MX2013001433A - Corticosteroides para el tratamiento de dolor de articulaciones. - Google Patents

Corticosteroides para el tratamiento de dolor de articulaciones.

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Abstract

Se proporcionan formulaciones de corticosteroides en micropartículas para usarse en el tratamiento de dolor, incluyendo el dolor ocasionado por enfermedades inflamatorias como osteoartritis o artritis reumatoide, y para desacelerar, detener o revertir el daño estructuras a los tejidos ocasionado por una enfermedad inflamatoria, por ejemplo daños a los tejidos articulares y/o peri-articulares ocasionados por la osteoartritis o por la artritis reumatoide; las formulaciones de corticosteroides en micropartículas se administran localmente como una forma de dosificación con liberación sostenida (con o sin un componente de liberación inmediata) que resulta en eficacia acompañada por un efecto clínicamente menor o no mesurable sobre la producción de cortisol endógeno.

Description

CORTICOSTEROIDES PARA EL TRATAMIENTO DE DOLOR DE ARTICULACIONES SOLICITUDES RELACIONADAS Esta aplicación reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de EEUU No. 61/370,666, presentada el 4 de agosto de 2010. El contenido de esta solicitud se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona al uso de corticosteroides para tratar dolor, incluyendo dolor causado por enfermedades inflamatorias tales como osteoartritis o artritis reumatoide, y para aminorar, detener o invertir el daño estructural a los tejidos causado por una enfermedad inflamatoria, por ejemplo el daño a tejidos articulares y/o peri-articulares causado por osteoartritis o artritis reumatoide. Más específicamente, un corticosteroide es administrado localmente como una forma de dosis de liberación sostenida (con o sin un componente de liberación inmediata) que tiene como resultado una eficacia acompañada de un efecto clínicamente insignificante o no medible en la producción de cortisol endógeno.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los corticosteroides influyen en todos los tejidos del cuerpo y producen varios efectos celulares. Estos esferoides regulan los carbohidratos, los lípidos, la biosíntesis de proteínas y el metabolismo, y el equilibrio de agua y electrolitos. Los corticosteroides que influyen en la biosíntesis o el metabolismo celular son referidos como glucocorticoides mientras esos que afectan el equilibrio de agua y electrolitos son mineralocorticoides. Tanto los glucocorticoides como los mineralocorticoides son liberados de la corteza de la glándula suprarrenal.
La administración de corticosteroides, especialmente por espacios de tiempo prolongados, puede tener varios efectos secundarios indeseados. El mecanismo de retroalimentación interdependiente entre el hipotálamo, que es responsable de la secreción del factor de liberación de corticotrofina, la glándula pituitaria, que es responsable de la secreción de la hormona adrenocorticotrópica, y la corteza suprarrenal, que secreta cortisol, es llamada el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA). El eje de HPA puede ser suprimido por la administración de corticosteroides, llevando a una variedad de efectos secundarios indeseados.
Por consiguiente, hay una necesidad médica de extender la duración de la acción local de los corticosteroides, al reducir los efectos secundarios sistémicos asociados con esa administración. Así, hay una necesidad en la técnica para los métodos y composiciones para el tratamiento local sostenido de dolor e inflamación, tal como dolor articular, con corticosteroides que tiene como resultado clínicamente insignificante o ninguna supresión del eje de HPA clínicamente no significantiva o no medible. Además, hay una necesidad médica de aminorar, detener, o revertir o de otro modo inhibe el daño estructural a los tejidos causado por las enfermedades inflamatorias tales como daño a tejidos articulares que resulta de la osteoartritis o la artritis reumatoide.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En la presente se describen composiciones y métodos para el tratamiento de dolor e inflamación utilizando corticosteroides. Las composiciones y los métodos proporcionados en la presente usan uno o más corticosteroides en una formulación de micropartículas. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente son efectivas para tratar dolor y/o inflamación con efectos secundarios mínimos a largo plazo por la administración del corticosteroide, incluyendo por ejemplo, una supresión prolongada del eje de HPA. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide son adecuadas para la administración, por ejemplo, la administración local por inyección en un sitio en o cerca del sitio del dolor y/o la inflamación de un paciente. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente son efectivas en el aminoramiento, detención, o revertido o de otro modo inhibición del daño estructural a los tejidos asociados con la enfermedad progresiva con efectos secundarios mínimos a largo plazo por la administración del corticosteroide, incluyendo por ejemplo, supresión prolongada del eje de HPA. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide son apropiadas para la administración, por ejemplo, la administración local por inyección en un sitio en o cerca del sitio de daño estructural del tejido. Como es utilizado en la presente, supresión "prolongada" del eje de HPA se refiere a niveles de supresión de cortisol mayores que 35% al día 14 post-adminístración, por ejemplo post-inyección. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente suministran el corticosteroide en una dosis y en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol estén en o debajo de 35% al día 14 post-administración, por ejemplo post-inyección. En algunas modalidades, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente suministran el corticosteroide en una dosis y en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes y/o no detectables al 14 post-administración, por ejemplo post-inyección. En algunas modalidades, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente suministran el corticosteroide en una dosis y en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes en cualquier momento post-inyección. Así, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide en estas modalidades son efectivas en ausencia de cualquier supresión significativa del eje de HPA. La administración de las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente puede tener como resultado un "arranque" inicial de supresión del eje de HPA, por ejemplo, dentro de los pocos primeros días, dentro de los primeros dos días y/o dentro de las primeras 24 horas post-inyección, pero el día 14 post-inyección, la supresión del eje de HPA es menor que 35%.
En ciertas modalidades, una forma de liberación sostenida de corticosteroides es administrada localmente para tratar dolor e inflamación. La administración local de una formulación de micropartículas de corticosteroide puede ocurrir, por ejemplo, por inyección en el espacio intra-articular, en el espacio peri-articular, en los tejidos suaves, en las lesiones, en el espacio epidural, en el espacio perineural, o en el espacio foraminal en o cerca del sitio de dolor de un paciente. En ciertas modalidades, la formulación contiene adicionalmente un componente de liberación inmediata. En ciertas modalidades preferidas de la invención, una forma de liberación sostenida de corticosteroides es administrada (por ejemplo, por inyección única o como inyecciones secuenciales) en un espacio intra-articular para el tratamiento de dolor, por ejemplo, debido a osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa, bursitis, tenosinovitis, epicondilitis, sinovitis u otro trastorno articular. En ciertas modalidades preferidas de la invención, una forma de liberación sostenida de corticosteroides es administrada (por ejemplo, por inyección única o como inyecciones secuenciales) en tejidos suaves o lesiones para el tratamiento de trastornos inflamatorios, por ejemplo, las manifestaciones inflamatorias y pruríticas de dermatosis respondientes a corticosteroides tales como soriasis. En ciertas modalidades preferidas de la invención, una forma de liberación sostenida de corticosteroides es administrada (por ejemplo, por inyección única o como inyecciones secuenciales) en un espacio epidural, un espacio perineural, un espacio foramenai u otro espacio espinal para el tratamiento de trastornos musculoesqueletales, degenerativos respondientes a corticosteroides tales como Claudicación Neurogénica. En ciertas modalidades preferidas de la invención, una forma de liberación sostenida de corticosteroides es administrada (por ejemplo, por inyección única o como inyecciones secuenciales) en un espacio intra-articular o en tejidos suaves para aminorar, detener, revertir o de otro modo inhibir el daño estructural a tejidos asociados con la enfermedad progresiva tal como, por ejemplo, el daño a cartílagos asociado con la progresión de osteoartritis.
En ciertas modalidades de la invención, una combinación de una forma de liberación inmediata y una forma de liberación sostenida de corticosteroides es administrada (por ejemplo, por inyección única o como inyecciones secuenciales) en un espacio intra-articular para el tratamiento de dolor, por ejemplo, debido a osteoartritis, artritis reumatoide u otros trastornos articulares. En ciertas modalidades de la invención, una combinación de una forma de liberación inmediata y una forma de liberación sostenida de corticosteroides es administrada (por ejemplo, por inyección única o como inyecciones secuenciales) en un espacio intra-articular o en tejidos suaves para aminorar, detener, revertir o de otro modo inhibir el daño estructural a tejidos asociado con la enfermedad progresiva tal como, por ejemplo, el daño a cartílagos asociado con la progresión de osteoartritis. Las formulaciones y los métodos de las modalidades de la invención pueden lograr alivio inmediato de los síntomas agudos (por ejemplo, el dolor y la inflamación) de estas enfermedades o condiciones y proporcionar adicionalmente una terapia sostenida o a largo plazo (por ejemplo, aminoramiento, detención, reversión o de otro modo inhibición de daño estructural a tejidos asociado con la enfermedad progresiva), mientras se evitan efectos secundarios sistémicos a largo plazo asociados con la administración de corticosteroides, incluyendo la supresión de HPA.
En un aspecto, una formulación es proporcionada en donde una matriz de micropartículas (tal como PLGA, PLA, hidrogeles, ácido hialurónico, etc.) incorpora un corticosteroide, y la formulación de micropartículas de corticosteroide proporciona por lo menos dos semanas, preferiblemente por lo menos tres semanas, incluyendo hasta y más de 30 días, o 60 días, o 90 días de una liberación sostenida, en estado estacionario del corticosteroide. En un aspecto, una formulación es proporcionada en donde una matriz de micropartículas (tal como PLGA, PLA, hidrogeles, ácido hialurónico, etc.) incorpora un corticosteroide, y la formulación de micropartículas de corticosteroide proporciona por lo menos dos semanas, preferiblemente por lo menos tres semanas, incluyendo hasta y más de 30 días, o 60 días, o 90 días de una liberación sostenida, en estado estacionario del corticosteroide a una tasa que no suprime adversamente el eje de HPA.
La formulación de micropartículas de corticosteroide retiene una eficacia sostenida aún después de que el corticosteroide ya no se encuentre residiendo en el sitio de la administración, por ejemplo, en el espacio intra-articular, y/o después de que el corticosteroide ya no sea detectado en la circulación sistémica. La formulación de micropartículas de corticosteroide retiene una eficacia sostenida aún después de que la formulación de micropartículas de corticosteroide ya no se encuentre residiendo en el sitio de la administración, por ejemplo, en el espacio intra-articular, y/o la formulación de micropartículas de corticosteroide ya no sea detectada en la circulación sistémica. La formulación de micropartículas de corticosteroide retiene una eficacia sostenida aún después de que la formulación de micropartículas de corticosteroide deje de liberar cantidades terapéuticamente efectivas de corticosteroide. Por ejemplo, en algunas modalidades, el corticosteroide liberado por la formulación de micropartículas retiene una eficacia por lo menos por una semana, por lo menos dos semanas, por lo menos tres semanas, por lo menos cuatro semanas, por lo menos cinco semanas, por lo menos seis semanas, por lo menos siete semanas, por lo menos ocho semanas, por lo menos nueve semanas, por lo menos doce semanas, o más de doce semanas post-administración. En algunas modalidades, el corticosteroide liberado por la formulación de micropartículas retiene una eficacia por un período de tiempo que es por lo menos el doble de largo, por lo menos el triple de largo, o más del triple de largo que el período de residencia para el corticosteroide y/o la formulación de micropartículas de corticosteroide. En algunas modalidades, la liberación sostenida de estado estacionario del corticosteroide no suprimirá adversamente el eje de HPA.
En algunas modalidades, una formulación de liberación controlada o sostenida es proporcionada en donde una matriz de micropartículas (tal como PLGA, hidrogeles, ácido hialurónico, etc.) incorpora un corticosteroide, y la formulación puede o no puede exhibir una liberación rápida inicial, también referida en la presente como un "arranque" inicial del corticosteroide por un primer plazo de tiempo de entre 0 y 14 días, por ejemplo, entre el principio del día 1 hasta el fin del día 14, además de la liberación sostenida de estado estacionario del corticosteroide por un segundo plazo de tiempo de por lo menos dos semanas, preferiblemente por lo menos tres semanas, incluyendo hasta y más de 30 días, o 60 días, o 90 días. Debe ser notado que cuando los niveles del corticosteroide son medidos in vitro, un arranque inicial ocasional de la liberación de corticosteroide de la formulación de micropartículas puede ser visto, pero este arranque inicial puede o no puede ser visto in vivo. En otra modalidad, una formulación de liberación controlada o sostenida es proporcionada en donde una matriz de micropartículas (tal como PLGA, hidrogeles, ácido hialurónico, etc.) incorpora un corticosteroide, y la formulación puede o no puede exhibir una liberación rápida inicial, también referida en la presente como un "arranque" inicial del corticosteroide por un primer plazo de tiempo de entre 0 y 14 días, por ejemplo, entre el principio del día 1 hasta el fin del día 14, además de la liberación sostenida de estado estacionario del corticosteroide por un segundo plazo de tiempo de por lo menos dos semanas, preferiblemente por lo menos tres semanas, incluyendo hasta y más de 30 días, o 60 días, o 90 días donde la liberación sostenida de estado estacionario del corticosteroide es liberada en una tasa que no suprime el eje de HPA en un nivel mayor que 50% en el día 14 post-administración. En algunas modalidades, la liberación sostenida de estado estacionario del corticosteroide no suprimirá adversamente el eje de HPA, por ejemplo, el nivel de supresión del eje de HPA en o menos de 35% al día 14 post-administración. En algunas modalidades, la liberación sostenida de estado estacionario del corticosteroide no suprime apreciablemente el eje de HPA, por ejemplo, el nivel de supresión del eje de HPA es insignificante y/o no detectable al día 14 post-inyección. En algunas modalidades, la liberación sostenida de estado estacionario del corticosteroide no suprime apreciablemente el eje de HPA, por ejemplo, el nivel de supresión del eje de HPA es insignificante en todo momento post-inyección. En algunas modalidades, la longitud de la liberación sostenida es entre 21 días y 90 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación sostenida es entre 21 días y 60 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación sostenida es entre 14 días y 30 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación del componente inicial de "arranque" está entre 0 y 10 días, por ejemplo entre el principio del día 1 hasta el fin del día 10. En algunas modalidades, la longitud de la liberación del componente inicial de "arranque" está entre 0 y 6 días, por ejemplo entre el principio del día 1 hasta el fin del día 6. En algunas modalidades, la longitud del componente inicial de "arranque" está entre 0 y 2 días, por ejemplo entre el principio del día 1 hasta el fin del día 2. En algunas modalidades, la longitud del componente inicial de "arranque" está entre 0 y 1 día, por ejemplo entre el principio del día 1 hasta el fin del día 1.
Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente pueden ser utilizadas en combinación con cualquiera de una variedad de agentes terapéuticos, también referidos en la presente como "co-terapias." Por ejemplo, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide pueden ser utilizadas en combinación con una solución o suspensión de corticosteroide de liberación inmediata, que proporciona altas exposiciones locales entre 1 día y 14 días después de la administración y que produce exposiciones sistémicas que pueden estar asociadas con una supresión transitoria del eje de HPA. Por ejemplo, se esperaría que 40 mg de triamcinolona acetónido d liberación inmediata coadministrado con la formulación de micropartículas de corticosteroide en el espacio intra-articular produjeran altas concentraciones locales durables por aproximadamente 12 días. Estas altas concentraciones locales serían asociadas con una concentración máxima de plasma de triamcinolona acetónido de aproximadamente 10 ng/ml en el día 1, y sobre el transcurso de los primeros 12 días de la liberación del triamcinolona acetónido del espacio intra-articular sería asociado con la supresión transitoria del eje de HPA con un efecto máximo de aproximadamente 60% de supresión de cortisol en el día 1 -2 (Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration". Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986):313-7). Al día 12, la contribución del componente de liberación inmediata a la concentración en plasma sería pequeña, menor que 0.1 ng/ml, y la contribución a la concentración intra articular del componente de liberación inmediata también sería pequeña. Sin embargo, en el día 12 y después, la formulación de micropartículas de corticosteroide continuaría liberando corticosteroide en el espacio intra articular a una tasa que extiende la duración del efecto terapéutico y no suprime el eje de HPA. En algunas modalidades, el mismo corticosteroide es utilizado tanto en componentes de liberación inmediata como en sostenida. En algunas modalidades, el componente de liberación inmediata contiene un corticosteroide que es diferente de ese del componente de liberación sostenida. En algunas modalidades, la liberación sostenida de estado estacionario del corticosteroide no suprimirá adversamente el eje de HPA. En algunas modalidades, el período de la liberación sostenida está entre 21 días y 90 días. En algunas modalidades, el período de la liberación sostenida está entre 21 días y 60 días. En algunas modalidades, el período de la liberación sostenida está entre 14 días y 30 días. En algunas modalidades, la alta exposición local atribuible al componente de liberación inmediata dura por entre 1 día y 14 días. En algunas modalidades, la alta exposición local atribuible al componente de liberación inmediata dura por entre 1 día y 10 días. En algunas modalidades, la alta exposición local atribuible al componente de liberación inmediata dura entre 1 días y 8 días. En algunas modalidades, la alta exposición local atribuible al componente de liberación inmediata dura entre 1 días y 6 días. En algunas modalidades, la alta exposición local atribuible al componente de liberación inmediata dura por entre 1 día y 4 días.
Con la administración, la formulación de micropartículas de corticosteroide puede proporcionar una liberación inicial de corticosteroide en el sitio de la administración, por ejemplo, en el espacio intra-articular y/o espacio peri-articular. Una vez que la liberación inicial del corticosteroide ha bajado, la liberación controlada o sostenida de las formulaciones de micropartículas de corticosteroide continúa proporcionando concentracines terapéuticas (por ejemplo, intra-articulares y/o peri-articulares) de corticosteroide para suprimir la inflamación, mantener la analgesia, y/o aminorar, detener o revertir el daño estructural a tejidos por un período adicional de terapia después de la administración (Fig. 1 , trazas superiores). Sin embargo, la exposición sistémica asociada con el componente de liberación sostenida no suprime el eje de HPA (Fig. 1 , trazas inferiores). Así, la invención incluye terapias y formulaciones que pueden exhibir una liberación inicial de corticosteroide seguida por la liberación controlada o sostenida donde la terapia comprende un período de terapia en donde el corticosteroide es liberado del componente de liberación sostenida y los niveles de plasma del corticosteroide no suprimen adversamente el eje de HPA.
En algunas modalidades, la longitud de la liberación sostenida es entre 21 días y 90 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación sostenida es entre 21 días y 60 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación sostenida es entre 14 días y 30 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación de la forma de liberación inmediata es en algunas modalidades, la longitud de la liberación de la forma de liberación inmediata está entre 1 día y 14 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación de la forma de liberación inmediata está entre 1 día y 10 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación de la forma de liberación inmediata está entre 1 día y 8 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación de la forma de liberación inmediata está entre 1 día y 6 días. En algunas modalidades, la longitud de la liberación de la forma de liberación inmediata está entre 1 día y 4 días.
La invención proporciona poblaciones de micropartículas incluyendo un corticosteroide de Clase B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase B está entre 22% a 28% de las micropartículas.
La invención también proporciona la preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase B que incluye micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase B, en donde el corticosteroide de Clase B está entre 22% a 28% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico- ácido glicólico.
La invención también proporciona formulaciones que incluyen (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase B y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (i) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el intervalo de 0,3 a 0,5 dL/G; (iii) un proporción molar de láctido:glicólido de 80:20 a 60:40; y/o (iv) el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es carboxylic endcapped ácido.
En algunas modalidades de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, el copolímero es biodegradable. En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es un copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA). En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico:ácido glicólico en el intervalo de aproximadamente 80:20 a 60:40. En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido glicólico de 75:25.
La invención también proporciona poblaciones de micropartículas incluyendo un corticosteroide de Clase B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico de peso molecular mezclado, en donde el corticosteroide de Clase B está entre 12% a 28% de las micropartículas. En algunas modalidades, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye un corticosteroide de Clase B y micropartículas formadas utilizando formulación de PLGA 75:25 con dos polímeros de PLGA, uno de peso molecular bajo y uno de peso molecular alto en una proporción de dos a uno, respectivamente. El PLGA de peso molecular bajo tiene un peso molecular de intervalo de 15-35 kDa y una viscosidad inherente recorre de 0,2 a 0,35 dlJG y el peso molecular alto PLGA tiene una intervalo de 70-95 kDa y un intervalo de viscosidad inherente de 0.5 a 0.70 dUg. En estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de PLGA TCA/75:25, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
La invención también proporciona poblaciones de micropartículas incluyendo un corticosteroide de Clase B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene 10-20 % tribloque (PEG-PLGA-PEG) que tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0.6 a 0.8 dL/g, en donde el corticosteroide de Clase B está entre 22% a 28% de las micropartículas. En algunas modalidades, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye un corticosteroide de Clase B y micropartículas formadas utilizando una formulación de PLGA 75:25 y que contiene 10-20 % de tribloque (PEG-PLGA-PEG) que tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0.6 a 0.8 dL/g. En estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de PLGA TCA/75:25, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
Estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase B, preparaciones, y poblaciones de los mismos, cuando se administran a un paciente, exhiben efectos secundarios indeseables reducidos en el paciente, por ejemplo, efectos indeseables en el cartílago de un paciente u otro tejido estructural, en comparación con la administración, por ejemplo la administración en el espacio intra-articular de una articulación, de una cantidad equivalente del corticosteroide de Clase B ausente de cualquier otra micropartícula u otro tipo de incorporación, mezcla, o encapsulación.
En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase B es triamcinolona acetónido o un análogo químico disponible comercialmente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la dosis total de corticosteroide contenido en las micropartículas está en el intervalo de 10-90 mg, de donde el corticosteroide de Clase B está entre 12-28% de las micropartículas, por ejemplo, entre 22-28% de las micropartículas (es decir, cuando el corticosteroide es 28% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 35.7-321.4 mg, etcétera para todos los valores entre 22-28% de dosis de carga, cuando el corticosteroide es 25% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 40-360 mg, cuando el corticosteroide es 22% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 45.5-409.1 mg, cuando el corticosteroide es 12% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 83.3-750 mg, etcétera para todos los valores entre 12-28% de dosis de carga). En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase B contenido en las micropartículas es 12-28% de las micropartículas, por ejemplo, entre 22-28% de las micropartículas y la dosis total de corticosteroide está en un intervalo seleccionado de 10-80 mg, 10-70 mg, 10-60 mg, 10-50 mg, 10-40 mg, 10-30 mg, 10-20 mg, 20-90 mg, 20-80 mg, 20-70 mg, 20-60 mg, 20-50 mg, 20-40 mg, 20-30 mg, 30-90 mg, 30-80 mg, 30-70 mg, 30-60 mg, 30-50 mg, 30-40 mg, 40-90 mg, 40-80 mg, 40-70 mg, 40-60 mg, 40-50 mg, 50-90 mg, 50-80 mg, 50-70 mg, 50-60 mg, 60-90 mg, 60-80 mg, 60-70 mg, 70-90 mg, 70-80 mg, y 80-90 mg. En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase B es liberado por entre días y 90 días.
En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 10 a 100 µ? por ejemplo, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
En algunas modalidades, las micropartículas comprenden además una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% por ciento en peso de las micropartículas. En algunas modalidades de las micropartículas que incluyen una porción de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invención no requieren que la presencia de PEG exhiba el perfil de biodisponibilidad y cinética de liberación sostenida deseados del corticosteroide.
En una modalidad de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye triamcinolona acetónido (TCA) y micropartículas formadas utilizando una formulación de PLGA 75:25 que tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0.3 a 0.5 dL/g y/o un peso molecular en el intervalo de 40-70 kDa, por ejemplo entre 50-60 kDa. En estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de PLGA TCA/75:25, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ , 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
Para las formulaciones de micropartículas de PLGA TCA 75:25, el intervalo de porcentaje de carga de TCA está entre 22-28%. En una modalidad, el porcentaje de carga de TCA en las micropartículas es 25%.
Las micropartículas en las formulaciones de micropartículas de TCA PLGA pueden ser formuladas utilizando polímeros de PLGA que tienen un intervalo de pesos moleculares de 40 a 70 kDa, más preferiblemente de 50 a 60 kDa y el intervalo de viscosidades inherentes de 0.5 a 0.5 dl_/g, más preferiblemente de 0.38 a 0.42dL/g.
Para las formulaciones de micropartículas de PLGA TCA 75:25, la dosis total de corticosteroide contenido en las micropartículas está en el intervalo de 10-90 mg, donde el TCA está entre 22-28% de las micropartículas (es decir, cuando el TCA es 25% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 40-360 mg, cuando el TCA es 22% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 45.5-409.1 mg, cuando el TCA es 28% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 35.7-321.4 mg, etcétera para todos los valores entre 22-28% de la dosis de carga).. En algunas modalidades, la dosis total de corticosteroide contenido en las micropartículas está en un intervalo seleccionado de 10-80 mg, 10-70 mg, 10-60 mg, 10-50 mg, 10-40 mg, 10-30 mg, 10-20 mg, 20-90 mg, 20-80 mg, 20-70 mg, 20-60 mg, 20-50 mg, 20-40 mg, 20-30 mg, 30-90 mg, 30-80 mg, 30-70 mg, 30-60 mg, 30-50 mg, 30-40 mg, 40-90 mg, 40-80 mg, 40-70 mg, 40-60 mg, 40-50 mg, 50-90 mg, 50-80 mg, 50-70 mg, 50-60 mg, 60-90 mg, 60-80 mg, 60-70 mg, 70-90 mg, 70-80 mg, y 80-90mg.
