TWI630001B - 治療關節疼痛之皮質類固醇類 - Google Patents

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Abstract

本發明提供用於治療疼痛(包括由發炎性疾病(諸如骨關節炎或類風濕性關節炎)引起之疼痛)及用於減緩、遏止或逆轉由發炎性疾病引起之對組織的結構損害(例如由骨關節炎或類風濕性關節炎引起之對關節及/或關節周圍組織的損害)之皮質類固醇微粒調合物。皮質類固醇微粒調合物係以持續釋出劑型(含有或不含有立即釋出組分)經局部投服，該持續釋出劑型可產生伴隨臨床上對內源性皮質醇之產製不明顯或無法測量之影響的功效。

Description

治療關節疼痛之皮質類固醇類
本申請案主張2010年8月4日提出申請之美國臨時申請案號61/370,666之優先權。此申請案之全部內容納入本文作為參考資料。
本發明關於皮質類固醇於治療疼痛(包括由發炎性疾病(諸如骨關節炎或類風濕性關節炎)引起之疼痛)及用於減緩、遏止或逆轉由發炎性疾病引起之對組織的結構損害(例如由骨關節炎或類風濕性關節炎引起之對關節及/或關節周圍組織的損害)之用途。更具體地說，皮質類固醇係以持續釋出劑型(含有或不含有立即釋出組分)經局部投服，該持續釋出劑型可產生伴隨臨床上對內源性皮質醇之產製不明顯或無法測量之影響的功效。
皮質類固醇影響身體之所有組織並產生各種細胞作用。這些類固醇調節碳水化合物、脂質、蛋白質之生物合成和代謝，以及水和電解質之平衡。影響細胞合成或代謝 之皮質類固醇被稱為糖皮質素，而那些影響水及電解質平衡者為礦物性皮質素。糖皮質素及礦物性皮質素二者均從腎上腺皮質釋出。
投服皮質類固醇，特別是用於長時間者，可能具有許多有害之副作用。下視丘(其負責分泌促皮質素釋出因子)與腦下垂體(其負責分泌促腎上腺皮質激素)及腎上腺皮質(其負責分泌皮質醇)之間的相互依存性反饋機制被稱為下視丘-腦下垂體-腎上腺(HPA)軸。該HPA軸可能經由投服皮質類固醇而受遏止，導致各種有害的副作用。
因此，對於能延長皮質類固醇之局部作用期，但降低與投藥相關之系統性副作用之醫療是有需要的。因此，本技藝需要以皮質類固醇持續局部治療疼痛和發炎(諸如關節痛)，但在臨床上對HPA軸之抑制不明顯或無法測得的方法和組成物。此外，還需要能減緩、遏止、逆轉或以其他方式抑制由發炎性疾病引起之對組織的結構損害(諸如由骨關節炎或類風濕性關節炎引起之對關節組織的損害)的醫療。
本文描述使用皮質類固醇來治療疼痛及發炎的方法及組成物。此處提供之組成物和方法係使用一或多種在微粒調合物中之皮質類固醇。此處提供之皮質類固醇微粒調合物可以投服皮質類固醇之最少長期副作用(包括，例如： 長期遏止HPA軸)來有效治療疼痛及/或發炎。該皮質類固醇微粒調合物適合，例如經由注射局部投至患者之疼痛及/或發炎部位或靠近該疼痛及/或發炎部位。此處提供之皮質類固醇微粒調合物能以長期投服皮質類固醇之最少副作用有效地減緩、遏止、逆轉或以其他方式抑制與進行性疾病相關之對組織的結構損害，包括例如長期遏止HPA軸。皮質類固醇微粒調合物適合用於，例如經由注射局部投予至結構組織損害之部位或靠近該部位。本文中所使用之“長期”遏止HPA軸係指在投服後(例如注射後)第14天前遏止皮質醇之水準超過35%。此處提供之皮質類固醇微粒調合物係在一個劑量中以控制釋出或持續釋出之方式投遞皮質類固醇，從而在投服後(例如注射後)第14天前使皮質醇遏止水準為35%或低於35%。於一些體系中，此處提供之皮質類固醇微粒調合物係在一個劑量中以經控制或持續釋出之方式投遞皮質類固醇，從而在投服後(例如注射後)第14天前使皮質醇遏止水準可以忽略不計及/或檢測不到。於一些體系中，此處提供之皮質類固醇微粒調合物係在一個劑量中以經控制或持續釋出之方式投遞皮質類固醇，從而使皮質醇遏止水準在注射後之任何時間均可以忽略不計。因此，在這些體系中之皮質類固醇微粒調合物可在無任何顯著之HPA軸遏止作用下生效。投服此處所提供之皮質類固醇微粒調合物可能造成HPA軸遏止作用在，例如注射後之最初幾天內、在前兩天內及/或第一個24小時內初次“迸發”，但在注射後第14天前對HPA 軸之遏止作用低於35%。
於某些體系中係局部投服持續釋出型皮質類固醇以治療疼痛和發炎。局部投服皮質類固醇微粒調合物可，例如經由注射入患者疼痛部位或附近之關節內間隙、關節周圍間隙、軟組織、病變、硬膜外腔、神經周圍間隙或孔隙進行。於某些體系中，該調合物另外包含立即釋出組分。於本發明之某些較佳體系中係將持續釋出型皮質類固醇投予(例如：藉由單次注射或連續注射)入關節內間隙以治療由，例如骨關節炎、類風濕性關節炎、痛風性關節炎、滑囊炎、腱鞘炎、外上髁炎、滑膜炎或其他關節病症引起之疼痛。於本發明之某些較佳體系中係將持續釋出型皮質類固醇投予(例如：藉由單次注射或連續注射)入軟組織或損傷處以治療發炎性病症，例如皮質類固醇回應性皮膚病(諸如牛皮癬)之發炎和瘙癢表現。於本發明之某些較佳體系中係將持續釋出型皮質類固醇投予(例如：藉由單次注射或連續注射)入硬膜外腔、神經周圍間隙、孔隙或其他脊柱間隙以治療皮質類固醇固應性退化性肌肉骨骼病症，諸如神經性跛行。於本發明之某些較佳體系中係將持續釋出型皮質類固醇投予(例如：藉由單次注射或連續注射)入關節內間隙或軟組織以減緩、遏止、逆轉或以其他方式抑制與進行性疾病相關之對組織的結構性損害，諸如，例如與骨關節炎之進展相關的軟骨損傷。
於本發明之某些體系中係將立即釋出型及持續釋出型皮質類固醇之組合物投予(例如：藉由單次注射或連續注 射)入關節內間隙以治療由，例如骨關節炎、類風濕性關節炎或其他關節病症引起之疼痛。於本發明之某些體系中係將立即釋出型及持續釋出型皮質類固醇之組合物投予(例如：藉由單次注射或連續注射)入關節內間隙或軟組織以減緩、遏止、逆轉或以其他方式抑制與進行性疾病相關之對組織的結構性損害，諸如，例如與骨關節炎之進展相關的軟骨損傷。本發明之體系的調合物和方法可達到立即減輕這些疾病或病況之急性症狀(例如：疼痛及發炎)並另外提供持續性或長期療法(如：減緩、遏止、逆轉或以其他方式抑制與進行性疾病相關之對組織的結構性損害)，同時避免與投服皮質類固醇相關之長期系統性副作用，包括對HPA軸之遏止作用。
於一觀點中係提供一種調合物，其中微粒基質(諸如PLGA、PLA、水凝膠、玻尿酸，等)中納入一種皮質類固醇且該皮質類固醇微粒調合物可持續、穩定地釋出該皮質類固醇至少兩週(較佳為至少三週，包括多達及超過30天、或60天、或90天)。於一觀點中係提供一種調合物，其中微粒基質(諸如PLGA、PLA、水凝膠、玻尿酸，等)中納入一種皮質類固醇且該皮質類固醇微粒調合物可以不會不利地遏止該HPA軸之速度持續、穩定地釋出該皮質類固醇至少兩週(較佳為至少三週，包括多達及超過30天、或60天、或90天)。
該皮質類固醇微粒調合物可保持持續之效力，即使該皮質類固醇不再停留在投服部位(例如關節內)及/或在 系統性循環中不再能偵測到該皮質類固醇。該皮質類固醇微粒調合物可保持持續之效力，即使是該皮質類固醇微粒調合物不再停留在投服部位(例如關節內)及/或在系統性循環中不再能偵測到該皮質類固醇微粒調合物。該皮質類固醇微粒調合物可保持持續之效力，即使是該皮質類固醇微粒調合物停止釋出治療上有效量之皮質類固醇。例如，於一些體系中，由該微粒調合物釋出之皮質類固醇可在投服後保持效力至少1週、至少2週、至少3週、至少4週、至少5週、至少6週、至少7週、至少8週、至少9週、至少12週或超過12週。於一些體系中，由該微粒調合物釋出之皮質類固醇之可保持效力達到該皮質類固醇或皮質類固醇微粒調合物之停留期的至少2倍長、至少3倍長或超過3倍長。於一些體系中，持續且穩定地釋出皮質類固醇將不會不利地遏止HPA軸。
於一些體系中係提供經控制釋出或持續釋出調合物，其中一種微粒基質(如PLGA、水凝膠、玻尿酸，等)納入皮質類固醇，該調合物在0至14天之第一段時間(例如從第1天時開始至第14天結束時)內可能會或可能不會顯示出初次快速釋出(此處亦稱為初次“迸發”)皮質類固醇，此外，該皮質類固醇可持續、穩定地釋出至少為期兩週之第二段時間(較佳為至少三週，包括超過30天、或60天、或90天)。應注意，當在體外測量皮質類固醇之水準時可見到皮質類固醇偶發性初次迸發，從微粒調合物中釋出，但此初次迸發可能會或可能不會在體內見到。 於另一體系中係提供經控制釋出或持續釋出調合物，其中微粒基質(諸如PLGA、水凝膠、玻尿酸，等)中納入皮質類固醇，該調合物在0至14天之第一段時間(例如從第1天時開始至第14天結束時)內可能會或可能不會顯示出初次快速釋出(此處亦稱為初次“迸發”)皮質類固醇，此外，該皮質類固醇可持續、穩定地釋出至少為期兩週之第二段時間(較佳為至少三週，包括超過30天、或60天、或90天)且其中該皮質類固醇係以在投服後第14天時HPA軸之遏止水準不超過50%的速率持續、穩定地釋出。於一些體系中，持續、穩定地釋出皮質類固醇將不會不利地遏止HPA軸，例如在投服後第14天前HPA軸之遏止水準為35%或低於35%。於一些體系中，持續、穩定地釋出皮質類固醇不會明顯遏止HPA軸，例如：在注射後第14天前HPA軸之遏止水準可被忽略及/或偵測不到。於一些體系中，持續、穩定地釋出皮質類固醇不會明顯遏止HPA軸，例如：在注射後之所有時間HPA軸之遏止水準可被忽略。於一些體系中，持續釋出期間係在21天至90天。於一些體系中，持續釋出期間係在21天至60天。於一些體系中，持續釋出期間係在14天至30天。於一些體系中，該初次“迸發”組分之釋出期間係在0至10天，例如從第1天開始時至第10天結束時。於一些體系中，該初次“迸發”組分之釋出期間係在0至6天，例如從第1天開始時至第6天結束時。於一些體系中，該初次“迸發”組分之釋出期間係在0至2天，例如從第1天開 始時至第2天結束時。於一些體系中，該初次“迸發”組分之釋出期間係在0至1天，例如從第1天開始時至第1天結束時。
此處提供之皮質類固醇微粒調合物可與各種治療劑之任一種組合使用，此處亦稱為“共同療法”。例如：該皮質類固醇微粒調合物可與立即釋出之皮質類固醇溶液或懸浮液組合使用，其可在投服後提供1至14天之高局部暴露並產生可能與HPA軸暫時遏止相關的系統性暴露。例如：將40毫克立即釋出型曲安奈德與皮質類固醇微粒調合物共同投藥在關節內間隙中預計將產生持續約12天之高局部濃度。這些高局部濃度將可能與第1天約10毫微克(ng)/毫升之曲安奈德峰值血漿濃度有關，且曲安奈德從關節內間隙釋出之第一個12天的期間將與HPA軸之暫時遏止有關，最大遏止效果為第1-2天時遏止約60%之皮質醇(Derendorf et al.,“Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration.”Clin Pharmacol Ther.39(3)(1986)：313-7)。第12天前，立即釋出組分對血漿濃度之貢獻小，少於0.1毫微克/毫升，且立即釋出組分對關節內濃度之貢獻也很小。然而，在第12天及第12天之後，該皮質類固醇之微粒調合物將繼續以延長治療效果之持續時間的速度將皮質類固醇釋入關節內間隙且不會遏止HPA軸。於一些體系中係將相同之皮質類固醇用於立即釋出及持續釋出組分二者中。於一些體系中，該立即釋出組分包 含與持續釋出組分不同之皮質類固醇。於一些體系中，持續、穩定地釋出皮質類固醇將不會不利地遏止HPA軸。於一些體系中，該持續釋出期為21天至90天。於一些體系中，該持續釋出期為21天至60天。於一些體系中，該持續釋出期為14天至30天。於一些體系中，該歸因於立即釋出組分之高局部曝露持續1天至14天。於一些體系中，該歸因於立即釋出組分之高局部曝露持續1天至10天。於一些體系中，該歸因於立即釋出組分之高局部曝露持續1天至8天。於一些體系中，該歸因於立即釋出組分之高局部曝露持續1天至6天。於一些體系中，該歸因於立即釋出組分之高局部曝露持續1天至4天。
投藥時，該皮質類固醇微粒調合物可在投服部位(例如：在關節內間隙及/或關節周圍間隙)初次釋出皮質類固醇。一旦皮質類固醇之初次釋出停止後，該經控制釋出或持續釋出之皮質類固醇微粒調合物繼續提供皮質類固醇之治療(如：關節內及/或關節周圍)濃度以在投服後之額外療期遏止發炎、維持鎮痛效果或減緩、遏止或逆轉對組織之結構損害(第1圖，頂端摹圖)組織結構損壞。然而，與持續釋出組分相關之系統性暴露不會遏止HPA軸(第1圖，底部摹圖)。因此，本發明包括可顯示出初次釋出皮質類固醇後，再控制或持續釋出出皮質類固醇之療法和調合物，其中該療法包含其中該皮質類固醇係從持續釋出組分釋出且該皮質類固醇之血漿水準不會不利地遏止該HPA軸之治療期。
於一些體系中，該持續釋出期間為21天至90天。於一些體系中，該持續釋出期間為21天至60天。於一些體系中，該持續釋出期間為14天至30天。於一些體系中，該立即釋出型之釋出期間為0天至(？)天，例如從第1天開始時到第10天結束時。於一些體系中，該立即釋出型之釋出期間為2天至10天。於一些體系中，該立即釋出型之釋出期間為2天至8天。
本發明提供包含B類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，該B類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽係被納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中、與乳酸-乙醇酸共聚物基質摻合、包封在乳酸-乙醇酸共聚物基質中或以其他方式與乳酸-乙醇酸共聚物基質結合，其中該B類皮質類固醇係佔該微粒之22%至28%。
本發明亦提供經控制釋出或持續釋出之B類皮質類固醇製劑，該製劑中包括含有該B類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該B類皮質類固醇係包含乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之22%至28%。
本發明亦提供包括(a)包含B類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質之經控制釋出或持續釋出的微粒的調合物，其中該B類皮質類固醇佔該微粒之22%至28%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(i)分子量為約40至70kDa；(ii)固有黏度為0.3至0.5分公升/克；(iii)丙交酯：乙交酯之莫耳比為80：20至60：40；及/或(iv)該乳酸-乙醇酸共聚物係經羧酸封端。
在這些群、製劑及/或調合物之一些體系中，該共聚物為可生物降解者。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物為聚(乳-共-乙醇)酸共聚物(PLGA)。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸的莫耳比為約80：20至60：40。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸的莫耳比為約75：25。
本發明亦提供包含B類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，該B類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽係被納入具混合之分子量的乳酸-乙醇酸共聚物基質中、與具混合之分子量的乳酸-乙醇酸共聚物基質摻合、包封在具混合之分子量的乳酸-乙醇酸共聚物基質中或以其他方式與具混合之分子量的乳酸-乙醇酸共聚物基質結合，其中該B類皮質類固醇佔該微粒之12%至28%。於一些體系中，該皮質類固醇微粒調合物包括B類皮質類固醇及使用75：25 PLGA調合物製成的微粒，該75：25 PLGA調合物具有一種低分子量PLGA及一種高分子量PLGA，其比例為2比1。低分子量PLGA之分子量為15-35kDa且固有黏度為0.2至0.35分公升/克，而高分子量PLGA之分子量為70-95kDa且固有黏度為0.5至0.70分公升/克。在這些TCA/75：25 PLGA皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑係在10-100微米之範圍內。於一些體系中，該微粒之平均直徑係在20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米、或10-90微米之範圍內。據了解，這些範圍係指在指定群中之所有微粒的平均直 徑。任何指定之個別微粒的直徑可在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
本發明亦提供包含B類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒體，該B類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽係被納入包含10-20%三嵌段(PEG-PLGA-PEG)(其固有黏度為0.6至0.8分公升/克)之乳酸-乙醇酸共聚物基質中、與該等乳酸-乙醇酸共聚物基質摻合、包封在該等乳酸-乙醇酸共聚物基質中或以其他方式與該等乳酸-乙醇酸共聚物基質結合，其中該B類皮質類固醇佔該微粒之22%至28%。於一些體系中，該皮質類固醇微粒調合物包括B類皮質類固醇及使用75：25 PLGA調合物製成且包含10-20%三嵌段(PEG-PLGA-PEG)(其固有黏度為0.6至0.8分公升/克)之微粒。在這些TCA/75：25 PLGA皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑係在10-100微米之範圍內。於一些體系中，該微粒之平均直徑係在20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米、或10-90微米之範圍內。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
與無任何微粒或其他類型之合併、摻合、包封存在時將等量之B類皮質類固醇投入，例如關節之關節內間隙相比較時，當將這些B類皮質類固醇微粒調合物、其製劑及微粒群投予患者時，其顯現出在患者體內之不良副作用(例如：對患者之軟骨或其他結構組織之不良影響)減 少。
於一些體系中，該B類皮質類固醇為曲安奈德(triamcinolone acetonid)或其市售之化學類似物或藥學上可接受之鹽。於一些體系中，包含在微粒中之皮質類固醇的總劑量係在10-90毫克之範圍內，其中該B類皮質類固醇係佔該微粒之12-28%，例如佔該微粒之22-28%(即，對所有在22-28%裝載劑量間之數值而言，當皮質類固醇佔該微粒之28%時，該微粒係在35.7-321.4毫克之範圍內，等，對所有在12-28%裝載劑量間之數值而言，當皮質類固醇佔該微粒之25%時，該微粒係在40-360毫克之範圍內，當皮質類固醇佔該微粒之22%時，該微粒係在45.5-409.1毫克之範圍內，當皮質類固醇佔該微粒之12%時，該微粒係在83.3-750毫克之範圍內，等)。於一些體系中，該包含在微粒中之B類皮質類固醇係佔該微粒之12-28%，例如：佔該微粒之22-28%且皮質類固醇之總劑量係選自下列群體：10-80毫克、10-70毫克、10-60毫克、10-50毫克、10-40毫克、10-30毫克、10-20毫克、20-90毫克、20-80毫克、20-70毫克、20-60毫克、20-50毫克、20-40毫克、20-30毫克、30-90毫克、30-80毫克、30-70毫克、30-60毫克、30-50毫克、30-40毫克、40-90毫克、40-80毫克、40-70毫克、40-60毫克、40-50毫克、50-90毫克、50-80毫克、50-70毫克、50-60毫克、60-90毫克、60-80毫克、60-70毫克、70-90毫克、70-80毫克及80-90毫克。於一些體系中，該B類皮質類 固醇係在14至90天之間釋出。
於一些體系中，該微粒之平均直徑為10微米至100微米，例如：該微粒之平均直徑為20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微米。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可以在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
於一些體系中，該微粒進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分佔該微粒之25重量%至0重量%。於該包含PEG部分之微粒的一些體系中，本發明之群、製劑及/或調合物不需要存有PEG來顯現所需之皮質類固醇持續釋出動力學及生物利用度變化形廓。
於這些群、製劑及/或調合物之一種體系中，該皮質類固醇微粒調合物包含曲安奈德(TCA)及使用固有黏度為0.3至0.5分公升/克及/或分子量為40-70kDa(例如50-60kDa)之75：25 PLGA調合物製造的微粒。在這些TCA/75：25 PLGA皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑為10微米至100微米。於一些體系中，該微粒之平均直徑為20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微米。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可以在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
在TCA/75：25 PLGA微粒調合物方面，TCA之裝載百分比係在22-28%之範圍內。於一體系中，微粒中之 TCA的裝載百分比為25%。
在TCA PLGA微粒調合物中之微粒可使用分子量為40至70kDa(最佳為50至60kDa)且固有黏度為0.5至0.5分公升/克(最佳為0.38至0.42分公升/克)之PLGA聚合物配製。
