TWI571258B - 調節血糖之藥劑 - Google Patents

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Description

調節血糖之藥劑
本發明係關於增加SIRT1 mRNA表現量及/或降低SOCS3 mRNA表現量之藥劑，尤其關於調節血糖以及該調節血糖用之藥劑的提供，特別是使用可以由例如管花肉蓯蓉萃取物取得之活性成分於製造供前述應用之藥劑的用途。
糖尿病(diabetes mellitus)是一種慢性新陳代謝失調疾病，主要病因為胰島素分泌不足或生物體的組織無法有效利用葡萄糖，而造成血液中葡萄糖含量過高。已知胰島素是由胰臟內的β細胞所分泌，其具有調節血糖的功效，可刺激脂肪及肌肉細胞進行葡萄糖運輸(glucose transport)。當生物體由於肥胖、老化等因素而造成體內胰島素分泌量不足或對胰島素敏感性不佳時，血糖濃度會升高，造成糖尿病。糖尿病患者可能會出現例如口渴、多尿、視力模糊、體重減輕等症狀，且長期高血糖可能導致各種器官的功能障礙及衰竭。
根據致病原因，糖尿病主要可分為第一型糖尿病(Type 1 diabetes)及第二型糖尿病(Type 2 diabetes)。第一型糖 尿病又稱胰島素依賴型糖尿病(insulin dependent diabetes mellitus)，其可能病因是因感染或環境毒素引發患者自身免疫系統攻擊胰臟β細胞，使患者的胰臟β細胞受到損壞，造成絕對性的胰島素不足，致使患者血糖上升。第一型糖尿病占所有糖尿病患的約5%至10%。大部分患者會在30歲前被診斷出來，故又被稱為少年型糖尿病(juvenile diabetes mellitus)。
第二型糖尿病又稱非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus)，一般發病年齡在40歲以後，故又稱為成年型糖尿病(adult-onset diabetes)。第二型糖尿病佔所有糖尿病人口約90%至95%，其病因是病患體內細胞對胰島素發生阻抗(insulin resistance)，因而逐漸造成胰臟β細胞的胰島素分泌量變少，接著出現糖尿病代謝異常，這類患者經常會合併高脂血症、肥胖等病徵。第二型糖尿病的危險因子包括，基因異常、糖尿病家族史、老年人、肥胖(特別是腹部肥胖)、身體活動量少、曾患有妊娠糖尿病、及葡萄糖恆定異常(impaired glucose homeostasis)等。
近年來，隨著人類生活型態改變，糖尿病的盛行率也逐年增加。根據2008年世界衛生組織的預測，預計在2030年，全球糖尿病人口將超過3億人。目前臨床上對於糖尿病的治療方式主要包括運動、飲食控制、及藥物治療等方式，其中藥物治療包括胰島素注射、口服降血糖藥物，例如磺醯尿素類藥物(sufonylureas)、雙胍類藥物(biguanides)、α-葡萄糖苷酶抑製劑 (alpha-glucosidase inhibitors)、胰島素增敏劑(insulin sensitizer)等。
本案發明人研究發現，下式(I)化合物可增加SIRT1 mRNA表現量及/或降低SOCS3 mRNA表現量，且具有優異之降血糖功效，故可用於調節血糖，且尤其可用於治療第一型糖尿病及/或第二型糖尿病： 其中，X為H或C1-C3烷基；Y及Z之一者為 另一者為H、OH或，其中當Y為 時，Z為；以及R1至R13係各自獨立為H或OH， 且其中，R1至R3不同時為H；R8及R9不同時為H。較佳地，該式(I)化合物為以下化合物(1)或(2)之至少一者，可取自植物萃取物中，如管花肉蓯蓉萃取物，
管花肉蓯蓉來源於肉蓯蓉屬植物，其活性成分主要 為苯乙醇苷類化合物(phenylethanoid glycosides)，包含松果菊苷、類葉升麻苷及異類葉升麻苷。其中，由上海中醫藥大學研究團隊利用肝細胞體外葡萄萄消耗試驗及不同藥物誘導之第一型糖尿病或第二型糖尿病小鼠模型進行體內降糖藥效試驗，結果發現來源於車前子之類葉升麻苷具有促進葡萄消耗作用並可藉由提高血清胰島素含量能降低空腹血糖量(參見中國專利申請案公開號第CN 102283854 A號，該文獻全文併於此處以供參考)。故本研究係利用糖尿病動物模型以及肝細胞葡萄糖消耗試驗，以確認管花肉蓯蓉萃取物之主要作用成分。
本發明之一目的，在於提供一種使用一活性成分於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於增加SIRT1(sirtuin 1)mRNA表現量及/或降低SOCS3(suppressor of cytokine signaling 3)mRNA表現量，且可用於調節血糖，且該活性成分係選自以下群 組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合， 其中，X為H或C1-C3烷基；Y及Z之一者為 另一者為H、OH或，其中當Y為 時，Z為；以及R1至R13係各自獨立為H或OH，且其 中，R1至R3不同時為H；R8及R9不同時為H。
