包括具有降低內源性及/或UV誘導之黑素生成的皮膚增亮活性、以及額外膚色、膚質改善及/或化妝及調配優勢之某一組合的化合物。本發明之例示性具體實例包括包含兩種或多於兩種化合物之組成物，該兩種或多於兩種化合物選自由以下組成之群：糖精、麥芽酚、可可豆鹼、其衍生物、異構體、鹽及/或其組合。在一個具體實例中，組成物包含糖精及/或其鹽及麥芽酚，較佳糖精鈉及麥芽酚。在另一具體實例中，組成物包含麥芽酚及可可豆鹼。在又另一具體實例中，組成物包含糖精及/或其鹽、麥芽酚及可可豆鹼。
亦已證實麥芽酚為活體內皮膚增亮劑，且具有活體外黑素生成降低活性，以及抗氧化劑活性、膚色及膚質改善活性。
在下文實施例3中，顯示作為測試麥芽酚對經培養黑色素細胞之增亮作用之結果，麥芽酚(3-羥基-2-甲基-4H-哌喃-4-酮)可有效地降低黑素生成活性(參見實施例3中之表X)，其中在B16培養之黑色素細胞分析中IC50為0.065g/l。
當以小於2%之濃度調配於化妝品或個人護理產品中時，包含麥芽酚之組成物不具有漂白之顯著傾向。該組成物具有足以在不需要任何其他防腐劑成分之情況下延長經調配化妝品或個人護理產品之貯藏期限的抗微生物及抗氧化劑活性。如上文所描述之麥芽酚之活性描述於下文表I、II、III、V、VI及X以及實施例1及3中。
已證實糖精鈉具有膚色及膚質改善活性，包括皮膚光澤-亮度賦予之性質，以及當調配於產品中時黏度降低性質，足以在不需要任何其他防腐劑成分之情況下延長調配產品之貯藏期限的抗微生物活性，及當糖精與鋅源(諸如氫氧化鋅或氧化鋅)調配時形成鋅醣之能力，以及活體內皮膚增亮劑活性，具有在B16培養之黑色素細胞分析中IC50為0.055g/l之活體外黑素生成降低活性(參見表X及實施例3)。如上文所描述之糖精鈉之活性描述於下文表I、II、III、V、VI、X以及實施例1、3及16中。
當與麥芽酚組合使用時，糖精鈉形成化妝品組成物，其相對於單獨使用之糖精鈉或麥芽酚基於組成物之重量產生更好的抗微生物活性，從而該組合延長經調配化妝品或個人護理產品之貯藏期限。在下文實施例3中，顯示作為測試組合對經培養黑色素細胞之增亮作用之結果，當 與麥芽酚組合使用時糖精鈉可有效地降低黑素生成活性(參見實施例3中之表X)。其中在B16培養之黑色素細胞分析中IC50為0.046g/l，比若獨立使用麥芽酚或糖精鈉時低。當與如上文所描述之麥芽酚組合使用時，糖精鈉之活性描述於下文相關表及實施例中。
麥芽酚及糖精(及糖精鈉)具有良好之抗微生物活性，但當用於B16分析中或人類皮膚上(臨床研究中)時，兩者均曝露於將期望比微生物細胞更敏感之哺乳動物細胞。然而，哺乳動物細胞幾乎不受影響。麥芽酚及糖精兩者或麥芽酚及糖精之組合顯示對B16細胞或完整人類皮膚無真實細胞毒活性。
關於其黑素生成抑制活性，麥芽酚為酪胺酸酶抑制劑且亦為抗氧化劑，包括清除藉由日光對皮膚之作用生成之單重態氧。相比之下，糖精(2H-1 λ 6,2-苯并噻唑-11,3-三酮)不具有酪胺酸酶抑制或抗氧化劑活性；但其含有呈與其醯胺及磺醯胺基團組合之其芳環之形式的親脂基團，給出其與含有苯丙胺酸及其相關醯胺鍵之野鼠色信號傳導肽(ASP)之『藥效基團』類似的結構。由於ASP已經鑑別為結合至MC1-R之α-MSH之內源性拮抗劑，且因此充當黑色素合成之生理抑制劑，因此有可能的是糖精具有類似拮抗劑及黑素生成抑制活性，特別作為其親脂及其醯胺或其磺醯胺基團之組合，可模仿ASP藥效基團之拮抗劑活性。可類似地闡述麥芽酚及糖精之互補膚質增強活性。單重態氧刺激細胞介素，該等細胞介素不僅活化黑素生成，且亦活化MMP之形成，該等MMP諸如在皮膚老化及老年斑形成中起關鍵作用之膠原酶及彈性蛋白酶。同樣，結合至MC1-R之α-MSH之拮抗作用不僅抑制黑素生成，且亦增加所產生褐黑色素而非真黑 色素之比例，使皮膚具有更紅潤且更年輕之外觀。
使用具有不同但互補之作用機制及特性之活性化合物延長本發明化合物之組合之調配益處。雖然麥芽酚具有殺細菌活性，但糖精為抑菌性的，干擾葉酸合成。糖精及麥芽酚具有不同水溶性，且因此其往往會保護乳化產品之不同相且具有不同表皮滲透性質。已顯示結合麥芽酚使用糖精鈉或糖精顯著降低了化妝品及個人護理產品之黏度。由於降低之黏度允許添加其他化合物(例如乙醯磺胺酸鉀，其包括諸如二氧化鈦或氧化鋅之微粒)，因此此為有利的，因此向調配者提供更多靈活性，而不降低產品之塗敷簡易性及皮膚感覺。此外，相對於單獨使用之任一活性成分，與麥芽酚組合使用之糖精鈉亦提供更舒適之芳香。
在各種具體實例中，存在於化妝品或個人護理組成物中之兩種或多於兩種化合物包括量按組成物之總重量計介於0.01至10 wt%範圍內之麥芽酚。在其他具體實例中，麥芽酚以按組成物之總重量計0.02至5 wt%之量存在。在其他具體實例中，麥芽酚以按組成物之總重量計0.01至1 wt%或約0.25 wt%之量存在。
在各種具體實例中，存在於化妝品或個人護理組成物中之兩種或多於兩種化合物包括糖精及/或其衍生物，包括其化妝品可接受之鹽，諸如糖精鈉。在各種具體實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計在0.01至70 wt%範圍內之量存在。在其他具體實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計0.01至60 wt%之量存在。在其他具體實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計0.01至50 wt%之量存在。在又其他具體實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計0.01至40 wt%之量存在。在其他具體 實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計0.01至30 wt%之量存在於組成物中。在其他具體實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計0.01至20 wt%之量存在於組成物中。在又其他具體實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計0.01至10 wt%之量存在於組成物中。在又其他具體實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計0.02至5 wt%之量存在。在各種具體實例中，糖精或糖精鈉以按組成物之總重量計0.01至1 wt%或約0.25 wt%之量存在於組成物中。
如表X及實施例3中所描述，可可豆鹼在B16培養之黑色素細胞分析中具有0.037g/l之IC50的黑素生成降低活性。其亦可以可可提取物之形式使用。
與麥芽酚具有類似結構之其他化合物包括乙基麥芽酚、乙醯水楊酸、檸
Figure 106102289-A0202-12-0029-69
酸(citrazinic acid)及去氫乙酸。在B16培養之黑色素細胞黑素生成抑制分析中，此等化合物之IC50值在0.059至0.262g/l範圍內(參見表VI，實施例2)。此等化合物亦往往會具有殺細菌及殺真菌活性，且因此可延長含有該等化合物之調配產品之貯藏期限。其他化合物包括斑螯黃質、烏頭酸、原兒茶酸、隱丹參酮、泛醌、泛半醌、α-酸葎草酮、類律草酮及近葎草酮、β-酸蛇麻酮、類蛇麻酮及酒花烯二酮，及含有其之蛇麻子提取物，包括含有異葎草酮、蛇麻酸、及異蛇麻酸之煮沸提取物，且其亦可含有黃腐酚(xanthohumol)且其為MMP彈性蛋白酶及膠原蛋白酶之抑制劑。
在一個具體實例中，組成物包含包括糖精、麥芽酚、可可豆鹼、乙醯磺胺酸鉀及去氫乙酸之化合物的組合。
如下文表X及實施例3中所顯示，環狀磺醯胺/
Figure 106102289-A0202-12-0030-67
噻唑啉酮(oxathiazolinone)二氧化物，諸如乙醯磺胺酸及其鹽，特定言之乙醯磺胺酸鉀，在B16培養之黑色素細胞分析中具有IC50為0.058g/l之黑素生成抑制活性。
本發明化合物亦包括鄰苯二甲醯亞胺及其鹽，特別地具有類吲哚結構之鄰苯二甲酸鉀。特定言之，如下文表X及實施例3中所顯示，鄰苯二甲醯亞胺在B16培養之黑色素細胞分析中具有IC50為0.089g/l之黑素生成抑制活性。
具有類似嘌呤結構之化合物包括次黃嘌呤(0.07g/l之IC50，表X，實施例3)；黃嘌呤；嘌呤核苷及核苷酸衍生物，諸如單磷酸肌苷(IMP)(0.227g/l之IC50，表X，實施例3)及單磷酸鳥苷(GMP)(0.07g/l之IC50，表X，實施例3)及其代謝物，諸如鳥嘌呤(0.056g/l之IC50，表X，實施例3)、亦可以酵母提取物之形式使用之次黃嘌呤及黃嘌呤。此外，具有類似子結構之化合物包括檸
Figure 106102289-A0202-12-0030-68
酸(citrazinic acid)(0.077g/l之IC50，表X，實施例3)及靛紅酸酐(0.132g/l之IC50，表X，實施例3)，及其水合產物鄰胺基苯甲酸N-羧酸。
