ES2829630T3

ES2829630T3 - Composiciones a base de principios activos de origen vegetal con acción protectora para los ojos

Info

Publication number: ES2829630T3
Application number: ES18705493T
Authority: ES
Inventors: Francesco Paolo Bonina
Original assignee: Safenat Srl
Current assignee: Safenat Srl
Priority date: 2017-01-17
Filing date: 2018-01-17
Publication date: 2021-06-01
Anticipated expiration: 2038-01-17
Also published as: CN110198727A; IT201700004599A1; JP2020505065A; WO2018134738A1; JP7066950B2; DK3570862T3; US20210283158A1; EP3570862A1; CN110198727B; HRP20201766T1; EP3570862B1

Abstract

Composiciones nutracéuticas o farmacéuticas que comprenden cianidina 3-O-glucósido y verbascósido o extractos de origen vegetal, cada extracto enriquecido en cianidina 3-O-glucósido y verbascósido como ingredientes activos junto con adyuvantes y/o excipientes fisiológicamente aceptables, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos de la vista o enfermedades oculares que afectan a la retina.

Description

d e s c r ip c ió n

Composiciones a base de principios activos de origen vegetal con acción protectora para Ios oJos

La presente invención se refiere a composiciones nutracéuticas o farmacéuticas basadas en una combinación de cianidin-3-O-glucósido y verbascósido, o extractos de origen vegetal enriquecidos en Ios dos principios activos, con acción protectora para la vista.

En Ios últimos años, Ios compuestos polifenólicos de origen vegetal han sido de especial interés por su capacidad de actuar como protectores de Ios trastornos de la vista debidos al envejecimiento y en el tratamiento y/o prevención de patologías visuales. Entre estos, numerosos estudios se refieren a compuestos antocianósidos, sustancias pigmentadas presentes en diversas plantas de la naturaleza (arándanos, moras, zarzamoras, naranjas, patatas negras, maíz negro, etc.). Entre Ios años 60 y 80 se realizaron diversos estudios científicos sobre Ios efectos beneficiosos que produce la ingesta de alimentos ricos en antocianinas sobre el bienestar de la vista (Kalt W. et al., 2010).

Los resultados obtenidos hasta el momento, aunque en ocasiones controvertidos, han demostrado cómo estas sustancias pueden actuar sobre algunos mecanismos bioquímicos moleculares implicados en la visión y en diferentes degeneraciones visuales.

En el estudio in vitro realizado por Matsumoto H. et al. (Matsumoto H. et al., 2003), se evaluaron compuestos antocianósidos, con diferentes estructuras químicas, en la regeneración de la rodopsina, una proteína fotosensible presente en Ios bastones que, al sufrir una variación conformacional de la forma 11-cis-retiniana a la forma 11-trans-retiniana, activa una cascada de eventos bioquímicos y mediadores responsables de Ios impulsos nerviosos visuales. A partir de Ios resultados obtenidos por Matsumoto H. et al., se ha observado que, entre Ios diversos compuestos antocianósidos, las formas glucosiladas, como la cianidina-3-O-glucósido, inducen un mayor aumento de la cinética de regeneración de la rodopsina, dando como resultado en una mejora de la capacidad visual y adaptación en la oscuridad (Nakaishi H. et al., 2000). Además, numerosos estudios in vitro realizados con modelos celulares han demostrado el fuerte efecto protector de Ios compuestos antocianósidos, obtenidos de diversas fuentes alimentarias, del daño inducido por el estrés oxidativo en las células epiteliales del pigmento de la retina (Wang Y. et al., 2015; Líu y . et al., 2012; Sun M. et al., 2015).

El documento de patente JP2014118378 divulga el uso de cianidin-3-O-glucósido para el tratamiento de lesión de las células endoteliales de la retina.

YONG WANG et al.: "Cyanidin-3-glucoside and its phenolic acid metabolites attenuate visible light-induced retinal degeneration in vivo via activation of Nrf2/HO-1 pathway and NFkB suppression (El cianidin-3-glucósido y sus metabolitos de ácido fenólico atenúan la degeneración retiniana inducida por la luz visible in vivo mediante la activación de la ruta Nrf2/HO-1 y la supresión de NFkB)", MOLECULAR NUTRITION & FOOD RESEARCH, voI.

