JP5873492B2 - 関節痛の治療のためのコルチコステロイド - Google Patents
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Description
本出願は、2010年8月4日に提出された米国特許仮出願第61/370,666号の恩典を主張する。この出願の内容はその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、骨関節炎または関節リウマチなどの炎症性疾患によって引き起こされる疼痛を含む疼痛の治療のために、ならびに炎症性疾患によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷、例えば骨関節炎または関節リウマチによって引き起こされる関節および/または関節周囲組織に対する損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させるためのコルチコステロイドの使用に関する。より詳細には、コルチコステロイドは、内因性コルチゾール産生に対する臨床的に問題となる影響も測定可能な影響も伴わずに有効性をもたらす、持続放出剤形(即時放出成分を伴うまたは伴わない)として局所投与される。
コルチコステロイドは、身体のすべての組織に影響して、さまざまな細胞効果を生じさせる。これらのステロイドは、糖質、脂質、タンパク質の生合成および代謝、ならびに水と電解質のバランスを調節する。細胞の生合成または代謝に影響するコルチコステロイドはグルココルチコイドと称され、一方、水と電解質のバランスに影響を及ぼすものはミネラルコルチコイドである。グルココルチコイドおよびミネラルコルチコイドはいずれも副腎の皮質から放出される。
[本発明1001]
乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスBコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩
を含む微粒子の集団であって、
該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22%〜28%を構成する、微粒子の集団。
[本発明1002]
クラスBコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスBコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、
該クラスBコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの22%〜28%を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。
[本発明1003]
(a)クラスBコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
該クラスBコルチコステロイドが該微粒子の22%〜28%を占め、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤:(i)約40〜70kDaの範囲にある分子量;(ii)0.3〜0.5dL/gの範囲にある固有粘度;または(iii)80:20〜60:40のラクチド:グリコリドのモル比。
[本発明1004]
前記共重合体が生分解性である、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1005]
前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体(PLGA)である、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1006]
前記クラスBコルチコステロイドが、トリアムシノロンアセトニド、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1007]
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1008]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約80:20〜60:40の範囲の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1009]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、75:25の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1010]
前記微粒子がポリエチレングリコール(PEG)部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25%〜0%の重量パーセントを構成する、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1011]
前記クラスBコルチコステロイドが14日間〜90日間にわたって放出される、本発明1001の集団、本発明1002の調製物または本発明1003の製剤。
[本発明1012]
乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスAコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩
を含む微粒子の集団であって、
該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15%〜30%を構成する、微粒子の集団。
[本発明1013]
クラスAコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスAコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、
該クラスAコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15%〜30%を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。
[本発明1014]
(a)クラスAコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
該クラスAコルチコステロイドが該微粒子の15%〜30%を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤:(i)約40〜70kDaの範囲にある分子量;(ii)0.35〜0.5dL/gの範囲にある固有粘度;または(iii)60:40〜45:55のラクチド:グリコリドのモル比。
[本発明1015]