本發明化合物之膚質增強活性亦可藉由其作為呈均二聚或雜二聚鹽形式之具有經證實具有局部健康及品質益處之陽離子(諸如鋅及銅)之鹽而增強，本發明化合物、特定言之麥芽酚、去氫乙酸、糖精、可可豆鹼及乙醯磺胺酸之均二聚及雜二聚鋅鹽之實例包括均二聚體Zn(糖精)2、Zn(麥芽酚)2、Zn(可可豆鹼)2、Zn(去氫乙酸)2、Zn(乙醯磺胺酸)2；及雜二聚體糖精-Zn-麥芽酚、糖精-Zn-乙醯磺胺酸、糖精-Zn-去氫乙酸、糖精-Zn- 可可豆鹼；麥芽酚-Zn-去氫乙酸、麥芽酚-Zn-可可豆鹼、麥芽酚-Zn-乙醯磺胺酸；去氫乙酸-Zn-可可豆鹼、去氫乙酸-Zn-乙醯磺胺酸及可可豆鹼-Zn-乙醯磺胺酸。當該等化合物與諸如氧化鋅之鋅化合物、鋅氫氧化物或葡糖酸鋅調配、使得其鋅鹽在化合物調配後即形成時，獲得鋅鹽(參見實施例16)。
本發明化合物、特定言之麥芽酚、去氫乙酸、糖精、可可豆鹼及乙醯磺胺酸之均二聚及雜二聚銅鹽包括均二聚體Cu(糖精)2、Cu(麥芽酚)2、Cu(可可豆鹼)2、Cu(去氫乙酸)2、Cu(乙醯磺胺酸)2；及雜二聚體糖精-Cu-麥芽酚、糖精-Cu-乙醯磺胺酸、糖精-Cu-去氫乙酸、糖精-Cu-可可豆鹼；麥芽酚-Cu-去氫乙酸、麥芽酚-Cu-可可豆鹼、麥芽酚-Cu-乙醯磺胺酸；去氫乙酸-Cu-可可豆鹼、去氫乙酸-Cu-乙醯磺胺酸及可可豆鹼-Cu-乙醯磺胺酸。
本發明化合物包括本發明化合物之上文鋅鹽及銅鹽之組合，及亦雜二聚鹽，其由選自本文中所描述之化合物(例如糖精)之一個陰離子及選自已知具有皮膚增亮及/或膚質改善活性之化合物(諸如曲酸)以形成雜二聚鹽的第二陰離子構成，該等雜二聚鹽諸如糖精-Zn/Cu-曲酸；鋅/銅雜二聚體，其由一個陰離子(諸如糖精或麥芽酚等)及為已知抗老化或膚質改善活性劑(諸如抗壞血酸，或具有脫落活性之α-羥基酸，諸如乙醇酸及乳酸)的第二陰離子組成，及由為如上之已知皮膚增亮活性劑之一個陰離子以及為已知抗老化活性成分之第二陰離子組成之鋅/銅雜二聚體。在各種具體實例中，該鹽包含均二聚及/或雜二聚鹽，其中鋅陽離子橋接兩個相同或不同陰離子。在其他具體實例中，該鹽包含均二聚及/或雜二聚鹽，其中銅陽離子橋接兩個相同或不同陰離子。
本發明化合物進一步包括如下化合物，其中其一或多個皮膚 增亮作用機制包括以下中之一或多者：使引發黑素生成的針對皮膚之UV損害產物(諸如反應性氧物質)失活；或產生細胞介素及其他信號傳導化合物；在信號傳導路徑中充當拮抗劑或反向促效劑；抑制酶；影響轉錄因子之活性；或藉由下調涉及黑素生成之蛋白質之合成。
本發明化合物進一步包括如下化合物，其擁有一結構或一或多個子結構，使其具有用於皮膚增亮之一或多個作用機制，涉及黑素生成代謝路徑之抑制及/或一或多個黑素生成信號傳導路徑之抑制，且另外，用於藉由抑制非所要過程及/或藉由刺激所期望過程改善膚色之品質及/或膚質的一或多個作用機制，且涉及一或多種調配益處。
本發明化合物進一步包括如下化合物，其在MC1-R受體處充當拮抗劑或反向促效劑，且如此抑制黑素生成且改變所產生黑色素之顏色。此反過來將膚色調整成更加粉紅之色調，因此顯示單一作用機制可如何在皮膚亮度及膚質方面產生非常相異之改善。
本發明化合物包括如下化合物，其降低已知藉由降低UV誘導之MMP形成來刺激細紋及皺紋、老年斑及發炎之形成的細胞介素之形成，因此改善膚質以及抑制黑素生成，再次顯示單一作用機制可如何在皮膚亮度及膚質方面產生兩種相異之改善。
本發明化合物包括如下化合物，其使諸如單重態氧之反應性氧物質失活，且因此抑制皮膚老化作用；諸如藉由拮抗刺激細胞介素產生之單重態氧且因此降低前列腺素刺激之發炎及刺激、基質金屬蛋白酶形成，及因此例如經由預防膠原蛋白4代謝降低皺紋形成及老年斑之發展。
本發明化合物包括拮抗胸腺嘧啶二聚體光降解產物或使其 失活且因此降低其對黑素生成之引發之化合物。
(D)化妝品組成物
在各種具體實例中，本發明之化妝品或個人護理組成物包含兩種或多於兩種化合物之互補組合，所有化合物擁有結構I之共同烯丙基或部分烯丙基羰基子結構(ACSS)。化合物之組合擁有皮膚增亮活性，以及膚色改善、膚質增強及調配優勢中之一或多者，且具有不同物理化學特性。其中化合物中之每一者含有結構I之共同烯丙基或部分烯丙基羰基子結構以及不同第二子結構Y，該等化合物擁有不同作用機制。此使得兩種或多於兩種化合物之各組合能夠抑制黑素生成中之多個不同步驟，因此使相較於僅使用一種化合物實現之其功效及有益作用範圍達至最大。組合使得能夠實現良好的作用，即使當以低濃度且在不需要使用任何額外成分以改良組成物之作用的情況下使用化合物時亦如此，從而使任何非所要作用降至最低。下文實施例15說明此等作用。
在各種具體實例中，用於調整膚質之化妝品或個人護理組成物包含本發明之兩種或多於兩種化合物之互補組合，其中物理化學特性包括(但不限於)可溶性及logP值；黑素生成之多個不同步驟包括(但不限於)抑制黑素生成代謝路徑、抑制引發黑素生成之化合物、抑制黑素生成信號傳導路徑(諸如細胞介素之形成)中之各個階段、黑素生成信號傳導路徑中不同步驟之拮抗、修改轉錄因子之活性，及下調參與黑素生成代謝或信號傳導路徑之蛋白質或酶之形成，該等路徑包括諸如經由轉錄因子MITF之共用作用機制。物理化學特性進一步包括不需要任何額外成分，諸如表皮穿透增強劑化合物、待添加之物質及防腐性化學物質。此消除額外 成分可引起之針對皮膚之非所要作用，包括皮膚刺激及敏化。下文實施例15說明此等作用。
在一些具體實例中，本發明之化妝品或個人護理組成物包含選自由以下各者組成的化合物之一個組合之兩種或多於兩種化合物：麥芽酚及/或去氫乙酸與糖精、糖精鈉、鋅醣或銅醣及/或乙醯磺胺酸鉀及/或可可豆鹼。在一個具體實例中，組成物包含麥芽酚與糖精鈉之組合。在此具體實例中，皮膚增亮、膚色及膚質改善、香氣及貯藏期限延長之活性藉由調配物中之其不同但互補之個別活性來增強。舉例而言，糖精與麥芽酚組合使用，因為兩者擁有不同但互補之黑素生成之抑制、膚色及膚質改善性質，及產生更有效作用之不同調配特性，諸如不同抗微生物活性及麥芽酚與糖精鈉之不同溶解性質(參見下文實施例)。
在一些具體實例中，化妝品或個人護理組成物包含如上文所描述之化合物之鋅鹽及銅鹽的組合。該等鹽包括本發明化合物之均二聚及雜二聚鋅鹽，包括麥芽酚、去氫乙酸、糖精、可可豆鹼及乙醯磺胺酸之鹽。此類鹽之實例包括(但不限於)均二聚體Zn(糖精)2、Zn(麥芽酚)2、Zn(可可豆鹼)2、Zn(去氫乙酸)2、Zn(乙醯磺胺酸)2；及雜二聚體糖精-Zn-麥芽酚、糖精-Zn-乙醯磺胺酸、糖精-Zn-去氫乙酸、糖精-Zn-可可豆鹼；麥芽酚-Zn-去氫乙酸、麥芽酚-Zn-可可豆鹼、麥芽酚-Zn-乙醯磺胺酸；去氫乙酸-Zn-可可豆鹼、去氫乙酸-Zn-乙醯磺胺酸及可可豆鹼-Zn-乙醯磺胺酸及本發明化合物之相對應銅鹽之組合。
在一些具體實例中，化妝品或個人護理組成物包含如下兩種或多於兩種化合物，其針對具有不同皮膚類型、不同年齡或種族或具有其 他個體或群局部要求之客戶之特定要求來特定組合。此藉由選擇僅或主要對活性需要經修改以符合特定群體之人們或個體之特殊要求的僅彼等酶、蛋白質、轉錄因子等起作用的化合物之組合來進行(參見實施例5)。調配物之變化形式之例示性具體實例顯示於實施例14及15中。
(E)用途
在一個具體實例中，本發明係關於本發明之兩種或多於兩種化合物調配化妝品或個人護理組成物以用於調整膚質之用途。對膚質之調整包括降低內源性及/或UV誘導之黑素生成；降低黑素生成代謝路徑及/或一或多個信號傳導路徑之活性，該信號傳導路徑之活性控制黑素生成代謝路徑之活性；降低個體皮膚之黑色素含量；使皮膚、色斑、雀斑、瑕疵及個體眼睛周圍之黑眼圈增亮。該用途進一步包含增強膚質活性，包括藉由增加a*(玫紅色調)及/或降低b*(黃膚色)組分來改善個體之經增亮皮膚之色調及光滑度；藉由改善皮膚光澤、抗刺激性質、柔軟度、光滑度、彈性及皮膚外觀之均勻度來減少個體之細紋及皺紋。
在另一具體實例中，本發明係關於如上文所描述之化妝品或個人護理組成物作為皮膚增亮劑之用途。