60, no. 7, 6 de mayo de 2016, páginas 1564-1577, divulga que el cianidin-3-O-glucósido atenúa la degeneración retiniana inducida por la luz visible.

Es bien conocido, de hecho, que el epitelio pigmentario de la retina (RPE) ejerce funciones esenciales para la actividad retiniana y es particularmente sensible al daño inducido por las especies radicales de oxígeno producidas en Ios tejidos oculares, con consecuencias que pueden provocar diversas enfermedades oculares, tales como maculopatías degenerativas seniles, desprendimiento de retina o distrofias de retina.

El efecto que producen Ios compuestos antocianósidos y, en particular, el cianidin-3-O-glucósido sobre la prevención y el tratamiento de las degeneraciones oculares, también parece estar correlacionado con la acción protectora que ejercen estos compuestos sobre otro tejido ocular importante, las células ganglionares de la retina.

El estudio in vitro e in vivo realizado por Tanaka et al. (Tanaka J. et al., 2013) demostraron que el tratamiento con un extracto de antocianósidos de arroz negro que contiene cianidin-3-O-glucósido puede inhibir la sobreproducción de especies de radicales celulares inducida por el tratamiento con tunicamicina y aumentar la viabilidad celular mediante la inhibición del proceso de activación de caspasa-3, con la consiguiente reducción de la posible muerte celular debido a diversas patologías oculares como glaucoma, retinopatía diabética, isquemia retiniana (Kalt W. et al., 2010). Sin embargo, hay estudios que reportan datos contradictorios en la literatura. El efecto de Ios antocianósidos sobre la visión, de hecho, parece depender de la dosis.

Según Levy Y. & Glovinsky Y. en un estudio con 16 voluntarios sanos, la administración de comprimidos a dosis de 12, 24 y 36 mg de antocianósidos extraídos de las bayas de arándano no mostró ningún efecto sobre la mejora de la visión central del campo visual mesópico o escotópico. De manera análoga, en un estudio con 18 voluntarios sanos, Zadok D. et al. confirmaron que la administración de 12 mg y 24 mg de antocianósidos de arándano no produjo mejoras visuales. La falta de efecto también fue confirmada por Muth E. R. et al. en un estudio doble ciego sobre sensibilidad al contraste y visión nocturna después de la administración de antocianósidos (160 mg de extracto de arándano titulado al 25%).

El verbascósido es un compuesto polifenólico, perteneciente a la familia de los fenipropanoides, presente en diversas especies vegetales, como el gordolobo y el olivo, con conocidas actividades antiinflamatorias, antioxidantes, antimicrobianas, antivirales, etc.

Recientemente, solo unos pocos estudios in vivo y clínicos han evaluado las posibles acciones protectoras de este compuesto bioactivo sobre la visión. Los resultados obtenidos han demostrado que este compuesto es capaz, tras su administración oral, de proteger los tejidos y fluidos oculares de los procesos oxidativos naturales y, además, de favorecer tópicamente la cicatrización de las lesiones inducidas en el epitelio corneal de la cobaya (Mosca M. et al., 2014; Ambrosone L. et al., 2014).

Los autores de la presente invención han identificado ahora una acción sinérgica sorprendente entre cianidin-3-O-glucósido y verbascósido en términos de acción protectora y aumento de viabilidad celular de las células epiteliales de la retina.

Un objeto de la presente invención se refiere a composiciones nutracéuticas o farmacéuticas que comprenden cianidin-3-O-glucósido y verbascósido o extractos de origen vegetal, cada uno enriquecido en cianidin-3-O-glucósido y verbascósido como ingredientes activos junto con adyuvantes fisiológicamente aceptables y/o excipientes, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos o patologías de la vista que afectan a la retina.

Los dos principios activos o sus extractos de origen vegetal enriquecidos presentes en las composiciones o en las combinaciones de acuerdo con la invención, se encuentran en una relación de peso mutua de verbascósido:cianidina 3-O-glucósido que varía de 1:1 a 1:20, preferentemente en una relación de peso mutua que varía de 1:4 a 1:10.

