KR101927551B1 - 관절 통증의 치료를 위한 코르티코스테로이드 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 의해 야기되는 통증을 비롯한 통증을 치료하기 위해, 그리고 골관절염 또는 류마티스성 관절염에 의해 야기되는 관절 조직 및/또는 관절주위 조직에 대한 손상과 같은 염증성 질환에 의해 야기되는 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키기 위해 사용하기 위한 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제를 제공한다. 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제를 내인성 코르티솔 생성에 대한 임상적으로 의미 없는 효과 또는 측정 가능하지 않은 효과에 의해 수반되는 효능을 발생시키는 (즉시 방출형 성분과 함께 또는 이 성분 없이) 지속 방출 투용량 형태로서 국소적으로 투여한다.

Description

관절 통증의 치료를 위한 코르티코스테로이드{CORTICOSTEROIDS FOR THE TREATMENT OF JOINT PAIN}
관련 출원
본 출원은 2010년 8월 4일자에 출원된 미국 가출원 제61/370,666호의 이익을 주장한다. 본 출원의 내용은 그 전문이 본 출원에 참조문헌으로 포함된다.
기술분야
본 발명은 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 의해 야기되는 통증을 비롯한 통증을 치료하기 위한, 그리고 골관절염 또는 류마티스성 관절염에 의해 야기되는 관절 조직 및/또는 관절주위 조직에 대한 손상과 같은 염증성 질환에 의해 야기되는 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키기 위해 사용하기 위한 코르티코스테로이드의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 상기 코르티코스테로이드를 내인성 코르티솔 생성에 대한 임상적으로 의미 없는 효과 또는 측정 가능하지 않은 효과에 의해 수반되는 효능을 발생시키는 (즉시 방출형 성분과 함께 또는 이 성분 없이) 지속 방출 투용량 형태로서 국소적으로 투여한다.
코르티코스테로이드는 신체의 모든 조직에 영향을 미치고 다양한 세포 효과를 생성시킨다. 이러한 스테로이드는 탄수화물, 지질, 단백질 생합성 및 대사작용, 및 물 및 전해질 균형을 조절한다. 세포 생합성 또는 대사작용에 영향을 미치는 코르티코스테로이드는 글루코코르티코이드라 칭하고, 물 및 전해질 균형에 영향을 미치는 코르티코스테로이드는 미네랄로코르티코이드라 칭한다. 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 둘 다 부신 피질로부터 방출된다.
특히 연장된 시간 기간 동안의 코르티코스테로이드의 투여는 다수의 원치않는 부작용을 가질 수 있다. 코르티코트로핀 방출 인자의 분비를 담당하는 시상하부, 부신 피질 자극 호르몬의 분비를 담당하는 뇌하수체와 코르티솔을 분비하는 부신 피질 사이의 상호의존적인 피드백 메커니즘은 시상하부-뇌하수체-부신(HPA: hypothalamic-pituitary-adrenal) 축이라 칭한다. 이러한 HPA 축은 다양한 원치않는 부작용을 발생시키는 코르티코스테로이드의 투여에 의해 억제될 수 있다.
따라서, 코르티코스테로이드의 작용의 국소 기간을 연장하고, 이러한 투여와 관련된 전신적인 부작용을 감소시키기 위한 의학적인 수요가 존재한다. 따라서, 임상적으로 의미 없는 HPA 축 억제 또는 측정 가능하지 않은 HPA 축 억제를 발생시키는 코르티코스테로이드에 의한, 관절 통증과 같은 통증 및 염증의 지속적인 국소 치료를 위한 방법 및 조성물에 대한 수요가 당해 분야에서 존재한다. 게다가, 골관절염 또는 류마티스성 관절염으로부터 생기는 관절 조직에 대한 손상과 같은 염증성 질환에 의해 야기되는 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키거나 그렇지 않으면 억제하기 위한 의학적인 수요가 존재한다.
본 출원은 코르티코스테로이드를 사용하여 통증 및 염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 기재하고 있다. 본 출원에 제공된 조성물 및 방법은 마이크로입자 제제 내의 하나 이상의 코르티코스테로이드를 사용한다. 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는, 예를 들면 HPA 축의 억제 연장을 비롯하여 코르티코스테로이드 투여의 최소 장기간 부작용으로 통증 및/또는 염증을 치료하는 데 효과적이다. 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 환자의 통증 및/또는 염증의 부위에서 또는 그 부위의 근처에서 주사에 의한 국소 투여와 같은 투여에 적합하다. 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는, 예를 들면 HPA 축의 억제 연장을 비롯하여 코르티코스테로이드 투여의 최소 장기간 부작용으로 진행성 질환과 관련된 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키거나 그렇지 않으면 억제하는 데 효과적이다. 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 구조적인 조직 손상의 부위에서 또는 그 부위의 근처에서 주사에 의한 국소 투여와 같은 투여에 적합하다. 본 출원에서 사용되는 바와 같은 HPA 축의 억제 "연장"은 투여 후, 예를 들면 주사 후 14 일째에 35% 초과의 코르티솔 억제의 수준을 의미한다. 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는, 코르티솔 억제의 수준이 투여 후, 예를 들면 주사 후 14 일째에 35%에 있거나 이보다 적도록, 상기 코르티코스테로이드를 일 용량으로 및 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 전달한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는, 코르티솔 억제의 수준이 투여 후, 예를 들면 주사 후 14 일째에 무시할만하고/하거나 검출 불가능하도록, 상기 코르티코스테로이드를 일 용량으로 및 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 전달한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는, 코르티솔 억제의 수준이 주사 후 어느 때에도 무시할만하도록, 상기 코르티코스테로이드를 일 용량으로 및 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 전달한다. 따라서, 이러한 실시양태에서의 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 임의의 상당한 HPA 축 억제의 부재 하에 효과적이다. 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 투여는, 예를 들면 주사 후 처음 수 일 내에, 처음 2 일 내에 및/또는 처음 24 시간 내에 HPA 축 억제의 초기 "분출(burst)"을 발생시킬 수 있지만, 주사 후 14일째에, HPA 축의 억제는 35% 미만이다.
특정한 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 지속 방출 형태를 통증 및 염증을 치료하기 위해 국소적으로 투여한다. 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 국소 투여는, 예를 들면 환자의 통증의 부위에서의 또는 그 부위의 근처에서의 관절내 공간, 관절주위 공간, 연조직, 병소, 경막외 공간, 신경주위 공간, 또는 주공(foramenal) 공간으로의 주사에 의해 발생할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 상기 제제는 즉시 방출형 성분을 추가로 포함한다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 지속 방출 형태를, 예를 들면 골관절염, 류마티스성 관절염, 통풍성 관절염, 윤활낭염, 건막염, 상과염, 활막염 또는 다른 관절 질병으로 인한 통증의 치료를 위해 (예를 들면, 단일 주사에 의해 또는 순차 주사로서) 관절내 공간으로 투여한다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 지속 방출 형태를 염증성 질병, 예를 들면 건선과 같은 코르티코스테로이드 반응성 피부병의 염증성 및 소양성 발현의 치료를 위해 (예를 들면, 단일 주사에 의해 또는 순차 주사로서) 연조직 또는 병소에 투여한다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 지속 방출 형태를 파행성 보행(Neurogenic Claudication)과 같은 코르티코스테로이드 반응성 퇴행성 근골격계 질병의 치료를 위해 (예를 들면, 단일 주사에 의해 또는 순차 주사로서) 경막외 공간, 신경주위 공간, 주공 공간 또는 다른 척추 공간으로 투여한다. 본 발명의 특정한 바람직한 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 지속 방출 형태를, 예를 들면 골관절염의 진행과 관련된 연골에 대한 손상과 같은 진행성 질환과 관련된 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키거나 그렇지 않으면 억제하기 위해 (예를 들면, 단일 주사에 의해 또는 순차 주사로서) 관절내 공간 또는 연조직으로 투여한다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 즉시 방출 형태 및 지속 방출 형태의 조합을, 예를 들면 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 다른 관절 질병(들)으로 인한 통증의 치료를 위해 (예를 들면, 단일 주사에 의해 또는 순차 주사로서) 관절내 공간으로 투여한다. 본 발명의 특정한 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 즉시 방출 형태 및 지속 방출 형태의 조합을, 예를 들면 골관절염의 진행과 관련된 연골에 대한 손상과 같은 진행성 질환과 관련된 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키거나 그렇지 않으면 억제하기 위해 (예를 들면, 단일 주사에 의해 또는 순차 주사로서) 관절내 공간 또는 연조직으로 투여한다. 본 발명의 실시양태의 제제 및 방법은 이러한 질환 또는 병태의 급성 증세(예를 들면, 통증 및 염증)의 즉시 경감을 성취할 수 있고, 코르티코스테로이드 투여와 관련된 장기간 전신적인 부작용을 회피하면서 지속적인 또는 장기간 치료(예를 들면, 진행성 질환과 관련된 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키거나 그렇지 않으면 억제하는 것)를 추가로 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 마이크로입자 매트릭스(예를 들면, PLGA, PLA, 하이드로겔, 히알우론산 등)가 코르티코스테로이드를 혼입시키는 제제를 제공하고, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 2 주 이상, 바람직하게는 3 주 이상, 예를 들면 30 일까지, 또는 60 일까지, 또는 90 일까지 및 그 이후에도 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출을 제공한다. 일 양태에서, 본 발명은 마이크로입자 매트릭스(예를 들면, PLGA, PLA, 하이드로겔, 히알우론산 등)가 코르티코스테로이드를 혼입시키는 제제를 제공하고, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 2 주 이상, 바람직하게는 3 주 이상, 예를 들면 30 일까지, 또는 60 일까지, 또는 90 일까지 및 그 이후에도 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출을 제공한다.
상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 심지어는 상기 코르티코스테로이드가 투여의 부위에서, 예를 들면 관절내 공간에서 더 이상 잔류하지 않은 뒤에도 및/또는 상기 코르티코스테로이드가 전신 순환에서 더 이상 검출되지 않은 뒤에도 지속적인 효능을 보유한다. 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 심지어는 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제가 투여의 부위에서, 예를 들면 관절내 공간에서 더 이상 잔류하지 않은 뒤에도 및/또는 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제가 전신 순환에서 더 이상 검출되지 않은 뒤에도 지속적인 효능을 보유한다. 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 심지어는 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제가 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드의 방출을 중지시킨 뒤에도 지속적인 효능을 보유한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자 제제에 의해 방출된 상기 코르티코스테로이드는 투여 후 적어도 1 주, 적어도 2 주, 적어도 3 주, 적어도 4 주, 적어도 5 주, 적어도 6 주, 적어도 7 주, 적어도 8 주, 적어도 9 주, 적어도 12 주, 또는 12 주 이상 동안 효능을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자 제제에 의해 방출된 상기 코르티코스테로이드는 상기 코르티코스테로이드 및/또는 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에 대한 잔류 기간의 적어도 2 배, 적어도 3 배, 또는 3 배 이상인 일정한 시간 기간 동안 효능을 보유한다. 몇몇 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출은 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않을 것이다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 마이크로입자 매트릭스(예를 들면, PLGA, 하이드로겔, 히알우론산 등)가 코르티코스테로이드를 혼입시키는 제어 방출형 또는 지속 방출형 제제를 제공하고, 상기 제제는 0 일 내지 14 일, 예를 들면 1 일째부터 시작하여 14 일째에 종료하는 제1 시간 기간 동안의 본 출원에서 코르티코스테로이드의 초기 "분출"이라고도 칭하는 초기 신속한 방출 이외에, 2 주 이상, 바람직하게는 3 주 이상, 예를 들면 30 일까지, 또는 60 일까지, 또는 90 일까지 및 그 이후의 제2 시간 기간 동안의 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. 코르티코스테로이드 수준을 실험실내 측정할 때, 상기 마이크로입자 제제로부터의 코르티코스테로이드 방출의 때때로의 초기 분출을 볼 수 있지만, 이러한 초기 분출을 생체내 볼 수 있거나 볼 수 없다는 것을 주목해야 하다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명은 마이크로입자 매트릭스(예를 들면, PLGA, 하이드로겔, 히알우론산 등)가 코르티코스테로이드를 혼입시키는 제어 방출형 또는 지속 방출형 제제를 제공하고, 상기 제제는 0 일 내지 14 일, 예를 들면 1 일째부터 시작하여 14 일째에 종료하는 제1 시간 기간 동안의 본 출원에서 코르티코스테로이드의 초기 "분출"이라고도 칭하는 초기 신속한 방출 이외에, 2 주 이상, 바람직하게는 3 주 이상, 예를 들면 30 일까지, 또는 60 일까지, 또는 90 일까지 및 그 이후의 제2 시간 기간 동안의 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있고, 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출은 투여 후 14 일째에 50% 초과의 수준으로 HPA 축을 억제하지 않는 속도로 방출된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출은 투여 후 14 일째에서의 35%로 또는 35% 미만으로의 HPA 축 억제의 수준과 같이 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출은 HPA 축을 상당히 억제하지 않고, 예를 들면 HPA 축 억제의 수준은 주사 후 14 일째에 무시할만하고/하거나 검출 가능하지 않다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출은 HPA 축을 상당히 억제하지 않고, 예를 들면 HPA 축 억제의 수준은 주사 후 모든 시기에 무시할만하다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 길이는 21 일 내지 90 일이다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 길이는 21 일 내지 60 일이다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 길이는 14 일 내지 30 일이다. 몇몇 실시양태에서, 초기 "분출" 성분의 방출의 길이는 0 일 내지 10 일이고, 예를 들면 1 일째부터 시작하여 10 일째에 종료한다. 몇몇 실시양태에서, 초기 "분출" 성분의 방출의 길이는 0 일 내지 6 일이고, 예를 들면 1 일째부터 시작하여 6 일째에 종료한다. 몇몇 실시양태에서, 초기 "분출" 성분의 방출의 길이는 0 일 내지 2 일이고, 예를 들면 1 일째부터 시작하여 2 일째에 종료한다. 몇몇 실시양태에서, 초기 "분출" 성분의 방출의 길이는 0 일 내지 1 일이고, 예를 들면 1 일째부터 시작하여 1 일째에 종료한다.
본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제를 본 출원에서 "병용 치료"라고도 칭하는 임의의 각종의 치료의 조합으로 사용할 수 있다. 예를 들면, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제를, 투여 이후 1 일 내지 14 일 동안의 높은 국소 노출을 제공하고 HPA 축의 일시적인 억제와 관련될 수 있는 전신적인 노출을 생성시키는 즉시 방출 코르티코스테로이드 용액 또는 현탁액과 조합하여, 사용할 수 있다. 예를 들면, 관절내 공간 내에서 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제와 병용 투여되는 40 ㎎의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드는 약 12 일 동안 지속되는 높은 국소 농도를 생성시키는 것으로 예상된다. 이러한 높은 국소 농도는 1 일째에 대략 10 ng/㎖의 트리암시놀론 아세토나이드의 최고 혈장 농도와 관련될 것이고, 관절내 공간으로부터 트리암시놀론 아세토나이드의 방출의 처음 12 일의 기간에 걸쳐 1 일째 내지 2 일째에 코르티솔의 거의 60% 억제율의 최대 효과로 HPA 축의 일시적인 억제와 관련될 것이다. (Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39(3) (1986): 313-7). 12 일째에, 혈장 농도에 대한 즉시 방출형 성분의 기여는 0.1 ng/㎖ 미만으로 적을 것이고, 즉시 방출형 성분의 관절내 농도에 대한 즉시 방출형 성분의 기여도 또한 적을 것이다. 그러나, 12 일째에 그리고 이후에, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 치료학적 효과의 기간을 연장하고 HPA 축을 억제하지 않는 속도로 관절내 공간에서의 코르티코스테로이드를 계속해서 방출할 것이다. 몇몇 실시양태에서, 동일한 코르티코스테로이드를 즉시 방출형 성분 및 지속 방출형 성분 둘 다에서 사용한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 즉시 방출형 성분은 지속 방출형 성분의 코르티코스테로이드와 상이한 코르티코스테로이드이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드의 지속적인 정상 상태 방출은 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않을 것이다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 기간은 21 일 내지 90 일이다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 기간은 21 일 내지 60 일이다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 기간은 14 일 내지 30 일이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출형 성분에 기여할 수 있는 높은 국소 노출은 1 일 내지 14 일 동안 지속된다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출형 성분에 기여할 수 있는 높은 국소 노출은 1 일 내지 10 일 동안 지속한다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출형 성분에 기여할 수 있는 높은 국소 노출은 1 일 내지 8 일 동안 지속한다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출형 성분에 기여할 수 있는 높은 국소 노출은 1 일 내지 6 일 동안 지속한다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출형 성분에 기여할 수 있는 높은 국소 노출은 1 일 내지 4 일 동안 지속한다.
투여시, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 관절내 공간 및/또는 관절주위 공간 내에서와 같은 투여의 부위에서의 코르티코스테로이드의 초기 방출을 제공할 수 있다. 일단 코르티코스테로이드의 초기 방출이 진정되면, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 제어 방출형 또는 지속 방출형은 투여 이후의 추가의 치료 기간 동안 염증을 억제하거나, 무통증을 유지시키고/시키거나 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키기 위한 코르티코스테로이드의 치료학적 (예를 들면, 관절내 및/또는 관절주위) 농도를 계속해서 제공한다(도 1, 상부 추적). 그러나, 지속 방출형 성분과 관련된 전신적인 노출은 HPA 축을 억제하지 않는다(도 1, 하부 추적). 따라서, 본 발명은 코르티코스테로이드의 초기 방출 이후의 제어 방출형 또는 지속 방출형을 나타낼 수 있는 치료법 및 제제를 포함하고, 여기서 상기 치료법은 상기 코르티코스테로이드가 상기 지속 방출형 성분으로부터 방출되고 상기 코르티코스테로이드의 혈장 수준이 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않는 치료 기간을 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 길이는 21 일 내지 90 일이다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 길이는 21 일 내지 60 일이다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출의 길이는 14 일 내지 30 일이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출 형태의 방출의 길이는 1 일 내지 14 일이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출 형태의 방출의 길이는 1 일 내지 10 일이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출 형태의 방출의 길이는 1 일 내지 8 일이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출 형태의 방출의 길이는 1 일 내지 6 일이다. 몇몇 실시양태에서, 즉시 방출 형태의 방출의 길이는 1 일 내지 4 일이다.
본 발명은 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내에 혼입되거나, 혼합되거나, 캡슐화되거나, 그렇지 않으면 회합된 B 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%인 마이크로입자의 집단을 제공한다.
본 발명은 또한 B 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 B 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드가 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 22% 내지 28%인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) B 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%를 포함하고, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.3 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 80:20 내지 60:40의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖고/갖거나; (ⅳ) 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 카르복실산 말단 캡핑인 제제를 제공한다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 몇몇 실시양태에서, 상기 공중합체는 생분해성이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 폴리(락트산-코-글리콜산) 공중합체(PLGA)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 약 80:20 내지 60:40의 범위의 락트산:글리콜산의 몰 비를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 75:25의 범위의 락트산:글리콜산의 몰 비를 갖는다.
본 발명은 또한 혼합 분자량 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내에 혼입되거나, 혼합되거나, 캡슐화되거나, 그렇지 않으면 회합된 B 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 12% 내지 28%인 마이크로입자의 집단을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 2종의 PLGA 중합체(각각 2:1 비율의 1종의 저분자량의 PLGA 중합체 및 1종의 고분자량 PLGA 중합체)와 함께 75:25 PLGA 제제를 사용하여 제조된 마이크로입자 및 B 클래스 코르티코스테로이드를 포함한다. 저분자량 PLGA는 15 kDa 내지 35 kDa의 범위의 분자량 및 0.2 dL/g 내지 0.35 dL/g의 고유 점도 범위를 갖고, 고분자량 PLGA는 70 kDa 내지 95 kDa의 범위의 분자량 및 0.5 dL/g 내지 0.70 dL/g의 고유 점도 범위를 갖는다. 이러한 트리암시놀론 아세토나이드/75:25 PLGA 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
본 발명은 또한 0.6 dL/g 내지 0.8 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖는 10% 내지 20% 삼중 블록(PEG-LGA-PEG)을 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내에 혼입되거나, 혼합되거나, 캡슐화되거나, 그렇지 않으면 회합된 B 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%인 마이크로입자의 집단을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 75:25 PLGA 제제를 사용하여 제조되고 0.6 dL/g 내지 0.8 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖는 10% 내지 20% 삼중 블록(PEG-LGA-PEG)을 포함하는 마이크로입자 및 B 클래스 코르티코스테로이드를 포함한다. 이러한 트리암시놀론 아세토나이드/75:25 PLGA 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
이러한 B 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자의 제제, 조제물 및 집단은, 환자에게 투여될 때, 임의의 마이크로입자 또는 다른 유형의 혼입, 혼합, 또는 캡슐화 부재 하의 동일한 양의 상기 B 클래스 코르티코스테로이드의 관절의 관절내 공간으로의 투여와 같은 투여와 비교할 때, 환자의 연골 또는 다른 구조적인 조직에 대한 바람직하지 않은 효과와 같은 환자에서의 바람직하지 않은 부작용의 감소를 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 트리암시놀론 아세토나이드 또는 이의 상업적으로 구입 가능한 화학 유사체 또는 약학적으로 허용되는 염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자에 포함된 코르티코스테로이드의 전체 용량은 10 ㎎ 내지 90 ㎎의 범위에 있고, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 12% 내지 28%이고, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%이다(즉, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 28%일 때, 상기 마이크로입자는 35.7 ㎎ 내지 321.4 ㎎의 범위에 있고, 기타 등등 모든 값의 경우 22% 내지 28% 로드 용량이고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 25%일 때, 상기 마이크로입자는 40 ㎎ 내지 360 ㎎의 범위에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 22%일 때, 상기 마이크로입자는 45.5 ㎎ 내지 409.1 ㎎의 범위에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 12%일 때, 상기 마이크로입자는 83.3 ㎎ 내지 750 ㎎의 범위에 있고, 기타 등등 모든 값의 경우 12% 내지 28% 로드 용량이다). 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자에 포함된 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 12% 내지 28%이고, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%이고, 코르티코스테로이드의 전체 용량은 10 ㎎ 내지 80 ㎎, 10 ㎎ 내지 70 ㎎, 10 ㎎ 내지 60 ㎎, 10 ㎎ 내지 50 ㎎, 10 ㎎ 내지 40 ㎎, 10 ㎎ 내지 30 ㎎, 10 ㎎ 내지 20 ㎎, 20 ㎎ 내지 90 ㎎, 20 ㎎ 내지 80 ㎎, 20 ㎎ 내지 70 ㎎, 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 20 ㎎ 내지 50 ㎎, 20 ㎎ 내지 40 ㎎, 20 ㎎ 내지 30 ㎎, 30 ㎎ 내지 90 ㎎, 30 ㎎ 내지 80 ㎎, 30 ㎎ 내지 70 ㎎, 30 ㎎ 내지 60 ㎎, 30 ㎎ 내지 50 ㎎, 30 ㎎ 내지 40 ㎎, 40 ㎎ 내지 90 ㎎, 40 ㎎ 내지 80 ㎎, 40 ㎎ 내지 70 ㎎, 40 ㎎ 내지 60 ㎎, 40 ㎎ 내지 50 ㎎, 50 ㎎ 내지 90 ㎎, 50 ㎎ 내지 80 ㎎, 50 ㎎ 내지 70 ㎎, 50 ㎎ 내지 60 ㎎, 60 ㎎ 내지 90 ㎎, 60 ㎎ 내지 80 ㎎, 60 ㎎ 내지 70 ㎎, 70 ㎎ 내지 90 ㎎, 70 ㎎ 내지 80 ㎎, 및 80 ㎎ 내지 90 ㎎으로부터 선택되는 범위에 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 14 일 내지 90 일 동안 방출된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 평균 직경을 갖고, 예를 들면 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 추가로 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자 중 25 중량% 내지 0중량%를 포함한다. 상기 PEG 모이어티를 포함하는 마이크로입자의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 집단, 조제물 및/또는 제제는 원하는 코르티코스테로이드 지속 방출 동력학 및 생체이용율 프로필을 나타내는 PEG의 존재를 요하지 않는다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 일 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 0.3 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도 및/또는 40 kDa 내지 70 kDa, 예를 들면 50 kDa 내지 60 kDa의 범위의 분자량을 갖는 75:25 PLGA 제제를 사용하여 제조된 마이크로입자 및 트리암시놀론 아세토나이드(TCA)를 포함한다. 이러한 트리암시놀론 아세토나이드/75:25 PLGA 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
상기 트리암시놀론 아세토나이드/75:25 PLGA 마이크로입자 제제의 경우, 상기 트리암시놀론 아세토나이드 로드 백분율의 범위는 22% 내지 28%이다. 일 실시양태에서, 상기 마이크로입자에서의 트리암시놀론 아세토나이드 로드 백분율은 25%이다.
상기 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 마이크로입자 제제 내의 마이크로입자를 40 kDa 내지 70 kDa, 가장 바람직하게는 50 kDa 내지 60 kDa의 분자량의 범위 및 0.5 dL/g 내지 0.5 dL/g, 가장 바람직하게는 0.38 dL/g 내지 0.42 dL/g의 고유 점도의 범위를 갖는 PLGA 중합체를 사용하여 제제화할 수 있다.
상기 트리암시놀론 아세토나이드/75:25 PLGA 마이크로입자 제제의 경우, 상기 마이크로입자에 포함된 코르티코스테로이드의 전체 용량은 10 ㎎ 내지 90 ㎎의 범위 내에 있고, 트리암시놀론 아세토나이드는 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%이다(즉, 트리암시놀론 아세토나이드가 상기 마이크로입자 중 25%일 때, 상기 마이크로입자는 40 ㎎ 내지 360 ㎎의 범위 내에 있고, 트리암시놀론 아세토나이드가 상기 마이크로입자 중 22%일 때, 상기 마이크로입자는 45.5 ㎎ 내지 409.1 ㎎의 범위 내에 있고, 트리암시놀론 아세토나이드가 상기 마이크로입자 중 28%일 때, 상기 마이크로입자는 35.7 ㎎ 내지 321.4 ㎎의 범위 내에 있고, 기타 등등 모든 값의 경우 22% 내지 28% 로드 용량이다). 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자에 포함된 코르티코스테로이드의 전체 용량은 10 ㎎ 내지 80 ㎎, 10 ㎎ 내지 70 ㎎, 10 ㎎ 내지 60 ㎎, 10 ㎎ 내지 50 ㎎, 10 ㎎ 내지 40 ㎎, 10 ㎎ 내지 30 ㎎, 10 ㎎ 내지 20 ㎎, 20 ㎎ 내지 90 ㎎, 20 ㎎ 내지 80 ㎎, 20 ㎎ 내지 70 ㎎, 20 ㎎ 내지 60 ㎎, 20 ㎎ 내지 50 ㎎, 20 ㎎ 내지 40 ㎎, 20 ㎎ 내지 30 ㎎, 30 ㎎ 내지 90 ㎎, 30 ㎎ 내지 80 ㎎, 30 ㎎ 내지 70 ㎎, 30 ㎎ 내지 60 ㎎, 30 ㎎ 내지 50 ㎎, 30 ㎎ 내지 40 ㎎, 40 ㎎ 내지 90 ㎎, 40 ㎎ 내지 80 ㎎, 40 ㎎ 내지 70 ㎎, 40 ㎎ 내지 60 ㎎, 40 ㎎ 내지 50 ㎎, 50 ㎎ 내지 90 ㎎, 50 ㎎ 내지 80 ㎎, 50 ㎎ 내지 70 ㎎, 50 ㎎ 내지 60 ㎎, 60 ㎎ 내지 90 ㎎, 60 ㎎ 내지 80 ㎎, 60 ㎎ 내지 70 ㎎, 70 ㎎ 내지 90 ㎎, 70 ㎎ 내지 80 ㎎, 및 80 ㎎ 내지 90 ㎎으로부터 선택되는 범위 내에 있다.