本發明之又一目的，在於提供一種於一個體中增加SIRT1 mRNA表現量及/或降低SOCS3 mRNA表現量，或者用於調節血糖的方法，其係包含對該個體施用一有效量之活性成分，其中該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合。
本發明之技術及較佳實施態樣，將描述於以下內容中，以供本發明所屬領域具通常知識者據以明瞭本發明之特徵。
第1圖所示為經不同藥物處理後，SD大鼠之體重曲線圖；第2圖所示為經不同藥物處理後，SD大鼠之攝食熱量曲線圖；第3圖為經不同藥物處理後，SD大鼠血漿葡萄糖濃度的曲線圖；第4圖為經不同藥物處理後，SD大鼠血漿葡萄糖濃度之曲線下面積的長條圖；第5圖為經不同藥物處理後，SD大鼠血漿一氧化氮濃度的曲線圖；第6圖為經不同藥物處理後，SD大鼠血漿TNF-α濃度的曲線圖；第7圖為經不同藥物處理後，SD大鼠血漿IL-6濃度的曲線圖；第8圖為經不同藥物處理後，SD大鼠大腦下視丘組織之SIRT1 mRNA表現量的曲線圖；以及第9圖為經不同藥物處理後，SD大鼠大腦下視丘組織之SOCS3 mRNA表現量的曲線圖；第10圖所示為經不同條件處理之肝細胞的醣類消耗試驗結果；以及第11圖所示為經不同條件處理(濃度依存)之肝細胞的醣類消耗試驗結果。
以下將描述根據本發明之部分具體實施態樣；惟，在不背離本發明精神下，本發明尚可以多種不同形式之態樣來實踐，不應將本發明保護範圍解釋為限於說明書所陳述者。此外，除非文中有另外說明，於本說明書中(尤其是在後述專利申請範 圍中)所使用之「一」、「該」及類似用語應理解為包含單數及複數形式；所謂「有效量」或「治療有效量」，係指投予至個體時，可有效至少部分改善懷疑個體之病情的化合物數量；所謂「個體」係指哺乳動物，哺乳動物可為人類或非人動物；所謂「治療」係包括預防特定疾病或症狀、減輕特定之疾病或症狀、及/或防止或消除該病症；所謂「調節血糖」乙語係指朝正常值之方向改變血中葡萄糖濃度；單位「毫克/公斤體重」係指每公斤體重個體所須之投藥量。
本發明提供一種使用活性成分於製備藥劑之用途， 其中該藥劑係用於增加SIRT1 mRNA表現量及/或降低SOCS3 mRNA表現量，或者用於調節血糖，且該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合， 其中，X為H或C1-C3烷基；Y及Z之一者為 另一者為H、OH或，其中當Y為 時，Z為；以及R1至R13係各自獨立為H或OH， 且其中，R1至R3不同時為H；R8及R9不同時為H。
於式(I)中，較佳地，X為C1-C3烷基(例如：甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基)；Y及Z皆不為H；及/或R1至R3中之二者為OH。更佳地，X為甲基。
於本發明一較佳實施態樣中，該式(I)化合物係具下式(A)： 其中，Xa為H或C1-C3烷基；R1a至R13a係各自獨立為H或OH，且其中，R1a至R3a不同時為H；R8a及R9a不同時為H。
於式(A)中，較佳地，Xa為C1-C3烷基(例如：甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基)，且R1a至R3a之二者為OH；更佳地，Xa為甲基；特別較佳為Xa為甲基，R1a至R3a之二者為OH，且R8a及R9a皆為OH。於一具體實施態樣中，該式(A)化合物係如下化合物(1)(即，松果菊苷(echinacoside))：
於本發明另一較佳實施態樣中，該式(I)化合物係具下式(C)： 其中，Xc為H或C1-C3烷基；Yc為H、OH或；以 及R1c至R13c係各自獨立為H或OH，且其中，R1c至R3c不同時為H；R8c及R9c不同時為H。
於式(C)中，較佳地，Xc為C1-C3烷基(例如：甲基、乙基、直鏈或支鏈丙基)，且R1c至R3c之二者為OH；更佳地，Xc為甲基；特別較佳為，Xc為甲基，R1c至R3c之二者為OH，且R8c至R9c皆為OH。於一具體實施態樣中，該式(C)化合物係如下化合物(2)(即，異類葉升麻苷(isoacteoside))：
因此，於本發明之部分具體實施態樣中，係使用選 自以下群組之活性成分以製備該用以增加SIRT1 mRNA表現量及/或降低SOCS3 mRNA表現量，或者用以調節血糖之藥劑：化合物(1)、化合物(1)之醫藥可接受鹽、化合物(2)、化合物(2)之醫藥可接受鹽、及前述之組合，