Otro objeto de la presente invención se refiere a una combinación de cianidin-3-O-glucósido y verbascósido o extractos de origen vegetal enriquecidos en cianidin-3-O-glucósido y verbascósido para uso simultáneo, secuencial o separado en la prevención y el tratamiento de trastornos de la vista o enfermedades que afectan a la retina.

En particular, la invención se refiere a una combinación de cianidin-3-O-glucósido y verbascósido, en la que los dos principios activos o dos extractos de origen vegetal enriquecidos se administran en combinación manteniendo una relación de peso mutua que varía de 1:1 a 1:20, preferentemente en una relación de peso mutua que varía de 1:4 a 1:10.

Los extractos de origen vegetal enriquecidos en cianidin-3-O-glucósido se seleccionan preferentemente de extractos de arroz negro (Oryza sativa L.), naranja roja (Citrus Sinensis L. Osbeck), morera negra (Morus nigra L.), mora (Rubus ulmifolius S.) y maíz negro (Zea Mays L.) u otra fuente de origen vegetal que contenga sustancias antocianósidas.

De acuerdo con la presente invención, también se pueden utilizar variedades híbridas de arroz negro. De acuerdo con la presente invención, un extracto de origen vegetal enriquecido en cianidin-3-O-glucósido se refiere a un extracto que tiene un contenido de cianidin-3-O-glucósido que varía de 2 a 30% de partes en peso (p/p).

Los extractos de origen vegetal enriquecidos en verbascósido se seleccionan preferentemente de extractos de gordolobo (Verbascum L.), Olivo (Olea europaea L.) u otra fuente de origen vegetal que contenga verbascósido. De acuerdo con la presente invención, un extracto de origen vegetal enriquecido en verbascósido se refiere a un extracto que tiene un contenido de verbascósido que varía entre 0,2 y 20% de partes en peso (p/p). El enriquecimiento de extractos de origen vegetal en los respectivos principios activos se efectúa preferentemente mediante técnicas de nano-ultrafiftración o con el uso de resinas adsorbentes.

Los extractos de origen vegetal enriquecidos en verbascósido o cianidin-3-O-glucósido de acuerdo con la invención pueden estar en forma líquida o en polvo (es decir, secados o liofilizados).

Dichos trastornos de la vista que afectan a la retina se pueden seleccionar del grupo que consiste en alteraciones en la visión nocturna, deslumbramiento, fotosensibilidad retiniana, mientras que dichas patologías visuales que afectan a la retina se pueden seleccionar del grupo que consiste en maculopatías, retinopatías, degeneraciones retinianas debidas a envejecimiento y distrofias. Dichas patologías visuales son preferentemente retinosis pigmentaria, retinopatía diabética o maculopatía degenerativa senil. Las combinaciones o composiciones de acuerdo con la invención pueden obviamente utilizarse como adyuvantes para el tratamiento de dichas patologías visuales en asociación con terapias farmacológicas ad hoc.

Preferentemente, dichas composiciones o combinaciones son adecuadas para la administración oral, incluso más preferentemente en forma de soluciones orales, emulsiones orales, suspensiones orales, cápsulas, comprimidos o polvos. Para la administración oral, el intervalo de concentración total preferido de Ios dos extractos puede variar del 10% al 90% en peso de la composición final.

Los ingredientes activos presentes en las composiciones o combinaciones de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral dentro de Ios siguientes intervalos de dosis diaria en una o más administraciones: cianidin-3-O-glucósido: de 30 mg/día a 500 mg/día, preferentemente 100 mg/día verbascósido: de 10 mg/día a 500 mg/día, preferentemente 25 mg/día.

La presente invención se describe ahora con fines ilustrativos de acuerdo con algunas realizaciones preferentes con referencia particular a la figura adjunta, en la que:

- La Figura 1 muestra el histograma relativo a Ios porcentajes de viabilidad celular (ensayo de MTT) de las células epiteliales del pigmento retiniano después del tratamiento con H²O²y en presencia de extracto de cianidin-3-O-glucósido, extracto de verbascósido, soIos y combinados entre sí.

A modo de ejemplo, pero no limitativo de la presente invención, se proporcionan a continuación algunos ejemplos de las composiciones de acuerdo con la invención y sus usos.

