TWI650131B - 管花肉蓯蓉萃取物之用於製備保護眼部細胞之藥品或食品用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種管花肉蓯蓉萃取物之用途，其係用於製備保護眼部細胞之藥物或食品。
Description
本發明是有關於一種管花肉蓯蓉萃取物之用途，特別是用於製備保護眼部細胞之藥物或食品。
眼睛是靈魂之窗，透過眼睛可以超高解析度來看世界，每天的生活都需要倚賴它們。目前常見之眼部疾病為老年性黃斑部病變(Age-related macular degeneration，簡稱AMD)、糖尿病視網膜病變(Diabetic retinopathy)、以及增殖性玻璃體視網膜病變(Proliferative vitreoretinopathy，簡稱PVR)等，其中老年性黃斑部病變被認為是成年或老年人致盲的重要眼睛疾病之一。
根據世界衛生組織(WHO)指出，老年性黃斑部病變已超越白內障，成為造成視力不良的最主要原因(Jager et al 2008)，而2010年的報告更指出，由老年性黃斑部病變所造成視力減退以及盲目的人數有升高的趨勢。根據美國
國內統計，超過八百萬人口罹患老年性黃斑部病變，其中65歲至74歲超過10%，74歲以上超過25%，估計到西元2020年，罹患老年性黃斑部病變的人口將會超過50%(Friedman et al 2004)。台灣地區65歲以上的老年人口罹患率約為10%，雖然罹患率較歐美國家低，但是國人對於黃斑部病變之認知有限，且無有效的治療方法，故當病患被診斷出患有此疾病後，醫生亦無法給予有效治療。因而黃斑部病變成為國人失明的主因之一，有「視力頭號殺手」之稱，故對於老年性黃斑部病變而言，先前預防就顯得格外重要。此外，因台灣人口老化、生活習慣漸趨西化，而其他致盲原因又得到控制之際，老年性黃斑部病變將會日益普遍而成為成年人的主要眼疾。
自由基對細胞中之DNA、蛋白質、脂類以及細胞內大分子物質氧化壓力傷害的累積會導致衰老，除了中樞神經系統退化以外，部分眼部疾病(尤其是黃斑部退化及視網膜病變)亦被認為與氧化壓力傷害具高度相關性。
惟，目前尚無可有效地預防、延緩或治療眼部疾病或保護眼部細胞之方法，為本領域亟待解決之課題。
本發明係提供一種管花肉蓯蓉萃取物之用途，其係用於製備保護眼部細胞之藥物或食品。
根據本發明之一實施方式，管花肉蓯蓉萃取物係包含松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷、管花苷A或其組合。
根據本發明之一實施方式，藥物或食品係用以預防、延緩或治療眼部疾病。
根據本發明之一實施方式，眼部疾病為黃斑部退化、黃斑部裂孔、視網膜病變或青光眼。
根據本發明之一實施方式，黃斑部退化為老年性黃斑部病變。
根據本發明之一實施方式，老年性黃斑部病變為乾性黃斑病變(dry-AMD)或濕性黃斑病變(wet-AMD)。
根據本發明之一實施方式，視網膜病變為糖尿病視網膜病變、視網膜色素病變(Retinitis pigmentosa)、視網膜疾病(Retina disease)、視網膜動脈和靜脈阻塞(Retinal artery and vein occlusion)、增殖性玻璃體視網膜病變或中心性漿液性脈絡膜視網膜病變(Central serous retinopathy)。
根據本發明之一實施方式，藥物之形式可為膠囊、錠劑、粉劑或液狀。
本發明係將管花肉蓯蓉萃取物用於製備藥物或食品，其有保護眼部細胞之功效。
為使本發明之特徵、優點與實施例能更明顯易
懂，所附圖式之說明如下：第1~5圖係顯示本發明實施例之細胞毒性試驗結果圖。
第6~10圖係顯示本發明實施例對於H2O2所誘發細胞毒性之保護作用的試驗結果圖。
第11~15圖係顯示本發明實施例對於t-BHP所誘發細胞毒性之保護作用的試驗結果圖。
第16~20圖係顯示本發明實施例對於NaN3所誘發細胞毒性之保護作用的試驗結果圖。