適用於本發明之上述活性成分之醫藥可接受鹽之例子包括，但不限於，鹼金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽。
於本發明中，可使用選自以下群組之活性成分，以製備該用以增加SIRT1 mRNA表現量及/或降低SOCS3 mRNA表現量，或者用於調節血糖之藥劑：化合物(1)、化合物(2)、及前述之組合。於此等態樣中，該等活性成分可由例如管花肉蓯蓉之植物萃取而提供，因此，可以萃取物之形式使用。
可使用包含如下步驟之方法，以提供含有化合物(1)及/或化合物(2)之管花肉蓯蓉萃取物：(a)使用一極性溶劑以萃取管花肉蓯蓉，獲得一萃取液；以及(b)視需要乾燥該萃取液。其中，該極性溶劑可為水及/或C1-C4醇類，例如甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、異丙醇、丙二醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、丁二醇及前述之組合。
較佳地，該極性溶劑係選自以下群組：水、甲醇、乙醇、及前述之組合。更佳地，係使用水、乙醇、或其組合作為 該極性溶劑。可視需要調整用於萃取之極性溶劑與管花肉蓯蓉之用量比率，一般而言，極性溶劑與管花肉蓯蓉的體積比可為約1：1至約50：1，較佳係約5：1至20：1。
可使用管花肉蓯蓉的任何部位作為製備管花肉蓯蓉 萃取物的原料。舉例言之，可使用管花肉蓯蓉之莖部、花、或全株植物作為萃取原料。根據本發明之一實施態樣，係使用管花肉蓯蓉之肉質莖部分作為萃取原料。
於上述步驟(a)中，係進行該萃取一段時間以達到 所欲的萃取程度。以採用水作為該極性溶劑為例，通常為至少15分鐘，較佳為至少30分鐘，更佳為至少60分鐘，且可視需要輔以其它合適的萃取手段，例如煎煮、冷卻、過濾、減壓濃縮、樹脂管柱層析等方式，以提高萃取效果。另外，可視需要於步驟(b)之前，以相同或不同極性溶劑重複進行多次萃取步驟(a)，並合併該多次萃取所得之萃取液以進行步驟(b)，從而儘可能萃得全部有效成分。此外，可重複萃取步驟(a)與萃取步驟(b)之循環，以儘可能純化分離移除無效成分。
於根據本發明之一實施態樣中，係將管花肉蓯蓉以 水進行浸泡及煎煮，過濾收集濾液，重複前述步驟三次。接著，進行減壓濃縮至比重1.10後，添加乙醇至濃度為60%，冷藏12小時，傾出上淸液，減壓濃縮並回收乙醇至比重1.10，以獲得一粗萃取物。接著，以1倍重量之水加熱溶解粗萃取物，以大孔吸附樹脂柱進行純化，依序以水及40%乙醇進行洗脫，收集乙醇洗脫液，濃 縮乾燥後即可獲得管花肉蓯蓉萃取物。所提供之管花肉蓯蓉萃取物係包含相對大量之化合物(1)以及相對少量之化合物(2)。
本發明使用式(I)化合物、其醫藥可接受鹽、或前 述之組合所製備之藥劑，係可用於增加SIRT1 mRNA表現量及/或降低SOCS3 mRNA表現量，且尤其可用於調節血糖(例如，治療第一型糖尿病及/或第二型糖尿病)。已知SIRT1可促進胰臟β細胞分泌胰島素，且能調控造成胰島素阻抗的相關因子，如自由基及發炎因子等，進而改善胰島素阻抗的情形；此外，SOCS-3表現量可作為瘦素阻抗指標。因此，於不受理論限制下，咸信本發明所提供之藥劑可透過增加SIRT1 mRNA表現量及/或降低SOCS3 mRNA表現量而調節血糖，且可進一步用於治療其他與SIRT1表現量相關的疾病，例如神經病變(例如阿爾茲海默氏症(Alzheimer’s disease，AD)、巴金森氏症(Parkinson’s Disease，PD)、亨廷頓氏症(Huntinton’s disease，HD)、肌萎縮性脊髓側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)等)、心血管疾病(例如心臟病、低血壓、高血壓、高血糖症、中風、心肌梗塞、血栓、動脈硬化等)、以及肥胖。
可以任何合宜的用量施用本發明所提供之藥劑，端 視投予個體之需求而異。舉例言之，當使用於人體以調節血糖時，藥劑之用量，以式(I)化合物計，為每天約0.5毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重，較佳為每天約1毫克/公斤體重至約55毫克/公斤體重。惟，對於急性患者而言，其用量可視實際需要而酌增，例如增加至數倍或數十倍。
於本發明中，所提供之藥劑可呈任何形式，並以任 何合宜之方式施用。舉例言之，但不以此為限，可經由口服、鼻腔給藥、靜脈注射、腹腔注射、及/或皮下注射等方式施用至一需要的個體。其中，由於口服投藥劑型便於病人按時自行服用，故於本發明之一較佳實施態樣中，係以口服劑型提供該藥劑，例如：錠劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、流浸膏劑、溶液劑、糖漿劑、懸液劑、乳劑、及酊劑等。視使用形式及用途而定，該藥劑可更包含一醫藥可接受的載劑。