前記共重合体が生分解性である、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1016]
前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体(PLGA)である、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1017]
前記クラスAコルチコステロイドが、プレドニゾロン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1018]
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1019]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約60:40〜45:55の範囲の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1020]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、50:50の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1021]
前記微粒子がポリエチレングリコール(PEG)部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25%〜0%の重量パーセントを構成する、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1022]
前記クラスAコルチコステロイドが14日間〜90日間にわたって放出される、本発明1012の集団、本発明1013の調製物または本発明1014の製剤。
[本発明1023]
乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスCコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩
を含む微粒子の集団であって、
該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15%〜30%を構成する、微粒子の集団。
[本発明1024]
クラスCコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスCコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、
該クラスCコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの15%〜30%を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。
[本発明1025]
(a)クラスCコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
該クラスCコルチコステロイドが該微粒子の15%〜30%を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤:(i)約40〜70kDaの範囲にある分子量;(ii)0.35〜0.5dL/gの範囲にある固有粘度;または(iii)60:40〜45:55のラクチド:グリコリドのモル比。
[本発明1026]
前記共重合体が生分解性である、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1027]
前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体(PLGA)である、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1028]
前記クラスCコルチコステロイドが、ベタメタゾン、またはその市販の化学的類似体もしくはその薬学的に許容される塩である、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1029]
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1030]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約60:40〜45:55の範囲の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1031]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、50:50の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1032]
前記微粒子がポリエチレングリコール(PEG)部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25%〜0%の重量パーセントを構成する、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1033]
前記クラスCコルチコステロイドが14日間〜90日間にわたって放出される、本発明1023の集団、本発明1024の調製物または本発明1025の製剤。
[本発明1034]
乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスに組み込まれた、クラスDコルチコステロイドまたはその薬学的に許容される塩
を含む微粒子の集団であって、
該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8%〜20%を構成する、微粒子の集団。
[本発明1035]
クラスDコルチコステロイドを含有する乳酸-グリコール酸共重合体微粒子を含む、該クラスDコルチコステロイドの制御放出性調製物または持続放出性調製物であって、
該クラスDコルチコステロイドが乳酸-グリコール酸共重合体微粒子マトリックスの8%〜20%を構成する、制御放出性調製物または持続放出性調製物。
[本発明1036]
(a)クラスDコルチコステロイドと乳酸-グリコール酸共重合体マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
該クラスDコルチコステロイドが該微粒子の8%〜20%を構成し、かつ該乳酸-グリコール酸共重合体が以下の特徴のうち1つまたは複数を有する、製剤:(i)約40〜70kDaの範囲にある分子量;(ii)0.35〜0.5dL/gの範囲にある固有粘度;または(iii)60:40〜45:55のラクチド:グリコリドのモル比。
[本発明1037]