En algunas modalidades de las formulaciones de micropartículas de PLGA TCA/75:25, las micropartículas comprenden además una porción de polietilénglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% por ciento en peso de las micropartículas. En algunas modalidades de las micropartículas que incluyen una porción de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invención no requieren que la presencia de PEG exhiba el perfil de biodisponibilidad y cinética de liberación sostenida deseados del corticosteroide.
En una modalidad de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye triamcinolona acetónido (TCA) y micropartículas formadas utilizando una formulación de PLGA 75:25 y conteniendo 10-20 % de tribloque (PEG-PLGA-PEG) que tiene una viscosidad inherente en el intervalo de 0.6 a 0.8 dL/g. En estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de PLGA TCA/75:25, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
En una modalidad de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye triamcinolona acetónido (TCA) y micropartículas formadas utilizando una formulación de PLGA 75:25 con dos polímeros de PLGA, uno de peso molecular bajo y uno de peso molecular alto en una proporción de dos a uno, respectivamente. El PLGA de peso molecular bajo tiene un peso molecular de intervalo de 15-35 kDa y una viscosidad inherente recorre de 0,2 a 0,35 dL/G y el peso molecular alto PLGA tiene una intervalo de 70-95 kDa y un intervalo de viscosidad inherente de 0.5 a 0.70 dL/g. En estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de PLGA TCA/75:25, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
Estas formulaciones de micropartículas de TCA, preparaciones, y poblaciones de los mismos, cuando se administran a un paciente, exhiben efectos secundarios indeseables reducidos en el paciente, por ejemplo, efectos indeseables en el cartílago de un paciente u otro tejido estructural, en comparación con la administración, por ejemplo la administración en el espacio intra-articular de una articulación, de una cantidad equivalente de TCA ausente de cualquier micropartícula u otro tipo de incorporación, mezcla, o encapsulación.
En otra modalidad, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye un corticosteroide de Clase A, C o D y micropartículas formadas utilizando una formulación de PLGA 50:50. Por ejemplo, en algunas modalidades, el corticosteroide de Clase A es prednisolona. En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase C es betametasona. En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase D es propionato de fluticasona o fluticasona. En éstas formulaciones de micropartículas de corticosteroides de Clase A, C o D, las micropartículas tiene un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medip.
Para las formulaciones de micropartículas de PLGA de Clase A y/o Clase C, el intervalo de porcentaje de carga de corticosteroide está entre 10-40%, por ejemplo, entre 15%-30%. Para las formulaciones de micropartículas de PLGA de Clase D, el intervalo de porcentaje de carga de corticosteroide está entre 8-20%.
Las micropartículas en las formulaciones de micropartículas de PLGA de Clase A, C o D pueden ser formuladas utilizando polímeros de PLGA que tienen un intervalo de viscosidades inherentes de 0.35 a 0.5 dL/g y pesos moleculares aproximados de 40 kDa a 70 kDa.
Estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase A, C o D, preparaciones, y poblaciones de los mismos, cuando se administran a un paciente, exhiben efectos secundarios indeseables reducidos en el paciente, por ejemplo, efectos indeseables en el cartílago de un paciente u otro tejido estructural, en comparación con la administración, por ejemplo la administración en el espacio intra-articular de una articulación, de una cantidad equivalente del corticosteroide de Clase A, C o D ausente de cualquier micropartícula u otro tipo de incorporación, mezcla, o encapsulación.
La invención proporciona poblaciones de micropartículas incluyendo un corticosteroide de Clase A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase A está entre 15% a 30% de las micropartículas.
La invención también proporciona preparaciones de liberación controlada o sostenida de corticosteroide de Clase A incluyendo micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contienen el corticosteroide de Clase A, en donde el corticosteroide de Clase A está entre 10% a 40%, por ejemplo entre 15% a 30% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido giicólico.
La invención proporciona formulaciones que incluyen (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida incluyendo un corticosteroide de Clase A y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido giicólico, en donde el corticosteroide de Clase A está entre 15% a 30% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido giicólico tiene una de más de las características siguientes: (i) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dUg; (iii) una proporción molar de láctido.glicólido de 60:40 a 45:55; y/o (iv) el copolímero de ácido láctico-ácido giicólico está tapado en el extremo del ácido carboxílico.
En algunas modalidades, el copolímero es biodegradable. En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido giicólico es un copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA). En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido giicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido giicólico en el intervalo de aproximadamente 60:40 a 45:55. En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido giicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido giicólico de 50:50.
En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase A es prednisolona o un análogo químico disponible comercialmente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la dosis total del corticosteroide de Clase A contenido en las micropartículas está en un intervalo seleccionado de 10-250 mg, donde el corticosteroide de Clase A está entre 10-40%, por ejemplo, entre 15-30% de las micropartículas (es decir, cuando el corticosteroide es 10% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 100-2500 mg, cuando el corticosteroide es 15% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 66.7-1666.7 mg, cuando el corticosteroide es 20% de las micropartículas, las micropartículas están en eí intervalo de 50-1250 mg, cuando el corticosteroide es 25% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 40-1000 mg, cuando el corticosteroide es 30% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 33.3-833.3 mg, cuando el corticosteroide es 40% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 25-625 mg y etcétera para todos los valores entre 10-40% de dosis de carga). Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosis total de corticosteroide está en el intervalo de 10-225 mg, 10-200 mg, 10-175 mg, 10-150 mg, 10-120 mg, 10-100 mg, 10-75 mg, 10-50 mg, 10-25 mg, 20-250 mg, 20-225 mg, 20-200 mg, 20-175 mg, 20-150 mg, 20-125 mg, 20-100 mg, 20-75 mg, 20-50 mg, 30-250 mg, 30-225 mg, 30-200 mg, 30-175 mg, 30-150 mg, 30-120 mg, 30-100 mg, 30-75 mg, SOSO mg, 40-250 mg, 40-225 mg, 40-200 mg, 40-175 mg, 40-150 mg, 40-120 mg, 40-100 mg, 40-75 mg, 50-250 mg, 50-225 mg, 50-200 mg, 50-175 mg, 50-150 mg, 50-120 mg, 50-100 mg, 50-75 mg, 60-250 mg, 60-225 mg, 60-200 mg, 60-175 mg, 60-150 mg, 60-120 mg, 60-100 mg, 60-75 mg, 70-250 mg, 70-225 mg, 70-200 mg, 70-175 mg, 70-150 mg, 70-120 mg, 70-100 mg, 80-250 mg, 80-225 mg, 80-200 mg, 80-175 mg, 80-150 mg, 80-120 El mg, 80-100 mg, 90-250 mg, 90-225 mg, 90-200 mg, 90-175 mg, 90-150 mg, o 90-120 mg. En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase A es liberado por entre 14 días y 90 días.
En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 10 a 100 µ?, por ejemplo, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
En algunas modalidades, las micropartículas comprenden además una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción, de PEG comprende entre 25% a 0% por ciento en peso de las micropartículas. En algunas modalidades de las micropartículas que incluyen una porción de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invención no requieren que la presencia de PEG exhiba el perfil de biodisponibilidad y cinética de liberación sostenida deseados del corticosteroide.
En una modalidad de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye prednisolona y micropartículas formadas utilizando una formulación de PLGA 50:50 que tiene un peso molecular en el intervalo de 40 kDa a 70 kDa. En estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de PLGA prednisolona/50:50, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?.
Para las formulaciones de micropartículas de PLGA prednisolona/50:50, el intervalo de porcentaje de carga de prednisolona está entre 10-40%, por ejemplo, entre 15-30%.
En algunas modalidades de las formulaciones de micropartículas de PLGA prednisolona/50:50, las micropartículas comprenden además una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% por ciento en peso de las micropartículas. En algunas modalidades de las micropartículas que incluyen una porción de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invención no requieren que la presencia de PEG exhiba el perfil de biodisponibiiidad y cinética de liberación sostenida deseados del corticosteroide.
La invención proporciona poblaciones de micropartículas incluyendo un corticosteroide de Clase C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase C está entre 10% a 40% de las micropartículas, por ejemplo entre 15% a 30% de las micropartículas.
La invención también proporciona preparaciones de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase C incluyendo micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contienen el corticosteroide de Clase C, en donde el corticosteroide de Clase C está entre 15% a 30% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
La invención proporciona formulaciones que incluyen (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que tienen un corticosteroide de Clase C y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase C está entre 15% a 30% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (i) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dlJg; (iii) una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55; y/o (iv) el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico está tapado en el extremo del ácido carboxílico.
En una modalidad de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, el copolímero es biodegradable. En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es un copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA). En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido glicólico en el intervalo de aproximadamente 60:40 a 45:55. En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido glicólico de 50:50.
En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase C es betametasona o un análogo químico disponible comercialmente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la dosis total del corticosteroide de Clase C contenido en las micropartículas está en un intervalo seleccionado de 2-250 mg, donde el corticosteroide de Clase C está entre 10-40%, por ejemplo, entre 15-30% de las micropartículas (es decir, cuando el corticosteroide es 10% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 20-2500 mg, cuando el corticosteroide es 5% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 13.3-1666.7 mg, cuando el corticosteroide es 20% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 10-1250 mg, cuando el corticosteroide es 25% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 8-1000 mg, cuando el corticosteroide es 30% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 6.67-833.3 mg, cuando el corticosteroide es 40% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 5-625 mg y etcétera para todos los valores entre 10-40% de dosis de carga). Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosis total de corticosteroide está en el intervalo de 2-225 mg, 2-200 mg, 2-175 mg, 2-150 mg, 2-120 mg, 2-100 mg, 2-75 mg, 2-60 mg, 2-55 mg, 2-50 mg, 2-45 mg, 2-40 mg, 2-35 mg, 2-30 mg, 2-25 mg, 2-20 mg, 2-15 mg, 2-10 mg, 4-225 mg, 4-200 mg, 4-175 mg, 4-150 mg, 4-120 mg, 4-100 mg, 4-75 mg, 4-60 mg, 4-55 mg, 4-50 mg, 4-45 mg, 4-40 mg, 4-35 mg, 4-30 mg, 4-25 mg, 4-20 mg, 4-15 mg, 4-10 mg, 5-225 mg, 5-200 mg, 5-175 mg, 5-150 mg, 5-120 mg, 5-100 mg, 5-75 mg, 5-60 mg, 5-55 mg, 5-50 mg, 5-45 mg, 5-40 mg, 5-35 mg, 5-30 mg, 5-25 mg, 5-20 mg, 5-15 mg, 5-10 mg, 6-225 mg, 6-200 mg, 6-175 mg, 6-150 mg, 6-120 mg, 6-100 mg, 6-75 mg, 6-60 mg, 6-55 mg, 6-50 mg, 6-45 mg, 6-40 mg, 6-35 mg, 6-30 mg, 6-25 mg, 6-20 rng, 6-15 mg, 6-10 mg, 8-225 mg, 8-200 mg, 8-175 mg, 8-150 mg, 8-120 mg, 8-100 mg, 8-75 mg, 8-60 mg, 8-55 mg, 8-50 mg, 8-45 mg, 8-40 mg, 8-35 mg, 8-30 mg, 8-25 mg, 8-20 mg, 8-15 mg, 8-10 mg, 10-225 mg, 10-200 mg, 10-175 mg, 10-150 mg, 10-120 mg, 10-100 mg, 10-75 mg, 10-50 mg, 10-25 mg, 20-250 mg, 20-225 mg, 20-200 mg, 20-175 mg, 20-150 mg, 20-125 mg, 20-100 mg, 20-75 mg, 20-50 mg, 30-250 mg, 30-225 mg, 30-200 mg, 30-175 mg, 30-150 mg, 30-120 mg, 30-100 mg, 30-75 mg, 30-50 mg, 40-250 mg, 40-225 mg, 40-200 mg, 40-175 mg, 40-150 mg, 40-120 mg, 40-100 mg, 40-75 mg, 50-250 mg, 50-225 mg, 50-200 mg, 50-175 mg, 50-150 mg, 50-120 mg, 50-100 mg, 50-75 mg, 60-250 mg, 60-225 mg, 60-200 mg, 60-175 mg, 60-150 mg, 60-120 mg, 60-100 mg, 60-75 mg, 70-250 mg, 70-225 mg, 70-200 mg, 70-175 mg, 70-150 mg, 70-120 mg, 70-100 mg, 80-250 mg, 80-225 mg, 80-200 mg, 80-175 mg, 80-150 mg, 80-120 mg, 80-100 mg, 90-250 mg, 90-225 mg, 90-200 mg, 90-175 mg, 90-150 mg, o 90-120 mg. En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase C es liberado por entre 14 días y 90 días.
En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 10 a 100 µ?, por ejemplo, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
En algunas modalidades, las micropartículas comprenden además una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% por ciento en peso de las micropartículas. En algunas modalidades de las micropartículas que incluyen una porción de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invención no requieren que la presencia de PEG exhiba el perfil de biodisponibilidad y cinética de liberación sostenida deseados del corticosteroide.
En una modalidad de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye betametasona y micropartículas formadas utilizando una formulación de PLGA 50:50 que tiene un peso molecular en el intervalo de 40 kDa a 70 kDa. En estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de PLGA betametasona/50:50, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
Para las formulaciones de micropartículas de PLGA betametasona/50:50, el intervalo de porcentaje de carga de prednisolona está entre 10-40%, por ejemplo, entre 15-30%.
En algunas modalidades de las formulaciones de micropartículas de PLGA betametasona/50:50, las micro-partículas comprenden además una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% por ciento en peso de las micropartículas. En algunas modalidades de las micropartículas que incluyen una porción de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invención no requieren que la presencia de PEG exhiba el perfil de biodisponibilidad y cinética de liberación sostenida deseados del corticosteroide.
La invención proporciona poblaciones de micropartículas incluyendo un corticosteroide de Clase D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en, mezclado, encapsulado o de otro modo asociado con una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase D está entre 8% a 20% de las micropartículas, por ejemplo, entre 10% a 20% de las micropartículas.
La invención también proporciona una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase D incluyendo micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contienen el corticosteroide de Clase D, en donde el corticosteroide de Clase D está entre 8% a 20%, por ejemplo, entre 10% a 20% de las micropartículas de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
La invención proporciona formulaciones incluyendo (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que tienen un corticosteroide de Clase D y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase D está entre 8% a 20% de las micropartículas, por ejemplo, entre 10% a 20% de las micropartículas, y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (i) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dl_/g; (iii) una proporción molar de láctidorglicólido de 60:40 a 45:55; y/o (iv) el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico está tapado en el extremo del ácido carboxílico.
En una modalidad de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, el copolímero es biodegradable. En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es un copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA). En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido glicólico en el intervalo de aproximadamente 60:40 a 45:55. En algunas modalidades, el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido glicólico de 50:50.
En algunas modalidades, el corticosterolde de Clase D es propionato de fluticasona, fluticasona, o un análogo químico disponible comercialmente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, la dosis total del corticosterolde de Clase D contenido en las micropartículas está en un intervalo seleccionado de 1-250 mg, donde el corticosterolde de Clase D está entre 8-20% de las micropartículas (es decir, cuando el corticosterolde es 8% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 12.5-3125 mg, cuando el corticosteroide es 10% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 10-2500 mg, cuando el corticosteroide es 15% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 6.67-1666.7 mg, cuando el corticosteroide es 20% de las micropartículas, las micropartículas están en el intervalo de 5-1250 mg, etcétera para todos los valores entre 10-20% de la dosis de carga). Por ejemplo, en algunas modalidades, la dosis total de corticosteroide está en el intervalo de 1-225 mg, 1-200 mg, 1-175 mg, 1- 150 mg, 1-120 mg, 1-100 mg, 1-75 mg, 1-60 mg, 1-55 mg, 1-50 mg, 1-45 mg, 1-40 mg, 1-35 mg, 1-30 mg, 1-25 mg, 1-20 mg, 1-15 mg, 1-10 mg, 2-225 mg, 2-200 mg, 2-175 mg, 2-150 mg, 2-120 mg, 2-100 mg, 2-75 mg, 2-60 mg, 2- 55 mg, 2-50 mg, 2-45 mg, 2-40 mg, 2-35 mg, 2-30 mg, 2-25 mg, 2-20 mg, 2-15 mg, 2-10 mg, 3-225 mg, 3-200 mg, 3-175 mg, 3-150 mg, 3-120 mg, 3-100 mg, 3-75 mg, 3-60 mg, 3-55 mg, 3-50 mg, 3-45 mg, 3-40 mg, 3-35 mg, 3-30 mg, 3-25 mg, 3-20 mg, 3-15 mg, 3-10 mg, 4-225 mg, 4-200 mg, 4-175 mg, 4-150 mg, 4-120 mg, 4-100 mg, 4-75 mg, 4-60 mg, 4-55 mg, 4-50 mg, 4-45 mg, 4- 40 mg, 4-35 mg, 4-30 mg, 4-25 mg, 4-20 mg, 4-15 mg, 4-10 mg, 5-225 mg, 5- 200 mg, 5-175 mg, 5-150 mg, 5-120 mg, 5-100 mg, 5-75 mg, 5-60 mg, 5-55 mg, 5-50 mg, 5-45 mg, 5-40 mg, 5-35 mg, 5-30 mg, 5-25 mg, 5-20 mg, 5-15 mg, 5-10 mg, 6-225 mg, 6-200 mg, 6-175 mg, 6-150 mg, 6-120 mg, 6-100 mg, 6-75 mg, 6-60 mg, 6-55 mg, 6-50 mg, 6-45 mg, 6-40 mg, 6-35 mg, 6-30 mg, 6-25 mg, 6-20 mg, 6-15 mg, 6-10 mg, 8-225 mg, 8-200 mg, 8-175 mg, 8-150 mg, 8-120 mg, 8-100 mg, 8-75 mg, 8-60 mg, 8-55 mg, 8-50 mg, 8-45 mg, 8-40 mg, 8-35 mg, 8-30 mg, 8-25 mg, 8-20 mg, 8-15 mg, 8-10 mg, 10-225 mg, 10-200 mg, 10-175 mg, 10-150 mg, 10-120 mg, 10-100 mg, 10-75 mg, 10-50 mg, 10-25 mg, 20-250 mg, 20-225 mg, 20-200 mg, 20-175 mg, 20-150 mg, 20-125 mg, 20-100 mg, 20-75 mg, 20-50 mg, 30-250 mg, 30-225 mg, 30-200 mg, 30-175 mg, 30-150 mg, 30-120 mg, 30-100 mg, 30-75 mg, 30-50 mg, 40-250 mg, 40-225 mg, 40-200 mg, 40-175 mg, 40-150 mg, 40-120 mg, 40-100 mg, 40-75 mg, 50-250 mg, 50-225 mg, 50-200 mg, 50-175 mg, 50-150 mg, 50-120 mg, 50-100 mg, 50-75 mg, 60-250 mg, 60-225 mg, 60-200 mg, 60-175 mg, 60-150 mg, 60-120 mg, 60-100 mg, 60-75 mg, 70-250 mg, 70-225 mg, 70-200 mg, 70-175 mg, 70-150 mg, 70-120 mg, 70-100 mg, 80-250 mg, 80-225 mg, 80-200 mg, 80-175 mg, 80-150 mg, 80-120 mg, 80-100 mg, 90-250 mg, 90-225 mg, 90-200 mg, 90-175 mg, 90-150 mg, o 90-120 mg. En algunas modalidades, el corticosteroide de Clase D es liberado por entre 14 días y 90 días.
En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 10 a 100 µ?, por ejemplo, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
En algunas modalidades, las micropartículas comprenden además una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% por ciento en peso de las micropartículas. En algunas modalidades de las micropartículas que incluyen una porción de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invención no requieren que la presencia de PEG exhiba el perfil de biodisponibilidad y cinética de liberación sostenida deseados del corticosteroide.
En una modalidad de estas poblaciones, preparaciones y/o formulaciones, la formulación de micropartículas de corticosteroide incluye propionato de fluticasona o fluticasona, y micropartículas formadas utilizando una formulación de PLGA 50:50 que tiene un peso molecular en el intervalo de 40 kDa a 70 kDa. En estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide de PLGA fluticasona o propionato de fluticasona/50:50, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 10-100 µ?. En algunas modalidades, las micropartículas tienen un diámetro medio en el intervalo de 20-100 µ?, 20-90 µ?, 30-100 µ?, 30-90 µ?, o 10-90 µ?. Es comprendido que estos intervalos se refieren al diámetro medio de todas las micropartículas en una población dada. El diámetro de cualquier micropartícula individual dada podría estar dentro de una desviación estándar arriba o debajo del diámetro medio.
Para las formulaciones de micropartículas de PLGA fluticasona o propionato de fluticasona/50:50, el intervalo de porcentaje de carga de prednisolona está entre 10-20%.
En algunas modalidades de las formulaciones de micropartículas de PLGA fluticasona o propionato d fluticasona/50:50, las micropartículas comprenden además una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% por ciento en peso de las micropartículas. En algunas modalidades de las micropartículas que incluyen una porción de PEG, las poblaciones, preparaciones y/o formulaciones de la invención no requieren que la presencia de PEG exhiba el perfil de biodisponibilidad y cinética de liberación sostenida deseados del corticosteroide.
Estas modalidades de formulaciones de micropartículas de corticosteroide han sido seleccionadas porque la combinación de la clase de corticosteroide, el tipo de micropartículas, el peso molecular de los polímeros utilizados para crear las micropartículas, la proporción molar de láctido:glicólido, y/o porcentaje de carga del corticosteroide exhiben la cinética de liberación deseada. Estas modalidades también exhiben la cinética de liberación deseada con una supresión prolongada mínima del eje de HPA.
La invención proporciona los métodos para tratar dolor o inflamación en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una población de micropartículas seleccionada de las poblaciones siguientes: (i) una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartículas; (ii) una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en un matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de las micropartículas; (i¡¡) una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en un matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartículas; y (iv) una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las micropartículas. En algunas modalidades, la población de micropartículas libera el corticosteroide por lo menos por 14 días a una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA). En algunas modalidades, la población de micropartículas libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol esté en o debajo de 35% al día 14 post-administración, por ejemplo post-administración. En algunas modalidades, la población de micropartículas libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes y/o no detectables al 14 post-administración. En algunas modalidades, la población de micropartículas libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes en cualquier momento post-administración.
La invención proporciona métodos para tratar dolor o inflamación en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación de liberación controlada o sostenida seleccionada de las preparaciones siguientes: (i) una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase B que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase B, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico; (ii) una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase A que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase A, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico; (íii) una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase C que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase C, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico; y (iv) una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase D que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase D, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico. En algunas modalidades, la preparación de liberación controlada o sostenida libera el corticosteroide por lo menos por 14 días a una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA). En algunas modalidades, la preparación de liberación controlada o sostenida libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol estén en o debajo de 35% al día 14 post-administración, por ejemplo post-administración. En algunas modalidades, la preparación de liberación controlada o sostenida libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes y/o no detectables al 14 post-administración. En algunas modalidades, la preparación de liberación controlada o sostenida libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes en cualquier momento post-administración.
La invención proporciona métodos para tratar dolor o inflamación en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación seleccionada de los preparaciones siguientes: (i) una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase B y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (1) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.5 a 0.5 dL/g; o (3) una proporción molar de láctido:glicólido de 80:20 a 60:40; (ii) una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase A y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (1) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dL/g; o (3) una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55; (iii) una formulación controlada o sostenida que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase C y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (1) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dL/g; o (3) una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55; y (iv) una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase D y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (1) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dl_/g; o (3) una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55. En algunas modalidades, la formulación libera el corticosteroide por lo menos por 14 días en una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA). En algunas modalidades, la formulación libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol estén en o debajo de 35% al día 14 post-administración, por ejemplo post-administración. En algunas modalidades, la formulación libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes y/o no detectables por 14 post-administración. En algunas modalidades, la formulación libera el corticosteroide en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes en cualquier momento post-administración.
En algunas modalidades, la población de micropartículas, la preparación de liberación controlada o sostenida o la formulación son administradas como una o más inyecciones intra- articulares. En algunas modalidades, el paciente tiene osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda y sinovitis. En algunas modalidades, el paciente tiene bursitis aguda, bursitis sub-aguda, tenosinovitis aguda no específica, o epicondilitis.
En un aspecto, un método para tratar dolor y/o inflamación en una articulación de un paciente es proporcionado que incluye administrar intra-articularmente (por ejemplo, por una o más inyecciones) a un paciente con enfermedad articular (por ejemplo, osteoartritis o artritis reumatoide) una formulación que contiene uno o más corticosteroides, tales como esas formulaciones descritas en la presente. Las cantidades terapéuticamente efectivas del uno o más corticosteroides son liberadas por un espacio de tiempo a una tasa que no suprime (por ejemplo, adversamente y/o mediblemente) el eje de HPA.