以製備適於口服投藥之劑型為例，該藥劑中可含有 任何不會不利影響所含活性成分(即，式(I)化合物及/或其醫藥可接受鹽)之活性的醫藥可接受載劑，例如：溶劑、油性溶劑、稀釋劑、安定劑、吸收延遲劑、崩散劑、乳化劑、抗氧化劑、黏合劑、潤滑劑、吸濕劑等。可利用任何合宜之方法，將該組合物製成適於口服投藥的劑型。
至於製備適於靜脈注射或皮下注射之劑型，該藥劑 可例如包含一或多種等張溶液、鹽類緩衝液(如磷酸鹽緩衝液或檸檬酸鹽緩衝液)、助溶劑(solubilizer)、乳化劑、以及其他載劑等成分，以製成一靜脈輸注液、乳劑靜脈輸注液、乾粉注射劑、懸液注射劑、或乾粉懸液注射劑等。
除了上述佐劑外，該藥劑可視需要另含有調味劑、 調色劑、著色劑等添加劑，以提高所得藥劑服用時的口適感及視覺感受；另可添加合宜用量之保存劑、防腐劑、抗菌劑、抗真菌劑等，以改善藥劑的儲存性。此外，視需要地，可於本發明所提供之藥劑中併含一或多種其他活性成分，例如抗氧化劑(如維他命E)、胰島素增敏劑等，以進一步加強本發明藥劑之功效或增加 製劑配方的運用靈活性與調配度，只要該其他活性成分對藥劑內所含之式(I)化合物及/或其醫藥可接受鹽之所欲功效沒有不利的影響即可。
此外，可以一日一次、一日多次、或數日一次等不同投藥頻率施用本發明所提供之藥劑，端視投予個體之需求而異。
本發明亦提供一種於一個體中調節血糖的方法，其係包含對該個體施用一有效量之活性成分，其中該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、其醫藥可接受之鹽、及前述之組合。其中，有關該活性成分之選用以及其性質、施用型態與劑量，均如上述之說明。
茲以下列實施例進一步例示說明本發明。其中該等實施例僅提供作為說明，而非用以限制本發明之保護範圍。本發明保護範圍係如後附申請專利範圍所示。
實施例1：管花肉蓯蓉萃取物之製備
取管花肉蓯蓉之肉質莖部分10公斤，切片後浸泡於8倍體積之水中1小時後，煎煮2小時，過濾收集濾液。加6倍體積之水煎煮藥渣二次，每次1小時，並過濾。合併三次濾液，於50℃減壓濃縮至比重1.10，添加乙醇至濃度60%，冷藏12小時，傾出上淸液，於50℃減壓濃縮並回收乙醇至比重1.10，獲得粗萃取物6公斤。接著，以1倍體積之水加熱溶解粗萃取物，注入大孔吸附樹脂柱內，依序以4倍體積之水及5倍體積之40%乙醇進行洗脫，再將水洗脫液注入大孔吸附樹脂柱中，先用3倍體積之水洗脫，棄去水洗脫液，再以4倍體積之40%乙醇洗脫，收集兩次40%乙醇洗脫液，濃縮乾燥後，即可獲得管花肉蓯蓉萃取物1107公克。
實施例2：管花肉蓯蓉萃取物之活性試驗
(1)實驗動物飼養
訓養4週齡雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠1週後，將大鼠隨機分成6個實驗組，每組10隻，其中5組為實驗組，進行腹腔注射230毫克/公斤體重之菸鹼醯胺(nicotinamide)，再進行腹腔注射65毫克/公斤體重鏈脲佐菌素(streptozocin)，以誘導大鼠罹患糖尿病(DM組)；而控制組則施打同體積檸檬酸緩衝液(pH 4.5)。一週後，測定經誘導成糖尿病的實驗組別之大鼠的禁食血糖，確認禁食血糖>126毫克/公升後，再投予糖尿病大鼠45%高脂肪飲食(high fat diet，HFD)6週，接著以如下表1所示之劑量，口服投予0.571毫克/公斤體重羅格列酮(rosiglitazone，為一糖尿病藥物，屬於胰島素增敏劑(insulin sensitizer))(DMR組)或80毫克/公斤體重之管花肉蓯蓉萃取物(CTE)(DME1組)、160毫克/公斤體重之CTE(DME2組)、或320毫克/公斤體重之CTE(DME4組)，而控制組與DM組則投予二次水，每日一次，投藥6周，每周測量大鼠體重並計算攝食熱量，測定結果顯示於第1圖(體重)及第2圖(攝食熱量)，結果顯示，各實驗組之間的體重及攝食熱量並無顯著差異。
(2)葡萄糖耐受性試驗
大鼠經如上述投藥6周後，進行口服葡萄糖耐受試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)，對大鼠投予2公克/公斤體重之葡萄糖，並在0、30、90及120分鐘後分別測定血漿葡萄糖濃度，以分析CTE對於對於大鼠在攝取葡萄糖後，對於葡萄糖之耐受性情況。實驗數據顯示於第3圖。進一步針對第3圖所示數據計算各取線之曲線下面積(Area Under Curve，AUC)，結果顯示於第4圖。