상기 트리암시놀론 아세토나이드/75:25 PLGA 마이크로입자 제제의 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 추가로 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자 중 25중량% 내지 0 중량%를 포함한다. 상기 PEG 모이어티를 포함하는 마이크로입자의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 집단, 조제물 및/또는 제제는 원하는 코르티코스테로이드 지속 방출 동력학 및 생체이용율 프로필을 나타내는 PEG의 존재를 요하지 않는다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 일 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 75:25 PLGA 제제를 사용하여 제조되고 0.6 dL/g 내지 0.8 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖는 10% 내지 20% 삼중 블록(PEG-LGA-PEG)을 포함하는 마이크로입자 및 트리암시놀론 아세토나이드(TCA)를 포함한다. 이러한 트리암시놀론 아세토나이드/75:25 PLGA 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 일 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 2종의 PLGA 중합체(각각 2:1 비율의 1종의 저분자량의 PLGA 중합체 및 1종의 고분자량 PLGA 중합체)와 함께 75:25 PLGA 제제를 사용하여 제조된 마이크로입자 및 트리암시놀론 아세토나이드(TCA)를 포함한다. 저분자량 PLGA는 15 kDa 내지 35 kDa의 범위의 분자량 및 0.2 dL/g 내지 0.35 dL/g의 고유 점도 범위를 갖고, 고분자량 PLGA는 70 kDa 내지 95 kDa의 범위의 분자량 및 0.5 dL/g 내지 0.70 dL/g의 고유 점도 범위를 갖는다. 이러한 트리암시놀론 아세토나이드/75:25 PLGA 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
이러한 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자의 제제, 조제물 및 집단은, 환자에게 투여될 때, 임의의 마이크로입자 또는 다른 유형의 혼입, 혼합, 또는 캡슐화 부재 하의 동일한 양의 상기 트리암시놀론 아세토나이드의 관절의 관절내 공간으로의 투여와 같은 투여와 비교할 때, 환자의 연골 또는 다른 구조적인 조직에 대한 바람직하지 않은 효과와 같은 환자에서의 바람직하지 않은 부작용의 감소를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 50:50 PLGA 제제를 사용하여 제조된 마이크로입자 및 A 클래스, C 클래스, 또는 D 클래스 코르티코스테로이드를 포함한다. 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 베타메타손이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 플루티카손 또는 플루티카손 프로피오네이트이다. 이러한 A 클래스, C 클래스, 또는 D 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
상기 A 클래스 및/또는 C 클래스 PLGA 마이크로입자 제제의 경우, 코르티코스테로이드 로드 백분율의 범위는 10% 내지 40%이고, 예를 들면 15% 내지 30%이다. 상기 D 클래스 PLGA 마이크로입자 제제의 경우, 코르티코스테로이드 로드 백분율의 범위는 8% 내지 20%이다.
상기 A 클래스, C 클래스 또는 D 클래스 PLGA 마이크로입자 제제에서의 마이크로입자를 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 고유 점도의 범위 및 40 kDa 내지 70 kDa의 근사적인 분자량을 갖는 PLGA 중합체를 사용하여 제제화할 수 있다.
이러한 A 클래스, C 클래스 또는 D 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자의 제제, 조제물 및 집단은, 환자에게 투여될 때, 임의의 마이크로입자 또는 다른 유형의 혼입, 혼합, 또는 캡슐화 부재 하의 동일한 양의 상기 A 클래스, C 클래스 또는 D 클래스 코르티코스테로이드의 관절의 관절내 공간으로의 투여와 같은 투여와 비교할 때, 환자의 연골 또는 다른 구조적인 조직에 대한 바람직하지 않은 효과와 같은 환자에서의 바람직하지 않은 부작용의 감소를 나타낸다.
본 발명은 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내에 혼입되거나, 혼합되거나, 캡슐화되거나, 그렇지 않으면 회합된 A 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%인 마이크로입자의 집단을 제공한다.
본 발명은 또한 A 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 A 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드가 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 10% 내지 40%, 예를 들면 15% 내지 30%인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물을 제공한다.
본 발명은 (a) A 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%이고, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖고/갖거나; (ⅳ) 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 카르복실산 말단 캡핑인 제제를 제공한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 공중합체는 생분해성이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 폴리(락트산-코-글리콜산) 공중합체(PLGA)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 약 60:40 내지 45:55의 범위의 락트산:글리콜산의 몰 비를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 50:50의 락트산:글리콜산의 몰 비를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 프레드니솔론 또는 이의 상업적으로 구입 가능한 화학 유사체 또는 약학적으로 허용되는 염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자에 포함된 A 클래스 코르티코스테로이드의 전체 용량은 10 ㎎ 내지 250 ㎎으로부터 선택되는 범위 내에 있고, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 10% 내지 40%, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%이다(즉, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 10%일 때, 상기 마이크로입자는 100 ㎎ 내지 2500 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 15%일 때, 상기 마이크로입자는 66.7 ㎎ 내지 1666.7 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 20%일 때, 상기 마이크로입자는 50 ㎎ 내지 1250 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 25%일 때, 상기 마이크로입자는 40 ㎎ 내지 1000 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 30%일 때, 상기 마이크로입자는 33.3 ㎎ 내지 833.3 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 40%일 때, 상기 마이크로입자는 25 ㎎ 내지 625 ㎎의 범위 내에 있고, 기타 등등 모든 값의 경우 10% 내지 40% 로드 용량이다). 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 전체 용량은 10 ㎎ 내지 225 ㎎, 10 ㎎ 내지 200 ㎎, 10 ㎎ 내지 175 ㎎, 10 ㎎ 내지 150 ㎎, 10 ㎎ 내지 120 ㎎, 10 ㎎ 내지 100 ㎎, 10 ㎎ 내지 75 ㎎, 10 ㎎ 내지 50 ㎎, 10 ㎎ 내지 25 ㎎, 20 ㎎ 내지 250 ㎎, 20 ㎎ 내지 225 ㎎, 20 ㎎ 내지 200 ㎎, 20 ㎎ 내지 175 ㎎, 20 ㎎ 내지 150 ㎎, 20 ㎎ 내지 125 ㎎, 20 ㎎ 내지 100 ㎎, 20 ㎎ 내지 75 ㎎, 20 ㎎ 내지 50 ㎎, 30 ㎎ 내지 250 ㎎, 30 ㎎ 내지 225 ㎎, 30 ㎎ 내지 200 ㎎, 30 ㎎ 내지 175 ㎎, 30 ㎎ 내지 150 ㎎, 30 ㎎ 내지 120 ㎎, 30 ㎛ 내지 100 ㎛ ㎎, 30 ㎎ 내지 75 ㎎, 30 ㎎ 내지 50 ㎎, 40 ㎎ 내지 250 ㎎, 40 ㎎ 내지 225 ㎎, 40 ㎎ 내지 200 ㎎, 40 ㎎ 내지 175 ㎎, 40 ㎎ 내지 150 ㎎, 40 ㎎ 내지 120 ㎎, 40 ㎎ 내지 100 ㎎, 40 ㎎ 내지 75 ㎎, 50 ㎎ 내지 250 ㎎, 50 ㎎ 내지 225 ㎎, 50 ㎎ 내지 200 ㎎, 50 ㎎ 내지 175 ㎎, 50 ㎎ 내지 150 ㎎, 50 ㎎ 내지 120 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 50 ㎎ 내지 75 ㎎, 60 ㎎ 내지 250 ㎎, 60 ㎎ 내지 225 ㎎, 60 ㎎ 내지 200 ㎎, 60 ㎎ 내지 175 ㎎, 60 ㎎ 내지 150 ㎎, 60 ㎎ 내지 120 ㎎, 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 60 ㎎ 내지 75 ㎎, 70 ㎎ 내지 250 ㎎, 70 ㎎ 내지 225 ㎎, 70 ㎎ 내지 200 ㎎, 70 ㎎ 내지 175 ㎎, 70 ㎎ 내지 150 ㎎, 70 ㎎ 내지 120 ㎎, 70 ㎎ 내지 100 ㎎, 80 ㎎ 내지 250 ㎎, 80 ㎎ 내지 225 ㎎, 80 ㎎ 내지 200 ㎎, 80 ㎎ 내지 175 ㎎, 80 ㎎ 내지 150 ㎎, 80 ㎎ 내지 120 ㎎, 80 ㎎ 내지 100 ㎎, 90 ㎎ 내지 250 ㎎, 90 ㎎ 내지 225 ㎎, 90 ㎎ 내지 200 ㎎, 90 ㎎ 내지 175 ㎎, 90 ㎎ 내지 150 ㎎, 또는 90 ㎎ 내지 120 ㎎이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 14 일 내지 90 일 동안 방출된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 평균 직경을 갖고, 예를 들면 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 추가로 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자 중 25 중량% 내지 0중량%를 포함한다. 상기 PEG 모이어티를 포함하는 마이크로입자의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 집단, 조제물 및/또는 제제는 원하는 코르티코스테로이드 지속 방출 동력학 및 생체이용율 프로필을 나타내는 PEG의 존재를 요하지 않는다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 일 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량을 갖는 50:50 PLGA 제제를 사용하여 제조된 마이크로입자 및 프레드니솔론을 포함한다. 이러한 프레드니솔론/50:50 PLGA 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10-90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다.
상기 프레드니솔론/50:50 PLGA 마이크로입자 제제의 경우, 프레드니솔론 로드 백분율의 범위는 10% 내지 40%, 예를 들면 15% 내지 30%이다.
상기 프레드니솔론/50:50 PLGA 마이크로입자 제제의 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 추가로 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자 중 25 중량% 내지 0중량%를 포함한다. 상기 PEG 모이어티를 포함하는 마이크로입자의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 집단, 조제물 및/또는 제제는 원하는 코르티코스테로이드 지속 방출 동력학 및 생체이용율 프로필을 나타내는 PEG의 존재를 요하지 않는다.
본 발명은 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내에 혼입되거나, 혼합되거나, 캡슐화되거나, 그렇지 않으면 회합된 C 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 10% 내지 40%, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%인 마이크로입자의 집단을 제공한다.
본 발명은 또한 C 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 C 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 15% 내지 30%인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물을 제공한다.
본 발명은 (a) C 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%이고, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖고/갖거나; (ⅳ) 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 카르복실산 말단 캡핑인 제제를 제공한다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 일 실시양태에서, 상기 공중합체는 생분해성이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 폴리(락트산-코-글리콜산) 공중합체(PLGA)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 약 60:40 내지 45:55의 범위의 락트산:글리콜산의 몰 비를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 50:50의 락트산:글리콜산의 몰 비를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 베타메타손 또는 이의 상업적으로 구입 가능한 화학 유사체 또는 약학적으로 허용되는 염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자에 포함된 C 클래스 코르티코스테로이드의 전체 용량은 2 ㎎ 내지 250 ㎎으로부터 선택되는 범위 내에 있고, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 10% 내지 40%, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%이다(즉, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 10%일 때, 상기 마이크로입자는 20 ㎎ 내지 2500 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 15%일 때, 상기 마이크로입자는 13.3 ㎎ 내지 1666.7 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 20%일 때, 상기 마이크로입자는 10 ㎎ 내지 1250 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 25%일 때, 상기 마이크로입자는 8 ㎎ 내지 1000 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 30%일 때, 상기 마이크로입자는 6.67 ㎎ 내지 833.3 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 40%일 때, 상기 마이크로입자는 5 ㎎ 내지 625 ㎎의 범위 내에 있고, 기타 등등 모든 값의 경우 10% 내지 40% 로드 용량이다). 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 전체 용량은 2 ㎎ 내지 225 ㎎, 2 ㎎ 내지 200 ㎎, 2 ㎎ 내지 175 ㎎, 2 ㎎ 내지 150 ㎎, 2 ㎎ 내지 120 ㎎, 2 ㎎ 내지 100 ㎎, 2 ㎎ 내지 75 ㎎, 2 ㎎ 내지 60 ㎎, 2 ㎎ 내지 55 ㎎, 2 ㎎ 내지 50 ㎎, 2 ㎎ 내지 45 ㎎, 2 ㎎ 내지 40 ㎎, 2 ㎎ 내지 35 ㎎, 2 ㎎ 내지 30 ㎎, 2 ㎎ 내지 25 ㎎, 2 ㎎ 내지 20 ㎎, 2 ㎎ 내지 15 ㎎, 2 ㎎ 내지 10 ㎎, 4 ㎎ 내지 225 ㎎, 4 ㎎ 내지 200 ㎎, 4 ㎎ 내지 175 ㎎, 4 ㎎ 내지 150 ㎎, 4 ㎎ 내지 120 ㎎, 4 ㎎ 내지 100 ㎎, 4 ㎎ 내지 75 ㎎, 4 ㎎ 내지 60 ㎎, 4 ㎎ 내지 55 ㎎, 4 ㎎ 내지 50 ㎎, 4 ㎎ 내지 45 ㎎, 4 ㎎ 내지 40 ㎎, 4 ㎎ 내지 35 ㎎, 4 ㎎ 내지 30 ㎎, 4 ㎎ 내지 25 ㎎, 4 ㎎ 내지 20 ㎎, 4 ㎎ 내지 15 ㎎, 4 ㎎ 내지 10 ㎎, 5 ㎎ 내지 225 ㎎, 5 ㎎ 내지 200 ㎎, 5 ㎎ 내지 175 ㎎, 5 ㎎ 내지 150 ㎎, 5 ㎎ 내지 120 ㎎, 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 5 ㎎ 내지 75 ㎎, 5 ㎎ 내지 60 ㎎, 5 ㎎ 내지 55 ㎎, 5 ㎎ 내지 50 ㎎, 5 ㎎ 내지 45 ㎎, 5 ㎎ 내지 40 ㎎, 5 ㎎ 내지 35 ㎎, 5 ㎎ 내지 30 ㎎, 5 ㎎ 내지 25 ㎎, 5 ㎎ 내지 20 ㎎, 5 ㎎ 내지 15 ㎎, 5 ㎎ 내지 10 ㎎, 6 ㎎ 내지 225 ㎎, 6 ㎎ 내지 200 ㎎, 6 ㎎ 내지 175 ㎎, 6 ㎎ 내지 150 ㎎, 6 ㎎ 내지 120 ㎎, 6 ㎎ 내지 100 ㎎, 6 ㎎ 내지 75 ㎎, 6 ㎎ 내지 60 ㎎, 6 ㎎ 내지 55 ㎎, 6 ㎎ 내지 50 ㎎, 6 ㎎ 내지 45 ㎎, 6 ㎎ 내지 40 ㎎, 6 ㎎ 내지 35 ㎎, 6 ㎎ 내지 30 ㎎, 6 ㎎ 내지 25 ㎎, 6 ㎎ 내지 20 ㎎, 6 ㎎ 내지 15 ㎎, 6 ㎎ 내지 10 ㎎, 8 ㎎ 내지 225 ㎎, 8 ㎎ 내지 200 ㎎, 8 ㎎ 내지 175 ㎎, 8 ㎎ 내지 150 ㎎, 8 ㎎ 내지 120 ㎎, 8 ㎎ 내지 100 ㎎, 8 ㎎ 내지 75 ㎎, 8 ㎎ 내지 60 ㎎, 8 ㎎ 내지 55 ㎎, 8 ㎎ 내지 50 ㎎, 8 ㎎ 내지 45 ㎎, 8 ㎎ 내지 40 ㎎, 8 ㎎ 내지 35 ㎎, 8 ㎎ 내지 30 ㎎, 8 ㎎ 내지 25 ㎎, 8 ㎎ 내지 20 ㎎, 8 ㎎ 내지 15 ㎎, 8 ㎎ 내지 10 ㎎, 10 ㎎ 내지 225 ㎎, 10 ㎎ 내지 200 ㎎, 10 ㎎ 내지 175 ㎎, 10 ㎎ 내지 150 ㎎, 10 ㎎ 내지 120 ㎎, 10 ㎎ 내지 100 ㎎, 10 ㎎ 내지 75 ㎎, 10 ㎎ 내지 50 ㎎, 10 ㎎ 내지 25 ㎎, 20 ㎎ 내지 250 ㎎, 20 ㎎ 내지 225 ㎎, 20 ㎎ 내지 200 ㎎, 20 ㎎ 내지 175 ㎎, 20 ㎎ 내지 150 ㎎, 20 ㎎ 내지 125 ㎎, 20 ㎎ 내지 100 ㎎, 20 ㎎ 내지 75 ㎎, 20 ㎎ 내지 50 ㎎, 30 ㎎ 내지 250 ㎎, 30 ㎎ 내지 225 ㎎, 30 ㎎ 내지 200 ㎎, 30 ㎎ 내지 175 ㎎, 30 ㎎ 내지 150 ㎎, 30 ㎎ 내지 120 ㎎, 30 ㎛ 내지 100 ㎛ ㎎, 30 ㎎ 내지 75 ㎎, 30 ㎎ 내지 50 ㎎, 40 ㎎ 내지 250 ㎎, 40 ㎎ 내지 225 ㎎, 40 ㎎ 내지 200 ㎎, 40 ㎎ 내지 175 ㎎, 40 ㎎ 내지 150 ㎎, 40 ㎎ 내지 120 ㎎, 40 ㎎ 내지 100 ㎎, 40 ㎎ 내지 75 ㎎, 50 ㎎ 내지 250 ㎎, 50 ㎎ 내지 225 ㎎, 50 ㎎ 내지 200 ㎎, 50 ㎎ 내지 175 ㎎, 50 ㎎ 내지 150 ㎎, 50 ㎎ 내지 120 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 50 ㎎ 내지 75 ㎎, 60 ㎎ 내지 250 ㎎, 60 ㎎ 내지 225 ㎎, 60 ㎎ 내지 200 ㎎, 60 ㎎ 내지 175 ㎎, 60 ㎎ 내지 150 ㎎, 60 ㎎ 내지 120 ㎎, 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 60 ㎎ 내지 75 ㎎, 70 ㎎ 내지 250 ㎎, 70 ㎎ 내지 225 ㎎, 70 ㎎ 내지 200 ㎎, 70 ㎎ 내지 175 ㎎, 70 ㎎ 내지 150 ㎎, 70 ㎎ 내지 120 ㎎, 70 ㎎ 내지 100 ㎎, 80 ㎎ 내지 250 ㎎, 80 ㎎ 내지 225 ㎎, 80 ㎎ 내지 200 ㎎, 80 ㎎ 내지 175 ㎎, 80 ㎎ 내지 150 ㎎, 80 ㎎ 내지 120 ㎎, 80 ㎎ 내지 100 ㎎, 90 ㎎ 내지 250 ㎎, 90 ㎎ 내지 225 ㎎, 90 ㎎ 내지 200 ㎎, 90 ㎎ 내지 175 ㎎, 90 ㎎ 내지 150 ㎎, 또는 90 ㎎ 내지 120 ㎎의 범위 내에 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이는 14 일 내지 90 일 동안 방출된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 ㎛의 평균 직경을 갖고, 예를 들면 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 추가로 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자 중 25 중량% 내지 0중량%를 포함한다. 상기 PEG 모이어티를 포함하는 마이크로입자의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 집단, 조제물 및/또는 제제는 원하는 코르티코스테로이드 지속 방출 동력학 및 생체이용율 프로필을 나타내는 PEG의 존재를 요하지 않는다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 일 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량을 갖는 50:50 PLGA 제제를 사용하여 제조된 마이크로입자 및 베타메타손을 포함한다. 이러한 베타메타손/50:50 PLGA 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
상기 베타메타손/50:50 PLGA 마이크로입자 제제의 경우, 프레드니솔론 로드 백분율의 범위는 10% 내지 40%, 예를 들면 15% 내지 30%이다.
상기 베타메타손/50:50 PLGA 마이크로입자 제제의 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 추가로 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자 중 25 중량% 내지 0중량%를 포함한다. 상기 PEG 모이어티를 포함하는 마이크로입자의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 집단, 조제물 및/또는 제제는 원하는 코르티코스테로이드 지속 방출 동력학 및 생체이용율 프로필을 나타내는 PEG의 존재를 요하지 않는다.
본 발명은 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내에 혼입되거나, 혼합되거나, 캡슐화되거나, 그렇지 않으면 회합된 D 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 8% 내지 20%, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 10% 내지 20%인 마이크로입자의 집단을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 D 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 D 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스의 상기 마이크로입자 중 8% 내지 20%, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 10% 내지 20%인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물을 제공한다.
본 발명은 (a) D 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 8% 내지 20%, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 10% 내지 20%이고, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖고/갖거나; (ⅳ) 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 카르복실산 말단 캡핑인 제제를 제공한다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 일 실시양태에서, 상기 공중합체는 생분해성이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 폴리(락트산-코-글리콜산) 공중합체(PLGA)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 약 60:40 내지 45:55의 범위의 락트산:글리콜산의 몰 비를 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 50:50의 락트산:글리콜산의 몰 비를 갖는다.