在TCA/75：25 PLGA微粒調合物方面，包含在該微粒中之皮質類固醇的總劑量係在10-90毫克之範圍內，其中TCA係佔該微粒之22-28%(即，對所有在22-28%裝載劑量間之數值而言，當TCA佔該微粒之25%時，該微粒係在40-360毫克之範圍內，當TCA佔該微粒之22%時，該微粒係在45.5-409.1毫克之範圍內，當TCA佔該微粒之28%時，該微粒係在35.7-321.4毫克之範圍內，等)。於一些體系中，該包含在微粒中之皮質類固醇之總劑量係選自下列群體：10-80毫克、10-70毫克、10-60毫克、10-50毫克、10-40毫克、10-30毫克、10-20毫克、20-90毫克、20-80毫克、20-70毫克、20-60毫克、20-50毫克、20-40毫克、20-30毫克、30-90毫克、30-80毫克、30-70毫克、30-60毫克、30-50毫克、30-40毫克、40-90毫克、40-80毫克、40-70毫克、40-60毫克、40-50毫克、50-90毫克、50-80毫克、50-70毫克、50-60毫克、60-90毫克、60-80毫克、60-70毫克、70-90毫克、70-80毫克及80-90毫克。
在TCA/75：25 PLGA微粒調合物之一些體系中，該微粒進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分 佔該微粒之25%至0重量%。於該包含聚乙二醇部分之微粒的一些體系中，本發明之群、製劑及/或調合物不需要存有PEG以顯現出所需之皮質類固醇持續釋出動力學及生物利用度變化形廓。
於這些群、製劑及/或調合物之一種體系中，該皮質類固醇微粒調合物包含曲安奈德(TCA)及使用75：25 PLGA調合物製造且包含10-20%之固有黏度為0.6至0.8分公升/克之三嵌段(PEG-PLGA-PEG)的微粒。在這些TCA/75：25 PLGA皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑為10微米至100微米。於一些體系中，該微粒之平均直徑為20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微米。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可以在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
於這些群、製劑及/或調合物之一種體系中，該皮質類固醇微粒調合物包含曲安奈德(TCA)及使用75：25 PLGA調合物製成的微粒，該75：25 PLGA調合物具有一種低分子量PLGA及一種高分子量PLGA，其比例為2比1。低分子量PLGA之分子量為15-35kDa且固有黏度為0.2至0.35分公升/克，而高分子量PLGA之分子量為70-95kDa且固有黏度為0.5至0.70分公升/克。在這些TCA/75：25 PLGA皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑係在10-100微米之範圍內。於一些體系中，該微粒之平均直徑係在20-100微米、20-90微米、30-100微 米、30-90微米、或10-90微米之範圍內。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
與無任何微粒或其他類型之合併、摻合、包封存在時將等量之TCA投入，例如關節之關節內間隙相比較時，當將這些TCA微粒調合物、其製劑及群體投予患者時，其顯現出在患者體內之不良副作用(例如：對患者之軟骨或其他結構組織之不良影響)減少。
於另一體系中，該皮質類固醇微粒調合物包括A、C或D類皮質類固醇及使用50：50 PLGA調合物製成之微粒。例如，於一些體系中，該A類皮質類固醇為強的松龍(prednisolone)。於一些體系中，該C類皮質類固醇為倍他米松(betamethasone)。於一些體系中，該D類皮質類固醇為氟替卡松(fluticasone)或二酸氟替卡松。在這些A、C或D類皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑係在10-100微米之範圍內。於一些體系中，該微粒之平均直徑係在20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米、或10-90微米之範圍內。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
在A類及/或C類PLGA微粒調合物方面，該皮質類固醇之裝載百分比係在10-40%，例如15%-30%。在D類 PLGA微粒調合物方面，該皮質類固醇之裝載百分比係在8-20%。
在A、C或D類PLGA微粒調合物中之微粒可以使用其固有黏度係在0.35至0.5分公升/克且近似分子量為40kDa至70kDa之PLGA聚合物來配製。
與無任何微粒或其他類型之合併、摻合、包封存在時將等量之A、C或D類皮質類固醇投入，例如關節之關節內間隙相比較時，當將這些A、C或D類皮質類固醇微粒調合物、其製劑及群體投予患者時，其顯現出在患者體內之不良副作用(例如：對患者之軟骨或其他結構組織之不良影響)減少。
本發明提供包含A類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，該A類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽係被納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中、與乳酸-乙醇酸共聚物基質摻合、包封在乳酸-乙醇酸共聚物基質中或以其他方式與乳酸-乙醇酸共聚物基質結合，其中該A類皮質類固醇係佔該微粒之15%至30%。
本發明亦提供A類皮質類固醇之經控制釋出，或持續釋出型製劑，其包含含有該A類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該A類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之10%至40%，例如15%至30%。
本發明提供包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含A類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該A類皮質類固醇佔該微粒之15%至30% 且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(i)分子量為約40至70kDa；(ii)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；(iii)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55；及/或(iv)該乳酸-乙醇酸共聚物係經羧酸封端。
於一些體系中，該共聚物為可生物降解者。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物為聚(乳-共-乙醇)酸共聚物(PLGA)。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸莫耳比為約60：40至45：55。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸莫耳比為50：50。
於一些體系中，該A類皮質類固醇為強的松龍或其市售之化學類似物或藥學上可接受之鹽。於一些體系中，包含在該微粒中之A類皮質類固醇的總劑量係在選自10-250毫克之範圍內，其中該A類皮質類固醇佔該微粒之10-40%，例如15-30%(即，對所有介於10-40%裝載劑量之間的數值而言，當該皮質類固醇佔該微粒之10%時，該微粒係在100-2500毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之15%時，該微粒係在66.7-1666.7毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之20%時，該微粒係在50-1250毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之25%時，該微粒係在40-1000毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之30%時，該微粒係在33.3-833.3毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之40%時，該微粒係在25-625毫克之 範圍內，等)。例如，於一些體系中，該皮質類固醇之總劑量係在下列範圍內：10-225毫克、10-200毫克、10-175毫克、10-150毫克、10-120毫克、10-100毫克、10-75毫克、10-50毫克、10-25毫克、20-250毫克、20-225毫克、20-200毫克、20-175毫克、20-150毫克、20-125毫克、20-100毫克、20-75毫克、20-50毫克、30-250毫克、30-225毫克、30-200毫克、30-175毫克、30-150毫克、30-120毫克、30-100毫克、30-75毫克、30-50毫克、40-250毫克、40-225毫克、40-200毫克、40-175毫克、40-150毫克、40-120毫克、40-100毫克、40-75毫克、50-250毫克、50-225毫克、50-200毫克、50-175毫克、50-150毫克、50-120毫克、50-100毫克、50-75毫克、60-250毫克、60-225毫克、60-200毫克、60-175毫克、60-150毫克、60-120毫克、60-100毫克、60-75毫克、70-250毫克、70-225毫克、70-200毫克、70-175毫克、70-150毫克、70-120毫克、70-100毫克、80-250毫克、80-225毫克、80-200毫克、80-175毫克、80-150毫克、80-120毫克、80-100毫克、90-250毫克、90-225毫克、90-200毫克、90-175毫克、90-150毫克或90-120毫克。於一些體系中，該A類皮質類固醇係在14至90天之間釋出。
於一些體系中，該微粒之平均直徑為10微米至100微米，例如：該微粒之平均直徑係在下列範圍內：20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微 米。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
於一些體系中，該微粒進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分佔該微粒之25重量%至0重量%。於包含聚乙二醇部分之微粒的一些體系中，本發明之群、製劑及/或調合物不需要存有PEG以顯現出所需之皮質類固醇持續釋出動力學及生物利用度變化形廓。
於這些群、製劑及/或調合物之一種體系中，該皮質類固醇微粒調合物包含強的松龍及使用分子量為40-70kDa之50：50 PLGA調合物製造的微粒。在這些強的松龍/50：50 PLGA皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑為10微米至100微米。於一些體系中，該微粒之平均直徑為20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微米。
在強的松龍/50：50 PLGA微粒調合物方面，該強的松龍之裝載百分比係在10-40%，例如15-30%。
於強的松龍/50：50 PLGA微粒調合物之一些體系中，該微粒調合物進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分佔該微粒之25重量%至0重量%。於包含PEG部分之微粒的一些體系中，本發明之群、製劑及/或調合物不需要存有PEG以顯現出所需之皮質類固醇持續釋出動力學及生物利用度變化形廓。
本發明提供包含C類皮質類固醇或其藥學上可接受之 鹽的微粒群，該C類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽係被納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中、與乳酸-乙醇酸共聚物基質摻合、包封在乳酸-乙醇酸共聚物基質中或以其他方式與乳酸-乙醇酸共聚物基質結合，其中該C類皮質類固醇係佔該微粒之10%至40%，例如佔該微粒之15%至30%。
本發明亦提供C類皮質類固醇之經控制釋出或持續釋出型製劑，其包含含有該C類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該C類皮質類固醇係佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之15%至30%。
本發明提供包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含C類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該C類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(i)分子量為約40至70kDa；(ii)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；(iii)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55；及/或(iv)該乳酸-乙醇酸共聚物係經羧酸封端。
於這些群、製劑及/或調合物之一種體系中，該共聚物為可生物降解者。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物為聚(乳-共-乙醇)酸共聚物(PLGA)。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸莫耳比為約60：40至45：55。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸莫耳比為50：50。
於一些體系中，該C類皮質類固醇為倍他米松或其市售之化學類似物或藥學上可接受之鹽。於一些體系中，包含在該微粒中之C類皮質類固醇的總劑量係在選自2-250毫克之範圍內，其中該C類皮質類固醇佔該微粒之10-40%，例如15-30%(即，對所有介於10-40%裝載劑量之間的數值而言，當該皮質類固醇佔該微粒之10%時，該微粒係在20-2500毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之15%時，該微粒係在13.3-1666.7毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之20%時，該微粒係在10-1250毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之25%時，該微粒係在8-1250毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之30%時，該微粒係在6.67-833.3毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之40%時，該微粒係在5-625毫克之範圍內，等)。例如，於一些體系中，該皮質類固醇之總劑量係在下列範圍內：2-225毫克、2-200毫克、2-175毫克、2-150毫克、2-120毫克、2-100毫克、2-75毫克、2-60毫克、2-55毫克、2-50毫克、2-45毫克、2-40毫克、2-35毫克、2-30毫克、2-25毫克、2-20毫克、2-15毫克、2-10毫克、4-225毫克、4-200毫克、4-175毫克、4-150毫克、4-120毫克、4-100毫克、4-75毫克、4-60毫克、4-55毫克、毫克4-50、4-45毫克、4-40毫克、4-35毫克、4-30毫克、4-25毫克、4-20毫克、4-15毫克、4-10毫克、5-225毫克、5-200毫克、5-175毫克、5-150毫克、5-120毫克、5-100毫克、5-75毫克、5-60毫克、5- 55毫克、5-50毫克、5-45毫克、5-40毫克、5-35毫克、5-30毫克、5-25毫克、5-20毫克、5-15毫克、5-10毫克、6-225毫克、6-200毫克、6-175毫克、6-150毫克、6-120毫克、6-100毫克、6-75毫克、6-60毫克、6-55毫克、6-50毫克、6-45毫克、6-40毫克、6-35毫克、6-30毫克、6-25毫克、6-20毫克、6-15毫克、6-10毫克、8-225毫克、8-200毫克、8-175毫克、8-150毫克、8-120毫克、8-100毫克、8-75毫克、8-60毫克、8-55毫克、8-50毫克、8-45毫克、8-40毫克、8-35毫克、8-30毫克、8-25毫克、8-20毫克、8-15毫克、8-10毫克、10-225毫克、10-200毫克、10-175毫克、10-150毫克、10-120毫克、10-100毫克、10-75毫克、10-50毫克、10-25毫克、20-250毫克、20-225毫克、20-200毫克、20-175毫克、20-150毫克、20-125毫克、20-100毫克、20-75毫克、20-50毫克、30-250毫克、30-225毫克、30-200毫克、30-175毫克、30-150毫克、30-120毫克、30-100毫克、30-75毫克、30-50毫克、40-250毫克、40-225毫克、40-200毫克、40-175毫克、40-150毫克、40-120毫克、40-100毫克、40-75毫克、50-250毫克、50-225毫克、50-200毫克、50-175毫克、50-150毫克、50-120毫克、50-100毫克、50-75毫克、60-250毫克、60-225毫克、60-200毫克、60-175毫克、60-150毫克、60-120毫克、60-100毫克、60-75毫克、70-250毫克、70-225毫克、70-200毫克、70-175毫克、70-150毫克、70-120毫克、70- 100毫克、80-250毫克、80-225毫克、80-200毫克、80-175毫克、80-150毫克、80-120毫克、80-100毫克、90-250毫克、90-225毫克、90-200毫克、90-175毫克、90-150毫克或90-120毫克。於一些體系中，該C類皮質類固醇係在14至90天之間釋出。
於一些體系中，該微粒之平均直徑為10微米至100微米，例如：該微粒之平均直徑係在20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微米之範圍內。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可以在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
於一些體系中，該微粒進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分佔該微粒之25重量%至0重量%。於該包含PEG部分之微粒的一些體系中，本發明之群、製劑及/或調合物不需要存有PEG以顯現出所需之皮質類固醇持續釋出動力學及生物利用度變化形廓。
於這些群、製劑及/或調合物之一種體系中，該皮質類固醇微粒調合物包含倍他米松及使用分子量為40kDa至70kDa之50：50 PLGA調合物製造的微粒。在這些倍他米松/50：50 PLGA皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑為10-100微米。於一些體系中，該微粒之平均直徑係在20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微米之範圍內。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒 的直徑可以在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
在該倍他米松/50：50 PLGA微粒調合物方面，該強的松龍裝載百分比係在10-40%，例如在15-30%。
在倍他米松/50：50 PLGA微粒調合物之一些體系中，該微粒進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分佔該微粒之25重量%至0重量%。於該包含PEG部分之微粒的一些體系中，本發明之群、製劑及/或調合物不需要存有PEG以顯現出所需之皮質類固醇持續釋出動力學及生物利用度變化形廓。
本發明提供包含D類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，該D類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽係被納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中、與乳酸-乙醇酸共聚物基質摻合、包封在乳酸-乙醇酸共聚物基質中或以其他方式與乳酸-乙醇酸共聚物基質結合，其中該D類皮質類固醇係佔該微粒之8%至20%，例如佔該微粒之10%至20%。
本發明亦提供D類皮質類固醇之經控制釋出或持續釋出型製劑，其包含含有該D類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該D類皮質類固醇係佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之微粒的8%至20%，例如10%至20%。
本發明提供包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含D類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該D類皮質類固醇佔該微粒之8%至20%(例如佔該微粒之10%至20%)且其中該乳酸-乙醇酸共 聚物具有一或多種下列特徵：(i)分子量為約40至70kDa；(ii)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；(iii)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55；及/或(iv)該乳酸-乙醇酸共聚物係經羧酸封端。