如第3圖及第4圖所示，相較於DM組，經CTE餵食6週之大鼠(DME1、DME2、及DME4組)以及DMR之大鼠，在0、30、90及120分鐘的血漿葡萄糖濃度皆較低。此實驗結果顯示CTE可有效增加大鼠對於血糖的攝取率，調降血糖。
(3)血漿樣品分析
在上述葡萄糖耐受性試驗結束後，犧牲大鼠，由腹腔動脈抽血，於3000rpm在4℃下離心15分鐘，收集上層液，即為血漿，並同時取出大鼠組織，稱重後保存於-80℃，以進行以下生化數據分析。
(3-1)葡萄糖含量測定
取20微升血漿，利用葡萄糖酵素套組(glucose enzymatic kit，極東GL-V，極東製藥，日本)分析血漿中禁食葡萄糖含量。以如下公式計算血漿禁食葡萄糖含量：血漿禁食葡萄糖含量(毫克/分升)=(Es-空白值)/(Estd-空白值)×200 其中，Es：血液樣品的吸光值；空白值：未加樣品之套組溶劑的吸光值；Estd：標準試劑的吸光值；200：標準試劑濃度為200毫克/分升。實驗結果顯示於表2。
(3-2)總三酸甘油酯(total triglyceride)濃度測定
取10微升血漿，利用三酸甘油酯酵素套組(triglyceride enzymatic kit，Audit Diagnostics，Cork，愛爾蘭)分析血漿中總三酸甘油酯含量。以如下公式計算血漿總三酸甘油酯含量：血漿中總三酸甘油酯含量(毫克/分升)=(Es-空白值)/(Estd-空白值)×200其中，Es：血液樣品的吸光值；空白值：未加樣品之套組溶劑的吸光值；Estd：標準試劑的吸光值；200：標準試劑濃度為200毫克/分升。實驗結果顯示於表2。
(3-3)總膽固醇(total cholesterol)濃度測定
取10微升血漿，利用膽固醇酵素套組(cholesterol enzymatic kit，Audit Diagnostics，Cork，愛爾蘭)分析血漿中總膽固醇含量。以如下公式計算血漿總膽固醇含量：血漿中總膽固醇含量(毫克/分升)=(Es-空白值)/(Estd-空白值)×200其中，Es：血液樣品的吸光值；空白值：未加樣品之套組溶劑的吸光值；Estd：標準試劑的吸光值；200：標準試劑濃度為200毫克/分升。實驗結果顯示於表2。
*One way ANOVA以P<0.05為顯著值，經過事後比較Dunnett’s test檢定，「a」、「b」、「ab」不同英文字母代表各組間統計量達顯著差異。
如表2所示，相較於DM組，經CTE餵食6週後的大鼠(DME1、DME2、DME4組)的禁食血糖皆有顯著下降，且DMR組及DME4組的三酸甘油酯皆有顯著下降的現象。已知糖尿病患者會因胰島素濃度不足或胰島素敏感性不佳而使週邊脂肪組織內的激素敏感脂酶(hormone sensitive lipase)調控異常，導致脂肪細胞內的三酸甘油酯大量分解，使血液中游離脂肪酸濃度升高，導致週邊組織對胰島素敏感性降低；另一方面，胰島素阻抗亦會導致脂肪組織對三酸甘油酯的利用減少，造成三酸甘油酯堆積在血液中。本實驗結果顯示，CTE具有調降糖尿病大鼠之禁食血糖以及三酸甘油酯含量的功效。
(3-4)胰島素含量測定
取25微升血漿，利用胰島素ELISA套組(Mercodia AB Inc.，Sylveniusgatan 8A，瑞典)分析，並以ELISA分析儀於波長 450奈米測吸光值，並對照標準曲線換算其濃度。實驗結果顯示於表3。
(3-5)瘦素含量測定
瘦素(leptin)是由脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，已知在生物體內瘦素濃度失衡的情況下，會引發肥胖、以及造成胰島素失衡。本實驗取100微升血漿，利用瘦素酶免疫分析套組(Assay Designs,Ins.，Ann Arbor，美國USA)分析，並以ELISA分析儀於波長450奈米測吸光值，並對照標準曲線換算其濃度。實驗結果顯示於表3。
(3-6)胰島素阻抗指標值計算
以如下公式計算胰島素阻抗指標(homeostasis model assessment equation，HOMA-IR)，實驗結果顯示於表3：HOMA-IR=禁食血漿胰島素濃度(毫單位/毫升)×禁食血漿葡萄糖濃度(毫莫耳/公升)÷22.5。
*One way ANOVA以P<0.05為顯著值，經過事後比較Dunnett’s test檢定，「a」、「b」不同英文字母代表各組間統計量達顯著差異。
如表3所示，相較於控制組，DM組的大鼠具有較高的血漿胰島素、血漿瘦素含量、及HOMA-IR。相較於DM組，經CTE餵食6週後的大鼠血漿內胰島素、瘦素、及HOMA-IR皆有顯著回復(下降)的效果，且在DME4組濃度與控制組相當。此實驗結果顯示，CTE可提高大鼠對於胰島素的敏感性、減少瘦素及胰島素阻抗。