몇몇 실시양태에서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손, 또는 이의 상업적으로 구입 가능한 화학 유사체 또는 약학적으로 허용되는 염이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자에 포함된 D 클래스 코르티코스테로이드의 전체 용량은 1 ㎎ 내지 250 ㎎으로부터 선택되는 범위 내에 있고, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 8% 내지 20%이다(즉, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 8%일 때, 상기 마이크로입자는 12.5 ㎎ 내지 3125 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 10%일 때, 상기 마이크로입자는 10 ㎎ 내지 2500 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 15%일 때, 상기 마이크로입자는 6.67 ㎎ 내지 1666.7 ㎎의 범위 내에 있고, 상기 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 20%일 때, 상기 마이크로입자는 5 ㎎ 내지 1250 ㎎의 범위 내에 있고, 기타 등등 모든 값의 경우 10% 내지 20% 로드 용량이다). 예를 들면, 몇몇 실시양태에서, 코르티코스테로이드의 전체 용량은 1 ㎎ 내지 225 ㎎, 1 ㎎ 내지 200 ㎎, 1 ㎎ 내지 175 ㎎, 1 ㎎ 내지 150 ㎎, 1 ㎎ 내지 120 ㎎, 1 ㎎ 내지 100 ㎎, 1 ㎎ 내지 75 ㎎, 1 ㎎ 내지 60 ㎎, 1 ㎎ 내지 55 ㎎, 1 ㎎ 내지 50 ㎎, 1 ㎎ 내지 45 ㎎, 1 ㎎ 내지 40 ㎎, 1 ㎎ 내지 35 ㎎, 1 ㎎ 내지 30 ㎎, 1 ㎎ 내지 25 ㎎, 1 ㎎ 내지 20 ㎎, 1 ㎎ 내지 15 ㎎, 1 ㎎ 내지 10 ㎎, 2 ㎎ 내지 225 ㎎, 2 ㎎ 내지 200 ㎎, 2 ㎎ 내지 175 ㎎, 2 ㎎ 내지 150 ㎎, 2 ㎎ 내지 120 ㎎, 2 ㎎ 내지 100 ㎎, 2 ㎎ 내지 75 ㎎, 2 ㎎ 내지 60 ㎎, 2 ㎎ 내지 55 ㎎, 2 ㎎ 내지 50 ㎎, 2 ㎎ 내지 45 ㎎, 2 ㎎ 내지 40 ㎎, 2 ㎎ 내지 35 ㎎, 2 ㎎ 내지 30 ㎎, 2 ㎎ 내지 25 ㎎, 2 ㎎ 내지 20 ㎎, 2 ㎎ 내지 15 ㎎, 2 ㎎ 내지 10 ㎎, 3 ㎎ 내지 225 ㎎, 3 ㎎ 내지 200 ㎎, 3 ㎎ 내지 175 ㎎, 3 ㎎ 내지 150 ㎎, 3 ㎎ 내지 120 ㎎, 3 ㎎ 내지 100 ㎎, 3 ㎎ 내지 75 ㎎, 3 ㎎ 내지 60 ㎎, 3 ㎎ 내지 55 ㎎, 3 ㎎ 내지 50 ㎎, 3 ㎎ 내지 45 ㎎, 3 ㎎ 내지 40 ㎎, 3 ㎎ 내지 35 ㎎, 3 ㎎ 내지 30 ㎎, 3 ㎎ 내지 25 ㎎, 3 ㎎ 내지 20 ㎎, 3 ㎎ 내지 15 ㎎, 3 ㎎ 내지 10 ㎎, 4 ㎎ 내지 225 ㎎, 4 ㎎ 내지 200 ㎎, 4 ㎎ 내지 175 ㎎, 4 ㎎ 내지 150 ㎎, 4 ㎎ 내지 120 ㎎, 4 ㎎ 내지 100 ㎎, 4 ㎎ 내지 75 ㎎, 4 ㎎ 내지 60 ㎎, 4 ㎎ 내지 55 ㎎, 4 ㎎ 내지 50 ㎎, 4 ㎎ 내지 45 ㎎, 4 ㎎ 내지 40 ㎎, 4 ㎎ 내지 35 ㎎, 4 ㎎ 내지 30 ㎎, 4 ㎎ 내지 25 ㎎, 4 ㎎ 내지 20 ㎎, 4 ㎎ 내지 15 ㎎, 4 ㎎ 내지 10 ㎎, 5 ㎎ 내지 225 ㎎, 5 ㎎ 내지 200 ㎎, 5 ㎎ 내지 175 ㎎, 5 ㎎ 내지 150 ㎎, 5 ㎎ 내지 120 ㎎, 5 ㎎ 내지 100 ㎎, 5 ㎎ 내지 75 ㎎, 5 ㎎ 내지 60 ㎎, 5 ㎎ 내지 55 ㎎, 5 ㎎ 내지 50 ㎎, 5 ㎎ 내지 45 ㎎, 5 ㎎ 내지 40 ㎎, 5 ㎎ 내지 35 ㎎, 5 ㎎ 내지 30 ㎎, 5 ㎎ 내지 25 ㎎, 5 ㎎ 내지 20 ㎎, 5 ㎎ 내지 15 ㎎, 5 ㎎ 내지 10 ㎎, 6 ㎎ 내지 225 ㎎, 6 ㎎ 내지 200 ㎎, 6 ㎎ 내지 175 ㎎, 6 ㎎ 내지 150 ㎎, 6 ㎎ 내지 120 ㎎, 6 ㎎ 내지 100 ㎎, 6 ㎎ 내지 75 ㎎, 6 ㎎ 내지 60 ㎎, 6 ㎎ 내지 55 ㎎, 6 ㎎ 내지 50 ㎎, 6 ㎎ 내지 45 ㎎, 6 ㎎ 내지 40 ㎎, 6 ㎎ 내지 35 ㎎, 6 ㎎ 내지 30 ㎎, 6 ㎎ 내지 25 ㎎, 6 ㎎ 내지 20 ㎎, 6 ㎎ 내지 15 ㎎, 6 ㎎ 내지 10 ㎎, 8 ㎎ 내지 225 ㎎, 8 ㎎ 내지 200 ㎎, 8 ㎎ 내지 175 ㎎, 8 ㎎ 내지 150 ㎎, 8 ㎎ 내지 120 ㎎, 8 ㎎ 내지 100 ㎎, 8 ㎎ 내지 75 ㎎, 8 ㎎ 내지 60 ㎎, 8 ㎎ 내지 55 ㎎, 8 ㎎ 내지 50 ㎎, 8 ㎎ 내지 45 ㎎, 8 ㎎ 내지 40 ㎎, 8 ㎎ 내지 35 ㎎, 8 ㎎ 내지 30 ㎎, 8 ㎎ 내지 25 ㎎, 8 ㎎ 내지 20 ㎎, 8 ㎎ 내지 15 ㎎, 8 ㎎ 내지 10 ㎎, 10 ㎎ 내지 225 ㎎, 10 ㎎ 내지 200 ㎎, 10 ㎎ 내지 175 ㎎, 10 ㎎ 내지 150 ㎎, 10 ㎎ 내지 120 ㎎, 10 ㎎ 내지 100 ㎎, 10 ㎎ 내지 75 ㎎, 10 ㎎ 내지 50 ㎎, 10 ㎎ 내지 25 ㎎, 20 ㎎ 내지 250 ㎎, 20 ㎎ 내지 225 ㎎, 20 ㎎ 내지 200 ㎎, 20 ㎎ 내지 175 ㎎, 20 ㎎ 내지 150 ㎎, 20 ㎎ 내지 125 ㎎, 20 ㎎ 내지 100 ㎎, 20 ㎎ 내지 75 ㎎, 20 ㎎ 내지 50 ㎎, 30 ㎎ 내지 250 ㎎, 30 ㎎ 내지 225 ㎎, 30 ㎎ 내지 200 ㎎, 30 ㎎ 내지 175 ㎎, 30 ㎎ 내지 150 ㎎, 30 ㎎ 내지 120 ㎎, 30 ㎎ 내지 100 ㎎, 30 ㎎ 내지 75 ㎎, 30 ㎎ 내지 50 ㎎, 40 ㎎ 내지 250 ㎎, 40 ㎎ 내지 225 ㎎, 40 ㎎ 내지 200 ㎎, 40 ㎎ 내지 175 ㎎, 40 ㎎ 내지 150 ㎎, 40 ㎎ 내지 120 ㎎, 40 ㎎ 내지 100 ㎎, 40 ㎎ 내지 75 ㎎, 50 ㎎ 내지 250 ㎎, 50 ㎎ 내지 225 ㎎, 50 ㎎ 내지 200 ㎎, 50 ㎎ 내지 175 ㎎, 50 ㎎ 내지 150 ㎎, 50 ㎎ 내지 120 ㎎, 50 ㎎ 내지 100 ㎎, 50 ㎎ 내지 75 ㎎, 60 ㎎ 내지 250 ㎎, 60 ㎎ 내지 225 ㎎, 60 ㎎ 내지 200 ㎎, 60 ㎎ 내지 175 ㎎, 60 ㎎ 내지 150 ㎎, 60 ㎎ 내지 120 ㎎, 60 ㎎ 내지 100 ㎎, 60 ㎎ 내지 75 ㎎, 70 ㎎ 내지 250 ㎎, 70 ㎎ 내지 225 ㎎, 70 ㎎ 내지 200 ㎎, 70 ㎎ 내지 175 ㎎, 70 ㎎ 내지 150 ㎎, 70 ㎎ 내지 120 ㎎, 70 ㎎ 내지 100 ㎎, 80 ㎎ 내지 250 ㎎, 80 ㎎ 내지 225 ㎎, 80 ㎎ 내지 200 ㎎, 80 ㎎ 내지 175 ㎎, 80 ㎎ 내지 150 ㎎, 80 ㎎ 내지 120 ㎎, 80 ㎎ 내지 100 ㎎, 90 ㎎ 내지 250 ㎎, 90 ㎎ 내지 225 ㎎, 90 ㎎ 내지 200 ㎎, 90 ㎎ 내지 175 ㎎, 90 ㎎ 내지 150 ㎎, 또는 90 ㎎ 내지 120 ㎎의 범위 내에 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이는 14 일 내지 90 일 동안 방출된다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 ㎛의 평균 직경을 갖고, 예를 들면 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 추가로 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자 중 25 중량% 내지 0중량%를 포함한다. 상기 PEG 모이어티를 포함하는 마이크로입자의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 집단, 조제물 및/또는 제제는 원하는 코르티코스테로이드 지속 방출 동력학 및 생체이용율 프로필을 나타내는 PEG의 존재를 요하지 않는다.
이러한 집단, 조제물 및/또는 제제의 일 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량을 갖는 50:50 PLGA 제제를 사용하여 제조된 마이크로입자 및 플루티카손 프로피오네이트 또는 플루티카손을 포함한다. 이러한 플루티카손 또는 플루티카손 프로피오네이트/50:50 PLGA 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 20 ㎛ 내지 100 ㎛, 20 ㎛ 내지 90 ㎛, 30 ㎛ 내지 100 ㎛, 30 ㎛ 내지 90 ㎛, 또는 10 ㎛ 내지 90 ㎛의 범위의 평균 직경을 갖는다. 이러한 범위는 소정의 집단에서의 모든 마이크로입자의 평균 직경을 의미하는 것으로 이해된다. 임의의 소정의 개별적인 마이크로입자의 직경은 평균 직경보다 높거나 낮은 표준 편차 내에 있다.
상기 플루티카손 또는 플루티카손 프로피오네이트/50:50 PLGA 마이크로입자 제제의 경우, 프레드니솔론 로드 백분율의 범위는 10% 내지 20%이다.
상기 플루티카손 또는 플루티카손 프로피오네이트/50:50 PLGA 마이크로입자 제제의 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 추가로 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자 중 25 중량% 내지 0중량%를 포함한다. 상기 PEG 모이어티를 포함하는 마이크로입자의 몇몇 실시양태에서, 본 발명의 집단, 조제물 및/또는 제제는 원하는 코르티코스테로이드 지속 방출 동력학 및 생체이용율 프로필을 나타내는 PEG의 존재를 요하지 않는다.
코르티코스테로이드의 클래스의 조합, 마이크로입자의 유형, 상기 마이크로입자를 생성하기 위해 사용되는 중합체의 분자량, 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비, 및/또는 상기 코르티코스테로이드의 로드 백분율이 바람직한 방출 동력학을 나타내기 때문에, 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 이러한 실시양태가 선택된다. 이러한 실시양태는 또한 최소 연장된 HPA 축 억제로 바람직한 방출 동력학을 나타낸다.
본 발명은 (ⅰ) 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내로 혼입된 B 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%를 포함하는 것인 마이크로입자의 집단; (ⅱ) 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내로 혼입된 A 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%를 포함하는 것인 마이크로입자의 집단; (ⅲ) 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내로 혼입된 C 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%를 포함하는 것인 마이크로입자의 집단; 및 (ⅳ) 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내로 혼입된 D 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 8% 내지 20%를 포함하는 것인 마이크로입자의 집단으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 마이크로입자의 집단을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 통증 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자의 집단은 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자의 집단은 코르티솔 억제의 수준이 투여 후와 같은 투여 후 14 일째에 35% 이하에 있도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자의 집단은 코르티솔 억제의 수준이 투여 후 14 일째에 무시할만하고/하거나 검출 가능하지 않도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자의 집단은 코르티솔 억제의 수준이 투여 후 임의의 시기에 무시할만하도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다.
본 발명은 (ⅰ) B 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 B 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 22% 내지 28%를 포함하는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물; (ⅱ) A 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 A 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 15% 내지 30%를 포함하는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물; (ⅲ) C 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 C 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 15% 내지 30%를 포함하는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물; 및 (ⅳ) D 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 D 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 8% 내지 20%를 포함하는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로부터 선택되는 치료학적 유효량의 마이크로입자의 집단을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 통증 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물은 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물은 코르티솔 억제의 수준이 투여 후와 같은 투여 후 14 일째에 35% 이하에 있도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물은 코르티솔 억제의 수준이 투여 후 14 일째에 무시할만하고/하거나 검출 가능하지 않도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물은 코르티솔 억제의 수준이 투여 후 임의의 시기에 무시할만하도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다.
본 발명은 (ⅰ) (a) B 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%를 포함하고, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.5 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 80:20 내지 60:40의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖는 제제; (ⅱ) (a) A 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%를 포함하고, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖는 제제; (ⅲ) (a) C 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%를 포함하고, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖는 제제; 및 (ⅳ) (a) D 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 8% 내지 20%를 포함하고, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖는 제제로부터 선택되는 치료학적 유효량의 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 통증 또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제제는 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제제는 코르티솔 억제의 수준이 투여 후와 같은 투여 후 14 일째에 35% 이하에 있도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제제는 코르티솔 억제의 수준이 투여 후 14 일째에 무시할만하고/하거나 검출 가능하지 않도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제제는 코르티솔 억제의 수준이 투여 후 임의의 시기에 무시할만하도록 제어 방출형 방식 또는 지속 방출형 방식으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자의 집단, 상기 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물 또는 상기 제제를 하나 이상의 관절내 주사로서 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 환자는 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 및 활막염을 앓고 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 환자는 급성 윤활낭염, 아급성 윤활낭염, 급성 비특이성 건막염, 또는 상과염을 앓고 있다.
일 양태에서, 본 발명은 관절내로 (예를 들면, 하나 이상의 주사에 의해) 내지 관절 질환(예를 들면, 골관절염 또는 류마티스성 관절염)을 앓고 있는 환자에게 본 출원에 기재되어 있는 바와 같은 제제와 같은 하나 이상의 코르티코스테로이드를 포함하는 제제를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 통증 및/또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 치료학적 유효량의 하나 이상의 코르티코스테로이드는 HPA 축을 (예를 들면, 부정적으로 및/또는 측정 가능하게) 억제하지 않는 속도로 일정 시간 기간 동안 방출된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 관절내로 (예를 들면, 하나 이상의 주사에 의해) 관절 질환(예를 들면, 골관절염 또는 류마티스성 관절염)을 앓고 있는 환자에게 치료학적 유효량의 제제 내의 하나 이상의 코르티코스테로이드를 투여하는 것을 포함하는 환자에서 통증 및/또는 염증을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 제제는 투여 이후의 일정 시간 길이 동안 검출 가능한 수준의 코르티코스테로이드를 방출할 수 있거나 방출하지 않을 수 있고, 투여 이후에 검출 가능한 양의 코르티코스테로이드(들)를 방출하는 지속 방출형 마이크로입자 제제를 갖고, 상기 지속 방출형 마이크로입자 제제로부터 방출되는 코르티코스테로이드의 속도는 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 지속 방출형 마이크로입자 제제로부터 방출되는 코르티코스테로이드는 HPA 축을 측정 가능하게 억제하지 않는다.
상기 방법의 특정한 실시양태에 따르면, 상기 제제는 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 생분해성 중합체 마이크로입자의 집단을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 2% 내지 75% (w/w), 바람직하게는 상기 마이크로입자 중 약 5% 내지 50% (w/w), 더 바람직하게는 상기 마이크로입자 중 5% 내지 40% 또는 10% 내지 30% (w/w)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 질량 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 하이드로겔, 히알우론산, PLA 또는 PLGA로부터 형성된다. 예를 들면, 상기 마이크로입자는 약 45:55 내지 약 80:20의 락타이드 대 글리콜라이드 공중합체 비로 PLGA로부터 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드는 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 모메타손, 시클레소나이드, 플루티카손, 이들의 염, 이들의 에스테르 또는 이들의 조합이다.
훨씬 또 다른 양태에서, 본 발명은 코르티코스테로이드(들)를 포함하는 생분해성 중합체 마이크로입자의 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들면, 상기 코르티코스테로이드는 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 모메타손, 시클레소나이드, 플루티카손, 이들의 염, 이들의 에스테르 또는 이들의 조합이다. 상기 조성물을 관절내로 (예를 들면, 하나 이상의 주사에 의해) 투여할 때, 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드(들)가 HPA 축을 억제하지 않는 속도로 일정 시간 기간 동안 방출된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방출되는 코르티코스테로이드(들)는 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방출되는 코르티코스테로이드(들)는 HPA 축을 측정 가능하게 억제하지 않는다.
훨씬 추가의 양태에서, 본 발명은 코르티코스테로이드(들)를 포함하는 생분해성 중합체 마이크로입자의 집단을 포함하는 조성물을 제공한다. 예를 들면, 상기 코르티코스테로이드는 베타메타손, 덱사메타손, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 부데소나이드, 모메타손, 시클레소나이드, 플루티카손, 이들의 염, 이들의 에스테르 또는 이들의 조합이다. 상기 조성물을 관절내로 (예를 들면, 하나 이상의 주사에 의해) 투여할 때, 치료학적 유효량의 코르티코스테로이드(들)가 제1 시간 길이 동안 제1 성분으로부터 및 제2 시간 길이 동안 지속 방출형 성분으로부터 투여 이후에 방출된다. 더욱이, 지속 방출형 성분으로부터 방출되는 코르티코스테로이드(들)의 속도는 HPA 축을 억제하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 제2 시간 길이 동안 지속 방출형 성분으로부터 방출되는 코르티코스테로이드(들)는 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 제2 시간 길이 동안 지속 방출형 성분으로부터 방출되는 코르티코스테로이드(들)는 HPA 축을 측정 가능하게 억제하지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제1 성분은 코르티코스테로이드를 포함하는 용액 또는 현탁액을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제1 성분은 지속 방출형 성분의 코르티코스테로이드와 상이한 코르티코스테로이드를 포함한다. 다른 실시양태에서, 동일한 코르티코스테로이드가 제1 성분 및 지속 방출형 성분 둘 다에서 사용된다.
상기 조성물의 특정한 실시양태에 따르면, 상기 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 2% 내지 75% (w/w), 바람직하게는 상기 마이크로입자 중 약 5% 내지 50% (w/w), 더 바람직하게는 상기 마이크로입자 중 5% 내지 40% (w/w)이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 질량 평균 직경을 갖는다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 하이드로겔, 히알우론산, PLA 또는 PLGA로부터 형성된다. 예를 들면, 상기 마이크로입자는 약 45:55 내지 약 80:20의 락타이드 대 글리콜라이드 공중합체 비로 PLGA로부터 형성된다. 몇몇 실시양태에서, 상기 조성물은 코르티코스테로이드를 포함하는 용액 또는 현탁액을 추가로 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 용액 또는 현탁액은 상기 마이크로입자에서 발견되는 코르티코스테로이드와 상이한 코르티코스테로이드를 포함한다.
본 발명은 또한 (ⅰ) 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내로 혼입된 B 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%를 포함하는 것인 마이크로입자의 집단; (ⅱ) 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내로 혼입된 A 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%를 포함하는 것인 마이크로입자의 집단; (ⅲ) 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내로 혼입된 C 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%를 포함하는 것인 마이크로입자의 집단; 및 (ⅳ) 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스 내로 혼입된 D 클래스 코르티코스테로이드 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 마이크로입자의 집단으로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 8% 내지 20%를 포함하는 것인 마이크로입자의 집단으로부터 선택되는 치료학적 유효량의 마이크로입자의 집단을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 만성 염증성 질환과 관련된 진행성 구조적인 조직 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자의 집단은 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다.
본 발명은 또한 (ⅰ) B 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 B 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 22% 내지 28%를 포함하는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물; (ⅱ) A 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 A 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 15% 내지 30%를 포함하는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물; (ⅲ) C 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 C 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 15% 내지 30%를 포함하는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물; 및 (ⅳ) D 클래스 코르티코스테로이드를 포함하는 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자를 포함하는 상기 D 클래스 코르티코스테로이드의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 락트산-글리콜산 공중합체 마이크로입자 매트릭스 중 8% 내지 20%를 포함하는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물로부터 선택되는 치료학적 유효량의 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 만성 염증성 질환과 관련된 진행성 구조적인 조직 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물은 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다.
본 발명은 또한 (ⅰ) (a) B 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자로서, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%를 포함하고 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.3 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 80:20 내지 60:40의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제; (ⅱ) (a) A 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자로서, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%를 포함하고 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 50:50의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제; (ⅲ) (a) C 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자로서, 상기 C 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%를 포함하고 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 50:50의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제; 및 (ⅳ) (a) D 클래스 코르티코스테로이드 및 락트산-글리콜산 공중합체 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자로서, 상기 D 클래스 코르티코스테로이드는 상기 마이크로입자 중 8% 내지 20%를 포함하고 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 (ⅰ) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징; (ⅱ) 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도의 특징; (ⅲ) 60:40 내지 50:50의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징 중 하나 이상을 갖는 것인 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로부터 선택되는 치료학적 유효량의 제제를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서 만성 염증성 질환과 관련된 진행성 구조적인 조직 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 제제는 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다.
몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자의 집단, 상기 제어 방출형 또는 지속 방출형 조제물 또는 상기 제제를 하나 이상의 관절내 주사로서 투여한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 환자는 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 및 활막염을 앓고 있다. 몇몇 실시양태에서, 상기 환자는 급성 윤활낭염, 아급성 윤활낭염, 급성 비특이성 건막염, 또는 상과염을 앓고 있다.
본 발명은 또한 골관절염과 관련된 연골에 대한 손상과 같은 만성 염증성 질환과 관련된 진행성 구조적인 조직 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키거나 그렇지 않으면 억제하는 방법을 제공한다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 치료학적 유효량의 제제 내의 하나 이상의 코르티코스테로이드의 국소 투여와 같은 환자에게의 투여를 포함하고, 상기 제제는 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 질환 진행에 대한 코르티코스테로이드 제제의 효과를 평가하기 위한 방법은 임상 종말점을 평가하고/하거나 골관절염 및 류마티스성 관절염에서 연골 용적 및 다른 관절 구조 및 관절주위 구조에 대한 효과와 같은 만성적인 염증이 있는 조직에서의 구조를 결정하기 위해 자기 공명 영상화(MRI; Magnetic Resonance Imaging) 등과 같은 영상화 기술을 이용하는 제어된 임상 실험을 포함한다. (예를 들면, 문헌[Eckstein F, et al. "Magnetic resonance imaging (MRI) of articular cartilage in knee osteoarthritis (OA): morphological assessment." Osteoarthritis Cartilage 14 Suppl A (2006): A46-75; Lo GH, et al. "Bone marrow lesions in the knee are associated with increased local bone density." Arthritis Rheum 52 (2005): 2814-21; and Lo GH, et al. "The ratio of medial to lateral tibial plateau bone mineral density and compartment-specific tibiofemoral osteoarthritis." Osteoarthritis Cartilage 14 (2006): 984-90] 참조, 이들 문헌의 각각의 내용은 그 전문이 본 출원에 참조문헌으로 포함됨). 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 구조적인 조직 손상과 같은 부정적인 효과를 작게 나타내거나 나타내지 않는 것으로 보이고, 하기 실시예에 기재되어 있는 예비 데이터 및 실험으로부터, 이러한 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 구조적인 조직 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키는 것과 같은 긍정적인 효과를 갖는 것으로 보인다.
본 발명은 또한 치료학적 유효량의 제제 내의 하나 이상의 코르티코스테로이드를 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 환자에서의 통증 및/또는 염증을 치료하는 방법으로서, 상기 제제는 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 상기 코르티코스테로이드를 방출시키는 것인 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제를 제조하는 방법을 제공한다. 본 출원에 제공된 상기 마이크로입자 제제는 임의의 다양한 적합한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 B 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 경우, 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자를 하기 제공된 실시예에 기재되어 있는 바대로 제조한다. 상기 B 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 경우, 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자를 U.S. 특허 제7,261,529호 및 U.S. 특허 제7,758,778호(이들 특허의 각각의 내용은 그 전문이 본 출원에 참조문헌으로 포함됨)에 기재되어 있는 바대로 제조한다. 예를 들면, 상기 마이크로입자를, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드를 락트산-글리콜산 공중합체 유기 용액 중에 분산시키고 상기 혼합물로부터 용매를 제거하도록 상기 혼합물을 처리하여, 마이크로입자를 생성하는 용매 증발 공정을 이용하여 제조한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 용매 증발 공정은 용매를 제거하고 마이크로입자를 생성하기 위해 분무 건조 또는 유동층 장치를 사용한다. 몇몇 실시양태에서, 상기 용매 증발 공정은 스피닝 디스크를 사용한다. 예를 들면, 상기 스피닝 디스크는 U.S. 특허 제7,261,529호 및 U.S. 특허 제7,758,778호에 기재되어 있는 바와 같은 스피닝 디스크이다.
상기 B 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 경우, 상기 B 클래스 코르티코스테로이드가 트리암시놀론 아세토나이드인 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자를, 트리암시놀론 아세토나이드를 락트산-글리콜산 공중합체 유기 용액 중에 분산시키고 수성 용매에 첨가하여 상기 마이크로입자를 생성하는 수중유 에멀션 공정에서 고체를 사용하여 제조한다.
상기 A 클래스, C 및/또는 D 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 경우, 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자를 하기 제공된 실시예에 기재되어 있는 바대로 제조한다. 상기 A 클래스, C 및/또는 D 코르티코스테로이드 제제의 경우, 몇몇 실시양태에서, 상기 마이크로입자를 PCT 공보 WO 제95/13799호(이의 특허의 각각의 내용은 그 전문이 본 출원에 참조문헌으로 포함됨)에 기재되어 있는 바대로 제조한다. 예를 들면, 상기 마이크로입자를, 상기 A 클래스 코르티코스테로이드, C 클래스 코르티코스테로이드 및/또는 D 클래스 코르티코스테로이드를 락트산-글리콜산 공중합체 유기 용액 중에 분산시키고 수성 용매에 첨가하여 마이크로입자를 생성하는 수중유 에멀션 공정에서 고체를 사용하여 제조한다.
어떠한 적절한 경우마다, 본 발명의 임의의 실시양태가 본 발명의 상이한 양태 하에 기재되어 있더라도, 이러한 임의의 실시양태가 본 발명의 하나 이상의 다른 실시양태와 조합될 수 있는 것으로 생각된다.
도 1은 관절내 주사 이후의 본 발명의 특정한 실시양태에 따라 투여되는 글루코코르티코이드의 관절내 농도(상부 실선) 및 전신적인 농도(하부 실선)를 도시한 그래프이다. HPA 축의 임상적으로 의미 없는 억제와 관련된 전신적인 글루코코르티코이드 농도는 하부 점선으로 보인다. 상부 점선은 효능(통증 및 염증의 경감, 또는 염증성 질환에 의해 야기되는 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키는 것으로 정의됨)을 유지시키는 데 필요한 최소 관절내 농도를 나타낸다. 상기 코르티코스테로이드의 지속 방출은 더 긴 기간 내에 효능을 유지시키기 위해 충분한 관절내 농도를 제공하고, HPA 축에 대해 일시적인 임상적으로 의미 없는 효과를 갖는다.
도 2는 관절내 투여에 의해 제공된 트리암시놀론 아세토나이드 40 ㎎의 경우 내인성 코르티솔 생성의 억제에 대한 시간에 따른 감수성의 변화를 도시한 그래프(EC50(ng/㎖) 대 시간)이다.
도 3은 기재되어 있는 용량으로 단일의 관절내 주사로서 투여되는 다양한 코르티코스테로이드의 경우 내인성 코르티솔 생성의 억제에 대한 시간에 따른 감수성의 변화를 도시한 그래프(EC50(ng/㎖) 대 시간)이다.
도 4는 관절내 코르티코스테로이드 이후에 HPA 축의 감수성의 변경에 대한 보정이 없는 경우(칼럼 1) 및 관절내 코르티코스테로이드 이후에 HPA 축의 감수성의 변경에 대한 보정이 없는 경우(칼럼 2) 시간에 따른 내인성 코르티솔의 혈장 수준을 도시한 그래프이다. 이러한 데이터는 HPA 축의 감수성이 관절내 공간으로의 지속적인 전달을 위한 용량의 선택을 위해 임상적으로 중요한 관련성에 의해 코르티코스테로이드, 용량 및 시간에 따라 변한다는 것을 보여준다.