在一個具體實例中，如上文所描述之化合物及其組合之用途包括化合物、特定言之麥芽酚、去氫乙酸、糖精、可可豆鹼及乙醯磺胺酸之均二聚及雜二聚鋅鹽的組合。此類鹽之實例包括(但不限於)均二聚體Zn(糖精)2、Zn(麥芽酚)2、Zn(可可豆鹼)2、Zn(去氫乙酸)2、Zn(乙醯磺胺酸)2；及雜二聚體糖精-Zn-麥芽酚、糖精-Zn-乙醯磺胺酸、糖精-Zn-去氫乙酸、糖精-Zn-可可豆鹼；麥芽酚-Zn-去氫乙酸、麥芽酚-Zn-可可豆鹼、麥芽酚-Zn- 乙醯磺胺酸；去氫乙酸-Zn-可可豆鹼、去氫乙酸-Zn-乙醯磺胺酸及可可豆鹼-Zn-乙醯磺胺酸。該用途亦包括使用如上文所描述之化合物之相對應銅鹽及該等化合物之鋅鹽及銅鹽之組合。均二聚及雜二聚鋅/銅鹽增亮且改善膚色及膚質，包括針對瑕疵之可能作用，諸如痤瘡減少，且獲得諸如產品之貯藏期限延長之調配優勢。此等作用在(實施例11、實施例16)中說明。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與增強該兩種或多於兩種化合物之活性之其他化合物及物質組合，諸如與防止UV光刺激黑素生成之其他化合物及物質組合，以用於調整膚質或皮膚增亮。在一些具體實例中，兩種或多於兩種化合物之組合係選自由以下組成之群：麥芽酚與糖精；麥芽酚與糖精鈉；麥芽酚與鋅醣；及麥芽酚與銅醣。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與亦具有黑素生成抑制活性之其他化合物、植物提取物及物質組合，以用於調整膚質或皮膚增亮。在一些具體實例中，兩種或多於兩種化合物之組合係選自由以下組成之群：麥芽酚與糖精；麥芽酚與糖精鈉；麥芽酚與鋅醣；及麥芽酚與銅醣。植物提取物及物質之實例包括(但不限於)菸鹼醯胺、甘草根提取物、熊葡萄提取物、α-及β-熊果苷，及抗壞血酸及其衍生物，諸如抗壞血酸基-2葡糖苷及抗壞血基磷酸鎂(參見實施例1、實施例7、實施例12)。
在其他具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種 化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與防止UV光刺激黑素生成(實施例12)之其他化合物及物質組合，以用於調整膚質或皮膚增亮。此類其他化合物及物質包括紫外線B吸收劑(諸如甲氧基肉桂酸辛酯)及/或紫外線A吸收劑(諸如丁基甲氧基二苯甲基甲烷)及/或UV阻斷物質，諸如二氧化鈦及氧化鋅；抗氧化劑，諸如生育酚、生育酚乙酸酯、抗壞血酸或棕櫚酸抗壞血酸酯，及抗壞血酸及其衍生物。在一些具體實例中，兩種或多於兩種化合物之組合係選自由以下組成之群：麥芽酚與糖精；麥芽酚與糖精鈉；麥芽酚與鋅醣；及麥芽酚與銅醣。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與具有皮膚復原及抗老化活性(實施例11及13)之其他化合物組合，以用於調整膚質或皮膚增亮。此類其他化合物包括(但不限於)UV吸收及阻斷化合物及物質；抗氧化劑；膠原蛋白酶及彈性蛋白酶之抑制劑；保濕劑，諸如甘油、玻尿酸及其鹽；植物鞘胺醇及神經醯胺；具有抗痤瘡活性及神經醯胺刺激活性之菸鹼醯胺；具有脫落活性之α-羥基酸，諸如乳酸、檸檬酸(citric acid)及乙醇酸；抗糖基化劑，諸如藤黃酚(garcinol)、精胺酸及吡咯啶酮羧酸；抗起皺活性成分，諸如視黃醇及棕櫚酸視黃酯；及UV吸收劑及阻斷劑；及如上文所描述之抗氧化劑。包含該等化合物之組成物使得經增亮皮膚更年輕，具有不太老之特性，諸如更光滑、更軟之感覺及紅潤之外觀(實施例14)。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種 化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與具有互補於其用途之調配特性(諸如具有貯藏期限延長之性質)(實施例8)之其他化合物及/或物質組合。
在其他具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與其他化合物組合，以用於產生不同色調之黑色素且因此在經增亮皮膚中產生所期望膚色或維持經增亮皮膚之色調。此類化合物之實例包括但不限於自鞣劑，諸如二羥基丙酮。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與藉由黑素生成代謝路徑代謝之其他化合物組合，以產生不同色調之黑色素且因此在經增亮皮膚中產生所期望膚色或維持經增亮皮膚之色調。
在一些具體實例中，本發明係關於化合物及如上文所描述之本發明化合物之組合在化妝品及個人護理產品調配物中的用途，該等調配物諸如皮膚增亮劑乳霜(skin lightener cream)、洗劑、保濕劑、臉部噴霧劑、身體噴霧劑、防曬產品、斑點及瑕疵乳霜、眼霜、乳液、精華液、按壓精華液、膏劑、塗敷器棒(applicator stick)、香精、軟膏、氣霧劑、噴霧劑(spray)、噴霧劑(mist)、滾抹劑(roll-on)、香膏、凝膠、面罩、臉部發泡體、調色劑、濃縮物、安瓿、膠囊、化妝水、化妝粉盒(cosmetic compact)及化妝粉 底、肥皂及身體洗液，或在具有復原、抗老化或膚質改善性質(例如參見實施例11、12、13及14)之產品中的用途，特定言之，濃度高達10%，以提供一系列益處，且使用不同絕對及相對濃度之化合物之組合，特定言之以提供一系列具有不同活性以符合不同群體及個體之特殊要求之產品。
在一個具體實例中，本發明係關於如上文所描述之本發明化合物及化合物之組合以可食形式用於化妝及個人護理目的的用途，諸如可食補充劑、可食食物及飲料、可食藥妝品、營養藥物、可食錠劑及可食維生素。
在一些具體實例中，本發明係關於一系列化妝品調配物，其具有互補之皮膚增亮、膚色及膚質改善之作用及調配優勢，且其中各調配物含有不同組合及絕對及相對濃度的如上文所描述之本發明化合物，使得在範圍內之各化妝品調配物提供皮膚增亮、膚色及膚質活性及益處之不同組合。
在一些具體實例中，本發明係關於如上文所描述之本發明化合物、包括其鹽尤其其鋅及/或銅鹽之一系列不同化妝品調配物的用途，以達成且隨後維持用戶所需的膚白、膚色及膚質方面之所要改善，此視用戶不同皮膚類型、年齡、種族及生活方式(諸如曝露於日光之程度)而定，且亦視以下因素而定：諸如季節、時令及時尚驅勢、所要之皮膚增亮及膚質增強之程度、彼等改善所需之速度及直接性，且亦視所要膚白及膚質已經實現後增強需要維持之程度而定。此將藉由使用含有本發明之不同化合物之不同組合的一系列不同化妝品調配物來實現，且其中供任何群體或個體使用之特定調配物基於彼等成分之作用機制而選擇，彼等成分最好地匹 配該群體或個體所需之膚質之改變。另外，各調配物將可以活性不同之至少兩種形式獲得，視膚質需要改變之程度及改變過程中之階段而定來使用，使得例如在過程結束時低活性調配物可持續使用以便僅維持所實現之所要膚質。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含如上文所描述之均二聚及雜二聚鋅/銅鹽之化妝品或個人護理組成物，以用於增亮且改善膚色及膚質、諸如痤瘡之治療條件，提供鋅之皮膚健康、傷口癒合及抗真菌之益處，且用於獲得諸如貯藏期限延長之調配優勢。
在一些具體實例中，本發明係關於新化妝品產品，其藉由將所需個別均二聚或雜二聚鹽添加至產品中來含有如上文所描述之均二聚及雜二聚鋅/銅鹽；或其中新化妝品產品根據含有麥芽酚、糖精/糖精鈉、去氫乙酸、乙醯磺胺酸及可可豆鹼中之一或多者之乳霜調配物，藉由添加化妝品可接受之可溶性或不溶性鋅源(諸如分別為氫氧化鋅或硫酸鋅或氧化鋅)(實施例16)而製備。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與一或多種植物提取物組合。植物提取物包括但不限於麥芽、人參、大豆、松樹、含有麥芽酚之咖啡提取物及含有可可豆鹼之可可提取物。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與一或多種植物提取物 組合，該等植物提取物獲自阿育吠陀(Ayurveda,Jamu)、傳統中藥(Traditional Chinese Medicine)或其他傳統東方藥(Traditional Oriental Medicine)。
在一個具體實例中，本發明係關於如本文中所描述之化合物之一系列化妝品調配物的用途，該等化合物呈單次或多次使用形式，諸如膠囊或在罐或管容器中，且具有不同功效，以在膚質改善方案期間使用(實施例14)。
在一個具體實例中，本發明係關於化合物及化合物之組合在如本文中所描述之產品中、在意欲增亮及/或改善膚質(包括色斑之增亮)之產品中的用途。
在一些具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，以用於化妝品或個人護理產品中，以增強化妝品或個人護理產品之芳香。在一個具體實例中，化合物包括糖精鈉、麥芽酚及50：50 w/w之糖精鈉與麥芽酚之摻合物，在水包油乳霜中之香氣臨限值分別為0.16%、0.09%及0.11%。在另一具體實例中，無香氣產品可按以下方式調配：使用如本文中所描述之化合物及化合物之組合以低於其香氣臨限值之濃度調配，或藉由藉添加其他提取物、芳香劑或化合物，包括添加L-薄荷醇或合成香料或香氣物質(諸如檸檬烯、香草醇或玫瑰油香精)，修改含有如本文中所描述之化合物及化合物之組合的產品之芳香特性來調配。
在一個具體實例中，本發明係關於如本文中所描述之化合物及化合物之組合的用途，其用於製備均具有皮膚增亮及其他膚質益處之產 品，包括使色斑、瑕疵及區域諸如老年斑(老年性雀斑)增亮，及/或藉由增加a*及/或降低b*玫瑰及黃膚色組分來改善膚色，及/或藉由減少細紋及皺紋、色斑強度，及/或改善皮膚光澤、柔軟度、光滑度及彈性(實施例5、6及7)。