En otro aspecto, un método para tratar dolor y/o inflamación en una articulación de un paciente es proporcionado que incluye administrar intra-articularmente (por ejemplo, por una o más inyecciones) una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más corticosteroides en una formulación a un paciente con enfermedad articular (por ejemplo, osteoartritis o artritis reumatoide). La formulación tiene una formulación de micropartículas de liberación sostenida que puede o no puede liberar niveles perceptibles de corticosteroide por un periodo de tiempo después de la administración y que libera una cantidad perceptible de corticosteroides después de la administración, donde la tasa de liberación de corticosteroide de la formulación de micropartículas de liberación sostenida no suprime adversamente el eje de HPA. En algunas modalidades, el corticosteroide liberado de la formulación de micropartículas de liberación sostenida no suprimirá mediblemente el eje de HPA.
Según ciertas modalidades de los métodos precedentes, la formulación comprende una población de micropartículas biodegradables de polímero que contienen los corticosteroides. En algunas modalidades, los corticosteroides son 2% a 75% (p/p) de las micropartículas, preferiblemente aproximadamente 5% a 50% (p/p) de las micropartículas, y más preferiblemente 5% a 40% o 10% a 30% (p/p) de las micropartículas. En algunas modalidades, las micropartículas tiene un diámetro medio de masa de entre 10 pm a 100 µ?t?. En algunas modalidades, las micropartículas son formadas de un hidrogel, ácido hialurónico, PLA o PLGA. Por ejemplo, las micropartículas son formadas de PLGA con una proporción del co-polímero de láctido a glicólido de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 80:20. En algunas modalidades, el corticosteroide es betametasona, dexametasona, triamcinolona acetónido, hextriamcinolona acetónido, prednisolona, metilprednisolona, budenósido, mometasona, ciclesónido, flutícasona, sales de los mismos, ésteres de los mismos o combinaciones de los mismos.
En otro aspecto más, una composición es proporcionada que incluye una población de micropartículas biodegradables de polímero que contiene corticosteroides. Por ejemplo, el corticosteroide es betametasona, dexametasona, triamcinolona acetónido, hextriamcinolona acetónido, prednisolona, metilprednisolona, budenósido, mometasona, ciclesónido, fluticasona, sales de los mismos, ésteres de los mismos o combinaciones de los mismos. Cuando la composición es administrada intra-articularmente (por ejemplo, por una o más inyecciones), una cantidad terapéuticamente efectiva de corticosteroides es liberada por un espacio de tiempo a una tasa que no suprime el eje de HPA. En algunas modalidades, los corticosteroides liberados no suprimirán adversamente el eje de HPA. En algunas modalidades, los corticosteroides liberados no suprimirán mediblemente el eje de HPA.
En todavía un aspecto adicional, una composición es proporcionada que incluye una población de micropartículas biodegradables de polímero que contienen corticosteroides. Por ejemplo, el corticosteroide es betametasona, dexametasona, triamcinolona acetónido, hextriamcinolona acetónido, prednisolona, metilprednisolona, budenósido, mometasona, ciclesónido, fluticasona, sales de los mismos, ésteres de los mismos o combinaciones de los mismos. Cuando la composición es administrada intra-articularmente (por ejemplo, por una o más inyecciones), cantidades terapéuticamente efectivas de corticosteroides son liberadas después de la administración de un primer componente por un primer plazo de tiempo y de un componente de liberación sostenida para un segundo plazo de tiempo. Además, la tasa de corticosteroides liberados del componente de liberación sostenida no suprime el eje de HPA. En algunas modalidades, los corticosteroides liberados del componente de liberación sostenida durante el segundo plazo de tiempo no suprimirá adversamente el eje de HPA. En algunas modalidades, los corticosteroides liberados del componente de liberación sostenida durante el segundo plazo de tiempo no suprimirán mediblemente el eje de HPA. En algunas modalidades, el primer componente comprende un corticosteroide que contiene una solución o suspensión. En algunas modalidades, el primer componente contiene un corticosteroide que es diferente de ese del componente de liberación sostenida. En otras modalidades, el mismo corticosteroide es utilizado en ambos de los primeros componentes y de liberación sostenida.
Según ciertas modalidades de las composiciones precedentes, los corticosteroides son 2% a 75% (p/p) de las microparticulas, preferiblemente aproximadamente 5% a 50% (p/p) de las microparticulas, y más preferiblemente 5% a 40% (p/p) de las microparticulas. En algunas modalidades, las microparticulas tiene un diámetro medio de masa de entre 10 pm a 100 pm. En algunas modalidades, las microparticulas son formadas de un hidrogel, ácido hialurónico, PLA o PLGA. Por ejemplo, las microparticulas son formadas de PLGA con una proporción del co-polímero de láctido a glicólído de aproximadamente 45:55 a aproximadamente 80:20. En algunas modalidades, las composiciones comprenden además un corticosteroide que contiene una solución o suspensión. En algunas modalidades, el corticosteroide que contiene una solución o suspensión contiene un corticosteroide que es diferente de ese encontrado en las microparticulas.
La invención también proporciona los métodos de aminoramiento, detención o reversión de daño estructural progresivo del tejido asociado con la enfermedad inflamatoria crónica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una población de microparticulas seleccionada de las poblaciones siguientes: (i) una población de microparticulas que comprende un corticosteroide de Clase B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartículas; (ii) una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de las micropartículas; (iii) una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartículas; y (iv) una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las micropartículas. En algunas modalidades, la población de micropartículas libera el corticosteroide por lo menos por 14 días a una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA).
La invención también proporciona métodos de aminoramiento, detención o reversión de daño estructural progresivo del tejido asociado con la enfermedad inflamatoria crónica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una preparación de liberación controlada o sostenida seleccionada de las preparaciones siguientes: (i) una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase B que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase B, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico; (ii) una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase A que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase A, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico; (iii) una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase C que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase C, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico; y (iv) una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase D que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contiene el corticosteroide de Clase D, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico. En algunas modalidades, la preparación de liberación controlada o sostenida libera el corticosteroide por lo menos por 14 días a una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA).
La invención también proporciona los métodos de aminoramiento, detención o reversión del daño estructural progresivo del tejido asociado con la enfermedad inflamatoria crónica en un paciente que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una formulación seleccionada de las preparaciones siguientes: (i) una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase B y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (1) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.5 a 0.3 dUg; o (3) una proporción molar de láctido:glicólido de 80:20 a 60:40; (ii) una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase A y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (1) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dL/g; o (3) una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 50:50; (iii) una formulación controlada o sostenida que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase C y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (1) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dL/g; o (3) una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 50:50; y (iv) una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase D y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (1) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (2) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dL/g; o (3) una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 50:50. En algunas modalidades, la formulación libera el corticosteroide por lo menos por 14 días en una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA).
En algunas modalidades, la población de micropartículas, la preparación de liberación controlada o sostenida o la formulación son administradas como una o más inyecciones intra- articulares. En algunas modalidades, el paciente tiene osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda y sinovitis. En algunas modalidades, el paciente tiene bursitis aguda, bursitis sub-aguda, tenosinovitis aguda no específica, o epicondilitis.
La invención también proporciona métodos para aminorar, detener, revertir o de otro modo inhibir el daño estructural progresivo del tejido asociado con la enfermedad inflamatoria crónica, por ejemplo, el daño a cartílagos asociado con la osteoartritis. En una modalidad, el método incluye la administración a un paciente, por ejemplo la administración local, de una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más corticosteroides en una formulación, en donde la formulación libera los corticosteroides por lo menos por 14 días a una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA). Los métodos para evaluar el efecto de las ulaciones de corticosteroide en la progresión de la enfermedad incluyen estudios clínicos controlados que evalúan puntos finales clínicos y/o emplean tecnologías de formación de imagen tal como, por ejemplo, la Formación de Imágenes por Resonancia Magnética (IRM), para determinar los efectos en la estructura en los tejidos crónicamente inflamados, por ejemplo los efectos en el volumen de cartílago y otras estructuras articulares y peri-articulares en la osteoartritis y la artritis reumatoide. (Vea por ejemplo, Eckstein F, et al. "Magnetic resonance imaging (MRI) of articular cartilage in knee osteoarthritis (OA): morphological assessment." Osteoarthritis Cartilage 14 Suppl A (2006): A46-75; Lo GH, et al. "Bone marrow lesions in the knee are associated with increased local bone density." Arthritis Rheum 52 (2005): 2814-21 ; y Lo GH, et al. "The ratio of medial to lateral tibial plateau bone mineral density and compartment-specific tibiofemoral osteoarthritis." Osteoarthritis Cartilage 14 (2006): 984-90 el contenido de cada uno de los cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad). Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente parecen exhibir pocos a ningún efecto negativo, por ejemplo, daño estructural del tejido, y de datos y estudios preliminares descritos en los Ejemplos siguientes, estas formulaciones de micropartículas de corticosteroide parecen tener un efecto positivo, por ejemplo, aminorando, deteniendo o revirtiendo el daño estructural del tejido.
La invención también proporciona métodos para tratar dolor y/o inflamación de un paciente al administrar al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más corticosteroides en una formulación, en donde la formulación libera los corticosteroides por lo menos por 14 días a una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA).
La invención también proporciona métodos para fabricar las formulaciones de micropartículas de corticosteroide. Las formulaciones de micropartículas proporcionadas en la presente pueden ser fabricadas utilizando cualquiera de una variedad de métodos convenientes.
Para las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase B, en algunas modalidades, las micropartículas son fabricadas como se describe en los Ejemplos proporcionados en lo siguiente. Para las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase B, en algunas modalidades, las micropartículas son fabricadas como se describe en la Patente de EEUU No. 7,261 ,529 y Patente de EEUU No. 7,758,778, el contenido de cada una de las cuales se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Por ejemplo, las micropartículas son fabricadas utilizando un procedimiento de evaporación de solvente en donde el corticosteroide de Clase B es dispersado en una solución orgánica de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y la mezcla es tratada para remover el solvente de la mezcla, produciendo así las micropartículas.
En algunas modalidades, el procedimiento de evaporación de solvente utiliza un aparato de secado por aspersión o de lecho fluidizado para remover el solvente y producir las micropartículas. En algunas modalidades, el procedimiento de evaporación de solvente utiliza un disco giratorio. Por ejemplo, el disco giratorio es el disco giratorio como se describe en la Patente de EEUU No. 7,261 ,529 y Patente de EEUU No. 7,758,778.
Para las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase B, en algunas modalidades donde el corticosteroide de Clase B es TCA, las micropartículas son fabricadas utilizando un sólido en un procedimiento de emulsión de aceite en agua en donde el TCA es dispersado en una solución orgánica de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y añadido a un solvente acuoso para producir micropartículas.
Para las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase A, C y/o D, en algunas modalidades, las micropartículas son fabricadas como se describe en los Ejemplos proporcionados en lo siguiente. Para las formulaciones de corticosteroide de Clase A, C y/o D, en algunas modalidades, las micropartículas son fabricadas como se describe en la Publicación de PCT No. WO 95/13799, el contenido de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Por ejemplo, las micropartículas son fabricadas utilizando un sólido en un procedimiento de emulsión de aceite agua en donde el corticosteroide de Clase A, el corticosteroide de Clase C y/o el corticosteroide de Clase D son dispersados en una solución orgánica de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y añadido a un solvente acuoso para producir micropartículas.
Es contemplado que siempre que sea conveniente, cualquier modalidad de la presente invención puede ser combinada con una o más de otras modalidades de la presente invención, aunque las modalidades sean descritas bajo aspectos diferentes de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La figura 1 es un gráfico que representa las concentraciones intra-articulares (línea continua superior) y las concentraciones sistémicas (línea continua inferior) del glucocorticoide administrado según ciertas modalidades de la presente invención después de la inyección intra-articular. La concentración sistémica de glucocorticoide asociada con la supresión clínicamente significativa del eje de HPA es mostrada como la línea punteada inferior. La línea punteada superior representa la concentración intra-articular mínima requerida para mantener la eficacia (definida como el alivio del dolor e inflamación, o del aminoramiento, detención, o reversión del daño estructural a los tejidos causado por enfermedades inflamatorias. La liberación sostenida del corticosteroide proporciona concentraciones intra-articulares suficientes para mantener eficacia a largo plazo, y tiene un efecto transitorio, clínicamente insignificante en el eje de HPA.
La figura 2 es un gráfico que representa el cambio en la sensibilidad con el tiempo a la supresión de la producción endógena de cortisol (EC50 (ng/mL) vs. tiempo) para 40 mg de triamcinolona acetónido dado por administraciónintra-articular.
La figura 3 es un gráfico que representa el cambio en la sensibilidad con el tiempo a la supresión de la producción endógena de cortisol (EC5o (ng/mL) vs. tiempo) para varios corticosteroides administrados como una única inyección intra-articular en la dosis listada.
Las figuraz 4A-4C son un gráfico que representa los niveles en plasma de cortisol endógeno con el tiempo, sin (Columna 1) ajuste para un cambio en la sensibilidad del eje de HPA después de corticosteroides intra-articulares y con (Columna 2) ajuste para un cambio en la sensibilidad del eje de HPA después de corticosteroides intra-articulares. Estos datos demuestran que la sensibilidad del eje de HPA varía con el corticosteroide, con la dosis, y con el tiempo con implicaciones clínicamente importantes para la selección de las dosis para el suministro sostenido en un espacio intra-articular.
La figura 5 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de un triamcinolona acetónido nominal al 25% (p/p) en micropartículas de PLGA 75:25.
La figura 6 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 25% en micropartículas de PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 7 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 25% en micropartículas de PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 8 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de una segunda preparación de triamcinolona acetónido nominal al 25% en micropartículas de PLGA 75:25 utilizando una preparación alterna.
La figura 9 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando una segunda preparación de TCA nominal al 25% en micropartículas de PLGA 75:25 formadas por una preparación alterna. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 10 es un gráfico que representa: la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando una segunda preparación de TCA nominal al 25% en micropartículas de PLGA 75:25 formadas por una preparación alterna. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 11 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de triamcinolona acetónido nominal al 25% en micropartículas de 5% de PEG 1450/PLGA 75:25.
La figura 12 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de triamcinolona acetónido nominal al 25% en micropartículas de 10% de PEG 3350/PLGA 75:25.
La figura 13 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 25% en micropartículas de 5% de PEG 1450/PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 14 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 25% en micropartículas de 10% de PEG 3350/PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 15 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 25% en micropartículas de 5% de PEG 1450/PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 16 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 25% en micropartículas de 10% de PEG 3350/PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 17 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de triamcinolona acetónido nominal al 40%, 25%, 20%, 15% y 10% en micropartículas que contienen PLGA 75:25.
La figura 18 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de TCA nominal al 25% en micropartículas que contienen PLGA 75:25 (29 kDa) y PLGA 75:25 (54 kDa).
La figura 19 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de triamcinolona acetónido en formulaciones de micropartículas de PLGA 50:50.
La figura 20 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de triamcinolona acetónido nominal al 28.6% en formulaciones de micropartículas de PLGA 75:25 más Tribloque.
La figura 21 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 28.6%, en micropartículas de 10% de Tribloque/PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 22 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 28.6%, en micropartículas de 20% de Tribloque/PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 23 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 28.6% en micropartículas de 10% de Tribloque/PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 24 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 28.6% en micropartículas de 20% de Tribloque/PLGA 75:25. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 25 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de triamcinolona acetónido nominal al 16.7% en formulaciones de micropartículas de PLGA 75:25 de peso molecular mezclado.
La figura 26 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 16.7% en micro-partículas de PLGA 75:25 de peso molecular mezclado. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 27 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el "eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando TCA nominal al 16.7% en micropartículas de PLGA 75:25 de peso molecular mezclado. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 28 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de triamcinolona acetónido nominal al 28.6% en varias formulaciones de micropartículas de polímero.
La figura 29 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de Prednisolona nominal al 28.6% en formulación de micropartículas de PLGA 50:50.
La figura 30 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando PRED nominal al 28.6% en micropartículas de PLGA 50:50. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 31 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando PRED nominal al 28.6% en micropartículas de PLGA 50:50. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 32 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de Betametasona nominal al 28.6% en formulación de micropartículas de PLGA 50:50.
La figura 33 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando BETA nominal al 28.6% en micropartículas de PLGA 50:50. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 34 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando BETA nominal al 28.6% en micropartículas de PLGA 50:50. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 35 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de Propionato de Fluticasona nominal al 16.7% en formulación de rnicropartículas de PLGA 50:50.
La figura 36 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol utilizando FLUT nominal al 16.7% en rnicropartículas de PLGA 50:50. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 37 es un gráfico que representa la dosis humana calculada que no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando FLUT nominal al 16.7% en rnicropartículas de PLGA 50:50. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
La figura 38 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de varias formulaciones de rnicropartículas de Propionato de Fluticasona PLGA.
La figura 39 es un gráfico que representa la liberación porcentual acumulativa de DEX nominal al 28.6% en formulación de micropartículas de PLGA 50:50.
La figura 40 es un gráfico que representa la dosis humana calculada para lograr la supresión transitoria de cortisol y dentro de 14 días logra menos de 35% de supresión de cortisol y no afecta el eje de HPA, menos de 35% de supresión de cortisol utilizando DEX nominal al 28.6% en micropartículas de PLGA 50:50. Las líneas punteadas representan, de la parte superior a la parte inferior del gráfico, 50% de la dosis de inhibición de cortisol, 40% de la dosis de inhibición de cortisol, 35% de la dosis de inhibición de cortisol y 5% de la dosis de inhibición de cortisol.
Las Figuras 41A-41 D son una serie de gráficos que representan los perfiles medios de concentración-tiempo de varias dosis de TCA IR y FX006 en plasma de rata después de una única dosis intra-articular. Una formulación de micropartículas de TCA en una formulación de micropartículas de PLGA 75:25, referida como FX006, dosificada a 1.125 mg tuvo como resultado una absorción muy lenta de TCA en la circulación sistémica y una Cmax notablemente más baja en comparación con el TCA IR. Las concentraciones para las primeras 72 hr son presentadas en las Figuras 4 C y 41 D en una escala de tiempo más larga.
La figura 42 es un gráfico que representa la inhibición de corticosteroide y la recuperación con TCA IR (liberación inmediata) y FX006 (formulación de micropartículas) en ratas.
La figura 43 es un gráfico que representa la relación farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD) de los niveles sistémicos de TCA y la inhibición de corticosterona.
Las Figuras 44A-44C son una serie de gráficos que representan las puntuaciones del análisis de gait, un indicador de dolor, en ratas inyectadas con dosis de cualquiera de triamcinolona acetónido de libeeración inmediata (TCA IR) o micropartículas de TCA (FX006) en un modelo de osteoartritis. En la Figura 44A, el FX006 a 0.28, 0.12 y 0.03 mg (dosis de TCA) es expresado como concentraciones de TCA de la formulación de dosificación (4.67, 2 y 0.5 mg/ml). En la Figura 44B, el FX006 a 0.28 mg (dosis de TCA) es expresado como concentraciones de TCA de la formulación de dosificación (4.67 mg/ml). Asimismo, el TCA IR a 0.03 mg es expresado como triamcinolona a 0.5 mg/ml. En la Figura 44C, el FX006 a 0.28, 0.12 y 0.03 mg (dosis de TCA) es expresado como concentraciones de TCA de la formulación de dosificación (4.67, 2 y 0.5 mg/ml). Asimismo, el TCA IR a 0.06 y 0.03 mg es expresado como triamcinolona a 1 y 0.5 mg/ml.
La figura 45 es un gráfico que representa la respuesta de dolor pico después de reactivaciones repetidas de artritis en el rodilla derecha. Todos los tratamientos fueron administrados como una dosis única IA en la rodilla derecha en el Día 0.
La figura 46 es un gráfico que representa el transcurso de tiempo de recuperación de corticosterona para varios grupos en el estudio de rata en un modelo de osteoartritis.
Las Figuras 47A-47B son una serie de gráficos que representan los datos de concentración-tiempo de TCA en plasma para varios grupos en el estudio de rata en un modelo de osteoartritis. Sólo los grupos que recibieron inyecciones de micropartículas de TCA (grupos de FX006) son mostrados en la Figura 47B en una escala ampliada.
La figura 48 es un gráfico que representa las puntuaciones histopatológicas del final del estudio para varios grupos de tratamiento en el estudio de rata en un modelo de osteoartritis.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona composiciones y métodos para el tratamiento de dolor e inflamación utilizando corticosteroides. Las composiciones y los métodos proporcionados en la presente usan uno o más corticosteroides en una formulación de micropartículas. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente son efectivas para tratar dolor y/o inflamación con una supresión prolongada mínima del eje de HPA y/o otros efectos secundarios a largo plazo de la administración de corticosteroide. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente son efectivas en el aminoramiento, detención, reversión o de otro modo inhibición del daño estructural a tejidos asociado con la enfermedad progresiva con una supresión prolongada mínima del eje de HPA y/o otros efectos secundarios a largo plazo de la administración de corticosteroide. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente suministran el corticosteroide en una dosis y en una manera de liberación sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol estén en o debajo de 35% al día 14 post-inyección. En algunas modalidades, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente suministran el corticosteroide en una dosis y en una manera de liberación controlada o sostenida de manera que los niveles de supresión de cortisol sean insignificantes y/o no detectables al 14 postinyección. Así, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide en estas modalidades son efectivas en ausencia de cualquier supresión significativa del eje de HPA. La administración de las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente puede tener como resultado un "arranque" inicial de supresión del eje de HPA, por ejemplo, dentro de los pocos primeros días, dentro de los primeros dos días y/o dentro de las primeras 24 horas post-inyección, pero el día 14 postinyección, la supresión del eje de HPA es menor que 35%.
El uso de micropartículas para administrar corticosteroides es conocido (Vea.por ejemplo, la Publicación de la Solicitud de Patente de EEUU. No. 20080317805). Además, los corticosteroides son conocidos por ser útiles para el tratamiento sintomático de inflamación y dolor.
Nuevos datos también sugieren que la sinovitis puede estar asociada con el daño estructural, por ejemplo, el deterioro del cartílago y otro peri-articular asociado con la progresión de la osteoartritis y la artritis reumatoide. (Vea por ejemplo, Hill CL, et al. "Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relation to pain and cartilage loss in knee osteoarthritis." Ann Rheum Dis 66 (2007): 1599-603; van den Berg WB, et al. "Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis." In: Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS, eds. Osteoarthritis. Second ed. Oxford: Oxford University Press (2003): 147-55; Ayral X, et al. "Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral kne osteoarthritis ~ results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients." Osteoarthritis Cartilage 13 (2005):361-7; and Kirwan JR, et al. "Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis." Cochrane Datábase Syst Ret/ 2007:CD006356).
La administración de corticosteroides, especialmente por espacios de tiempo prolongados, puede tener varios efectos secundarios indeseados. El eje de HPA, el mecanismo interdependiente de retroalimentación entre el hipotálamo, la glándula pituitaria y la corteza suprarrenal, puede ser suprimido por la administración de corticosteroides, llevando a una variedad de efectos secundarios no deseados. El grado de supresión del eje de HPA, y la inhibición relacionada de la producción de cortisol endógeno, ha sido atribuida a la potencia del corticosteroide, la dosis, la concentración sistémica, la unión de proteína, la tasa de eliminación (Meibohm et al. "Mechanism-based PK/PD model for the lymphocytopenia induced by endogenous and exogenous corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 37(8) (1999):367-76) y, para un corticosteroide, un cambio en la sensibilidad del eje de HPA (Derendorf et al. "Clinical PK/PD modelling as a tool in drug development of corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 35(10) 1997: 481-8). Además, dosis intra-articulares de corticosteroides asociados con un beneficio solo limitado antiinflamatorio y analgésico a corto plazo (Hepper et al. "The efficacy and duration of intra-articular corticosteroid injection for knee osteoarthritis: a systematic review of level I studies." J Am Acád Orthop Surg. 17(10) 2009: 638-46) ha sido asociado con la supresión del eje de HPA (Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol. 28(7) (2009): 749-56).
Los cambios en la sensibilidad a los efectos del corticosteroide con el tiempo deben alterar la dosificación clínica del esferoide, pero antes de la presente invención, esto no ha sido comprendido.
Los detalles de una o más modalidades de la invención son expuestos en la descripción adjunta siguiente. Aunque pueden utilizarse cualesquiera métodos y materiales similares o equivalentes a esos descritos en la presente en la práctica o prueba de la presente invención, los métodos y los materiales son ahora descritos. Otras características, objetivos, y ventajas de la invención serán aparentes de la descripción. En la especificación, las formas singulares también incluyen el plural a menos que el contexto dicte claramente de otro modo. A menos que sea definido de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado como es comprendido comúnmente por una persona de experiencia ordinaria en la técnica a la que esta invención pertenece. En caso de conflicto, la Especificación presente controlará.