도 5는 PLGA 75:25 마이크로입자에서의 공칭 25% (w/w) 트리암시놀론 아세토나이드의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 6은 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 7은 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 8은 대안적인 조제물을 사용하여 PLGA 75:25 마이크로입자에서의 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드의 제2 조제물의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 9는 대안적인 조제물에 의해 제조된 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 75:25 마이크로입자의 제2 조제물을 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 10은 대안적인 조제물에 의해 제조된 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 75:25 마이크로입자의 제2 조제물을 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 11은 5% PEG 1450/PLGA 75:25 마이크로입자에서의 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 12는 10% PEG 3350/PLGA 75:25 마이크로입자에서의 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 13은 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 5% PEG 1450/PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 14는 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 10% PEG 3350/PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 15는 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 5% PEG 1450/PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 16은 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 10% PEG 3350/PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 17은 PLGA 75:25 마이크로입자를 포함하는 공칭 40%, 25% 20%, 15% 및 10% 트리암시놀론 아세토나이드의 누적 트리암시놀론 아세토나이드 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 18은 공칭 25% 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 75:25(29 kDa) 및 PLGA 75:25(54 kDa) 함유 마이크로입자의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 19는 PLGA 50:50 마이크로입자 제제에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 20은 PLGA 75:25 + 삼중 블록 마이크로입자 제제에서의 공칭 28.6% 트리암시놀론 아세토나이드의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 21은 공칭 28.6% 트리암시놀론 아세토나이드 10% 삼중 블록/PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 22는 공칭 28.6% 트리암시놀론 아세토나이드 20% 삼중 블록/PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 23은 공칭 28.6% 트리암시놀론 아세토나이드 10% 삼중 블록/PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 24는 공칭 28.6% 트리암시놀론 아세토나이드 20% 삼중 블록/PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 25는 혼합 분자량 PLGA 75:25 마이크로입자 제제에서의 공칭 16.7% 트리암시놀론 아세토나이드의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 26은 공칭 16.7% 트리암시놀론 아세토나이드 혼합 분자량 PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 27은 공칭 16.7% 트리암시놀론 아세토나이드 혼합 분자량 PLGA 75:25 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 28은 다양한 중합체 마이크로입자 제제에서의 공칭 28.6% 트리암시놀론 아세토나이드의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 29는 PLGA 50:50 마이크로입자 제제에서의 공칭 28.6% 프레드니솔론 의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 30은 공칭 28.6% PRED PLGA 50:50 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 31은 공칭 28.6% PRED PLGA 50:50 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 32는 공칭 28.6% 베타메타손 PLGA 50:50 마이크로입자 제제의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 33은 공칭 28.6% 베타 PLGA 50:50 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 34는 공칭 28.6% 베타 PLGA 50:50 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 35는 공칭 16.7% 플루티카손 프로피오네이트 PLGA 50:50 마이크로입자 제제의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다..
도 36은 공칭 16.7% 플루티카손 프로피오네이트 PLGA 50:50 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 37은 공칭 16.7% 플루티카손 프로피오네이트 PLGA 50:50 마이크로입자를 사용하여 35% 미만의 코르티솔 억제율로 HPA 축에 영향을 미치지 않는 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 38은 다양한 플루티카손 프로피오네이트 PLGA 마이크로입자 제제의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 39는 공칭 28.6% DEX PLGA 50:50 마이크로입자 제제의 누적 방출(%)을 도시한 그래프이다.
도 40은 공칭 28.6% DEX PLGA 50:50 마이크로입자를 사용하여 일시적인 코르티솔 억제를 성취하고 14 일 내에 35% 미만의 코르티솔 억제율을 성취하기 위해 계산된 인간 용량을 도시한 그래프이다. 점선은, 그래프의 상부로부터 하부로, 50% 코르티솔 억제 용량, 40% 코르티솔 억제 용량, 35% 코르티솔 억제 용량 및 5% 코르티솔 억제 용량을 나타낸다.
도 41a 내지 도 41d는 단일 관절내 용량 이후의 랫트 혈장에서의 다양한 용량의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드 및 FX006의 평균 농도-시간 프로필을 도시한 일련의 그래프이다. 1.125 ㎎으로 투여되는, FX006라 칭하는 75:25 PLGA 제제 마이크로입자에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 마이크로입자 제제는 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드와 비교하여 현저히 더 낮은 Cmax 및 전신 순환에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 매우 느린 흡수를 발생시킨다. 처음 72 시간 동안의 농도가 도 41C 및 도 41d에 on a 더 큰 시간 스케일로 제시되어 있다.
도 42는 랫트에서의 TCA IR(즉시 방출) 및 FX006(마이크로입자 제제)에 의한 코르티코스테로이드 억제 및 회복을 도시한 그래프이다.
도 43은 전신적인 트리암시놀론 아세토나이드 수준 및 코르티코스테론 억제의 약동학적/약물학적(PK/PD) 관계식을 도시한 그래프이다.
도 44a 내지 도 44c는 골관절염의 모델에서 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드(TCA IR) 또는 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자(FX006) 중 어느 하나의 용량으로 주사된 랫트에서의 통증의 표시자인 보행 분석 점수를 도시한 일련의 그래프이다. 도 44a에서, 0.28 ㎎, 0.12 ㎎ 및 0.03 ㎎(트리암시놀론 아세토나이드 용량)에서의 FX006은 투약 제제의 트리암시놀론 아세토나이드 농도(4.67 ㎎/㎖, 2 ㎎/㎖ 및 0.5 ㎎/㎖)로서 표시된다. 도 44b에서, 0.28 ㎎(트리암시놀론 아세토나이드 용량)에서의 FX006은 투약 제제의 트리암시놀론 아세토나이드 농도(4.67 ㎎/㎖)로서 표시된다. 유사하게, 0.03 ㎎에서의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드는 0.5 ㎎/㎖에서의 트리암시놀론으로서 표시된다. 도 44c에서, 0.28 ㎎, 0.12 ㎎ 및 0.03 ㎎(트리암시놀론 아세토나이드 용량)에서의 FX006은 투약 제제의 트리암시놀론 아세토나이드 농도(4.67 ㎎/㎖, 2 ㎎/㎖ 및 0.5 ㎎/㎖)로서 표시된다. 유사하게, 0.06 ㎎ 및 0.03 ㎎에서의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드는 1 ㎎/㎖ 및 0.5 ㎎/㎖에서의 트리암시놀론으로서 표시된다.
도 45는 오른쪽 무릎에서의 관절염의 반복적인 재개 이후의 최고 통증 반응을 도시한 그래프이다. 모든 치료를 0 일째에 오른쪽 무릎에서 단일 IA 용량으로서 투여한다.
도 46은 골관절염의 모델에서 랫트 연구에서의 다양한 그룹에 대한 코르티코스테론 회복의 시간 경과를 도시한 그래프이다.
도 47a 내지 도 47b는 골관절염의 모델에서 랫트 연구에서의 다양한 그룹에 대한 혈장 트리암시놀론 아세토나이드 농도-시간 데이터를 도시한 일련의 그래프이다. 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자(FX006 그룹)의 주사를 투여받는 그룹만이 확대된 스케일로 도 47b에 도시되어 있다.
도 48은 골관절염의 모델에서 랫트 연구에서의 다양한 그룹에 대한 연구 종료(end-of-study) 조직병리학 점수를 를 도시한 그래프이다.
본 발명은 코르티코스테로이드를 사용하여 통증 및 염증을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 출원에 제공된 조성물 및 방법은 마이크로입자 제제 내의 하나 이상의 코르티코스테로이드를 사용한다. 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 코르티코스테로이드 투여의 다른 장기간 부작용 및/또는 HPA 축의 최소 연장된 억제로 통증 및/또는 염증을 치료하는 데에 효과적이다. 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 코르티코스테로이드 투여의 다른 장기간 부작용 및/또는 HPA 축의 최소 연장된 억제로 진행성 질환과 관련된 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키거나 그렇지 않으면 억제하는 데에 효과적이다. 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 코르티솔 억제의 수준이 주사 후 14 일째에 35% 이하에 있도록 지속 방출 방식으로 및 특정 용량으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 코르티솔 억제의 수준이 주사 후 14 일째에 무시할만하고/하거나 검출 가능하지 않도록 지속 방출 방식으로 및 특정 용량으로 상기 코르티코스테로이드를 방출시킨다. 따라서, 이러한 실시양태에서의 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 임의의 상당한 HPA 축 억제의 부재 하에서 효과적이다. 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 투여는, 예를 들면 주사 후 처음 수 일 내에, 처음 2 일 내에 및/또는 처음 24 시간 내에 HPA 축 억제의 초기 "분출(burst)"을 발생시킬 수 있지만, 주사 후 14일째에, HPA 축의 억제는 35% 미만이다.
코르티코스테로이드를 투여하기 위한 마이크로입자의 용도가 공지되어 있다(예를 들면, U.S. 특허 출원 제20080317805호 참조). 또한, 코르티코스테로이드는 염증 및 통증의 대증 치료에 유용한 것으로 공지되어 있다.
새로운 데이터는 또한 활막염이 골관절염 및 류마티스성 관절염의 진행과 관련되는 연골 및 다른 관절주위의 악화와 같은 구조적인 손상과 관련될 수 있다는 것을 제시한다. (예를 들면, 문헌[Hill CL, et al. "Synovitis detected on magnetic resonance imaging and its relation to pain and cartilage loss in knee osteoarthritis." Ann Rheum Dis 66 (2007): 1599-603; van den Berg WB, et al. "Synovial mediators of cartilage damage and repair in osteoarthritis." In: Brandt KD, Doherty M, Lohmander LS, eds. Osteoarthritis. Second ed. Oxford: Oxford University Press (2003): 147-55; Ayral X, et al. "Synovitis: a potential predictive factor of structural progression of medial tibiofemoral knee osteoarthritis -- results of a 1 year longitudinal arthroscopic study in 422 patients." Osteoarthritis Cartilage 13 (2005): 361-7; and Kirwan JR, et al. "Effects of glucocorticoids on radiological progression in rheumatoid arthritis." Cochrane Database Syst Rev 2007:CD006356] 참조).
특히 연장된 시간 기간 동안의 코르티코스테로이드의 투여는 다수의 원치않는 부작용을 가질 수 있다. 시상하부, 뇌하수체 및 부신 피질 사이의 상호의존적인 피드백 메커니즘인 HPA 축은 다양한 원치않는 부작용을 발생시키는 코르티코스테로이드의 투여에 의해 억제될 수 있다. HPA 축 억제의 정도, 및 관련된 내인성 코르티솔 생성의 억제는 상기 코르티코스테로이드의 효능, 용량, 전신적인 농도, 단백질 결합, 제거 속도(Meibohm et al. "Mechanism-based PK/PD model for the lymphocytopenia induced by endogenous and exogenous corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 37 (8) (1999): 367-76)에 기여하고, 1종의 코르티코스테로이드의 경우, HPA 축의 감수성의 변화(Derendorf et al. "Clinical PK/PD modelling as a tool in drug development of corticosteroids." Int J Clin Pharmacol Ther. 35 (10) 1997: 481-8)에 기여한다. 더욱이, 오직 제한된 항염증성 및 단기간 진통 이점과 관련되는 코르티코스테로이드의 관절내 용량(Hepper et al. "The efficacy and duration of intra-articular corticosteroid injection for knee osteoarthritis: a systematic review of level I studies." J Am Acad Orthop Surg. 17 (10) 2009: 638-46)은 HPA 축 억제과 관련되다(Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol. 28(7) (2009): 749-56).
시간에 걸친 코르티코스테로이드 효과에 대한 감수성의 변화는 임상 스테로이드 투약을 변경시켜야 하지만, 본 발명 이전에, 이러한 것은 이해되지 않았었다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 상세내용은 하기 설명에 기재되어 있다. 본 출원에 개시된 방법 및 재료와 유사한 또는 동등한 임의의 방법 및 재료를 본 발명의 실행 또는 교시에서 사용할 수 있더라도, 이러한 방법 및 재료가 이제야 본 출원에 기재되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 이러한 설명으로부터 명확할 것이다. 본 명세서에서, 단수 형태는 또한 달리 명확히 기술되어 있지 않은 한 복수 형태를 포함한다. 달리 정의되지 않은 한, 본 출원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당해 분야의 당업자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 충돌이 있는 경우, 본 명세서가 우선할 것이다.
정의
하기의 용어는 달리 기재되지 않은 한 하기 의미를 갖는다.
시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 억제하지 않는 코르티코스테로이드의 양은, HPA 축에 대해 임상적으로 의미 없는 효과 또는 "부작용"을 갖지 않는 전신적인 농도를 제공하는, 염증으로 인한 통증을 경감시키기 위해 국소적으로 전달되는 지속 방출형 코르티코스테로이드의 양을 의미한다. HPA 축의 억제는 일반적으로 내인성 글루코코르티코이드 생성에서의 감소로 발현된다. 내인성 글루코코르티코이드의 기저 생성 및 증강 생성 둘 다를 고려하는 것이 유용하다. 일상적인 "비스트레스" 상황 하에, 글루코코르티코이드 생성은 정상적인 기저 수준에서 발생한다. 24 시간-일의 기간 동안 생성의 여러 자연 변형이 존재한다. 감염 또는 외상 및 기타 등등과 관련되는 보기 드문 "비스트레스" 상황 하에, 글루코코르티코이드의 증강된 내인성 생성이 발생한다. 내인성 코르티솔 생성을 혈장, 타액, 뇨에서의 글루코코르티코이드 농도를 측정함으로써 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 수단에 의해 결정할 수 있다. 코르티코스테로이드의 전신적인 농도가 HPA 축을 억제할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 20 ㎎의 트리암시놀론 헥사세토나이드의 관절내 주사 후 3 일째에, 거의 3 ng/㎖∼4 ng/㎖의 혈장 수준이 관찰되었다. 이는 일시적이지만, 매우 통계학적으로 상당한 75% HPA 축 억제를 발생시키고(Derendorf et al., "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of glucocorticoid suspensions after intra-articular administration." Clin Pharmacol Ther. 39 (3) (1986): 313-7), 그러나, 이는 반드시 완전한 HPA 실패의 전조가 아니다([Habib, "Systemic effects of intra-articular corticosteroids." Clin Rheumatol 28 (2009): 749-756], p 752 col. 1, para 2, 마지막 문단 참조). 이러한 일시적인 억제가 임상적으로 의미 없는 효과 없이 허용되는 것으로 일반적으로 생각되지만, 주와 같은 보다 지속적인 억제가 임상적으로 해로운 것으로 생각될 것이다. 본 발명의 실시양태에서, 상기 제제의 투여는 특히 치료의 초기 방출 기간 동안 임상적으로 허용되는 HPA 억제를 발생시킬 수 있다. 본 발명의 몇몇 실시양태에서, 상기 제제의 투여는 특히 치료의 초기 방출 기간 동안의 검출 가능하지 않은 HPA 억제를 비롯한 임의의 상당한 수준의 HPA 억제를 발생시키지 않을 것이다. 치료의 후속적인 또는 지속적인 방출 기간 동안, 추가의 코르티코스테로이드가 혈장으로 방출될 수 있다. 그러나, 이러한 기간 동안의 혈장 수준은 일반적으로, 임의의 코르티코스테로이드 방출이 발생하는 경우, 초기 방출 기강 동안의 혈장 수준보다 낮을 것이고, HPA 축 억제와 관련되지 않을 것이다. 추가로, 고혈당증, 고혈압, 기분 변경 등과 같은 외인성 코르티코스테로이드 투여와 관련되는 부작용은 일반적으로 관찰되지 않을 것이다. 바람직하게는, 이러한 기간 동안의 임상적인 부작용의 수는 즉시 방출형 제제 단독에 의해 또는 KENALOG™에 의해 또는 이의 생물학적 동가물에 의해 성취되는 수를 실질적으로 초과하지 않을 것이고, 바람직하게는, 임의의 코르티코스테로이드 방출가 발생하는 경우, 이전의, 치료의 초기 방출 동안보다 더 적을 것이다. 대안적으로, 내인성 코르티솔 생성을 측정함으로써 HPA에 대한 상기 제제의 억제를 결정할 수 있다. 따라서, 상기 제제는 HPA 축의 임상적으로 의미 없는 (또는 부정적인) 억제를 회피하는 것으로 생각될 수 있고, 여기서 내인성 코르티솔 수준은 치료학적으로 유리한 양의 즉시 방출형 제제를 투여받는 환자 집단과 치료학적으로 유리한 양의 지속 방출형 제제를 투여받는 환자 집단 사이의 정상 상태에서와 실질적으로 동일하다. 이러한 제제는 HPA 축에 대해 임상적으로 의미 없는 효과를 갖지 않는 것으로 생각될 것이다. 대안적으로 또는 추가로, HPA 축의 임상적으로 의미 없는 억제인 것으로 생각될 수 있는 정상 상태 글루코코르티코이드 생성의 적지만 측정 가능한 감소가 감염 또는 외상 동안 필요한 증강된 스트레스 반응의 적절한 보존에 의해 치료의 지속 방출 기간 동안의 상기 제제로부터 발생할 수 있다. 다양한 용량의 아드레노코르티코트로핀 호르몬을 투여함으로써 또는 당해 분야의 당업자에게 공지된 다른 시험에 의해 내인성 글루코코르티코이드 생성을 평가할 수 있다. 본 발명의 실시양태는 내인성 글루코코르티코이드 생성 또는 표적에 대한 측정 가능하지 않은 효과 또는 측정 가능한 효과(그러나, 부정적인 임상적인 결과가 없음) 중 어느 하나를 성취하기 위해 바람직할 수 있는 코르티코스테로이드의 방출을 제어하는 것을 제공한다. 이와 관련하여, 코르티솔 생성을 20% 내지 35% 억제하고, 때때로는 이를 초과하여 억제하는 코르티코스테로이드의 관절내 용량이 매우 유용한 지속적인 항염증성 및 진통제 활동을 제공한다는 것이 발견되었다. 저아드레날린증의 급성 위험 없이 그리고, 지속적인 관절내 투약 후, 스트레스의 시기의 부신 불감응성을 발전시키는 과도한 위험 없이 또는 솔질한 부신 부전을 발전시키는 과도한 위험 없이 이러한 이점이 성취된다.
하기 추가로 기재되어 있는 바대로, 본 출원에 제시된 연구는 HPA 축 감수성이 시간, 스테로이드 및 용량에 따라 감소하는 것으로 보인다는 것을 입증하였다. 이와 관련하여, 친숙한 코르티코스테로이드의 표준 용량은, 정상 상태 HPA 축 억제의 관점으로부터 검사할 때(즉, 탈감작이 발생한 후), 임상적으로 유용한 기준점을 제공하는 것으로 결정되었다. 예를 들면, 20 ㎎ QD으로 제공된 경구 프레드니솔론이 73% 코르티솔 억제율을 생성시키고, 심지어 5 ㎎ QD("저용량"으로 생각)는 내인성 코르티솔 생성의 40% 억제율과 관련된다. 1 일 5 ㎎ 이하의 프레드니솔론에서의 용량은 일반적으로 매우 내약성이고 임상적으로 의미 있는 HPA 축 억제와 관련되지 않는 것으로 생각된다(La Rochelle et al., "Recovery of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in patients with rheumatic diseases receiving low-dose prednisolone." Am. J. Med. 95 (1993): 258-264). 따라서, 거의 40%까지의 억제율은 임상적으로 매우 내약성일 것이고, 장기간 글루코코르티코이드 과량을 시사하는 저아드레날린증 또는 연조직 또는 골 또는 대사 변화와 같은 중요하게는 임상적인 부작용과 매우 관련되지 않을 것이다.
"환자"는 본 출원에 기재되어 있는 본 발명에 따라 치료할 수 있는 질환 또는 병태를 앓고 있는 것으로 진단된 인간을 의미한다. 몇몇 실시양태에서, 본 출원에 기재되어 있는 제제를 말에서도 사용할 수 있는 것으로 생각된다.
"전달"은 환자에게 약물을 위치시키기 위해 사용되는 임의의 수단을 의미한다. 이러한 수단으로는, 제한함이 없이, 표적 부위로 약물을 방출시키는 환자에게로의 매트리스의 배치를 들 수 있다. 당해 분야의 당업자는 매트리스를 아주 다양한 방법에 의해, 예를 들면 주사기에 의한 주사, 드릴 부위, 카테터 또는 캐뉼러 어셈블리로의 배치, 또는 총(gun)형 장치에 의한 강제적인 주사에 의해 또는 수술 동안의 환자에서의 수술 부위로의 배치에 의해 전달할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
환자의 "치료" 및 환자를 "치료하는"이라는 용어는 환자에서 통증 및/또는 염증의 증세를 감소서키거나, 완화시키거나, 중지시키거나, 차단하거나, 예방하는 것을 의미한다. 본 출원에 사용되는 바와 같은 "치료" 및 "예방"은 일정 시간 기간 동안의 부분적인 증세 완화 및 완전한 증세 완화를 포함한다. 이 시간 기간은 시간, 일, 달, 또는 심지어 년일 수 있다.
약물 또는 약물학적 활성 물질의 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이란 무통증과 같은 바람직한 효과를 제공하기 위해 약물 또는 물질의 비독성이지만 충분한 양을 의미한다. 임의의 개별적인 사례에서의 적절한 "유효량"을 일상적인 실험을 이용하여 당해 분야의 당업자가 결정할 수 있다.
환자의 통증의 "부위"는 골관절염을 수반한 무릎 관절, 좌골신경통을 야기하는 신경근, 요통, 약관절(TMJ; temporomandibular joint) 통증, 예를 들면 약관절 질병(TMD; temporomandibular joint disorder)과 관련되는 TMJ 통증 또는 경막외 공간 또는 신경주위 공간으로부터 퍼지는 통증을 야기하는 디스크 내 섬유륜 파열(annular tear)로 성장하는 신경 섬유와 같은 통증을 야기하는 신체 내의 임의의 부위를 의미한다. 환자가 지각하는 통증은 염증성 반응, 기계적 자극, 화학적 자극, 열 자극뿐만 아니라 이질통으로부터 생길 수 있다.
추가로, 환자의 통증의 부위는 척추 내의, 예를 들면 경추, 융추 또는 요추 사이의 1 곳 부위 또는 수 곳의 부위를 포함할 수 있거나, 어깨, 엉덩이 또는 다른 관절과 같은 염증이 있거나 부상당한 관절의 즉각적인 부위 내에 위치하는 1 곳 부위 또는 수 곳의 부위를 포함할 수 있다.
"생체적합성" 재료는 인간의 신체에 독성이 아닌 재료를 의미하고, 이것은 발암성이 아니고 이것은 신체 조직에서 제한된 염증을 유도하거나 염증을 유도하지 않아야 한다. "생분해성" 재료는 신체에 의해 용이하게 이용 가능하거나 신체 조직으로 흡수되는 생성물로 신체의 과정(예를 들면, 효소 과정)에 의해 분해되는 재료를 의미한다. 생분해된 생성물은 또한 신체와 생체적합성이어야 한다. 코르티코스테로이드를 위한 관절내 약물 전달 시스템과 관련하여, 이러한 중합체를, 제한함이 없이, 마이크로입자, 마이크로구, 매트리스, 마이크로입자 매트리스, 마이크로구 매트리스, 캡슐, 하이드로겔, 봉, 웨이퍼, 환제, 리포솜, 섬유, 펠렛, 또는 전문의가 관절에 투여할 수 있는 다른 적절한 약학적인 전달 조성물을 제조하기 위해 사용할 수 있다. 상기 생분해성 중합체는 신체가 용이하게 제거하거나 분해하거나, 천천히 용해시키거나, 신체로부터 온전히 깨끗이 제거될 수 있는 비독성 잔류물로 분해된다. 상기 중합체는 생체외 경화되어 염증성 부위로의 제어된 방출을 위해 약물을 혼입시키는 고체 매트릭스를 형성할 수 있다. 적합한 생분해성 중합체로는, 제한함이 없이, 천연 또는 합성 생체적합성 생분해성 재료를 포함할 수 있다. 천연 중합체로는 단백질, 예를 들면 알부민, 콜라겐, 젤라틴 합성 폴리(아미노산), 및 프롤라민; 글리코스아미노글리칸, 예를 들면 히알우론산 및 헤파린; 폴리사카라이드, 예를 들면 알지네이트, 키토산, 전분, 및 덱스트란; 및 다른 천연 발생 또는 화학적으로 변형된 생분해성 중합체를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 합성 생체적합성 생분해성 재료로는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PG), 폴리하이드록시부티르산, 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리발레로락톤, 폴리(알파-하이드록시 산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(언하이드라이드), 폴리케탈 폴리(아크릴레이트), 폴리(오르토에스테르), 폴리우레탄, 폴리티오에스테르, 폴리(오르토카르보네이트), 폴리(포스포에스테르), 폴리(에스테르-코-아미드), 폴리(락타이드-코-우레탄, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알콜(PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 공중합체(폴리액티브), 메타크릴레이트, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), PEO-PPO-PEO(pluronics), PEO-PPO-PAA 공중합체, 및 PLGA-PEO-PLGA 블렌드 및 이들의 공중합체 및 임의의 이들의 조합을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 생체적합성 생분해성 재료로는 생체적합성 생분해성 재료의 조합을 들 수 있다. 예를 들면, 상기 생체적합성 생분해성 재료는 생체적합성 생분해성 중합체의 조합이 함께 연결되는 삼중 블록 형성, 또는 다른 다블록 형성일 수 있다. 예를 들면, 상기 삼중 블록은 PLGA-PEG-PLGA일 수 있다.
본 발명의 제제를 사용하여 치료할 수 있는 질환
다양한 본 발명의 실시양태의 상세내용은 하기 기재되어 있다. 이러한 실시양태가 골관절염, 류마티스성 관절염 및 다른 관절 질병과 관련되는 관절 통증을 치료하기 위해 참고로 예시되어 있지만, 본 발명은 오로지 이러한 용도만을 위한 것이로 추론되어서는 안 된다. 오히려, 본 발명의 실시양태는 관절 공간 및 관절주위 공간으로의 투여에 의해 다른 형태의 관절 통증을 치료하는 데 유용한 것으로 고려된다. 또한, 여러 실시양태의 경우 관절 주위에서의 주사가 그 관절에서의 주사와 동등할 수 있는 것으로 이해될 것이다. 또한, 본 발명의 실시양태는 연조직 또는 병소로의 주사 또는 투여에 유용할 수 있는 것으로 고려된다. 특정한 단어 및 언급의 임의의 사용 및 모든 사용은 단순히 본 발명의 상이한 실시양태를 기술하는 것이다.