EJEMPLO 1: Preparación de extractos enriquecidos en danidin-3-O-giucósido y verbascósido

A continuación, se describe un proceso de extracción ejemplar para obtener un extracto de origen vegetal de antocianósidos enriquecido en cianidin-3-O-glucósido:

Etapa a: (extracción a partir de arroz negro o maíz negro): maceración del grano entero de arroz o maíz o pericarpio pigmentado solo obtenido por abrasión de la superficie externa del grano con una solución acuosa o hidroalcohólica (10-60%) en pH ácido con ácido clorhídrico (HCl al 0,1%), a temperatura ambiente. El proceso de maceración también se puede realizar con la ayuda de un sistema de extracción Soxhlet.

Etapa b: (extracción a partir de arroz negro o maíz negro): segunda extracción sobre la misma matriz vegetal con un nuevo solvente de extracción, para favorecer la recuperación de Ios principios activos presentes. Etapa c: recuperación y concentración al vacío de Ios extractos obtenidos a una temperatura no superior a 50-60 °C hasta la completa eliminación del solvente orgánico.

Etapa d: (purificación de sustancias antocianósidas del jugo de naranja roja o jugo de mora o jugo o extracto de zarzamora obtenido en la etapa c de arroz negro o maíz negro): purificación de Ios compuestos antocianósidos pasando el jugo o producto líquido obtenido en la etapa c en un sistema de ultrafiltración (corte óptimo de 10.000 daltons) y posterior concentración por paso en un sistema de nanofiltración (corte sugerido de 200 daltons).

Etapa e: aislamiento de las sustancias antocianósidas mediante paso del producto obtenido de la etapa d sobre resina adsorbente macroporosa Amberlite XAD-7 u otra resina adsorbente similar, por elución con una solución acuosa o hidroalcohólica (50-90%) a un pH ácido con ácido clorhídrico (HCl al 0,1%).

Etapa f: posterior secado por atomización o liofilización con maltodextrina u otro soporte tecnológico.

El extracto de antocianósidos obtenido tiene un contenido de cianidin-3-O-glucósido, su constituyente principal, que varía entre el 2 y el 30% p/p.

A continuación, se describe un ejemplo de proceso de extracción para la obtención de un extracto de origen vegetal polifenólico enriquecido en verbascósido:

Etapa a: (extracción a partir de una matriz vegetal): maceración de la matriz fresca o seca con una solución acuosa o hidroalcohólica (10-60%), ácida con un valor de pH de aproximadamente 4-5, a una temperatura de 40-60 °C. El proceso de maceración también se puede realizar con la ayuda de un sistema de extracción Soxhlet.

Etapa b: segunda extracción sobre la misma matriz vegetal con un nuevo solvente de extracción, para favorecer la recuperación de Ios principios activos presentes.

Etapa c: recuperación y concentración al vacío de Ios extractos obtenidos a una temperatura no superior a 50-60 °C hasta la completa eliminación del solvente orgánico.

Etapa d: purificación de Ios compuestos flavonoides por paso del producto líquido obtenido sobre resina adsorbente macroporosa Amberlite XAD-7 u otra resina adsorbente similar, por elución con una solución acuosa o hidroalcohólica (30-70%) a un pH ácido con ácido clorhídrico (HCl al 0,1%).

Etapa e: concentración al vacío de Ios extractos obtenidos a una temperatura no superior a 50-60 °C hasta la completa eliminación del solvente orgánico y posterior secado por atomización o liofilización, con el uso de un soporte tecnológico adecuado, por ejemplo, maltodextrina.

El extracto polifenólico obtenido tiene una concentración de verbascósido, su principal constituyente, que varía entre 0,2-20% p/p.

EJEMPLO 2: Ejempios de formuiación

A continuación, se ejemplifican diferentes formulaciones para uso oral (comprimidos, cápsulas, polvos), que comprenden la combinación del extracto de antocianósido (cianidin-3-O-glucósido) y extracto polifenólico (verbascósido) con una relación de peso mutua diferente.

I) Ejemplos de formulación para uso oral

- CÁPSULAS (relación entre extractos de verbascósido:cianidin-3-0-glucósido de 1:4)

Método de preparación

Mezclar los extractos con lactosa, de conformidad con la regla de las diluciones geométricas y luego proceder con la distribución en cápsulas.