在一個具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，與除臭劑及/或止汗劑組合，以用於降低皮膚上之微生物活性。
在一個具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，以用於延長化妝品或個人護理產品之貯藏期限(實施例8)。
在一個具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，以用於降低化妝品或個人護理產品之黏度。此從而能夠包括高濃度之活性成分，諸如如本文中所描述之高濃度皮膚增亮劑化合物之調配物，以便針對含有高濃度黑色素之色斑具活性(實施例10)。
在一個具體實例中，本發明係關於一種包含兩種或多於兩種化合物之組合之化妝品或個人護理組成物，化合物中之每一者含有如上文所描述之結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，特定言之，呈如本文中所描述之其鋅鹽形式，以用於降低化妝品或個人護理產品中之顏色形成(實 施例16)。
在一些具體實例中，本發明係關於用於保存化妝品產品、個人護理產品、食物產品、飲料產品及其他產品之組成物，該等產品包含本發明化合物，特定言之兩種或多於兩種化合物之組合，各化合物含有結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構。特定言之，組成物包含麥芽酚、去氫乙酸、斑螯黃質、糖精、乙醯磺胺酸、葎草酮、類律草酮、近葎草酮、異葎草酮、蛇麻酸、蛇麻酮、類蛇麻酮及酒花烯二酮及其鹽及其組合。本發明進一步包括將一定濃度之組成物用於待保存之產品，特定言之但不必低於風味及香氣臨限值，以防止彼等產品之微生物生長及/或氧化及隨之發生的腐敗(諸如藉由微生物污染及/或酸敗)，以便延長其作為安全產品之穩定性及因此其貯藏期限，且替代合成化學防腐劑(諸如用於化妝品及個人護理產品之對羥苯甲酸酯，及食物產品及飲料產品中之苯甲酸)之用途(實施例8)。
根據本發明之一個態樣，提供一種調整個體之膚質之方法。該方法包含步驟：將有效量之本發明之化妝品或個人護理組成物局部塗敷於個體皮膚上。
根據本發明之另一態樣，提供一種皮膚增亮之方法。該方法包含步驟：將有效量之本發明之化妝品或個人護理組成物局部塗敷於個體皮膚上，以用於增亮皮膚。
在各種具體實例中，該方法包含向皮膚塗敷化妝品組成物，其包含兩種或多於兩種化合物，包括糖精衍生物及/或其他化合物，各化合物含有結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構，每次塗敷每cm2所塗敷皮 膚的活性劑的量在0.001mg/cm2至0.38mg/cm2範圍內。在各種具體實例中，每次塗敷每cm2所塗敷皮膚之活性劑的量在0.001mg/cm2至0.30mg/cm2範圍內。在各種具體實例中，每次塗敷每cm2所塗敷皮膚之活性劑的量在0.001mg/cm2至0.20mg/cm2範圍內。在各種具體實例中，每次塗敷每cm2所塗敷皮膚之活性劑的量在0.001mg/cm2至0.10mg/cm2範圍內。在各種具體實例中，每次塗敷每cm2所塗敷皮膚之活性劑的量在0.001mg/cm2至0.05mg/cm2範圍內。在各種具體實例中，每次塗敷每cm2所塗敷皮膚之活性劑的量在0.001mg/cm2至0.01mg/cm2範圍內。
在各種具體實例中，該方法包含將本發明之化妝品或個人護理組成物一天一次、一天兩次、一天三次或每兩天一次塗敷於個體皮膚上。
在一個具體實例中，對膚質之調整包括降低內源性及/或UV誘導之黑素生成；降低黑素生成代謝路徑及/或一或多個信號傳導路徑之活性，該信號傳導路徑之活性控制黑素生成代謝路徑之活性；降低個體皮膚之黑色素含量；使皮膚、色斑、雀斑、瑕疵及個體眼睛周圍之黑眼圈增亮。
(F)方法
根據本發明之一個態樣，提供一種用於決定調整或改善個體之膚質之組成物的方法。該方法包含量測個體之膚質；藉由選擇兩種或多於兩種化合物來鑑別具有黑素生成抑制活性之兩種或多於兩種化合物，該等化合物中之每一者含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-12-0044-14
其中Y為緊鄰烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自 以下各者組成之基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3；(iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2；(ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及(x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-；及基於經量測膚質、使用經鑑別化合物製備調配物以便改善膚質。
根據本發明之另一態樣，提供一種用於決定皮膚增亮劑之組成物之方法。該方法包含以下步驟：決定個體之皮膚類型；藉由選擇兩種或多於兩種化合物來鑑別具有黑素生成抑制活性之兩種或多於兩種化合物，該等化合物中之每一者含有具有以下結構I之烯丙基或部分烯丙基羰基子結構：
Figure 106102289-A0202-12-0045-16
其中Y為緊鄰烯丙基或部分烯丙基羰基子結構之第二子結構，且選自以下各者組成之基團中之一者：(i)基於羥基之基團，包括-OH或-C(=)-(OH)；(ii)基於羰基之基團，包括-C(=)-C(=O)-CH3； (iii)醚基-O-；(iv)磺內醯胺基-N(H)-S(=O)2-；(v)內醯胺基-N(H)-C(=O)-；(vi)非極性基團，包括基於薄荷醇或類胡蘿蔔素之環狀結構；(vii)含有二級醛亞胺之基團，包括-N(H)-C(NH2)=N-或-N(H)-C(H)=N-；(viii)胺基-NH2；(ix)基於二級胺之基團-N(H)-；及(x)基於醯胺之基團，包括-N(H)-C(=O)-或-N(H)-C(=O)-N(H)-；及基於經決定的個體之皮膚類型、使用經鑑別化合物製備調配物。
本發明之兩種或多於兩種化合物與一或多種二價陽離子來源之組合，特定言之鋅及或銅，諸如一或多種可溶性鋅鹽，諸如硫酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、乙酸鋅、鋅吡咯啶酮羧酸鹽、甘胺酸鋅或葡萄糖酸銅；或微溶性鋅鹽，諸如氧化鋅，尤其當需要一或多種本發明化合物之一或多種鋅鹽之緩慢形成時，及/或當微溶性鋅鹽自身亦具有化妝益處時，諸如呈微粒形式具有UV保護作用之氧化鋅，或具有除臭劑性質之蓖麻油酸鋅，使得本文中所描述之化合物中之兩者或多於兩者的一或多種均二聚及/或雜二聚鋅/銅鹽以適合於獲得如本文中所描述之所要作用或作用之組合的濃度形成。
或將如本文中所描述且由式1定義之具有一或多種二價陽離子來源之一或多種化合物之組合以適合於獲得如本文中所描述之所要作用或作用之組合的濃度添加至化妝品或個人護理調配物中。
為了便於更好地理解本發明，給出以下特定具體實例之實施 例。以下實施例決不應理解為限制或限定本發明之全部範圍。熟習此項技術者將認識到下文陳述之實施例不為本發明之具體實例之窮盡性清單。
實施例 實施例1
對28名東南亞女性進行活體內皮膚增亮研究，且藉由自評估、經訓練監視員之評估及以儀器方式進行監測。此雙盲CRO研究證明了麥芽酚及糖精鈉作為皮膚增亮劑、特別當用作含有0.25%麥芽酚與0.25%糖精鈉之摻合物的乳霜(NZW06，表I至III)時之功效。無論是膚色及其他膚質特性，一個高品質之經增亮皮膚產生了。具有相同組成但含有3.0%菸鹼醯胺替代麥芽酚及糖精之乳霜(NZW01，表II)用作陽性對照。
用於摻合活性成分之乳霜基質含有如下成分：水(Aqua)、乳油木(Butyrospermum parkii)、辛酸/癸酸三甘油酯、苯甲酸C12-15烷基酯、異壬酸鯨蠟硬脂酯、環甲聚矽氧烷、丁二醇、丙烯酸羥基乙酯、二甲基牛磺酸鈉共聚物、蘆薈(Aloe barbadensis)葉汁。乳霜基質之顏色為白色，pH範圍在4.5與5.5之間。
招募個體且根據入組及排除準則以及研究方案中定義之禁止及限制概念來選擇。在此研究中，28名女性個體由研究者納入。個體年齡在20與46歲之間，平均年齡為32.5歲。
在臂之兩側上用測試產品處理所選擇個體。對測試產品進行鑑別且決定應在臂皮膚之哪一側面上塗敷測試產品。對個體簡單介紹如何使用其需要在28天裏自身使用之測試產品。要求個體在研究時間段期間藉由穿戴覆蓋測試部位之長袖服裝來避免其臂曝露於日光，且在開始研究之 前如此持續七天時間段。在研究開始之前的七天時間段裏，亦告知測試個體避免塗敷任何皮膚護理產品或化妝品產品。