코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 국소 투여는, 예를 들면 환자의 통증 및/또는 구조적인 조직 손상의 부위에서의 또는 그 근처에서의 관절내 공간, 관절주위 공간, 연조직, 병소, 경막외 공간, 신경주위 공간, 또는 주공 공간으로의 주사에 의해 발생할 수 있다. 관절 공간 또는 관절주위 공간으로의 본 출원에 기재되어 있는 제제의 국소 주사는, 예를 들면 소아기 류마티스성 관절염, 좌골신경통 및 다른 형태의 신경근성 통증(예를 들면, 팔, 목, 요추, 흉곽), 건선성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 모턴씨 신경종(Morton's neuroma), 급성 및 아급성 윤활낭염, 급성 및 아급성 비특이적 건막염 및 상과염, 급성 류마티스성 심장염 및 강직성 척추염의 치료에서 유용할 수 있다. 연조직 또는 병소로의 본 출원에 기재되어 있는 마이크로입자의 주사는, 예를 들면 원형 탈모증, 원판상 홍반성 루푸스; 국소화된 비대성 켈로이드, 고리 육아종의 우식 염증성 병소, 편평 태선, 만성 단순 태선(신경성 피부염), 건선 및 판상 건선; 당뇨병성 유지방성 괴사생성, 및 건선성 관절염의 치료에서 유용할 수 있다. 경막외 공간으로의 본 출원에 기재되어 있는 마이크로입자의 주사는, 예를 들면 파행성 보행의 치료에 유용할 수 있다. 근육내 또는 다른 연조직 또는 병소 주사는 또한 (천식, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 약물 과민 반응, 계절성 또는 통년성 알레르기성 비염, 혈청병, 수혈 반응(그러나, 이들로 제한되지는 않음)을 비롯한) 알레르기성 병태, 수포성 포진상 피부염, 박리성 피부염, 균상 식윤종, 천포창, 중증 다형 홍반(Stevens-Johnson syndrome), 적용되는 경우 미네랄로코르티코이드와 함께 1차성 또는 2차성 부신피질 기능부전; 선천성 부신 과형성, 암과 관련되는 고칼슘혈증, 비지지적 갑상선염(nonsupportive thyroiditis), 지방성 장염 및 궤양성 대장염의 악화, 후천성 (자가면역) 용혈성 빈혈, 선천성(적혈구) 재생불량성 빈혈(Diamond blackfan anemia), 순수 적혈구 빈혈, 2차성 혈소판감소증의 선택 사례, 신경 또는 심근 연루를 수반하는 선모충병, 적절한 항결핵제 화학요법과 병행하여 사용될 때 지주막하 블록 또는 절박 블록을 수반하는 결핵성 수막염, 백혈병 및 임파종의 완화 관리(palliative management), 다발성 경화증의 급성 악화, 1차성 또는 전이성 뇌 종양 또는 개두술과 관련되는 뇌 부종, 특발성 신증후군에서의 단백뇨의 관해 또는 이뇨의 유도, 또는 홍반성 루푸스에서의 단백뇨의 관해 또는 이뇨의 유도, 베릴륨 중독, 대증적 유육종증, 전격성 또는 파종성 폐 결핵(적절한 항결핵제 화학요법과 동시에 사용될 때), 특발성 호산구성 폐렴, 대증적 유육종증, 피부근염, 다발성 근염, 및 전신성 홍반성 루푸스, 수술 후 통증 및 종창을 무능화하는 것을 제어하는 데 효과적인 전신적인 노출을 제공하는 데에 있어서 유용할 수 있다.
일 실시양태에서, 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 좌골신경통의 증세를 치료하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 이의 진행을 완화하고/하거나 지연시키기는 데 유용하다. 일 실시양태에서, 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 약관절 질병(TMD)의 증세를 치료하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 이의 진행을 완화하고/하거나 지연시키기는 데 유용하다.
일 실시양태에서, 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 요추 협착증(LSS; lumbar spinal stenosis)에 부차적인 파행성 보행의 증세를 치료하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 이의 진행을 완화하고/하거나 지연시키기는 데 유용하다. LSS는 (해부학 또는 병인론에 의해 분류되는) 가능한 후속적인 신경 압박을 수반하는 척추관 협착을 의미한다. 파행성 보행(NC)은 척수의 척주(또는 신경근을 보호하는 관)가 등 아래 부분에서 좁아지는 요추관 협착증의 틀림없는 증세이다. 이러한 협착은 또한 신경이 척추를 벗어나 신체의 다른 부분으로 이동하는 척추뼈 사이의 공간에서 발생할 수 있다.
본 발명의 마이크로입자를 LSS에 부차적인 NC를 앓고 있는 환자의 증세를 치료하고/하거나, 경감시키고/시키거나, 이 환자의 진행을 완화하고/하거나 지연시키기 위해 사용한다. 상기 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제를, 예를 들면 경막외 스테로이드 주사(ESI)에 의해 투여할 수 있다.
골관절염 또는 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환을 앓고 있는 환자에게 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자 제제와 같은 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제를 투여하는 것은 임의의 다양한 실험실적 또는 임상적 결과가 성취되는 경우 성공적인 것으로 생각된다. 예를 들면, 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제를 투여하는 것은 상기 질환과 관련된 증세 중 하나 이상이 경감되거나, 감소되거나, 억제되거나, 더 나아가는, 즉 악화되는 상태로 진행하지 않는 경우 성공적인 것으로 생각된다. 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 투여는 관절염 또는 다른 염증성 질환과 같은 질환이 관해에 진입하거나, 더 나아가는, 즉 악화되는 상태로 진행하지 않는 경우 성공적인 것으로 생각된다.
또한, 당해 분야의 당업자에게 발생할 수 있는 본 발명의 임의의 및 모든 변형 및 추가의 변경은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
코르티코스테로이드 및 약물 투약량의 선택
본 발명의 실시양태와 관련된 코르티코스테로이드는 임의의 천연 또는 합성 스테로이드 호르몬일 수 있다. 천연 코르티코스테로이드는 부신 피질에 의해 또는 일반적으로 인간의 신체에 의해 분비된다.
코르티코스테로이드 분자는 하기 기본 구조를 갖는다:
Figure 112013016657665-pct00001
(I)
코르티코스테로이드는 4개의 상이한 그룹(A 그룹, B 그룹, C 그룹 및 D 그룹)으로 분류된다. (예를 들면, 문헌[Foti et al. "Contact Allergy to Topical Corticosteroids: Update and Review on Cross-Sensitization." Recent Patents on Inflammation & Allergy Drug Discovery 3 (2009): 33-39; Coopman et al., "Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis to topical corticosteroids." Br J Dermatol 121 (1989): 27-34] 참조). A 클래스 코르티코스테로이드는 D 고리 또는 C20-C21 또는 C20-C21 상의 단쇄 에스테르의 변형을 갖지 않는 하이드로코티손 유형이다. A 클래스 코르티코스테로이드의 주요한 예로는 프레드니솔론, 하이드로코티손 및 메틸프레드니솔론 및 이들의 에스테르 아세테이트, 인산나트륨 및 숙시네이트, 코티손, 프레드니손, 및 틱소코르톨 피발레이트를 들 수 있다. B 클래스 코르티코스테로이드는 C16-C17 상의 시스/케탈 또는 디올 변형을 갖는 트리암시놀론 아세토나이드(TCA) 유형이다. B 클래스 코르티코스테로이드의 주요한 예로는 트리암시놀론 아세토나이드(TCA), 플루오시놀론 아세토나이드, 암시노나이드, 데소나이드, 플루오시노나이드, 할시노나이드, 부데소나이드, 및 플루니솔리드를 들 수 있다. C 클래스 코르티코스테로이드는 C16 상의 -CH3 절단을 갖지만, C17-C21 상의 에스테르화를 갖지 않는 베타메타손 유형이다. C 클래스 코르티코스테로이드의 주요한 예로는 베타메타손, 덱사메타손, 데스옥시메타손, 플루오코르톨론, 및 할로메타손을 들 수 있다. D 클래스 코르티코스테로이드는 C17 및/또는 C21 상의 장쇄를 갖고 C16 상의 메틸 기를 갖지 않는 클로베타손 또는 하이드로코티손 에스테르화 유형이다. D 클래스 코르티코스테로이드의 주요한 예로는 플루티카손, 클로베타손 부티레이트, 클로베타솔 프로피오네이트, 하이드로코티손-17-아세포네이트, 하이드로코티손-17-부티레이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베타메타손-17-발러레이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 및 프레드니카르베이트를 들 수 있다.
본 발명의 경우 코르티코스테로이드의 비제한적인 예로는 베타메타손, 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 디프로피오네이트, 베타메타손 17-발러레이트, 크르티바졸, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 덱사메타손 인산나트륨, 하이드로코티손, 하이드로코티손 아세포네이트, 하이드로코티손 아세테이트, 하이드로코티손 부티레이트, 하이드로코티손 시피오네이트, 하이드로코티손 프로부테이트, 하이드로코티손 인산나트륨, 하이드로코티손 나트륨 숙시네이트, 하이드로코티손 발러레이트, 메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론 메타설포벤조에이트, 프레드니솔론 인산나트륨, 프레드니솔론 스테아글레이트, 프레드니솔론 테부테이트, 트리암시놀론, 트리암시놀론 아세토나이드, 트리암시놀론 아세토나이드 21-팔미테이트, 트리암시놀론 베네토나이드, 트리암시놀론 디아세테이트, 트리암시놀론 헥사세토나이드, 알클로메타손, 알클로메타손 디프로피오네이트, 암시노나이드, 아멜로메타손, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물, 부데소나이드, 부틱소코르트, 부틱소코르트 프로피오네이트, 시클레소나이드, 시프로시노나이드, 클로베타솔, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로코르톨론, 클로베타손, 클로베타손 부티레이트, 클로코르톨론 피발레이트, 클로프레드놀, 코티손, 코티손 아세테이트, 데플라자코르트, 도모프레드네이트, 데프로돈, 데프로돈 프로피오네이트, 데소나이드, 데속시메타손, 데스옥시코르톤, 데스옥시코르톤 아세테이트, 디클로리손, 디플로라손, 디플로라손 디아세테이트, 디플루코르톨론, 디플루프레드네이트, 플루클로롤론, 플루클로롤론 아세토나이드, 플루드로코티손, 플루드로코티손 아세테이트, 플루드록시코르티드, 플루메타손, 플루메타손 피발레이트, 플루니솔리드, 플루오시놀론, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오코르틴, 플루오코르톨론, 플루오로메톨론, 플루티카손, 플루티카손 푸로에이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루오로메톨론, 아세테이트, 플루옥시메스테론, 플루페롤론, 플루프레드니덴, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타메이트, 이소플루프레돈, 이소플루프레돈 아세테이트, 이트로시노나이드, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메클로리손, 메클로리손 디부티레이트, 메드리손, 메프레드니손, 모메타손, 모메타손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트 일수화물, 니바코르톨, 파라메타손, 파라메타손 아세테이트, 프레드나졸린, 프레드니카르베이트, 프레드니솔론, 프레드닐리덴, 프로시노나이드, 로플레포니드, 리멕솔론, 티모베손, 티프레단, 틱소코르톨, 틱소코르톨 피발레이트 및 트랄로니드를 들 수 있다.
본 발명의 실시양태는 HPA 축을 부정적으로 억제하지 않는 투약량에서 통증을 치료하도록 전달되는 지속 방출형 코르티코스테로이드를 사용하는 것을 포함한다. 염증으로 인한 통증을 경감시키기 위해 국소적으로 전달되는 이러한 양은 HPA 축에 측정 가능한 부작용을 갖지 않거나(차이가 있는 경우 그 차이는 의미 없는데, 왜냐하면 임의의 이러한 차이가 보통 검정 변동 정도 내에 있기 때문이다), 바람직할 수 있는 것처럼, HPA 축에 측정 가능하지만 임상적으로 의미가 없는 효과를 가질 수 있는(기저 코르티솔은 약간의 측정 가능한 정도로 억제되지만 스트레스 반응이 적절하게 보존된다) 전신적인 농도를 제공할 것이다. 본 발명의 추가의 실시양태는 상기 코르티코스테로이드에 대한 제1 시간 기간 동안의 노출 이후의 억제에 대한 HPA 축의 감수성의 변화를 조절하도록 선택되는 제2 시간 기간 동안의 용량을 포함한다(도 1).
추가의 실시양태는 초기 노출로 시작되는 억제에 대한 HPA 축의 감수성의 변화의 속도에서의 코르티코스테로이드 특이적(또는 코르티코스테로이드 특이적 및 잠재적으로 용량 특이적) 변화에 대해 조정하도록 선택되는 제1 시간 기간 및/또는 제2 시간 기간 동안의 용량을 포함한다. 임상적으로 효과적인 코르티코스테로이드의 경우, 외인성 코르티코스테로이드에 대한 HPA 축의 감수성의 변화의 속도는 비균일하면서 비선형이다(도 2). 이러한 감수성의 변화의 패턴 및 속도는 선택되는 특정한 코르티코스테로이드의 함수로서 광범위하게 변한다(도 3).
마지막으로, 초기 값으로부터 최종 값으로의 감수성의 (비선형, 지수) "감퇴"로서 수학적으로 시간에 대한 감수성의 변화를 유용하게 나타낼 수 있고, 여기서 감퇴 매개변수(표 1)는 추가로 본 출원에 기재되어 있는 데이터로부터 결정된다.
[표 1]
Figure 112013016657665-pct00002
이러한 접근법을 이용하는 것은 초기 EC50으로부터 최종 EC50으로의 지수 감퇴를 설명하는 매개변수인 "δ"의 결정을 허용한다. 최적합 δ를 얻기 위해 최소 자승법 차이의 최소화를 이용한다.
억제에 대한 감수성의 변화의 속도 및 패턴 및 예를 들면 스테로이드 효능에 기초하는 이러한 속도 및 패턴의 예측 가능성의 결여에 관련한 이러한 새로운 발견은 임상적으로 적절한 용량 선택을 위해 상당한 연루를 갖는다. 당해 분야의 당업자는 HPA 축 억제에 대해 감수성을 변화시키는 것의 중요성을 이해할 것이고, 또한 이러한 새로운 발견 중 몇몇의 반직관적인 양태 및 복잡함 둘 다를 이해할 것이다(표 1).
이러한 임상 발견의 결과로서, 다양한 코르티코스테로이드의 정상 상태 농도에서의 임상적으로 유용한 무통증을 성취하기 위한 용량 범위를, HPA 축의 최소 또는 제어 조절로, 결정한다(표 2). 특히, 정상 상태 농도에서의 1 일 코르티코스테로이드 용량이 선행 기술에 의해 예상되는 것보다 거의 3배 내지 7배인 것으로 보인다(Meibohm, 1999).
[표 2]
Figure 112013016657665-pct00003
[표 2A]
Figure 112013016657665-pct00004
이 더 높은 용량의 코르티코스테로이드를 관절내 주사에 의해 성공적으로 투여할 수 있고, 항염증 반응 및 진통 반응을 관찰할 가능성을 최대화하면서 HPA 축 억제 또는 달리 과도한 조직 노출로부터의 부작용을 최소화하거나 제거하는 것은 관절염을 앓고 있는 환자의 치료를 개선하기 위한 심오한 임상 결과이다.
또한, 관절내 코르티코스테로이드의 이러한 계속적인 1 일 용량으로, 표적 코르티솔 억제를 생성하고, 이 이외에도, 관절 내의 임상적으로 중요한 항염증 활성 및 진통 활성을 보유하는 관련 전신적인 혈장 수준 농도(표 3)를 결정할 수 있다. 이러한 혈장 농도는 코르티코스테로이드에 대한 단기간(즉, 8 일 미만) 노출로부터 데이터에 기초하여 예상된다. 코르티코스테로이드에 더 오래 노출시키면, 코르티코스테로이드에 대한 감수성의 "감퇴"(즉, 감소)는 표 3에 기재되어 있는 것보다 더 높은 값을 계속해서 발생시킬 수 있다. 표 3에 계산된 수준은 문헌으로부터 얻은 즉시 방출 수준 용량으로 인간 데이터에 기초한 순수하게 가설의 계산이다. 지속 방출 투약량으로, 초기 분출 기간 이후에 코르티솔 억제 수준의 증가를 보지 않고 더 많은 약물이 전달되게 할 수 있다. 소정의 수준의 혈장 농도는 문헌으로부터 인간 IR 수준을 이용하여 예상된 또는 계산된 것보다도 더 적은 억제율을 실제로 제공할 수 있다.
[표 3]
Figure 112013016657665-pct00005
본 출원에 제시된 연구는 처음으로 외인성 코르티코스테로이드에 대한 HPA 축의 감수성의 변화의 시간 경과를 보여준다. 또한, 상기 표 2 및 표 3에 기재되어 있는 평균 용량 및 평균 혈장 수준 둘 다 정상 상태가 성취된 후(당해 코르티코스테로이드에 따라 거의 4 일 내지 24 일이 필요함)의 평균 용량 및 평균 혈장 수준이다. 여러 코르티코스테로이드에 대해 일시적인 동행의 투약 후(post-dose)이지만 정상 상태 전(pre-steady-state)이 도 2, 도 3 및 도 4에 기재되어 있다. 이 데이터는 관심 있는 코르티코스테로이드의 관절내 지속 방출로부터의 조심스럽게 제어되는 이점이 방출이 계속되는 한 지속된다는 것에 주목하는 것이 또한 중요하다.
바람직한 일 실시양태에서, 단일 성분 지속 방출형 제제는 HPA 축을 표 2에 기재되어 있는 정상 상태에서의 5% 내지 40% 이하로 억제하는, 더 바람직하게는 표 2에 기재되어 있는 정상 상태에서의 10% 내지 35% 이하로 억제하는 용량(㎎/일 단위)을 방출한다. 이러한 용량은 부정적인 부작용 없이 치료학적으로 효과적이다.
바람직한 또 다른 실시양태에서, 단일 성분 지속 방출형 제제는 정상 상태에서의 HPA 축을 측정 가능하게 억제하지 않는 용량(㎎/일 단위)을 방출한다. 이러한 용량은 부정적인 부작용 없이 치료학적으로 효과적이다.
상기 제제의 즉시 방출형 성분 및 지속 방출형 성분 둘 다가 존재하는 또 다른 실시양태에서, 즉시 방출 용량은 표 4에 기재되어 있는 바와 같을 것이고, 지속 방출 용량은 HPA 축을 표 2에 기재되어 있는 바대로 5% 내지 40% 이하로 억제하는, 더 바람직하게는 표 2에 기재되어 있는 바대로 10% 내지 35% 이하로 억제하는 용량(㎎/일 단위)일 것이다. 또한, 상기 기재되어 있는 지속 방출 용량은 표 4에 기재되어 있는 바대로 즉시 방출 용량을 따를 것으로 예상된다.
[표 4]
Figure 112013016657665-pct00006
지속 방출 전달 플랫폼
마이크로입자의 제조 또는 생분해성 중합체 마이크로입자를 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 하기 기재되어 있는 생분해성 중합체 중 임의의 생분해성 중합체로부터의 마이크로입자를 분무 건조, 용매 증발, 상 분리, 분무 건조, 유동층 코팅 또는 이들의 조합(그러나, 이들로 제한되지는 않음)에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 특정한 실시양태에서, 상기 마이크로입자를, 제한함이 없이, 천연 또는 합성 생체적합성 생분해성 재료를 포함할 수 있는 생분해성 중합체로부터 제조한다. 천연 중합체로는 단백질, 예를 들면 알부민, 콜라겐, 젤라틴 합성 폴리(아미노산), 및 프롤라민; 글리코스아미노글리칸, 예를 들면 히알우론산 및 헤파린; 폴리사카라이드, 예를 들면 알지네이트, 키토산, 전분, 및 덱스트란; 및 다른 천연 발생 또는 화학 개질 생분해성 중합체를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 합성 생체적합성 생분해성 재료로는 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLGA), 폴리락타이드(PLA), 폴리글리콜라이드(PG), 폴리하이드록시부티르산, 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리발레로락톤, 폴리(알파-하이드록시 산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(언하이드라이드), 폴리케탈 폴리(아크릴레이트), 폴리(오르토에스테르), 폴리(오르토카르보네이트), 폴리(포스포에스테르), 폴리(에스테르-코-아미드), 폴리(락타이드-코-우레탄, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 폴리비닐 알콜(PVA), PVA-g-PLGA, PEGT-PBT 공중합체(폴리액티브), 폴리우레탄, 폴리티오에스테르, 메타크릴레이트, 폴리(N-이소프로필아크릴아미드), PEO-PPO-PEO(pluronics), PEO-PPO-PAA 공중합체, 및 PLGA-PEO-PLGA 블렌드 및 이들의 공중합체, 다블록 중합체 구성, 예를 들면 PLGA-PEG-PLGA, 및 임의의 이들의 조합으로 이루어지는 군을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 중합체를 본 출원에 개시된 제어 방출형 또는 지속 방출형 조성물을 제조하는 데에 사용할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 마이크로입자를 폴리(d,l-락트산-코-글리콜산)(PLGA)으로부터 형성하고, 이는 다수의 공급업자로부터 상업적으로 구입 가능하다. 생분해성 PLGA 공중합체는 넓은 범위의 분자량 및 락트산 대 글리콜산의 비로 구입 가능하다. 공급업자로부터 구입하지 않는 경우, 생분해성 PLGA 공중합체를 U.S. 특허 제4,293,539호(Ludwig, et al.)(이의 개시내용은 본 출원에 그 전문이 참조문헌으로 포함됨)에 기재되어 있는 절차에 의해 제조할 수 있다. 루드빅(Ludwig)은 이러한 공중합체를 용이하게 제거 가능한 중합 촉매(예를 들면, 강산 이온 교환 수지, 예를 들면 Dowex HCR-W2-H)의 존재 하의 락트산 및 글리콜산의 축합에 의해 제조한다. 그러나, 상기 중합체를 제조하는 당해 분야에 공지된 임의의 적합한 방법을 이용할 수 있다.
코아세르베이션 공정에서, 적합한 생분해성 중합체를 유기 용매 중에 용해시킨다. 중합체 재료에 적합한 유기 용매로는 아세톤, 할로겐화 탄화수소, 예를 들면 클로로폼 및 메틸렌 클로라이드, 방향족 탄화수소, 예를 들면 톨루엔, 할로겐화 방향족 탄화수소, 예를 들면 클로로벤젠, 및 사이클릭 에테르, 예를 들면 디옥산을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이후, 적합한 생분해성 중합체를 포함하는 유기 용매를 비용매, 예를 들면 실리콘계 용매와 혼합한다. 유기 용매 중에 수혼화성 비용매를 혼합함으로써, 중합체는 액체 액적의 형태로 용액으로부터 침전한다. 이후, 액체 액적을 헵탄 또는 석유 에테르와 같은 또 다른 비용매와 혼합하여 경화된 마이크로입자를 형성한다. 이후, 상기 마이크로입자를 수집하고 건조시킨다. 용매 및 비용매 선택, 중합체/용매 비, 온도, 교반 속도 및 건조 사이클과 같은 공정 매개변수를 조정하여 바람직한 입자 크기, 표면 평활도 및 좁은 입자 크기 분포를 성취한다.
상 분리 또는 상 전환 절차는 마이크로입자를 제조하기 위해 중합체 중에 분산된 물질을 포획한다. 상 분리는 생분해성 중합체의 코아세르베이션과 유사하다. 석유 에테르와 같은 비용매를 적합한 생분해성 중합체를 포함하는 유기 용매에 첨가함으로써, 상기 중합체는 유기 용매로부터 침전되어 마이크로입자를 형성한다.
염석 공정에서, 적합한 생분해성 중합체를 수성 혼화성 유기 용매 중에 용해시킨다. 중합체 재료에 적합한 수혼화성 유기 용매로는 아세톤, 아세톤, 아세토니트릴, 및 테트라하이드로푸란을 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이후, 적합한 생분해성 중합체를 포함하는 수혼화성 유기 용매를 염을 포함하는 수성 용액과 혼합한다. 적합한 염으로는 전해질, 예를 들면 염화마그네슘, 염화칼슘, 또는 마그네슘 아세테이트 및 비전해질, 예를 들면 수크로스를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 상기 중합체는 유기 용매로부터 침전되어 마이크로입자를 형성하고, 이를 수집하고 건조시킨다. 용매 및 염 선택, 중합체/용매 비, 온도, 교반 속도 및 건조 사이클과 같은 공정 매개변수를 조정하여 바람직한 입자 크기, 표면 평활도 및 좁은 입자 크기 분포를 성취한다.
대안적으로, 상기 마이크로입자를 공개 국제 특허 출원 WO 제95/13799호(이의 개시내용은 본 출원에 그 전문이 포함됨)에 기재되어 있는 람스택(Ramstack) 등의 공정(1995년)에 의해 제조할 수 있다. 람스택 등의 공정은 필수적으로 활성 물질 및 중합체를 포함하는 제1 상 및 제 2 상을 제공하고, 이들은 활성 물질을 포함하는 마이크로입자를 형성하기 위해 급냉 액체로 정적 혼합기를 통해 펌프질된다. 제1 상 및 제2 상은 임의로 실질적으로 불혼화성일 수 있고, 제2 상은 바람직하게는 중합체 및 활성 물질을 위한 용매를 포함하지 않고 유화제의 수성 용액을 포함한다.
분무 건조 공정에서, 적합한 생분해성 중합체를 유기 용매 중에 용해시키고 이후 노즐을 통해 충분한 고온이 제공되고/되거나 용매를 효과적으로 추출하기 위해 공기가 흐르는 건조 환경으로 분무한다. 황산 라우릴 나트륨과 같은 계면활성제를 첨가하는 것은 상기 마이크로입자의 표면 평활도를 개선할 수 있다.
대안적으로, 적합한 생분해성 중합체를 이산화탄소와 같은 초임계 유체 중에 용해시키거나 분산시킬 수 있다. 상기 중합체를 적합한 초임계 유체 중에 혼합하기 전에 염화메틸렌과 같은 적합한 유기 용매 중에 용해시키거나 바로 초임계 유체 중에 혼합하고, 이후 노즐을 통해 분무한다. 분무 속도, 노즐 직경, 중합체/용매 비 및 온도와 같은 공정 매개변수를 조정하여 바람직한 입자 크기, 표면 평활도 및 좁은 입자 크기 분포를 성취한다.
유동층 코팅에서, 약물을 중합체와 함께 유기 용매 중에 용해시킨다. 이후, 용액을, 예를 들면 워스터(Wurster) 공기 현탁 코팅 장치를 통해 가공하여 최종 마이크로캡슐 생성물을 형성한다.
상기 마이크로입자를 국소 침윤 또는 주사에 적합한 크기 분포 범위로 제조할 수 있다. 방출 특성을 변경하기 위해 상기 마이크로입자의 직경 및 형상을 조작할 수 있다. 또한, 예를 들면 원통형 형상과 같은 다른 입자 형상은 또한 구형 형상에 비해 이러한 대한적인 기하학적 형상에 고유한 표면적 대 질량의 비율의 증가에 의해 지속 방출형 코르티코스테로이드의 방출 속도를 변경시킬 수 있다. 상기 마이크로입자는 약 0.5 마이크론 내지 500 마이크론의 범위의 질량 평균 직경을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 상기 마이크로입자는 10 마이크론 내지 약 100 마이크론의 질량 평균 직경을 갖는다.