第21~25圖係顯示本發明實施例對於藍光照射所誘發細胞毒性之保護作用的試驗結果圖。
為了使本揭示內容的敘述更加詳盡與完備，下文針對了本發明的實施態樣與具體實施例提出了說明性的描述；但這並非實施或運用本發明具體實施例的唯一形式。以下所揭露的各實施例，在有益的情形下可相互組合或取代，也可在一實施例中附加其他的實施例，而無須進一步的記載或說明。在以下描述中，將詳細敘述許多特定細節以使讀者能夠充分理解以下的實施例。然而，可在無此等特定細節之情況下實踐本發明之實施例。
本發明係提供一種管花肉蓯蓉萃取物之用途，其係用於製備保護眼部細胞之藥物或食品。
管花肉蓯蓉(Cistanche tubulosa)又稱「沙漠人參」，為肉蓯蓉的一種，傳統上是補腎壯陽藥，用以治療
陽痿、不孕、虛弱、腰膝酸疼以及便秘，已從2005年版開始載入《中國藥典》。肉蓯蓉具有抗氧化、神經細胞保護作用(例如：抑制神經細胞凋亡)、促進神經生長因子分泌、調節腦內神經傳遞物質作用、改善學習記憶以及降低腦內類澱粉胜肽(Amyloid)生成等功效。
根據本發明之一實施方式，管花肉蓯蓉萃取物至少包含松果菊苷(Echinacoside)、類葉升麻苷(Acteoside)、異類葉升麻苷(Isoacteoside)、管花苷A(Tubuloside A)或其組合。松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷、以及管花苷A對眼部細胞皆具有保護作用。
本發明之將管花肉蓯蓉萃取物製備成保護眼部細胞之藥物或食品的方法係可包含提供管花肉蓯蓉萃取物，並將其製備成用於保護眼睛細胞之藥物或食品。舉例而言，將管花肉蓯蓉萃取物製備成保護眼部細胞之藥物或食品的方法包含先對管花肉蓯蓉進行萃取。接著，將自管花肉蓯蓉萃取出之成分(即管花肉蓯蓉萃取物)經過添加輔料、加工等步驟後，製成藥物或食品。或者，可直接取得前述管花肉蓯蓉萃取物所包含之成分，經過添加輔料、加工等步驟後，直接製成藥物或食品。
值得注意的是，本發明之由管花肉蓯蓉萃取物所製備而成之藥物或食品可包含前述四種成分之至少一種，並可選擇性地包含藥物或食品中常見之其它輔料。另，本發明之由管花肉蓯蓉萃取物所製備而成之藥物或食品可為任意之形式，例如藥物之形式可為膠囊、錠劑、粉劑或液
狀。
根據本發明之一實施方式，藥物或食品係用以預防、延緩或治療眼部疾病。
根據本發明之一實施方式，眼部疾病為黃斑部退化、黃斑部裂孔、視網膜病變或青光眼。
根據本發明之一實施方式，黃斑部退化為老年性黃斑部病變。根據臨床及病理表現，老年性黃斑部病變可分為乾性黃斑病變和濕性黃斑病變兩種類型。
根據本發明之一實施方式，視網膜病變為糖尿病視網膜病變、視網膜色素病變、視網膜疾病、視網膜動脈和靜脈阻塞、增殖性玻璃體視網膜病變或中心性漿液性脈絡膜視網膜病變。
本發明係將管花肉蓯蓉萃取物用於製備藥物或食品，其中管花肉蓯蓉萃取物中所包含之成份可為松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷、管花苷A或其組合，其可降低氧化壓力對於眼部細胞之傷害，使製得之該藥物或食品對於眼睛細胞具有保護效果。未來更可進一步開發為預防或延緩眼部疾病惡化之藥物，尤其可用於治療視網膜病變疾病。
以下列舉數個實施例以更詳盡闡述本發明之方法，然其僅為例示說明之用，並非用以限定本發明，本發明之保護範圍當以後附之申請專利範圍所界定者為準。
實施例1
本發明之實施例1係製備管花肉蓯蓉萃取物，其
包含以下步驟：
1.取管花肉蓯蓉之肉質莖部分10公斤，切片後浸泡於8倍體積之水中1小時後，煎煮2小時，過濾收集濾液。
2.加6倍體積之水煎煮過濾後之藥渣二次，每次1小時，並過濾收集濾液。
3.合併三次濾液，並於50℃下減壓濃縮至比重1.10，添加乙醇至濃度60%，冷藏12小時，傾出上淸液，於50℃下減壓濃縮並回收乙醇至比重1.10，獲得粗萃取物6公斤。