在這些群、製劑及/或調合物之一種體系中，該共聚物為可生物降解者。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物為聚(乳-共-乙醇)酸共聚物(PLGA)。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸莫耳比為約60：40至45：55。於一些體系中，該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸莫耳比為50：50。
於一些體系中，該D類皮質類固醇為丙酸氟替卡松、氟替卡松或其市售之化學類似物或藥學上可接受之鹽。於一些體系中，包含在該微粒中之D類皮質類固醇的總劑量係在選自1-250毫克之範圍內，其中該D類皮質類固醇係佔該微粒之8-20%(即，對所有介於10-20%裝載劑量之間的數值而言，當該皮質類固醇佔該微粒之8%時，該微粒係在12.5-3125毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之10%時，該微粒係在10-2500毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之15%時，該微粒係在6.67-1666.7毫克之範圍內，當該皮質類固醇佔該微粒之20%時，該微粒係在5-1250毫克之範圍內，等)。例如，於一些體系中，該皮質類固醇之總劑量係在下列範圍內：1-225毫克、1-200毫克、1-175毫克、1-150毫克、1-120毫克、1-100毫克、1-75毫克、1-60毫克、1-55毫克、1-50毫 克、1-45毫克、1-40毫克、1-35毫克、1-30毫克、1-25毫克、1-20毫克、1-15毫克、1-10毫克、2-225毫克、2-200毫克、2-175毫克、2-150毫克、2-120毫克、2-100毫克、2-75毫克、2-60毫克、2-55毫克、2-50毫克、2-45毫克、2-40毫克、2-35毫克、2-30毫克、2-25毫克、2-20毫克、2-15毫克、2-10毫克、3-225毫克、3-200毫克、3-175毫克、3-150毫克、3-120毫克、3-100毫克、3-75毫克、3-60毫克、3-55毫克、3-50毫克、3-45毫克、3-40毫克、3-35毫克、3-30毫克、3-25毫克、3-20毫克、3-15毫克、3-10毫克、4-225毫克、4-200毫克、4-175毫克、4-150毫克、4-120毫克、4-100毫克、4-75毫克、4-60毫克、4-55毫克、4-50毫克、4-45毫克、4-40毫克、4-35毫克、4-30毫克、4-25毫克、4-20毫克、4-15毫克、4-10毫克、5-225毫克、5-200毫克、5-175毫克、5-150毫克、5-120毫克、5-100毫克、5-75毫克、5-60毫克、5-55毫克、5-50毫克、5-45毫克、5-40毫克、5-35毫克、5-30毫克、5-25毫克、5-20毫克、5-15毫克、5-10毫克、6-225毫克、6-200毫克、6-175毫克、6-150毫克、6-120毫克、6-100毫克、6-75毫克、6-60毫克、6-55毫克、6-50毫克、6-45毫克、6-40毫克、6-35毫克、6-30毫克、6-25毫克、6-20毫克、6-15毫克、6-10毫克、8-225毫克、8-200毫克、8-175毫克、8-150毫克、8-120毫克、8-100毫克、8-75毫克、8-60毫克、8-55毫克、8-50毫克、8-45毫克、8-40毫克、8-35 毫克、8-30毫克、8-25毫克、8-20毫克、8-15毫克、8-10毫克、10-225毫克、10-200毫克、10-175毫克、10-150毫克、10-120毫克、10-100毫克、10-75毫克、10-50毫克、10-25毫克、20-250毫克、20-225毫克、20-200毫克、20-175毫克、20-150毫克、20-125毫克、20-100毫克、20-75毫克、20-50毫克、30-250毫克、30-225毫克、30-200毫克、30-175毫克、30-150毫克、30-120毫克、30-100毫克、30-75毫克、30-50毫克、40-250毫克、40-225毫克、40-200毫克、40-175毫克、40-150毫克、40-120毫克、40-100毫克、40-75毫克、50-250毫克、50-225毫克、50-200毫克、50-175毫克、50-150毫克、50-120毫克、50-100毫克、50-75毫克、60-250毫克、60-225毫克、60-200毫克、60-175毫克、60-150毫克、60-120毫克、60-100毫克、60-75毫克、70-250毫克、70-225毫克、70-200毫克、70-175毫克、70-150毫克、70-120毫克、70-100毫克、80-250毫克、80-225毫克、80-200毫克、80-175毫克、80-150毫克、80-120毫克、80-100毫克、90-250毫克、90-225毫克、90-200毫克、90-175毫克、90-150毫克或90-120毫克。於一些體系中，該D類皮質類固醇係在14至90天之間釋出。
於一些體系中，該微粒之平均直徑為10微米至100微米，例如：該微粒之平均直徑係在20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微米之範圍內。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直 徑。任何指定之個別微粒的直徑可以在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
於一些體系中，該微粒進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分佔該微粒之25重量%至0重量%。於該包含PEG部分之微粒的一些體系中，本發明之群、製劑及/或調合物不需要存有PEG以顯現出所需之皮質類固醇持續釋出動力學及生物利用度變化形廓。
於這些群、製劑及/或調合物之一種體系中，該皮質類固醇微粒調合物包含丙酸氟替卡松或氟替卡松，以及使用分子量為40kDa至70kDa之50：50 PLGA調合物製造的微粒。在這些氟替卡松或丙酸氟替卡松/50：50 PLGA皮質類固醇微粒調合物中，該微粒之平均直徑為10-100微米。於一些體系中，該微粒之平均直徑係在20-100微米、20-90微米、30-100微米、30-90微米或10-90微米之範圍內。據了解，這些範圍係指在指定群體中之所有微粒的平均直徑。任何指定之個別微粒的直徑可以在高於或低於該平均直徑之標準偏差內。
在該氟替卡松或丙酸氟替卡松/50：50 PLGA微粒調合物方面，該強的松龍之裝載百分比係在10-20%。
在氟替卡松或丙酸氟替卡松/50：50 PLGA微粒調合物之一些體系中，該微粒進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分佔該微粒之25重量%至0重量%。於該包含PEG部分之微粒的一些體系中，本發明之群、製劑及/或調合物不需要存有PEG以顯現出所需之皮質類 固醇持續釋出動力學及生物利用度變化形廓。
這些皮質類固醇微粒調合物之體系已經過選擇，因為用於創造該微粒之皮質類固醇類別、微粒類型、聚合物之分子量及該皮質類固醇之裝載百分比的組合顯示出所需之釋出動力學。這些體系亦展現出具有所需之釋出動力學及最少之延長的HPA軸遏止作用。
本發明提供治療患者之疼痛或發炎的方法，該方法包括投予該患者治療上有效量之選自下列群體之微粒群：(i)包含納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中之B類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，其中該B類皮質類固醇佔該微粒之22%至28%；(ii)包含納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中之A類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，其中該A類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%；(iii)包含納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中之C類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，其中該C類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%；(iv)包含納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中之D類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，其中該D類皮質類固醇佔該微粒之8%至20%。於一些體系中，該微粒群以不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該皮質類固醇至少14天。於一些體系中，該微粒群以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質類固醇，從而使皮質醇遏止水準在投藥後第14天前(例如投藥後)為35%或低於35%。於一些體系中，該微粒群以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質 類固醇，從而使皮質醇遏止水準在投藥後第14天前可以忽略不計及/或檢測不到。於一些體系中，該微粒群以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質類固醇，從而使皮質醇遏止水準在投藥後之任何時間均可以忽略不計。
本發明提供治療患者之疼痛或發炎的方法，其包含投予該患者治療上有效量之選自下列製劑之經控制或持續釋出型製劑：(i)B類皮質類固醇之經控制釋出或持續釋出型製劑，其包含含有該B類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該B類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之22%至28%；(ii)A類皮質類固醇之經控制釋出或持續釋出型製劑，其包含含有該A類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該A類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之15%至30%；(iii)C類皮質類固醇之經控制釋出或持續釋出型製劑，其包含含有該類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中C類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之15%至30%；及(iv)D類皮質類固醇之經控制釋出或持續釋出型製劑，其包含含有該D類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該D類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之8%至20%。於一些體系中，該經控制或持續釋出之製劑以不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該皮質類固醇至少14天。於一些體系中，該經控制或持續釋出之製劑以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質類固醇，從而使該皮質醇遏止水準在投 藥後第14天前(例如投藥後)為35%或低於35%。於一些體系中，該經控制或持續釋出之製劑以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質類固醇，從而使該皮質醇遏止水準在投藥後第14天前可以忽略不計及/或檢測不到。於一些體系中，該經控制或持續釋出之製劑以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質類固醇，從而使該皮質醇遏止水準在投藥後之任何時間均可以忽略不計。
本發明提供治療患者之疼痛或發炎的方法，其包含投予該患者治療上有效量之選自下列製劑之調合物：(i)包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含B類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該B類皮質類固醇佔該微粒之22%至28%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(1)分子量為約40至70kDa；(2)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；或(3)丙交酯：乙交酯之莫耳比為80：20至60：40；(ii)包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含A類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該A類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(1)分子量為約40至70kDa；(2)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；或(3)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55；(iii)包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含C類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該C類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%且其 中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(1)分子量為約40至70kDa；(2)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；或(3)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55；(iv)包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含D類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該D類皮質類固醇佔該微粒之8%至20%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(1)分子量為約40至70kDa；(2)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；或(3)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55。於一些體系中，該調合物係以不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該皮質類固醇至少14天。於一些體系中，該調合物以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質類固醇，從而使該皮質醇之遏止水準在投藥後第14天前(例如投藥後)為35%或低於35%。於一些體系中，該調合物以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質類固醇，從而使該皮質醇之遏止水準在投藥後第14天前可以忽略不計及/或檢測不到。於一些體系中，該調合物以經控制或持續釋出之方式釋出該皮質類固醇，從而使該皮質醇之遏止水準在投藥後之任何時間均可以忽略不計。
於一些體系中，該微粒群、經控制或持續釋出之製劑或調合物係以一或多次關節內注射液之形式投服。於一些體系中，該患者患有骨關節炎、類風濕性關節炎、急性痛風性關節炎及滑膜炎。於一些體系中，該患者患有急性滑 囊炎、亞急性滑囊炎、急性非特異性腱鞘炎或上髁炎。
於一觀點中係提供治療患者關節疼痛及/或發炎之方法，其包括將包含一或多種皮質類固醇之調合物(諸如本文所描述之那些調合物)經由關節內途徑投予(例如：藉由一或多次注射)至患有關節疾病(例如：骨關節炎或類風濕性關節炎)之患者。該治療上有效量之一或多種皮質類固醇係以不會遏止(例如：不利地及/或可測量地)該HPA軸之速度釋出一段時間。
於另一觀點中係提供治療患者關節疼痛及/或發炎之方法，其包括將在調合物中之治療上有效量之一或多種皮質類固醇經由關節內途徑投予(例如：藉由一或多次注射)患有關節疾病(例如：骨關節炎或類風濕性關節炎)之患者。該調合物具有在投藥後一段時間可能或可能不會釋出可檢測水準之皮質類固醇的持續釋出的微粒調合物，以及在投服後釋出可檢測量之皮質類固醇的持續釋出的微粒調合物，其中該皮質類固醇從持續釋出的微粒調合物釋出之速度不會不利地遏止該HPA軸。於一些體系中，從該持續釋出的微粒調合物釋出之皮質類固醇對該HPA軸之遏止程度將無法測量到。
根據前述方法之某些體系，該調合物包含含有皮質類固醇之可生物降解的聚合物微粒群。於一些體系中，該皮質類固醇佔該微粒之2%至75%(重量/重量)，較佳為佔該微粒之約5%至50%(重量/重量)，且更佳為佔該微粒之5%至40%或10%至30%(重量/重量)。於一些體系 中，該微粒之質量平均直徑為10微米至100微米。於一些體系中，該微粒係從水凝膠、玻尿酸、PLA或PLGA形成。例如：該微粒係從PLGA形成，其丙交酯對乙交酯共聚物之比例為約45：55至約80：20。於一些體系中，該皮質類固醇為倍他米松、地塞米松(dexamethasone)、曲安奈德、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)、強的松龍、甲基強的松龍、布地奈德(budenoside)、莫美他松(mometasone)、環索奈德(ciclesonide)、氟替卡松、其鹽類、酯類或其組合。
於另一觀點中係提供包含含有皮質類固醇之可生物降解聚合物微粒群的組成物。例如，該皮質類固醇為倍他米松、地塞米松、曲安奈德、己曲安奈德、強的松龍、甲基強的松龍、布地奈德、莫美他松、環索奈德、氟替卡松、其鹽類、酯類或彼等之組合。當經由關節內途徑投服(例如：藉由一或多次注射)該組成物時，該治療上有效量之皮質類固醇係以不會不利地遏止該HPA軸之速度釋出一段時間。於一些體系中，該釋出之皮質類固醇將不會不利地遏止該HPA軸。於一些體系中，該釋出之皮質類固醇對該HPA軸之遏止程度將無法測量到。
再於另一觀點中係提供包含含有皮質類固醇之可生物降解聚合物微粒群的組成物。例如，該皮質類固醇為倍他米松、地塞米松、曲安奈德、己曲安奈德、強的松龍、甲基強的松龍、布地奈德、莫美他松、環索奈德、氟替卡松、其鹽類、酯類或彼等之組合。當經由關節內途徑投服 (例如：藉由一或多次注射)該組成物時，該治療上有效量之皮質類固醇係在投服後從第一組分釋出第一段時間，並從持續釋出組分釋出第二段時間。此外，從該持續釋出組分釋出皮質類固醇之速度不會遏止該HPA軸。於一些體系中，在第二段時間期間從該持續釋出組分釋出之皮質類固醇將不會不利地遏止該HPA軸。於一些體系中，在第二段時間期間從該持續釋出組分釋出之皮質類固醇對該HPA軸之遏止程度將無法測量到。於一些體系中，該第一組分包含含有皮質類固醇之溶液或懸浮液。於一些體系中，該第一組分包含與該持續釋出組分所含有者不同之皮質類固醇。於其他體系中，該第一和持續釋出組分二者中係使用相同之皮質類固醇。
根據上述組成物之某些體系，該皮質類固醇係佔微粒之2%至75%(重量/重量)，較佳為佔該微粒之約5%至50%(重量/重量)，更佳為佔微粒之5%至40%(重量/重量)。於一些體系中，該微粒之質量平均直徑為10微米至100微米。於一些體系中，該微粒係從水凝膠、玻尿酸、PLA或PLGA形成。例如：該微粒係從PLGA形成，其丙交酯對乙交酯共聚物之比例為約45：55至約80：20。於一些體系中，該組成物進一步包含含有皮質類固醇之溶液或懸浮液。於一些體系中，該含有皮質類固醇之溶液或懸浮液包含與在微粒中發現者不同之皮質類固醇。
本發明亦提供用於減緩、遏止或逆轉患者體內與慢性發炎性疾病相關之進行性結構組織損害的方法，其包含投 予該患者治療上有效量之選自下列群體之微粒群：(i)包含納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中之B類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，其中該B類皮質類固醇佔該微粒之22%至28%；(ii)包含納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中之A類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，其中該A類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%；(iii)包含納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中之C類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，其中該C類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%；及(iv)包含納入乳酸-乙醇酸共聚物基質中之D類皮質類固醇或其藥學上可接受之鹽的微粒群，其中該D類皮質類固醇佔該微粒之8%至20%。於一些體系中，該微粒群係以不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該皮質類固醇至少14天。