지속 방출형 코르티코스테로이드를 전달하는 생분해성 중합체 마이크로입자를 물, 식염수, 약학적으로 허용되는 오일, 저융점 왁스, 지방, 지질, 리포솜 및 친유성이고, 실질적으로 수 중 불용성이고, 생분해성이고/이거나 환자의 신체의 자연 과정에 의해 제거될 수 있는 임의의 다른 약학적으로 허용되는 물질(그러나, 이들로 제한되지는 않음)을 포함할 수 있는 적합한 수성 담체 또는 비수성 담체 중에 현탁할 수 있다. 채소 및 종자와 같은 식물의 오일이 포함된다. 예로는 옥수수, 참깨, 카놀리, 대두, 피마자, 땅콩, 올리브, 땅콩속(arachis), 옥수수속(maize), 아몬드, 아마, 홍화, 해바라기, 유채, 코코넛, 팜, 바바수, 및 목화씨 오일로부터 제조된 오일; 왁스, 예를 들면 카나우바 왁스, 비즈왁스, 및 우지; 지방, 예를 들면 트리글리세라이드, 지질, 예를 들면 지방산 및 에스테르, 및 리포솜, 예를 들면 파열 적혈구(red cell ghost) 및 인지질 층을 들 수 있다.
생분해성 중합체 마이크로입자의 코르티코스테로이드 로딩 및 생분해성 중합체로부터의 방출
관절내로 전달되는 코르티코스테로이드를 HPA 축을 억제하지 않는 투약량에서의 관절로의 지속 방출을 위해 생분해성 중합체로 혼입할 때, 상기 코르티코스테로이드의 바람직한 로딩은 중합체의 약 5% 내지 약 40% (w/w), 바람직하게는 중합체의 약 5% 내지 약 30%, 더 바람직하게는 중합체의 약 5% 내지 약 28%이다.
생분해성 중합체는 관절 내에 점진적인 생물침식(bio-erosion)을 겪으므로, 상기 코르티코스테로이드는 염증 부위로 방출된다. 생분해성 중합체에 의한 상기 코르티코스테로이드의 약동학적 방출 프로필은 1 차수, 0 차수, 이상(bi-phasic) 또는 다상(multi-phasic)일 수 있어서 염증 관련 통증의 바람직한 치료를 제공한다. 임의의 약동학적 사례에서, 상기 중합체의 생물침식 및 상기 코르티코스테로이드의 후속적인 방출은 중합체 매트릭스로부터의 코르티코스테로이드의 제어 방출을 발생시킬 수 있다. HPA 축을 억제하지 않는 투약량에서의 방출 속도는 상기 기재되어 있다.
부형제
생분해성 중합체 매트릭스로부터의 상기 코르티코스테로이드의 방출 속도를 상기 제제에 약학적으로 허용되는 부형제를 첨가함으로써 조절하거나 안정화시킬 수 있다. 부형제는 코르티코스테로이드 또는 생분해성 중합체가 아닌 생분해성 중합체 데폿에 첨가되는 임의의 유용한 성분을 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 부형제로는, 제한함이 없이, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 칼슘 포스페이트, 알지네이트, 트라가캔쓰, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로오스, PEG, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스, 물, 식염수, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 및 카르복시메틸 셀룰로오스를 들 수 있다. 생분해성 약물 데폿으로부터의 코르티코스테로이드의 방출 속도를 조절하기 위한 부형제로는 또한, 제한함이 없이, 기공 형성제, pH 조정제, 환원제, 항산화제 및 자유 라디칼 소게제를 들 수 있다.
코르티코스테로이드 마이크로입자의 전달
바늘 침을 사용하여 관절내 주사 또는 다른 주사에 의해 본 발명의 제제의 비경구 투여를 수행할 수 있다. 관절로 상기 마이크로입자를 주사하기 위해, 약 14∼28 게이지의 게이지를 갖는 바늘 침이 적합하다. 본 발명의 제제가 카테터, 점적주사 펌프, 펜 디바이스, 주사 총 및 기타 등등을 비롯한 다른 전통적인 방법에 의해 치료 부위로 전달될 수 있다는 것을 당해 분야의 당업자는 이해할 수 있을 것이다.
인용된 모든 참조문헌, 특허, 특허 출원 또는 다른 문헌은 본 출원에 참조문헌으로 포함된다.
[ 실시예 ]
본 발명은 하기 실시예에 추가로 기재되어 있다. 이러한 실시예는, 본 발명의 바람직한 실시양태를 나타내면서, 오직 예의 방식으로 제공되는 것으로 이해되어야 한다. 상기 토의 및 이러한 실시예로부터, 당해 분야의 당업자는 본 발명의 필수적인 특징은, 이의 사상 및 범위를 벗어남이 없이, 본 발명이 다양한 용도 및 조건에 맞춰지도록 본 발명의 다양한 변형 및 변경을 만들 수 있다는 것을 확신할 것이다.
실시예 1: 지속 방출형 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자
일 실시양태에서, 상기 마이크로입자 제제는 에스테르 또는 산 말단 기 중 어느 하나를 갖는 0.15 dL/g 내지 0.60 dL/g의 고유 점도를 갖는 45:55 몰 비(75:25 이하의 몰 비)의 DL-락타이드(또는 L-락타이드) 및 글리콜라이드의 공중합체 + 상기 코르티코스테로이드 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하였다. 베타메타손을 사용하는 경우, 베타메타손은 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 디프로프리오네이트 또는 이들의 조합 중 어느 하나의 형태이다. 상기 마이크로입자로 혼입된 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토나이드의 전체 양은 10% 내지 30% (w/w)의 범위이다. 상기 마이크로입자를 10 마이크론 내지 100 마이크론의 크기의 평균 질량 범위로 제제화하였다. 상기 마이크로입자의 집단을 19 게이지 또는 더 높은 바늘을 통해 전달되도록 제제화하였다. 등장성을 성취하고 주사능(syringeability)을 향상시키도록 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 만니톨, 폴리소르베이트-80, 인산나트륨, 염화나트륨, 폴리에틸렌 글리콜(그러나, 이들로 제한되지는 않음)과 같은 추가의 부형제를 첨가할 수 있었다. 베타메타손을 사용하는 경우, 상기 마이크로입자 집단으로 혼입된 베타메타손은 1 시간 내지 12 시간의 기간 동안 약 5 ㎎ 내지 20 ㎎의 약물의 초기 방출(분출), 이어서 14 일 내지 90 일의 기간 동안 약 0.1 ㎎/일 내지 1.0 ㎎/일의 속도의 약물의 정상 상태 방출을 제공하였다. 트리암시놀론 아세토나이드를 사용하는 경우, 상기 마이크로입자 집단으로 혼입된 약물은 1 시간 내지 12 시간의 기간 동안 약 10 ㎎ 내지 40 ㎎의 약물의 초기 방출(분출), 이어서 14 일 내지 90 일의 기간 동안 약 0.2 ㎎/일 내지 1.7 ㎎/일의 속도의 약물의 정상 상태 방출을 제공하였다.
실시예 2: 즉시 방출 형태를 갖는 지속 방출형 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자
또 다른 실시양태에서, 실시예 1의 상기 마이크로입자 제제를 즉시 방출형 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토나이드 성분, 예를 들면 베타메타손 또는 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 용액과 추가로 혼합하였다. 베타메타손을 사용하는 경우, 즉시 방출형 성분 중의 베타메타손은 베타메타손 아세테이트, 베타메타손 디프로프리오네이트 또는 이들의 조합 중 어느 하나의 형태이다. 베타메타손을 사용하는 경우, 즉시 방출형 성분은 처음 1 일 내지 10 일 동안 전체 약 5 ㎎ 내지 20 ㎎의 베타메타손의 초기 방출을 제공하고, 지속 방출형 성분은 투여 이후 처음 14 일 내지 90 일 동안 약 0.1 ㎎/일 내지 1.0 ㎎/일의 속도로 베타메타손을 방출하였다. 트리암시놀론 아세토나이드를 사용하는 경우, 즉시 방출형 성분은 처음 1 일 내지 10 일 동안 전체 10 ㎎ 내지 40 ㎎의 약물의 초기 방출을 제공하고, 지속 방출형 성분은 투여 이후 처음 14 일 내지 90 일 동안 약 0.2 ㎎/일 내지 1.7 ㎎/일의 속도로 약물을 방출하였다.
실시예 3: HPA 축 감수성에서의 시간 변화( Time - Variance )의 결정
성인 지원자(그룹당 N = 4명 내지 9명)는 적절한 사전 동의를 받았다. 각각의 그룹에서의 각각의 개인은 외인성 코르티코스테로이드의 단일 관절내 투여(트리암시놀론 아세토나이드 40 ㎎; 트리암시놀론 헥사세토나이드 20 ㎎; 베타메타손 7 ㎎(디인산나트륨 4 ㎎/아세테이트 3 ㎎)를 받았다. 코르티코스테로이드 농도 및/또는 코르티솔 농도의 측정을 위한 혈액 샘플을 기준선에서 및 1 일째, 7 일째, 9 일째, 10 일째, 12 일째, 14 일째, 18 일째 및 21 일째에 오전 8 시에서 채취하였다. 내인성 코르티솔의 억제의 정도를 각각의 그룹에서의 각각의 개체에서 측정하였다. 이전의 공개된 모델(Meibohm, 1999)에 의해 예상된 코르티솔 억제의 정도를 결정하고 관찰과 비교하였다(도 4 칼럼 1). 이후, 시간에 따른 HPA 축 감수성의 변화(감소)를 일마다 그리고 최종 기준(도 4, 칼럼 2)에서 결정하여, HPA 축 억제를 바람직한 수준으로 성취하거나 제한하기 위한 코르티코스테로이드의 정확한 정상 상태 관절내 용량의 결정을 허용하였다.
실시예 4: 스피닝 디스크에 의한 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자의 제조
PLGA 마이크로입자로 혼입된 상기 코르티코스테로이드, 트리암시놀론 아세토나이드(TCA, 9α-플루오로-11β,16α,17α,21-테트라하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 16,17-아세토나이드; 9α-플루오로-16α-하이드록시프레드니솔론 16α,17α-아세토나이드)로 이루어지는 약학적인 데폿을 제조하였다.
1의 적합한 30 일 제제에서, 250 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 및 750 ㎎의 PLGA(75:25의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.4 dL/g의 고유 점도 및 54 kDa의 분자량)를 14.25 그램의 디클로로메탄 중에 분산시켰다. 38℃ 내지 45℃에서 유지되는 온도 제어 챔버 내에서 거의 3300 rpm의 속도로 회전하는 회전 디스크의 공급 웰에 분산액을 첨가함으로써 상기 분산액을 마이크로액적으로 무화하였다. 상기 용매를 증발시켜 고체 마이크로입자를 제조하였다. 상기 마이크로입자를 사이클론 분리기를 사용하여 수집하고, 후속하여 150 ㎛ 체를 통해 체질하였다.
물 중에 250 ㎎의 분취량을 분산시키고, 물 및 PLGA에 대한 굴절률(RI)을 각각 1.33 및 1.46에서 설정하여 레이저 회절(Malvern Mastersizer 2000)을 이용하여 트리암시놀론 아세토나이드 혼입 마이크로입자의 입자 크기를 결정하였다. 샘플을 2500 rpm에서 교반하고 매 15 초마다 측정을 취하면서 음파 처리를 유지하고, 3회 측정의 평균을 기록하였다. 10 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 함유 마이크로입자를 10 ㎖의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하고, 분취량을 HPLC에 의해 분석하여 상기 마이크로입자 약물 로드를 결정하였다. 또 다른 4 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 함유 마이크로입자를 37℃에서 유지되는 0.5% 황산 도데실 나트륨(SDS)을 포함하는 20 ㎖의 인산염 완충 식염수(PBS) 중에 현탁시켰다. 0.5 ㎖의 매질을 규칙적인 간격으로 제거하고, 매 간격에 동일한 양의 새로운 매질로 대체하여 일정한 용적을 유지하고, HPLC에 의해 분석하여 마이크로입자 실험실내 방출을 결정하였다. 240 ㎚에서의 UV 검출로 1 ㎖/min 유속에서 C18(Waters Nova-Pack C-18, 3.9 ㎜×150 ㎜) 및 35% 아세토니트릴 이동 상을 사용하여 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 그 결과가 표 5에 기재되어 있다.
[표 5]
Figure 112013016657665-pct00007
실험실내 누적 방출 프로필은 도 5에 도시되어 있다.
이러한 데이터의 1회 반복에서, 매일 방출되는 트리암시놀론 아세토나이드의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 도 6에 도시된 바와 같은 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것이다. 이러한 데이터의 제2 반복에서, 매일 방출되는 트리암시놀론 아세토나이드의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 HPA 축을 억제하지 않을 것이고, 즉 내인성 코르티솔 억제는 도 7에 도시된 바와 같이 결코 35%를 초과하지 않을 것이다. 이러한 계산된 용량은 각각 94 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 376 ㎎의 마이크로입자 및 20 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 80 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다.
동일한 제제의 제2 제조에서, 실험실내 방출을 분석하고 동일한 방식으로 작도하고, 그 결과는 표 6, 및 도 8, 도 9 및 도 10에 도시된 것과 동일하였다. 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것인 표 2에 예시된 바와 같은 계산된 인간 용량은 70 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 280 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다. HPA 축을 억제하지 않는, 즉 내인성 코르티솔 억제가 결코 35%를 초과하지 않는 표 2에 예시된 바와 같은 계산된 인간 용량은 17 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 68 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다.
[표 6]
Figure 112013016657665-pct00008
PLGA 75:25 제제에 대한 PEG의 영향: 다른 적합한 제제에서, 폴리에틸렌 글리콜을 트리암시놀론 아세토나이드의 표적 양을 일정하게 유지하면서 PLGA 75:25 중합체에 첨가하였다. PEG/PLGA 블렌드는 PLGA 단독보다 마이크로입자로 혼입된 약학적 물질의 더 완전하고 더 신속한 방출을 허용하는 것으로 공지되어 있다(Cleek et al. "Microparticles of poly(DL-lactic-coglycolic acid)/poly(ethylene glycol) blends for controlled drug delivery." J Control Release 48 (1997): 259-268; Morlock, et al. "Erythropoietin loaded microspheres prepared from biodegradable LPLG-PEO-LPLG triblock copolymers: protein stabilization and in-vitro release properties." J Control Release, 56 (1-3) (1998): 105-15; Yeh, "The stability of insulin in biodegradable microparticles based on blends of lactide polymers and polyethylene glycol." J Microencapsul, 17 (6) (2000): 743-56).
1회 반복에서, 250 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드, 50 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜(PEG 1450) 및 700 ㎎의 PLGA(75:25의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.4 dL/g의 고유 점도 및 54 kDa의 분자량)를 14 그램의 디클로로메탄 중에 분산시켰다. 또 다른 반복에서, 250 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드, 100 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350) 및 650 ㎎의 PLGA(75:25의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.4 dL/g의 고유 점도 및 54 kDa의 분자량)를 13 그램의 디클로로메탄 중에 분산시켰다. 38℃ 내지 45℃에서 유지되는 온도 제어 챔버 내에서 거의 3300 rpm의 속도로 회전하는 회전 디스크의 공급 웰에 분산액을 첨가함으로써 상기 분산액을 마이크로액적으로 무화하였다. 상기 용매를 증발시켜 고체 마이크로입자를 제조하였다. 상기 마이크로입자를 사이클론 분리기를 사용하여 수집하고, 후속하여 150 ㎛ 체를 통해 체질하였다.
상기 마이크로입자를 상기 기재되어 있는 바대로 분석하고, 그 데이터는 표 7에 기재되어 있다.
[표 7]
Figure 112013016657665-pct00009
실험실내 누적 방출 프로필은 도 11 및 도 12에 도시되어 있다. PEG는 예상될 수 있는 것처럼 어느 제제에서도 트리암시놀론 아세토나이드의 방출을 증대시키는 것으로 보이지 않았다. 사실, 더 높은 백분율의 PEG에서, 상이한 분자량(더 높은 백분율의 PEG 1350은 마이크로입자의 응집으로 인해 조절 불가능함)에도 불구하고, 방출 속도는 더 느렸다.
이러한 실험실내 방출 데이터의 1회 반복에서, 매일 방출되는 트리암시놀론 아세토나이드의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 도 13 및 도 14에 도시된 바와 같은 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것이다. 이러한 계산된 용량은 각각 74 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 296 ㎎의 마이크로입자 및 79 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 316 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다. 이러한 데이터의 제2 반복에서, 매일 방출되는 트리암시놀론 아세토나이드의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 HPA 축을 억제하지 않을 것이고, 즉 내인성 코르티솔 억제는 도 15 및 도 16에 도시된 바와 같이 결코 35%를 초과하지 않을 것이다. 이러한 계산된 용량은 각각 17 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 68 ㎎의 마이크로입자 및 22 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 88 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다.
다른 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 제제를 성공 없이 PEG 및 PLGA 75:25으로 시도하였다. 25% 트리암시놀론 아세토나이드 및 25% PEG 1450을 포함하는 PLGA 마이크로입자 제제는 제조 및 저장 동안 응집하였다. 40% 트리암시놀론 아세토나이드 및 15% PEG 1450을 포함하는 또 다른 PLGA 제제는 40% 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하고 PEG를 포함하지 않는 상기 마이크로입자와 유사한 결과를 제공하였다.
PLGA 75:25 마이크로입자에서의 트리암시놀론 아세토나이드 함량의 영향: 100 ㎎, 150 ㎎, 200 ㎎ 및 400 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 사용하고 5% PLGA 디클로로메탄 용액에 첨가한다는 것을 제외하고는 상기 기재되어 있는 바와 같이 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 마이크로입자 데폿을 제조하고 분석하였다. 이러한 제제의 물리적인 특성은 표 8에 기재되어 있다.
[표 8]
Figure 112013016657665-pct00010
이러한 4개의 다른 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 PLGA 75:25 마이크로입자 데폿의 실험실내 누적 방출 프로필이 바람직한 제제(25% 트리암시놀론 아세토나이드)와 함께 도 17에 도시되어 있다. 표로 만든 데이터 및 그래프는 실험실내 방출 프로필에 대한 PLGA 마이크로입자에서 혼입된 트리암시놀론 아세토나이드 %의 영향을 보여준다. 10% 트리암시놀론 아세토나이드, 15% 트리암시놀론 아세토나이드 및 20% 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 PLGA 마이크로입자는 실시예 4에 예시되어 있는 25% 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 데폿보다, 28 일 동안 각각 20%, 30% 및 55% 미만의 상당히 더 적은 누적 방출로, 더 느린 방출 프로필을 나타낸다. 40% 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 데폿은, 실시예 4에 예시되어 있는 25% 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 데폿보다, 유사한 전체 누적 방출로, 7 일째에 방출되는 트리암시놀론의 80% 초과로, 더 신속한 방출 프로필을 나타낸다.
트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 75:25 마이크로입자 제제에 대한 분자량의 영향: 또 다른 마이크로입자 제제에서, 트리암시놀론 아세토나이드를 실시예 4에 인용된 것과 같은 동일한 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비이지만 더 낮은 분자량의 PLGA에 도입하였다. 저분자량 PLGA는 이의 더 높은 분자량의 대응물보다 마이크로입자로 혼입된 약학적 물질의 더 완전하고 더 신속한 방출을 허용하는 것으로 공지되어 있다(Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24; Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7).
250 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 및 750 ㎎의 PLGA(75:25의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.27 dL/g의 고유 점도 및 29 kDa의 분자량)를 14.25 그램의 디클로로메탄 중에 분산시켰다. 38℃ 내지 45℃에서 유지되는 온도 제어 챔버 내에서 거의 3300 rpm의 속도로 회전하는 회전 디스크의 공급 웰에 분산액을 첨가함으로써 상기 분산액을 마이크로액적으로 무화하였다. 상기 마이크로입자를 사이클론 분리기를 사용하여 수집하고, 후속하여 150 ㎛ 체를 통해 체질하였다.
물 중에 250 ㎎의 분취량을 분산시키고, 물 및 PLGA에 대한 굴절률(RI)을 각각 1.33 및 1.46에서 설정하여 레이저 회절(Malvern Mastersizer 2000)을 이용하여 트리암시놀론 아세토나이드 혼입 마이크로입자의 입자 크기를 결정하였다. 샘플을 2500 rpm에서 교반하고 매 15 초마다 측정을 취하면서 음파 처리를 유지하고, 3회 측정의 평균을 기록하였다. 10 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 함유 마이크로입자를 10 ㎖의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하고, 분취량을 HPLC에 의해 분석하여 상기 마이크로입자 약물 로드를 결정하였다. 또 다른 4 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 함유 마이크로입자를 37℃에서 유지되는 0.5% 황산 도데실 나트륨(SDS)을 포함하는 20 ㎖의 인산염 완충 식염수(PBS) 중에 현탁시켰다. 0.5 ㎖의 매질을 규칙적인 간격으로 제거하고, 매 간격에 동일한 양의 새로운 매질로 대체하여 일정한 용적을 유지하고, HPLC에 의해 분석하여 마이크로입자 실험실내 방출을 결정하였다. 240 ㎚에서의 UV 검출로 1 ㎖/min 유속에서 C18(Waters Nova-Pack C-18, 3.9 ㎜×150 ㎜) 및 35% 아세토니트릴 이동 상을 사용하여 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 그 결과가 표 9에 기재되어 있다.
[표 9]
Figure 112013016657665-pct00011
실험실내 누적 방출 데이터가 더 높은 분자 PLGA 75:25을 사용하는 바람직한 제제와 함께 도 18에 도시되어 있다. 더 낮은 분자량 PLGA(29 kDa)의 사용은 예상된 것처럼 상기 마이크로입자로부터의 트리암시놀론 아세토나이드의 방출을 개선하지 않았고, 사실 더 높은 분자량 PLGA(PLGA, 54 kDa)와 비교할 때 방출 속도는 감소하였고 방출은 불완전하였다.
저분자량 PLGA 75:25(29 kDa)의 또 다른 제제에서, 폴리에틸렌 글리콜, 10% PEG 3350을 첨가하면서 동일한 양의 트리암시놀론 아세토나이드를 유지하였다. 다른 PEG를 포함하는 제제에 의해 보이는 것처럼, PEG를 포함하지 않는 제제(데이터 비도시)와 비교할 때 실험실내 누적 방출(%) 프로필에 대한 이러한 첨가제의 영향은 없었다.
PLGA 락타이드 대 글리콜라이드 비의 영향: 다른 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자 제제에서, PLGA(75:25) 대신에 등몰 락타이드 대 글리콜라이드 비의 PLGA를 사용하였다. PLGA(50:50)는 더 높은 락타이드 대 글리콜라이드 함량을 갖는 PLGA보다 마이크로입자로 혼입된 약학적 물질의 더 신속한 분해 및 방출을 허용하는 것으로 공지되어 있다(Anderson et al. "Biodegradation and biocompatibility of PLA and PLGA microspheres." Advanced Drug Delivery Reviews 28 (1997): 5-24; Bouissou et al., "Poly(lactic-co-glycolicacid) Microspheres." Polymer in Drug Delivery (2006): Chapter 7). 상이한 양의 트리암시놀론 아세토나이드, PEG 존재 및 부재, 상이한 PLG 분자량 및 상이한 PLGA 엔드캡을 갖는 PLGA 50:50을 사용하는 다수의 제제가 예시되어 있다.
200 ㎎, 250 ㎎, 300 ㎎ 및 350 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드로 제제를 제조하고 1000 ㎎의 전체 고체를 생성하기 위해 상응하는 양의 PLGA(50:50의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.48 dL/g의 고유 점도 및 66 kDa의 분자량)를 일정 분량의 디클로로메탄 중에 분산시켜 5% PLGA 용액을 성취하였다. 또 다른 반복에서, 300 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드, 100 ㎎의 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350) 및 650 ㎎의 PLGA(50:50의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.48 dL/g의 고유 점도 및 66 kDa의 분자량)을 14.25 그램의 디클로로메탄 중에 분산시켰다. 또 다른 반복에서, 1000 ㎎의 전체 고체를 생성하기 위해 300 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 및 700 ㎎의 PLGA(50:50의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.18 dL/g의 고유 점도 및 18 kDa의 분자량)를 14.25 그램의 디클로로메탄 중에 분산시켰다. 38℃ 내지 45℃에서 유지되는 온도 제어 챔버 내에서 거의 3300 rpm의 속도로 회전하는 회전 디스크의 공급 웰에 분산액을 첨가함으로써 상기 분산액을 마이크로액적으로 무화하였다. 상기 마이크로입자를 사이클론 분리기를 사용하여 수집하고, 후속하여 150 ㎛ 체를 통해 체질하였다.
물 중에 250 ㎎의 분취량을 분산시키고, 물 및 PLGA에 대한 굴절률(RI)을 각각 1.33 및 1.46에서 설정하여 레이저 회절(Malvern Mastersizer 2000)을 이용하여 트리암시놀론 아세토나이드 혼입 마이크로입자의 입자 크기를 결정하였다. 샘플을 2500 rpm에서 교반하고 매 15 초마다 측정을 취하면서 음파 처리를 유지하고, 3회 측정의 평균을 기록하였다. 10 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 함유 마이크로입자를 10 ㎖의 디메틸설폭사이드(DMSO)에 첨가하고, 용해될 때까지 혼합하고, 분취량을 HPLC에 의해 분석하여 상기 마이크로입자 약물 로드를 결정하였다. 또 다른 4 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 함유 마이크로입자를 37℃에서 유지되는 0.5% 황산 도데실 나트륨(SDS)을 포함하는 20 ㎖의 인산염 완충 식염수(PBS) 중에 현탁시켰다. 0.5 ㎖의 매질을 규칙적인 간격으로 제거하고, 매 간격에 동일한 양의 새로운 매질로 대체하여 일정한 용적을 유지하고, HPLC에 의해 분석하여 마이크로입자 실험실내 방출을 결정하였다. 240 ㎚에서의 UV 검출로 1 ㎖/min 유속에서 C18(Waters Nova-Pack C-18, 3.9 ㎜×150 ㎜) 및 35% 아세토니트릴 이동 상을 사용하여 HPLC에 의한 분석을 수행하였다. 그 결과가 표 10에 기재되어 있다.
[표 10]
Figure 112013016657665-pct00012
Figure 112013016657665-pct00013
다양한 PLGA(50:50) 제제의 실험실내 방출 프로필이 도 19에 도시되어 있다. PLGA(50:50)의 사용은 PLGA(75:25)와 비교할 때 트리암시놀론 아세토나이드의 방출 동력학을 개선하지 않았다. 예상치 못하게, PLGA(50:50) 중의 25%의 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자는 PLGA 75:25에 혼입된 동등한 양의 트리암시놀론 아세토나이드와 비교할 때 더 느린 속도로 상기 코르티코스테로이드를 방출하고 불완전한 방출을 제공하였다. PLGA 50:50 제제 모두 7 일 후에 임의의 트리암시놀론 아세토나이드가 방출되거나(약 50 일로 계속됨) 트리암시놀론 아세토나이드가 거의 방출되지 않는 실질적인 래그 상(lag phase)을 보여주었다. 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 75:25 제제에 의해 관찰되는 바대로, 트리암시놀론 아세토나이드의 양의 증가는 방출의 속도를 증가시키고 더 많은 트리암시놀론 아세토나이드가 래그 상에 진입하기 전에 방출되도록 허용하였다. 유사하게, PEG의 첨가는 트리암시놀론 아세토나이드의 방출 속도에 최소로 영향을 미치고, 더 낮은 분자량의 PLGA 50:50은 PLGA 75:25 제제에 의해 관찰되는 바대로 방출 속도를 감소시켰다.