(3-7)尿素、肌酸酐、丙氨酸基轉移酶、及天冬氨酸氨基轉移酶含量測定
已知糖尿病會導致許多併發症，本實驗以尿素(urea)檢測套組(UR221，Randox，UK)、肌酸酐(creatinine)檢測套組(CR510，Randox，UK)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)檢測套組(AS 1267，Randox，UK)、及丙氨酸基轉移酶(ALT)檢測套組(AL 1268，Randox，UK)分別測定大鼠之血漿中的尿素、肌酸酐、丙氨酸基轉移酶、及天冬氨酸氨基轉移酶等肝腎功能指標的含量。實驗結果如表4所示。
*One way ANOVA以P<0.05為顯著值，經過事後比較Dunnett’s test檢定，「a」、「b」、「ab」、「c」不同英文字母代表各組間統計量達顯著差異。
如表4所示，相較於控制組，DM組的大鼠具有較高的尿素、肌酸酐、及ALT/AST比值。相較於DM組，經CTE餵食6週後的大鼠血漿內尿素、肌酸酐、ALT/AST比值皆有顯著改善(下降)的效果。
(3-8)血漿抗氧化酵素含量測定
已知第一型糖尿病及第二型糖尿病皆會引起會造成體內抗氧化酵素的表現量降低，提高氧化壓力。本實驗分別以超氧化歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase)及麩胱甘過氧化酶(glutathione peroxidase，GPx)檢測套組(Eugene-Chen CO.,LTD，台灣)驗檢測大鼠血漿內超氧化歧化酶、過氧化氫酶及麩胱甘過氧化酶的活性，以分析檢測CTE對於抗氧化酵素表現量的影響。實驗結果如表5所示。
*One way ANOVA以P<0.05為顯著值，經過事後比較Dunnett’s test檢定，「a」、「b」、「ab」、「c」不同英文字母代表各組間統計量達顯著差異。
如表5所示，相較於控制組，DM組的大鼠血漿內超氧化歧化酶、過氧化氫酶、及麩胱甘過氧化酶的活性皆降低。相較於DM組，DMR以及經CTE餵食6週後的大鼠血漿內的超氧化歧化酶、過氧化氫酶、及麩胱甘過氧化酶的活性提高，顯示CTE具有抗氧化酵素表現量的功效，可改善糖尿病所引起的氧化壓力。
(3-9)血漿之脂質過氧化測定
已知糖尿病會引起會增加血漿之脂質過氧的程度，而丙二醛(malondialdehyde，MDA)的濃度可作為脂質過氧化指標，本實驗測定血漿中丙二醛，以分析CTE對於脂質過氧化的影響。取0.5毫升血漿，加入1毫升反應試劑(15重量/體積%三氯乙酸，溶於0.25N HCl；以及及0.375重量/體積%硫代巴比妥酸，溶於0.25N HCl)混合均勻，置於100℃水浴15分鐘，冷卻後再加入1毫升之正丁醇，劇烈震盪混合，離心(1500 x g，10分鐘)，取上層液以分光光度計測量532奈米的吸光值，以PBS作為空白值，並利用標準品(5奈莫耳濃度1,1,3,3-四甲氧基丙烷)的吸光值以下式計算血清漿丙二醛的濃度，結果顯示於表6：血漿中丙二醛濃度(奈莫耳濃度/毫升) =[(樣品吸光值-空白值)/(標準品吸光值-空白值)]×5
*One way ANOVA以P<0.05為顯著值，經過事後比較Dunnett’s test檢定，「a」、「b」、「c」不同英文字母代表各組間統計量達顯著差異。
如表6所示，相較於控制組，DM組的大鼠血漿內丙二醛濃度升高。相較於DM組，經CTE餵食6週後的大鼠血漿內的丙二醛濃度濃度下降，顯示CTE具有降低糖尿病引起之脂質過氧化程度的功效。
(3-10)血漿發炎指標測定
已知糖尿病患者體內的最終糖化蛋白(Advanced Glycation End-products，AGE)濃度會上升，當游離的AGEs與其受體RAGE結合，會產生超氧自由基(superoxide radicals)，並引發下游的NF-κB轉錄因子活化，導致一連串的發炎反應。本實驗檢測大鼠血漿內發炎指標，一氧化氮(NO)、TNF-α、及IL-6的濃度，以分析CTE對於糖尿病引起之發炎反應的影響。取100微升不同濃度之標準液或待測血清樣本，分別加入經捕捉抗體(capture antibody)塗覆的微量盤孔洞中，於室溫培養2小時，去除溶液並 添加400微升清洗緩衝液(1倍PBS、0.05% Tween 20)沖洗5次。添加100微升之NO、TNF-α、IL-6檢測抗體，置於室溫培養1小時。接著，吸掉上清液，以清洗緩衝液沖洗5次，添加480微升卵白素-辣根過氧化物酶(enzyme avidan-HRP)至每個孔洞，置於室溫培養30分鐘後，吸掉上清液，以清洗緩衝液沖洗5次，再添加100微升基質溶液(substrate solution)至每個孔洞，室溫培養15分鐘。添加50微升終止溶液(stop solution)至每個孔洞，以微量盤分析儀測定波長450奈米的讀值，並換算濃度。實驗結果顯示於第5圖至第7圖。其中，第5圖至第7圖中的「a」、「b」、「c」表示經過事後比較Dunnett’s test檢定，不同英文字母代表各組間統計量達顯著差異。