4.以1倍體積之水加熱溶解步驟3之粗萃取物，並注入大孔吸附樹脂柱內。接著，依序以4倍體積之水及5倍體積之40%乙醇進行洗脫，再將水洗脫液注入大孔吸附樹脂柱中，先用3倍體積之水洗脫，棄去水洗脫液，再以4倍體積之40%乙醇洗脫。
5.收集步驟4之兩次40%乙醇洗脫液，濃縮乾燥後，即可獲得實施例1之管花肉蓯蓉萃取物1107公克。該管花肉蓯蓉萃取物中係包含松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷、以及管花苷A。
實施例2~5
本發明係以松果菊苷(echinacoside)作為實施例2、類葉升麻苷(acteoside)作為實施例3、異類葉升麻苷(isoacteoside)作為實施例4(以上均購自美國ChromaDex公司)、以及管花苷A(Tubuloside A)作為實施例5(購自中國上海同田生物技術有限公司，簡稱Tauto Biotech)。
細胞培養
視網膜色素上皮細胞(Retinal Pigment Epithelial，簡稱RPE)係位於視網膜神經上皮層與脈絡膜之間，司多種生理功能(例如：視網膜屏障、吞噬功能、參與視循環代謝、抗氧化功能以及分泌生長因子等)。RPE細胞易受氧化壓力傷害而死亡，進而造成視網膜病變、視覺功能異常，甚至視覺功能喪失，故RPE細胞常被使用於研究眼部相關疾病之細胞模式。
以老年性黃斑部病變為例，因老年性黃斑部病變與血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，簡稱VEGF)氧化壓力、脂褐素沉積(Delori FC et al,2001)、慢性發炎以及補體系統突變等密切相關，故使用RPE細胞進行研究。在老年性黃斑部病變中，氧化壓力會導致RPE細胞或脈絡膜微血管(Choriocapillaris)損傷(Boltz A et al,2010)。RPE細胞之損傷會導致布魯赫膜(Bruch membrane)及脈絡膜的炎症反應，並且因RPE細胞之功能障礙及促發的發炎反應導致細胞外基質(Extra Cellular Matrix，簡稱ECM)異常沉積，轉而影響RPE細胞之生物功能，並加重老年性黃斑部病變之進展。
以下實驗例係採用RPE細胞(購自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，簡稱ATCC))作為評估本發明實施例1~5對眼部細胞的保護效果之依據，細胞培養包含以下步驟：
1.將RPE細胞株之抗凍管由液態氮中取出，快速置於37℃之水浴槽中解凍1分鐘後，迅速移到無菌操作台內。取出細胞株，放入一含10mL DMEM(Dulbecco's Modified Eagle Medium)培養液之10cm培養皿中，其中此培養液外加10%之去活性之胎牛血清(heat-inactivated fetal bovine serum，簡稱FBS)、2mM之左旋麩醯胺酸(L-glutamine)、100U/mL之青黴素(penicillin)以及100g/mL之鏈黴素(streptomycin)。
2.將該培養皿置於37℃恆溫箱中，於條件為95%空氣及5%二氧化碳的混合氣體，濕度70%的環境中培養，每隔三天更換新鮮培養液。實驗前則需將培養液更換成含無血清之DMEM。
3.當細胞增殖至接近飽和時，以細胞計數器測量細胞之數量。當細胞數量達約2×105~1×106cells/mL時，便以1：3的比例稀釋做細胞之繼代培養。由於RPE細胞為貼附型細胞，故更換時需先將含細胞之培養液吸至15mL離心管中，在室溫下以轉速72g離心5分鐘。
離心後，吸除上清液再加入新鮮培養液培養。
以下實驗例係以經上述步驟培養後之RPE細胞評估本發明實施例1~5的功效。
實驗例一、實施例1~5對於RPE細胞存活率與生長測定(MTT assay)
實驗前先將培養液更換成無血清之培養基，將定