본 출원에 기재되어 있는 연구에 기초하여, 바람직한 방출 동력학을 나타내는 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자 제제와 같은 상기 B 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 (ⅰ) 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 22% 내지 28%인 특징; (ⅱ) 상기 중합체가 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량을 갖고/갖거나, 0.3 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖고/갖거나 80:20 내지 60:40의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비를 갖는 PLGA를 갖는 특징을 갖는다.
실시예 5: 수중유(S/O/W) 에멀션 중의 고체에 의한 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 마이크로입자의 제조
마이크로입자로 혼입된 상기 코르티코스테로이드, 트리암시놀론 아세토나이드(TCA, 9α-플루오로-11β,16α,17α,21-테트라하이드록시-1,4-프레그나디엔-3,20-디온 16,17-아세토나이드; 9α-플루오로-16α-하이드록시프레드니솔론 16α,17α-아세토나이드)로 이루어지는 약학적인 데폿을 제조하였다.
거의 1 그램의 PLGA를 6.67 ㎖의 디클로로메탄(DCM) 중에 용해시킴으로써 제제를 제조하였다. 상기 중합체 용액에, 400 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 첨가하고 음파 처리하였다. 후속하여, 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 분산액을 200 ㎖의 0.3% 폴리비닐 알콜(PVA) 용액 중에 붓고, 거의 2,000 rpm으로 회전하도록 설정된 Silverson Square Hole High Shear Screen™으로 고정된 회전자를 사용하여 실버손(Silverson) 균질기로 균일화하여 상기 마이크로입자를 형성하였다. 2 분 후, 비커를 제거하고, 유리 자석 교반기를 비커에 첨가하고, 이후 이 비커를 멀티웨이(multi-way) 자석 교반기에 위치시키고 300 rpm으로 4 시간 동안 교반하여 DCM를 증발시켰다. 이후, 상기 마이크로입자를 2 리터의 증류수로 세척하고, 100 마이크론 스크린을 통해 체질하였다. 이후, 상기 마이크로입자를 96 시간 초과 동안 동결건조하고 진공 포장하였다.
물 중에 50 ㎎의 분취량을 분산시키고, 물 및 PLGA에 대한 굴절률(RI)을 각각 1.33 및 1.46에서 설정하여 레이저 회절(Beckman Coulter LS 230)을 이용하여 트리암시놀론 아세토나이드 혼입 마이크로입자의 입자 크기를 결정하였다. 샘플을 입자 크기 측정에서 교반하고 측정을 취하고, 그 결과를 기록하였다. 공칭 10 ㎎의 마이크로입자를 8 ㎖ HPLC 등급 메탄올 중에 현탁시키고 2 시간 동안 음파 처리함으로써 약물 로드를 결정하였다. 이후, 샘플을 14,000g에서 15 분 동안 원심분리한 후 상청액의 분취량을 하기 기재되어 있는 바대로 HPLC를 통해 평가하였다. 코르티코스테로이드 로딩 마이크로입자 샘플, 즉 1 g을 22 ㎖ 유리 바이알 내에 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 8 ㎖∼20 ㎖의 0.5% v/v Tween 20 중에 위치시키고 130 rpm에서의 자석 교반기를 갖는 37℃ 인큐베이터 내에서 저장하였다. 각각의 시험 샘플을 준비하고 2 회 분석하여 가능한 변동성을 모니터링하였다. 방출 연구에서의 각각의 시점에서, 마이크로입자가 침전되도록 하고, 4 ㎖∼16 ㎖의 상청액의 분취량을 취하고, 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 동일한 용적의 새로운 0.5% v/v Tween 20으로 대체하였다. 약물 로드 및 실험실내 방출 샘플을 Hypersil C18 칼럼(100 ㎜, i.d. 5 ㎜, 입자 크기 5 ㎛; ThermoFisher) 및 Beckman HPLC를 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 모든 샘플을 5 ㎛의 샘플 주사 용적 및 40℃의 칼럼 온도를 이용하여 실행하였다. 60% 메탄올 및 40% 물의 등용매 이동 상을 1 ㎖/min의 유속에서 사용하고, 254 ㎚의 파장에서 검출하였다.
적합한 30 일 제제의 1 그룹에서, PLGA는 10% 또는 20% 삼중 블록(TB) 중합체(PLGA-PEG-PLGA)를 갖는 에스테르 말단 캡핑 PLGA(75:25의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.71 dL/g의 고유 점도 및 114 kDa의 분자량)이다. 삼중 블록 중합체를 Zentner 등(2001년)(Zentner et al. "Biodegradable block copolymers for delivery of proteins and water-insoluble drugs." J Control Release 72 (2001): 203-15)에 기재되어 있는 방법을 이용하여 합성하고 Hou 등(2008년)(Hou et al., "In situ gelling hydrogels incorporating microparticles as drug delivery carriers for regenerative medicine." J Pharm Sci 97 (9) (2008): 3972-80)에 의해 정제하였다. 이것을 옥토산 제1 주석(stannous octoate)의 존재 하에 PEG 1,500 kDa를 갖는 D,L-락타이드 및 글리콜라이드의 사이클릭 이합체의 개환 중합을 이용하여 합성하였다. 실험실내 방출(50:50의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.40 dL/g의 고유 점도 및 66 kDa의 분자량). 이러한 제제에 대한 분석 결과가 표 11에 기재되어 있다.
[표 11]
Figure 112013016657665-pct00014
삼중 블록 둘 다를 포함하는 제제에 대한 실험실내 누적 방출 프로필이 도 20에 도시되어 있다. 시험된 제제의 삼중 블록의 양은 누적 방출(%)에 영향을 미치지 않았다.
이러한 데이터의 1회 반복에서, 매일 방출되는 트리암시놀론 아세토나이드의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것이다. 이러한 계산된 용량은 각각 10% 및 20% 삼중 블록 제제에 대해 35 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 149 ㎎의 마이크로입자 및 62 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 252 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다(도 21 및 도 22). 이러한 데이터의 제2 반복에서, 매일 방출되는 트리암시놀론 아세토나이드의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 HPA 축을 억제하지 않을 것이고, 즉 내인성 코르티솔 억제는 35%를 초과하지 않을 것이다. 이러한 계산된 용량은 각각 10% 및 20% 삼중 블록 제제에 대해 16 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 66 ㎎의 마이크로입자 및 12 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 47 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다.
30 일 초과 90 일 이하로 지속되는 또 다른 적합한 제제에서, PLGA 중합체는 각각 2 대 1 비의 2종의 상이한 분자량 PLGA 75:25 중합체, PLGA 75:25(75:25의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.27 dL/g의 고유 점도 및 29 kDa의 분자량) 및 에스테르 말단 캡핑 PLGA 5.5E(75:25의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.58 dL/g의 고유 점도 및 86 kDa의 분자량)로 이루어진다. 상기 제제를, 400 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드 대신에 200 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 상기 제제 중에 사용한다는 것을 제외하고는 상기 기재되어 있는 바와 같이 가공하고 유사하게 다른 제제에 대해 기재되어 있는 바대로 분석하였다. 그 결과는 표 12에 기재되어 있다.
[표 12]
Figure 112013016657665-pct00015
실험실내 누적 트리암시놀론 아세토나이드 방출(%) 데이터가 도 25에 도시되어 있다.
이러한 실험실내 방출 데이터의 1회 반복에서, 매일 방출되는 트리암시놀론 아세토나이드의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것이다. 이러한 계산된 용량은 46 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 317 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다. 이러한 데이터의 제2 반복에서, 매일 방출되는 트리암시놀론 아세토나이드의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 HPA 축을 억제하지 않을 것이고, 즉 내인성 코르티솔 억제는 35%를 초과하지 않을 것이다. 이러한 계산된 용량은 14 ㎎의 트리암시놀론 아세토나이드를 포함하는 93 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다.
몇몇 다른 트리암시놀론 아세토나이드 PLGA 데폿을 폴리카프로락톤(14 kDa), PLGA 50:50(카르복실산 말단 캡핑, 0.44 dL/g, MW 56 kDa), PLGA 85:15(카르복실산 말단 캡핑, 0.43 dL/g, 56 kDa) 및 2 내지 1 비의 PLGA 75:25(카르복실산 말단 캡핑, 0.27 dL/g, MW 29 kDa) 및 PLGA 75:25(에스테르 말단 캡핑, 0.57 dL/g, MW 86 kDa)를 사용하는 혼합 분자량 제제를 포함하는 상이한 중합체로 상기 기재되어 있는 바와 같은 동일한 방식으로 제제화하였다. 트리암시놀론 아세토나이드의 실험실내 누적 방출(%)이 도 28에 도시되어 있다. 이러한 제제 중 어느 것도 공칭 30 일 또는 더 오랜 기간 약학적인 데폿에 적합하지 않았다. 폴리카프로락톤은 모두 14 일 전에 트리암시놀론 아세토나이드를 방출하였다. PLGA 50:50 마이크로입자는 12 일째에 이의 함량의 약 35%를 방출하였고 이후 약물이 30 일까지 방출되지 않는 래그 상에 진입하였다. PLGA 85:15 마이크로입자는 PLGA 50:50과 유사한 실험실내 방출 동력학을 나타내고, 12 일째에 이의 함량의 약 30%를 방출하였고 이후 약물이 30 일까지 방출되지 않는 래그 상에 진입하였다(도 28 참조). 유사한 현상을 실시예 4에서 볼 수 있고, 여기서 혼합 분자량 PLGA 75:25는 예상치 못하게 PLGA 50:50보다 트리암시놀론 아세토나이드의 더 신속한 초기 방출을 나타냈다.
본 출원에 기재되어 있는 연구에 기초하여, 바람직한 방출 동력학을 나타내는 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자 제제와 같은 상기 B 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 (ⅰ) 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 12% 내지 28%인 특징; (ⅱ) 상기 중합체가 (1) 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량을 갖고/갖거나, 0.3 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖고/갖거나, 10% 내지 20% 삼중 블록을 포함하고/하거나 80:20 내지 60:40의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비를 갖는 PLGA인 특징 또는 (2) 2 내지 1 비의 저분자량 PLGA 및 고분자량 PLGA의 혼합물인 특징을 갖는다. 저분자량 PLGA는 15 kDa 내지 35 kDa의 범위의 분자량 및 0.2 dL/g 내지 0.35 dL/g의 고유 점도 범위를 갖고, 고분자량 PLGA는 70 kDa 내지 95 kDa의 범위의 분자량 및 0.5 dL/g 내지 0.70 dL/g의 고유 점도 범위를 갖는다.
실시예 6: 수중유(S/O/W) 에멀션 중의 고체에 의한 프레드니솔론 PLGA 마이크로입자의 제조
마이크로입자로 혼입된 상기 코르티코스테로이드, 프레드니솔론(PRED, 11β,17,21-트리하이드록시프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)로 이루어지는 약학적인 데폿을 제조하였다.
거의 1 그램의 PLGA 50:50(50:50의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.44 dL/g의 고유 점도, 56 kDa의 MW)를 6.67 ㎖의 디클로로메탄(DCM) 중에 용해시킴으로써 제제를 제조하였다. 상기 중합체 용액에, 400 ㎎의 프레드니솔론을 첨가하고 음파 처리하였다. 후속하여, 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 분산액을 200 ㎖의 0.3% 폴리비닐 알콜(PVA) 용액 중에 붓고, 거의 2,000 rpm으로 회전하도록 설정된 Silverson Square Hole High Shear Screen™으로 고정된 회전자를 사용하여 실버손 균질기로 균일화하여 상기 마이크로입자를 형성하였다. 2 분 후, 비커를 제거하고, 유리 자석 교반기를 비커에 첨가하고, 이후 이 비커를 멀티웨이 자석 교반기에 위치시키고 300 rpm으로 4 시간 동안 교반하여 DCM를 증발시켰다. 이후, 상기 마이크로입자를 2 리터의 증류수로 세척하고, 100 마이크론 스크린을 통해 체질하였다. 이후, 상기 마이크로입자를 96 시간 초과 동안 동결건조하고 진공 포장하였다.
물 중에 50 ㎎의 분취량을 분산시키고, 물 및 PLGA에 대한 굴절률(RI)을 각각 1.33 및 1.46에서 설정하여 레이저 회절(Beckman Coulter LS 230)을 이용하여 PRED 혼입 마이크로입자의 입자 크기를 결정하였다. 샘플을 입자 크기 측정에서 교반하고 측정을 취하고, 그 결과를 기록하였다. 공칭 10 ㎎의 마이크로입자를 8 ㎖ HPLC 등급 메탄올 중에 현탁시키고 2 시간 동안 음파 처리함으로써 약물 로드를 결정하였다. 이후, 샘플을 14,000g에서 15 분 동안 원심분리한 후 상청액의 분취량을 하기 기재되어 있는 바대로 HPLC를 통해 평가하였다. 코르티코스테로이드 로딩 마이크로입자 샘플, 즉 1 g을 22 ㎖ 유리 바이알 내에 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 8 ㎖∼20 ㎖의 0.5% v/v Tween 20 중에 위치시키고 130 rpm에서의 자석 교반기를 갖는 37℃ 인큐베이터 내에서 저장하였다. 각각의 시험 샘플을 준비하고 2 회 분석하여 가능한 변동성을 모니터링하였다. 방출 연구에서의 각각의 시점에서, 마이크로입자가 침전되도록 하고, 4 ㎖∼16 ㎖의 상청액의 분취량을 취하고, 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 동일한 용적의 새로운 0.5% v/v Tween 20으로 대체하였다. 약물 로드 및 실험실내 방출 샘플을 Hypersil C18 칼럼(100 ㎜, i.d. 5 ㎜, 입자 크기 5 ㎛; ThermoFisher) 및 Beckman HPLC를 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 모든 샘플을 5 ㎛의 샘플 주사 용적 및 40℃의 칼럼 온도를 이용하여 실행하였다. 60% 메탄올 및 40% 물의 등용매 이동 상을 1 ㎖/min의 유속에서 사용하고, 254 ㎚의 파장에서 검출하였다. 그 분석 결과가 표 13에 기재되어 있다.
[표 13]
Figure 112013016657665-pct00016
프레드니솔론 PLGA 마이크로입자의 실험실내 방출 프로필이 도 29에 도시되어 있다. 이 제제는 30 일 제제 또는 그 이상에서 적합하였다.
누적 실험실내 방출(%) 데이터의 1회 반복에서, 매일 방출되는 프레드니솔론의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것이다(도 30). 이러한 계산된 용량은 133 ㎎의 PRED을 포함하는 699 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다. 이러한 데이터의 제2 반복에서, 매일 방출되는 PRED의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 HPA 축을 억제하지 않을 것이고, 즉 내인성 코르티솔 억제는 35% 미만일 것이다(도 31). 이러한 계산된 용량은 72 ㎎의 PRED을 포함하는 377 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다.
본 출원에 기재되어 있는 연구에 기초하여, 바람직한 방출 동력학을 나타내는 프레드니솔론 마이크로입자 제제와 같은 상기 A 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 (ⅰ) 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 10% 내지 40%, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%인 특징; (ⅱ) 상기 중합체가 약 45 kDa 내지 75 kDa의 범위의 분자량을 갖고/갖거나, 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖고/갖거나 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비를 갖는 PLGA인 특징을 갖는다.
실시예 7: 수중유(S/O/W) 에멀션 중의 고체에 의한 베타메타손 PLGA 마이크로입자의 제조
PLGA 50:50 중의 마이크로입자로 혼입된 상기 코르티코스테로이드, 베타메타손(BETA, 9-플루오로-11β,17,21-트리하이드록시-16β-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)로 이루어지는 약학적인 데폿을 제조하였다.
거의 1 그램의 PLGA 50:50(50:50의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.44 dL/g의 고유 점도, 56 kDa의 MW)를 6.67 ㎖의 디클로로메탄(DCM) 중에 용해시킴으로써 제제를 제조하였다. 상기 중합체 용액에, 400 ㎎의 베타메타손을 첨가하고 음파 처리하였다. 후속하여, 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 분산액을 200 ㎖의 0.3% 폴리비닐 알콜(PVA) 용액 중에 붓고, 거의 2,000 rpm으로 회전하도록 설정된 Silverson Square Hole High Shear Screen™으로 고정된 회전자를 사용하여 실버손 균질기로 균일화하여 상기 마이크로입자를 형성하였다. 2 분 후, 비커를 제거하고, 유리 자석 교반기를 비커에 첨가하고, 이후 이 비커를 멀티웨이 자석 교반기에 위치시키고 300 rpm으로 4 시간 동안 교반하여 DCM를 증발시켰다. 이후, 상기 마이크로입자를 2 리터의 증류수로 세척하고, 100 마이크론 스크린을 통해 체질하였다. 이후, 상기 마이크로입자를 96 시간 초과 동안 동결건조하고 진공 포장하였다.
물 중에 50 ㎎의 분취량을 분산시키고, 물 및 PLGA에 대한 굴절률(RI)을 각각 1.33 및 1.46에서 설정하여 레이저 회절(Beckman Coulter LS 230)을 이용하여 베타메타손 혼입 마이크로입자의 입자 크기를 결정하였다. 샘플을 입자 크기 측정에서 교반하고 측정을 취하고, 그 결과를 기록하였다. 공칭 10 ㎎의 마이크로입자를 8 ㎖ HPLC 등급 메탄올 중에 현탁시키고 2 시간 동안 음파 처리함으로써 약물 로드를 결정하였다. 이후, 샘플을 14,000g에서 15 분 동안 원심분리한 후 상청액의 분취량을 하기 기재되어 있는 바대로 HPLC를 통해 평가하였다. 코르티코스테로이드 로딩 마이크로입자 샘플, 즉 1 g을 22 ㎖ 유리 바이알 내에 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 8 ㎖∼20 ㎖의 0.5% v/v Tween 20 중에 위치시키고 130 rpm에서의 자석 교반기를 갖는 37℃ 인큐베이터 내에서 저장하였다. 각각의 시험 샘플을 준비하고 2 회 분석하여 가능한 변동성을 모니터링하였다. 방출 연구에서의 각각의 시점에서, 마이크로입자가 침전되도록 하고, 4 ㎖∼16 ㎖의 상청액의 분취량을 취하고, 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 동일한 용적의 새로운 0.5% v/v Tween 20으로 대체하였다. 약물 로드 및 실험실내 방출 샘플을 Hypersil C18 칼럼(100 ㎜, i.d. 5 ㎜, 입자 크기 5 ㎛; ThermoFisher) 및 Beckman HPLC를 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 모든 샘플을 5 ㎛의 샘플 주사 용적 및 40℃의 칼럼 온도를 이용하여 실행하였다. 60% 메탄올 및 40% 물의 등용매 이동 상을 1 ㎖/min의 유속에서 사용하고, 254 ㎚의 파장에서 검출하였다. 베타메타손 PLGA 마이크로입자의 분석 결과가 표 14에 기재되어 있다.
[표 14]
Figure 112013016657665-pct00017
베타메타손 PLGA 마이크로입자의 실험실내 방출 프로필이 도 32에 도시되어 있다. 이 제제는 30 일 제제 또는 그 이상에서 적합하였다.
실험실내 방출 데이터의 1회 반복에서, 매일 방출되는 베타메타손의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것이다. 이러한 계산된 용량은 25 ㎎의 베타메타손을 포함하는 111 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다. 이러한 데이터의 제2 반복에서, 매일 방출되는 베타메타손의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 HPA 축을 억제하지 않을 것이고, 즉 내인성 코르티솔 억제는 결코 35%를 초과하지 않을 것이다. 이러한 계산된 용량은 9 ㎎의 베타메타손을 포함하는 38 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다. 이러한 용량은 둘 다 도 33 및 도 34에 그래프로 도시되어 있다.
본 출원에 기재되어 있는 연구에 기초하여, 바람직한 방출 동력학을 나타내는 프레드니솔론 마이크로입자 제제와 같은 상기 C 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 (ⅰ) 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 10% 내지 40%, 예를 들면 상기 마이크로입자 중 15% 내지 30%인 특징; (ⅱ) 상기 중합체가 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량을 갖고/갖거나, 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖고/갖거나 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비를 갖는 PLGA인 특징을 갖는다.
실시예 8: 수중유(S/O/W) 에멀션 중의 고체에 의한 플루티카손 프로피오네이트 PLGA 마이크로입자의 제조
PLGA 50:50 중의 마이크로입자로 혼입된 상기 코르티코스테로이드, 플루티카손 프로피오네이트(FLUT, S-(플루오로메틸) 6α,9-디플루오로-11β,17-디하이드록시-16α-메틸-3-옥소안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오에이트, 17-프로피오네이트)로 이루어지는 약학적인 데폿을 제조하였다.
거의 1 그램의 PLGA 50:50(50:50의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.45 dL/g의 고유 점도, 66 kDa의 MW)를 6.67 ㎖의 디클로로메탄(DCM) 중에 용해시킴으로써 제제를 제조하였다. 상기 중합체 용액에, 200 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트를 첨가하고 음파 처리하였다. 후속하여, 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 분산액을 200 ㎖의 0.3% 폴리비닐 알콜(PVA) 용액 중에 붓고, 거의 2,000 rpm으로 회전하도록 설정된 Silverson Square Hole High Shear Screen™으로 고정된 회전자를 사용하여 실버손 균질기로 균일화하여 상기 마이크로입자를 형성하였다. 2 분 후, 비커를 제거하고, 유리 자석 교반기를 비커에 첨가하고, 이후 이 비커를 멀티웨이 자석 교반기에 위치시키고 300 rpm으로 4 시간 동안 교반하여 DCM를 증발시켰다. 이후, 상기 마이크로입자를 2 리터의 증류수로 세척하고, 100 마이크론 스크린을 통해 체질하였다. 이후, 상기 마이크로입자를 96 시간 초과 동안 동결건조하고 진공 포장하였다.
물 중에 50 ㎎의 분취량을 분산시키고, 물 및 PLGA에 대한 굴절률(RI)을 각각 1.33 및 1.46에서 설정하여 레이저 회절(Beckman Coulter LS 230)을 이용하여 플루티카손 프로피오네이트 혼입 마이크로입자의 입자 크기를 결정하였다. 샘플을 입자 크기 측정에서 교반하고 측정을 취하고, 그 결과를 기록하였다. 공칭 10 ㎎의 마이크로입자를 8 ㎖ HPLC 등급 메탄올 중에 현탁시키고 2 시간 동안 음파 처리함으로써 약물 로드를 결정하였다. 이후, 샘플을 14,000g에서 15 분 동안 원심분리한 후 상청액의 분취량을 하기 기재되어 있는 바대로 HPLC를 통해 평가하였다. 코르티코스테로이드 로딩 마이크로입자 샘플, 즉 1 g을 22 ㎖ 유리 바이알 내에 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 8 ㎖∼20 ㎖의 0.5% v/v Tween 20 중에 위치시키고 130 rpm에서의 자석 교반기를 갖는 37℃ 인큐베이터 내에서 저장하였다. 각각의 시험 샘플을 준비하고 2 회 분석하여 가능한 변동성을 모니터링하였다. 방출 연구에서의 각각의 시점에서, 마이크로입자가 침전되도록 하고, 4 ㎖∼16 ㎖의 상청액의 분취량을 취하고, 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 동일한 용적의 새로운 0.5% v/v Tween 20으로 대체하였다. 약물 로드 및 실험실내 방출 샘플을 Hypersil C18 칼럼(100 ㎜, i.d. 5 ㎜, 입자 크기 5 ㎛; ThermoFisher) 및 Beckman HPLC를 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 모든 샘플을 5 ㎛의 샘플 주사 용적 및 40℃의 칼럼 온도를 이용하여 실행하였다. 60% 메탄올 및 40% 물의 등용매 이동 상을 1 ㎖/min의 유속에서 사용하고, 254 ㎚의 파장에서 검출하였다. 플루티카손 프로피오네이트 PLGA 마이크로입자의 분석 결과가 표 15에 기재되어 있다.
[표 15]
Figure 112013016657665-pct00018
플루티카손 프로피오네이트 PLGA 마이크로입자의 실험실내 방출 프로필이 도 35에 도시되어 있다. 이 제제는 30 일 제제 또는 그 이상에서 적합하였다.
실험실내 방출 데이터의 1회 반복에서, 매일 방출되는 플루티카손 프로피오네이트의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것이다. 이러한 계산된 용량은 15 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 178 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다. 이러한 데이터의 제2 반복에서, 매일 방출되는 플루티카손 프로피오네이트의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 HPA 축을 억제하지 않을 것이고, 즉 내인성 코르티솔 억제는 결코 35%를 초과하지 않을 것이다. 이러한 계산된 용량은 2 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트를 포함하는 24 ㎎의 마이크로입자와 동일하였다. 이러한 용량은 둘 다 도 36 및 도 37에 그래프로 도시되어 있다.
다른 플루티카손 프로피오네이트 PLGA 데폿을 상이한 PLGA 중합체 또는 양 플루티카손 프로피오네이트으로 상기 기재되어 있는 바와 동일한 방식으로 제제화하였다. 일 제제에서, 이미 기재되어 있는 바와 같이 PLGA 50:50 대신에 더 높은 락타이드 대 글리콜라이드 비(PLGA 75:25(에스테르 말단 캡핑 PLGA 75:25, 75:25의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.58 dL/g, MW 86 kDa)를 갖는 PLGA 중합체를 사용하였다. 실시예 5에 기재되어 있는 트리암시놀론 아세토나이드 제조와 달리, 그러나 통상적으로 문헌에 기재되어 있는 바대로 예상되는 바대로, 더 높은 락타이드 대 글리콜라이드 비는 더 느린 방출(여기서, 14 일 내에 30% 방출)에 이어서 실질적인 래그 상(여기서, 약물이 최소 30 일 동안 거의 방출되지 않음)을 발생시켰다. 또 다른 예에서, PLGA 50:50 마이크로입자(표적 약물 로드 28.6%)의 제조에서 200 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트 대신에 400 ㎎의 플루티카손 프로피오네이트를 사용하였다. 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자 제조와 달리, 더 높은 약물 로드는 플루티카손 프로피오네이트의 상당히 상이한 방출을 발생시키지 않았다; 도 38은 모든 3종의 플루티카손 프로피오네이트 제제의 실험실내 방출을 보여준다.