Definiciones Los términos siguientes tienen los significados siguientes a menos que sea indicado de otro modo.
Una cantidad de un corticosteroide que no "suprime el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA)" se refiere a la cantidad del corticosteroide de liberación sostenida suministrado localmente para aliviar el dolor debido a inflamación, que proporciona una concentración sistémica que no tendrá un efecto clínicamente significativo ni "efecto adverso" en el eje de HPA. La supresión del eje de HPA es manifestada generalmente por una reducción en la producción de glucocorticoide endógeno. Es útil considerar ambas de la producción basal y aumentada de glucocorticoides endógenos. Bajo condiciones ordinarias y "sin estrés", la producción de glucocorticoide ocurre a un nivel normal, basal. Existe alguna variación natural de la producción durante el transcurso de las 24 horas del día. Bajo condiciones extraordinarias y "de estrés" asociadas con, por ejemplo, infección o trauma y similares, ocurre la producción endógena aumentada de glucocorticoides. La producción de cortisol endógeno puede ser determinada midiendo las concentraciones de glucocorticoide en plasma, saliva, orina o por cualquier otro medio conocidos en la técnica. Es sabido que las concentraciones sistémicas de corticosteroides pueden suprimir el eje de HPA. Por ejemplo, en el día 3 después de una inyección intra-articular de 20 mg de hextriamcinolona acetónido, niveles en plasma de aproximadamente 3-4 ng/ml han sido observados. Estos tuvieron como resultado una supresión transitoria pero sumamente significativa estadísticamente de 75% del eje de HPA (Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986):313-7) que sin embargo no necesariamente augura un fracaso completo de HPA (Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol 28 (2009): 749-756, vea p752 col. 1 , parr 2, oración final). Mientras tal supresión transitoria es considerada generalmente como aceptable sin efectos clínicamente significativos, una supresión más persistente, es decir, por semanas, sería considerada clínicamente perjudicial. En modalidades de la presente invención, la administración de la formulación puede tener como resultado una supresión clínicamente aceptable de HPA, especialmente durante el período inicial de liberación de la terapia. En algunas modalidades de la presente invención, la administración de la formulación no tendrá como resultado ningún nivel significativo de supresión de HPA, incluyendo ninguna supresión perceptible de HPA, especialmente durante el período inicial de liberación de la terapia. Durante el período subsiguiente o de liberación sostenida de la terapia, corticosteroide adicional puede ser liberado en el plasma. Sin embargo, los niveles en plasma durante este período serán generalmente menores que ésos durante el período de liberación inicial, si ocurre cualquier liberación de corticosteroide, y no estará asociada con la supresión del eje de HPA. Además, los eventos adversos asociados con la administración de corticosteroide exógeno, por ejemplo, la hipoglucemia, la hipertensión, humor alterado, etc. generalmente no serán observados. Preferiblemente, el número de eventos clínicos adversos durante este período no excederá substancialmente el número logrado por una formulación de liberación inmediata sola ni por KENALOG™ ni su bioequivalente y, preferiblemente, será menor que durante el periodo de liberación inicial previo de la terapia, si ocurre cualquier liberación de corticosteroide. Alternativamente, uno puede determinar la supresión de la formulación en HPA al medir la producción de cortisol endógeno. Así, la formulación puede ser considerada como que evitar la supresión clínicamente significativa (o adversa) del eje de HPA donde el nivel de cortisol endógeno es substancialmente el mismo en el estado estacionario entre una población de pacientes que recibe una cantidad terapéuticamente beneficiosa de una formulación de liberación inmediata y esos que reciben una cantidad terapéuticamente beneficiosa de una formulación de liberación sostenida. Tal formulación no sería considerada teniendo un efecto clínicamente significativo en el eje de HPA. Alternativamente o adicionalmente, una reducción pequeña pero medible en la producción de glucocorticoide de estado estacionario puede resultar de la formulación durante el período de liberación sostenida de la terapia con una conservación adecuada de la respuesta de estrés, aumentada, necesaria durante la infección o el trauma puede ser consoderada una supresión clínicamente insignificante del eje de HPA. La producción de glucocorticoide endógeno puede ser evaluada administrando varias dosis de hormona adrenocorticotropina o por otras pruebas conocidas por los expertos en la técnica. Las modalidades de la invención actual preven controlar la liberación de corticosteroide, como puede ser deseado, para lograr ya sea ningún efecto medible en la producción de glucocorticoide endógeno o un efecto objetivo, o medible que no tiene, sin embargo, una consecuencia clínica adversa. En esta consideración, ha sido encontrado que la dosis intra-articular de corticosteroides que suprime la producción de cortisol por 20-35%, y a veces más, proporciona una actividad sostenida muy útil antiinflamatoria y analgésica. Estos beneficios son logrados sin riesgos agudos de hipoadrenalismo y sin riesgos excesivos, después de la dosificación intra-articular sostenido, de desarrollar una indiferencia suprarrenal en tiempos de estrés o de desarrollar una franca falla adrenal.
Como es mostrado además en lo siguiente, los estudios presentados en la presente han demostrado que la sensibilidad del eje de HPA parece disminuir con el tiempo, con el esteroide, y con la dosis. En esta consideración, ha sido determinado que dosis estándar de corticosteroides familiares, cuando fueron examinados desde el punto de vista de supresión del eje de HPA en el estado estacionario (es decir, después de que ocurrió la insensibilización), proporcionan referencias clínicamente útiles. Por ejemplo, mientras la prednisolona oral dada a 20 mg QD produce una supresión de cortisol de 73%, aún 5 mg QD (considerado una "dosis baja") está asociada con una supresión de 40% de la producción de cortisol endógeno. Las dosis en o debajo de 5 mg de prednisolona por día es considerada generalmente siendo bien tolerada y no está asociada con una supresión clínicamente significativa del eje de HPA (La Rochelle et al., "Recoven/ of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisolone.". Am. J. Med. 95 (1993): 258-264). Por lo tanto, hasta aproximadamente 40% de supresión será clínicamente bien tolerada y muy improbablemente será asociada con eventos clínicos importantemente adversos tales como hipoadrenalismo o cambios de tejido suave u óseos o metabólicos indicativos de un exceso de glucocorticoide a largo plazo.
"Paciente" se refiere a un humano diagnosticado con una enfermedad o condición que puede ser tratada de acuerdo a las invenciones descritas en la presente. En algunas modalidades es contemplado que las formulaciones descritas en la presente también pueden ser utilizadas en caballos.
"Suministro" se refiere a cualquier medio que es utilizado para colocar el fármaco en un paciente. Tales medios pueden incluir sin limitación, colocar matrices en un paciente que liberan el fármaco en un área objetivo. Una persona con experiencia ordinaria en la técnica reconoce que las matrices pueden ser suministradas por una gran variedad de métodos, por ejemplo, la inyección por una jeringa, la colocación en un sitio perforado, ensamble de catéter o cánula, o inyección fuerte por un aparato de tipo pistola o por colocación en un sitio quirúrgico en un paciente durante cirugía.
Los términos "tratamiento" y "tratar" a un paciente se refieren a reducir, aliviar, detener, bloquear, o prevenir los síntomas de dolor y/o inflamación en un paciente. Como es utilizado en la presente, "tratamiento" y "tratar" incluyen alivio parcial de los síntomas así como un alivio completo de los síntomas por un período de tiempo. El período de tiempo puede ser horas, días, meses, o aún años.
Por una cantidad "efectiva" o una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un fármaco o agente farmacológicamente activo se entiende una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o el agente para proporcionar el efecto deseado, por ejemplo, la analgesia. Una cantidad "efectiva" apropiada en algún caso individual puede ser determinada por una persona de experiencia ordinaria en la técnica utilizando experimentación rutinaria.
"Sitio de dolor de un paciente" se refiere a cualquier área dentro de un cuerpo que causa dolor, por ejemplo, una articulación de la rodilla con osteoartritis, raíz de nervio que causa dolor ciático, fibras nerviosas que crecen en las gotas anulares en los discos causando dolor de espalda, dolor de articulación temporomandibular (TMJ), por ejemplo dolor de TMJ asociado con trastorno de la articulación temporomandibular (TMD) o el dolor que irradia de la anestesia epidural o espacios perineurales. El dolor percibido por el paciente puede resultar de respuestas inflamatorias, estímulos mecánicos, estímulos químicos, estímulos térmicos, así como alodinia.
Adicionalmente, el sitio del dolor de un paciente puede comprender uno o múltiples sitios en la espina dorsal, tal como entre las vértebras cervicales, torácicas o lumbares, o puede comprender uno o múltiples sitios situados dentro del área inmediata de las articulaciones inflamadas o dañadas tal como el hombro, cadera, u otras articulaciones.
Un material "biocompatible" se refiere a un material que no es tóxico al cuerpo humano, no es cancerígeno y debe inducir inflamación limitada o ninguna en los tejidos del cuerpo. Un material "biodegradable" se refiere a un material que es degradado por procedimientos corporales (por ejemplo, enzimáticos) a productos fácilmente desechables por el cuerpo o absorbidos en el tejido corporal. Los productos biodegradados también deben ser biocompatibles con el cuerpo. En el contexto de sistemas intra-articulares de suministro de fármaco para corticosteroides, tales polímeros pueden ser utilizados para fabricar, sin limitación: micropartículas, micro-esferas, matrices, matrices de micropartículas, matrices de micro-esferas, cápsulas, hidrogeles, barras, obleas, pildoras, liposomas, fibras, perlas, u otras composiciones de suministro farmacéutico apropiadas que un médico puede administrar en la articulación. Los polímeros biodegradables se degradan en residuos no tóxicos que el cuerpo elimina fácilmente o los rompe o disuelve lentamente y son eliminados intactos del cuerpo. Los polímeros pueden ser curados ex-vivo formando una matriz sólida que incorpora el fármaco para la liberación controlada a una región inflamatoria. Los polímeros biodegradables convenientes pueden incluir, sin limitación material natural o sintético biocompatible biodegradable. Los polímeros naturales incluyen, pero no son limitados a, las proteínas tales como albúmina, colágeno, poli(aminoácidos) sintéticos de gelatina, y prolaminas; glicosaminoglicanos, tales como ácido hialurónico y heparina; polisacáridos, tales como alginates, como quitosán, almidón, y dextranos; y otros polímeros biodegradables naturales o químicamente modificados. Los materiales biodegradables biocompatibles y sintéticos incluyen, pero no se limitan a, poli(láctido-co-glicólido) (PLGA), poliláctido (PLA), poliglicólido (PG), ácido polihidroxibutírico, poli(carbonato de trimetileno), policaprolactona (PCL), polivalerolactona, poli(alfa-hidroxi ácidos), poli(lactonas), poli(amino-ácidos), poli(anhídridos), policetales poli(arilatos), poli(ortoésteres), poliuretanos, politioésteres, poiy(ortocarbonatos), poli(fosfoésteres), poli(éster-co-amida), poli(láctido-co-uretano, polietilen glicol (PEG), alcohol polivinílico (PVA), PVA-g-PLGA, copolímero de PEGT-PBT (poliactivo), metacrilatos, poli(N-isopropilacrilamida), PEO-PPO-PEO (plurónicos), copolímeros de PEO-PPO-PAA, y mezclas de PLGA-PEO-PLGA y copolímeros de los mismos y cualquier combinación de los mismos. El material biodegradable biocompatible puede incluir una combinación de materiales biodegradables biocompatibles. Por ejemplo, el material biodegradable biocompatible puede ser una formación en tribloque, u otro multi-bloque, donde una combinación de polímeros biodegradables biocompatibles es unida en conjunto. Por ejemplo, el tribloque puede ser PLGA-PEG-PLGA.
Enfermedades que pueden ser tratadas utilizando las formulaciones de esta invención Las descripciones de varias modalidades de la invención son dadas a continuación. Aunque estas modalidades sean ejemplificadas con referencia a tratar dolor articular asociado con osteoartritis, artritis reumatoide y otros trastornos articulares, no debe ser inferido que la invención es sólo para estos usos. Más bien, es contemplado que modalidades de la presente invención serán útiles para tratar otras formas de dolor articular por la administración en los espacios articulares y periarticulares. Además, será comprendido que para algunas modalidades la inyección cerca de una articulación puede equivaler a inyecciones en esa articulación. También es contemplado que modalidades de la presente invención pueden ser útiles para la inyección o la administración en tejidos suaves o lesiones. Cualquiera y todos los usos de palabras y referencias específicas son simplemente para detallar modalidades diferentes de la presente invención.
La administración local de una formulación de micropartículas de corticosteroide puede ocurrir, por ejemplo, por inyección en el espacio intra-articular, el espacio peri-articular, tejidos suaves, lesiones, espacio epidural, espacio perineural, o en el espacio foramenal en o cerca del sitio del dolor de un paciente y/o daño de tejido estructural. La inyección local de las formulaciones descritas en la presente en los espacios articulares o periarticulares puede ser útil en el tratamiento de, por ejemplo, la artritis reumatoide juvenil, la ciática y otras formas de dolor radicular (por ejemplo, de brazo, de cuello, lumbar, de tórax), artritis soriática, artritis gotosa aguda, neuroma de Morton, bursitis aguda y subaguda, tenosinovitis y epicondilitis no específica aguda y subaguda, carditis reumática aguda y espondilitis anquilosante. La inyección de las micropartículas descritas en la presente en tejidos suaves o lesiones puede ser útil en el tratamiento de, por ejemplo, alopecia aerata, lupus discoide, eritomatosos; queloides, hipertrópico localizado, lesiones inflamatorias infiltradas de granuloma anular, liquen plano, liquen crónico simple (neurodermatitis), placas de soriasis y soriáticas; necrobiosis lipoídica diabeticorum, y artritis psoriática. La inyección de las micropartículas descritas en la presente en espacios epidurales puede ser útil en el tratamiento de, por ejemplo, claudicación neurogénica. Inyecciones intramusculares u otras en tejidos suaves o lesiones también pueden ser útiles en proporcionar exposiciones sistémicas que son efectivas en el control de condiciones alérgicas incapacitantes (incluyendo pero no limitadas a asma, dermatitis atópica, dermatitis de contacto, reacciones de ultrasensibilidad de fármaco, rinitis alérgica estacional o perenne, enfermedad de suero, reacciones de transfusión), dermatitis bullosa herpetiforme, dermatitis exfoliativa, micosis fungoide, pénfigo, eritema multiforme grave (síndrome de Stevens-Johnson), insuficiencia adrenocortical primaria o secundaria en conjunción con mineralocorticoides dónde sea aplicable; hiperplasia adrenal congénita, hipercalcemia asociada con cáncer, tiroiditis no supurativa, exacerbaciones de enteritis regional y colitis ulcerativa, anemia hemolítica adquirida (autoinmune), anemia hipoplásica congénita (eritroide) (anemia de Diamind-Blackfan), aplasia pura de glóbulos rojo, casos selectos de trombocitopenia secundaria, triquinosis con participación neurológica o de miocardio, meningitis de tuberculosis con bloqueo subaracnoideo o bloqueo inminente cuando se usa al mismo tiempo con la quimioterapia antituberculosa apropiada, manejo paliativo de leucemias y linfomas, exacerbaciones agudas de esclerosis múltiple, edema cerebral asociado con tumor cerebral primario o metastásico con craniotomía, para inducir diuresis o remisión de proteinuria en el síndrome nefrótico idiopáticoc, o para inducir diuresis o remisión de proteinuria en el lupus eritomatoso, beriliosis, sarcoidosis sintomática, tuberculosis pulmonar fulminante o diseminada (cuando se usa al mismo tiempo con la quimioterapia antituberculosis apropiada), neumonías eosinofílicas idiopáticas, sarcoidosis sintomático, dermatomiositis, polimiositis, y lupus eritematoso sistémico, dolor e hinchazón post-operatorios.
En una modalidad, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente son útiles en el tratamiento, alivio de un síntoma de, mejora y/o demora de la progresión de ciática. En una modalidad, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente son útiles en el tratamiento, alivio de un síntoma de, mejora y/o demora de la progresión de trastorno de la articulación temporomandibular (TMD).
En una modalidad, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente son útiles en el tratamiento, alivio de un síntoma de, mejora y/o demora de la progresión de claudication neurogénica secundaria a la estenosis espinal lumbar (LSS). La LSS implica un estrechamiento del canal espinal con la posible subsiguiente compresión neural (clasificada por anatomía o etiología). La Claudicación Neurogénica (NC) es un síntoma marcado de la estenosis lumbar, en la que la columna de la médula espinal (o los canales que protegen las raíces del nervio) se estrechan en la espalda baja. Este estrechamiento también puede ocurrir en los espacios entre las vértebras donde los nervios dejan la espina dorsal para viajar a otras partes del cuerpo.
El micropartículas de la invención son utilizadas para tratar, aliviar un síntoma de, mejorar y/o demorar la preogresión en los pacientes que sufren de NC secundario a LSS. Las formulaciones de micropartículas de corticosteroide pueden ser administradas, por ejemplo, por inyección epidural de esteroide (ESI).
La administración de una formulación de micropartículas de corticosteroide, por ejemplo, una formulación de micropartículas de TCA, a un paciente que sufre de una enfermedad inflamatoria tal como osteoartritis o artritis reumatoide, es considerada exitosa si se logra cualquiera de una variedad de resultados de laboratorio o clínicos. Por ejemplo, la administración de una formulación de micropartículas de corticosteroide es considerada exitosa si uno o más de los síntomas asociados con la enfermedad es aliviado, reducido, inhibido o no progresa a un estado adicional, es decir, empeorado. La administración de una formulación de micropartículas de corticosteroide es considerada exitosa si la enfermedad, por ejemplo, una enfermedad artrítica u otra inflamatoria, entra en remisión o no progresa a un estado adicional, es decir, empeorado.
También, cualquiera y todas las modificaciones y modificaciones adicionales de la invención, como puede imaginar una persona con experiencia ordinaria en la técnica, pretenden estar dentro del alcance de la invención Selección de Corticosteroides y En la Dosificación del Fármaco Los corticosteroides asociados con modalidades de la presente invención pueden ser cualquier hormona esteroide natural o sintética. Los corticosteroides naturales son secretados por la corteza adrenal o generalmente por el cuerpo humano.
Las moléculas del corticosteroide tienen la estructura básica siguiente: Lós corticosteroides han sido clasificados en cuatro grupos diferentes (A, B, C, y D). (Vea por ejemplo, Foti et al. "Contact Allergy to Topical Corticosteroids: Update and Review on Cross-Sensitization." Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 3 (2009): 33-39; Coopman et al., "Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis to topical corticosteroids." BrJ Dermatol 121 (1989): 27-34). Los corticosteroides de Clase A son tipos de hidrocortisona con ninguna modificación del anillo D o C20-C21 o ésteres de cadena corta en C20-C21. Ejemplos principales de corticosteroides e Clase A incluyen prednisolona, hidrocortisona y metilprednisolona y su acetato de éster, fosfato de sodio y succinato, cortisona, prednisona, y pivalato de tixocortol. Los corticosteroides de clase B son triamcinolona acetónido (TCA) tipos con modificaciones de cis/cetálico o diólico en C16-C17. Ejemplos principales de corticosteroides de Clase B incluyen triamcinolona acetónido (TCA), fluocinolona acetónido, amcinónido, desónido, fluocinónido, halcinónido, budesónido, y flunisolida. Los corticosteroides de clase C son tipos de betametasona con una mutilación de CH3 en C16, pero ninguna esterificación en C17-C21. Ejemplos principales de corticosteroides de Clase C incluyen betametasona, dexametasona, desoximetasona, fluocortolona, y halometasona. Los corticosteroides de clase D son clobetasona o tipos de hidrocortisona ésterificados con una cadena larga en C17 y/o C21 y sin un grupo metilo en C16. Ejemplos principales de corticosteroides de Clase D incluyen fluticasona, butirato de clobetasona, propionato de clobetasol, hidrocortisona-17-aceponato, hidrocortisone-17-butirato, dipropionato de beclometasona, betametasona-17-valerato, dipropionato de betametasona, aceponato de metilprednisolona, y prednicarbato.
Para la presente invención los ejemplos no limitantes de corticosteroides pueden incluir: betametasona, acetato de betametasona, dipropionato de betametasona, 17-valerato de betametasona, cortivazol, dexametasona, acetato de dexametasona, fosfato sódico de dexametasona, hidrocortisona, aceponato de hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, cipionato de hidrocortisona, probutato de hidrocortisona, fosfato sódico de hidrocortisona, succinto sódico de hidrocortisona, valerato de hidrocortisona, metilprednisolona, aceponato de metilprednisolona, acetato de metilprednisolona, succinato sódico de metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona, metasulfobenzoato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, esteaglato de prednisolona, tebutato de prednisolona, triamcinolona, triamcinolona acetónido, 21-palmitato de triamcinolona acetónido, triamcinolona benetónido, diacetato de triamcinolona, triamcinolona hexacetónido, alclometasona, dipropionato de alclometasona, amcinónido, amelometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, dipropionato de beclometasona monohidratado, budesónido, butixocort, propionato de butixocort, ciclesónido, ciprocinónido, clobetasol, propionato de clobetasol, clocortolona, clobetasona, butirato de clobetasone, pivalato de clocortolona, cloprednol, cortisona, acetato de cortisona, deflazacort, domoprednato, deprodona, propionato de deprodona, desónido, desoximetasona, desoxicortona, acetato de desoxicortona, diclorisona, diflorasona, diacetato de diflorasona, diflucortolona, difluprednato, fluclorolona, fluclorolona acetónido, fludrocortisona, acetato de fludrocortisona, fludroxicortida, flumetasona, pivalato de flumetasone, flunisolida, fluocinolona, fluocinolona acetónida, fluocortin, fluocortolona, fluorometolona, fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de fluticasona, acetato de fluorometolona, fluoximésterona, fluperolona, fluprednideno, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, formocortal, halcinónido, propionato de halobetasol, halometasona, halopredona, acetato de halopredona, hidrocortamato, isoflupredona, acetato de isoflupredona, itrocinónido, etabonato de loteprednol, mazipredona, meclorisona, dibutirato de meclorisona, medrisona, meprednisona, mometasona, furoato de mometasona, furoato de mometasona monohidratado, nivacortol, parametasona, acetato de parametasona, prednazolina, prednicarbato, prednisolona, prednilideno, procinónido, roflepónido, rimexolona, timobesona, tipredano, tixocortol, pivalato de tixocortol y tralónido.
Las modalidades de la invención incluyen utilizar corticosteroides de liberación sostenida suministrados para tratar dolor en las dosis que no suprimen adversamente el eje de HPA. Tales cantidades suministradas localmente para aliviar dolor debido a inflamación, proporcionarán una concentración sistémica que no tiene un efecto adverso medible en el eje de HPA (las diferencias si las hay no son significativas porque cualquiera de tales diferencias están dentro de la variabilidad normal del ensayo) o, como se desee, puede tener un efecto medible pero clínicamente insignificante en el eje de HPA (el cortisol basal es suprimido en un grado medible pero las respuestas al estrés son preservadas adecuadamente). Las modalidades adicionales de la invención incluyen dosis durante un segundo periodo de tiempo seleccionadas para ajustar un cambio en la sensibilidad del eje de HPA a la supresión siguiente a la exposición durante un primer periodo de tiempo al corticosteroide (Figura 1).
Modalidades adicionales incluyen dosis durante el primero y/o el segundo periodo de tiempo seleccionadas para ajustar cambios específicos de corticosteroide (o específicos de corticosteroide- y potencialmente específicos de dosis) cambios en la tasa de cambio de la sensibilidad del eje de HPA a la supresión que empieza con una exposición inicial. Para los corticosteroides clínicamente efectivos, la tasa de cambio de la sensibilidad del eje de HPA a corticosteroides exógenos es tanto no uniforme como no lineal (Figura 2). La tasa y el patrón de cambio en tal sensibilidad varían extensamente como una función del corticosteroide particular que es seleccionado (Figura 3).
Por último, es posible caracterizar útilmente el cambio en la sensibilidad contra el tiempo matemáticamente como el "decaimiento" (no lineal, exponencial) de la sensibilidad del valor inicial al final, en donde los parámetros de decaimiento (Cuadro 1) han sido determinado de los datos adicionales descritos en la presente» CUADRO 1 Parámetro de decaimiento en el cambio en la sensibilidad del eje de HPA d contra Corticosteroide y Dosis* * La inhibición de la síntesis de cortisol endógeno puede estar relacionada a la concentración de corticosteroide exógeno por las ecuaciones siguientes: E = (Em„»C")/[(EC5o)n + C"] en donde E = efecto, Em8X = efecto máximo, C = concentración de corticosteroide exógeno, EC50 = concentración a ½ E™», y n = el factor de Hill ("forma", o "pendiente"); y EC50 EC50 + [ECso - ECso [1 d·"*G"''<>)] Utilizar este enfoque permite la determinación de "d", el parámetro que describe el decaimiento exponencial de EC50 inicial al final. La reducción de las diferencias de mínimos cuadrados fue utilizada para obtener el mejor ajuste d.