Método de preparación

Mezclar los extractos de antocianósidos y polifenólicos y proceder, según la técnica, con la granulación en lecho fluido, utilizando una solución de granulación acidificada con ácido cítrico y goma arábiga. Mezclar el granulado con agentes antiaglomerantes (talco, dióxido de silicio, estearato de magnesio); someter la mezcla a compresión con el uso de una prensa para comprimidos. Aplicar un primer recubrimiento de los comprimidos con laca de caucho y talco y un recubrimiento posterior con almidón pregelatinizado modificado, glicerol y talco.

- POLVO PARA USO ORAL (relación entre extractos de verbascósido:cianidin-3-0-glucósido de 1:20)

Método de preparación

Mezclar los extractos con maltodextrina, de conformidad con la regla de las diluciones geométricas y luego proceder con la distribución en sobrecitos o bolsas.

EJEMPLO 3: Estudio de la actividad protectora de extractos de antocianósidos (danidin-3-O-glucósido) y extractos polifenólicos (verbascósido) utilizando un modelo celular in vitro

El objetivo del estudio fue la evaluación in vitro de la acción protectora ejercida por extractos de origen vegetal antocianósidos (cianidin-3-O-glucósido) y extractos polifenólicos (verbascósido) individualmente y combinados entre sí sobre células epiteliales pigmentarias de la retina.

El protocolo experimental preveía el uso de un modelo celular in vitro capaz de evaluar la acción protectora que ejercen los extractos sobre células epiteliales de la retina sometidas a un estado de estrés oxidativo.

m a t e r ia l e s y m é t o d o s

El epitelio pigmentario de la retina (RPE) consiste en una capa de células pigmentadas, firmemente unidas a la coroides subyacente y a las células retinianas visuales suprayacentes, con diversas funciones esenciales para mantener las condiciones fisiológicas anatómico-funcionales de la retina. Diversas patologías visuales, como la retinosis pigmentaria, las degeneraciones retinianas por el proceso de envejecimiento fisiológico, las maculopatías y distrofias, derivan y pueden tener su origen en una función alterada del epitelio pigmentario de la retina.

La línea celular ARPE-19 (ATCC CRL-2302) es una línea de células humanas del epitelio pigmentario de la retina (RPE) utilizadas como modelo de estudio in vitro.

Estas células fueron cultivadas en una atmósfera de CO²al 5% a 37 °C, en un medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM)-HAM F12, con la adición de 10% (v/v) de suero bovino fetal (FBS) y 1 % (v/v) de antibióticos de penicilina/estreptomicina.

Ensayo de viabilidad celular

Las células RPE fueron tripsinizadas, contadas en un hemocitómetro, sembradas en pocilios para los ensayos de MTT y, después de 24 horas de incubación en una atmósfera de CO²al 5% a 37 °C, se trataron durante 1 hora con cada extracto usado individualmente o en combinación, según se indica en la Tabla 1 a continuación. Posteriormente se añadieron 0,3 mM de H²O²durante 24 horas a 37 °C.

Tabla 1

Se midió la viabilidad celular, después del tratamiento con H²O², mediante el ensayo colorimétrico de sales de tetrazolio, que evalúa la capacidad de las células de reducir, mediante succinato deshidrogenasa mitocondrial, el bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difenil tetrazolio (MTT). El MTT ingresa a las células y pasa a las mitocondrias donde se reduce a un producto insoluble y coloreado, el formazán. Para hacer visible el color, los granulos de formazán coloreados se solubilizan mediante la adición de DMSO. La reacción de escisión de MTT requiere la integridad completa de la célula y es proporcional al grado de actividad metabólica de la misma. El ensayo prevé que después de la incubación de las células durante tres horas, en CO²al 5% a 37 °C, con 20 |jl de la solución de la sal de tetrazolio, solubilizada en un medio (5 mg/ml) y 180 j l de medio, se eliminó el sobrenadante y se agregaron 100 j l de DMSO. Posteriormente se midió la densidad óptica (O.D.) a una longitud de onda de 570 nm con un espectrofotómetro de microplacas (Titertek Multiscan, FIow Laboratories). La viabilidad celular se expresó como porcentaje de densidad óptica con respecto al control no tratado. El experimento se realizó por triplicado para cada muestra.

r e s u l t a d o s

Los datos obtenidos de Ios ensayos de MTT mostraron que tanto el extracto de antocianósidos (cianidin-3-O-glucósido) (C) como el extracto polifenólico (verbascósido) (V) son capaces de proteger, cuando se utilizan individualmente, la viabilidad de células humanas del epitelio pigmentario de la retina (RPE) del daño inducido por el tratamiento con H²O²(Tabla 1).