前記共重合体が生分解性である、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1038]
前記乳酸-グリコール酸共重合体がポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体(PLGA)である、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1039]
前記クラスDコルチコステロイドが、プロピオン酸フルチカゾン、フルチカゾン、またはそれらの市販の化学的類似体もしくはそれらの薬学的に許容される塩である、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1040]
前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1041]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、約60:40〜45:55の範囲の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1042]
前記乳酸-グリコール酸共重合体が、50:50の乳酸:グリコール酸のモル比を有する、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1043]
前記微粒子がポリエチレングリコール(PEG)部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25%〜0%の重量パーセントを構成する、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1044]
前記クラスDコルチコステロイドが14日間〜90日間にわたって放出される、本発明1034の集団、本発明1035の調製物または本発明1036の製剤。
[本発明1045]
患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、本発明1001、1012、1023もしくは1034の微粒子の集団、本発明1002、1013、1024もしくは1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1003、1014、1025もしくは1036の製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1046]
患者における疼痛または炎症を治療する方法であって、該患者に対して、本発明1001、1012、1023もしくは1034の微粒子の集団、本発明1002、1013、1024もしくは1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1003、1014、1025もしくは1036の製剤の治療的有効量を投与する段階を含み、該微粒子の集団、該制御放出性調製物もしくは該持続放出性調製物または該製剤が、視床下部-下垂体-副腎系(HPA系)を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法。
[本発明1047]
患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、本発明1001、1012、1023もしくは1034の微粒子の集団、本発明1002、1013、1024もしくは1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1003、1014、1025もしくは1036の製剤の治療的有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1048]
患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷を緩徐化する、停止させる、または好転させる方法であって、該患者に対して、本発明1001、1012、1023もしくは1034の微粒子の集団、本発明1002、1013、1024もしくは1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1003、1014、1025もしくは1036の製剤の治療的有効量を投与する段階を含み、該微粒子の集団、該制御放出性調製物もしくは該持続放出性調製物または該製剤が、視床下部-下垂体-副腎系(HPA系)を不都合に抑制しない速度でコルチコステロイドを少なくとも14日間にわたって放出する、方法。
[本発明1049]
微粒子の前記集団、前記制御放出性調製物もしくは前記持続放出性調製物または前記製剤を単回または複数回の注射剤として投与する、本発明1045〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
前記患者が骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎および滑膜炎を有する、本発明1045〜1048のいずれかの方法。
[本発明1051]
本発明1001の微粒子の集団、本発明1002の制御放出性もしくは持続放出性調製物、または本発明1003の製剤を製造する方法であって、クラスBコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつその混合物を処理して該混合物から溶媒を除去することによって該微粒子を生成する溶媒蒸発工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
[本発明1052]
前記溶媒蒸発工程が、溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる、本発明1051の製造の方法。
[本発明1053]
前記溶媒蒸発工程が回転盤を用いる、本発明1051の製造の方法。
[本発明1054]
本発明1012の微粒子の集団、本発明1013の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1014の製剤を製造する方法であって、クラスAコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
[本発明1055]
本発明1023の微粒子の集団、本発明1024の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1025の製剤を製造する方法であって、クラスCコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
[本発明1056]
本発明1034の微粒子の集団、本発明1035の制御放出性調製物もしくは持続放出性調製物、または本発明1036の製剤を製造する方法であって、クラスDコルチコステロイドを乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散させかつ水性溶媒に添加して微粒子を生成する水中油中型固相エマルション工程を用いて、該微粒子を製造する、方法。