塗敷測試產品之前，在各個體之臂皮膚之所有測試部位處量測皮膚黑色素指數。標記所量測區域以用於下次塗敷及下次量測。歷經28天、根據所決定的部位在各部位上每天兩次塗敷測試產品，早晨一次且晚上一次。在此時間段期間，針對其每週對產品之使用以三種方式監測個體：- 塗敷14天後和塗敷28天後量測皮膚黑色素指數。在相同部位處使用Mexameter MX 18決定三次量測，且計算平均值。另外，在第14天及第28天要求個體關於其感覺填寫調查表。亦要求研究者在每次個體訪問診所(亦即在第7、14、21及28天)時進行觀測。使用斯氏t測試(student t test)使用SPSS統計20以統計方式分析所有量測之平均資料，得到呈三種形式之結果：-a. 在D0、D14及D28各測試部位(對應於各測試產品)之皮膚黑色素指數，b. 測試產品與陽性對照之間的比較結果，及c. 測試產品之間的比較；發現其在p<0.001水準時具統計學顯著性。
主要結論為相較於含有3.0%w/w菸鹼醯胺之陽性對照調配物，含有量為0.25%至0.50% w/w之麥芽酚及/或糖精鈉之乳霜調配物在增亮個體皮膚方面具有相等活性。對於個體的偏愛，含有0.25%麥芽酚及0.25%糖精之摻合物之乳霜(NZW 06)為較佳的，且含有3.0%菸鹼醯胺之樣品(NZW 01)最不佳。
使用含有麥芽酚及糖精之樣品(NZW 06)，試驗第14天100%個體經觀測且報導其皮膚增亮，其中第7天74%有顯著增亮。藉由比較，儘管使用高於六倍濃度之活性成分，但試驗第14天僅82%個體經報導因菸鹼醯胺而具有可見增亮。當使用Mexameter進行皮膚黑色素指數量測時，確認此結果，因為使用14天後，含有0.25%麥芽酚與0.25%糖精之摻合物之樣品(NZW06)的比活性比含有3%菸鹼醯胺之樣品(NZW01)高7.6倍，且當使用28天時大6.6倍(表VI)，且其中此等結果在p<0.001水準時具統計學顯著性。然而，在14天及28天活性最強之樣品分別為0.25%麥芽酚與1.5%菸鹼醯胺之摻合物(NZW04)，及0.25%糖精鈉與1.5%菸鹼醯胺之摻合物(NZW02，表I至III)。
另外，評估個體之偏好。0.25%麥芽酚與0.25%糖精之摻合物(NZW06)經評估為82%陽性、18%中性，無陰性反應，且3%菸鹼醯胺樣品(NZW01)經評估為64%陽性、25%中性及11%陰性。
表I至III說明藉由量測第14天及第28天皮膚黑色素指數(SMI)之差異的各種組成物之皮膚增亮作用。表IV顯示塗敷含有化妝品組成物之化妝品產品之方法。如表II中所顯示，藉由比較NZW01及含有麥芽酚及/或糖精鈉之產品之其他3種組合的結果，塗敷28天後，與獲自3%菸鹼醯胺之SMI降低相比，所有3種組成物產生可比較之SMI降低。此以統計方式顯示相較於3 wt%之NZW 01，含有量僅在0.25wt%至0.5wt%範圍內之麥芽酚及/或糖精鈉之產品之優異比活性。
自此等結果，計算呈NZW 06形式之化妝品組成物以提供相較於菸鹼醯胺4倍之使用成本之優勢(參見圖1)。
Figure 106102289-A0202-12-0050-17
Figure 106102289-A0202-12-0051-18
Figure 106102289-A0202-12-0052-19
Figure 106102289-A0202-12-0052-66
表V說明基於用戶滿意度量測各種組成物自最好至最差之排名。制定調查表以包括諸如以下之問題：1)塗敷各種組成物後你的第一印象如何？2)你期望看到增亮效果有多快？3)你對所獲得之皮膚增亮之品質滿意嗎？4)第一次塗敷各種組成物後，多少天你觀測到增亮效果？5)你對所獲得之皮膚增亮之品質滿意嗎？6)第一次塗敷測試產品後，多少天你觀測到增亮效果？
Figure 106102289-A0202-12-0053-21
如下獲得比活性。比活性為皮膚黑色素指數(SMI)降低/在一個時間點所塗敷之經累積活性劑之克數。其按以下方式計算；
Figure 106102289-A0202-12-0053-22
Figure 106102289-A0202-12-0054-23
實施例2
作為在實施例1中進行之相同研究之部分，收集資料且如下觀測對28名個體之皮膚增亮效果。
自各自用3個測試樣品處理28天之28名個體收集資料，該等測試樣品由以下組成(i)麥芽酚(「M」)；(ii)糖精鈉(「S」)；及(iii)麥芽酚與糖精鈉之組合(「M+S」)。在第14天及第28天收集資料。
首先將28名個體分成三類：『變得更暗』[SMI>0]；『無變化』[SMI=0]；『變得更亮』[SMI<0])。所獲得之結果如下：
Figure 106102289-A0202-12-0055-24
對於皮膚變得更亮之個體，亦獲得SMI降低之程度，將其細分於成類別，其中值代表SMI降低。下文所呈現之資料為累積的，亦即隨著SMI降低之量值增加，個體數目為先前(更低之SMI降低)類別中之彼等者之子集。所獲得之結果顯示於下文表VIII中。
Figure 106102289-A0202-12-0055-25
上文結果顯示對於麥芽酚(M)、糖精鈉(S)及麥芽酚與糖精鈉之組合(M+S)，SMI降低在第28天時間點比在第14天時間點更大。隨後對第28天時間點資料進行進一步分析。分析目標為判定兩種活性成分-麥芽酚及糖精鈉-之組合在降低之SMI方面是否比個別活性成分更有效。
選擇用於分析之線性回歸分析方法。R2統計係基於個別資料點離線性回歸(最佳擬合線)之距離，且具有在0與1之間的值。在相關因素造成之資料中，R2提供變化性比例之量度。顯著性水準設置在5%下(亦即P值<0.05視為指示群體之間的顯著性差異)。
在使用麥芽酚與糖精鈉之組合之SMI降低程度與單獨用麥 芽酚或糖精鈉處理之彼等者的平均SMI降低之間進行首次比較。麥芽酚(M)或糖精鈉(S)之平均值為：
Figure 106102289-A0202-12-0056-26
針對各SMI降低類別，計算M+S相較於平均值(M或S)之間的人數之差異。此等資料之線性回歸產生具有正斜率、R2值為0.44且P值為0.020之直線(參見圖8)。回歸線之x-截距在SMI=23.4處。
進行進一步分析以比較M+S與單獨M或單獨S之間的SMI降低。
圖9顯示M+S與單獨M之間的比較，其中針對SMI降低之量值，繪製M+S與單獨M之間的人數之差異。此等資料之線性回歸產生具有正斜率、R2值為0.26且P值為0.038之直線。回歸線之x-截距在SMI=5.1處。
圖10顯示M+S與單獨S之間的比較。針對各SMI降低類別，繪製M+S與單獨S之間的人數之偏差。此等資料之線性回歸產生具有正斜率、R2值為0.44且P值為0.019之直線。回歸線之x-截距在SMI=41.8處。
結論
線性回歸分析之P值指示就SMI降低而言M+S與平均值(M或S)之間存在顯著差異。SMI=23.4處之線性回歸之x-截距指示相較於單獨M或單獨S之平均值，使用M+S更多的人具有更大的SMI降低。
將此分成M+S與單獨M或單獨S之比較，相較於M或S，M+S再次存在顯著差異。在M+S與M之間的比較中，線性回歸之x-截距為SMI=5.1，指示與單獨M相比，使用M+S更多的人具有更大的SMI降低。相反，在M+S與單獨S之間的比較中，線性回歸之x-截距為41.8，指示與單獨S相比，使用M+S更少的人具有更小的SMI降低。總體而言，上文分析表明麥芽酚(M)及糖精(S)在SMI降低方面可具有相加作用。
實施例3 試管內黑素生成抑制評估
使用曲酸作為陽性對照，且與活體內活性已在實施例1中證實之麥芽酚及糖精鈉相比，評估如B16培養之黑色素細胞中所量測之下一群組化合物的黑素生成抑制活性：
Figure 106102289-A0202-12-0058-30
如下獲得黑素生成抑制活性。在T75燒瓶中培養B16黑色素細胞且使其生長至高匯合。將合適體積之化合物添加於24孔培養盤中。將細胞自T75燒瓶移走且使用血球計計數。添加含有10% FBS之新鮮DMEM(無酚紅)以將細胞稀釋至合適密度，一24孔培養盤有0.025×106個細胞。抽吸細胞且因此將其轉移於孔中，該等孔各自含有不同濃度、具體言之25μM、75μM、100μM、200μM及300μM之不同化合物。隨後將24孔 培養盤培育3天。處理後，用PBS洗滌該等孔且將1M NaOH溶液添加於各孔中且在37℃下培育2小時，以裂解細胞，以使其全部釋放黑色素。使用BioTek Synergy HTX多模式讀取器在480nm下量測光學密度(OD)。在excel試算表中自動記錄結果。
實施例4