如第5圖至第7圖所示，相較於控制組，DM組的大鼠血漿內NO(第5圖)、TNF-α(第6圖)、及IL-6(第7圖)的濃度皆升高，顯示發炎情況較嚴重。相較於DM組，經CTE餵食6週後的大鼠血漿內的NO、TNF-α、及IL-6濃度皆會下降，顯示CTE具有降低糖尿病引起之發炎反應的功效。
(4)大鼠肝臟、腎臟、心臟、及腹部脂肪重量測定
本實驗測定經如上述投藥6周後，各實驗組別之大鼠之肝臟、腎臟、心臟、及腹部脂肪重量。結果如表7所示，各實驗組別之大鼠其肝臟、腎臟、心臟、及腹部脂肪之重量並無明顯差異。
表7
*One way ANOVA以P<0.05為顯著值，經過事後比較Dunnett’s test檢定，「a」、「b」、「ab」不同英文字母代表各組間統計量達顯著差異。
(5)SIRT1及SOCS-3之表現量測定
如前述，已知SIRT1可改善胰島素阻抗的情形，且已知SOCS-3(suppressor of cytokine signaling 3)表現量可作為瘦素阻抗指標。本實驗進一步探討CTE對於大鼠體內SIRT1 mRNA及SOCS-3 mRNA之表現量的影響。利用RNeasy Lipid Tissue Mini套組(QIAGEN)萃取大鼠大腦下視丘組織之總RNA。混合1微克總RNA、1微升0.5微克/微升之寡聚核苷酸(dT)，及DEPC-H2O定量到12微升，於65℃作用5分鐘，隨後置於冰上5分鐘，加入4微升5X第一標準緩衝液(First-Strand Buffer)、1微升10毫莫耳濃度dNTP、及1微升HiScript I反轉錄酶，於30℃下反應10分鐘，再於48℃反應60分鐘，70℃反應15分鐘。接著，取1微升DNA、0.5微升10毫莫耳濃度dNTPs、2.5微升10X PCR緩衝液、各0.5微升專一性引子(gene specific primer，GSP)及0.25微升Taq聚合酶、二次水至總 體積25微升。以下列條件進行聚合酶鏈反應(PCR)：94℃解離5分鐘；94℃解離30秒；55℃黏合30秒；72℃合成30秒；重複40個循環。實驗結果顯示於第8圖及第9圖。
如第8圖所示，相較於控制組，糖尿病大鼠(DM組)之SIRT1 mRNA表現量明顯降低，而相較於DM組，經CTE餵食之DME1、DME2、及DME4之SIRT1 mRNA表現量增加，顯示CTE可增加大鼠之SIRT1 mRNA的表現量，進而改善胰島素阻抗的情形。此外，如第9圖所示，相較於控制組，糖尿病大鼠(DM組)之SOCS-3 mRNA表現量顯著增加，顯示瘦素阻抗之情況較為嚴重，而相較於DM組，經CTE餵食之DME1、DME2、及DME4之SOCS-3 mRNA表現量較低，顯示CTE可降低大鼠之SOCS-3 mRNA的表現量，改善糖尿病所引起的瘦素阻抗。
實施例3：管花肉蓯蓉萃取物成分分析
以高效液相色譜法(high performance liquid chromatography，HPLC)測定管花肉蓯蓉萃取物所含成分，實驗條件如下：管柱為Agilent Zorbax SB-C18柱，2.1 x 150毫米，5微米；流動相為溶劑A：含0.1%甲酸的乙腈(acetonitrile，ACN)、溶劑B：含0.1%甲酸的MQ-H2O；流速為0.3毫升/分鐘；檢測波長為333奈米。分別吸取松果菊苷(ChromaDex，美國)、類葉升麻苷(ChromaDex，美國)、以及異類葉升麻苷(ChromaDex，美國)標準品及管花肉蓯蓉萃取物溶液各5微升(溶於50%甲醇)，注入液相色譜儀，分別測定各個樣本的峰面積，並以峰面積計算管花肉 蓯蓉萃取物所含之松果菊苷、類葉升麻苷、以及異類葉升麻苷的含量。分析結果顯示於下表8。
如表8所示，管花肉蓯蓉萃取物中包含約26.2重量%之松果菊苷、2.6重量%之類葉升麻苷、以及約4.4重量%異類葉升麻苷。
根據表8結果，換算實施例2中DME1、DME2、DME4組別所投予之CTE劑量中所含各活性成分之含量如下表9所示：
實施例4：松果菊苷及異類葉升麻苷之活性試驗
上述分析試驗顯示本發明之管花肉蓯蓉萃取物中含有松果菊苷、類葉升麻苷、以及異類葉升麻苷。本實驗進一步確認松果菊苷、類葉升麻苷、以及異類葉升麻苷於調節血糖之功效。
(1)細胞試驗