本發明亦提供用於減緩、遏止或逆轉患者體內與慢性發炎性疾病相關之進行性結構組織損害的方法，其包含投予該患者治療上有效量之選自下列製劑之經控制或持續釋出型製劑：(i)經控制釋出或持續釋出之B類皮質類固醇製劑，其包含含有該B類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該B類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之22%至28%；(ii)經控制釋出或持續釋出之A類皮質類固醇製劑，其包含含有該A類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該A類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之15%至30%；(iii)經控 制釋出或持續釋出之C類皮質類固醇製劑，其包含含有該C類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中C類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之15%至30%；及(iv)經控制釋出或持續釋出之D類皮質類固醇製劑，其包含含有該D類皮質類固醇之乳酸-乙醇酸共聚物微粒，其中該D類皮質類固醇佔該乳酸-乙醇酸共聚物微粒基質之8%至20%。於一些體系中，該經控制釋出或持續釋出之製劑以不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該皮質類固醇至少14天。
本發明亦提供用於減緩、遏止或逆轉患者體內與慢性發炎性疾病相關之進行性結構組織損害的方法，其包含投予該患者治療上有效量之選自下列製劑之調合物：(i)包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含B類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該B類皮質類固醇佔該微粒之22%至28%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(1)分子量為約40至70kDa；(2)固有黏度為0.3至0.5分公升/克；或(3)丙交酯：乙交酯之莫耳比為80：20至60：40；(ii)包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含A類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該A類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(1)分子量為約40至70kDa；(2)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；或(3)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至50： 50；(iii)包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含C類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該C類皮質類固醇佔該微粒之15%至30%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(1)分子量為約40至70kDa；(2)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；或(3)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至50：50；(iv)包含(a)經控制釋出或持續釋出的微粒之調合物，該微粒包含D類皮質類固醇及乳酸-乙醇酸共聚物基質，其中該D類皮質類固醇佔該微粒之8%至20%且其中該乳酸-乙醇酸共聚物具有一或多種下列特徵：(1)分子量為約40至70kDa；(2)固有黏度為0.35至0.5分公升/克；或(3)丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至50：50。於一些體系中，該調合物係以不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該皮質類固醇至少14天。
於一些體系中，該微粒群、經控制釋出或持續釋出之製劑或調合物係以一或多次關節內注射液之形式投服。於一些體系中，該患者患有骨關節炎、類風濕性關節炎、急性痛風性關節炎及滑膜炎。於一些體系中，該患者患有急性滑囊炎、亞急性滑囊炎、急性非特異性腱鞘炎或上髁炎。
本發明亦提供用於減緩、遏止、逆轉或以其他方式抑制與慢性發炎性疾病相關之進行性結構組織損害的方法，例如：與骨關節炎相關之軟骨損害。於一體系中，該方法 包括投予患者在調合物中之治療上有效量之一或多種皮質類固醇，其中該調合物係以不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該皮質類固醇至少14天。該評估皮質類固醇調合物對疾病進展之影響的方法包括經控制之臨床研究，該研究評估臨床終點及/或使用成像技術(諸如，例如磁共振成像(MRI))以測定對慢性發炎組織結構上之影響，例如對骨關節炎及類風濕性關節炎中之軟骨體積及其他關節和關節周圍結構的影響。(見，例如：Eckstein F,et al.“Magnetic resonance imaging(MRI)of articular cartilage in knee osteoarthritis(OA)：morphological assessment.”Osteoarthritis Cartilage 14 Suppl A(2006)：A46-75；Lo GH,et al.“Bone marrow lesions in the knee are associated with increased local bone density.”Arthritis Rheum 52(2005)：2814-21；and Lo GH,et al.“The ratio of medial to lateral tibial plateau bone mineral density and compartment-specific tibiofemoral osteoarthritis.”Osteoarthritis Cartilage 14(2006)：984-90 the contents of each of which are hereby incorporated by reference in their entirety.)此處提供之皮質類固醇微粒調合物似乎顯示出很少至沒有負面影響(例如結構組織損害)，且從下列實例中所描述之初步數據和研究得知，這些皮質類固醇微粒調合物似乎具有正面作用，例如減緩、遏止或逆轉結構組織損害。
本發明亦提供經由投予患者在調合物中之治療上有效 量之的一或多種皮質類固醇來治療患者之疼痛及/或發炎的方法，其中該調合物係以不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該皮質類固醇至少14天。
本發明亦提供製造皮質類固醇微粒調合物之方法。此處提供之調合物微粒可以使用各種適當之方法製造。
在B類皮質類固醇微粒調合物方面，於一些體系中，該微粒係依下述實例中之描述製造。在B類皮質類固醇微粒調合物方面，於一些體系中，該微粒係依美國專利案編號7,261,529及美國專利案編號7,758,778中之描述製造(各篇之全部內容納為此文之參考資料)。例如：該微粒係使用溶劑蒸發製程製造，在該溶劑蒸發製程中，該B類皮質類固醇被分散在乳酸-乙醇酸共聚物有機溶液中且該混合物係經處理以從該混合物中去除溶劑，從而製造微粒。
於一些體系中，該溶劑蒸發製程係利用噴霧乾燥或流化床裝置來去除溶劑及製造微粒。於一些體系中，該溶劑蒸發製程係利用旋轉盤。例如，該旋轉盤為如美國專利案編號7,261,529及美國專利案編號7,758,778中所描述之旋轉盤。
在B類皮質類固醇微粒調合物方面，於一些其中該B類皮質類固醇為TCA之體系中，該微粒係使用水包油包固體之乳化製程製造，在該製程中係將TCA分散在乳酸-乙醇酸共聚物有機溶液中並添加到水性溶劑中以製造微 粒。
在A、C及/或D類皮質類固醇微粒調合物方面，於一些體系中，該微粒係依下述實例中之描述製造。在A、C及/或D類皮質類固醇微粒調合物方面，於一些體系中，該微粒係依PCT刊物編號WO 95/13799中之描述製造(其全部內容納為此文之參考資料)。例如：該微粒係使用水包油包固體之乳化製程製造，在該過程中係將該A類皮質類固醇、C類皮質類固醇及/或D類皮質類固醇分散在乳酸-乙醇酸共聚物有機溶液中並添加到水性溶劑中以製造微粒。
據考量，本發明之任何體系可在任何適當的時候與本發明之一或多種其他體系組合，即使該體系係在本發明之不同觀點下描述。
〔發明之詳細說明〕
本發明提供使用皮質類固醇治療疼痛及發炎之組成物和方法。此處提供之組成物及方法係使用在微粒調合物中之一或多種皮質類固醇。此處提供之皮質類固醇微粒調合物可以最輕度之延長遏止HPA軸及/或其他投服皮質類固醇之長期副作用來有效治療疼痛及/或發炎。此處提供之皮質類固醇微粒調合物可以最輕度之延長遏止HPA軸及/或其他投服皮質類固醇之長期副作用來有效減緩、遏止、逆轉或以其他方式抑制與進行性疾病相關之組織結構性損害。此處提供之皮質類固醇微粒調合物係在一個劑量中以 持續釋出之方式遞送皮質類固醇從而使該皮質醇遏止水準在注射後第14天前為35%或低於35%。於一些體系中，此處提供之皮質類固醇微粒調合物係在一個劑量中以控制釋出或持續釋出之方式遞送皮質類固醇從而使該皮質醇遏止水準在注射後第14天前可以忽略不計及/或檢測不到。因此，在這些體系中該皮質類固醇微粒調合物可在無任何顯著之HPA軸遏止作用下生效。投服此處提供之皮質類固醇微粒調合物可能造成之HPA軸遏止作用在，例如注射後之前幾天內、前兩天內及/或最初24小時內初次“迸發”，但在注射後第14天前，HPA軸遏止水準少於35%。
微粒於投服皮質類固醇上之用途早為人已知(見，例如：美國專利申請刊物編號20080317805)。此外，已知皮質類固醇可用於根據症狀來治療發炎及疼痛。新的數據亦暗示皮質類固醇治療可能會減緩、遏止或逆轉由慢性發炎性疾病引起之結構損害，例如：與骨關節炎和類風濕性關節炎之進展相關的軟骨及其他關節周圍退化。(見，例如：Hill CL,et al.“Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relationto pain and cartilage loss in knee osteoarthritis.”Ann Rheum Dis 66(2007)：1599-603；van den Berg WB,et al.“Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis.”In：Brandt KD,Doherty M,Lohmander LS,eds.Osteoarthritis.Second ed.Oxford：Oxford University Press(2003)：147-55；Ayral X,et al.“Synovitis：a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis--results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients.”Osteoarthritis Cartilage 13(2005)：361-7；and Kirwan JR,et al.“Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis.”Cochrane Database Syst Rev 2007：CD006356)。
投服皮質類固醇(尤其是長時間投服者)可能具有許多不良副作用。HPA軸(其為下視丘、腦垂體和腎上腺皮質之間相互依存的反請機制)可能因投服皮質類固醇而受遏止，從而導致各種不良的副作用。HPA軸之遏止程度以及內源性皮質醇產製作用之相關抑制被歸因於該皮質類固醇之效力、劑量、系統性濃度、蛋白質結合、清除率(Meibohm et al.“Mechanism-based PK/PD model for the lymphocytopenia induced by endogenous and exogenous corticosteroids.”Int J Clin Pharmacol Ther.37(8)(1999)：367-76)以及HPA軸對一種皮質類固醇之敏感性的變化(Derendorf et al.“Clinical PK/PD modelling as a tool in drug development of corticosteroids.”Int J Clin Pharmacol Ther.35(10)1997：481-8)。此外，與有限之抗炎和短期鎮痛益處相關的皮質類固醇關節內劑量(Hepper et al.“The efficacy and duration of intra-articular corticosteroid injection for knee osteoarthritis：a systematic review of level I studies.”J Am Acad Orthop Surg.17(10)2009：638- 46)與HPA軸之遏止作用有關(Habib,“Systemic effects of intra-articular corticosteroids.”Clin Rheumatol.28(7)(2009)：749-56)。
對皮質類固醇效力之敏感性隨著時間推移的變化應該改變臨床類固醇之劑量，但在本發明之前此點並未被理解。
本發明之一或多種體系的細節載於下面所附的說明。雖然可使用任何類似或等同於此處所描述者之方法及材料來操作或測試本發明，此文中描述一些方法及材料。本發明之其他特性、目的及優點將從以下描述之內容中顯明。在本專利說明書中，除非文中另外清楚規定，該單數形式亦包括複數。除非另有定義，否則，此處所使用之所有技術和科學術語具有與本發明所屬之技藝中一般技術人士通常所理解之含義相同。在矛盾的情況下，將由本專利說明書控制。
定義
除非另有說明，下列術語具有以下涵義。
不會“遏止下視丘-腦垂體-腎上腺皮質軸(HPA軸)”的皮質類固醇之量係指局部投遞以減輕由於發炎造成之疼痛的持續釋出之皮質類固醇之量，其提供對HPA軸將不具有臨床上顯著之影響或“不利影響”之系統性濃度。HPA軸之遏止作用通常係由內源性皮質類固醇產製減少來表現。同時考慮內源性皮質類固醇之基礎和擴大產製是有用 的。在一般、“未受壓”之條件下，皮質類固醇之產製為正常、基礎水準。在一天24小時的過程中，產量有一些自然變異。在與，例如感染或外傷，等相關的異常、“受壓”條件下會發生內源性皮質類固醇增加產製。內源性皮質醇之產製可經由測量血漿、唾液、尿液中之皮質類固醇的濃度或藉由本技藝中已知之任何其他方式測定。已知，皮質類固醇之系統性濃度可以遏止HPA軸。例如：在關節內注射20毫克己安奈德後第3天可觀察到約為3-4毫微克/毫升之血漿水準。這些濃度造成短暫，但具有高度統計學意義之75%HPA軸遏止作用(Derendorf et al.,“Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration.”Clin Pharmacol Ther.39(3)(1986)：313-7)，然而，這並不一定預示HPA完全衰退(Habib,“Systemic effects of intra-articular corticosteroids.”Clin Rheumatol 28(2009)：749-756,see p752 col.1,para 2,final sentence)。雖然這類暫時遏止通常被認為是可以接受的且臨床上沒有顯著影響，但更持久之遏止(即，數週)將被視為在臨床上不利的。在本發明之體系中，投服該調合物可能造成臨床上可接受之HPA遏止，尤其是在該療法之初次釋出期間。於本發明之一些體系中，投服該調合物可能不會導致任何顯著之HPA遏止水準，包括檢測不到HPA遏止，特別是在該療法之初次釋出期間。在該療法之後續或持續釋出期間，可能有額外之皮質類固醇被釋入血漿中。然而，一般而言， 若有任何皮質類固醇釋出，此期間之血漿水準通常會低於初次釋出期間之水準且將與HPA軸遏止作用無關。此外，通常將不會觀察到與投服外源性皮質類固醇相關的不良事件(例如：高血糖、高血壓、情緒改變，等)。較佳地，在此期間之臨床不良事件的數量大體上不超過由單獨之立即釋出調合物或由KENALOGTM或其生物等效物所達到之數目，且較佳地，較該療法進行之前、初次釋出期來得少(若有任何皮質類固醇釋出情況發生)。或者，個人可經由測量內源性皮質醇之產製來測定該調合物對HPA之遏止。因此，該調合物可被視為避免臨床上顯著(或不利)遏止HPA軸，其中在接受治療上有益量之立即釋出調合物的患者群與接受治療上有益量之持續釋出調合物的患者群之間其內源性皮質醇之水準在穩定狀態下大體上相同。這類調合物將被視為對HPA軸無臨床上顯著之影響。另外，或此外，在該療法之持續釋出期間，在穩定狀態下之少量但可測量到之皮質類固醇產製水準降低可能來自該調合物，且適度保留該在感染或外傷期間所需的增強、應激反應可能被視為臨床上不明顯之HPA軸遏止作用。內源性糖皮質醇之產製可經由投服不同劑量之促腎上腺皮質激素或其他熟習本技藝之人士已知的測試來評估。本發明之體系可依需要控制皮質類固醇之釋出，以使其對內源性糖皮質醇之產製或標的之影響無法被檢測到，或是有可測得之影響，但無不良之臨床後果。在這方面，現已發現可遏止20-35%(有時甚至更多)之皮質醇產製的關 節內劑量可提供非常有用之持續抗炎及鎮痛活性。這些益處可在持續關節內給藥後達成，而無急性腎上腺機能减退的風險以及在壓力時發展出腎上腺反應遲鈍或發展出明確之腎上腺衰竭的過多風險。
如下文進一步顯示者，此處提出之研究證明該HPA軸敏感性似乎隨著時間的推移、類固醇及劑量減少。在這方面，當從穩定狀態之HPA軸遏止作用(即，脫敏已發生後)的觀點檢查時，常見之皮質類固醇的標準劑量已被測定出可提供臨床上有用的基準。例如，當口服20毫克QD強的松龍可遏止73%皮質醇時，即使5毫克QD(被視為是“低劑量”)亦與遏止40%內源性皮質類固醇之產製有關。每天5毫克或低於5毫克強的松龍的劑量通常被認為可被良好耐受性且與臨床上有意義之HPA軸的遏止作用無關(La Rochelle et al.,“Recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA)axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisolone.”Am.J.Med.95(1993)：258-264)。因此，高達約40%之遏止作用將在臨床上被良好耐受且非常不可能與重要之臨床不良事件(諸如指示長期糖皮質醇過量的腎上腺機能减退或軟組織或骨骼或代謝變化)有關。
“患者”係指經診斷患有可根據此處描述之發明治療之疾病或病況的人。於一些體系中係設想此處所述之調合物亦可用於馬。
“遞送”係指用於將藥物置入患者中的任何方法。這些 方法可包括，但不限於將基質置入患者中，將藥物釋入目標區域。本技藝之一般技術人員認可基質可藉由多種方法遞送，如：藉由注射器注射、置入鑽孔部位、導管、插管配件、或藉由槍型裝置強力注射或在手術過程中置入患者手之術部位。
“治療(treatment)”和“治療(treating)”患者等詞係指減少、減輕、停止、阻斷或防止患者之疼痛及/或發炎症狀。此處所使用之“治療(treatment)”和“治療(treating)”包括部分緩解症狀以及完全緩解症狀一段時間。該期間可為數小時、數天、數個月、或者甚至數年。
藥物或藥學活性劑之“有效”量或“治療有效量”係指提供理想效果(例如：鎮痛)之無毒性，但足夠量的藥物或作用劑。在任何個別情況下，適當的“有效”量可能是由本技藝之一般技術人士使用常規實驗測定。
“患者的疼痛部位”係指在體內引起疼痛之任何區域，例如：具有骨關節炎之膝關節、造成坐骨神經痛之神經根、神經纖維生長入椎間盤中環形撕裂處造成之背部疼痛、顳下頜關節(TMJ)疼痛，例如：與顳下頜關節病症(TMD)相關之TMJ疼痛或從硬膜外或神經周圍空間放射出之疼痛。患者感知之疼痛可能來自發炎反應、機械性刺激、化學刺激、熱刺激以及觸感痛。
此外，患者疼痛之部位可包含脊椎中之一或多個部位，諸如介於頸椎、胸椎或腰椎之間，或可包含位於發炎或受傷關節附近區域內的一或多個部位，諸如肩、髖或其 他關節。
“生物相容”的材料係指對人體沒有毒性之材料，其不具致癌性且在體組織中應該僅誘導有限或無發炎。“可生物降解”材料係指由身體過程(如酶性)降解成可由身體輕易地任意處理或吸收入體組織的材料。該經生物降解之產品也應與人體生物相容。在皮質類固醇之關節內藥物遞送系統的情況中，這類聚合物可用於製造，但不限於：微粒、微球、基質、微粒基質、微球基質、膠囊、水凝膠、棒形物、糯米紙、丸劑、脂質體、纖維、小丸或醫生可用來投予至關節的其他適當的醫藥遞送組成物。可生物降解之聚合物降解成身體可輕易地移除或分解或緩慢溶解之無毒性殘質且從身體完整清除。聚合物可在體外起治療作用形成能合併藥物之固體基質以將藥物控制釋入發炎區域。合適之可生物降解聚合物可包括，但不限於天然或合成之生物相容性的可生物降解物質。天然聚合物包括，但不限於蛋白質，諸如白蛋白、膠原蛋白、明膠、合成之聚(胺基酸)及醇溶穀蛋白(prolamines)；糖胺聚醣，諸如玻尿酸及肝素；多醣類，諸如海藻酸鹽、殼聚醣、澱粉和右旋糖酐；及其他天然發生或經化學改質之可生物降解聚合物。合成之生物相容性的可生物降解材料包括，但不限於聚(丙交酯-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚羥基丁酸、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚己內酯(PCL)、聚戊內酯、聚(α-羥基酸)、聚(內酯)、聚(胺基酸)、聚(酐)、聚縮酮、聚(芳基酸 酯)、聚(原酸酯)、聚胺酯、聚硫酯、聚(原碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(酯-共-醯胺)、聚(丙交酯-共-聚胺酯)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯醯胺)、PEO-PPO-PEO(普朗尼克(pluronics))、PEO-PPO-PAA共聚物和PLGA-PEO-PLGA摻合物和其共聚物以及彼等之任何組合。該生物相容性可生物降解物質可包括生物相容性可生物降解物質的組合。例如：該生物相容性可生物降解物質可為當生物相容性可生物降解聚合物之組合物連接在一起時形成的三嵌段或其他多嵌段。例如：三嵌段可為PLGA-PEG-PLGA。