如下獲得決定細胞活力之細胞毒活性。在實際分析前一天，將B16黑色素細胞塗於24孔培養盤中。添加含有10% FBS之新鮮DMEM(具有酚紅)以將細胞稀釋至合適密度，一24孔培養盤有0.025×106個細胞。將1ml具有10% FBS之DMEM添加至各孔中。用合適濃度之化合物(亦即75μM、100μM及300μM)處理各孔中之細胞。隨後將具有經處理細胞之孔培養盤留在37℃、5% CO2下之培育箱中大約16小時，隔夜。移除培養基且將1ml PBS溶液添加於各孔中以洗滌並移除DMEM中酚紅之顏色。隨後，將1ml新鮮PBS添加於各個別孔中。將15μl製備之刃天青(Resazurin)儲備溶液(8μg/mL)添加於含有化合物之各孔中。藉由將800μg刃天青鈉鹽添加至10ml PBS(pH 7.4)中以使得濃度為80μg/ml，來製備刃天青儲備溶液，其藉由將0.1ml 80μg/ml溶液添加至0.9ml PBS中以製備8μg/ml儲備溶液而得到進一步稀釋。在37℃下將孔培養盤培育2小時。2小時後，使用BioTek Synergy HTX多模式讀取器，分別在600nm及528nm之發射波長及激發波長下立即讀取培養盤，其中增益為35。在excel試算表中自動記錄結果。
圖11顯示化合物對B16黑色素細胞之細胞毒性測試之結果。為分析在與各種濃度之化合物反應時B16細胞之足夠的細胞活力，需 要螢光值大於50。自所獲得之結果，除了在大於100μM之濃度下產生細胞毒性之乙基麥芽酚外，大多數化合物之螢光值為50及更大。此表明化合物不引起細胞活力之較大損失，且黑色素之降低不歸因於細胞活力之損失而歸因於黑素生成抑制。
實施例5 膚色量測
圖2顯示每天兩次地塗敷含有0.25%麥芽酚及0.25%糖精之乳霜28天後膚色之改善。監測膚色之a*(玫紅色調)及b*(黃色調)組分。
用於摻合活性成分之乳霜基質含有如下成分：水、乳油木、辛酸/癸酸三甘油酯、苯甲酸C12-15烷基酯、異壬酸鯨蠟硬脂酯、環甲聚矽氧烷、丁二醇、丙烯酸羥基乙酯、二甲基牛磺酸鈉共聚物、蘆薈葉汁。乳霜基質之顏色為白色，pH範圍在4.5與5.5之間。
歷經28天時間段，印度人(Indian)皮膚之a*(玫紅色調)組分增加，且印度人及中國人(Chinese)皮膚之b*(黃色調)組分降低。作為比較，廣泛使用之皮膚增亮劑菸鹼醯胺對中國人皮膚且尤其對印度人皮膚具有完全相反之作用。開始研究之前，使用Mexameter MX18及Courage+Khazaka(CK)色度計CL 400在測試部位處量測所有個體之黑色素指數、L*a*b*及ITA值。在開始測試時(第0天)、測試期間(D2、D5、D7、D9、D12)及測試後(D14、D21及D28)獲得相片及儀器量測結果。每天兩次、早晨一次且晚上一次(若個體在早晨或晚上淋浴，則淋浴後塗敷測試物質)，將該等物質塗敷至臂之完整皮膚，持續14天。各個體在左臂上塗敷5種產品。對於遮擋部位，個體穿戴臂套來蓋住右臂的一部分，以便 提供2個陰性對照，一個遮擋光及UV輻射(右臂)，且一個覆蓋在織品下(左臂)，以便理解即使當無光穿過時黑素生成之作用。關於其皮膚黑色素指數、L*a*b*及ITA，塗敷D2、D5、D7、D9、D12、D14、D21及D28後，使用Mexameter MX 18及CK色度計CL400評估測試區域。
實施例6 膚質分析
作為上文相同實驗之部分，亦觀測一般膚質效果。歷經28天，印度及中國個體之皮膚變得更亮、更光滑且面色更年輕。
實施例7 進一步之膚質分析研究
使用IOMATM微電機械系統(Micro Electro Mechanical Systems，MEMS)技術進行此分析，以按攝影術方式分析皮膚條件。其提供12種不同屬性之細節，保濕、脫落、細紋、皺紋、下垂、發紅、UV損害、細菌活性、堵塞之孔隙、眼袋及眼瞼、及眼睛周圍之黑眼圈及細紋。按照1-15之等級量測該等條件中之每一者，其中1為理想的。此進一步分析之基本原理為針對含有1.5%麥芽酚及1.5%糖精鈉之塗敷至面部之乳霜的功效，獲得獨立之評估資料。使用以下個體進行此分析：先前以每天一次為基礎已使用高品質之商業化妝品產品若干年之個體，及在試驗期間持續使用此產品以及含有1.5%麥芽酚及1.5%糖精之乳霜之個體。商業產品(SK-IITM潔面乳)含有水、甘油、覆膜酵母菌(Galactomyces)醱酵濾液、菸鹼醯胺、丁二醇、蔗糖聚棉籽酸酯(sucrose polycottonseedate)、異硬脂酸異丙酯、異十六烷、二甲聚矽氧烷、鯨蠟醇、聚丙烯醯胺、泛醇、聚甲基 倍半矽氧烷、乙酸生育酚、硬脂醇、C13-14異烷烴、苯甲醇、對羥基苯甲酸甲酯、二甲聚矽氧烷醇、PEG-100硬脂酸酯、硬脂酸、二鈉EDTA、月桂醇醚-7、對羥基苯甲酸丙酯、鯨蠟硬脂醇、鯨蠟硬脂基葡糖苷、對羥基苯甲酸乙酯、芳香劑、氫氧化鈉、釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)提取物、軟脂醯基二肽-7及六肽-3。
在試驗期間，每天早晨將含有1.5%麥芽酚及1.5%糖精之乳霜塗敷至面部，特別塗敷至眼睛下部之皮膚。將0.5g乳霜塗敷在面部左側上且將0.4g塗敷在面部右側上。個體首先將乳霜拍在面部側面上，隨後將乳霜按摩進面部側面中，拍在面頰上、但特別於上顴骨及眼睛區域下，乳霜之剩餘部分塗敷於前額上但不塗敷於鼻上。用於摻合活性成分之乳霜基質含有以下成分：水、EDTA二鈉、Ultrez-20、甘油、甲基葡糖醇聚醚-20、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、異硬脂酸異丙酯/肉豆蔻酸異丙酯、Tween 20及NaOH。乳霜基質之顏色為白色，pH範圍在6與7之間。在第0天、第14天、第28天及第135天進行IOMA儀器評估，且在下午晚些時候進行成像。28天後，觀測到眼睛周圍之黑眼圈有60%降低，且眼睛周圍之細紋有54%降低。使用乳霜4.5個月後，重新檢查顯示眼睛周圍之黑眼圈及細紋之減少持續得到改善。細紋之減少在皮膚其他處亦為明顯的。面部上之細胞再生得到增強且UV損害得到降低。
圖3顯示塗敷28天後，含有1.5%麥芽酚及1.5%糖精鈉之乳霜對眼睛周圍之黑眼圈及細紋的作用。實驗結果顯示在減少眼睛周圍之黑眼圈方面有60%改善，且在減少眼睛周圍之細紋方面有54%改善。儘管個體為SK-II潔面乳之規律長期用戶，但仍如此。所觀測到之顯著改善為除了 已實現之彼等者以外的。
Figure 106102289-A0202-12-0063-31
實施例8 抗微生物活性
圖4顯示樣品中之抗微生物活性之結果。
為分析對微生物污染之抗性，含有0.25%麥芽酚及0.25%糖精鈉之乳霜(NZW 06)接種105-106CFU/ml綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)且在37℃下培育28天(參照ISO 11903方法)。用於摻合活性成分之乳霜基質含有如下成分：水、EDTA二鈉、Ultrez-20、甘油、甲基葡糖醇聚醚-20、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、異硬脂酸異丙酯/肉豆蔻酸異丙酯、Tween 20及NaOH。乳霜基質之顏色為白色，pH範圍在6與7之間。選擇含有化學防腐劑之市場樣品(妮維雅(Nivea))作為對照。
在此時間段結束時，觀測到對照樣品含有3.9×105CFU/ml，但含有麥芽酚及糖精鈉之乳霜(NZW 06)及含有化學防腐劑之市場樣品均全無微生物菌落。此表明含有NZW 06之產品不需要額外化學防腐劑。此因此節省了調配成本，且允許作出無防腐劑消費品要求。
當以0.05%單獨地測試時，糖精鈉及麥芽酚均完全抑制銅綠假單胞菌(P.aeruginosa)之生長。
實施例9 顏色及穩定性測試
經由顏色及物理穩定性試驗評估含有1 wt%麥芽酚及1 wt%糖精鈉之產品之外觀，諸如顏色(圖5)。在45℃下將摻合組成物(含有1 wt%麥芽酚及1 wt%糖精鈉之2 wt% BC)連同含有2 wt%曲酸(KA)之對照一起儲存於烘箱中30天。經由影像拍攝以及RGB(紅色、綠色、藍色)分析監測加速之顏色產生，其中純白色代表(255,255,255)。
用於摻合活性成分之乳霜基質含有如下成分：水、乳油木、辛酸/癸酸三甘油酯、苯甲酸C12-15烷基酯、異壬酸鯨蠟硬脂酯、環甲聚矽氧烷、丁二醇、丙烯酸羥基乙酯、二甲基牛磺酸鈉共聚物、蘆薈葉汁。乳霜基質之顏色為白色，pH範圍在4.5與5.5之間。在試驗開始時，測試乳霜之RGB值為(188,187,167)。
在試驗結束時觀測到，發現含有2 wt%KA之乳霜自白色變暗，至暗黃色且最後至深棕色，RGB值為(87,40,27)。在45℃下延長儲存時其亦轉成水樣。相反，含有2 wt%BC之乳霜之外觀及質地得到良好維持，僅具有極略微之變色，RGB讀數為(167,160,142)。在熱帶氣候裏或在高度需要皮膚增亮及膚質產品之夏季，此提供乳霜之銷售及儲存之優勢。
實施例10
基於黏度量測評估具有不同化妝品組成物之乳霜之流變性質。將單獨測試之樣品溶解於黏度為25,000mPa-s之基質乳霜(對照)中。用於摻合活性成分之乳霜基質含有如下成分：水、乳油木、辛酸/癸酸三甘油酯、苯甲酸C12-15烷基酯、異壬酸鯨蠟硬脂酯、環甲聚矽氧烷、丁二醇、丙烯酸羥基乙酯、二甲基牛磺酸鈉共聚物、蘆薈葉汁。乳霜基質之顏色為白色，pH範圍在4.5與5.5之間。