Estos nuevos hallazgos con respecto a la tasa y el patrón de cambio de la sensibilidad a la inhibición y la falta de la previsibilidad de tales tasas y patrones con base en, por ejemplo, la potencia del esteroide, tienen implicaciones significativas para la selección de dosis clínicamente adecuada. Los expertos en la técnica apreciarán la importancia de cambiar la sensibilidad a la supresión del eje de HPA y también apreciarán tanto los aspectos de complejidad como contraintuitivos de varios de estos nuevos hallazgos (Cuadro 1).
A consecuencia de estos hallazgos clínicos, el intervalo de dosis para lograr una analgesia clínicamente útil, con modulación mínima o controlada del eje de HPA, a concentraciones de estado estacionario de varios corticosteroides ha sido determinada (Cuadro 2). En particular, parece que las dosis diarias del corticosteroide a concentraciones de estado estacionario, son aproximadamente 3 a 7 veces mayores que lo predicho por la técnica previa (Meibohm, 1999).
CUADRO 2 Dosis (mg/D) ajustada para características de corticosteroide intra- articular individual, para la supresión esperada de la producción de cortisol endógeno en el estado estacionario (%) De Inhibición de cortisol Corticosteroide 5% 10% 20% 35% 50% betametasona (mg/d) 0.1 0.2 0.5 1.0 1.8 budesónido (mg/d) 0.1 0.2 0.6 1.2 2.2 des-ciclesónido (mg/d) 3.0 6.3 14.3 30.7 57.0 dexametasona (mg/d) 0.1 0.2 0.4 0.9 1.6 flunisónido (mg/d) 0.3 0.5 1.2 2.6 4.8 fluticasona (mg/d) 0.1 0.1 0.3 0.6 1.1 mometasona (mg/d) 0.2 0.4 0.9 2.0 3.7 metilprednisolona (mg/d) 0.3 0.7 1.6 3.5 6.5 prednisolona (mg/d) 0.4 0.8 1.9 4.0 7.5 triamcinolona acetónido (mg/d) 0.2 0.4 0.8 1.7 3.2 hextriamcinolona acetónido (mg/d) 0.1 0.2 0.4 0.9 1.6 CUADRO 2A Dosis total suministrada (mg/mes) ajustada para las características de corticosteroide intra-articular individual, para la supresión esperada de la producción de cortisol endógeno en el estado estacionario (%) De Inhibición de Cortisol Corticosteroide 5% 10% 20% 35% 50% betametasona 3.0 6.0 15.0 30.0 54.0 budesónido 3.0 6.0 18.0 36.0 66.0 des-ciclesónido 90.0 189.0 429.0 921.0 1710.0 dexametasona 3.0 6.0 12.0 27.0 48.0 flunisónido 9.0 15.0 36.0 78.0 144.0 fluticasona 3.0 3.0 9.0 18.0 33.0 mometasona 6.0 12.0 27.0 60.0 111.0 metilprednisolona 9.0 21.0 48.0 105.0 195.0 prednisolona 12.0 24.0 57.0 120.0 225.0 triamcinolona acetónido 6.0 12.0 24.0 51.0 96.0 triamcinolona hexacetónido 3.0 6.0 12.0 27.0 48.0 Esas dosis más altas de corticosteroides pueden administradas exitosamente por inyección intra-articular, llevando al máximo la probabilidad de observar respuestas antiinflamatorias y analgésicas mientras se minimizan o eliminan los eventos adversos de la supresión del eje de HPA o de otro modo la exposición excesiva del tejido, son de consecuencia clínica profunda para mejorar el tratamiento de pacientes con artritis.
Además, con estas dosis diarias continuas de corticosteroides intra-articulares, es posible determinar las concentraciones de nivel en sistémico relacionado (Cuadro 3) que producirán la inhibición de cortisol objetivo y no más allá, esto mientras se retiene la actividad antiinflamatoria y analgésica clínicamente importante dentro de la articulación. Estas concentraciones en plasma fueron predichas con base en los datos de corto plazo (es decir, menos de 8 días) de exposición a corticosteroides. Con la exposición más larga a corticosteroides, el "decaimiento" (es decir, disminución) de la sensibilidad a corticosteroides puede continuar teniendo como resultado valores más altos que ésos listados en el Cuadro 3. Los niveles calculados en el Cuadro 3 fueron cálculos estrictamente hipotéticos basados en datos humanos con dosis de nivel de liberación inmediata de la literatura. Con dosis de liberación sostenida, más fármaco puede ser capaz de ser suministrado sin ver un nivel aumentado de inhibición de cortisol después del período inicial de arranque. Un nivel dado de concentración en plasma puede proporcionar realmente menos inhibición de lo que habría sido predicho o calculado utilizando los niveles humanos de IR de la literatura.
CUADRO 3 Concentraciones del corticosteroide en plasma asociados con niveles objetivo de inhibición de cortisol en el estado estacionario Concentración del corticosteroide en Plasma (ng/mL) asociado con los Niveles Objetivo de (%) de Inhibición de Cortisol Corticosteroide 5% 10% 20% 35% 50% betametasona (ng/mL) 0.33 0.70 1.57 3.38 6.27 budesónido (ng/mL) 0.60 1.27 2.85 6.14 11.40 des-ciclesónido (ng/mL) 0.55 1.16 2.61 5.63 10.45 dexametasona (ng/mL) 0.21 0.44 1.00 2.15 3.99 flunisónido (ng/mL) 0.18 0.38 0.86 1.84 3.42 fluticasona (ng/mL) 0.04 0.08 0.19 0.41 0.76 mometasona (ng/mL) 0.15 0.32 0.71 1.54 2.85 metilprednisolona (ng/mL) 0.68 1.44 3.23 6.96 12.92 prednisolona (ng/mL) 1.64 3.46 7.79 16.79 31.16 triamcinolona acetónido 0.19 0.40 0.90 1.95 3.61 (ng/mL) hextriamcinolona acetónido 0.10 0.21 0.48 1.02 1.90 (ng/mL) Los estudios presentados en la presente demuestran por primera vez el descubrimiento de los cambios con el transcurso del tiempo en la sensibilidad del eje de HPA a corticosteroides exógenos. Además, tanto las dosis medias como los niveles medios en plasma mostrados en los Cuadros 2 y 3 anteriores son ésos después de que se ha alcanzado el estado estacionario, requiriendo aproximadamente 4 a 24 días dependiendo del corticosteroide en cuestión. La post-dosis acompañante pero transitorios pre-estado estacionario para varios corticosteroides ha sido descrita en las Figuras 2, 3, y 4A-4C. Es también importante notar que los datos sugieren que los beneficios cuidadosamente controlados de la liberación intra-articular sostenida de un corticosteroide de interés persistirá tanto como la liberación continúe.
En una modalidad preferida, una formulación de liberación sostenida de un componente único libera una dosis (en mg/día) que suprime el eje de HPA por no más que entre 5 - 40% en el estado estacionario como mostrado en el Cuadro 2, más preferiblemente no mayor que entre 10 - 35% en el estado estacionario como es mostrado en el Cuadro 2. Estas dosis son terapéuticamente efectivas sin efectos secundarios adversos.
En otra modalidad preferida, una formulación de liberación sostenida de un componente único libera una dosis (en mg/día) que no suprime mediblemente el eje de HPA en el estado estacionario. Estas dosis son terapéuticamente efectivas sin efectos secundarios adversos.
En otra modalidad donde tanto un componente de liberación inmediata como un componente de liberación sostenida de la formulación están presentes, la dosis de liberación inmediata sería como es mostrado en el Cuadro 4 y la dosis de liberación sostenida sería una dosis (en mg/día) que suprime el eje de HPA por no más que entre 5 - 40% como es mostrado en el Cuadro 2, más preferiblemente no más que entre 10 - 35% como es mostrado en el Cuadro 2. Además, es esperado que la dosis de liberación sostenida descrita anteriormente seguirá la dosis de liberación inmediata como es mostrado en el Cuadro 4.
CUADRO 4 Dosis relativas de liberación inmediata (mg) dosis clínicas 2 dosis calculadas Plataformas de suministro de liberación sostenida La fabricación de micropartículas o métodos para hacer micropartículas biodegradables de polímero son conocidos en la técnica. Micropartículas de cualquiera de los polímeros biodegradables listados posteriormente pueden ser formadas por, pero no limitado a, secado por aspersión, evaporación de solvente, separación de fase, secado por aspersión, revestimiento en lecho fluidizado o combinaciones de los mismos.
En ciertas modalidades de la invención, las micropartículas son formadas de un polímero biodegradable que puede incluir, sin limitación, materiales naturales o sintéticos biocompatibles biodegradables. Los polímeros naturales incluyen, pero no son limitados a, las proteínas tales como albúmina, colágeno, poli(aminoácidos) sintéticos de gelatina, y prolaminas; glicosaminoglicanos, tales como ácido hialurónico y heparina; polisacáridos, tales como alginates, como quitosán, almidón, y dextranos; y otros polímeros biodegradables naturales o químicamente modificados. Los materiales biodegradables, biocompatibles y sintéticos incluyen, pero no son limitados al grupo comprendido de, poli(láctido-co-glicólido) (PLGA), poliláctido (PLA), poliglicólido (PG), ácido polihidroxibutírico, poli(carbonato de trirnetileno), policaprolactona (PCL), polivalerolactona, poli(alfa-hidrox¡ ácidos), poli(lactonas), poli(amino-ácidos), poli(anhídridos), policetales poli(arilatos), poli(ortoésteres), poli(ortocarbonatos), poli(fosfoésteres), poli(éster-co-amida), poli(láctido-co-uretano, polietilen glicol (PEG), alcohol polivinílico (PVA), PVA-g-PLGA, copolímero de PEGT-PBT (poliactivo), poliuretanos, politioésteres, metacrilatos, poli(N-isopropilacrilamida), PEO-PPO-PEO (plurónicos), copolímeros de PEO-PPO-PAA, y mezclas de PLGA-PEO-PLGA y copolímeros de los mismos, configuraciones de polímeros de multi-bloque tales como PLGA-PEG-PLGA, y cualquier combinación de los mismos. Estos polímeros pueden ser utilizados para formar composiciones de liberación controlada o sostenida descritos en la presente.
En una modalidad preferida, las micropartículas son formadas de poli(ácido d,l-láctico-co-glicólico) (PLGA), que está disponible comercialmente de varias fuentes. Los copolímeros biodegradable de PLGA están disponibles en una gran variedad de pesos moleculares y proporciones de ácido láctico al glicólico. Si no es comprado de un proveedor, entonces los copolímeros biodegradable de PLGA pueden ser preparados por el procedimiento establecido en la Pat. de EEUU No. 4,293,539 (Ludwig, et al.), la descripción de la cual se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. Ludwig prepara tales copolímeros por condensación de ácido láctico y ácido glicólico en la presencia de un catalizador de polimerización fácilmente removible (por ejemplo, una resina de intercambio iónico de ácido fuerte tal como Dowex HCR-W2-H). Sin embargo, cualquier método conveniente conocido en la técnica para formar el polímero puede ser utilizado.
En el procedimiento de coacervación, un polímero biodegradable conveniente es disuelto en un solvente orgánico. Los solventes orgánicos convenientes para los materiales poliméricos incluyen, pero no son limitados a acetona, hidrocarburo halogenados tales como cloroformo y cloruro de metileno, hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, hidrocarburos aromáticos halogenados tales como clorobenceno, y éteres cíclicos tales como dioxano. El solvente orgánico que contiene un polímero biodegradable conveniente entonces es mezclado con un no solvente tal como solvente a base de silicón. Al mezclar el no solvente miscible en el solvente orgánico, el polímero precipita fuera de la solución en forma de gotículas líquidas. Las gotículas líquidas entonces son mezcladas con otro no solvente, tal como heptane o éter de petróleo, para formar las micropartículas endurecidas. El micropartículas entonces son recolectadas y secadas. Los parámetros del procedimiento tales como las selecciones de solvente y no solvente, proporción de polímero/solvente, las temperaturas, velocidad de agitación y ciclos de secado son ajustados para lograr el tamaño deseado de partícula, la uniformidad de superficie, y la distribución estrecha de tamaño de partícula.
En los procedimientos de separación de fase o de inversión de fase se atrapan los agentes dispersados en el polímero para preparar las micropartículas. La separación de la fase es similar a la coacervación de un polímero biodegradable. Por adición de un no solvente tal como éter de petróleo, al solvente orgánico que contiene un polímero biodegradable conveniente, el polímero es precipitado del solvente orgánico para formar las micropartículas.
En procedimiento de formación de sales, un polímero biodegradable conveniente es disuelto en un solvente orgánico, miscible y acuoso. Los solventes orgánicos miscibles en agua convenientes para los materiales poliméricos incluyen, pero no son limitados a acetona, como acetona, acetonitrilo, y tetrahidrofurano. El solvente orgánico miscible en agua que contiene un polímero biodegradable conveniente entonces es mezclado con una solución acuosa que contiene sal. Las sales convenientes incluyen, pero no son limitadas a electrolitos tales como cloruro de magnesio, cloruro de calcio, o acetato de magnesio y no-electrolitos tales como sacarosa. El polímero precipita del solvente orgánico para formar micropartículas, que son recolectadas y secadas. Los. parámetros del procedimiento tales como la selección de solvente y sales, proporción de polímero/solvente, las temperaturas, velocidad de agitación y ciclos de secado son ajustados para lograr el tamaño deseado de partícula, la uniformidad de superficie, y la distribución estrecha del tamaño de partícula.
Alternativamente, las micropartículas pueden ser preparadas por el procedimiento de Ramstack et al., 1995, descrito en la publicación de la solicitud internacional de patente WO 95/13799, la descripción de la cual se incorpora en la presente en su totalidad. El procedimiento de Ramstack et al. proporciona en esencia una primera fase, incluyendo un agente activo y un polímero, y una segunda fase, que son bombeadas por una batidora estática en un líquido de templado para formar las micropartículas que contienen el agente activo. La primera y segunda fases pueden ser opcionalmente substancialmente inmiscibles y la segunda fase está preferiblemente libre de solventes para el polímero y el agente activo e incluye una solución acuosa de un emulsionante.
En el procedimiento de secado por aspersión, un polímero biodegradabie conveniente es disuelto en un solvente orgánico y entonces es rociado por boquillas en un ambiente secante proporcionado con temperatura suficientemente elevada y/o corriente de aire para extraer efectivamente el solvente. Agregar surfactantes, tal como lauril sulfato de sodio puede mejorar la uniformidad de superficie de las micropartículas.
Alternativamente, un polímero biodegradabie conveniente puede ser disuelto o puede ser dispersado en líquido supercrítico, tal como bióxido de carbono. El polímero es ya sea disuelto en un solvente orgánico conveniente, tal como cloruro de metileno, antes de mezclar un líquido supercrítico conveniente o mezclado directamente el líquido supercrítico y entonces rociando por una boquilla. Los parámetros del procedimiento tales como la tasa de aspersión, diámetro de la boquilla, proporción de polímero/solvente, y las temperaturas, son ajustados para lograr el tamaño deseado de partícula, la uniformidad de superficie, y la distribución estrecha del tamaño de partícula.
En un revestimiento de lecho fluidizado, el fármaco es disuelto en un solvente orgánico junto con el polímero. La solución entonces es procesada, por ejemplo, por un aparato de revestimiento de suspensión de aire Wurster para formar el producto final de microcápsulas.
Las micropartículas pueden ser preparadas en una intervalo de distribución de tamaño conveniente para infiltración o inyección locales. El diámetro y la forma de las micropartículas pueden ser manipulados para modificar las características de liberación. Además, otras formas de partículas, tales como, por ejemplo, formas cilindricas, también pueden modificar las tasas de liberación de un corticosteroide de liberación sostenida en virtud de la proporción aumentada del área superficial a la masa inherente a tales formas geométricas alternativas, con respecto a una forma esférica. Las micropartículas tienen un diámetro medio de masa que varía entre aproximadamente 0.5 a 500 mieras. En una modalidad preferida, las micropartículas tienen un diámetro medio de masa de entre 10 a aproximadamente 100 mieras.
Las micropartículas de polímero biodegradable que suministran corticosteroides de liberación sostenida pueden ser suspendida en portadores convenientes, acuosos o no acuosos que pueden incluir, pero no son limitado a agua, salina, aceites farmacéuticamente aceptables, ceras de bajo punto de fusión, grasas, lípidos, liposomas y cualquier otra sustancia farmacéuticamente aceptable que sea lipofílica, substancialmente insoluble en agua, y sea biodegradable y/o eliminable por procedimientos naturales del cuerpo de un paciente. Los aceites de plantas tales como verduras y semillas están incluidos. Ejemplos incluyen aceites hechos del maíz, sésamo, cánola, soya, ricino, cacahuate, oliva, maní, maíz, almendra, lino, cártamo, girasol, colza, coco, palma, babassu, y semilla de algodón; ceras tales como cera de carnoba, cera de abeja, y sebo; grasas tales como triglicéridos, lípidos tales como ácidos grasos y ésteres, y liposomas tales como fantasmas de glóbulo rojo y capas de fosfolípidos.
Carga y liberación del corticosteroide de las micro-partículas de polímero biodeqradable Cuando un corticosteroide suministrado intra-articularmente es incorporado en un polímero biodegradable para la liberación sostenida en una articulación en una dosis que no suprime el eje de HPA, las cargas preferidas de dicho corticosteroide son de aproximadamente 5% a aproximadamente 40% (p/p) del polímero, preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, más preferiblemente aproximadamente 5% a aproximadamente 28% del polímero.
Como los polímeros biodegradables experimentan bio-erosión gradual dentro de la articulación, el corticosteroide es liberado al sitio inflamado. El perfil de liberación farmacocinético del corticosteroide por el polímero biodegradable puede ser de primer orden, de orden cero, bi- o multi-fásico, para proporcionar el tratamiento deseado del dolor relacionado a la inflamación. En cualquier evento farmacocinético, la bio-erosión del polímero y la liberación subsiguiente del corticosteroide puede tener como resultado una liberación controlada de un corticosteroide de la matriz del polímero. La tasa de liberación en las dosis que no suprimen el eje de HPA fue descrita antes.
Excipientes La tasa de la liberación del corticosteroide de una matriz de polímero biodegradable puede ser modulada o puede ser estabilizada agregando un excipiente farmacéuticamente aceptable a la formulación. Un excipiente puede incluir cualquier ingrediente útil añadió al depósito de polímero biodegradable que no es un corticosteroide ni un polímero biodegradable. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir sin limitación a lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, PEG, polisorbato 20, polisorbato 80, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, salina, jarabe, metil celulosa , y carboximetil celulosa. Un excipiente para modular la tasa de liberación de un corticosteroide del depósito del fármaco biodegradable también puede incluir sin limitación formadores de poros, modificantes de pH, agentes reductores, antioxidantes, y captor de radicales libres.
Suministro de micropartículas de corticosteroide La administración parenteral de formulaciones de la invención puede ser realizada por inyección intra-articular u otra inyección que utiliza una aguja. Para inyectar las micropartículas en una articulación, las agujas que tienen un calibre de aproximadamente calibre 14-28 son convenientes. Será apreciado por los expertos en la técnica que las formulaciones de la presente invención pueden ser suministradas a un sitio de tratamiento por otros métodos convencionales, incluyendo catéteres, bombas de infusión, dispositivos tipo pluma, pistolas de inyección y similares.
Todas las referencias, las patentes, las solicitudes de patentes u otros documentos citados se incorporan en la presente como referencia.
EJEMPLOS La presente invención es definida además en los siguientes Ejemplos. Debe ser comprendido que estos Ejemplos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, son dados sólo a modo de ejemplo. De la discusión antes mencionada y estos Ejemplos, un experto en la técnica puede acertar las características esenciales de esta invención, y sin separarse del espíritu y el alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a varios usos y condiciones.
EJEMPLO 1 : Micropartículas de betametasona o triamcinolona acetónido de liberación sostenida En una modalidad, la formulación de micropartículas contiene un copolímero de DL-láctido (o L-láctido) y glicólido en una proporción molar 45:55 (hasta una proporción molar de 75:25 ) con una viscosidad inherente que varía de 0.15 a 0.60 dl_/g con o un éster o grupo extremo ácido más cualquiera de corticosteroide de betametasona o triamcinolona acetónido. Si la betametasona es utilizada, entonces la betametasona está en forma de cualquiera de acetato de betametasona, diproprionate de betametasona o una combinación de los mismos. La cantidad total de betametasona o triamcinolona acetónido incorporado en las micropartículas varía de 10% a 30% (p/p) Las micro-partículas son formuladas para una masa media que varía en tamaño de 10 a 100 mieras. La población de micropartículas es formulada para ser entregada por una aguja calibre 19 o mayor. Excipientes adicionales puede ser agregados tales como, pero no limitados a, carboximetilcelulosa de sodio, manitol, polisorbato-80, fosfato de sodio, cloruro de sodio, polietilenglicol para lograr la isotonía y promover la capacidad de fluir en la jeringa. Si betametasona es utilizada, entonces la betametasona incorporada en la población de micropartículas proporciona una liberación inicial (arranque) de aproximadamente 5-20 mg de fármaco sobre un período de 1 a 12 horas, seguido por una liberación de estado estacionario de fármaco a razón de aproximadamente 0.1 a 1.0 mg/día sobre un período de 14 a 90 días. Si triamcinolona acetónido es utilizado, entonces el fármaco incorporado en la población de micropartículas proporciona una liberación inicial (arranque) de aproximadamente 10-40 mg de fármaco sobre un período de 1 a 12 horas, seguido por una liberación de estado estacionario de fármaco a razón de aproximadamente 0.2 a 1.7 mg/día sobre un período de 14 a 90 días.
EJEMPLO 2: Micropartículas de betametasona o triamcinolone acetónido de liberación sostenida con una forma de liberación inmediata En otra modalidad, la formulación de micropartículas del Ejemplo 1 es mezclada además con un componente de betametasona o triamcinolona acetónido de liberación inmediata, tal como una solución que contiene betametasona o triamcinolone acetónido. Si betametasona es utilizada, entonces la betametasona en el componente de liberación inmediata está en forma de cualquiera de acetato de betametasona, diproprionato de betametasona o una combinación de los mismos. Si betametasona es utilizada, entonces el componente de liberación inmediata proporciona una liberación inicial de un total de aproximadamente 5 a 20 mg de betametasona sobre los primeros 1-10 días, mientras el componente de liberación sostenida libera betametasona a razón de aproximadamente 0.1 a 1.0 mg/día sobre los primeros 14 a 90 días después de la administración. Si triamcinolona acetónido es utilizado, entonces el componente de liberación inmediata proporciona una liberación inicial de un total de 10 a 40 mg de fármaco sobre los primeros 1-10 días, mientras el componente de liberación sostenida libera el fármaco a razón de aproximadamente 0.2 a 1.7 mg/día sobre los primeros 14 a 90 días después de la administración.
EJEMPLO 3: Determinación de variación con el tiempo en la sensibilidad del eje de HPA Voluntarios adultos (N = 4 a 9 por grupo) dan consentimiento informado apropiado. Cada individuo en cada grupo recibe una única administración intra-articular de un corticosteroide exógeno (triamcinolona acetónido 40 mg; hextriamcinolona acetónido 20; betametasona 7 mg (fosfato disódico 4 mg/acetato 3 mg). Pruebas de sangre para la medición de concentraciones de corticosteroide y/o concentraciones de cortisol son extraídas a las 8 AM en la línea de base y en los días 1 , 7, 9, 10, 12, 14, 18, y 21. El grado de supresión de cortisol endógeno fue medido en cada sujeto en cada grupo. El grado de supresión de cortisol predicho por los modelos anteriormente publicados (Meibohm, 1999) fue determinado y fue comparado a las observaciones (Figuras 4A-4C Columna 1 ). El cambio (disminución) en la sensibilidad del eje de HPA contra el tiempo entonces es determinado una base de día a día y final (Figuras 4A-4C, Columna 2), permitiendo la determinación de la dosis intra-articulares correctas en estado estacionario de corticosteroide para lograr, o para limitar, la supresión del eje de HPA al nivel deseado.
EJEMPLO 4: Preparación de micropartículas de triamcinolone acetónido por disco giratorio Un depósito farmacéutico fue preparado comprendido del corticosteroide, triamcinolona acetónido (TCA, 9a-Fluoro-11 ß,16a,17a,21-tetrahidroxi-1 ,4-pregnadien-3,20-diona 16,17-acetónido; 9a-Fluoro-16a-hidroxiprednisolona 16a,17a-acetónido) incorporado en las micropartículas de PLGA.
En una formulación conveniente de treinta días, 250 mg de triamcinolona acetónido y 750 mg de PLGA (proporción molar de láctido:glicólido de 75:25, viscosidad inherente de 0.4 dl_/g y peso molecular de 54 kDa) fueron dispersados en 14.25 gramos de diclorometano. La dispersión fue atomizada en micro-gotículas agregando la dispersión al pozo de alimentación de un disco giratorio, girando a una velocidad de aproximadamente 3300 rpm dentro de una cámara de temperatura controlada mantenida a 38-45° C. El solvente fue evaporado para producir micropartículas sólidas. Las micropartículas fueron recolectadas utilizando un separador ciclónico, y tamizado subsiguientemente por un cedazo 150 pm.