El tratamiento de células RPE con ambos extractos usados en combinación (C/V), provoca un aumento significativo de la viabilidad celular, con un efecto de tipo sinérgico (véase Figura 1 y Tabla 1). La Tabla 2 a continuación muestra Ios valores medios de proliferación celular (MTT) expresados como porcentaje de viabilidad celular con respecto al control (CTRL) y porcentaje de viabilidad celular (Rp E) frente al tratamiento con H²O².

Tabla 2

EJEMPLO 4: Estudio clínico en voluntarios sanos

En el presente estudio aleatorlzado doble ciego, se Ilustran Ios resultados in vivo, obtenidos tras la administración oral de una preparación que contiene 100 mg de cianidina purificada y 25 mg de verbascósido para verificar la mejora de la vista, la sensibilidad de la retina y la visión de contraste.

p a c ie n t e s

Se inscribieron 50 voluntarios sanos, emétropes (equivalente esférico de 0,50 dioptrías) entre las edades de 30 y 40, 20 hombres y 20 mujeres (edad promedio 36 años) seleccionados después de comprobar la ausencia de enfermedades oculares con las siguientes pruebas:

- Examen con lámpara de hendidura del segmento anterior y del fondo de ojo

- Tonometría de aplanación

- Refracción en miosis y cicloplejía

- Agudeza visual natural a 6 metros con optotipo computarizado Sbisa con una luminosidad de 400 Iux - Agudeza visual de contraste a 6 metros con las gráficas de Pelli-Robson del optotipo computarizado Sbisa con una luminosidad de 400 Iux.

Los pacientes se dividieron en dos grupos: 20 hombres y 20 mujeres. Las 20 pacientes mujeres fueron divididas respectivamente en dos grupos aleatorizados, grupo A y grupo B.

Los 20 pacientes del grupo A se utilizaron como control y, por lo tanto, fueron tratadas con una preparación en cápsula que contenía lactosa (sustancia inerte) durante 4 semanas.

Los 20 pacientes del grupo B fueron tratados durante 4 semanas con una preparación en cápsula que contenía cianidin-3-O-glucósido (100 mg) y verbascósido (25 mg).

m a t e r ia l e s y m é t o d o s

Los dos grupos de pacientes fueron sometidos a tres grupos de pruebas.

1) Pruebas visuales. Agudeza visual natural y de contraste antes y después del tratamiento para evaluar posibles cambios en la agudeza visual.

2) Prueba de resistencia al estrés visual. Medición del tiempo de deslumbramiento y tiempo de recuperación tras deslumbramiento para evaluar la capacidad retiniana de adaptación al estrés visual.

3) Prueba de sensibilidad retiniana. Examen del campo visual central con estímulo blanco y azul-amarillo. Prueba de resistencia al estrés visual

Con el fin de evaluar su capacidad visual tras el estrés leve, Ios pacientes fueron sometidos a la prueba de deslumbramiento y la prueba de recuperación tras deslumbramiento proporcionada por el Ministerio de Sanidad para la expedición de permisos de conducir.

Las siguientes pruebas fueron realizadas 4 semanas antes y después de la administración de la composición de acuerdo con la invención:

- prueba de deslumbramiento con un optotipo Sbisa estandarizado.

- prueba de recuperación después del deslumbramiento con un optotipo Sbisa estandarizado.

Las pruebas de agudeza visual se realizaron con optotipo Sbisa computarizado estandarizado a una distancia de 6 metros con una Gráfica de Snellen con brillo de 400 Iux a 50 cm de la pantalla.

Prueba de deslumbramiento con optotipo Sbisá estandarizado

Dos lámparas colocadas a los lados del optotipo con emisión de luz de 900 lúmenes (obtenida con dos lámparas de 20 vatios), para permitir una iluminación adicional a la del optotipo 400 - 500 Lux medido a 50 centímetros. Después de encender las dos lámparas, se le pide al sujeto, en visión binocular, que reconozca al menos el 50% de las letras presentes a partir de 1/10 en adelante.