可使用本發明之調合物治療之疾病
本發明之各種體系的說明如下。雖然這些體系係參考與骨關節炎、類風濕關節炎及其他關節病症相關之關節疼痛的治療作為例證，本發明不應該被推斷為僅用於這些用途。相反地，本發明之體系被設想為將可經由投藥在關節和關節周圍間隙來治療其他形式之關節疼痛。此外，據了解，對一些體系而言，注射在關節附近可能相當於注射在關節中。本發明之體系亦被設想可用於注射或投藥在軟組織或病變處。任何及所有特定用詞及參考只是用於詳細說明本發明之不同體系。
局部投服皮質類固醇微粒調合物可經由，例如：注射入關節內間隙、關節周圍間隙、軟組織、病灶處、硬膜外 腔、神經周圍間隙或注射在患者疼痛部位或接近此處之孔隙。將此文所描述之調合物局部注射入關節或關節周圍間隙可用於治療，例如：幼年型類風濕性關節炎、坐骨神經痛及其他形式之神經根痛(如：手臂、頸部、腰、胸)、銀屑病關節炎、急性痛風性關節炎、莫頓氏(Morton's)神經瘤、急性及亞急性滑囊炎、急性及亞急性非特異性腱鞘炎和外上髁炎、急性風濕性心臟炎及強直性脊柱炎。將此處所描述之微粒注射入軟組織或病灶處可用於治療，例如：斑禿(alopecia areata)、盤狀紅斑狼瘡(discoid lupus)、紅斑性狼瘡(erythematosus)；瘢痕疙瘩(keloids)、局部肥厚(localized hypertrophic)、浸潤之環狀肉芽腫發炎病變(infiltrated inflammatory lesions of granuloma annulare)、扁平苔蘚(lichen planus)、慢性單純性苔蘚(神經性皮炎)、牛皮癬(psoriasis)和銀屑病斑塊(psoriatic plaques)；糖尿病脂性漸進壞死(necrobiosis lipoidica diabeticorum)和銀屑病關節炎(psoriatic arthritis)。將此處所描述之微粒注射入硬膜外腔可用於治療，例如：神經性跛行。注射入肌肉內或其他軟組織或病灶亦可用於提供可有效控制下列病症之系統性暴露：致殘過敏性疾病(包括，但不限於氣喘、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、藥物過敏反應、季節性或常年性過敏性性鼻炎、血清病、輸血反應)、大皰皰疹性皮膚炎、剝脫性皮膚炎、蕈樣肉芽腫、天皰瘡、嚴重多形紅斑(史帝文-強生症候群(Stevens-Johnson syndrome))、原 發性或繼發性腎上腺皮質功能不全(當適用時加上礦物性皮質素)；先天性腎上腺皮質增生症、與癌症相關之高鈣血症、非化膿性甲狀腺炎、區域腸炎和潰瘍性結腸炎病情加重、後天(自身免疫性)溶血性貧血、先天性(紅血球系統)發育不良性貧血(Diamond blackfan貧血)、純紅血球再生障礙性貧血、繼發性血小板減少症選擇病例、涉及神經或心肌之旋毛蟲病(trichinosis with neurologic or myocardial involvement)、結核性腦膜炎(當同時使用適當之抗結核化療時，具有蛛網膜下腔阻滯或即將阻滯)、白血病和淋巴瘤之安寧處置、多發性硬化症急性發作、與原發性或轉移性腦腫瘤或開顱相關之腦水腫或者用於誘導原發性腎病綜合徵中之排尿增多或緩解蛋白尿、或誘導在紅斑性狼瘡中之排尿增多或緩解蛋白尿、鈹中毒(berylliosis)、症狀性類肉瘤病(symptomatic sarcoidosis)、猛暴型或是散播型肺結核(當與適當的抗結核化療同時使用時)、特發性嗜酸性肺炎、症狀性類肉瘤病、皮肌炎、多發性肌炎及系統性紅斑性狼瘡、術後疼痛及腫脹。
於一種體系中，此處提供之皮質類固醇微粒調合物可用於治療、減輕坐骨神經痛之症狀、緩解及/或延緩坐骨神經痛之進展。於一種體系中，此處提供之皮質類固醇微粒調合物可用於治療、減輕顳下頜關節病症(TMD)之症狀，緩解及/或延緩顳下頜關節病症(TMD)之進展。
於一種體系中，此處提供之皮質類固醇微粒調合物可 用於治療、減輕繼發於腰椎管狹窄症(LSS)之神經性跛行之症狀、緩解及/或延緩繼發於腰椎管狹窄症(LSS)之神經性跛行之進展。LSS意味著椎管狹窄，隨後可能神經壓迫(藉由解剖學或病因學分類)。神經性跛行(NC)為腰椎管狹窄症之特徵症狀，其中下背之脊柱管(或為該保護神經根之管道)縮小。此狹窄亦可能在椎骨之間的空隙(神經由此離開脊柱前往身體的其他部位)中發生。
本發明之微粒可用於治療、減輕罹患繼發於LSS之NC之患者的症狀，緩解及/或延緩該病症之進展。例如：可經由硬膜外類固醇注射(ESI)投服皮質類固醇微粒調合物。
若取得各種實驗室或臨床效果中之任一種，則投予罹患發炎性疾病(如骨關節炎或類風濕關節炎)之患者皮質類固醇微粒調合物(例如：TCA微粒調合物)被認為是成功的。例如：若能減輕、減少、抑制或使一或多種與疾病相關之症狀不再進展至更進一步(即，更糟的狀態)，則投服皮質類固醇微粒調合物被認為是成功的。若該疾病(如：關節炎或其他發炎性疾病)進入緩解或未進展至更進一步(即，更糟的狀態)，則投服皮質類固醇微粒調合物被認為是成功的。
此外，本發明之任何和所有變更，以及進一步之修改(如本技藝之一般技術人員將可能遇到者)係欲包含在本發明之範圍內。
皮質類固醇及藥物劑量之選擇
與本發明之體系相關的皮質類固醇可為任何天然產生或合成之類固醇激素。天然產生之皮質類固醇係由腎上腺皮質或一般而言，由人體分泌。
皮質類固醇分子具有下列基本結構：
皮質類固醇已被分為四種不同組別(A、B、C及D)。(見，例如Foti et al.“Contact Allergy to Topical Corticosteroids：Update and Review on Cross-Sensitization.”Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 3(2009)：33-39；Coopman et al.,“Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis to topical corticosteroids.”Br J Dermatol 121(1989)：27-34)。A類皮質類固醇為D環或C20-C21或在C20-C21上之短鏈酯無修改之氫化可的松類型。A類皮質類固醇之主要實例包括強的松龍、氫化可的 松和甲基強的松龍以及彼等之醋酸鹽、磷酸鈉及琥珀酸鹽、可的松、強的松龍及巰氫可的松(tixocortol)特戊酸鹽。B類皮質類固醇為在C16-C17上具有順式/縮酮或二醇修改之曲安奈德(TCA)類型。B類皮質類固醇之主要實例包括：曲安奈德(TCA)、氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、安西奈德(amcinonide)、地奈德(desonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、哈西奈德(halcinonide)、布地奈德(budesonide)及氟尼縮松(flunisolide)。C類皮質類固醇為在C16上具有-CH3切割，但C17-C21上無酯化之倍他米松(betamethasone)類型。C類皮質類固醇之主要實例包括倍他米松、地塞米松(dexamethasone)、脫氧地塞米松(desoxymethasone)、氟可龍(fluocortolone)及鹵米松(halomethasone)。D類皮質類固醇為C17及/或C21上具有長鏈且在C16上沒有甲基之氯倍他松(clobetasone)或氫化可的松之酯化類型。D類皮質類固醇之主要實例包括氟替卡松、丁酸氯倍他松、丙酸氯倍他索、氫化可的松-17-乙丙酸化物、氫化可的松-17-丁酸化物、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、倍他米松-17-戊酸化物、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、乙丙酸甲基強的松龍(aceponate)及强的卡酯(prednicarbate)。
本發明之皮質類固醇的非限制性實例可包括：倍他米松、醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松、倍他米松17-戊酸 化物、可的伐唑(cortivazol)、地塞米松、醋酸地塞米松、地塞米松磷酸鈉、氫化可的松、乙丙酸氫化可的松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、環戊丙酸氫化可的松(hydrocortisone cypionate)、丙丁酸氫化可的松(hydrocortisone probutate)、氫化可的松磷酸鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、戊酸氫化可的松、甲基強的松龍、乙丙酸甲基強的松龍、醋酸甲基強的松龍、甲基強的松龍琥珀酸鈉、強的松龍、醋酸強的松龍、間磺苯甲酸強的松龍、強的松龍磷酸鈉、硬脂醯乙醇酸強的松龍、第三丁基乙酸強的松龍(prednisolone tebutate)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德、曲安奈德21-棕櫚酸酯、苯曲安縮松(triamcinolone benetonide)、二醋酸去炎松、己曲安奈德、阿氯米松(alclometasone)、二丙酸阿氯米松、安西縮松(amcinonide)、阿洛米松(amelometasone)、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、二丙酸倍氯米松單水合物、布地奈德、布替可特(butixocort)、丙酸布替可特、環索奈德(ciclesonide)、環丙奈德(ciprocinonide)、氯倍他索(clobetasol)、丙酸氯倍他索、氯可托龍(clocortolone)、氯倍他松(clobetasone)、丁酸氯倍他松、特戊酸氯倍他松、氯地氫可松(cloprednol)、可的松、醋酸可的松、地夫可特(deflazacort)、多强的酯(domoprednate)、迪普羅酮(deprodone)、丙酸迪普羅酮、地奈德(desonide)、去氯地塞米松 (desoximethasone)、去氧皮質酮(desoxycortone)、醋酸去氧皮質酮、二氯松(dichlorisone)、二氟拉松(diflorasone)、雙醋酸二氟拉松、二氟可龍(diflucortolone)、二氟强的酯(difluprednate)、氟氯縮松(fluclorolone)、氟氯奈德(fluclorolone acetonide)、氟氫可的松(fludrocortisone)、醋酸氟氫可的松、氟氫縮松(fludroxycortide)、氟米松(flumethasone)、特戊酸氟米松、氟尼沙德(flunisolide)、氟輕鬆(fluocinolone)、氟輕鬆安奈德、氟可丁(fluocortin)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、氟替卡松(fluticasone)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸氟替卡松、醋酸氟米龍(fluorometholone acetate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟培龍(fluperolone)、氟强的松(fluprednidene)、醋酸氟强的松、氟強的松龍(fluprednisolone)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵甲松(halometasone)、溴氟孕烷(halopredone)、醋酸溴氟孕烷、氫可松胺酯(hydrocortamate)、異氟龍(isoflupredone)、醋酸異氟龍、伊曲奈德(itrocinonide)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬强的酮(mazipredone)、甲氯松(meclorisone)、二丁酸甲氯松、甲羥松(medrysone)、甲基强的松(meprednisone)、莫米松 (mometasone)、糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、炔孕吡唑(nivacortol)、帕拉米松(paramethasone)、醋酸帕拉米松、潑那唑啉(prednazoline)、强的卡酯(prednicarbate)、強的松龍、强的立定(prednylidene)、普西奈德(procinonide)、羅氟奈德(rofleponide)、利美索龍(rimexolone)、替莫貝松(timobesone)、替强的旦(tipredane)、替可的松(tixocortol)、特戊酸替可的松及曲洛奈德(tralonide)。
本發明之體系包括使用所投遞之不會不利地遏止HPA軸之持續釋出的皮質類固醇劑量來治療疼痛。這類局部投遞之用於減輕因發炎造成之疼痛的量所提供之系統性濃度無法檢測到對HPA軸有不利影響(若有任何差異存在時該差異不顯著，因為任何這類差異係在正常之檢測變異的差異內)，或者依需要，可具有可測量到，但臨床上不明顯之對HPA軸影響(基礎皮質醇被遏止到某種可測得之程度，但應激反應被適當保留)。本發明之進一步體系包括在第二段期間之劑量，其係經過選擇以在第一段時間暴露於皮質類固醇後調整HPA軸對遏止作用之敏感性變化(第1圖)。
其他體系包括在第一及/或第二段時間之劑量，其係經過選擇以調整從初始暴露開始時HPA軸對遏止作用之敏感性變化速率中之皮質類固醇特異性(或皮質類固醇-及可能之劑量特異性)的變化。在臨床上有效之皮質類固 醇方面，HPA軸對外源性皮質類固醇之敏感性的變化速率為非均勻且非線性(第2圖)。作為所選定之特殊皮質類固醇的函數，這類敏感性之變化速率和模式的變化很大(第3圖)。
最後，隨著敏感性從最初值到最終值之(非線性，指數型)“衰減”，以數學方式將敏感性對時間之變化有用地表徵是可能的，其中該衰減參數(表1)已從此處進一步描述之數據測定。
使用此方法可允許測定“δ”，該參數描述從最初到最終EC50之指數衰減。最小平方差異最小化可用來取得最適配之δ。
這些關於對抑制作用之敏感性變化的速率及模式之新發現以及在，例如類固醇效力基礎上對這類速率和模式之可預見性的欠缺對臨床上選擇適當之劑量有顯著的影響。熟習本技藝之人士將察知改變對HPA軸遏止作用之敏感 性的重要性且亦將察知數項這些新發現之複雜性和違反直覺的面向(見表1)。
由於這些臨床發現，現已測定出在各種皮質類固醇之穩定狀態濃度下可達到臨床上有用之鎮痛作用且對HPA軸之調整最小或受控制的劑量範圍(見表2)。尤其是，該在穩定狀態濃度下之每日皮質類固醇劑量似乎較先前技藝預測者高出約3至7倍(Meibohm,1999)。
皮質類固醇之較高劑量可經由關節內注射成功投服，使觀察到抗發炎及鎮痛反應的可能性最大化，但將來自HPA軸遏止作用或過度的組織接觸之不良事件減至最少或消除對於改善關節炎患者之治療具有深切之臨床重要性。
此外，藉由這些持續之關節內皮質類固醇每日劑量，測定可產生目標皮質醇抑制作用且不超越它的相關系統性血漿濃度水準是可行的(表3)，此濃度水準同時保留臨床重要的關節內抗發炎和鎮痛活性。這些血漿濃度係根據短期(即，不到8天)接觸皮質類固醇之數據來預測。長時間暴露於皮質類固醇，對皮質類固醇之敏感性的“衰減”(即，下降)可能持續而產生較表3中所列者為高之數 值。表3中所計算之水準純係根據來自文獻之以立即釋出水準劑量取得之人體數據的虛構計算值。藉由持續釋出劑量可能投遞更多的藥物而不會在初次迸發期後見到皮質醇抑制水準提高。指定之血漿濃度水準可能實際上提供較使用來自文獻之人類IR水準所預測或計算者為少的抑制水準。
此處呈現之研究首次證明HPA軸對外源性皮質類固醇之敏感性變化的時間進程之發現。此外，上列表2和3中顯示之平均劑量和平均血漿水準為達到穩定狀態後(視所討論之皮質類固醇需要約4至24天)之劑量和水準。數種皮質類固醇之成對的投藥後但穩定狀態前的暫時現象已描述於第2、3及4圖中。同樣重要的是注意該數據表 明只要所欲之皮質類固醇在關節內持續釋出，則由此取得之細心控制之益處將持續。
於一較佳體系中，如表2所示，單一組分持續釋出型調合物釋出之劑量(以毫克/天計)在穩定狀態下對HPA軸之遏止不超過5-40%(更佳地，如表2中所示在穩定狀態下對HPA軸之遏止不超過10-35%)的劑量。這些劑量為治療上有效量且無不良副作用。
於另一較佳體系中，單一組分持續釋出之調合物釋出之劑量(以毫克/天計)在穩定狀態下檢測不到對HPA軸之遏止作用。這些劑量為治療上有效且無不良副作用。
於另一體系中係同時存在調合物之立即釋出組分及持續釋出單一組分，立即釋出劑量將如表4所示，而該持續釋出劑量將為如表2中所示對HPA軸之遏止不超過5-40%(更佳地，如表2所示對HPA軸之遏止不超過10-35%)的劑量(以毫克/天計)。此外，預計該先前描述之持續釋出劑量將依循如表4所示之立即釋出劑量。
持續釋出遞送平臺
製造微粒或製造可生物降解聚合物微粒之方法為本技藝所已知。來自任何下列可生物降解聚合物之微粒可藉(但不僅限於)下述方法製造：噴霧乾燥法、溶劑蒸發法、相分離法、噴霧乾燥法、流化床塗層法或彼等之組合。
於本發明之某些體系中，該微粒係從可生物降解聚合物製造，該可生物降解聚合物可包括，但不限於天然或合成之生物相容性可生物降解物質。天然聚合物包括，但不限於蛋白質，諸如白蛋白、膠原蛋白、明膠、合成之聚(胺基酸)及醇溶穀蛋白(prolamines)；糖胺聚醣，諸 如玻尿酸及肝素；多醣類，諸如海藻酸鹽、殼聚醣、澱粉及右旋糖酐；及其他天然發生或經化學改質之可生物降解聚合物。合成之生物相容性可生物降解物質包括，但不限於下列群組：聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PG)、聚羥基丁酸、聚(三亞甲基碳酸酯)、聚己內酯(PCL)、聚戊內酯、聚(α-羥基酸)、聚(內酯)、聚(胺基酸)、聚(酐)、聚縮酮、聚(芳基酸酯)、聚(原酸酯)、聚(原碳酸酯)、聚(磷酸酯)、聚(酯-共-醯胺)、聚(丙交酯-共-聚胺酯)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、聚胺酯、聚硫酯、甲基丙烯酸酯、聚(N-異丙基丙烯醯胺)、PEO-PPO-PEO(普朗尼克(pluronics))、PEO-PPO-PAA共聚物及PLGA-PEO-PLGA摻合物及其共聚物、多嵌段聚合物構型(諸如PLGA-PEG-PLGA)以及彼等之任何組合。這些聚合物可用於製造此文所描述之經控制釋出或持續釋出組成物。
於一較佳之體系中，該微粒係從聚(d,l-乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)(其可從多種來源購得)形成。可生物降解之PLGA共聚物可以多種分子量及乳酸對乙醇酸之比率取得。若不是從供應商購得，則該可生物降解之PLGA共聚物可藉由美國專利案編號4,293,539(Ludwig，等)中所提出之程序製備，其揭露內容全部納為此文之參考資料。Ludwig經由在可輕易去除之聚合化催化劑(如：強 酸離子交換樹脂，諸如Dowex HCR-W2-H)的存在下將乳酸與乙醇酸縮合來製備共聚物。然而，本技藝已知之任何適合製造該聚合物的方法均可使用。
在凝聚過程中係將合適之可生物降解聚合物溶解在有機溶劑中。用於聚合材料之合適的有機溶劑包括，但不限於丙酮、鹵化之烴類，諸如氯仿和二氯甲烷、芳香烴類，諸如甲苯、鹵化之芳香烴類，諸如氯苯及環醚類(諸如二噁烷)。然後，將該包含合適之可生物降解聚合物的有機溶劑與非溶劑(諸如以有機矽為基質之溶劑)混合。將該可溶混之非溶劑在有機溶劑中混合後，該聚合物以液滴之形式從溶液中沉澱出。然後，將該液滴與其他非溶劑(諸如庚烷或石油醚)混合以形成硬化之微粒。然後，收集該微粒並乾燥之。調整方法參數，諸如溶劑和非溶劑之選擇、聚合物/溶劑比、溫度、攪拌速度和乾燥循環以取得所需之顆粒大小、表面平滑度及窄的粒度分佈。
在相分離或相逆轉程序中係將分散作用劑捕捉在聚合物中以製備微粒。相分離係類似於可生物降解聚合物之凝聚作用。藉由將非溶劑(諸如石油醚)加入該含有合適之可生物降解聚合物之有機溶劑中可將該聚合物從有機溶劑沉澱出來形成微粒。
在鹽析過程中係將合適之可生物降解聚合物溶解於水可溶混之有機溶劑中。用於聚合物物質之合適的水可溶混的有機溶劑包括，但不限於丙酮、似丙酮、乙腈及四氫呋喃。然後，該含有合適之可生物降解聚合物之水可溶混的 有機溶劑再與含有鹽之水溶液混合。合適之鹽類包括，但不限於電解質(諸如氯化鎂，氯化鈣或醋酸鎂)及非電解質(諸如蔗糖)。聚合物從有機溶劑中沉澱出以形成微粒，收集並乾燥之。調整過程參數(諸如溶劑和鹽之選擇、聚合物/溶劑比、溫度、攪拌速度和乾燥循環)以取得所需之顆粒大小、表面平滑度及窄的粒度分佈。
另外，可藉由Ramstack，等人，1995之方法(其描述於已發表之國際專利申請案WO95/13799中，其揭露內容納為此文之參考資料)製備該微粒。Ramstack等人之方法大體上提供第一種相(包含活性劑和聚合物)和第二種相，其透過靜態混合器打入淬火液中以形成包含該活性劑之微粒。該第一和第二相可選擇性地為大體上可相溶混且較佳地，該第二種相不含該聚合物和活性劑之溶劑且包含乳化劑之水溶液。
在噴霧乾燥過程中係將合適之可生物降解聚合物溶解在有機溶劑中，然後通過噴嘴噴入乾燥環境中，此乾燥環境提供足夠提升之溫度及/或流動的空氣以有效萃取該溶劑。添加表面活性劑(諸如月桂基硫酸鈉)可以改善該微粒之表面平滑度。