量之RPE細胞(2×105cells/mL)分置於96孔的培養盤，放入恆溫箱內後，以不同濃度的實施例1~5處理細胞後培養24小時。接著，加入1.0mg/mL之四甲基偶氮唑鹽(3-(4,5-Dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide，簡稱MTT)，於37℃下作用1小時。然後，再加入200μL之二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，簡稱DMSO)到每個孔中，稍微混合後，於室溫下避光輕搖10分鐘。待孔內殘餘細胞溶解完全後，用酵素免疫分析儀(MRX microplate reader,USA)以550nm之波長偵測每一孔之吸光值。以未經實施例處理之細胞培養24小時後作為對照組。
實驗例一之目的為測試實施例1~5對於RPE細胞是否具有細胞毒性以其促進RPE細胞生長的程度。利用存活細胞的粒線體酵素將MTT試劑還原成甲腊(formazan)紫色結晶，再用DMSO將結晶溶解。簡言之，即藉由細胞之代謝活性來作為細胞是否存活之依據，而測得之溶解吸光值等於相對細胞存活率，故存活細胞越多，其吸光值越高。細胞存活率百分比之計算方式如下：
請參照第1~5圖，其係分別顯示實施例1~5之個別細胞毒性試驗結果圖。由第1~5圖可得知實施例1~5之IC25、
IC50以及IC75，並將結果整理於下表一。
根據表一之結果將實施例1~5之IC50依大小排序：(實施例5；實施例1)>實施例2>(實施例3；實施例4)。根據實驗例一所得到之細胞毒性試驗結果，決定後續實驗例二所用之測試濃度。
實驗例二、實施例1~5對於共同處理活性氧類(reactive oxygen species，簡稱ROS)後RPE細胞之存活率與生長測定(MTT assay)
實驗例二係根據實驗例一所得到之細胞毒性試驗結果，將實施例1~5分別取3個濃度，作為實驗例二之氧化壓力傷害保護作用之測試濃度。實驗例二部分以實施例1~5之IC50作為最高濃度，其目的在於以IC50再次確認實施例1~5之毒性與藥性的作用區間。
實驗前先將培養液更換成無血清之培養基，將定量細胞(2×105cells/mL)分置於96孔的培養盤，放入恆溫箱內後，以不同濃度的實施例1~5處理細胞後培養24小時。接著，加入不同濃度之氧化壓力誘導劑(Oxidative stress inducer)處理細胞。實驗例二所用之氧化壓力誘導劑包含：過氧化氫(hydrogen peroxide，H2O2，濃度為0.01~10mM)、第三丁
基過氧化氫(tert-butyl hydroxyperoxide，簡稱t-BHP，濃度為0.01~10mM)、疊氮化鈉(sodium azide，NaN3，濃度為0.1~100mM)以及藍光誘發之傷害，其係以波長為480nm，照度為350勒克斯(lux)之藍色發光二極體(light-emitting diode，簡稱LED)照射細胞。接著，分別於處理時間完成後(藍光照射試驗連續觀察7天，其它氧化壓力誘導劑皆為24小時)，加入0.5mg/mL之MTT，於37℃下作用2小時。然後，再加入200μL之DMSO到每個孔中，稍微混合後，於室溫下避光輕搖10分鐘，待孔內殘餘細胞溶解完全後，用酵素免疫分析儀以550nm之波長偵測每一孔之吸光值。以未經氧化壓力誘導劑及實施例處理之細胞培養24小時後作為對照組，並以實驗例一所述之細胞存活率百分比的計算方式計算相對於對照組之細胞存活率。
實驗例二之數據結果以實驗次數之平均值標準誤差(mean±S.E.)表示。根據Student’s t-test或以one way ANOVA作為統計分析，若P<0.05，則表示有顯著差異。
以下將實驗例二所用之氧化壓力誘導劑及RPE細胞毒性物之作用機制綜合整理於下表二：
實驗例二係先以本發明實施例1~5分別處理RPE細胞，再以這些代表性之氧化壓力誘導劑處理RPE細胞，藉由RPE細胞之存活率，評估本發明實施例1~5對於RPE細胞之保護效果。