本発明は、コルチコステロイドを用いる疼痛および炎症の治療のための組成物および方法を提供する。本明細書で提供される組成物および方法は、微粒子製剤中の1つまたは複数のコルチコステロイドを用いる。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、疼痛および/または炎症を治療するのに有効であり、HPA系の長期にわたる抑制および/またはコルチコステロイド投与の他の長期的副作用は極めてわずかである。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、進行性疾患に付随する組織に対する構造的な損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害するのに有効であり、HPA系の長期にわたる抑制および/またはコルチコステロイド投与の他の長期的副作用は極めてわずかである。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、コルチゾール抑制のレベルが注射後第14日までに35%またはそれ未満になるような用量および持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。いくつかの態様において、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤は、注射後14日までに、コルチゾール抑制のレベルが無視しうるほどわずかおよび/または検出不能になるような用量および制御放出様式または持続放出様式で、コルチコステロイドを送達する。このため、これらの態様におけるコルチコステロイド微粒子製剤は、問題となるHPA系抑制が存在することなく有効である。本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の投与は、HPA系抑制の初期「バースト」を、例えば、注射後の最初の数日以内、最初の2日以内および/または最初の24時間以内にもたらしうるが、注射後の第14日までに、HPA系の抑制は35%未満になる。
以下の用語は、別に指定する場合を除き、以下の意味を有する。
本発明のさまざまな態様の説明を以下に提示する。これらの態様は、骨関節炎、関節リウマチおよび他の関節障害に付随する関節痛を治療することに関して例示されているが、本発明がこれらの用途のみのためであると推断されるべきではない。それどころか、本発明の諸態様は、関節内および関節周囲腔への投与によって、他の型の関節痛を治療するためにも有用であろうと想定している。加えて、いくつかの態様については、関節付近での注射がその関節内への注射と同等でありうることも理解されよう。また、本発明の諸態様が、軟部組織中または病変内への注射または投与のために有用でありうることも想定している。具体的な語および言及物の一切の使用はすべて、本発明のさまざまな態様を詳述するために過ぎない。
本発明の諸態様に関連したコルチコステロイドは、あらゆる天然型または合成性のステロイドホルモンであってよい。天然型コルチコステロイドは、副腎皮質によって、または一般的に言えば人体によって分泌される。
* 内因性コルチゾール合成の阻害を、以下の式によって外因性コルチコステロイド濃度と関連づけることができる。
1. E=(Emax・Cn)/[(EC50)n+Cn]、式中、E=効果、Emax=最大効果、C=外因性コルチコステロイドの濃度、EC50=1/2 Emaxでの濃度、およびn=ヒル(「形状」または「勾配」)係数;ならびに
2. EC50-最終=EC50-初期+[EC50-最終・EC50-初期]・[1-e(-δ・時間)]。
微粒子の製造、または生分解性重合体微粒子を作製する方法は、当技術分野において公知である。以下に列記した生分解性重合体の任意のものから、限定はされないが、噴霧乾燥、溶媒蒸発、相分離、噴霧乾燥、流動層コーティングまたはそれらの組み合わせによって、微粒子を作製することができる。
関節内に送達されるコルチコステロイドを、HPA系を抑制しない投与量での関節内への持続放出のために生分解性重合体に組み込む場合、前記コルチコステロイドの好ましいローディングは、重合体の約5%〜約40%(w/w)、好ましくは重合体の約5%〜約30%、より好ましくは約5%〜約28%である。
薬学的に許容される賦形剤を製剤に添加することによって、生分解性重合体マトリックスからのコルチコステロイドの放出速度を調節すること、または安定化することができる。賦形剤には、生分解性重合体デポー剤に添加される、コルチコステロイドでも生分解性重合体でもないあらゆる有用な成分が含まれる。薬学的に許容される賦形剤には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジネート、トラガカントゴム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、PEG、ポリソルベート20、ポリソルベート80、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、食塩水、シロップ、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースが非限定的に含まれうる。また、生分解性薬物デポー剤からのコルチコステロイドの放出速度を調節するための賦形剤には、孔形成剤(pore former)、pH調節剤、還元剤、酸化防止剤およびフリーラジカルスカベンジャーが非限定的に含まれる。
本発明の非経口用製剤の投与は、針を用いる関節内注射または他の注射によって行うことができる。微粒子を関節内に注射するには、約14〜28ゲージのゲージを有する針が好適である。本発明の製剤を、カテーテル、注入ポンプ、ペン型デバイス、注射銃などを含む他の従来の方法によって治療部位に送達しうることは当業者には理解されるであろう。