另外，可將合適之可生物降解的聚合物溶解或分散在超臨界流體(諸如二氧化碳)中。該聚合物係先溶解在合適的有機溶劑(諸如二氯甲烷)中，再混合在合適之超臨界流體中或直接混合在超臨界流體中，再通過噴嘴噴出。調整方法參數(諸如噴霧速度、噴嘴直徑、聚合物/溶劑 比及溫度)以取得所需之顆粒大小、表面平滑度及窄的粒度分佈。
在流化床塗層中，該藥物係與聚合物一起溶解在有機溶劑中。然後，將溶液，例如通過Wurster空氣懸浮液塗層儀器加工以形成最終的微膠囊產品。
該微粒可以製備成在適合用於局部浸潤或注射的粒度分佈範圍內。該微粒之直徑和形狀可以經過處理以修改釋出特性。此外，其他顆粒形狀，諸如，例如圓柱形亦可利用此種另類的幾何形狀(相對於球形)所固有的表面積對質量比增加的優點來修改持續釋出之皮質類固醇之釋出速率。該微粒之質量平均直徑為約0.5至500微米。於一較佳之體系中，該微粒之質量平均直徑為10至約100微米。
遞送持續釋出之皮質類固醇之可生物降解的聚合物微粒可懸浮在合適之水性或非水性載劑中，該載劑可包括，但不限於水、生理鹽水、藥學上可接受之油、低熔點蠟、脂肪、脂質、脂質體及任何其他親脂性，實質上不溶於水且可生物降解及/或藉由患者身體之自然過程排出之藥學上可接受的物質。植物之油類，諸如蔬菜及種子的油都包括在內。實例包括：從下列植物製造之油類：玉米、芝麻、卡諾里(cannoli)、大豆、蓖麻、花生米、橄欖、落花生、玉米、杏仁、亞麻、紅花、向日葵、油菜、椰子、棕櫚、巴巴蘇棕櫚果及棉籽油；蠟，諸如棕櫚蠟、蜂蠟及牛油；脂肪，諸如三酸甘油酯，脂質，諸如脂肪酸和酯 類，以及脂質體，諸如血影及磷脂層。
可生物降解聚合物微粒之皮質類固醇裝載及釋出
當將經由關節內途徑投遞之皮質類固醇納入持續釋入關節內之可生物降解聚合物且其劑量不會遏止HPA軸時，該皮質類固醇之較佳裝載為該聚合物之約5%至約40%(重量/重量)，較佳為該聚合物之約5%至約30%，更佳為約5%至約28%。
當該可生物降解之聚合物在關節內經歷漸進之生物侵蝕時，皮質類固醇被釋入發炎部位。由可生物降解聚合物釋出之皮質類固醇的藥物動力學釋出略圖可為一級、零級、雙-或多階段性以提供與發炎相關之疼痛所需的治療。在任何藥物動力學項目中，該聚合物之生物侵蝕作用及後續之皮質類固醇釋出可使皮質類固醇以受控制之方式從聚合物基質釋出。該不會遏止HPA軸之劑量的釋出速率描述於上文中。
賦形劑
皮質類固醇從可生物降解之聚合物基質中釋出的速率可藉由將藥學上可接受之賦形劑加入調合物中來調節或穩定之。賦形劑可能包含任何添加在該可生物降解聚合物庫中之非皮質類固醇或可生物降解聚合物的有用成分。藥學上可接受之賦形劑可包括，但不限於乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸 鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶型纖維素、PEG、聚山梨酯20、聚山梨酯80、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、生理鹽水、糖漿、甲基纖維素及羧甲基纖維素。用於調節皮質類固醇從該可生物降解藥物庫釋出之速率的賦形劑亦可包括，但不限於成孔劑、pH值修改劑、還原劑、抗氧化劑及自由基清除劑。
皮質類固醇微粒之遞送
本發明之調合物使用針，透過關節內注射經由腸胃道外途徑投藥。為了將微粒注射入關節中，適合使用約14-28號針。熟習本技藝之人士將可察知本發明之調合物可藉由其他習知方法，包括導管、輸液泵、筆式裝置、注射槍，等遞送至治療部位。
所有引用之參考資料、專利、專利申請案或其他文件納為此文之參考。
第1圖之圖形描繪根據本發明之某些體系投服之糖皮質素經由關節內注射後的關節內濃度(頂端實線)及系統性濃度(底部實線)。該與與臨床上顯著遏止HPA軸相關之糖皮質素的系統性濃度係以底部之虛線顯示。頂端之虛線代表維持效力(其定義為緩解疼痛及發炎，或是減緩、遏止或逆轉由發炎性疾病引起之對組織的結構損害)所需之最低關節內濃度。持續釋出之皮質類固醇提供足夠 之關節內濃度以長期維持功效，並對HPA軸具有暫時，臨床上不明顯的效果。
第2圖之圖形描繪經由關節內投服40毫克曲安奈德後對內源性皮質醇產製之遏止作用的敏感性隨時間推移的變化(EC50(毫微克/毫升)對時間)。
第3圖之圖形描繪以關節內單次注射形式投服所列劑量之各種皮質類固醇後對內源性皮質醇產製之遏止作用的敏感性隨時間推移的變化(EC50(毫微克/毫升)對時間)。
第4圖之圖形描繪隨著時間推移之內源性皮質醇的血漿水準，第1欄為未經調整之關節內投服皮質類固醇後之HPA軸的敏感性變化，第2欄為經調整之關節內投服皮質類固醇後之HPA軸的敏感性變化。這些數據證明HPA軸之敏感性隨著皮質類固醇、劑量和時間變化，對於用於持續投遞到關節內間隙之劑量的選擇夏臨床上重要含意。
第5圖之圖形描繪在PLGA 75：25微粒中之標稱25%(重量/重量)曲安奈德的釋出累積百分比。
第6圖之圖形描繪使用標稱25% TCA PLGA 75：25微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第7圖之圖形描繪使用標稱25% TCA PLGA 75：25 微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第8圖之圖形描繪使用替代製備方法製備之在PLGA 75：25微粒中的標稱25%曲安奈德之第二製劑的釋出累積百分比。
第9圖之圖形描繪使用藉由替代製備方法製備之標稱25%TCA PLGA 75：25微粒之第二製劑時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第10圖之圖形描繪使用藉由替代製備方法製備之標稱25%TCA PLGA 75：25微粒之第二製劑時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第11圖之圖形描繪在5%PEG 1450/PLGA 75：25微粒中之標稱25%曲安奈德的釋出累積百分比。
第12圖之圖形描繪在10%PEG 3350/PLGA 75：25微粒中之標稱25%曲安奈德的釋出累積百分比。
第13圖之圖形描繪使用標稱25%TCA 5%PEG 1450/PLGA 75：25微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第14圖之圖形描繪使用標稱25%TCA 10%PEG 3350/PLGA 75：25微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第15圖之圖形描繪使用標稱25% TCA 5%PEG 1450/PLGA 75：25微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第16圖之圖形描繪使用標稱25% TCA 10%PEG 3350/PLGA 75：25微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第17圖之圖形描繪包含標稱40%、25%、20%、15% 及10%TCA之PLGA 75：25微粒的曲安奈德釋出累積百分比。
第18圖之圖形描繪包含標稱25%TCA PLGA 75：25(29kDa)及PLGA 75：25(54kDa)之微粒的釋出累積百分比。
第19圖之圖形描繪在PLGA 50：50微粒調合物中之曲安奈德的釋出累積百分比。
第20圖之圖形描繪在PLGA 75：25加三嵌段微粒調合物中之標稱28.6%曲安奈德的釋出累積百分比。
第21圖之圖形描繪使用標稱28.6%TCA 10%三嵌段/PLGA 75：25微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第22圖之圖形描繪使用標稱28.6%TCA 20%三嵌段/PLGA 75：25微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第23圖之圖形描繪使用標稱28.6%TCA 10%三嵌段/PLGA 75：25微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該 虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第24圖之圖形描繪使用標稱28.6%TCA 20%三嵌段/PLGA 75：25微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第25圖之圖形描繪在混合之分子量PLGA 75：25微粒調合物中之標稱16.7%曲安奈德的釋出累積百分比。
第26圖之圖形描繪使用標稱16.7%TCA混合之分子量PLGA 75：25微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第27圖之圖形描繪使用標稱標稱16.7%TCA混合之分子量PLGA 75：25微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第28圖之圖形描繪在各種不同之聚合物微粒調合物中之標稱28.6%曲安奈德的釋出累積百分比。
第29圖之圖形描繪在PLGA 50：50微粒調合物中之 標稱28.6%强的松龍的釋出累積百分比。
第30圖之圖形描繪使用標稱28.6%PRED PLGA 50：50微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第31圖之圖形描繪使用標稱28.6%PRED PLGA 50：50微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第32圖之圖形描繪標稱28.6%倍他米松PLGA 50：50微粒調合物之釋出累積百分比。
第33圖之圖形描繪使用標稱28.6%BETA PLGA 50：50微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第34圖之圖形描繪使用標稱28.6%BETA PLGA 50：50微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35% 皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第35圖之圖形描繪標稱16.7%丙酸氟替卡松PLGA 50：50微粒調合物之釋出累積百分比。
第36圖之圖形描繪使用標稱16.7%FLUT PLGA 50：50微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第37圖之圖形描繪使用標稱16.7%FLUT PLGA 50：50微粒時不會影響HPA軸，對皮質醇之遏止少於35%之計算出的人類劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第38圖之圖形描繪各種丙酸氟替卡松PLGA微粒調合物之釋出累積百分比。
第39圖之圖形描繪標稱28.6%DEX PLGA 50：50微粒調合物之釋出累積百分比。
第40圖之圖形描繪使用標稱28.6%DEX PLGA 50：50微粒時可達到暫時遏止皮質醇且在14天之內達到對皮質醇之遏止少於35%且未影響HPA軸所計算出的人體劑量。從圖形之上方到下方，該虛線代表抑制50%皮質醇之劑量、抑制40%皮質醇之劑量、抑制35%皮質醇之劑量及抑制5%皮質醇之劑量。
第41A-41D圖為一系列描繪投服單一關節內劑量後大鼠血漿中各種TCA IR及FX006劑量之平均濃度-時間略圖的圖形。當投服劑量為1.125毫克之在75：25 PLGA調合物微粒中的TCA微粒調合物(稱為FX006)時可使TCA在系統性循環中之吸收很緩慢，且與TCA IR相比較，其Cmax顯著較低。前72小時之濃度呈現在時間尺度較大之第41C及41D圖上。
第42圖之圖形描繪在大鼠中使用TCA IR(即時釋出)及FX006(微粒調合物)時皮質類固醇之抑制及回復情況。
第43圖之圖形描繪系統性TCA水準及皮質酮抑制作用之藥物動力學/藥效學(PK/PD)的關係。
第44A-44C圖為一系列描繪在骨關節炎模型中為大鼠注射立即釋出曲安奈德(TCA IR)或TCA微粒(FX006)後步態分析積分(此為一種疼痛指標)之圖形。在第44A圖中，0.28、0.12及0.03毫克(TCA劑量)之FX006係以該給藥調合物之TCA濃度(4.67、2及0.5毫克/毫升)表示。在第44B圖中，0.28毫克之FX006(TCA劑量)係以該給藥調合物之TCA濃度(4.67毫克/毫升)表示。類似地，0.03毫克之TCA IR係以0.5毫克/毫升之曲安奈德表示。在第44C圖中，0.28、0.12及0.03毫克之FX006(TCA劑量)係以該給藥調合物之TCA濃度(4.67、2及0.5毫克/毫升)表示。類似地，0.06及0.03毫克之TCA IR係以1及0.5毫克/毫升之曲安奈德表 示。
第45圖之圖形描繪在右膝反複重新啟動關節炎後之尖峰疼痛反應。所有治療係在第0天以單一IA劑量投予右膝。
第46圖之圖形描繪在骨關節炎模型中之大鼠研究中不同群組之皮質酮回復的時間進程。
第47A-47B圖之一系列圖形描繪在骨關節炎模型中之大鼠研究中不同群組之血漿TCA濃度-時間數據。第47B圖顯示只接受TCA微粒(FX006組)注射之群組的放大尺度。
第48圖之圖形描繪在骨關節炎模型中之大鼠研究中不同治療組之研究終點組織學積分。
本發明進一步定義於下列實例中。應了解，這些實例雖然指出本發明之較佳體系，但僅用於說明。從上述之討論及這些實例，熟習本技藝之人士可確定本發明之必要特徵，且可對本發明進行各種變化和修改以使其適應不同的用途及條件，而不悖離本發明之精神和範圍。
實例1：持續釋出之倍他米松或曲安奈德微粒
於一體系中，該微粒調合物包含一種帶有酯或酸端基團之DL-丙交酯(或L-丙交酯)和乙交酯的共聚物(其中DL-丙交酯對乙交酯之莫耳比為45：55(可高達75： 25)，固有黏度為0.15至0.60分公升/克)加上皮質類固醇倍他米松或曲安奈德。若使用倍他米松，則該倍他米松為醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松之形式或彼等之組合。納入該微粒中之倍他米松或曲安奈德的總量係在10%至30%(重量/重量)。該微粒係配製成平均質量尺寸在10至100微米。該微粒群係配製成透過19號或更高號次之針遞送。其他可添加以達到等張並促進可注射性之賦形劑有，諸如，但不限於：羧甲基纖維素鈉、甘露醇、聚山梨酯80、磷酸鈉、氯化鈉、聚乙二醇。若使用倍他米松，則該倍他米松係被納入微粒群中以在1至12小時內初次釋出(迸發)約5-20毫克藥物，再以約0.1至1.0毫克/天之穩定狀態的藥物釋出速率釋出14天至90天。若使用曲安奈德，則該藥物係被納入微粒群中以在1至12小時內初次釋出(迸發)約10-40毫克藥物，再以約0.2至1.7毫克/天之穩定狀態的藥物釋出速率釋出14天至90天。
實例2：具立即釋出形式之持續釋出倍他米松或曲安奈德微粒
於另一體系中係將實例1之微粒調合物與立即釋出之倍他米松或曲安奈德組分(諸如包含倍他米松或曲安奈德之溶液)進一步混合。若使用倍他米松，則該立即釋出組分中之倍他米松為醋酸倍他米松、二丙酸倍他米松之形式或彼等之組合。若使用倍他米松，則該立即釋出組分係在 前第1-10天初次釋出共約5-20毫克之倍他米松，同時該持續釋出之組分係以約0.1至1.0毫克/天之速率在投服後之前第14天至90天釋出倍他米松。若使用曲安奈德出，則該立即釋出組分係在前第1-10天初次釋出共10-40毫克之藥物，同時該持續釋出之組分係以約0.2至1.7毫克/天之速率在投服後之前第14天至90天釋出藥物。
實例3：時間-HPA軸敏感性變化之測定方法
成人志願者(N=4至9/組)交出適當之知情同意書。各組中每一個人接受單次關節內投服外源性皮質類固醇(曲安奈德40毫克；己曲安奈德20毫克；倍他米松7毫克(磷酸二鈉4毫克/醋酸鹽3毫克))。在第1、7、9、10、12、14、18和21天，上午8時抽取用於測量基線皮質類固醇濃度及/或皮質醇濃度的血液樣本。在各組內每個受試者中測量內源性皮質醇之遏止程度。藉由先前發表之模型(Meibohm，1999年)來測定預測之皮質醇遏止程度，並與觀察值相比較(第4圖，第1欄)。然後，在每天和最終基礎上測定HPA軸敏感性相對於時間之變化(降低)(第4圖，第2欄)，以容許測定正確之穩定狀態的皮質類固醇關節內劑量，令HPA軸遏止作用可達到或限制在所需水準。
實例4：藉由旋轉盤製備曲安奈德微粒的方法
製備納入PLGA微粒中之包含皮質類固醇，曲安奈德 (TCA，9α-氟-11β,16α,17α,21-四羥基-1,4-孕二烯-3,20-二酮16,17-丙酮化物；9α-氟-16α-羥基強的松龍-16α,17α-丙酮化物)的藥品庫。
於一合適之30天調合物中係將250毫克曲安奈德和750毫克PLGA(丙交酯：乙交酯莫耳比為75：25，固有黏度為0.4分公升/克且分子量為54千道耳吞)分散在14.25克二氯甲烷中。將該分散液加入旋轉盤之進料槽中，在維持在38-45℃之溫度控制室內於約3300rpm之速度下旋轉，以將分散液霧化成微液滴。將溶劑蒸發以產生固體微粒。使用旋風分離器收集微粒，隨後通過一個150微米篩過篩。
將每等份為250毫克之合併TCA的微粒分散在水中，使用激光衍射法(Malvern Mastersizer 2000)，將水和PLGA之折光指數(RI)分別設在1.33和1.46以測定該微粒之粒徑。將樣本在2500rpm攪拌同時維持超聲波處理，每隔15秒測量一次並報告三次測量之平均值。將10毫克含有TCA的微粒加入10毫升之二甲亞碸(DMSO)中，混合直到溶解並藉由HPLC分析一等分之樣本，以測定該微粒之藥物裝載。將另外4毫克含有TCA的微粒懸浮在20毫升含有0.5%十二烷基硫酸鈉(SDS)的磷酸鹽緩衝液(PBS)中並保持在37℃下。定時移出0.5毫升之介質，在各間隔期中以等量之新鮮介質取代之以保持固定體積，藉由HPLC分析以測定微粒在玻管中之釋出。使用C18(Waters Nova-Pack C-18，3.9×150毫 米)及35%乙腈流動相，以1毫升/分鐘之流速進行HPLC分析，並以UV在240nm處進偵測。結果顯示於表5中。
玻管中累積釋出略圖繪製在第5圖中。
在這些數據之一次重複操作中，如表2中之示範，TCA之每日釋出量係根據可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量來計算(如第6圖所示)。在這些數據之第二次重複操作中，曲安奈德之每日釋出量係依表2中之示範根據不會遏止HPA軸(即，對內源性皮質醇之遏止從未超過35%)的人類劑量來計算(如第7圖所示)。這些計算出之劑量分別等於包含94毫克TCA之376毫克微粒及包含20毫克TCA之80毫克微粒。
於該相同調合物之第二種製劑中，如表6及第8、9 和10圖所示，依同樣的方式分析並繪製玻管內釋出圖形，結果相等。如表2中之示範，該計算出之可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量等於包含70毫克TCA之280毫克微粒。該計算出之不會遏止HPA軸(即，對內源性皮質醇之遏止從未超過35%)的人類劑量等於包含17毫克TCA之68毫克微粒。
PEG對PLGA 75：25調合物之影響：在其他合適之調合物中，將聚乙二醇加入PLGA 75：25聚合物中，同時保持固定之曲安奈德目標量。已知PEG/PLGA摻合物可較單獨之PLGA讓納入微粒中之藥劑更完整且快速地釋出(Cleek et al.“Microparticles of poly(DL-lactic-coglycolic acid)/poly(ethylene glycol)blends for controlled drug delivery.”J Control Release 48(1997)：259-268；Morlock, et al.“Erythropoietin loaded microspheres prepared from biodegradable LPLG-PEO-LPLG triblock copolymers：protein stabilization and in-vitro release properties.”J Control Release,56(1-3)(1998)：105-15；Yeh,“The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of lactide polymers and polyethylene glycol.”J Microencapsul,17(6)(2000)：743-56)。
在一次重複操作中，將250毫克曲安奈德、50毫克聚乙二醇(PEG 1450)及700毫克PLGA(丙交酯：乙交酯莫耳比為75：25，固有黏度為0.4分公升/克且分子量為54千道耳吞)分散在14克之二氯甲烷中。於另一次重複操作中，將250毫克曲安奈德、100毫克聚乙二醇(PEG 3350)及650毫克PLGA(丙交酯：乙交酯莫耳比為75：25，固有黏度為0.4分公升/克且分子量為54千道耳吞)分散在13克之二氯甲烷中。將該分散液加入旋轉盤之進料槽中，在維持在38-45℃之溫度控制室內於約3300rpm之速度下旋轉，以將分散液霧化成微液滴。將溶劑蒸發以製造固體微粒。使用旋風分離器收集微粒，隨後通過一個150微米篩過篩。
依上述分析該微粒，該數據顯示於表7中。
該體外累積釋出略圖繪製於第11圖及第12圖中。正如預料者，PEG在任一調合物中似乎不會增加TCA之釋出。事實上，雖然分子量不同(由於微粒集聚，PEG 1350之百分比較高時難以操作)，PEG之百分比較高時釋出速率較慢。
在這些體外釋出數據之一次重複操作中，如表2中之示範，TCA之每日釋出量係根據可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量來計算(如第13及第14 圖所示)。這些計算出之劑量分別等於包含74毫克TCA之296毫克微粒及包含79毫克TCA之316毫克微粒。在這些數據之第二次重複操作中，曲安奈德之每日釋出量係依表2中之示範根據不會遏止HPA軸(即，對內源性皮質醇之遏止從未超過35%)的人類劑量來計算(如第15及第16圖所示)。這些計算出之劑量分別等於包含17毫克TCA之68毫克微粒及包含22毫克TCA之88毫克微粒。