請參照第6~10圖，其係分別顯示實施例1~5對於H2O2所誘發細胞毒性之保護作用的試驗結果圖，其中實施例1之濃度為50、100、以及200μg/mL，實施例2之濃度為18.75、37.5、以及75μg/mL，實施例3之濃度為15.625、31.25、以及62.5μg/mL，實施例4之濃度為15.625、31.25、以及62.5μg/mL，實施例5之濃度為50、100、以及200μg/mL。試驗結果顯示，處理0.1mM之H2O2約可造成50%之RPE細胞死亡，即存活率僅約為50%。在此濃度所造成的傷害，可觀察到實施例1、實施例2、實施例3與實施例5皆明顯具有細胞保護作用，其中又以實施例1之作用最強，當其濃度為50μg/mL與100μg/mL時，可將50%之細胞存活率提升至100%。另，實施例1於200μg/mL之濃度時，由於已達其IC50之濃度，因此呈現合理的細胞毒性反應。第6~10圖之試驗結果也再一次證實實施例1對於H2O2的最有效作用濃度區間係介於50μg/mL與100μg/mL之間。
請參照第11~15圖，其係分別顯示實施例1~5對於t-BHP所誘發細胞毒性之保護作用的試驗結果圖，其中實施例1之濃度為50、100、以及200μg/mL，實施例2之濃度為18.75、37.5、以及75μg/mL，實施例3之濃度為15.625、31.25、以及62.5μg/mL，實施例4之濃度為15.625、31.25、以及62.5μg/mL，實施例5之濃度為50、100、以及200μg/mL。試驗結果顯示，處理0.3mM之t-BHP約可造成80%之RPE細胞死亡，即存活率僅約為20%。在此濃度所造成的傷害，可觀察到實施例1~實施例5皆明顯具有細胞保護作用，其
中又以實施例1、實施例2與實施例3之作用最強，其在低濃度與中濃度皆可將20%之細胞存活率提升至80%以上。另，由於各實施例1~5之高濃度已達IC50，因此呈現合理的細胞毒性反應。第11~15圖之試驗結果也再一次證實實施例1、實施例2與實施例3對於t-BHP的最有效作用濃度區間係介於低濃度與中濃度之間。
請參照第16~20圖，其係分別顯示實施例1~5對於NaN3所誘發細胞毒性之保護作用的試驗結果圖，其中實施例1之濃度為75、100、以及125μg/mL，實施例2之濃度為25、37.5、以及50μg/mL，實施例3之濃度為15.625、31.25、以及62.5μg/mL，實施例4之濃度為15.625、31.25、以及62.5μg/mL，實施例5之濃度為75、100、以及125μg/mL。試驗結果顯示，處理10mM之NaN3約可造成50%之RPE細胞死亡，即存活率僅約為50%。在此濃度所造成的傷害，可觀察到實施例1~實施例5皆明顯具有細胞保護作用，其中又以實施例1、實施例4、以及實施例5之作用最強，其在中濃度與高濃度幾乎可將細胞存活率回復至100%，其次為實施例2與實施例3，其可將50%之細胞存活率提升至80%以上。另，各實施例1~5之高濃度在此NaN3之傷害之下，並未呈現嚴重之毒性反應，顯示此IC50可能也落於藥效區間，但仍未呈劑量關係。第16~20圖之試驗結果證實實施例1~實施例5對於NaN3的最有效作用濃度區間係介於低濃度與中濃度之間。
請參照第21~25圖，其係分別顯示實施例1~5對於藍光照射所誘發細胞毒性之保護作用的試驗結果圖，其中實
施例1之濃度為50、100、以及200μg/mL，實施例2之濃度為18.75、37.5、以及75μg/mL，實施例3之濃度為15.625、31.25、以及62.5μg/mL，實施例4之濃度為15.625、31.25、以及62.5μg/mL，實施例5之濃度為50、100、以及200μg/mL。試驗結果顯示，以藍光(480nm；30lux)照射處理之RPE細胞，約於照射第5天可觀察到造成40%之RPE細胞死亡，即存活率僅約為60%。在此濃度所造成的傷害，可觀察到實施例1~實施例5皆明顯具有細胞保護作用，其中又以實施例3與實施例4之作用最強，其在中濃度皆可將60%之細胞存活率提升至90%~100%以上。另，由於各實施例1~5之高濃度已達IC50，因此合理的呈現細胞毒性反應。第21~25圖之試驗結果也證實實施例3與實施例4對於藍光照射的最有效作用濃度區間係介於低濃度與中濃度之間。