1つの態様において、微粒子製剤は、固有粘度が0.15〜0.60dL/gの範囲であり、エステルまたは酸のいずれかの末端基を有し、コルチコステロイドベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドのいずれかを加えた、45:55のモル比(最大で75:25のモル比)のDL-ラクチド(またはL-ラクチド)とグリコリドとの共重合体を含有する。ベタメタゾンを用いる場合、ベタメタゾンはベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネートまたはそれらの組み合わせのいずれかの形態にある。微粒子に組み込まれるベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドの総量は10%〜30%(w/w)の範囲である。これらの微粒子を、平均質量範囲がサイズにして10〜100ミクロンとなるように製剤化する。微粒子の集団を、19ゲージまたはより高ゲージの針を通して送達されるように製剤化する。等張性を達成し、シリンジ通過性を高めるために、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、マンニトール、ポリソルベート-80、リン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールなどの、ただしこれらには限定されない、そのほかの賦形剤を添加してもよい。ベタメタゾンを用いる場合、微粒子集団に組み込まれたベタメタゾンは、1〜12時間の期間にわたって約5〜20mgの薬物の初期放出(バースト)をもたらし、続いて14〜90日間の期間にわたって約0.1〜1.0mg/日の速度での薬物の定常状態放出を行う。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、微粒子集団に組み込まれた薬物は、1〜12時間の期間にわたって約10〜40mgの薬物の初期放出(バースト)をもたらし、続いて14〜90日間の期間にわたって約0.2〜1.7mg/日の速度での薬物の定常状態放出を行う。
別の態様では、実施例1の微粒子製剤を、ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニドを含有する溶液などの、即時放出性ベタメタゾンまたはトリアムシノロンアセトニド成分とさらに混合する。ベタメタゾンを用いる場合、即時放出成分中のベタメタゾンは、ベタメタゾンアセテート、ベタメタゾンジプロピオネートまたはそれらの組み合わせのいずれかの形態にある。ベタメタゾンを用いる場合、即時放出成分は最初の1〜10日間にわたって合計約5〜20mgのベタメタゾンの初期放出をもたらし、一方、持続放出成分は、投与後の最初の14〜90日間にわたって約0.1〜1.0mg/日の速度でベタメタゾンを放出する。トリアムシノロンアセトニドを用いる場合、即時放出成分は、最初の1〜10日間にわたって合計10〜40mgの薬物の初期放出をもたらし、一方、持続放出成分は、投与後の最初の14〜90日間にわたって約0.2〜1.7mg/日の速度で薬物を放出する。
成人志願者(N=1群当たり4〜9人)に適切なインフォームドコンセントを行う。各群の各個体に対して、外因性コルチコステロイドの単回関節内投与(トリアムシノロンアセトニド40mg;トリアムシノロンヘキサセトニド20;ベタメタゾン7mg(リン酸二ナトリウムエステル4mg/酢酸エステル3mg)を行う。コルチコステロイド濃度および/またはコルチゾール濃度の測定のための血液試料を、ベースラインならびに第1、7、9、10、12、14、18および21日の午前8時に採取する。内因性コルチゾールの抑制の程度を各群の各対象で測定した。以前に出版掲載されたモデル(Meibohm, 1999)によって予想されるコルチゾール抑制の程度を決定し、観測値と比較した(図4、カラム 1)。続いて、HPA系感受性の経時的な変化(低下)を毎日および最終時に測定して(図4、カラム 2)、所望のレベルのHPA系抑制を達成するためまたは制限するための、コルチコステロイドの正確な定常状態関節内用量の決定を行えるようにする。
PLGA微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニド(TCA、9α-フルオロ-11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン16,17-アセトニド;9α-フルオロ-16α-ヒドロキシプレドニゾロン16α,17α-アセトニド)で構成される薬学的デポー剤を調製した。
微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、トリアムシノロンアセトニド(TCA、9α-フルオロ-11β,16α,17α,21-テトラヒドロキシ-1,4-プレグナジエン-3,20-ジオン16,17-アセトニド;9α-フルオロ-16α-ヒドロキシプレドニゾロン16α,17α-アセトニド)で構成される薬学的デポー剤を調製した。
PLGA 50:50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、プレドニゾロン(PRED、11β,17,21-トリヒドロキシプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)で構成される薬学的デポー剤を調製した。
PLGA 50:50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、ベタメタゾン(BETA、9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16β-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)で構成される薬学的デポー剤を調製した。
PLGA 50:50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、プロピオン酸フルチカゾン(FLUT、S-(フルオロメチル)6α,9-ジフルオロ-11β,17-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオエート,17-プロピオネート)で構成される薬学的デポー剤を調製した。
PLGA 50:50による微粒子中に組み込まれたコルチコステロイド、デキサメタゾン(DEX、9-フルオロ-11β,17,21-トリヒドロキシ-16α-メチルプレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン)で構成される薬学的デポー剤を調製した。
ラットにおける診査的安全性試験において、TCA即時放出剤(TCA IR)(0.18および1.125mg)の単回関節内(IA)投与、および75:25 PLGA製剤微粒子(FX006)中にあるTCAの投与(0.28、0.56および1.125mg(すなわち、TCAの投与可能な最大用量)について評価した。血漿中濃度の決定のために血液試料をさまざまな時点で収集した。この試験による血漿中濃度-時間データ、およびそれからの薬物動態(PK)分析を、図41〜43および表17〜20に示している。
Rojas et al., "Microdialysis of triamcinolone acetonide in rat muscle." J Pharm Sci 92(2)(2003):394-397より。