Prueba de recuperación tras deslumbramiento con optotipo Sbisá estandarizado

Para la realización del ensayo se utilizó: Optometría computarizada Sbisá con iluminación de 300 lux a 50 centímetros. Fuente de luz que produce una iluminancia de 200 lux a 20 cm cuando se encuentra en una posición ortogonal con respecto al sensor de luxómetro (es decir, lápiz óptico apropiado).

La prueba se realiza de forma monocular en los dos ojos con la posible corrección de la ametropía y se tiene en cuenta el mejor resultado para la valoración. Después de la adaptación a la oscuridad durante un tiempo máximo de un minuto, se tapa un ojo y se coloca la fuente de luz a 3 cm del ojo contralateral durante diez segundos, invitando al sujeto a mirarlo. Una vez que se ha retirado la fuente de alto haz, se vuelven a encender las luces y se le pide al sujeto que lea instantáneamente la línea correspondiente a 4/10, en un tiempo máximo de 30 segundos, la línea se considera leída si el 50% de las letras se reconocen en el tiempo establecido. Si la línea relativa no se lee en el tiempo máximo previsto, el procedimiento se repite de la misma forma en el otro ojo. Se considera el ojo que ha logrado el mejor resultado en un tiempo no superior a 30 segundos (licencias específicas grupo 2, Ministerio de Sanidad). La Tabla B indica el tiempo necesario para leer la línea correspondiente a 4/10 medido con cronómetro y expresado en segundos desde el inicio de la prueba.

Prueba de sensibilidad retiniana

Con el fin de evaluar posibles cambios en la sensibilidad retiniana antes y después de 4 semanas de tratamiento, también se realizaron las siguientes pruebas de campo visual (estrategia Octopus 311 TOP G32, 30 grados central).

- campo de visión de luz blanca

- campo de visión azul-amarillo

En ambos tipos de campo de visión se analizó únicamente la MS (sensibilidad media), que es la media aritmética de las diferencias entre los valores de sensibilidad medidos en los distintos puntos del campo visual y los valores normales corregidos por edad.

Se decidió realizar ambos campos visuales con el fin de evaluar las diferentes respuestas de los fotorreceptores al estímulo blanco y azul-amarillo. El uso de la perimetría azul-amarillo se deriva del hecho de que numerosos estudios han demostrado que los conos S, específicos del azul, son los que resultan afectados más temprano en el glaucoma. La luz blanca, de hecho, satura las respuestas de todos los conos: el defecto en la respuesta de un solo sistema de conos puede compensarse con el de los demás. El campo de visión azul-amarillo, viceversa, ofrece un aislamiento de 15 dB, por lo que el sistema ganglionar azul-amarillo debe perder 15 dB de sensibilidad antes de que otros tipos de células intervengan en respuesta al estímulo azul.

Mediante el uso de este método es posible evaluar un posible aumento en la actividad de las células ganglionares de la retina para apoyar y amplificar el mensaje luminoso de los fotorreceptores.

Método para examinar el campo visual.

El examen se realizó con Octopus 311 antes de la administración de la composición de acuerdo con la invención y después de 4 semanas de tratamiento. El examen se realizó después de una adaptación de 5 minutos en la oscuridad. Para evitar falsos positivos, la prueba de luz blanca inicial se repitió dos veces y solo se consideraron los índices de sensibilidad retiniana del segundo campo de visión. Posteriormente, después de un período de descanso de 30 minutos con luz normal y una nueva adaptación en la oscuridad de 5 minutos, se realizó un campo de visión azul-amarillo que se utiliza universalmente para probar la funcionalidad de las células ganglionares de la retina. También en este caso, el examen se realizó dos veces a intervalos de 10 minutos y se utilizaron los índices de sensibilidad retiniana obtenidos con el segundo examen.

Al final de las 4 semanas de tratamiento, todos los pacientes (grupo A y grupo B) fueron reexaminados utilizando la lámpara de hendidura del segmento anterior y el fondo de ojo para determinar la aparición de posibles patologías o efectos secundarios.

r e s u l t a d o s

Los resultados obtenidos se resumen en las siguientes tablas.