본 출원에 기재되어 있는 연구에 기초하여, 바람직한 방출 동력학을 나타내는 플루티카손 또는 플루티카손 프로피오네이트 마이크로입자 제제와 같은 상기 D 클래스 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제는 (ⅰ) 상기 코르티코스테로이드가 상기 마이크로입자 중 8% 내지 12%인 특징; (ⅱ) 상기 중합체가 약 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량을 갖고/갖거나, 0.35 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖고/갖거나 60:40 내지 45:55의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비를 갖는 PLGA인 특징을 갖는다.
실시예 9: PLGA 중의 용매 분산에 의한 덱사메타손 마이크로입자의 제조
PLGA 50:50 중의 마이크로입자로 혼입된 상기 코르티코스테로이드, 덱사메타손(DEX, 9-플루오로-11β,17,21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온)로 이루어지는 약학적인 데폿을 제조하였다.
거의 1 그램의 PLGA 50:50(50:50의 락타이드 대 글리콜라이드 몰 비, 0.45 dL/g의 고유 점도, 66 kDa의 MW)를 6.67 ㎖의 디클로로메탄(DCM) 중에 용해시킴으로써 제제를 제조하였다. 상기 중합체 용액에, 200 ㎎의 덱사메타손을 첨가하고 음파 처리하였다. 후속하여, 상기 코르티코스테로이드를 포함하는 분산액을 200 ㎖의 0.3% 폴리비닐 알콜(PVA) 용액 중에 붓고, 거의 2,000 rpm으로 회전하도록 설정된 Silverson Square Hole High Shear Screen™으로 고정된 회전자를 사용하여 실버손 균질기로 균일화하여 상기 마이크로입자를 형성하였다. 2 분 후, 비커를 제거하고, 유리 자석 교반기를 비커에 첨가하고, 이후 이 비커를 멀티웨이 자석 교반기에 위치시키고 300 rpm으로 4 시간 동안 교반하여 DCM를 증발시켰다. 이후, 상기 마이크로입자를 2 리터의 증류수로 세척하고, 100 마이크론 스크린을 통해 체질하였다. 이후, 상기 마이크로입자를 96 시간 초과 동안 동결건조하고 진공 포장하였다.
물 중에 50 ㎎의 분취량을 분산시키고, 물 및 PLGA에 대한 굴절률(RI)을 각각 1.33 및 1.46에서 설정하여 레이저 회절(Beckman Coulter LS 230)을 이용하여 DEX 혼입 마이크로입자의 입자 크기를 결정하였다. 샘플을 입자 크기 측정에서 교반하고 측정을 취하고, 그 결과를 기록하였다. 공칭 10 ㎎의 마이크로입자를 8 ㎖ HPLC 등급 메탄올 중에 현탁시키고 2 시간 동안 음파 처리함으로써 약물 로드를 결정하였다. 이후, 샘플을 14,000g에서 15 분 동안 원심분리한 후 상청액의 분취량을 하기 기재되어 있는 바대로 HPLC를 통해 평가하였다. 코르티코스테로이드 로딩 마이크로입자 샘플, 즉 1 g을 22 ㎖ 유리 바이알 내에 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 8 ㎖∼20 ㎖의 0.5% v/v Tween 20 중에 위치시키고 130 rpm에서의 자석 교반기를 갖는 37℃ 인큐베이터 내에서 저장하였다. 각각의 시험 샘플을 준비하고 2 회 분석하여 가능한 변동성을 모니터링하였다. 방출 연구에서의 각각의 시점에서, 마이크로입자가 침전되도록 하고, 4 ㎖∼16 ㎖의 상청액의 분취량을 취하고, 100 mM 인산염 완충 식염수 중의 동일한 용적의 새로운 0.5% v/v Tween 20으로 대체하였다. 약물 로드 및 실험실내 방출 샘플을 Hypersil C18 칼럼(100 ㎜, i.d. 5 ㎜, 입자 크기 5 ㎛; ThermoFisher) 및 Beckman HPLC를 사용하여 HPLC에 의해 분석하였다. 모든 샘플을 5 ㎛의 샘플 주사 용적 및 40℃의 칼럼 온도를 이용하여 실행하였다. 60% 메탄올 및 40% 물의 등용매 이동 상을 1 ㎖/min의 유속에서 사용하고, 254 ㎚의 파장에서 검출하였다. 덱사메타손 PLGA 마이크로입자에 대한 분석 결과가 표 16에 기재되어 있다.
[표 16]
Figure 112013016657665-pct00019
덱사메타손의 실험실내 누적 방출(%)은 도 39에 도시되어 있고, 최소 30 일 동안 적합한 제제를 발생시키고, 아마도 60 일까지 선형 방출이 가정된다.
실험실내 방출 데이터의 1회 반복에서, 매일 방출되는 덱사메타손의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 내인성 코르티솔의 일시적인 억제(50% 초과)를 성취하고, 14 일 내에, 35% 미만의 내인성 코르티솔의 코르티솔 억제를 성취할 것이다. 이러한 데이터의 제2 반복에서, 매일 방출되는 덱사메타손의 양을 표 2에 예시된 바와 같은 인간 용량에 기초하여 계산하고, 이는 HPA 축을 억제하지 않을 것이고, 즉 내인성 코르티솔 억제는 결코 35%를 초과하지 않을 것이다. 데이터가 짧아진 덱사메타손의 경우, 계산된 인간 용량 둘 다 동일하였다; 8 ㎎의 덱사메타손을 포함하는 36 ㎎의 마이크로입자. 그 용량이 도 40에 그래프로 도시되어 있다.
실시예 10: 코르티코스테로이드 제제의 약리학적, 약동학적 및 실험적 안정성 연구
랫트에서의 실험적 안정성 연구에서, 트리암시놀론 아세토나이드 즉시 방출(TCA IR)의 단일 관절내(IA) 용량(0.18 ㎎ 및 1.125 ㎎) 및 75:25 PLGA 제제 마이크로입자(FX006)에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 용량(트리암시놀론 아세토나이드의 0.28 ㎎, 0.56 ㎎ 및 1.125 ㎎(즉, 최대 실행 가능한 용량))을 평가하였다. 혈액 샘플을 혈장 농도의 결정을 위해 다양한 시점에서 수집하였다. 이 연구 및 이의 약동학적(PK) 분석으로부터의 혈장 농도-시간 데이터가 도 41 내지 도 43 및 표 17 내지 표 20에 기재되어 있다.
도 41a 내지 도 41d에 도시된 바대로, 1.125 ㎎으로 투약되는 FX006은 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드와 비교할 때 전신 순환에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 매우 느린 흡수 및 현저히 더 낮은 Cmax를 발생시켰다.
표 17에 기재되어 있는 바대로, FX006의 1.125 ㎎ 투여 이후의 트리암시놀론 아세토나이드의 평균 AUC0 -t 값은 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에 대해 관찰되는 평균 AUC0 -t 값(즉, 각각 2856 ng.h/㎖ 대 6065 ng.h/㎖)보다 2.1 배 낮다. FX006의 1.125 ㎎ 투여 이후의 트리암시놀론 아세토나이드의 평균 Cmax 값은 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에 대해 관찰되는 평균 Cmax 값(즉, 각각 125 ng/㎖ 대 8.15 ng/㎖)보다 15 배 낮다. FX006의 투여 이후의 트리암시놀론 아세토나이드의 흡수는 각각 3.33 시간 및 1.00 시간에서 관찰되는 평균 Tmax 값으로 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에 관찰되는 것보다 더 느렸다. 1.125 ㎎ FX006 및 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드의 투여 이후의 트리암시놀론 아세토나이드의 제거 반감기는 각각 451 시간 및 107 시간이었다.
[표 17] 트리암시놀론 아세토나이드 혈장 약동학적 매개변수의 요약
Figure 112013016657665-pct00020
상기 결과는 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드와 비교할 때 FX006의 투여 이후의 전신 순환에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 더 느린 분포 및 생체이용율을 제시한다. 이론에 구속되고자 함이 없이, 전신 순환으로의 더 느린 분포 FX006이 주사의 부위에서의 FX006의 더 긴 잔류 시간과 관련될 수 있다. 이는, 적어도 23%의 IR 생성물과 비교할 때, 초기 "분출" 상(여기서, 오직 4% 내지 9%의 생성물이 방출됨)에서의 FX006 마이크로입자 제제의 덜한 이용가능성에 의해 지지된다.
FX006의 투여 이후의 전신 순환에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 생체이용율은 표 18에 기재되어 있는 바대로 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에서 관찰되는 것보다 3 배 더 낮았다.
[표 18] 혈장에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 생체이용율
Figure 112013016657665-pct00021
FX006의 0.56 ㎎ 및 1.125 ㎎ 용량 수준의 경우, 명확한 F%는 각각 23.1% 및 58.1%이었다. F를 계산하기 위한 표준물질로서 표 19에 기재되어 있는 랫트에서의 IV 데이터를 사용하였다.
[표 19] 트리암시놀론 아세토나이드 포스페이트의 정맥내 (50 ㎎/kg 볼루스 + 23 ㎎/kg/h 점적주사) 투여 후 랫트 혈장에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 약동학적 매개변수
Figure 112013016657665-pct00022
문헌[Rojas et al., "Microdialysis of triamcinolone acetonide in rat muscle." J Pharm Sci 92 (2) (2003): 394-397]으로부터.
FX006의 전체 전신적인 노출의 10% 미만에 대해 계산된 초기 "분출"(즉, 24 시간까지의 노출). 표 20에 기재되어 있는 바대로 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드 생성물에 대한 전체 노출의 ∼23% 내지 62%에 대해 계산된 초기 분출.
[표 20] 혈장에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 상대 이용율(초기 분출 대 지연 방출)
Figure 112013016657665-pct00023
이러한 동일한 연구에서, 동물의 그룹을 투약 28 일 후 희생시키고, 나머지를 42 일에 종료하였다. 체중을 연구에 걸쳐 모니터링하고, 중요 기관(비장, 부신, 가슴샘)을 부검시 칭량하였다. 주사된 무릎 및 대측성 제어(contralateral control) 관절을 조직학적 평가를 위해 준비하였다. 관절의 톨루이딘 블루 염색 섹션을 치료 관련 변경을 위해 평가하였다. 조직학적 변화가 이의 분포, 중증도 및 형태학상 특성에 따라, 가능한 경우마다, 기재되어 있다.
조직학적 분석은 하기 관찰을 보여준다. 처음에, 위약(블랭크 PLGA 마이크로구) 치료 동물로부터 얻은 주사된 관절은 20 ㎛ 내지 130 ㎛ 직경 마이크로구와 관련하여 최소 다발성(multifocal) 대식세포 침윤을 갖고, 활성 FX006 주사된 관절 중 어느 것도 28 일째에 임의의 마이크로구의 존재를 나타내지 않았다. 위약 치료 랫트 관절은 오른쪽 (주사된) 무릎에서의 소수의 관절(28 일째에 1개, 42 일째에 2개)에서 자발적인 연골 낭(cartilage cysts)을 제외하고 연골 또는 관절 변화를 갖지 않았다. 위약 치료 랫트 관절에서의 왼쪽 무릎은 정상이었다. 비교하자면, 고용량 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드 및 고용량 FX006 및 중용량 FX006 그룹에서의 무릎 둘 다 약간의 보통의 골수 저세포성(bone marrow hypocellularity) 및 성장판 위축(growth plate atrophy)(FX006의 경우 용량 의존적)을 나타냈다. 저용량 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드 및 FX006 동물에서의 무릎 둘 다 정상이었다. 위약 동물에서 보이는 자발적인 연골 낭이 또한 발생 또는 중증도의 증가 없이 FX006이 투약된 모든 그룹에서 보였다. 고용량 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드는 42 일째에 연골 낭을 증가시키지만 28 일째에는 연골 낭을 증가시키지 않았다. 일반적으로, 어린 연령의 동물로 인해 더 쉽게 관찰될 수 있는 다른 관절 구조에 대한 이화 효과의 존재에도 불구하고 FX006 치료 동물은 정상 관절 연골을 가졌다.
전체적으로, 특히 고용량에서의 예를 들면 체중 감소 및 기관 중량 감소와 같은 FX006의 모든 관찰된 효과가 또한 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에 의해 보였다. (코르티코스테론 수준으로서 측정되는) HPA 축의 억제의 시간 경과가 도 42에 도시되어 있다. FX006의 최저 용량(0.28 ㎎; 사이클)에서 코르티코스테론 수준이 초기에 억제되지만 투약 후 14 일째에 기준선 가까이 다시 회복된다는 것에 주목해야 한다. 유사하게, 최저 용량(0.18 ㎎)에서의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에 의해, 코르티코스테론 수준은 7 일째에 회복되었다(사각형). 중용량(0.56 ㎎) 및 고용량(1.125 ㎎)의 FX006 및 고용량(1.125 ㎎)의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에 의해, 코르티코스테론 수준은 도 42에 도시된 바대로 더 오래 억제되었다.
PK-PD 분석은 코르티코스테론의 억제가 전신적인 트리암시놀론 아세토나이드 수준과 상관되고 도 43에 도시된 바와 같은 통상적인 억제 모델을 따른다는 것을 보여준다. IC50은 약 1 ng/㎖이고, Emax는 50 ng/㎖∼80 ng/㎖에서 성취되었다.
실시예 11: 골관절염의 동물 모델에서의 트리암시놀론 아세토나이드 즉시 방출 및 트리암시놀론 아세토나이드 마이크로입자 제제의 단일 용량의 효능의 평가
즉시 방출 코르티코스테로이드 제제와 비교하여 본 출원에 제공된 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 효능을 시험하고 평가하도록 본 출원에 기재되어 있는 연구를 설계하였다. 본 출원에서의 연구가 트리암시놀론 아세토나이드를 사용하면서, 다른 B 클래스 코르티코스테로이드, A 클래스 코르티코스테로이드, C 클래스 코르티코스테로이드, 및 D 클래스 코르티코스테로이드를 비롯한 다른 코르티코스테로이드를 이러한 재료, 방법 및 동물 모델을 사용하여 평가할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
FX006(75:25 PLGA 제제 마이크로입자 내의 트리암시놀론 아세토나이드) 및 TCA IR(즉시 방출)의 단일 관절내(IA) 용량의 효능을 펩티도글리칸 폴리사카라이드(PGPS)에 의한 감작 및 공격을 통해 무릎의 골관절염의 랫트 모델에서 평가하였다. 상기 모델은 오른쪽 무릎에서의 PGPS의 관절내 주사에 의해 동물을 프라이밍하는 것을 포한한다. 그 다음날, 무릎이 불편하지 않은 임의의 동물을 시험 품목 그룹으로부터 제거하고 기준선 그룹에 놓았다. 2 주 후에, 무릎 염증을 선택된 용량(n = 10/그룹)으로 FX006 또는 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에 의한 IA 투약 2.5 시간 후 PGPS의 꼬리 정맥 주사에 의해 재활성화하였다. (동물이 경험하는 관절 통증의 측정으로서) 체중 유보 및 보행, 조직병리학, 혈장 PK 등을 평가하였다.
이 연구에 대한 FX006의 용량(0.28 ㎎, 0.12 ㎎, 0.03 ㎎) 및 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드의 용량(0.06 ㎎, 0.03 ㎎)을 실시예 10에서 상기 기재되어 있는 연구 및 PGPS 모델의 초기 실행(오직 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드를 2개의 IA 용량 수준에서 평가함)으로부터의 데이터에 기초하여 선택하였다. 본 연구의 목표는 하기를 입증하기 위한 것이다:
ㆍ FX006은 HPA 축을 억제하지 않는 용량에서 효율적이다.
ㆍ 효능의 기간은 용량의 함수이다.
ㆍ FX006은 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드와 비교할 때 더 연장된 통증 완화를 제공한다 - 오직 약 10%의 트리암시놀론 아세토나이드 페이로드가 처음 24 시간 내에 FX006으로부터 방출되는 것으로 예상되므로, 0.28 ㎎의 용량에서 FX006에서 10%의 트리암시놀론 아세토나이드와 일치하도록 1개의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드 용량 그룹(0.03 ㎎)을 선택한다.
ㆍ FX006 및 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드(0.03 ㎎)의 일치된 용량의 효과
효능의 기간을 2 주 간격의 3 상이한 재활성화에 의해 평가하였다. 이 시점 후에, 인덱스 무릎에서의 효능을 평가하는 것이 더 어렵게 만들면서 동물에서 관찰되는 관절염이 더 멀리 퍼졌다.
처음 재활성화시, 비히클 치료 동물은 도 44a, 도 44b 및 도 44c에 도시된 바와 같이 높은 통증 점수(가능한 최대 4 중 3.5)로 입증대는 바대로 통증스러운 보행을 나타냈다. 0.28 ㎎에서의 FX006(사각형)은 우수한 효능을 나타냈다. 실시예 10에 기재되어 있는 이전의 연구에서, 이 용량은 투약 직후 HPA 축을 억제하는 것으로 나타났지만, 기준선 함수로의 복귀는 14 일째에 나타났다. 흥미롭게도, FX006의 이 용량은 HPA 축 기능이 아마도 정상일 때인 14 일째에 및 28 일째에 제2 재활성화 및 제3 재활성화시 계속해서 효율적이었다. HPA 축 기능이 실시예 10에 기재되어 있는 이전의 연구에서 0.18 ㎎의 용량의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에서 7 일째에 기준선으로 복귀하므로, 현재의 연구에서 사용되는 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드의 용량(0.06 ㎎ 및 0.03 ㎎)의 효과가 또한 초기 일시적인 억제 이후의 정상 HPA 축 기능의 존재에 있다는 것에 또한 주목해야 한다. (HPA 축 기능의 표지자로서의) 현재의 연구로부터의 코르티코스테론 측정은 도 46에서의 각각의 치료 그룹에 대한 기준선으로부터의 변화로 제시된다. 이러한 데이터로부터 입증되는 바대로, 모든 그룹에 대한 코르티코스테론 수준은 14 일째에 회복하였고; 따라서 정상 HPA 축 기능의 존재 하의 FX006에 의한 연장된 효능의 목표를 성취하였다.
전체적으로, 반응의 명확한 용량 의존이 FX006 및 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드 둘 다에서 나타난다. 또한, 이 용량의 10% 미만이 투약 다음날(1 일째)에 이용 가능한 경우, 도 44b에서 모든 평가에서 0.28 ㎎에서의 FX006(사각형)의 효능이 0.03 ㎎에서의 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드(삼각형)보다 우수하다는 것을 주목해야 한다. 추가로, 트리암시놀론 아세토나이드(FX006 및 IR 둘 다)의 효능의 기간이 용량의 함수인 것으로 보이지만, FX006에서의 PLGA 마이크로구로부터 트리암시놀론 아세토나이드의 연장된 방출이 더 지속적인 효능을 발생시켰다. 이는 도 45에서의 데이터의 또 다른 표시로 더 명확히 도시되어 있고, 여기서 각각의 재활성화(1 일, 15 일 및 29 일) 이후의 1 일째에 보행/통증 점수에 의해 결정되는 각각의 용량에 대한 최고 반응이 도시되어 있다. 도 46은 모든 연구 그룹에 대한 코르티코스테론 회복의 시간 과정을 도시한 것이다. 모든 것을 감안할 때, 상기 코르티코스테로이드를 투약받는 모든 그룹에 걸쳐, 회복되었다.
기준선(- 4 일째)에서의, 0 일째(투약 후 2 시간), 1 일째, 3 일째, 8 일째, 14 일째, 17 일째, 21 일째, 28 일째 및 31 일째의 모든 랫트로부터 취한 샘플에서 트리암시놀론 아세토나이드의 혈장 수준을 측정하였다. 모든 치료 그룹에 대한 농도-시간 곡선이 도 47a에 도시되어 있다. 도 47b는 FX006에 의한 최대 혈장 농도가 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드에 의한 최대 혈장 농도보다 훨씬 더 낮으므로 더 큰 스케일에서의 FX006 용량 그룹만을 보여준다.
연구의 종료시에(관절염의 제3 재활성화의 종료시 32 일째에) 모든 동물로부터 취한 무릎의 조직병리학적 평가는 도 48에 도시된 바대로 복잡한 조직학적 점수 및 각각의 성분 점수(염증, 판누스(pannus), 연골 손상 및 골 재흡수)에서의 고범위 용량 및 중범위 용량(0.28 ㎎ 및 0.12 ㎎)에서의 FX006에 의한 통계학적으로 상당한 개선을 나타낸다. 상기 기재되어 있는 바대로, 0.28 ㎎의 FX006의 용량은 모든 3 재활성화에 걸쳐 강한 효능(즉 진통 활성)을 나타내고, 0.12 ㎎의 용량은 활성이지만, 모든 3 재활성화에 걸쳐 더 적은 정도로 활성이다. 사용된 즉시 방출 트리암시놀론 아세토나이드의 용량에서, 효능의 기간은 제2 재활성화에서 더 높은 용량(0.06 ㎎)의 부분 효능으로 대부분 관절염의 제1 재활성화에 걸치고, 이는 또한 조직학적 점수에서 훨씬 더 적은 의미 없는 개선으로 바뀐다. 중요하게는, 이러한 데이터는 트리암시놀론 아세토나이드가 다른 설정에 기재되어 있는 바와 같이 연골에 대해 해로운 효과를 갖지 않고, 이것이 실제로 염증성 환경에서의 연골 손상을 감소시킨다는 것을 나타낸다.
결론적으로, FX006에 의한 IA 투약시 관절에서의 트리암시놀론 아세토나이드의 연장된 잔류는 염증, 판누스 형성, 연골 손상 및 골 재흡수에서의 상당한 조직학적 개선으로 관절염의 랫트 PGPS 모델에서 효능의 기간을 연장시켰다. FX006은 투약 후 14 일 내에 코르티코스테론 수준의 기준선으로의 복귀에 의해 입증되는 바대로 HPA 축 기능을 억제하는 일 없이 이러한 효과를 가졌다. 골관절염, 류마티스성 관절염 및 다른 염증성 관절 질병을 앓고 있는 환자의 치료에 대한 임상적인 영향은 하기와 같다:
ㆍ 지속 방출형 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 관절내 주사는 즉시 방출 스테로이드의 관절내 주사에 비해 연장된 통증 완화를 제공한다.
ㆍ 지속 방출형 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 관절내 주사는 HPA 축을 억제하지 않는 용량에서 통증 및 염증을 감소시키는 데에 효율적이다.
ㆍ 관절내 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 지속 방출의 효능의 기간은 용량의 함수이다.
ㆍ 지속 방출형 코르티코스테로이드 마이크로입자 제제의 관절내 주사는 염증에 의해 야기되는 조직에 대한 구조적인 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키거나 그렇지 않으면 억제한다.
특정한 실시양태가 본 출원에 상세히 개시되어 있지만, 이러한 특정한 실시양태는 오직 예시의 목적으로만 예의 방식으로 이루어지고, 하기의 특허청구범위의 범위와 관련하여 제한인 것으로 의도되지 않는다. 특히, 본 발명자들은 특허청구범위에 의해 정의되어 있는 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남이 없이 본 발명에 다양한 대체, 변형 및 변경이 이루어질 수 있다는 것을 고려한다. 다른 양태, 이점 및 변경은 하기 특허청구범위의 범위 내에 있는 것으로 생각된다. 제시된 특허청구범위는 본 출원에 개시된 본 발명을 대표한다. 다른 청구되지 않은 발명이 또한 고려된다. 본 출원인은 나중의 특허청구범위에서 이러한 발명을 추구할 권한을 유보한다.

Claims (56)

  1. (a) 트리암시놀론 아세토나이드(TCA) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 폴리(락트산-코-글리콜산) 공중합체(PLGA) 매트릭스를 포함하는 제어 방출형 또는 지속 방출형 마이크로입자를 포함하는 제제로서, 상기 TCA는 상기 마이크로입자의 22% 내지 28%를 포함하고, 상기 PLGA는 (ⅰ) 40 kDa 내지 70 kDa의 범위의 분자량의 특징, 및 (ⅱ) 80:20 내지 60:40의 락타이드 대 글리콜라이드의 몰 비의 특징을 갖는 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 공중합체는 생분해성인 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자는 10 ㎛ 내지 100 ㎛의 평균 직경을 갖는 것인 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 락트산-글리콜산 공중합체는 75:25의 락트산:글리콜산의 몰비를 갖는 것인 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티를 더 포함하고, 상기 PEG 모이어티는 상기 마이크로입자의 25 중량% 내지 0 중량%를 포함하는 것인 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 TCA는 14 일 내지 90 일 동안 방출되는 것인 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 마이크로입자 내 22% 내지 28%의 TCA가 10 내지 50 mg의 총 TCA 로드 용량을 포함하는 것인 제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 PGLA는 0.3 dL/g 내지 0.5 dL/g의 범위의 고유 점도를 갖는 것인 제제.
  9. 제1항에 있어서, 제제는 환자에게서 통증 또는 염증을 치료하기 위해 사용되는 것인 제제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제제는 환자에게서 통증 또는 염증을 치료하기 위해 사용되며, 상기 제제는 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축: hypothalamic-pituitary-adrenal axis)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 TCA를 방출하는 것인 제제.
  11. 제1항에 있어서, 상기 제제는 환자에게서 만성 염증성 질환과 관련된 진행성의 구조적 조직 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키기 위해 사용되는 것인 제제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제제는 환자에게서 만성 염증성 질환과 관련된 진행성의 구조적 조직 손상을 느리게 하거나, 저지하거나, 반전시키기 위해 사용되며, 상기 제제는 시상하부-뇌하수체-부신 축(HPA 축)을 부정적으로 억제하지 않는 속도로 14 일 이상 동안 TCA를 방출하는 것인 제제.
  13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 하나 이상의 주사로서 투여되는 것인 제제.
  14. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 골관절염, 류마티스성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 및 활막염을 앓고 있는 것인 제제.
  15. 제1항의 제제의 제조 방법으로서, 마이크로입자를 용매 증발 공정을 이용하여 제조하고, 여기서 TCA를 락트산-글리콜산 공중합체 유기 용액 중에 분산시키고, 이 혼합물을 처리하여 혼합물로부터 용매를 제거함으로써 마이크로입자를 생성하는 것인 제조 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 용매 증발 공정은 상기 용매를 제거하고 상기 마이크로입자를 생성하기 위해 분무 건조 또는 유동층 장치를 사용하는 것인 제조 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 용매 증발 공정은 스피닝 디스크를 사용하는 것인 제조 방법.
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