本明細書に記載された諸試験、本明細書で提供されるコルチコステロイド微粒子製剤の有効性を、即時放出性コルチコステロイド製剤と比較して検討および評価するためにデザインされた。本明細書における諸試験ではTCAを用いているが、他のクラスBコルチコステロイド、クラスAコルチコステロイド、クラスCコルチコステロイドおよびクラスDコルチコステロイドを含む他のコルチコステロイドを、これらの材料、方法および動物モデルを用いて評価しうることは理解されよう。
・FX006はHPA系を阻害しない用量で有効である。
・有効性の持続時間は用量に応じる。
・FX006は、TCA IRと比較して、より長期にわたる疼痛緩和をもたらす。これはFX006からは最初の24時間にTCA正味量の約10%しか放出されないと予想されるためであり、1つのTCA IR 用量群(0.03mg)は、用量0.28mgのFX006におけるTCAの10%に一致するように選んだ。
・一致させた用量(0.03mg)のFX006およびTCA IRの効果。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、即時放出性ステロイドの関節内注射と比較して、長期にわたる疼痛緩和をもたらす。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、HPA系を阻害しない用量で、疼痛および炎症の軽減に有効である。
・関節内コルチコステロイド微粒子製剤の持続放出の有効性の持続時間は用量に応じる。
・持続放出性コルチコステロイド微粒子製剤の関節内注射は、炎症によって引き起こされる組織に対する構造的な損傷を緩徐化する、停止させる、好転させる、または他の様式で阻害する。
Claims (26)
- (a)トリアムシノロンアセトニド(TCA)またはその薬学的に許容される塩とポリ(乳酸-グリコール酸)共重合体(PLGA)マトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む製剤であって、
TCAが該微粒子の22%〜28%を構成し、かつ該PLGAが(i)40〜70kDaの範囲にある分子量、および(ii)80:20〜60:40のラクチド:グリコリドのモル比の特徴を有する、製剤。 - 前記共重合体が生分解性である、請求項1記載の製剤。
- 前記微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有する、請求項1記載の製剤。
- 前記PLGAが、75:25のラクチド:グリコリドのモル比を有する、請求項1記載の製剤。
- 前記微粒子がポリエチレングリコール(PEG)部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25%〜0%の重量パーセントを構成する、請求項1記載の製剤。
- TCAが、関節に投与されると少なくとも14日間〜90日間にわたって放出される、請求項1記載の製剤。
- 前記PLGAが、0.3〜0.5dL/gの範囲にある固有粘度を有する、請求項1記載の製剤。
- 前記微粒子中の22%〜28%のTCAが、10〜50mgの総TCAローディング量を含む、請求項1記載の製剤。
- 患者における疼痛または炎症の治療に使用するための、請求項1記載の製剤。
- 関節に投与すると、床下部-下垂体-副腎系(HPA系)を不都合に抑制しない速度でTCAを少なくとも14日間にわたって放出する、患者における疼痛または炎症の治療に使用するための、請求項1記載の製剤。
- 患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷の緩徐化、停止、または好転のために使用するための、請求項1記載の製剤。
- 視床下部-下垂体-副腎系(HPA系)を不都合に抑制しない速度でTCAを少なくとも14日間にわたって放出する、患者における慢性炎症性疾患に付随する進行性の構造的な組織損傷の緩徐化、停止、または好転のために使用するための、請求項1記載の製剤。
- 単回または複数回の注射剤として投与される、請求項9〜12のいずれか一項記載の製剤。
- 前記患者が骨関節炎、関節リウマチ、急性痛風性関節炎、または滑膜炎を有する、請求項9〜12のいずれか一項記載の製剤。
- TCAが乳酸-グリコール酸共重合体の有機溶液中に分散されかつその混合物が該混合物から溶媒を除去するように処理され、それによって微粒子が生成される溶媒蒸発工程を用いて、前記微粒子が製造される方法であって、該溶媒蒸発工程が、溶媒を除去して微粒子を生成するための噴霧乾燥装置または流動層装置を用いる、請求項1記載の製剤を製造する方法。
- 前記溶媒蒸発工程が回転盤を用いる、請求項15記載の製造の方法。
- (a)トリアムシノロンアセトニド(TCA)または薬学的に許容されるその塩とPLGAマトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む注射用製剤であって、
該TCAが該微粒子の22%〜28%を構成し、該PLGAが(i)40〜70kDaの範囲にある分子量、および(ii)80:20〜60:40のラクチド:グリコリドのモル比の特徴を有し、該TCAが関節に投与されると少なくとも14日間〜90日間にわたって放出される、注射用製剤。 - 前記PLGA共重合体が、75:25のラクチド:グリコリドのモル比を有する、請求項17記載の製剤。
- 前記微粒子がPEG部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25%〜0%の重量パーセントを構成する、請求項17記載の製剤。
- 前記微粒子中の22%〜28%のTCAが、10〜50mgの総TCAローディング量を含む、請求項18記載の製剤。
- 前記PLGAが、0.3〜0.5dL/gの範囲にある固有粘度を有する、請求項18記載の製剤。
- (a)トリアムシノロンアセトニド(TCA)または薬学的に許容されるその塩とPLGAマトリックスとを含む、制御放出性微粒子または持続放出性微粒子
を含む注射用製剤であって、
該TCAが該微粒子の22%〜28%を構成し、該微粒子が10μm〜100μmの平均直径を有し、該PLGAが(i)40〜70kDaの範囲にある分子量、および(ii)80:20〜60:40のラクチド:グリコリドのモル比の特徴を有し、該TCAが関節に投与されると少なくとも14日間〜90日間にわたって放出される、注射用製剤。 - 前記PLGA共重合体が、75:25のラクチド:グリコリドのモル比を有する、請求項22記載の製剤。
- 前記微粒子がPEG部分をさらに含み、該PEG部分が該微粒子の25%〜0%の重量パーセントを構成する、請求項22記載の製剤。
- 前記微粒子中の22%〜28%のTCAが、10〜50mgの総TCAローディング量を含む、請求項22記載の製剤。
- 前記PLGAが、0.3〜0.5dL/gの範囲にある固有粘度を有する、請求項22記載の製剤。
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