El tamaño de la partícula de las micropartículas que incorporan el TCA fue determinado utilizando difracción láser (Malvern Mastersizer 2000) dispersando una alícuota de 250 mg en agua, con el índice refractivo (Rl) para el agua y PLGA, ajustado a 1.33 y 1.46 respectivamente. La sonicación fue mantenida a medida que la muestra fue agitada a 2500 rpm y las mediciones tomadas cada 15 segundos, con el promedio de tres mediciones reportadas. 10 mg de microparticulas que contienen TCL fueron añadidos a 10 mL de dimetilsulfóxido (DMSO), mezclado hasta disolución y una alícuota analizada por HPLC para determinar la carga de fármaco de las microparticulas. Otros 4 mg de microparticulas que contienen TCA fueron suspendidos en 20 mL de salina amortiguada con fosfato (PBS) conteniendo 0,5% de dodecil sulfato de sodio (SDS) mantenido a 37° C. 0.5 mL de los medios fueron removidos a intervalos regulares, reemplazado en cada intervalo con una cantidad equivalente de medio fresco para mantener un volumen constante, y analizado por HPLC para determinar la liberación de microparticulas in vitro. El análisis por HPLC fue realizado utilizando un C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3.9 X 150 mm) y fase móvil de acetonitrilo al 35% a una velocidad de flujo de 1 ml/min con detección UV a 240 nm. Los resultados se muestran en el Cuadro 5.
CUADRO 5 Resultados analíticos para micropartículas de PLGA 75:25 con 25% de triamcinolone acetónido El perfil acumulativo in vitro de liberación es graficado en la Figura 5.
En una iteración de estos datos, la cantidad de TCA liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que lograría una supresión transitoria de cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 14 días, logra la supresión de cortisol de cortisol endógeno de menos de 35% como es mostrado en la Figura 6. En una segunda iteración de estos datos, la cantidad de triamcinolona acetónido liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2 que no suprimiría el eje de HPA, es decir la supresión de cortisol endógeno nunca excediendo 35% como es mostrado en la Figura 7. Estas dosis calculadas igualan 376 mg de micropartículas que contienen 94 mg de TCA y 80 mg de micropartículas que contienen 20 mg de TCA, respectivamente.
En una segunda preparación de la misma formulación, analizada y liberación in vitro graficada en la misma manera, los resultados son equivalentes como es mostrados en el Cuadro 6, y las Figuras 8, 9 y 10. La dosis humana calculada, como es ejemplificado en el Cuadro 2 que lograría una supresión transitoria del cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 4 días, logra la supresión de cortisol del cortisol endógeno de menos de 35% iguala 280 mg de micropartículas que contienen 70 mg de TCA. La dosis humana calculada, como es ejemplificado en el Cuadro 2 que no suprimiría el eje de HPA, es decir la supresión de cortisol endógeno nunca excediendo 35% iguala 68 mg de micropartículas que contienen 17 mg de TCA.
CUADRO 6 Resultados analíticos para la preparación alterna de triamcinolone acetónido nominal al 25% de micropartículas de PLGA 75:25 Influencia de PEG en las formulaciones de PLGA 75:25: En otras formulaciones convenientes, polietilenglicol fue añadido a los polímeros de PLGA 75:25 mientras se mantuvo constante la cantidad objetivo de triamcinolona acetónido. Las mezclas de PEG/PLGA son conocidas por permitir una liberación más completa y más rápida de los agentes farmacéuticos incorporados en las micropartículas que el PLGA solo (Cleek et al. "Microparticles of poly(DL-lactic-coglycolic acid)/poly(ethylene glycol) blénds for controlled drug delivery." J Control Reléase 48 (1997): 259-268; Morlock, et al. "Erythropoietin loaded microspheres prepared from biodegradable LPLG-PEO-LPLG triblock copolymers: protein stabilization and in-vitro reléase properties." J Control Reléase, 56 (1-3) (1998): 105-15; Yeh, "The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of láctido polymers and polyethylene glycol." J Microencapsul, 17(6) (2000): 743-56).
En una iteración, 250 mg de triamcinolona acetónido, 50 mg de polietilenglicol (PEG 1450) y 700 mg de PLGA (proporción molar de láctido: glicólido de 75:25, viscosidad inherente de 0.4 dUg y peso molecular de 54 kDa) fueron dispersados en 14 gramos de diclorometano. En otra iteración, 250 mg de triamcinolona acetónido, 100 mg de polietilenglicol (PEG 3350) y 650 mg de PLGA (proporción molar de láctido:glicólido de 75:25, viscosidad inherente de 0.4 dUg y peso molecular de 54 kDa) fueron dispersados en 13 gramos de diclorometano. Las dispersiones fueron atomizadas en micro-gotículas agregando la dispersión al pozo de alimentación de un disco giratorio, girando a una velocidad de aproximadamente 3300 rpm dentro de una cámara de temperatura controlada mantenida a 38-45° C. El solvente fue evaporado para producir micropartículas sólidas. Las micropartículas fueron recolectadas utilizando un separador ciclónico, y tamizado subsiguientemente por un cedazo 150 pm.
Las micropartículas fueron analizados como fue descrito antes y los datos son mostrados en el Cuadro 7.
CUADRO 7 Resultados analíticos de triamcinolone acetónido nominal al 25% en micropartículas de PLGA 75:25 que contienen aditivo de polietilen glicol (PEG) El perfil de liberación acumulativo in vitro es graficado en la Figura 1 1 y la Figura 12. El PEG no pareció aumentar la liberación del TCA en cualquier formulación, como sería esperado. De hecho, a porcentajes más altos de PEG, aunque un peso molecular diferente (porcentajes más altos de PEG 1350 fueran inmanejables debido a la aglomeración de micropartículas), la tasa de liberación fue más lenta.
En una iteración de éstos datos de liberación in vitro, la cantidad de TCA liberado por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que lograría una supresión temporal del cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 14 días, lograría la supresión de cortisol de cortisol endógeno de menos de 35% como es mostrado en la Figura 13 y la Figura 14. Estas dosis calculadas igualan 296 mg de micropartículas que contienen 74 mg de TCA y 316 mg de micropartículas que contienen 79 mg de TCA, respectivamente. En una segunda iteración de estos datos, la cantidad de triamcinolona acetónido liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2 que no suprimiría el eje de HPA, es decir la supresión de cortisol endógeno nunca excediendo 35% como es mostrado en la Figura 15 y 16. Estas dosis calculadas igualan 68 mg de micropartículas que contienen 17 mg de TCA y 88 mg de micropartículas que contienen 22 mg de TCA, respectivamente.
Otras formulaciones que contienen TCA fueron probadas con PEG y PLGA 75:25 sin éxito. Una formulación de micropartículas de PLGA que contiene 25% de TCA y 25% de PEG 1450 se aglomeró durante la fabricación y el almacenamiento. Otra formulación de PLGA que contiene 40% de TCA y 15% de PEG 1450 dio resultados similares a las micropartículas que contienen 40% de TCA y sin PEG.
Influencia del Contenido de Triamcinolone Acetónido en Micropartículas de PLGA 75:25: Depósitos de micropartículas que contienen Triamcinolona acetónido fueron preparados y analizados, como fue descrito antes, a excepción de utilizar 100 mg, 150 mg, 200 mg y 400 mg de triamcinolona acetónido y añadiendo a una solución de diclorometano PLGA al 5%. Las características de estas formulaciones son mostradas en el Cuadro 8.
CUADRO 8 Resultados analíticos de micropartículas de PLGA 75:25 que contienen cantidades variables de triamcinolona acetónido Los perfiles de liberación acumulativa in vitro para estos cuatro otros depósitos de micropartículas de PLGA 75:25 que contienen TCA son graficados en la Figura 17, junto con la formulación preferida (25% de TCA). Los datos tabulados y el gráfico muestran el impacto del por ciento de TCA incorporado en las micropartículas de PLGA en el perfil de liberación in vitro. Las micropartículas de PLGA que contienen 10%, 15% y 20% de TCA exhiben un perfil de liberación más lento, con una liberación acumulativa menos significativa por 28 días, menos de 20%, 30% y 55% respectivamente, que el depósito de PLGA con 25% de TCA ejemplificado en el Ejemplo 4. El depósito que contiene 40% de TCA exhibe un perfil de liberación más rápido, con mayor que 80% de la triamcinolona liberada al día 7 con una liberación acumulativa, total similar, que el depósito de PGLA con la 25% de TCA ejemplificado en el Ejemplo 4.
Influencia del Peso Molecular en las Formulaciones de Micropartículas de PLGA 75:25 con TCA: En otra formulación de micropartículas, el triamcinolona acetónido fue incorporado en PLGA de la misma proporción molar del láctido al glicólido como fue citado en el Ejemplo 4 pero de un peso molecular más bajo. Se sabe que el peso molecular bajo de PLGA permite una liberación más rápida y más completa de los agentes farmacéuticos incorporados en las micropartículas que sus contrapartes de peso molecular más alto. (Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24; Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymerin Drug Delivery (2006): Chapter 7). 250 mg de triamcinolona acetónido y 750 mg de PLGA (proporción molar de láctido a glicólido de 75:25, viscosidad inherente de 0.27 dlJg y peso molecular de 29 kDa) fueron dispersados en 14.25 gramos de diclorometano. La dispersión fue atomizada en micro-gotículas agregando la dispersión al pozo de alimentación de un disco giratorio, girando a una velocidad de aproximadamente 3300 rpm dentro de una cámara de temperatura controlada mantenida a 38-45° C. El solvente fue evaporado para producir micropartículas sólidas. Las micropartículas fueron recolectadas utilizando un separador ciclónico, y tamizado subsiguientemente por un cedazo 150 pm.
El tamaño de la partícula de las micropartículas que incorporan el TCA fue determinado utilizando difracción láser (Malvern Mastersizer 2000) dispersando una alícuota de 250 mg en agua, con el índice refractivo (Rl) para el agua y PLGA, ajustado a 1.33 y 1.46 respectivamente. La sonicación fue mantenida a medida que la muestra fue agitada a 2500 rpm y las mediciones tomadas cada 15 segundos, con el promedio de tres mediciones reportadas. 10 mg de micropartículas que contienen TCL fueron añadidos a 10 mL de dimetilsulfóxido (DMSO), mezclado hasta disolución y una alícuota analizada por HPLC para determinar la carga de fármaco de las micropartículas. Otros 4 mg de micropartículas que contienen TCA fueron suspendidos en 20 mL de salina amortiguada con fosfato (PBS) conteniendo 0,5% de dodecil sulfato de sodio (SDS) mantenido a 37° C. 0.5 mL de los medios fueron removidos a intervalos regulares, reemplazado en cada intervalo con una cantidad equivalente de medio fresco para mantener un volumen constante, y analizado por HPLC para determinar la liberación de micropartículas in vitro. Eil análisis por HPLC fue realizado utilizando un C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3.9 X 150 mm) y fase móvil de acetonitrilo al 35% a una velocidad de flujo de 1 ml/min con detección UV a 240 nm. Los resultados se muestran en el Cuadro 9.
CUADRO 9 Resultados analíticos de triamcinolone acetónido nominal al 25% en micropartículas de PLGA 75:25 (29 kDa) Los datos de liberación acumulativa in vitro son graficados en la Figura 18, junto con la formulación preferida que utiliza un PLGA 75:25 de peso molecular más alto. El uso de PLGA (29 kDa) de peso molecular más bajo no mejoró la liberación del triamcinolona acetónido de las micropartículas como se esperaba, de hecho la tasa de liberación disminuyó y la liberación fue incompleta en comparación con el PLGA (PLGA, 54 kDa) de peso molecular más alto.
En otra formulación de PLGA 75:25(29 kDa) de peso molecular bajo, polietilen glicol, 10% PEG 3350, fue añadido mientras se mantuvo la misma cantidad de triamcinolona acetónido. Como es mostrado con otras formulaciones que contienen PEG, no hubo un impacto de éste aditivo en el perfil de liberación in vitro porcentual acumulativo en comparación con la formulación que no contiene PEG (datos no mostrados).
Influencia de la Proporción de PLGA Láctido a Glicólido: En otras formulaciones de micropartículas de triamcinolona acetónido, PLGA de proporción equimolar de láctido a glicólido fueron empleadas en vez de PLGA (75:25). El PLGA (50:50) es conocido por permitir una degradación y liberación más rápida de los agentes farmacéuticos incorporados en las micropartículas que las de PLGA con mayor contenido de láctido contra glicólido (Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24; Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7). Múltiples formulaciones que utilizan PLGA 50:50 con cantidades diferentes de triamcinolona acetónido, con y sin PEG, PLGA de diferentes pesos moleculares y diferentes tapas extremas de PLGA fueron ejemplificados.
Las formulaciones fueron preparadas con 200 mg, 250 mg, 300 mg y 350 mg de triamcinolona acetónido y correspondiente cantidad de PLGA (proporción molar de láctido:glicólido de 50:50, viscosidad, inherente de 0.48 dUg y peso molecular de 66 kDa) para producir 1000 mg de sólidos totales que fueron dispersados en una cantidad de diclorometano para lograr una solución al 5% de PLGA. En otra iteración, 300 mg de triamcinolona acetónido, 100 mg de polietilenglicol (PEG 3350) y 650 mg de PLGA (proporción molar de láctido:glicólido de 50:50, viscosidad inherente de 0.48 dL/g y peso molecular de 66 kDa) fueron dispersados en 14.25 gramos de diclorometano. En otra iteración, 300 mg de triamcinolona acetónido y 700 mg de PLGA ( proporción molar de láctido:glicólido de 50:50, viscosidad inherente de 0.18 dL/g y peso molecular de 18 kDa) para producir 1000 mg de sólidos totales que fueron dispersados en 14.25 gramos de diclorometano. Las dispersiones fueron atomizadas en micro-gotículas agregando la dispersión al pozo de alimentación de un disco giratorio, girando a una velocidad de aproximadamente 3300 rpm dentro de una cámara de temperatura controlada mantenida a 38-45° C. El solvente fue evaporado para producir micropartículas sólidas. Las micropartículas fueron recolectadas utilizando un separador ciclónico, y tamizado subsiguientemente por un cedazo 150 pm.
El tamaño de la partícula de las micropartículas que incorporan el TCA fue determinado utilizando difracción láser (Malvern Mastersizer 2000) dispersando una alícuota de 250 mg en agua, con el índice refractivo (Rl) para el agua y PLGA, ajustado a 1.33 y 1.46 respectivamente. La sonicación fue mantenida a medida que la muestra fue agitada a 2500 rpm y las mediciones tomadas cada 15 segundos, con el promedio de tres mediciones reportadas. 10 mg de micropartículas que contienen TCL fueron añadidos a 10 mL de dimetilsulfóxido (DMSO), mezclado hasta disolución y una alícuota analizada por HPLC para determinar la carga de fármaco de las micropartículas. Otros 4 mg de micropartículas que contienen TCA fueron suspendidos en 20 mL de salina amortiguada con fosfato (PBS) conteniendo 0,5% de dodecil sulfato de sodio (SDS) mantenido a 37° C. 0.5 mL de los medios fueron removidos a intervalos regulares, reemplazado en cada intervalo con una cantidad equivalente de medio fresco para mantener un volumen constante, y analizado por HPLC para determinar la liberación de micropartículas in vitro. El análisis por HPLC fue realizado utilizando un C18 (Waters Nova-Pack C-18, 3.9 X 150 mm) y fase móvil de acetonitrilo al 35% a una velocidad de flujo de 1 ml/min con detección UV a 240 nm. Los resultados se muestran en el Cuadró lo.
CUADRO 10 Resultados analíticos de formulaciones de micropartículas de triamcinolone acetónido PLGA 50:50 Los perfiles de liberación in vitro de varias formulaciones de PLGA (50:50) son mostrados en la Figura 19. El uso de PLGA (50:50) no mejoró la cinética de liberación del triamcinolona acetónido en comparación con el PLGA (75:25). Inesperadamente, micropartículas de 25% de triamcinolona acetónido en PLGA (50:50) liberaron el corticosteroide a una tasa más lenta y dieron una liberación incompleta en comparación con la cantidad equivalente de triamcinolona acetónido incorporada en el PLGA 75:25. Toda la formulación de PLGA 50:50 mostró una fase de demora sustancial, donde poco o nada de TCA es liberado después de 7 días, lo que continúa hasta aproximadamente el día 50. Como es observado con las formulaciones de TCA PLGA 75:25, aumentando la cantidad de TCA aumenta la tasa de la liberación y permite que más TCA sea liberado antes de entrar en la fase de demora. Asimismo, la adición de PEG tiene influencia mínima en la tasa de la liberación de TCA, mientras el PLGA 50:50 de peso molecular más bajo disminuye la tasa de la liberación como es observado con las formulaciones de PLGA 75:25.
Basado en los estudios descritos en la presente, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase B, por ejemplo, las formulaciones de micropartículas de TCA, exhibiendo la cinética deseada de liberación tienen las características siguientes: (i) el corticosteroide está entre 22%-28% de las micropartículas; y (ii) el polímero es PLGA que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa, teniendo una viscosidad inherente en el intervalo de 0.3 a 0.5 dl_/g, y o teniendo una proporción molar de láctido:glicólido de 80:20 a 60:40.
EJEMPLO 5: Preparación de micropartículas de triamcinolone acetónido PLGA por sólido en emulsión de aceite en agua (S/Q7W) Un depósito farmacéutico fue preparado comprendido del corticosteroide, triamcinolona acetónido (TCA, 9a-Fluoro-1 i ,16a,17a,21-tetrahidroxi-1 ,4-pregnadien-3,20-diona 16,17-acetónido; 9a-Fluoro-16a-hidroxiprednisolona 16a,17a-acetónido) incorporado en las micropartículas.
Las formulaciones fueron preparadas disolviéndo aproximadamente 1 gramo de PLGA en 6.67 mL de diclorometano (DCM). A la solución del polímero, 400 mg de triamcinolona acetónido fue agregado y sonicado. Subsiguientemente, el corticosteroide que contiene la dispersión fue vertido en 200 mL de solución al 0.3% de alcohol polivinílico (PVA) homogeneizando con un homogenizador de Silverson utilizando un rotor fijo con un Silverson Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a aproximadamente 2,000 rpm para formar las micropartículas. Después de dos minutos, el vaso de precipitados fue retirado, y un agitador magnético de vidrio) añadió al vaso de precipitados, que entonces fue colocado en un agitador magnéticos de múltiples vías y agitado durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartículas entonces fueron lavadas con 2 litros de agua destilada, tamizadas por un tamiz de 100 mieras. Las micropartículas fueron entonces liofilizadas por más de 96 horas y empacadas al vacío.
El tamaño de partícula de las micropartículas que incorporaron el TCA fue determinado utilizando difracción láser (Beckman Coulter L 230) dispersando una alícuota de 50 mg en agua, con el índice refractivo (Rl) para el agua y PLGA, ajustado a 1.33 y 1.46 respectivamente. La muestra fue agitada a la medición del tamaño de partícula y se tomaron mediciones y los resultados se reportaron. La carga del fármaco fue determinada suspendiendo 10 mg nominales de micropartículas en 8 mi de metanol de grado HPLC y sonicando durante 2 horas. Las muestras entonces fueron centrifugadas a 14,000g por 15 min antes que una alícuota del sobrenadante fuera ensayada a través de HPLC como se describe a continuación. Las muestras de micropartículas cargadas con corticosteroide, nominalmente 1 g fueron colocadas en frascos de vidrio de 22 mi en 8- 20 mi de 0.5% v/v de Tween 20 en salina amortiguada con fosfato 100 mM y almacenadas en una incubadora a 37°C con agitación magnética a 130 rpm. Cada muestra de prueba fue preparada y fue analizada por duplicado para vigilar la variabilidad posible. En cada punto de tiempo en el estudio de liberación, se dejó a las micropartículas asentarse, y una alícuota de entre 4-1 6 mi de sobrenadante fue tomada, y reemplazada con un volumen igual de Tween 20 fresco 0.5% v/v en salina amortiguada con fosfato 100 mM. La carga del fármaco y las muestras de liberación in vitro fueron analizadas por HPLC utilizando una columna Hypersil C18 (100 mm, d.i. 5mm, tamaño de partícula 5µ?; ThermoFisher) y Beckman HPLC. Todas las muestras fueron corridas utilizando un volumen de inyección de muestra de 5µ?, y una temperatura de columna de 40°C. Una fase móvil ¡socrática fase de 60% de metanol y 40% de agua fue utilizada a una velocidad de flujo de 1ml/min, con detección a una longitud de onda de 254nm.
En un grupo de formulaciones convenientes de treinta días, el PLGA es un PLGA tapado en el extremo con un éster (proporción molar de láctido:glicólido de 75:25, viscosidad inherente de 0.71 dl_ g y peso molecular de 114kDa) con 10% o 20% de polímero de tribloque (TB)(PLGA-PEG-PLGA). El polímero de Tribloque fue sintetizado utilizando un método descrito por Zentner et al 2001 (Zentner et al. "Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water-insoluble drugs." J Control Reléase 72 (2001 ): 203-15) y refinado por Hou et al 2008 (Hou et al., "In situ gelling hydrogels incorporating microparticles as drug delivery carriers for regenerative medicine." J Pharm Sci 97(9) (2008): 3972-80). Es sintetizado utilizando una polimerización de apertura de anillo de dimeros cíclicos de D, L-láctido y glicólido con PEG de 1 ,500 kDa en la presencia de octoato estañoso. La liberación in vitro (proporción molar de láctido:glicólido de 50:50, viscosidad inherente de 0.40 dl_/g y peso molecular de 66 kDa). Los resultados analíticos para estas formulaciones se muestran en el Cuadro 1 1.
CUADRO 11 Resultados analíticos de Triamcinolone Acetónido nominal al 28.6% en Formulaciones de Micropartículas de PLGA 75:25 más Tribloque Los perfiles de liberación acumulativosl in vitro para amba formulaciones que contienen tribloque son mostrados en la Figura 20. La cantidad de tribloque en las formulaciones probadas no influyó la liberación acumulativa porcentual.
En una iteración de estos datos, la cantidad de TCA liberado por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que puede lograr una supresión temporal de cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 14 días, logra la supresión de cortisol de cortisol endógeno de menos de 35%. Estas dosis calculadas igualan 149 mg de micropartículas que contienen 35 mg de TCA y 252 micropartículas que contienen 62 mg de TCA, para las formulaciones de 10% y 20% de tribloque respectivamente (Figura 21 y Figura 22). En una segunda iteración de estos datos, la cantidad de TCA liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que no tendría una supresión del eje de HPA, es decir más de 35%de supresión de cortisol endógeno. Estas dosis calculadas igualan 66 mg de micropartículas que contienen 16 mg de TCA y 47 micropartículas que contienen 12 mg de TCA, para las formulaciones de 10% y 20% de tribloque respectivamente (Figura 23 y Figura 24).
En otra formulación conveniente que dura más de 30 días y hasta 90 días, el polímero de PLGA consiste en dos polímeros de PLGA 75:25 de peso molecular diferente en. una proporción de dos a uno, PLGA 75:25 (proporción molar de láctido:glicólido de 75:25, viscosidad inherente de 0.27 cIL/g y peso molecular de 29 kDa) y PLGA tapado en el extremo con éster 5.5E (proporción molar de láctido:glicólido de 75:25, viscosidad inherente de 0.58 dl_/g y peso molecular de 86 kDa), respectivamente. La formulación fue procesada como fue descrito antes con la excepción de que 200 mg de triamcinolona acetónido fue utilizado en la formulación en vez de 400 mg y analizado de manera similar como se describe para otras formulaciones. Los resultados se muestran en el Cuadro 12.
CUADRO 12 Resultados analíticos de triamcinolona acetónido nominal al 16.7% en formulación de micropartículas de PGLA 75:25 de peso molecular mezclado PLGA (proporción molar de Carga (%) Eficiencia Tamaño de Liberación láctido:glicólido/viscosidad fármaco de partícula In vitro (%) inherente/peso TCA Incorporación (Dv, µ?) molecular/% objetivo % peso) TCA/ % PEG 75:25 éster tapado en el 14.6 87.7 D0.1 : 36.5 d(a 1 : 12.4 extremo µ?t? día 2: 21.6 0.58 dL/g D0.5: 54.0 día 3: 27.3 86 kDa pm día 4 33.6 y D0.9: 69.4 día 6: 41.2 75:25 ácido carboxNico pm día 9: 50.7 tapado en el extremo día 12: 54.3 0.27 dL/g día 17 62.0 29 kDa día 20 73.1 día 25 75.5 16.7% TCA día 30 82.9 día 35 84.6 día 42: 87.4 día 49: 89.2 Los datos de liberación de TCA porcentuales acumulativos in vitro son graficados en la Figura 25.