以包含PEG和PLGA 75：25之調合物測試其他包含TCA的調合物之嘗試沒有成功。包含25%TCA及25%PEG 1450之PLGA微粒調合物在製造和儲存過程中聚集。另一種包含40%TCA及15% PEG 1450之PLGA調合物可產生與包含40%TCA且不包含PEG之微粒類似的結果。
PLGA 75：25微粒中之曲安奈德含量的影響：
依上述製備並分析包含曲安奈德之微粒庫，但使用100毫克、150毫克、200毫克和400毫克曲安奈德並添加在5%PLGA二氯甲烷溶液中。這些調合物之物理特徵顯示於表8中。
此其他四種包含TCA之PLGA75：25微粒庫以及該較佳之調合物(25%TCA)之玻管內累積釋出略圖繪製在第17圖中。該表列之數據及圖形顯示出納入PLGA微粒中之TCA百分比對玻管內釋出略圖之影響。該含有10%、15%和20%TCA之PLGA微粒顯示出較慢之釋出略圖，在28天內之累計釋出顯著較實例4中所示範之25%TCA PLGA庫為少，分別低於20%、30%和55%。與實例4中所示範之25%TCA PLGA庫相較下，該包含40%TCA之藥庫顯示出總累計釋出與其類似，但釋出略圖較快，在第7天前已釋出超過80%之曲安奈德。
分子量對TCA PLGA 75：25微粒調合物之影響：
於另一微粒調合物中，曲安奈德係納入具有與實例4中所列者相同之丙交酯對乙交酯莫耳比，但其分子量較低的PLGA中。已知與其具更高分子量之對應物質相比較時，低分子量PLGA可允許納入微粒中之藥劑更完整且更快速地釋出。(Anderson et al.“Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres.”Advanced Drug Delivery Reviews 28(1997)：5-24；Bouissou et al.,“Poly(lactic-co-glycolicacid)Microspheres.”Polymer in Drug Delivery(2006)：Chapter 7)。
將250毫克曲安奈德及750毫克PLGA(丙交酯：乙交酯莫耳比為75：25，固有黏度為0.27分公升/克且分子量為29千道耳吞)分散在14.25克二氯甲烷中。將該分 散液加入旋轉盤之進料槽中，在維持在38-45℃之溫度控制室內於約3300rpm之速度下旋轉，以將分散液霧化成微液滴。將溶劑蒸發以產生固體微粒。使用旋風分離器收集微粒，且隨後通過一個150微米篩過篩。
將每等份為250毫克之合併TCA的微粒分散在水中，使用激光衍射法(Malvern Mastersizer 2000)，將水和PLGA之折光指數(RI)分別設在1.33和1.46以測定該微粒之粒徑。將樣本在2500rpm攪拌，同時維持超聲波處理，每隔15秒測量一次，報告三次測量之平均值。將10毫克含有TCA的微粒加入10毫升之二甲亞碸(DMSO)中，混合直到溶解並藉由HPLC分析一等分之樣本，以測定該微粒之藥物裝載。將另外之4毫克含有TCA的微粒懸浮在20毫升含有0.5%十二烷基硫酸鈉(SDS)的磷酸鹽緩衝液(PBS)中，保持在37℃下。定時移出0.5毫升之介質，在各間隔期中以等量之新鮮介質取代之，以保持固定體積並藉由HPLC分析，以測定微粒在玻管中之釋出。使用C18(Waters Nova-Pack C-18，3.9×150毫米)及35%乙腈流動相，以1毫升/分鐘之流速進行分析，並以UV在240nm處進偵測。結果顯示於表9中。
體外累積釋出略圖繪製在第18圖中，其中伴隨使用較高分子量之PLGA 75：25之較佳調合物。使用較低分子量PLGA(29千道耳吞)並未如預期般改善曲安奈德從微粒釋出，事實上與較高分子量的PLGA(PLGA，54千道耳吞)相比較時釋出之速率下降，且釋出不完整。
於另一種低分子量PLGA 75：25(29kDa)的調合物中添加聚乙二醇，10% PEG 3350，同時維持相同量之曲安奈德。與不含有PEG之調合物(數據未顯示)相比較，如以其他含有PEG之調合物所顯示者，此添加劑對玻管中釋出略圖之累計百分比沒有影響。
PLGA丙交酯對乙交酯之比例的影響：在其他曲安奈德微粒調合物中，使用具有等莫耳比之丙交酯對乙交酯的PLGA，而非PLGA(75：25)。已知與具有較高之丙交酯對乙交酯含量比的PLGA相較下，PLGA(50：50)可 允許納入微粒中之藥劑更快降解及釋出(Anderson et al.“Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres.”Advanced Drug Delivery Reviews 28(1997)：5-24；Bouissou et al.,“Poly(lactic-co-glycolicacid)Microspheres.”Polymer in Drug Delivery(2006)：Chapter 7)。其中例證多種使用PLGA50：50，具有不同量之曲安奈德、帶有及不帶有PEG、具有不同PLGA分子量及不同PLGA端蓋之調合物。
以200毫克、250毫克、300毫克和350毫克曲安奈德製備調合物並將用於產生全部為1000毫克之固體的對應量之PLGA(丙交酯：乙交酯莫耳比為50：50，固有黏度為0.48分公升/克且分子量為66kDa)分散在一定量之二氯甲烷中以取得5%PLGA溶液。在另一次重複操作中，將300毫克曲安奈德、100毫克聚乙二醇(PEG 3350)及650毫克PLGA(丙交酯：乙交酯莫耳比為50：50，固有黏度為0.48分公升/克且分子量為66kDa)分散在14.25克二氯甲烷中。在另一次重複操作中，將用於產生全部為1000毫克之固體的300毫克曲安奈德及700毫克PLGA(丙交酯：乙交酯莫耳比為50：50，固有黏度為0.18分公升/克且分子量為18kDa)分散在14.25克二氯甲烷中。將該分散液加入旋轉盤之進料槽中，在維持在38-45℃之溫度控制室內於約3300rpm之速度下旋轉，以將分散液霧化成微液滴。將溶劑蒸發以產生固體微粒。使用旋風分離器收集微粒，隨後通過一個150微米篩 過篩。
將每等份為250毫克之合併TCA的微粒分散在水中，使用激光衍射法(Malvern Mastersizer 2000)，將水和PLGA之折光指數(RI)分別設在1.33和1.46以測定該微粒之粒徑。將樣本在2500rpm攪拌，同時維持超聲波處理，每隔15秒測量一次，報告三次測量之平均值。將10毫克含有TCA的微粒加入10毫升之二甲亞碸(DMSO)中，混合直到溶解並藉由HPLC分析一等分之樣本，以測定該微粒之藥物裝載。將另外之4毫克含有TCA的微粒懸浮在20毫升含有0.5%十二烷基硫酸鈉(SDS)的磷酸鹽緩衝液(PBS)中，保持在37℃下。定時移出0.5毫升之介質，在各間隔期中以等量之新鮮介質取代之，以保持固定體積並藉由HPLC分析，以測定微粒在玻管中之釋出。使用C18(Waters Nova-Pack C-18，3.9×150毫米)及35%乙腈流動相，以1毫升/分鐘之流速進行HPLC分析，並以UV在240nm處進偵測。結果顯示於表10中。
各種PLGA(50：50)調合物之玻管內釋出略圖顯示於第19圖中。與PLGA(75：25)相比較，使用PLGA(50：50)不會改善曲安奈德之釋出動力學。令人意外地，與納入PLGA 75：25中之等量的曲安奈德相比較，PLGA(50：50)中之25%曲安奈德微粒以較慢之速度釋出皮質類固醇且為不完全釋出。所有PLGA 50：50調合物顯示出實質之遲滯期，其中很少或有些微TCA係在7天之後釋出，持續至約第50天。如以TCA PLGA 75：25調合物所觀察到者，增加TCA之量可增加釋出速率，並允許更多的TCA在進入遲滯期之前釋出。類似地，添加 PEG對TCA之釋出速率的影響最小，而如同以TCA PLGA 75：25調合物所觀察到者，較低之PLGA 50：50分子量會降低釋出速率。
根據此處所描述之研究，顯示出所需之釋出動力學的B類皮質類固醇微粒調合物(例如TCA微粒調合物)具有以下特點：(i)皮質類固醇佔該微粒之22%-28%；及(ii)該聚合物為分子量在約40至70kDa之範圍內，固有黏度在0.3到0.5分公升/克之範圍內，或丙交酯-乙交酯之莫耳比為80：20至60：40的PLGA。
實例5：藉由水包油包固體(S/W/O)之乳化製程製備曲安奈德PLGA微粒之方法
製備納入微粒中，包含皮質類固醇，曲安奈德(TCA，9α-氟-11β,16α,17α,21-四羥基-1,4-孕二烯-3,20-二酮16,17-丙酮化物；9α-氟-16α-羥基強的松龍16α,17α-丙酮化物)的藥品庫。
將約1克PLGA溶解在6.67毫升二氯甲烷(DCM)中以製備調合物。將400毫克曲安奈德加入聚合物溶液中並以超聲波處理之。接著，將包含皮質類固醇之分散液倒入200毫升之0.3%聚乙烯醇(PVA)溶液中，同時以轉速設在2,000rpm之Silverson均質機(其使用以Silverson Square Hole High Shear ScreenTM固定之轉子)均化之，以形成微粒。兩分鐘後，移出燒杯，將玻璃磁力攪拌器加入燒杯中，然後將燒杯放在多向磁力攪拌器上並在300 rpm攪拌4小時以將DCM蒸發。然後，以2升蒸餾水清洗微粒，再將其通過100微米篩過篩。然後，將微粒凍乾超過96小時並以真空包裝之。
將每等份為50毫克之合併TCA的微粒分散在水中，使用激光衍射法(Beckman Coulter LS230)，將水和PLGA之折光指數(RI)分別設在1.33和1.46以測定該微粒之粒徑。將樣品在粒度測量儀中攪拌並測量，報告結果。將標稱10毫克之微粒懸浮在8毫升HPLC級甲醇中並將其超聲波處理2小時以測定藥物裝載。然後，將樣本在14000g離心15分鐘，再將一等分之上清液依下述經由HPLC進行分析。將標稱1克之裝載皮質類固醇之微粒樣本置於22毫升玻璃瓶中之8-20毫升0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)中，並儲存在37℃培育箱中，一邊以磁力在130rpm攪拌。製備各測試樣品並以一式兩份進行分析，以監測可能的變異。在釋出研究中的每個時間點，令微粒沈澱，取出一等份為4-16毫升之上清液，並以等體積之新鮮的0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)取代之。使用Hypersil C18分析柱(100毫米，i.d.5毫米，粒徑5微米；ThermoFisher)及Beckman HPLC藉由HPLC分析藥物裝載及玻管中釋出樣本。所有樣本之運作中均使用5微米樣本注射體積且分析柱溫度為40℃。使用包含60%甲醇和40%水之等強度流動相，以1毫升/分鐘之流速在254nm之波長下進行檢測。
在一組合適之30天調合物中，該PLGA為具有10%或20%三嵌段(TB)聚合物(PLGA-PEG-PLGA)之經酯封端之PLGA(丙交酯：乙交酯莫耳比為75：25，固有黏度為0.71分公升/克且分子量為114kDa)。使用Zentner等人，2001所描述之方法(Zentner et al.“Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water-insoluble drugs.”J Control Release 72(2001)：203-15)合成三嵌段聚合物，並藉由Hou等人，2008所描述之方法(Hou et al.,“In situ gelling hydrogels incorporating microparticles as drug delivery carriers for regenerative medicine.”J Pharm Sci 97(9)(2008)：3972-80)精製。其係在辛酸亞錫之存在下，使用D,L-丙交酯和乙交酯環形二聚體與1500kDa PEG之開環聚合法合成。玻管內釋出(丙交酯：乙交酯莫耳比為50：50，固有黏度為0.40分公升/克且分子量為66kDa)。這些調合物之分析結果顯示於表11中。
二種包含三嵌段的調合物之玻管內累積釋出略圖顯示於第20圖中。在測試調合物中之三嵌段的量不會影響釋出累積百分比。
在這些數據之一次重複操作中，如表2中之示範，TCA之每日釋出量係根據可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量來計算。對10%及20%三嵌段調合物而言，這些計算出之劑量分別等於包含35毫克TCA之149毫克微粒及包含62毫克TCA之252毫克微粒(第21圖和第22圖)。在這些數據之第二次重複操作中，TCA之每日釋出量係依表2中之示範根據不會遏止HPA軸(即，對內源性皮質醇之遏止超過35%)的人類劑量來計算。對10%及20%三嵌段調合物而言，這些計算出之劑量分別等於包含16毫克TCA之66毫克微粒及包含12毫克TCA之47毫克微粒(第23圖和第24圖)。
於另一持續超過30天且長達90天之合適的調合物中，該PLGA聚合物由兩種不同分子量之PLGA 75：25聚合物，以2：1之比例組成，該兩種PLGA 75：25分別為PLGA 75：25(丙交酯：乙交酯莫耳比為75：25，固有黏度為0.27分公升/克且分子量為29kDa)及經酯封端的PLGA 5.5E(丙交酯：乙交酯莫耳比為75：25，固有黏度為0.58分公升/克且分子量為86kDa)。依上述處理該調合物，但在調合物中使用200毫克曲安奈德，而不是400毫克，以類似上述之方法分析其它調合物。結果顯示 於表12中。
玻管內TCA之釋出累積百分比之數據繪製在第25圖。
在這些玻管內釋出數據之一次重複操作中，如表2中之示範，TCA之每日釋出量係根據可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量來計算。此計算出之劑量等於包含46毫克TCA之317毫克微粒。在這些數據之 第二次重複操作中，TCA之每日釋出量係依表2中之示範根據不會遏止HPA軸(即，對內源性皮質醇之遏止超過35%)的人類劑量來計算。此計算出之劑量等於包含14毫克TCA之93毫克微粒。
依上述，以相同方式，使用不同的聚合物，包括聚己內酯(14kDa)、PLGA 50：50(經羧酸封端，0.44分公升/克，分子量56kDa的)、PLGA 85：15(經羧酸封端，0.43分公升/克，分子量56kDa)及使用比例為2比1之PLGA75：25(經羧酸封端，0.27分公升/克，分子量29kDa)及PLGA 75：25(經酯封端，0.57分公升/克，分子量86kDa)的混合分子量調合物來配製數種其他曲安奈德PLGA庫。曲安奈德之玻管內釋出累積百分比顯示於第28圖中。這些調合物中沒有一種適合標稱30天或持續更久之藥品庫。聚己內酯在前14天釋出所有曲安奈德。該PLGA 50：50微粒在第12天前釋出其內容之約35%，然後進入遲滯期，此遲滯期中無藥物釋出長達30天。該PLGA 85：15微粒顯示出與PLGA 50：50類似之玻管內釋出動力學，在第12天前釋出其內容之約30%，然後進入遲滯期，此遲滯期中無藥物釋出長達30天(見第28圖)。如實例4中所見到之類似現象，其中該具混合分子量之PLGA 75：25意外顯示出較PLGA 50：50更快初次釋出曲安奈德。
根據此處所描述之研究，該顯示出所需之釋出動力學之B類皮質類固醇微粒調合物(例如TCA微粒調合物) 具有下列特點：(i)該皮質類固醇係佔該微粒之12%至28%；及(ii)該聚合物為(1)分子量為約40至70kDa，固有黏度為0.3至0.5分公升/克，包含10%-20%之三嵌段及/或丙交酯：乙交酯之莫耳比為80：20至60：40之PLGA或(2)低和高分子量PLGA之比例為2：1之混合物。該低分子量PLGA之分子量範圍為15-35kDa且固有黏度為0.2到0.35分公升/克，而該高分子量PLGA之分子量範圍為70-95kDa且固有黏度為0.5到0.70分公升/克。
實例6：藉由水包油包固體(S/W/O)之乳化製程製備强的松龍PLGA微粒之方法
製備納入PLGA 50：50中之微粒中的包含皮質類固醇，強的松龍(PRED，11β,17,21-三羥基孕-1,4-二烯-3,20-二酮)的藥品庫。
將約1克PLGA 50：50(丙交酯：乙交酯莫耳比為50：50，固有黏度為0.44分公升/克，分子量為56kDa)溶解在6.67毫升二氯甲烷(DCM)中以製備調合物。將400毫克强的松龍加入聚合物溶液中並以超聲波處理之。 接著，將包含皮質類固醇之分散液倒入200毫升之0.3%聚乙烯醇(PVA)溶液中，同時以轉速設在2,000rpm之Silverson均質機(其使用以Silverson Square Hole High Shear ScreenTM固定之轉子)均化之，以形成微粒。兩分鐘後，移出燒杯，將玻璃磁力攪拌器加入燒杯中，然後將 燒杯放在多向磁力攪拌器上並在300rpm攪拌4小時以將DCM蒸發。然後，以2升蒸餾水清洗微粒，再將其通過100微米篩過篩。然後，將微粒凍乾超過96小時並以真空包裝之。
將每等份為50毫克之合併PRED的微粒分散在水中，使用激光衍射法(Beckman Coulter LS230)，將水和PLGA之折光指數(RI)分別設在1.33和1.46以測定該微粒之粒徑。將樣品在粒度測量儀中攪拌並測量，報告結果。將標稱10毫克之微粒懸浮在8毫升HPLC級甲醇中並以超聲波處理2小時以測定藥物裝載。然後，將樣本在14000g離心15分鐘，再將一等分之上清液依下述經由HPLC進行分析。將標稱1克之裝載皮質類固醇之微粒樣本置於22毫升玻璃瓶中之8-20毫升0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)中，並儲存在37℃培育箱中，一邊以磁力在130rpm攪拌。製備各測試樣品並以一式兩份進行分析，以監測可能的變異。在釋出研究中的每個時間點，令微粒沈澱，取出一等份為4-1 6毫升之上清液，並以等體積之新鮮的0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)取代之。使用Hypersil C18分析柱(100毫米，i.d.5毫米，粒徑5微米；ThermoFisher)及Beckman HPLC藉由HPLC分析藥物裝載及玻管中釋出樣本。所有樣本之運作中均使用5微米樣本注射體積且分析柱溫度為40℃。使用包含60%甲醇和40%水之等強度流動相，以1毫升/分鐘之流速在254nm 之波長下進行檢測。分析結果係如表13所示。
強的松龍PLGA微粒之玻管內釋出略圖顯示於第29圖中。此調合物適用於30天或更久之調合物。
在玻管內釋出累積百分比數據之一次重複操作中，如表2中之示範，強的松龍之每日釋出量係根據可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量來計算(第30圖)。該計算出之劑量等於包含133毫克PRED之699 毫克微粒。在這些數據之第二次重複操作中，PRED之每日釋出量係依表2中之示範根據不會遏止HPA軸(即，對內源性皮質醇之遏止少於35%)的人類劑量來計算(第31圖)。此計算出之劑量等於包含72毫克PRED之377毫克微粒。
根據此處所描述之研究，該顯示出所需之釋出動力學之A類皮質類固醇微粒調合物(例如強的松龍微粒調合物)具有下列特點：(i)該皮質類固醇係佔該微粒之10%至40%，例如佔該微粒之15%-30%；及(ii)該聚合物為分子量在45至75kDa，固有黏度為0.35至0.5分公升/克，及/或其丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55之PLGA。
實例7：藉由水包油包固體(S/W/O)之乳化製程製備强的松龍PLGA微粒之方法
製備納入在PLGA 50：50中之微粒中的包含皮質類固醇，倍他米松(BETA，9-氟-11β,17,21-三羥基-16β-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮)的藥品庫。
將約1克PLGA 50：50(丙交酯：乙交酯莫耳比為50：50，固有黏度為0.44分公升/克，分子量為56kDa)溶解在6.67毫升二氯甲烷(DCM)中以製備調合物。將400毫克倍他米松加入聚合物溶液中並以超聲波處理之。接著，將包含皮質類固醇之分散液倒入200毫升之0.3%聚乙烯醇(PVA)溶液中，同時以轉速設在2,000rpm之 Silverson均質機(其使用以Silverson Square Hole High Shear ScreenTM固定之轉子)均化之，以形成微粒。兩分鐘後，移出燒杯，將玻璃磁力攪拌器加入燒杯中，然後將燒杯放在多向磁力攪拌器上並在300rpm攪拌4小時以將DCM蒸發。然後，以2升蒸餾水清洗微粒，再將其通過100微米篩過篩。然後，將微粒凍乾超過96小時並將其真空包裝。
將每等份為50毫克之合併BETA的微粒分散在水中，使用激光衍射法(Beckman Coulter LS230)，將水和PLGA之折光指數(RI)分別設在1.33和1.46以測定該微粒之粒徑。將樣品在粒度測量儀中攪拌並測量，報告結果。將標稱10毫克之微粒懸浮在8毫升HPLC級甲醇中並超聲波處理2小時以測定藥物裝載。然後，將樣本在14000g離心15分鐘，再將一等分之上清液依下述經由HPLC進行分析。將標稱1克之裝載皮質類固醇之微粒樣本置於22毫升玻璃瓶中之8-20毫升0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)中，並儲存在37℃培育箱中，一邊以磁力在130rpm攪拌。製備各測試樣品並以一式兩份進行分析，以監測可能的變異。在釋出研究中的每個時間點，令微粒沈澱，取出一等份為4-1 6毫升之上清液，並以等體積之新鮮的0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)取代之。使用Hypersil C18分析柱(100毫米，i.d.5毫米，粒徑5微米；ThermoFisher)及Beckman HPLC藉由HPLC分析藥物裝 載及玻管中釋出樣本。所有樣本之運作中均使用5微米樣本注射體積且分析柱溫度為40℃。使用包含60%甲醇和40%水之等強度流動相，以1毫升/分鐘之流速在254nm之波長下進行檢測。強的松龍PLGA微粒之分析結果顯示於表14中。
倍他米松PLGA微粒之玻管內釋出略圖顯示於第32圖中。此調合物適用於30天或更久之調合物。
在玻管內釋出數據之一次重複操作中，如表2中之示 範，倍他米松之每日釋出量係根據可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量來計算。該計算出之劑量等於包含25毫克倍他米松之111毫克微粒。在這些數據之第二次重複操作中，倍他米松之每日釋出量係依表2中之示範根據不會遏止HPA軸(即，對內源性皮質醇之遏止從未超過35%)的人類劑量來計算。此計算出之劑量等於包含9毫克倍他米松之38毫克微粒。這些劑量均以圖形表示於第33及34圖中。