當以相等比率添加麥芽酚及糖精鈉時，得到0.5 wt%溶液，乳霜之黏度降低至22,000mPa.s。當以2wt%下之相等比率溶解麥芽酚及糖精鈉時，乳霜之黏度降低至11,000mPa-s。藉由比較，當添加抗壞血酸-2-葡糖苷(AA2G)以製備0.5 wt%乳霜時，所得乳霜之黏度增加至26,000mPa-s。此等結果如圖6中所示。
此測試顯示相對於用2% AA2G之添加，自0.5 wt%向前添加麥芽酚及糖精鈉降低了乳霜之黏度。在將麥芽酚及糖精鈉的量增加至2 wt%時，觀測到黏度顯著下降。降低之黏度(奶油狀質地)提供一種確保適當分散及乳霜於皮膚上之簡單塗敷及吸收的優勢。此外，由於降低之黏度使得可添加更具活性之化合物或功能成分(例如乳化劑、潤膚劑等)，因此其亦提供靈活調配之優勢。
實施例11
將含有0.25%麥芽酚及0.25%糖精鈉之摻合物(NZW 06)成功地併入以下商業皮膚增亮及抗老化調配物中：含有水、環五矽氧烷、甲氧基肉桂酸乙基己酯、4-甲基苯亞甲基樟腦、鯨蠟硬脂醇醚-12、甘油、鯨蠟醇、聚甲基丙烯酸甲酯、癸二酸二異丙酯、新戊酸異癸酯、乳酸月桂酯、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、釀酒葡萄(Vitis vinifera)(葡萄)籽油、卡波姆(carbomer)、苯氧基乙醇、丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、乙酸生育酚、三乙醇胺、香水(芳香劑)、氯苯甘油醚、水解之小麥蛋白、EDTA四鈉、天冬胺酸鎂、葡萄糖酸鋅、BHT、Faex提取物(酵母提取物)、水楊酸苯甲酯、羥基異己基3-環己烯甲醛、葡萄糖酸銅、己基肉桂醛、甲基異噻唑啉酮、玻尿酸鈉、乙基己基甘油、沉香醇、α-異甲基紫羅蘭酮、氯化鈉、 香草醇、檸檬烯、丁苯基甲基丙醛(butylphenyl methylpropional)，其中調配物之顏色、稠度或物理外觀無變化。
實施例12
將含有0.25%麥芽酚及0.25%糖精鈉之摻合物(NZW 06)成功地併入以下兩種商業皮膚增亮調配物中，其中調配物之顏色、稠度或物理外觀無變化：(i)含有以下各者之商業皮膚增亮調配物：水、棕櫚酸&硬脂酸、菸鹼醯胺、甘油、乙基己酸鯨蠟硬脂酯及肉豆蔻酸異丙酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、羥基硬脂酸、抗壞血酸基磷酸鈉、乙酸生育酚、尿囊素、鹽酸吡哆醇、鯨蠟醇、二甲聚矽氧烷、二氧化鈦及氫氧化鋁及硬脂酸、苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氫氧化鉀、二氧化鈦及二甲聚矽氧烷、EDTA二鈉、CI77491、三異硬脂酸異丙基鈦、三乙氧基矽烷基乙基聚二甲基矽烷氧基乙基二甲聚矽氧烷、CI 15510、CI 17200及香料；(ii)含有以下各者之商業皮膚增亮調配物：水、硬脂酸、甲氧基肉桂酸乙基己酯、甘油、肉豆蔻酸異丙酯、菸鹼醯胺、芳香劑、氫氧化鉀、苯氧基乙醇、甲基異噻唑啉酮、鯨蠟醇、可可辛酸酯/癸酸酯、丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、番紅花(Crocus sativus)花提取物、二氧化鈦(及)辛酸/癸酸三甘油酯(及)聚羥基硬脂酸(及)氧化鋁、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物、EDTA二鈉、乙酸生育酚、紫苜蓿(Medicago sativa)提取物及CI 15985。
實施例13
將含有0.25%麥芽酚及0.25%糖精鈉之摻合物(NZW 06)成功地併入以下商業抗老化調配物中：包含桂皮酸酯7.5%、氧苯酮5.0%、奧替柳酯5.0%、奧克立林(octocrylene)2.2%、埃文苯酮2.0%；非活性成分：水、二甲聚矽氧烷、苯甲酸C12-15烷基酯、丁二醇、環五矽氧烷、新戊酸異硬脂基酯、可可樹(Theobroma cacao)(可可)籽油、二甲聚矽氧烷/乙烯基二甲聚矽氧烷交聯聚合物、乳油木(牛油樹油)提取物、Ppg-2異鯨蠟醇聚醚-20乙酸酯、甘油、辛酸/癸酸三甘油酯、神經醯胺1、神經醯胺3、神經醯胺6、月桃(Alpinia speciosa)葉提取物、黃葵(Hibiscus abelmoschuss)籽提取物、紅車軸草(Trifolium pratense)(三葉草(clover))花提取物、玻尿酸鈉、棕櫚酸抗壞血酸酯、亞麻油酸視黃酯、棕櫚酸視黃酯、生育酚、乙酸生育酚、鯨蠟硬脂基二甲聚矽氧烷交聯聚合物、異十六烷、乙醯基八肽-3、丙二醇、PCA鈉、海藻糖、脲、經氫化卵磷脂、卵磷脂、磷脂、植物鞘胺醇、聚磷醯基膽鹼二醇丙烯酸酯、蔗糖、鯨蠟硬脂醇、膽固醇、月桂醯基乳酸鈉、丙烯酸羥基乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉共聚物、聚山梨醇酯80、十三烷醇聚醚-6、丙烯醯胺/丙烯酸鈉共聚物、聚四級銨-51、PEG-8、丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯交聯聚合物、卡波姆、三仙膠(xanthan gum)、氫氧化鈉、BHT、礦物油/液體石蠟/石蠟油(mineral oil/paraffinum liquidum/huile minerale)、二甲聚矽氧烷醇、苯基三甲聚矽氧烷、香水/芳香劑、α-異甲基紫羅蘭酮、苯甲酸苯甲酯、丁苯基甲基丙醛、檸檬醛、香茅醇、丁香酚、香草醇、己基肉桂醛、羥基異己基3-環己烯甲醛、檸檬烯、沉香醇、苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸異丁酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、氯苯甘油醚、 紅4(CI 14700)及黃6(CI 15985)。
實施例14
如下製備可以單次或多次使用之化妝品形式(諸如膠囊或在罐或管容器中)使用之多種血清調配物：
a)水96.3%、3%摻合粉末(含有10%麥芽酚及90%糖精鈉)、0.6%三仙膠、0.1% DS-水溶性神經醯胺50。
b)水96.3%、3%摻合粉末(含有9.9%麥芽酚、89.5%糖精鈉、0.6%薄荷醇)、0.6%三仙膠、0.1% DS-水溶性神經醯胺50。
c)水96.3%、1.5%摻合粉末(含有9.9%麥芽酚、89.5%糖精鈉、0.6%薄荷醇)、0.6%三仙膠、0.1% DS-水溶性神經醯胺50。
d)水96.3%、6%摻合粉末(含有9.9%麥芽酚、89.5%糖精鈉、0.6%薄荷醇)、0.6%三仙膠、0.1% DS-水溶性神經醯胺50。
實施例15
如下製備含有多種活性成分之乳霜：將各自濃度為0.25%之乙醯磺胺酸K、糖精鈉、麥芽酚、去氫乙酸及可可豆鹼一起摻合於基質乳霜中。用於摻合活性成分之乳霜基質含有如下成分：水、EDTA二鈉、Ultrez-20、甘油、甲基葡糖醇聚醚-20、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、異硬脂酸異丙酯/肉豆蔻酸異丙酯、Tween 20及NaOH。乳霜基質之顏色為白色，pH範圍在6與7之間。相較於初始未摻合乳霜基質，所得摻合乳霜為均勻的、光滑的且具有優異之皮膚感覺。
實施例16
如下製備含有0.5%糖精鈉、0.5%麥芽酚及2%氧化鋅之乳霜： 將0.05% EDTA二鈉添加至78.55%水中且攪拌直至完全地溶解。將0.5% Ultrez 20添加至混合物中，同時連續地攪拌混合物。隨後添加2%甘油、1%甲基葡糖醇聚醚-20、0.75% PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、0.5%麥芽酚、0.5%糖精鈉，同時在恆定攪拌下將混合物加熱至70-80℃。藉由將10g含有2%氧化鋅、0.5%甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、4%肉豆蔻酸異丙酯及1.65% Tween 20之石蠟脂/蜂蠟/石油膏摻合物摻合在一起，同時將摻合物加熱至70-80℃之溫度，來製備油相。一旦兩個相之溫度相等，組合兩個相且攪拌直至混合物之溫度下降至60℃。隨後用氫氧化鈉將混合物之pH調節至pH 6與7之間。
實施例17
對83名印度女性個體(將其分成四組)進行活體內皮膚增亮研究，且藉由自評估、皮膚病學家評估及以儀器方式來監測。此雙盲臨床研究組織(CRO)研究證明四種測試產品中之皮膚增亮及膚質之功效。組A個體測試乳霜基質(TP3M)市售市場樣品。組B個體測試0.5%麥芽酚及0.5%糖精鈉後添加於凝膠中(TP21)之粉紅水凝膠保濕劑底盤。組C個體測試作為安慰劑之具有與組B中相同之組成的粉紅水凝膠保濕劑底盤，其中無其他活性劑後添加(TP4P)。組D個體測試3%菸鹼醯胺後添加於凝膠中(TP13)之具有與組C中相同之組成的粉紅水凝膠保濕劑底盤。具有相同組成但含有3.0%菸鹼醯胺替代麥芽酚及糖精之乳霜(TP13，表VIII)用作陽性對照。