En una iteración de éstos datos de liberación in vitro, la cantidad de TCA liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que puede lograr una supresión temporal de cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 14 días, logra la supresión de cortisol de cortisol endógeno de menos de 35%. Esta dosis calculada iguala 317 mg de micropartículas que contienen 46 mg de TCA. En una segunda iteración de estos datos, la cantidad de TCA liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que no tendría una supresión del eje de HPA, es decir más de 35%de supresión de cortisol endógeno. Esta dosis calculada iguala 93 mg de micropartículas que contienen 14 mg de TCA.
Varios otros depósitos de triamcinolona acetónido PLGA fueron formulados en la misma manera como fue descrito antes con polímeros diferentes incluyendo policaprolactona (14 kDa), PLGA 50:50 (ácido carboxílico tapado en el extremo, 0.44 dL/g, MW 56 kDa), PLGA 85:15 (ácido carboxílico tapado en el extremo, 0.43 dL/g, 56 kDa) y una formulación de peso molecular mezclado utilizando PLGA 75:25 (ácido carboxílico tapado en el extremo, 0.27 dlJg, MW 29 kDa) y PLGA 75:25 (éster tapado en el extremo, 0.57 dL/g, MW 86 kDa) en una proporción de dos a uno. La liberación porcentual acumulativa in vitro de triamcinolona acetónido es mostrada en la Figura 28. Ninguna de estas formulaciones fue conveniente para un depósito farmacéutico nominal de treinta días o más de duración. La policaprolactona libera todo el triamcinolona acetónido antes de 14 días. Las micropartículas de PLGA 50:50 liberaron aproximadamente 35% de su contenido al día 12 y entonces entraron en una fase de demora donde nada de fármaco fue liberado hasta por 30 días. Las micropartículas de PLGA 85:15 exhibieron cinéticas de liberación in vitro similares al PLGA 50:50, liberando aproximadamente 30% de su contenido al día 12 y entonces entrando a una fase de demora donde nada de fármaco fue liberado hasta por 30 días (Vea la Figura 28). Un fenómeno similar es visto como es mostrado en el Ejemplo 4, donde el PLGA 75:25 de peso molecular mezclado exhibe inesperadamente una liberación inicial más rápida del triamcinolona acetónido que el PLGA 50:50.
Basado en los estudios descritos en la presente, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase B, por ejemplo, las formulaciones de micropartículas de TCA, exhibiendo la cinética deseada de liberación tienen las características siguientes: (i) el corticosteroide está entre 2%-28% de las micropartículas; y (ii) el polímero es (1 ) PLGA que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa, teniendo una viscosidad inherente en el intervalo de 0.3 a 0.5 dL/g, conteniendo Tribloque 10%-20% y/o teniendo una proporción molar de láctidorglicólido de 80:20 a 60:40 o (2) una mezcla de PGLAs de peso molecular alto y bajo en una proporción de dos a uno. El PLGA de peso molecular bajo tiene un peso molecular de intervalo de 15-35 kDa y un intervalo de la viscosidad inherente de 0.2 a 0.35 dUg, y PLGA de peso molecular alto tiene un intervalo de 70-95 kDa y un intervalo de la viscosidad inherente de 0.5 a 0.70 dl_/g.
EJEMPLO 6: Preparación de micropartículas de prednisolone PLGA por sólido en emulsión de aceite en agua (S/O W) Un depósito farmacéutico fue preparado comprendido del corticosteroide, prednisolona (PRED, 11 B,17,21-trihidroxipregna-1 ,4-dien-3,20- diona) incorporado en las micropartículas en PLGA 50:50.
Las formulaciones fueron preparadas disolviéndo aproximadamente 1 gramo de PLGA 50:50 (proporción molar de láctidoiglicólido de 50:50, viscosidad inherente 0.44 dL/g, MW 56 kDa) en 6.67 mL de diclorometano (DCM). A la solución del polímero, 400 mg de prednisolona fue agregado y sonicado. Subsiguientemente, el corticosteroide que contiene la dispersión fue vertido en 200 mL de solución al 0.3% de alcohol polivinílico (PVA) homogeneizando con un homogenizador de Silverson utilizando un rotor fijo con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a 2,000 rpm para formar las micropartículas. Después de dos minutos, el vaso de precipitados fue retirado, y un agitador magnético de vidrio) añadió al vaso de precipitados, que entonces fue colocado en un agitador magnéticos de múltiples vías y agitado durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartículas entonces fueron lavadas con 2 litros de agua destilada, tamizadas por un tamiz de 100 mieras. Las micropartículas fueron entonces liofilizadas por más de 96 horas y empacadas al vacío.
El tamaño de partícula de las micropartículas que incorporan el PRED fue determinado utilizando difracción láser (Beckman Coulter L 230) dispersando una alícuota de 50 mg en agua, con el índice refractivo (Rl) para el agua y PLGA, ajustado a 1.33 y 1.46 respectivamente. La muestra fue agitada a la medición del tamaño de partícula y se tomaron mediciones y los resultados se reportaron. La carga del fármaco fue determinada suspendiendo 10 mg nominales de micropartículas en 8 mi de metanol de grado HPLC y sonicando durante 2 horas. Las muestras entonces fueron centrifugadas a 14,000g por 15 min antes que una alícuota del sobrenadante fuera ensayada a través de HPLC como se describe a continuación. Las muestras de micropartículas cargadas con corticosteroide, nominalmente 1 g fueron colocadas en frascos de vidrio de 22 mi en 8- 20 mi de 0.5% v/v de Tween 20 en salina amortiguada con fosfato 100 mM y almacenadas en una incubadora a 37°C con agitación magnética a 130 rpm. Cada muestra de prueba fue preparada y fue analizada por duplicado para vigilar la variabilidad posible. En cada punto de tiempo en el estudio de liberación, se dejó a las micropartículas asentarse, y una alícuota de entre 4-1 6 mi de sobrenadante fue tomada, y reemplazada con un volumen igual de Tween 20 fresco 0.5% v/v en salina amortiguada con fosfato 100 mM. La carga del fármaco y las muestras de liberación in vitro fueron analizadas por HPLC utilizando una columna Hypersil C18 (100 mm, d i. 5mm, tamaño de partícula 5µ?; ThermoFisher) y Beckman HPLC. Todas las muestras fueron corridas utilizando un volumen de inyección de muestra de 5µ?, y temperatura de columna de 40° C. Una fase móvil ¡socrática de 60% de metanol y 40% de agua fue utilizada a una velocidad de flujo de 1ml/min, con detección a una longitud de onda de 254nm. Los resultados analíticos son mostrados en el Cuadro 13.
CUADRO 13 Resultados analíticos de prednisolone nominal al 28.6% en formulación de micropartículas de PLGA 50:50 El perfil de liberación in vitro de las micropartículas de prednisolona PLGA es mostrado en la Figura 29. Esta formulación es conveniente para una formulación de 30 días o más.
En una iteración de los datos de liberación in vitro porcentuales acumulativos, la cantidad de prednisolona liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que puede lograr una supresión temporal de cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 14 días, logra la supresión de cortisol de cortisol endógeno de menos de 35% (Figura 30). La dosis calculada iguala 699 mg de micropartículas que contienen 133 mg de PRED. En una segunda iteración de estos datos, la cantidad de PRED liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2 que no suprimiría el eje de HPA, es decir la supresión endógena de cortisol de menos de 35% (Frigura 31 ). Esta dosis calculada iguala 377 mg de micropartículas que contienen 72 mg de PRED.
Con base en los estudios descritos en la presente, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase A, por ejemplo, las formulaciones de micropartículas de prednisolona, exhibiendo la cinética deseada de liberación tienen las características siguientes: (i) el corticosteroide está entre 10%-40% de las micropartículas, por ejemplo, entre 15%-30% de las micropartículas; y (¡i) el polímero es PLGA que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 a 75 kDa, teniendo una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dl_/g, y o teniendo una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55.
EJEMPLO 7: Preparación de micropartículas de betametasona PLGA por sólido en emulsión de aceite en agua (S/O/W) Un depósito farmacéutico fue preparado comprendido del corticosteroide, betametasona (BETA, 9-Fluoro-1 1 B,17,21-trihidroxi-16B-metilpregna-1 ,4-dien-3,20-diona) incorporado en las micropartículas en PLGA 50:50.
Una formulación fue preparada disolviéndo aproximadamente 1 gramo de PLGA 50:50 (proporción molar de láctido:glicólido de 50:50, viscosidad inherente 0.44 dl_/g, MW 56 kDa) en 6,67 mL de diclorometano (DCM). A la solución del polímero, 400 mg de betametasona fue agregado y sonicado. Subsiguientemente, el corticosteroide que contiene la dispersión fue vertido en 200 mL de solución al 0.3% de alcohol polivinílico (PVA) homogeneizando con un homogenizador de Silverson utilizando un rotor fijo con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a 2,000 rpm para formar las micropartículas. Después de dos minutos, el vaso de precipitados fue retirado, y un agitador magnético de vidrio) añadió al vaso de precipitados, que entonces fue colocado en un agitador magnéticos de múltiples vías y agitado durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartículas entonces fueron lavadas con 2 litros de agua destilada, tamizadas por un tamiz de 100 mieras. Las micropartículas fueron entonces liofilizadas por más de 96 horas y empacadas al vacío.
El tamaño de partícula de las micropartículas que incorporan BETA fue determinado utilizando difracción láser (Beckman Coulter L 230) dispersando una alícuota de 50 mg en agua, con el índice refractivo (Rl) para el agua y PLGA, ajustado a 1.33 y 1.46 respectivamente. La muestra fue agitada a la medición del tamaño de partícula y se tomaron mediciones y los resultados se reportaron. La carga del fármaco fue determinada suspendiendo 10 mg nominales de micropartículas en 8 mi de metanol de grado HPLC y sonicando durante 2 horas. Las muestras entonces fueron centrifugadas a 14,000g por 15 min antes que una alícuota del sobrenadante fuera ensayada a través de HPLC como se describe a continuación. Las muestras de micropartículas cargadas con corticosteroide, nominalmente 1 g fueron colocadas en frascos de vidrio de 22 mi en 8- 20 mi de 0.5% v/v de Tween 20 en salina amortiguada con fosfato 100 mM y almacenadas en una incubadora a 37°C con agitación magnética a 130 rpm. Cada muestra de prueba fue preparada y fue analizada por duplicado para vigilar la variabilidad posible. En cada punto de tiempo en el estudio de liberación, se dejó a las micropartículas asentarse, y una alícuota de entre 4-1 6 mi de sobrenadante fue tomada, y reemplazada con un volumen igual de Tween 20 fresco 0.5% v/v en salina amortiguada con fosfato 100 mM. La carga del fármaco y las muestras de liberación in vitro fueron analizadas por HPLC utilizando una columna Hypersil C18 (100 mm, d.i. 5mm, tamaño de partícula 5µ?; ThermoFisher) y Beckman HPLC. Todas las muestras fueron corridas utilizando un volumen de inyección de muestra de 5µ?, y una temperatura de columna de 40°C. Una fase móvil isocrática fase de 60% de metanol y 40% de agua fue utilizada a una velocidad de flujo de 1ml/min, con detección a una longitud de onda de 254nm. Las características analíticas de las micropartículas de betametasona PLGA son mostradas en el Cuadro 14.
CUADRO 14 Resultados analíticos de betametasona nominal al 28.6% en formulación de micropartículas de PLGA 50:50 El perfil de liberación in vitro de las micropartículas de betametasona PLGA es mostrado en la Figura 32. Esta formulación es conveniente para una formulación de 30 días o más.
En una iteración de los datos de liberación in vitro, la cantidad de betametasona liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que puede lograr una supresión temporal de cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 14 días, logra la supresión de cortisol de cortisol endógeno de menos de 35%. Esta dosis calculada iguala 1 1 1 mg de micropartículas que contienen 25 mg de betametasona. En una segunda iteración de estos datos, la cantidad de betametasona liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2 que no suprimiría el eje de HPA, es decir la supresión endógena de cortisol nunca excediendo 35%. Esta dosis calculada iguala 38 mg de micropartículas que contienen 9 mg de betametasona. Estas dosis son representados gráficamente en las Figuras 33 y 34.
Con base en los estudios descritos en la presente, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase C, por ejemplo, las formulaciones de micropartículas de betametasona, exhibiendo la cinética deseada de liberación tienen las características siguientes: (i) el corticosteroide está entre 10%-40% de las micropartículas, por ejemplo, entre 15%-30% de las micropartículas; y (ii) el polímero es PLGA que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 45 a 70 kDa, teniendo una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dL/g, y o teniendo una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 40:55.
EJEMPLO 8: Preparación de micropartículas de propionato de fluticasona PLGA por sólido en emulsión de aceite en agua (S/O/W) Un depósito farmacéutico fue preparado comprendido del corticosteroide, propionato de fluticasona (FLUT, S-(fluorometil) 6a,9-difluoro-11 ß, 17-dih¡drox¡-16a-metil-3-oxoandrosta-1 ,4-dien-1 ß-?ß^???????, 17-propionato) incorporado en las micropartículas en PLGA 50:50.
Una formulación fue preparada disolviéndo aproximadamente 1 gramo de PLGA 50:50 (proporción molar de láctido:glicólido de 50:50, viscosidad inherente 0.45 dL/g, peso molecular 66 kDa) en 6.67 mL de diclorometano (DCM). A la solución del polímero, 200 mg de propionato de fluticasona fue agregado y sonicado. Subsiguientemente, el corticosteroide que contiene la dispersión fue vertido en 200 mL de solución al 0.3% de alcohol polivinílico (PVA) homogeneizando con un homogenizador de Silverson utilizando un rotor fijo con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a 2,000 rpm para formar las micropartículas. Después de dos minutos, el vaso de precipitados fue retirado, y un agitador magnético de vidrio) añadió al vaso de precipitados, que entonces fue colocado en un agitador magnéticos de múltiples vías y agitado durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartículas entonces fueron lavadas con 2 litros de agua destilada, tamizadas por un tamiz de 100 mieras. Las micropartículas fueron entonces liofilizadas por más de 96 horas y empacadas al vacío.
El tamaño de partícula de las Imicropartículas que incorporan F:LUT fue determinado utilizando difracción láser (Beckman Coulter L 230) dispersando una alícuota de 50 mg en agua, con el índice refractivo (Rl) para el agua y PLGA, ajustado a 1.33 y 1.46 respectivamente. La muestra fue agitada a la medición del tamaño de partícula y se tomaron mediciones y los resultados se reportaron. La carga del fármaco fue determinada suspendiendo 10 mg nominales de micropartículas en 8 mi de metanol de grado HPLC y sonicando durante 2 horas. Las muestras entonces fueron centrifugadas a 14,000g por 15 min antes que una alícuota del sobrenadante fuera ensayada a través de HPLC como se describe a continuación. Las muestras de micropartículas cargadas con corticosteroide, nominalmente 1 g fueron colocadas en frascos de vidrio de 22 mi en 8- 20 mi de 0.5% v/v de Tween 20 en salina amortiguada con fosfato 100 mM y almacenadas en una incubadora a 37°C con agitación magnética a 130 rpm. Cada muestra de prueba fue preparada y fue analizada por duplicado para vigilar la variabilidad posible. En cada punto de tiempo en el estudio de liberación, se dejó a las micropartículas asentarse, y una alícuota de entre 4-1 6 mi de sobrenadante fue tomada, y reemplazada con un volumen igual de Tween 20 fresco 0.5% v/v en salina amortiguada con fosfato 100 mM. La carga del fármaco y las muestras de liberación in vitro fueron analizadas por HPLC utilizando una columna Hypersil C18 (100 mm, d.i. 5mm, tamaño de partícula 5µ?; ThermoFisher) y Beckman HPLC. Todas las muestras fueron corridas utilizando un volumen de inyección de muestra de 5µ?, y temperatura de columna de 40°C. Una fase móvil ¡socrática de 60% de metanol y 40% de agua fue utilizada a una velocidad de flujo de 1 ml/min, con detección a una longitud de onda de 254 nm. Los resultados analíticos de las micropartículas de propionato de fluticasona PLGA son mostrados en el Cuadro 15.
CUADRO 15 Resultados analíticos de fluticasona nominal al 16.7% en formulación de micropartículas de 50:50 El perfil de liberación in vitro de las micropartículas de propionato de fluticasona PLGA es mostrado en la Figura 35. Esta formulación es conveniente para una formulación de 30 días o más.
En una iteración de los datos de liberación in vitro, la cantidad de propionato de fluticasona liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que puede lograr una supresión temporal de cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 14 días, logra la supresión de cortisol de cortisol endógeno de menos de 35%. Esta dosis calculada ¡guala 178 mg de micropartículas que contienen 15 mg de propionato de fluticasona. En una segunda iteración de estos datos, la cantidad de propionato de fluticasona liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2 que no suprimiría el eje de HPA, es decir la supresión endógena de cortisol nunca excediendo 35%. Esta dosis calculada iguala 24 mg de micropartículas que contienen 2 mg de propionato de fluticasona. Estas dosis son representados gráficamente en las Figuras 36 y 37.
Otros depósitos de propionato de fluticasona PLGA fueron formulados en la misma manera como fue descrito antes con polímeros de PLGA diferentes o cantidades de propionato de fluticasona. En una formulación, un polímero de PLGA con una proporción de láctido a glicólido mayor (PLGA 75:25 (PLGA 75:25 tapado en el extremo con éster, proporción molar de láctido:glicólido de 75:25, 0.58 dIJg, MW 86 kDa) fue utilizado en vez del PLGA 50:50 como fue descrito anteriormente. A diferencia de los preparaciones de triamcinolona acetónido descritas en el Ejemplo 5, pero esperado típicamente como es descrito en la literatura, la proporción mayor de láctido a glicólido tuvo como resultado una liberación más lenta, donde 30% de liberación en 14 días, seguido por una fase de demora substancial donde muy poco fármaco es liberado por un mínimo de treinta días. En otro ejemplo, 400 mg de propionato de fluticasona en vez de 200 mg fue utilizado en la preparación de micropartículas de PLGA 50:50 (carga de fármaco objetivo de 28.6%. A diferencia de las preparaciones de micropartículas de triamcinolona acetónido, la carga de fármaco mayor no tuvo como resultado una liberación apreciablemente diferente de propionato de fluticasona; La Figura 38 muestra la liberación in vitro de las tres formulaciones de propionato de fluticasona.
Con base en los estudios descritos en la presente, las formulaciones de micropartículas de corticosteroide de Clase D, por ejemplo, la fluticasona o formulaciones de micropartículas de propionato de fluticasona, exhibiendo la cinética deseada de liberación tienen las características siguientes: (i) el corticosteroide está entre 8%-20% de las micropartículas, y (ii) el polímero es PLGA que tiene un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa, teniendo una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dl_/g, y o teniendo una proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55.
EJEMPLO 9: Preparación de micropartículas de dexametasona por dispersión solvente en PLGA Un depósito farmacéutico fue preparado comprendido del corticosteroide, dexametasona (DEX, 9-Fluoro-11ß, 17,21 -trihidroxi- 6a- metilpregna-1 ,4-d¡en- 3,20-diona)) incorporado en las micropartículas en PLGA 50:50.
Una formulación fue preparada disolviéndo aproximadamente 1 gramo de PLGA 50:50 (proporción molar de láctido:glicólido de 50:50, viscosidad inherente 0.45 dL/g, peso molecular 66 kDa) en 6.67 ml_ de diclorometano (DCM). A la solución del polímero, 200 mg de dexametasona fue agregado y sonicado. Subsiguientemente, el corticosteroide que contiene la dispersión fue vertido en 200 ml_ de solución al 0.3% de alcohol polivinílico (PVA) homogeneizando con un homogenizador de Silverson utilizando un rotor fijo con un Silverson Square Hole High Shear Screen™, ajustado para girar a 2,000 rpm para formar las micropartículas. Después de dos minutos, el vaso de precipitados fue retirado, y un agitador magnético de vidrio) añadió al vaso de precipitados, que entonces fue colocado en un agitador magnéticos de múltiples vías y agitado durante cuatro horas a 300 rpm para evaporar el DCM. Las micropartículas entonces fueron lavadas con 2 litros de agua destilada, tamizadas por un tamiz de 100 mieras. Las micropartículas fueron entonces liofilizadas por más de 96 horas y empacadas al vacío.
El tamaño de partícula de las micropartículas que incorporan DEX fue determinado utilizando difracción láser (Beckman Coulter L 230) dispersando una alícuota de 50 mg en agua, con el índice refractivo (Rl) para el agua y PLGA, ajustado a 1.33 y 1.46 respectivamente. La muestra fue agitada a la medición del tamaño de partícula y se tomaron mediciones y los resultados se reportaron. La carga del fármaco fue determinada suspendiendo 10 mg nominales de micropartículas en 8 mi de metanol de grado HPLC y sonicando durante 2 horas. Las muestras entonces fueron centrifugadas a 14,000g por 15 min antes que una alícuota del sobrenadante fuera ensayada a través de HPLC como se describe a continuación. Las muestras de micropartículas cargadas con corticosteroide, nominalmente 1 g fueron colocadas en frascos de vidrio de 22 mi en 8- 20 mi de 0.5% v/v de Tween 20 en salina amortiguada con fosfato 100 mM y almacenadas en una incubadora a 37°C con agitación magnética a 130 rpm. Cada muestra de prueba fue preparada y fue analizada por duplicado para vigilar la variabilidad posible. En cada punto de tiempo en el estudio de liberación, se dejó a las micropartículas asentarse, y una alícuota de entre 4-1 6 mi de sobrenadante fue tomada, y reemplazada con un volumen igual de Tween 20 fresco 0.5% v/v en salina amortiguada con fosfato 100 mM. La carga del fármaco y las muestras de liberación in vitro fueron analizadas por HPLC utilizando una columna Hypersil C18 (100 mm, d.i. 5mm, tamaño de partícula 5µ?; ThermoFisher) y Beckman HPLC. Todas las muestras fueron corridas utilizando un volumen de inyección de muestra de 5µ?, y temperatura de columna de 40° C. Una fase móvil ¡socrática de 60% de metanol y 40% de agua fue utilizada a una velocidad de flujo de 1ml/min, con detección a una longitud de onda de 254 nm. Los resultados analíticos para las micropartículas de dexametasona PLGA son mostrados en el Cuadro 16.
CUADRO 16 Resultados analíticos de dexametasona nominal al 28.6% en formulación de micropartículas de PLGA 50:50 La liberación porcentual acumulativa in vitro de la dexametasona es mostrado en 39, y tiene como resultado una formulación conveniente para un mínimo de treinta días y, asumiendo la liberación lineal, probablemente hasta 60 días.
En una iteración de los datos de liberación in vitro, la cantidad de dexametasona liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2, que puede lograr una supresión temporal de cortisol endógeno (mayor que 50%) y, dentro de 14 días, logra la supresión de cortisol de cortisol endógeno de menos de 35%. En una segunda iteración de estos datos, la cantidad de dexametasona liberada por día fue calculada con base en una dosis humana, como es ejemplificado en el Cuadro 2 que no suprimiría el eje de HPA, es decir la supresión endógena de cortisol nunca excediendo 35%. En el caso de dexametasona, donde los datos son truncados, ambas dosis humanas calculadas son iguales; 36 mg de micropartículas que contienen 8 mg de dexametasona. Las dosis son representadas gráficamente en la Figura 40.
EJEMPLO 10: Farmacología, farmacocinética y estudio exploratorio de seguridad de formulaciones de corticosteroide En un estudio exploratorio de seguridad en ratas, dosis únicas intra-articulares (IA) dosis de TCA de liberación inmediata (TCA IR) (0.18 y 1.125 mg) y las dosis de TCA en formulación de micropartículas de PLGA 75:25 (FX006) (0.28, 0.56 y 1.125 mg (es decir, la dosis posible máxima) de TCA) fueron evaluados. Las muestras de sangre fueron recolectadas en varios puntos de tiempo para la determinación de concentraciones en plasma. Los datos de concentración en plasma-tiempo de este estudio y el análisis farmacocinético (PK) de los mismos es mostrado en las Figuras 41A-41 D a 43 y Cuadros 17-20.
Como es visto en las Figuras 41A-41 D, el FX006 dosificado a 1.125 mg tuvo como resultado una absorción muy lenta de TCA en la circulación sistémica y una Cmax notablemente más baja en comparación con el TCA IR.
Como se muestra en el Cuadro 17, los valores de AUCo-t medios de TCA después de 1.125 mg de administración de FX006 fueron 2.1 -veces menores que esos observados para TCA IR (es decir, 2856 contra 6065 ng.h/mL, respectivamente). Los valores de Cma medios de TCA después de 1.125 mg de administración de FX006 fueron 15-veces menores que esos observados para TCA IR (es decir, 125 contra 8.15 ng/mL, respectivamente). La absorción de TCA después de la administración de FX006 fue más lenta que esa observada para TCA IR, con valores de Tmax medios observados a 3.33 y 1.00 h, respectivamente. La vida media de eliminación de TCA después de la administración de 1.125 mg de FX006 y TCA IR fue 451 y 107 h, respectivamente.