根據此處所描述之研究，該顯示出所需之釋出動力學之C類皮質類固醇微粒調合物(例如倍他米松微粒調合物)具有下列特點：(i)該皮質類固醇係佔該微粒之10%至40%，例如佔該微粒之15%-30%；及(ii)該聚合物為分子量在40至70kDa之範圍內，固有黏度為0.35至0.5分公升/克，及/或其丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55之PLGA。
實例8：藉由水包油包固體(S/W/O)之乳化製程製備丙酸氟替卡松PLGA微粒之方法
製備包含納入PLGA 50：50中之微粒中的皮質類固醇，丙酸氟替卡松(FLUT，S-(氟甲基)6α,9-二氟-11β,17-二羥基-16α-甲基-3-合氧基雄-1,4-二烯-17β-硫代碳酸酯,17-丙酸酯)的藥品庫。
將約1克PLGA 50：50(丙交酯：乙交酯莫耳比為 50：50，固有黏度為0.45分公升/克，分子量為66kDa)溶解在6.67毫升二氯甲烷(DCM)中以製備調合物。將200毫克丙酸氟替卡松加入聚合物溶液中並以超聲波處理之。接著，將包含皮質類固醇之分散液倒入200毫升之0.3%聚乙烯醇(PVA)溶液中，同時以轉速設在2,000rpm之Silverson均質機(其使用以Silverson Square Hole High Shear ScreenTM固定之轉子)均化之，以形成微粒。兩分鐘後，移出燒杯，將玻璃磁力攪拌器加入燒杯中，然後將燒杯放在多向磁力攪拌器上並在300rpm攪拌4小時以將DCM蒸發。然後，以2升蒸餾水清洗微粒，再將其通過100微米篩過篩。然後，將微粒凍乾超過96小時並將其真空包裝。
將每等份為50毫克之合併FLUT的微粒分散在水中，使用激光衍射法(Beckman Coulter LS230)，將水和PLGA之折光指數(RI)分別設在1.33和1.46以測定該微粒之粒徑。將樣品在粒度測量儀中攪拌並測量，報告結果。將標稱10毫克之微粒懸浮在8毫升HPLC級甲醇中並超聲波處理2小時以測定藥物裝載。然後，將樣本在14,000g離心15分鐘，再將一等分之上清液依下述經由HPLC進行分析。將標稱1克之裝載皮質類固醇之微粒樣本置於22毫升玻璃瓶中之8-20毫升0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)中，並儲存在37℃培育箱中，一邊以磁力在130rpm攪拌。製備各測試樣品並以一式兩份進行分析，以監測可能的變異。在釋出研究中的 每個時間點，令微粒沈澱，取出一等份為4-16毫升之上清液，並以等體積之新鮮的0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)取代之。使用Hypersil C18分析柱(100毫米，i.d.5毫米，粒徑5微米；ThermoFisher)及Beckman HPLC藉由HPLC分析藥物裝載及玻管中釋出樣本。所有樣本之運作中均使用5微米樣本注射體積且分析柱溫度為40℃。使用包含60%甲醇和40%水之等強度流動相，以1毫升/分鐘之流速在254nm之波長下進行檢測。丙酸氟替卡松PLGA微粒之分析結果顯示於表15中。
丙酸氟替卡松PLGA微粒之玻管內釋出略圖顯示於第35圖中。此調合物適用於30天或更久之調合物。
在玻管內釋出數據之一次重複操作中，如表2中之示範，丙酸氟替卡松之每日釋出量係根據可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量來計算。該計算出之劑量等於包含15毫克丙酸氟替卡松之178毫克微粒。在這些數據之第二次重複操作中，丙酸氟替卡松之每日釋出量係依表2中之示範根據不會遏止HPA軸(即，對內 源性皮質醇之遏止從未超過35%)的人類劑量來計算。此計算出之劑量等於包含2毫克丙酸氟替卡松之24毫克微粒。這些劑量均以圖形表示於第36及37圖中。
依上述，以相同方式，使用不同PLGA聚合物或丙酸氟替卡松量來配製其他丙酸氟替卡松PLGA庫。於一種調合物中，使用具有較高之丙交酯對乙交酯比的PLGA聚合物(PLGA75：25(經酯封端之PLGA75：25，丙交酯：乙交酯莫耳比為75：25，0.58分公升/克，分子量86kDa))來取代如前述之PLGA 50：50。不像實例5中描述之曲安奈德製劑，但通常如文獻中之描述般預期，較高之丙交酯對乙交酯比造成釋出較慢，其中30%在14天內釋出，然後進入實質之遲滯期，此遲滯期中僅有非常少之藥物釋出至少30天。於另一實例中，在製備PLGA 50：50微粒時係使用400毫克之丙酸氟替卡松取代200毫克(藥物裝載目標28.6%)。不像曲安奈德微粒製劑，該較高之藥物裝載不會造成丙酸氟替卡松釋出明顯不同；第38圖顯示出所有三種丙酸氟替卡松調合物之玻管內釋出。
根據此處所描述之研究，該顯示出所需之釋出動力學之D類皮質類固醇微粒調合物(例如氟替卡松或丙酸氟替卡松微粒調合物)具有下列特點：(i)該皮質類固醇係佔該微粒之8%至20%；及(ii)該聚合物為分子量在40至70kDa之範圍內，固有黏度為0.35至0.5分公升/克，及/或其丙交酯：乙交酯之莫耳比為60：40至45：55之PLGA。
實例9：藉由溶劑分散法製備在PLGA中之地塞米松微粒之方法
製備納入PLGA 50：50中之微粒中的包含皮質類固醇，地塞米松(DEX，9-氟-11β,17,21-三羥基-16α-甲基孕-1,4-二烯-3,20-二酮)的藥品庫。
將約1克PLGA 50：50(丙交酯：乙交酯莫耳比為50：50，固有黏度為0.45分公升/克，分子量為66kDa)溶解在6.67毫升二氯甲烷(DCM)中以製備調合物。將200毫克地塞米松加入聚合物溶液中並以超聲波處理之。接著，將包含皮質類固醇之分散液倒入200毫升之0.3%聚乙烯醇(PVA)溶液中，同時以轉速設在2,000rpm之Silverson均質機(其使用以Silverson Square Hole High Shear ScreenTM固定之轉子)均化之，以形成微粒。兩分鐘後，移出燒杯，將玻璃磁力攪拌器加入燒杯中，然後將燒杯放在多向磁力攪拌器上並在300rpm攪拌4小時以將DCM蒸發。然後，以2升蒸餾水清洗微粒，再將其通過100微米篩過篩。然後，將微粒凍乾超過96小時並將其真空包裝。
將每等份為50毫克之合併DEX的微粒分散在水中，使用激光衍射法(Beckman Coulter LS230)，將水和PLGA之折光指數(RI)分別設在1.33和1.46以測定該微粒之粒徑。將樣品在粒度測量儀中攪拌並測量，報告結果。將標稱10毫克之微粒懸浮在8毫升HPLC級甲醇中 並超聲波處理2小時以測定藥物裝載。然後，將樣本在14,000g離心15分鐘，再將一等分之上清液依下述經由HPLC進行分析。將標稱1克之裝載皮質類固醇之微粒樣本置於22毫升玻璃瓶中之8-20毫升0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)中，並儲存在37℃培育箱中，一邊以磁力在130rpm攪拌。製備各測試樣品並以一式兩份進行分析，以監測可能的變異。在釋出研究中的每個時間點，令微粒沈澱，取出一等份為4-16毫升之上清液，並以等體積之新鮮的0.5%體積/體積吐溫20(在100mM磷酸鹽緩衝液中)取代之。使用Hypersil C18分析柱(100毫米，i.d.5毫米，粒徑5微米；ThermoFisher)及Beckman HPLC藉由HPLC分析藥物裝載及玻管中釋出樣本。所有樣本之運作中均使用5微米樣本注射體積且分析柱溫度為40℃。使用包含60%甲醇和40%水之等強度流動相，以1毫升/分鐘之流速在254nm之波長下進行檢測。地塞米松PLGA微粒之分析結果顯示於表16中。
地塞米松之玻管內釋出累積百分比顯示於第39圖中，在合適調合物中之結果顯示出其可適用於至少30天，且假設為線性釋出，並可能釋出高達60天。
在玻管內釋出數據之一次重複操作中，如表2中之示範，地塞米松之每日釋出量係根據可達到暫時遏止內源性皮質醇(超過50%)且在14天之內達到對內源性皮質醇之皮質醇遏止少於35%的人類劑量來計算。在這些數據之第二次重複操作中，地塞米松之每日釋出量係依表2中之示範根據不會遏止HPA軸(即，對內源性皮質醇之遏止 從未超過35%)的人類劑量來計算。在地塞米松之情況中，當將數據截去頭尾時，計算出之人類劑量二者相同；包含8毫克地塞米松之36毫克微粒。該劑量以圖形表示於第40圖中。
實例10：皮質類固醇調合物之藥理學、藥物動力學及探究安全性研究
在大鼠中之探索安全性研究中評估立即釋出之TCA(TCA IR)的單一關節內(IA)劑量(0.18和1.125毫克)及在75：25 PLGA調合物微粒(FX006)中之TCA劑量(0.28、0.56及1.125毫克(即，最大可行劑量)之TCA)。在不同時間點收集血液樣本以測定血漿濃度。第41-43圖及表17-20中顯示來自此研究之血漿濃度-時間數據及其藥物動力學(PK)分析。
如第41A-41D圖中所示，劑量為1.125毫克之FX006造成系統性循環中之TCA的吸收速度很慢，且與TCA IR相比較，其Cmax顯著較低。
如表17所示，投服1.125毫克之FX006後TCA之平均AUC0-t值較從TCA IR觀察到之數值低2.1倍(即，分別為2856對6065毫微克.小時/毫升)。投服1.125毫克之FX006後TCA之平均Cmax較從TCA IR觀察到之數值低15倍(即，分別為125對8.15毫微克/毫升)。投服FX006後，TCA之吸收較從TCA IR觀察到之者慢，所觀察到之平均Tmax分別為3.33及1.00小時。投服1.125毫 克之FX006及TCA IR後，TCA之排除半衰期分別為451及107小時。
上述結果表明與TCA IR相比較，投服FX006後，TCA在系統性循環中之分佈及生物利用度較慢。不欲受限於理論，FX006分佈到系統性循環中較慢可能與FX006在注射部位停留時間較長有關。此可由FX006微粒調合物在早期“迸發”階段之可利用度較低(其中只有4-9%之產品被釋出，相較下至少有23%之IR產品被釋出)獲得支持。
如表18所示，投服FX006後，TCA在系統性循環中之生物利用度較從TCA IR觀察到之數值低3倍。
在劑量水準為0.56及1.125毫克之FX006方面，表觀F%分別為23.1%和58.1%。使用顯示於表19中之大鼠的IV數據作為計算F之參考。
來自“Microdialysis of triamcinolone acetonide in rat muscle.”J Pharm Sci 92(2)(2003)：394-397。
初次“迸發”(即，暴露高達24小時)造成之FX006系統性總暴露不到10%。如表20所示，初次迸發造成TCA IR產品總暴露之~23-62%。
在此相同之研究中，在給藥後28天處死各組別之動物，剩餘者在第42天結束。在整個研究過程中監測體重並在剖檢後為關鍵器官(脾臟、腎上腺、胸腺)稱重。準備經注射之膝關節及對側之對照組關節以供組織學評估。評估經甲苯胺藍染色中關節切片之與治療相關的改變。在可能的情況下，根據組織之分佈、嚴重程度和形態特點描述組織學變化。
組織學分析證明下列觀察。首先，來自經安慰劑(空白PLGA微球)治療之動物的經注射關節具有合併直徑為20-130微米之微粒的最少多灶性巨噬細胞浸潤，然而該經注射活性FX006之關節無一在第28天顯示出出現任何微球。經安慰劑治療之大鼠無軟骨或關節變化，除了在右(注射)膝中的幾個關節中出現自發性軟骨囊腫(第28天1個，第42天2個)。經安慰劑治療之大鼠的左膝是正常的。比較下，高劑量TCA IR以及高和中劑量FX006組別中之兩個膝蓋顯示出一些輕微之骨髓細胞過少及生長板萎縮(對FX006為劑量依賴性)。在低劑量TCA IR及 FX006動物中的兩個膝蓋均正常。在安慰劑動物中注意到的自發性軟骨囊腫亦可在投予FX006的所有組中注意到，但發病率或嚴重性未增加。高劑量TCA IR在第42天增加軟骨囊腫，但第28天則不。一般而言，儘管在其他關節結構上出現異化影響(這很可能更容易在年幼動物中觀察到)，經FX006治療之動物具有正常的關節軟骨。
總體來說，所有觀察到之FX006(特別是在高劑量下)的影響，諸如體重損失和器官重量減少亦可在TCA IR中見到。第42圖中顯示HPA軸抑制作用(以皮質酮水準測量)的時間進程。應注意，在最低劑量之FX006(0.28毫克；圓圈)下，皮質酮水準最初被抑制，但在給藥後第14天前回復至接近基線。同樣地，在最低劑量之TCA IR(0.18毫克)下，皮質酮水準在第7天前回復(正方形)。如第42圖所示，藉由中劑量(0.56毫克)和高劑量(1.125毫克)之FX006以及高劑量之TCA IR(1.125毫克)，皮質酮水準被抑制的時間較長。
PK-PD分析證明，皮質酮之抑制與系統性TCA水準相關，且遵循如第43圖所示之傳統抑制模型。該IC50為約1毫微克/毫升，且Emax係在50-80毫微克/毫升達到。
實例11：在骨關節炎動物模型中評估單一劑量之TCA立即釋出及TCA微粒調合物的功效
此文所描述之研究係經設計用來測試及評估當與立即釋出皮質類固醇調合物相比較時，此處提供之皮質類固醇 微粒調合物的效力。雖然本研究使用TCA，據了解，其他皮質類固醇(包括其他B類皮質類固醇、A類皮質類固醇、C類皮質類固醇及D類皮質類固醇)可以使用這些材料、方法及動物模型進行評估。
在膝蓋之骨關節炎大鼠模型中經由以肽聚糖多醣(PGPS)致敏化及挑戰來評估單一關節內(IA)劑量之FX006(75：25 PLGA調合物微粒中之TCA)和TCA IR(立即釋出)的效力。該模型涉及在動物右膝關節內注射PGPS來為動物預作準備。第二天，將沒有膝蓋不適之任何動物從測試項目組排除，並放置在基線組。兩個星期後，經由關節內途徑投予選定劑量之FX006或TCA IR(n=10/組)，2.5小時後經由尾靜脈注射PGPS來恢復膝關節炎。評估負重和步態(作為動物所經歷之關節疼痛的測量)、組織病理學、血漿PK，等的差異。
根據上述實例10中之研究的數據來選擇用於此研究之FX006(0.28、0.12、0.03毫克)和TCA IR(0.06、0.03毫克)的劑量且PGPS模型之初始運行中，僅評估兩種IA劑量水準之TCA IR。本研究之目標係證明下列各項：
‧FX006在不會抑制HPA軸之劑量下可有效作用
‧功效之持續時間為劑量的函數
‧與TCA IR相比較，FX006提供緩解疼痛的時間更長-由於前24小時預計只有約10%之TCA有效載荷從FX006釋出，選釋一個TCA IR劑量組(0.03毫克)與 0.28毫克劑量之FX006中的10%TCA適配
‧FX006及TCA IR之適配劑量(0.03毫克)的效力
藉由3次不同的重新啟動(相隔2週)來評估效力之持續時間。此時點之後，在動物中觀察到之關節炎分佈得更廣泛，使得在標示膝蓋中之功效更難以評估。
在第一次重新啟動時，經載劑治療之動物表現出疼痛的步態，此可由第44A、44B及44C圖所示之高疼痛積分(積分之可能最大值為4時得到3.5分)證明。0.28毫克之FX006(正方形)顯示出良好的功效。在實例10中描述之先前研究中，此劑量被證實可在投藥後立即抑制HPA軸，但在第14天前證實回復到基線功能。有趣的是，此FX006之劑量後在第14天和第28天之第2和3次重新啟動時繼續有效，此時HPA軸之功能據推測是正常的。亦應指出的是，既然實例10中描述在先前之研究中，在0.18毫克劑量之TCA IR下，HPA軸功能在第7天前回復到基線，本研究中使用之TCA IR劑量(0.06和0.03毫克)在初次暫時抑制HPA軸功能後，HPA軸功能亦可回復至正常。從本研究測量之各治療組的皮質酮(為HPA軸功能之一種指標)測量值係以從基線開始的變化呈現在第46圖中。從這些數據證明，所有組之皮質酮水準在第14天前回復；因此，可達到在正常之HPA軸功能下延長FX006功效之目標。
整體而言，FX006及TCA IR均出現明確之劑量倚賴性反應。此外，若給藥後的一天(第1天)能取得之此劑 量少於10%，應注意在第44B圖中，在所有的評估中，0.28毫克之FX006(正方形)的功效大於0.03毫克之TCA IR(三角形)。此外，TCA(FX006及IR二者)功效之持續時間似乎為劑量之函數，然而，來自FX006中之PLGA微球的TCA延長釋出可產生更持久之功效。此點更清楚地描述於第45圖中呈現之另一組數據，第45圖中繪製在每一次重新啟動後之第1天(第1、15和29天)藉由步態/疼痛評分測定之各劑量的尖峰反應值。第46圖繪出所有研究組之皮質酮回復的時間過程。總的來說，所有接受皮質類固醇之組別均能回復。
測定所有在基線(第-4天)，第0(給藥後2小時)、1、3、8、14、17、21、28和31天自大鼠採取之樣本中的TCA血漿水準。第47A圖中顯示所有治療組之濃度-時間曲線。第47B圖中僅顯示在較大尺度上之FX006劑量組，因為以FX006取得之最大血漿濃度遠低於以TCA IR取得者。
如第48圖所示在研究結束時(第32天，在第3次重新啟動關節炎結束時)自所有動物取得之膝蓋的組織病理學評估證明在高及中範圍內之FX006劑量(0.28及0.12毫克)下可統計上有意義地改善複合組織學積分及各組分之積分(發炎、關節翳、軟骨損傷及骨吸收)。如上述，0.28毫克FX006之劑量在所有3次重新啟動中均顯示出強大的效力(即鎮痛活性)，然而0.12毫克之劑量在所有3次重新啟動中具有活性，但程度較輕。在所使用之 TCA劑量下，功效之持續期間大部分持續到第一次重新啟動關節炎，較高劑量(0.06毫克)之部分功效持續到第二次重新啟動，而此在組織學積分中亦被轉譯成小得多的非顯著改善。更重要的是，這些數據證明TCA對軟骨沒有有害的影響，且如在其他設置中之描述，其確實減少發炎環境中之軟骨損傷。
結論，在大鼠關節炎PGPS模型中，當將FX006經由關節內途徑給藥時，TCA延長停留在關節內可延長效力之持續時間，顯著改善發炎、關節翳形成、軟骨損傷及骨吸收中之組織學。由給藥後14天之內皮質酮水準回復至基線可證明FX006具有這些力而不會抑制HPA軸功能。治療骨關節炎、類風濕關節炎及其他炎性關節病症患者的臨床意義，如下：
‧關節內注射持續釋出之皮質類固醇微粒調合物可相對於在關節內注射立即釋出類固醇來提供長期之疼痛緩解。
‧關節內注射不會抑制HPA軸之劑量的持續釋出之皮質類固醇微粒調合物可有效減輕疼痛及發炎。
‧持續釋出之關節內皮質類固醇微粒調合物之力的持續時間為劑量之函數。
‧關節內注射持續釋出之皮質類固醇微粒調合物可減緩、遏止、逆轉或以其他方式抑制由發炎引起之對組織的結構損害。
雖然特定之體系已在本文中詳細揭露，這僅係透過舉 例的方式用於說明而不欲限制以下所附之申請專利項的範圍。特別是，本發明者考量本發明可有各種替代、變更及修改而不會悖離由申請專利範圍所定義之本發明的精神和範圍。其他觀點、優點及修改被認為在下列申請專利範圍內。呈現之申請專利範圍為此處所揭露之本發明的代表。其他未主張之發明亦在考量之內。申請者保留在稍後之專利申請中繼續進行這類發明的權利。

Claims (16)

  1. 一種可注射調合物，其包含經控制釋出或持續釋出的微粒，該微粒包含B類皮質類固醇及聚(乳-共-乙醇)酸(PLGA)基質，其中該B類皮質類固醇選自氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、安西奈德(amcinonide)、地奈德(desonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、哈西奈德(halcinonide)、布地奈德(budesonide)、氟尼縮松(flunisolide)或彼等之藥學上可接受之鹽且佔該微粒之22%至28%，且其中該PLGA具有下列特徵：(i)分子量為約40至70kDa；和(ii)丙交酯：乙交酯之莫耳比為80：20至60：40。
  2. 如申請專利範圍第1項之可注射調合物，其中該微粒之平均直徑為10微米至100微米。
  3. 如申請專利範圍第1項之可注射調合物，其中該乳酸-乙醇酸共聚物之乳酸：乙醇酸莫耳比為75：25。
  4. 如申請專利範圍第1項之可注射調合物，其中該微粒進一步包含聚乙二醇(PEG)部分，其中該PEG部分佔該微粒之25重量%至0重量%。
  5. 如申請專利範圍第1項之可注射調合物，其中該B類皮質類固醇係在14至90天之間釋出。
  6. 如申請專利範圍第1項之可注射調合物，其中該PLGA之固有黏度為0.3至0.5分公升/克。
  7. 如申請專利範圍第1項之可注射調合物，其中佔該微粒之22%至28%之B類皮質類固醇包含介於30至50毫克之B類皮質類固醇總負載劑量。
  8. 一種如申請專利範圍第1項之調合物於製備用於治療患者之疼痛或發炎的藥物之用途。
  9. 一種如申請專利範圍第1項之調合物於製備用於治療患者之疼痛或發炎的藥物之用途，其中該藥物係經調製以於不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該B類皮質類固醇達至少14天。
  10. 一種如申請專利範圍第1項之調合物於製備用於減緩、遏止或逆轉患者的與慢性發炎性疾病相關之進行性結構組織損傷之藥物的用途。
  11. 一種如申請專利範圍第1項之調合物於製備用於減緩、遏止或逆轉患者的與慢性發炎性疾病相關之進行性結構組織損傷之藥物的用途，其中該藥物係經調製以於不會不利地遏止下視丘-腦垂體-腎上腺軸(HPA軸)之速度釋出該B類皮質類固醇達至少14天。
  12. 如申請專利範圍第8至11項中任一項之用途，其中該藥物係經一或多次注射投予。
  13. 如申請專利範圍第8至11項中任一項之用途，其中該患者患有骨關節炎、類風濕性關節炎、急性痛風性關節炎或滑膜炎。
  14. 一種製造如申請專利範圍第1項之調合物之方法，其中該微粒係使用溶劑蒸發製程製造，在該溶劑蒸發製程中該B類皮質類固醇分散在聚(乳-共-乙醇)酸(PLGA)有機溶液中且該混合物係經處理以從該混合物去除溶劑，從而製造微粒。
  15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該溶劑蒸發製程利用噴霧乾燥或流化床裝置以去除溶劑並製造微粒。
  16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該溶劑蒸發製程利用旋轉盤。
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