在本發明中，分析實驗例一及實驗二之試驗結果發現，在實施例1~5對抗氧化壓力誘導劑所造成傷害的過程中，實施例1~5與氧化壓力誘導劑之間會產生化學反應、改變結構、進而造成質變，使實施例1~5之性質由還原劑轉化為氧化劑、氧化壓力誘導劑之性質由氧化劑轉化為還原劑，因而同時降低實施例1~5對抗氧化壓力誘導劑之效果及氧化壓力誘導劑造成細胞傷害之程度；且此狀況會隨著實施例1~5及氧化壓力誘導劑的濃度增加而更益明顯。
以下將實驗例二之所有氧化壓力誘導劑的試驗結果整理下表三：
由以上表三之綜合結果可發現，實施例1~實施例5對於t-BHP、NaN3以及藍光所造成之RPE細胞傷害皆具有較明顯之保護作用，其中又以實施例1與實施例4具有較強的保護作用。
綜上所述，本發明提供一種管花肉蓯蓉萃取物之用途，其係用於製備保護眼部細胞之藥物或食品。管花肉蓯蓉萃取物可降低氧化壓力對於眼部細胞之傷害，使得由其製備而成之藥物或食品對於眼睛細胞具有良好的保護效果，未來可進一步開發為預防眼部疾病或延緩眼部疾病惡化之藥物或食品。
雖然本發明已以實施方式揭露如上，然其並非用以限定本發明，任何熟習此技藝者，在不脫離本發明之精神和
範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
Claims (11)
- 一種管花肉蓯蓉萃取物之用途，其係用於製備保護眼部細胞因氧化壓力受損之藥物或食品，其中該氧化壓力是由t-BHP、缺氧或藍光所引起，其中該管花肉蓯蓉萃取物係包含松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷、管花苷A或其組合。
- 一種活性成分之用途，其係用於製備保護眼部細胞因氧化壓力受損之藥物或食品，該活性成分係選自包含松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷、管花苷A或其組合之群組，其中該氧化壓力是由t-BHP、缺氧或藍光所引起。
- 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該活性成分係以植物萃取物之形式使用。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該眼部細胞為視網膜色素上皮細胞。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該藥物或食品係用以預防、延緩或治療眼部細胞因氧化壓力或藍光受損引起之眼部疾病。
- 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中該眼部疾病為眼部細胞因氧化壓力或藍光受損引起之黃斑部退化、黃斑部裂孔、視網膜病變或青光眼。
- 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該黃斑部退化為老年性黃斑部病變。
- 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該老年性黃斑部病變為乾性黃斑病變或濕性黃斑病變。
- 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該視網膜病變為糖尿病視網膜病變、視網膜色素病變、視網膜疾病、視網膜動脈和靜脈阻塞、增殖性玻璃體視網膜病變或中心性漿液性脈絡膜視網膜病變。
- 如申請專利範圍第1或2項所述之用途，其中該藥物之形式為膠囊、錠劑、粉劑或液狀。
- 如申請專利範圍第1或2項之用途，其中該食品為保健食品、營養補充食品或特殊營養食品。
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