本實驗以肝細胞進行醣類消耗試驗，以1000微克/毫升之葡萄糖處理肝細胞(人類肝癌細胞(Human hepatocellular liver carcinoma cell line)HepG2，購自生物資源保存及研究中心 (Bioresource Collection and Research Center，BCRC)；BCRC號碼：60025)，再分別以100奈莫耳濃度之胰島素、50微克/毫升管花肉蓯蓉萃取物(CTE)、以及依照各活性成分在萃取物中的含量，以對應量之活性成分(即，12.5微克/毫升之松果菊苷、1.25微克/毫升之類葉升麻苷、以及2.25微克/毫升之異類葉升麻苷)處理細胞，經1小時後，測定肝細胞之葡萄糖消耗程度。結果顯示於第10圖。其中，圖中數值為平均值±標準差(n=3)；***P<0.001(相較於控制組)。
如第10圖所示，相較於控制組，50微克/毫升管花肉蓯蓉萃取物、12.5微克/毫升之松果菊苷、以及2.25微克/毫升之異類葉升麻苷均可有效提高肝細胞之葡萄糖消耗量，而1.25微克/毫升之類葉升麻苷處理之功效則不明顯，推測可能是因比例過低所致。
(2)濃度依存試驗
為進一步了解管花肉蓯蓉萃取物中的活性成分是否具有加速肝細胞汲取血糖之效果，本實驗分別以不同濃度之管花肉蓯蓉萃取物、松果菊苷、類葉升麻苷、以及異類葉升麻苷進行如上述之醣類消耗試驗。結果顯示於第11圖。其中，圖中數值為平均值±標準差(n=3)；**P<0.01；***P<0.001 compared to control；#P<0.05(相較於胰島素處理組)。
如第11圖所示，相較於控制組，5微克/毫升、及50微克/毫升之管花肉蓯蓉萃取物(CTE)、松果菊苷、類葉升麻苷、 以及異類葉升麻苷皆可有效提高肝細胞之葡萄糖消耗量，且實驗結果呈現濃度依存性(dose dependence)；其中類葉升麻苷與先前之研究結果類似，具有提高肝細胞之葡萄糖消耗量之功效。同時，發現松果菊苷及異類葉升麻苷在極低濃度(5微克/毫升)對於提高肝細胞之葡萄糖消耗量有顯著功效。此實驗結果顯示，管花肉蓯蓉萃取物可提高肝細胞之葡萄糖消耗量，具有降低血糖之功效，主要係所含之活性成分松果菊苷及異類葉升麻苷之貢獻，而非由類葉升麻苷所致。
以上實驗結果顯示，管花肉蓯蓉萃取物及其所含之松果菊苷及異類葉升麻苷，具可降低糖尿病大鼠之血糖的作用，可用於調節血糖，且尤其可治療第一型及第二型糖尿病。

Claims (15)

  1. 一種使用一活性成分於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於調節血糖，且該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合， 其中，該式(I)化合物係以下化合物(1)與化合物(2)之至少一者：
  2. 一種使用一活性成分於製備藥劑之用途，其中該藥劑係用於增加SIRT1(sirtuin 1)mRNA表現量及/或降低SOCS3(suppressor of cytokine signaling 3)mRNA表現量，且該活性成分係選自以下群組：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥可接受鹽、及前述之組合， 其中，該式(I)化合物係以下化合物(1)與化合物(2)之至少一者：
  3. 如請求項1或2之用途，其中該式(I)化合物係化合物(1)。
  4. 如請求項1或2之用途，其中該式(I)化合物係化合物(2)。
  5. 如請求項1或2之用途，其中該活性成分係選自以下群組：化合物(1)、化合物(2)、及前述之組合。
  6. 如請求項5之用途，其中該活性成分係以萃取物之形式使用。
  7. 如請求項6之用途，其中該萃取物係管花肉蓯蓉(Cistanche tubulosa)萃取物。
  8. 如請求項7之用途，其中該管花肉蓯蓉萃取物係以包含如下步驟之方法製得：(a)使用一極性溶劑萃取管花肉蓯蓉，以獲得一萃取液；以及(b)視需要乾燥該萃取液，其中該極性溶劑係選自以下群組：水、C1-C4醇類、及前述之組合。
  9. 如請求項8之用途，其中該極性溶劑係選自以下群組：水、甲醇、乙醇、及前述之組合。
  10. 如請求項1或2之用途，其中該藥劑係用於治療第一型糖尿病。
  11. 如請求項1或2之用途，其中該藥劑係用於治療第二型糖尿病。
  12. 如請求項2之用途，其中該藥劑係經由增加SIRT1 mRNA表現量以用於治療糖尿病。
  13. 如請求項2之用途，其中該藥劑係經由降低SOCS3 mRNA表現量以用於治療糖尿病。
  14. 如請求項1或2之用途，其中該藥劑之用量，以式(I)化合物計，為每天約0.5毫克/公斤體重至100毫克/公斤體重。
  15. 如請求項1或2之用途，其中該藥劑之用量，以式(I)化合物計，為每天約1毫克/公斤體重至55毫克/公斤體重。
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