如TP21、TP4P及TP13中所使用之粉紅水凝膠保濕劑底盤定義為含有以下成分(如按照其US INCI名稱)：二甲聚矽氧烷、經氫化聚 癸烯、四異硬脂酸季戊四醇酯、DC 1403(二甲聚矽氧烷；二甲聚矽氧烷醇)、乙酸生育酚、水、EDTA二鈉、甘油、丁二醇、戊二醇、玻尿酸鈉、三仙膠、卡波姆、對羥基苯甲酸甲酯、氫氧化鈉、大馬士革玫瑰(Rose Damascena)有機餾出物1：20 SB 721033(大馬士革薔薇(Rosa Damascena)花水；檸檬酸(citric acid)、水、苯甲酸鈉；山梨酸鉀)、蜂蜜、苯氧基乙醇、芳香劑、著色劑。將菸鹼醯胺及1%麥芽酚及糖精鈉混合物分別後添加於粉紅水凝膠保濕劑底盤中。
呈標記為TP3M之乳霜基質形式之市售市場樣品定義為含有以下活性成分：水、硬脂酸、菸鹼醯胺、甘油、乙基己酸鯨蠟硬脂酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、二氧化鈦、鯨蠟醇、二甲聚矽氧烷、氫氧化鉀、丁基甲氧基二苯甲醯基甲烷、香料、乙酸生育酚、抗壞血酸基磷酸鈉、苯氧基乙醇、對羥基苯甲酸甲酯、尿囊素、對羥基苯甲酸丙酯、羥基硬脂酸、肉豆蔻酸異丙酯、EDTA二鈉、氫氧化鋁、三乙氧基矽烷基乙基聚二甲基矽烷氧基乙基二甲聚矽氧烷、二甲聚矽氧烷、三異硬脂酸異丙基鈦、鹽酸吡哆醇、BHT、CI 77491、CI 17200、CI 15510。
招募個體且根據入組及排除準則以及研究方案中定義之禁止及限制概念來選擇。在此研究中，83名女性個體由研究者納入。個體年齡在18-25歲之間，其中四組中之每一者之平均年齡分別為21.3、21.41、20.83及21.35歲。
在整個面部上用測試產品處理所選擇個體。對個體簡單介紹如何使用其需要在56天裏自身使用之測試產品。個體受指示以避免臉部在整個研究過程中直接處於日光曝露。亦告知測試個體在臨床研究過程之前 及期間避免使用新皮膚護理產品或化妝品產品，或改變其現有品牌。
塗敷測試產品之前，在各個體之面頰之所有測試部位處量測皮膚黑色素指數。歷經56天在整個面部上每天兩次塗敷測試產品，早晨一次且晚上一次。在此時間段期間，針對其每週對產品之使用以三種方式監測個體：- 塗敷7、14、28及56天後量測皮膚黑色素指數。在相同部位處使用Mexameter MX 18及比色計決定三次量測，且計算平均值。另外，在第0天、第7天、第14天、第28天及第56天，要求個體分析其皮膚且按照自評估調查表對皮膚屬性進行評分。亦要求研究者在每次個體訪問診所(亦即在第7、14、21、28及56天)時進行觀測。使用配對t測試使用R軟體以統計方式分析所有量測之平均資料，得到呈三種形式之結果：-
a. 在D0、D7、D14、D28及D56各測試部位(對應於各測試產品)之皮膚黑色素指數
b. 測試產品與陽性對照之間的比較結果，及
c. 測試產品之間的比較；發現其在p<0.05水準時具統計學顯著性。
主要結論為相較於含有3.0% w/w菸鹼醯胺之陽性對照調配物，含有量為1% w/w之芽糖醇及糖精鈉之乳霜調配物在增亮個體皮膚方面具有相等活性。對於個體，含有0.5%麥芽酚及0.5%糖精之摻合物之乳霜(TP21)為較佳的，且含有3.0%菸鹼醯胺之樣品(TP13)最不佳(參見表XVI)。
使用含有麥芽酚及糖精之樣品(TP21)，試驗第7天95%個體經觀測且報導其皮膚增亮。當使用Mexameter進行皮膚黑色素指數量測 時，確認此結果，因為使用7天後，含有0.5%麥芽酚與0.5%糖精之摻合物之樣品(TP21)的比活性比含有3%菸鹼醯胺之樣品(TP13)高8.4倍，且當使用14及28天時大4.6倍，且其中此等結果在p<0.05水準時具統計學顯著性(參見表XIV)。
表XII至XIII說明藉由量測第14天及第56天皮膚黑色素指數(SMI)之差異的各種組成物之皮膚增亮作用。表XIV顯示TP21及TP13所獲得之比活性及其如何針對彼此比較。表XV顯示塗敷含有化妝品組成物之化妝品產品之方法。如表XIII中所展示，塗敷56天後，相較於3種其他組成物(TP3M、TP4P、TP13)，TP21之結果一致地產生可比較或更好的SMI降低。此以統計方式顯示相較於TP13中之3 wt%菸鹼醯胺，以僅1%麥芽酚及糖精鈉的量之含有麥芽酚及糖精鈉之產品的優異比活性。
自此等結果，計算呈TP21形式之化妝品組成物以提供相較於菸鹼醯胺2倍之使用成本之優勢。
Figure 106102289-A0202-12-0073-32
Figure 106102289-A0202-12-0074-33
如下獲得比活性。比活性為皮膚黑色素指數(SMI)降低/在一個時間點所塗敷之經累積活性劑之克數。其按以下方式計算；
Figure 106102289-A0202-12-0074-34
Figure 106102289-A0202-12-0074-36
Figure 106102289-A0202-12-0075-37
表XI說明自第7天至第28天對產品滿意之個體之百分比。
Figure 106102289-A0202-12-0075-39
儘管出於清楚理解的目的，前述發明已藉助於說明及實例且在一或多個具體實例方面相當詳細地描述，但根據本發明之教示內容，可在不偏離本發明之範圍的情況下作出某些改變、變化及修改對一般技術者而言為容易顯而易見的。
熟習此項技術者應瞭解，上文所描述之特徵之變化形式及組 合，其不為替代物或取代物，可組合以形成落入本發明之吾人所欲範圍內的又其他具體實例。

Claims (11)

  1. 一種組成物用於皮膚增亮之用途，該組成物包含：兩種或多於兩種化合物，該兩種或多於兩種化合物係選自由具有以下結構之糖精、糖精鈉、麥芽酚及可可豆鹼組成之群：
    Figure 106102289-A0305-02-0080-1
     或其鹽，呈選自由以下組成之群的組合：i.糖精及麥芽酚；ii.糖精鈉及麥芽酚；iii.麥芽酚及可可豆鹼；iv.糖精、麥芽酚及可可豆鹼；及v.糖精鈉、麥芽酚及可可豆鹼。
  2. 如申請專利範圍第1項的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該組成物包含量按該組成物之總重量計為0.01至10wt%之麥芽酚。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該組成物包含量按該組成物之總重量計為0.01至70wt%之糖精或糖精鈉。
  4. 如申請專利範圍第1項的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該兩種或多於兩種化合物中之每一者以源自植物物質或酵母之提取物的形式提供。
  5. 如申請專利範圍第1項的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該麥芽酚及/或可可豆鹼以源自植物物質或酵母之提取物的形式提供。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該組成物進一步包含該兩種或多於兩種化合物之由鋅或銅陽離子形成之雜二聚體。
  7. 如申請專利範圍第3項的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該組成物進一步包含該兩種或多於兩種化合物之由鋅或銅陽離子形成之雜二聚體。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該皮膚增亮包括減少內源性及/或UV誘導之黑素生成；降低黑素生成代謝路徑及/或一或多個信號傳導路徑之活性，該信號傳導路徑之活性控制該黑素生成代謝路徑之活性；降低個體之皮膚之黑色素含量；使該個體之該皮膚、色斑、雀斑、瑕疵及眼睛周圍之黑眼圈增亮。
  9. 如申請專利範圍第3項的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該皮膚增亮包括減少內源性及/或UV誘導之黑素生成；降低黑素生成代謝路徑及/或一或多個信號傳導路徑之活性，該信號傳導路徑之活性控制該黑素生成代謝路徑之活性；降低個體之皮膚之黑色素含量；使該個體之該皮膚、色斑、雀斑、瑕疵及眼睛周圍之黑眼圈增亮。
  10. 如申請專利範圍第8項的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該兩種或 多於兩種化合物當調配於該組成物中時具有抗細菌性質及黏度降低性質。
  11. 如申請專利範圍第9項的組成物用於皮膚增亮之用途，其中該兩種或多於兩種化合物當調配於該組成物中時具有抗細菌性質及黏度降低性質。
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