CUADRO 17 Resumen de parámetros farmacocinéticos en plasma de TCA Los resultados antes mencionados sugieren una distribución y biodisponibilidad más lenta del TCA en la circulación sistémica después de la administración de FX006 en comparación con TCA IR. Sin desear ser limitado por teoría, la distribución más lenta de FX006 en la circulación sistémica puede estar relacionada al tiempo de residencia más largo de FX006 en el sitio de inyección. Esto es apoyado por la disponibilidad menor de la formulación de micropartículas de FX006 en la fase temprana de "arranque", donde sólo 4-9 % de producto es liberado, comparado a por lo menos 23 % del producto de IR.
La biodisponibilidad de TCA en la circulación sistémica después de la administración de FX006 fue de 3 veces menor que esa observada para el TCA IR, como es mostrado en el Cuadro 18.
CUADRO 18 Biodisponibilidad de TCA en el plasma Para los niveles de dosis de 0.56 y 1.125 mg de FX006, los % F aparente fueron 23.1% y 58.1%, respectivamente. Los datos de IV en ratas mostrados en el Cuadro 19 fueron utilizados como una referencia para calcular F.
CUADRO 19 Parámetros farmacocinéticos de TCA en plasma de rata después de administración i.v. (50 mg/kg de bolo + 23 mg/kg/h de Infusión) de fosfato de triamcinolona acetónido de Rojas et al., " icrodialysis of triamcinolone acetonide ¡n rat muscle." J Pharm Sci 92(2) (2003):394-397.
El "arranque" inicial (es decir, la exposición hasta 24 H) sumó menos de 10% de la exposición sistémica total de FX006. El arranque inicial sumó ~23-62% de la exposición total para el producto de TCA IR, como es mostrado en el Cuadro 20.
CUADRO 20 Disponibilidad relativa de TCA en el plasma (arranque inicial contra liberación demorada) En este mismo estudio, los grupos de animales fueron sacrificados 28 días después de la dosificación, y el resto fue terminado en el Día 42. Los pesos corporales fueron vigilados a través del estudio y los órganos clave (bazo, glándulas suprarrenales, el timo) fueron pesados en la necropsia. La rodilla inyectada y las articulaciones de control contralaterales fueron preparadas para la evaluación histológica. Secciones teñidas conazul de Toluidina de articulaciones fueron evaluadas para alteraciones relacionadas al tratamiento. Los cambios histológicos fueron descritos, donde fue posible, según su distribución, gravedad, y carácter morfológico.
El análisis histológico demostró las observaciones siguientes. Primero, las articulaciones inyectadas de animales tratados con placebo (microesferas de PLGA de molde) tuvieron infiltración multifocal mínima de macrófago en asociación con microesferas de 20-130 µ?? de diámetro, mientras que ninguna de las articulaciones inyectadas con FX006 activo mostró la presencia de ninguna microesfera al Día 28. Las articulaciones de rata tratada con placebo no tuvieron cambios de cartílago ni articulación salvo por la presencia de quistes espontáneos de cartílago en algunas articulaciones (1 en el Día 28, 2 en el Día 42) en las rodillas derechas (inyectadas). Las rodillas izquierdas en las articulaciones de rata tratada con placebo fueron normales. En comparación, ambas rodillas en los grupos de la dosis alta de TCA IR y la dosis alta y media de FX006 mostraron alguna hipocelularidad suave de médula ósea y atrofia de la placa de crecimiento (dependiente de la dosis para FX006). Ambas rodillas en los animales de la dosis baja de TCA IR y FX006 fueron normales. Los quistes espontáneos del cartílago notados en anímales de placebo también fueron notados en todos los grupos dosificados con FX006 sin ningún aumento en la incidencia ni la gravedad. La dosis alta de TCA IR aumentó los quistes de cartílago en el Día 42 pero no en el Día 28. En general, los animales tratados con FX006 tuvieron cartílago articular normal a pesar de la presencia de efectos catabólicos en otras estructuras articulares, que fue probablemente más fácilmente observado por motivo de la joven edad de los animales.
En términos generales, todos los efectos observados de FX006, especialmente en la dosis alta, tal como pérdida de peso y pesos reducidos de órganos también fueron vistos con el TCA IR. El transcurso del tiempo de la inhibición del eje de HPA (medido como niveles corticosterona) es mostrado en la Figura 42. Debe ser notado que en la dosis más baja de FX006 (0.28 mg; círculos) los niveles de corticosterona fueron inhibidos inicialmente pero recuperados a cerca de la línea de base al día 14 post-dosis. Asimismo, con el TCA IR en la dosis más baja (0.18 mg), los niveles de corticosterona fueron recuperados al día 7 (cuadrados). Con la dosis media (0.56 mg) y alta (1.125 mg)de FX006 y la dosis alta de TCA IR (1.125 mg), los niveles de corticosterona fueron inhibidos más tiempo como es mostrados en la Figura 42.
Un análisis de PK-PD demostró que inhibición de corticosterona fue correlacionada con niveles sistémicos de TCA y siguió un modelo inhibitorio clásico tal como es mostrado en la Figura 43. El IC50 fue aproximadamente 1 ng/mL y el Emax fue logrado a 50-80 ng/mL.
EJEMPLO 11: Evaluación de eficacia de dosis únicas de TCA de liberación inmediata y formulación de micropartículas de TCA en el modelo animal de osteoartritis Los estudios descritos en la presente fueron diseñados para probar y evaluar la eficacia de las formulaciones de micropartículas de corticosteroide proporcionadas en la presente en comparación con formulaciones de corticosteroide de liberación inmediata. Mientras los estudios en la presente utilizan TCA, es comprendido que otros corticosteroides, incluyendo otros corticosteroides de Clase B, corticosteroides de Clase A, corticosteroides de Clase C, y corticosteroides de Clase D, pueden ser evaluados utilizando estos materiales, métodos y modelos animales.
La eficacia de únicas dosis intra-articulares (IA) de FX006 (TCA en formulación de micropartículas de PLGA 75:25 ) y TCA IR (liberación inmediata) fue evaluada en un modelo de rata de osteoartritis de la rodilla a través de sensibilización y desafío por polisacárido de peptidoglicano (PGPS). El modelo implica preparar los animales con una inyección intra-articular de PGPS en la rodilla derecha. Al día siguiente, cualquier animal con ninguna molestia de rodilla fue eliminado de los grupos de artículo de prueba y colocado en el grupo de línea de base. Dos semanas más tarde, la inflamación de la rodilla fue reactivada por una inyección de vena de cola de PGPS, 2.5 h después de dosis IA con FX006 o TCA IR en las dosis seleccionadas (n=1 O/grupo). Las diferencias en soporte de peso y andar (como una medida de dolor articular experimentado por los animales), histopatología etc. PK de plasma PK, etc, fueron evaluados.
Las dosis de FX006 (0.28, 0.12, 0.03 mg) y TCA IR (0.06, 0.03 mg) para este estudio fueron seleccionadas con base en datos del estudio descrito antes en el Ejemplo 10 y una corrida inicial del modelo de PGPS en el que sólo TCA IR fue evaluado en dos niveles de dosis IA. Los objetivos del estudio presente debían demostrar lo Siguiente: FX006 es eficaz a dosis que no inhiben el eje de HPA La duración de la eficacia es una función de la dosis FX006 proporciona alivio contra el dolor más prolongado en comparación con el TCA IR - ya que sólo aproximadamente 10% de la carga útil del TCA se espera sea liberada del FX006 en las primeras 24 hr, un grupo de dosis de TCA IR (0.03 mg) fue escogido para igualar 10% del TCA en FX006 a una dosis de 0.28 mg Los efectos de las dosis igualadas de FX006 y TCA IR (0.03 mg) La duración de la eficacia fue evaluada por 3 reactivaciones diferentes, 2 semanas aparte. Después de ese punto, la artritis observada en los animales llega a ser más esparcida haciendo a la eficacia en la rodilla índice más difícil de evaluar.
En la primera reactivación, los animales tratados con vehículo demuestran andar doloroso como es demostrado por altas puntuaciones de dolor (3.5 fuera de un máximo de 4 posible) como es mostrado en las Figuras 44A, 44B, y 44C. FX006 a 0.28 mg (cuadrados) mostró buena eficacia. En el estudio anterior descrito en el Ejemplo 10, esta dosis fue demostrada para inhibir el eje de HPA inmediatamente después de la dosificación pero un regreso a la función de la línea de base fue demostrado al día 14. Interesantemente, esta dosis de FX006 continuó siendo eficaz con la 2a y 3a reactivaciones en los Días 14 y 28 cuando la función de eje de HPA fue presumiblemente normal. También debe ser notado que ya que la función del eje de HPA volvió a la línea de base al día 7 a una dosis de 0.18 mg de TCA IPv en el estudio anterior descrito en el Ejemplo 10, los efectos de las dosis de TCA IR utilizados en el estudio presente (0.06 y 0.03 mg) fueron también en la presencia de función normal del eje de HPA después de una inhibición transitoria inicial. Las mediciones de Corticosterona del estudio presente (como un indicador de la función del eje de HPA) son presentadas como cambio de la línea de base para cada grupo de tratamiento en la Figura 46. Como es demostrado de estos datos, los niveles de corticosterona para todos los grupos recuperados al día 14; ya que el objetivo de eficacia prolongada con FX006 en la presencia de función normal del eje de HPA fue logrado.
En términos generales, una clara dependencia a la dosis de la respuesta fue notada para tanto el FX006 como el TCA IR. También, si menos de 10% de esta dosis está disponible para el día después de la dosificación (Día 1), debe ser notado en la Figura 44B que la eficacia de FX006 a 0.28 mg (cuadrados) es mayor que TCA IR a 0.03 mg (triángulos) en todas las evaluaciones. Además, la duración de eficacia de TCA (tanto FX006 como IR) parece ser una función de la dosis, sin embargo, la liberación prolongada de TCA de las microesferas de PLGA en FX006 tiene como resultado una eficacia más sostenida. Esto es más claramente representado en otra representación de los datos en la Figura 45 en la que la respuesta máxima para cada dosis como fue determinado por las calificaciones de andar/dolor en el Día 1 después de cada reactivación (Días 1 , 15 y 29) son graficados. La Figura 46 gráfica el transcurso de tiempo de recuperación de corticosterona para todos los grupos de estudio. En general, a través de todos los grupos que recibieron el corticosteroide, hubo recuperación.
Los niveles en plasma de TCA fueron medidos en muestras tomadas de todas las ratas en la línea de base (Día -4), Días 0 (2 hr postdosificación), 1 , 3, 8, 14, 17, 21 , 28, y 31. Las curvas de concentración-tiempo para todos los grupos de tratamiento son mostradas en la Figura 47A. La figura 47B muestra sólo los grupos de dosis de FX006 en una escala más grande ya que las concentraciones máximas de plasma con FX006 fueron mucho más bajas que ésas con TCA IR.
La evaluación histopatológica de las rodillas tomada de todos los animales al final del estudio (Día 32 al final de la 3a reactivación de artritis) demostró mejora estadísticamente significativa por FX006 en las dosis altas y medias (0.28 y 0.12 mg) en la calificación histológica compuesta y calificación de cada componente (inflamación, pannus, daño de cartílago y resorción de hueso) como es mostrado en la Figura 48. Como fue descrito antes, la dosis de 0.28 mg de FX006 demostró eficacia fuerte (es decir, actividad analgésica) a través de las 3 reactivaciones, mientras que la dosis de 0.12 mg fue activa pero a un grado menor a través de las 3 reactivaciones. En las dosis de TCA IR utilizadas, la duración de la eficacia fue en su mayor parte por la primera reactivación de artritis, con eficacia parcial de la dosis más alta (0.06 mg) en la segunda reactivación, y esto también se tradujo a una mejora no significativa mucho más pequeña en las calificaciones histológicas. Importante, estos datos demuestran que el TCA no tiene efecto dañino en el cartílago y como ha sido descrito en otros establecimientos, reduce realmente el daño al cartílago en un ambiente inflamatorio.
En conclusión, la residencia prolongada de TCA en la articulación con dosificación IA con FX006 tuvo como resultado extender la duración de la eficacia en el modelo de rata PGPS de artritis con una mejora histológica significativa en la inflamación, formación de pannus, daño de cartílago y resorción de hueso. El FX006 tuvo estos efectos sin inhibir la función del eje de HPA como es demostrado por el regreso a la línea de base de los niveles de corticosterona dentro de 14 días después de la dosificación. Las implicaciones clínicas para el tratamiento de pacientes con osteoartritis, artritis reumatoide y otros trastornos articulares inflamatorios son como sigue: La inyección intra-articular de formulaciones de micropartículas de corticosteroide de liberación sostenida proporciona alivio contra el dolor prolongado con respecto a la inyección intra-articular de esteroides de liberación inmediata.
La inyección intra-articular de formulaciones de micropartículas de corticosteroide de liberación sostenida es eficaz en reducir dolor e inflamación en dosis que no inhiben el eje de HPA.
La duración de la eficacia de la liberación sostenida de formulaciones intra-articulares de micropartículas de corticosteroide es una función de la dosis.
La inyección intra-articular de formulaciones de micropartículas de corticosteroide de liberación sostenida aminora, detiene, revierte, o de otro modo inhibe el daño estructural a tejidos causado por inflamación.
Aunque modalidades particulares hayan sido reveladas en la presente con todo detalle, esto ha sido hecho a manera de ejemplo para propósitos sólo de ilustración, y no pretende ser limitante con respecto al alcance de las reivindicaciones anexas, siguientes. En particular, es contemplado por los inventores que varias sustituciones, alteraciones, y modificaciones pueden ser hechas a la invención sin separase del espíritu y el alcance de la invención como es definida por las reivindicaciones. Otros aspectos, ventajas, y modificaciones son consideradas estando dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes. Las reivindicaciones presentadas son representativas de las invenciones reveladas en la presente. Otras invenciones sin reclamar también son contempladas. Los solicitantes se reservan el derecho de seguir tales invenciones en reivindicaciones posteriores.

Claims (56)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REVINDICACIONES
1.- Una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartículas.
2 - Una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase B que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contienen el corticosteroide de Clase B, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
3 - Una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprende un corticosteroide de Clase B y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase B comprende entre 22% a 28% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (i) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.3 a 0.5 dL/g; o (iii) un proporción molar de láctido:glicólido de 80:20 a.60:40.
4.- La población de conformidad con la reivindicación 1 , la preparación de conformidad con la reivindicación 2 o la formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el copolímero es biodegradable.
5. - La población de conformidad con la reivindicación 1 , la preparación de conformidad con la reivindicación 2 o la formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es un copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA).
6. - La población de conformidad con la reivindicación 1 , la preparación de conformidad con la reivindicación 2 o la formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el corticosteroide de Clase B es triamcinolona acetónido o un análogo químico disponible comercialmente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7.- La población de conformidad con la reivindicación 1 , la preparación de conformidad con la reivindicación 2 o la formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 10 a 100 µ??.
8.- La población de conformidad con la reivindicación 1 , la preparación de conformidad con la reivindicación 2 o la formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el copolímero d.e ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido glicólico del intervalo de aproximadamente 80:20 a 60:40.
9. - La población de conformidad con la reivindicación 1 , la preparación de conformidad con la reivindicación 2 o la formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico:ácido glicólico de 75:25.
10. - La población de conformidad con la reivindiqación 1 , la preparación de conformidad con la reivindicación 2 o la formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque las micropartículas comprenden adicionalmente una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% en peso de las micropartículas.
11. - La población de conformidad con la reivindicación 1 , la preparación de conformidad con la reivindicación 2 o la formulación de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el corticosteroide de Clase B es liberado por entre 14 días y 90 días.
12. - Una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en un matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de las micropartículas.
13. - Una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase A que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contienen el corticosteroide de Clase A, en donde el corticosterolde de Clase A comprende entre 15% a 30% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
14. - Una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprende un corticosteroide de Clase A y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase A comprende entre 15% a 30% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (i) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dUg; o (iii) un proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55.
15. - La población de conformidad con la reivindicación 12, la preparación de conformidad con la reivindicación 13 o la formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el copolímero es biodegradable.
16. - La población de conformidad con la reivindicación 12, la preparación de conformidad con la reivindicación 13 o la formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es un copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA).
17. - La población de conformidad con la reivindicación 12, la preparación de conformidad con la reivindicación 13 o la formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el corticosteroide de Clase A es prednisolona o un análogo químico disponible comercialmente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. - La población de conformidad con la reivindicación 12, la preparación de conformidad con la reivindicación 13 o la formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 10 a 100 pm.
19. - La población de conformidad con la reivindicación 12, la preparación de conformidad con la reivindicación 13 o la formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido de glicólico del intervalo de aproximadamente 60:40 a 45:55.
20. - La población de conformidad con la reivindicación 12, la preparación de conformidad con la reivindicación 13 o la formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico:ácido glicólico de 50:50.
21. - La población de conformidad con la reivindicación 12, la preparación de conformidad con la reivindicación 13 o la formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque las micropartículas comprenden adicionalmente una porción de polietilenglicol (F'EG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% en peso de las micropartículas.
22. - La población de conformidad con la reivindicación 12, la preparación de conformidad con la reivindicación 13 o la formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el corticosteroide de Clase A es liberado por entre 14 días y 90 días.
23. - Una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase C o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartículas.
24. - Una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase C que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contienen el corticosteroide de Clase C, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
25. - Una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprenden un corticosteroide de Clase C y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase C comprende entre 15% a 30% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (i) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dlJg; o (iii) un proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55.
26. - La población de conformidad con la reivindicación 23, la preparación de conformidad con la reivindicación 24 o la formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el copolimero es biodegradable.
27. - La población de conformidad con la reivindicación 23, la preparación de conformidad con la reivindicación 24 o la formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es un copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA).
28. - La población de conformidad con la reivindicación 23, la preparación de conformidad con la reivindicación 24 o la formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el corticosteroide de Clase C es betametasona o un análogo químico disponible comercialmente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
29. - La población de conformidad con la reivindicación 23, la preparación de conformidad con la reivindicación 24 o la formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 10 a 100 pm.
30. - La población de conformidad con la reivindicación 23, la preparación de conformidad con la reivindicación 24 o la formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido de glicólico del intervalo de aproximadamente 60:40 a 45:55.
31. - La población de conformidad con la reivindicación 23, la preparación de conformidad con la reivindicación 24 o la formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico:ácido glicólico de 50:50.
32.- La población de conformidad con la reivindicación 23, la preparación de conformidad con la reivindicación 24 o la formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque las micropartículas comprenden adicionalmente una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% en peso de las micropartículas.
33.- La población de conformidad con la reivindicación 23, la preparación de conformidad con la reivindicación 24 o la formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el corticosteroide de Clase C es liberado por entre 14 días y 90 días.
34.- Una población de micropartículas que comprende un corticosteroide de Clase D o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo incorporado en un matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las micropartículas.
35.- Una preparación de liberación controlada o sostenida de un corticosteroide de Clase D que comprende micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico que contienen el corticosteroide de Clase D, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de la matriz de micropartículas de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico.
36. - Una formulación que comprende (a) micropartículas de liberación controlada o sostenida que comprende un corticosteroide de Clase D y una matriz de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico, en donde el corticosteroide de Clase D comprende entre 8% a 20% de las micropartículas y en donde el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una o más de las características siguientes: (i) un peso molecular en el intervalo de aproximadamente 40 a 70 kDa; (ii) una viscosidad inherente en el intervalo de 0.35 a 0.5 dl_/g; o (¡ii) un proporción molar de láctido:glicólido de 60:40 a 45:55.
37. - La población de conformidad con la reivindicación 34, la preparación de conformidad con la reivindicación 35 o la formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el copolímero es biodegradable.
38.- La población de conformidad con la reivindicación 34, la preparación de conformidad con la reivindicación 35 o la formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico es un copolímero de ácido poli(láctico-co-glicólico) (PLGA).
39.- La población de conformidad con la reivindicación 34, la preparación de conformidad con la reivindicación 35 o la formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el corticosteroide de Clase D es propionato de fluticasona, fluticasona, o un análogo químico disponible comercialmente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
40. - La población de conformidad con la reivindicación 34, la preparación de conformidad con la reivindicación 35 o la formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque las micropartículas tienen un diámetro medio de entre 10 a 100 pm.
41. - La población de conformidad con la reivindicación 34, la preparación de conformidad con la reivindicación 35 o la formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico: ácido de glicólico del intervalo de aproximadamente 60:40 a 45:55.
42. - La población de conformidad con la reivindicación 34, la preparación de conformidad con la reivindicación 35 o la formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el copolímero de ácido láctico-ácido glicólico tiene una proporción molar de ácido láctico:ácido glicólico de 50:50.
43 - La población de conformidad con la reivindicación 34, la preparación de conformidad con la reivindicación 35 o la formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque las micropartículas comprenden adicionalmente una porción de polietilenglicol (PEG), en donde la porción de PEG comprende entre 25% a 0% en peso de las micropartículas.
44.- La población de conformidad con la reivindicación 34, la preparación de conformidad con la reivindicación 35 o la formulación de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque el corticosteroide de Clase D es liberado por entre 14 días y 90 días. *
45. - El uso de la población de micropartículas de las reivindicaciones 1 , 12, 23 ó 34, la preparación de liberación controlada o sostenida de las reivindicaciones 2, 13, 24 ó 35, o la formulación de las reivindicaciones 3, 14, 25 ó 36, para preparar un medicamento para tratar dolor o inflamación en un paciente.
46. - El uso de la población de micropartículas de las reivindicaciones 1 , 12, 23 ó 34, la preparación de liberación controlada o sostenida de las reivindicaciones 2, 13, 24 ó 35, o la formulación de las reivindicaciones 3, 14, 25 ó 36, para la preparar un medicamento tratar dolor o inflamación en un paciente; en donde la población de micropartículas, la preparación de liberación controlada o sostenida o la formulación liberan el corticosteroide por lo menos por 14 días a una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA).
47. - El uso de la población de micropartículas de las reivindicaciones 1 , 12, 23 ó 34, la preparación de liberación controlada o sostenida las reivindicaciones 2, 13, 24 ó 35, o la formulación de las reivindicaciones 3, 14, 25 ó 36, para preparar un medicamento para aminorar, detener o revertir el daño estructural progresivo de tejido asociado con la enfermedad inflamatoria crónica en un paciente.
48. - El uso de la población de micropartículas de las reivindicaciones 1 , 12, 23 ó 34, la preparación de liberación controlada o sostenida de las reivindicaciones 2, 13, 24 ó 35, o la formulación de las reivindicaciones 3, 14, 25 ó 36, para preparar un medicamento para aminorar, detener o revertir el daño estructural progresivo de tejido asociado con la enfermedad inflamatoria crónica en un paciente; en donde la población de micropartículas, la preparación de liberación controlada o sostenida o la formulación libera el corticosteroide por lo menos por 14 días a una tasa que no suprime adversamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal (eje de HPA).
49. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 48, en donde el medicamento se adapta para ser administrable como una o más inyecciones.
50. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 45 a 48, en donde el paciente tiene osteoartritis, artritis reumatoide, artritis gotosa aguda, y sinovitis.
51.- Un método para fabricar la población de micropartículas de la reivindicación 1 , la preparación de liberación controlada o sostenida de la reivindicación 2 o la formulación de la reivindicación 3, en donde las micropartículas son fabricadas utilizando un procedimiento de evaporación de solvente en donde el corticosteroide de Clase B es dispersado en una solución orgánica de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y la mezcla es tratada para remover el solvente de la mezcla, produciendo así las micropartículas.
52.- El método de fabricación de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado además porque el procedimiento de evaporación de solvente utiliza un aparato de secado por aspersión o de lecho fluidizado para remover el solvente y producir las micropartículas.
53. - El método de fabricación de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizado además porque el procedimiento de evaporación de solvente utiliza un disco giratorio.
54. - Un método para fabricar la población de micropartículas de la reivindicación 12, la preparación de liberación controlada o sostenida de la reivindicación 13 o la formulación de la reivindicación 14, en donde las micropartículas son fabricadas utilizando un procedimiento de sólido en emulsión de aceite en agua en donde el corticosteroide de Clase A es dispersado en una solución orgánica de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y añadido a un solvente acuoso para producir las micropartículas.
55. - Un método para fabricar la población de micropartículas de la reivindicación 23, la preparación de liberación controlada o sostenida de la reivindicación 24 o la formulación de la reivindicación 35, en donde las micropartículas son fabricadas utilizando un procedimiento de sólido en emulsión de aceite en agua en donde el corticosteroide de Clase C es dispersado en una solución orgánica de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y añadido a un solvente acuoso para producir las micropartículas.
56. - Un método para fabricar la población de micropartículas de la reivindicación 34, la preparación de liberación controlada o sostenida de la reivindicación 35 o la formulación de la reivindicación 36, en donde las micropartículas son fabricadas utilizando un procedimiento de sólido en emulsión de aceite en agua en donde el corticosteroide de Clase D es dispersado en una solución orgánica de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico y añadido a un solvente acuoso para producir las micropartículas.
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