Los pacientes del grupo A a los que se administró placebo se compararon con los pacientes del grupo B tratados con la composición de acuerdo con la invención durante 4 semanas.

Los resultados se evaluaron al final del mes de administración. Durante las semanas de administración no se observaron efectos secundarios generales u oculares, ni en el grupo placebo ni en el grupo B tratado con la composición de acuerdo con la invención. Todos los pacientes completaron el mes de tratamiento.

La Tabla 3 resume los cambios en la agudeza visual natural y de contraste, antes y después del tratamiento. La Tabla 4 resume los datos de resistencia al estrés visual medidos con la prueba de deslumbramiento y la recuperación después de la prueba de deslumbramiento antes y después del tratamiento.

La Tabla 5 muestra los cambios en la sensibilidad retiniana antes y después del tratamiento.

En las tres tablas, los resultados obtenidos en el grupo A de pacientes que tomaron placebo durante 4 semanas siempre están yuxtapuestos.

Análisis estadístico

Los resultados obtenidos en los dos grupos fueron analizados estadísticamente con desviación estándar y la prueba T de Student.

Tabla 3

Las pruebas de agudeza visual mostraron sustancialmente que el tratamiento con la composición de acuerdo con la invención no mejora la agudeza visual central más allá de diez décimas (1,0), aunque con este estudio no se puede descartar que la mejora de la agudeza visual pueda ocurren por debajo de diez décimas. Por el contrario, la agudeza visual de contraste mejora a las 4 semanas de tratamiento con respecto a las mediciones previas al tratamiento.

Tabla 4

Las pruebas de deslumbramiento y recuperación tras el deslumbramiento muestran que el grupo B tratado con la composición de acuerdo con la invención tiene una mayor tasa de recuperación de la agudeza visual con respecto al grupo de control A.

Tabla 5

Tanto en los campos de visión de luz blanca como en azul-amarillo, el grupo B tratado con la composición de acuerdo con la invención mostró una mejora en la sensibilidad retiniana (MS = sensibilidad media) con respecto al grupo de control A.

Estadísticas

En conclusión, las pruebas visuales mostraron una mejora en la visión de contraste, partiendo de una muestra de sujetos perfectamente sanos y con una agudeza visual normal de diez décimas. La mejor percepción de la agudeza visual de contraste es una clara indicación de mejora en el umbral de sensibilidad retiniana. Los sujetos tratados pueden percibir tonos de mayor contraste que los tratados con placebo.

Las pruebas de deslumbramiento y recuperación después del deslumbramiento mostraron que la capacidad de la retina para resistir el estrés ligero mejora significativamente después del tratamiento con cianidina y verbascósido. Esta mejora se explica por una mayor tasa de regeneración de la rodopsina después del tratamiento con las composiciones de acuerdo con la invención.

Las pruebas de sensibilidad retiniana mostraron una mejora en la sensibilidad azul-amarilla de los bastones gracias a un mejor funcionamiento de las células ganglionares de la retina. Este dato debe considerarse junto con la mejora en la visión de contraste.

En ambos casos, el efecto se debe principalmente al aumento de la actividad de las células ganglionares de la retina que amplifican la señal de los bastones con un aumento de la sensibilidad a la luz azul-amarilla y con un aumento de la sensibilidad de los conos con una mejora en la visión de contraste.

EJEMPLO 5: Estudio clínico sobre patentes con enfermedades oculares

El edema macular es una enfermedad multifactorial debida a una alteración en la permeabilidad de los capilares maculares. El daño vascular puede deberse a enfermedades sistémicas como diabetes, insuficiencia renal y trastornos sanguíneos.

En general, todas las degeneraciones maculares húmedas están asociadas con edema macular especialmente cuando se produce daño del epitelio pigmentario de la retina y de la lámina de Bruch, que separa anatómicamente el epitelio pigmentado y las capas retinianas que recubren la capa denominada corion capilar. Esta capa vascular en ausencia de protección de la lámina de Bruch esparce la sangre dentro de las capas retinianas, disecándolas y separándolas entre sí hasta que se produce una reducción severa de la agudeza visual.

En las enfermedades oculares, el daño vascular por diabetes o hipertensión provoca un aumento de la permeabilización del vaso y, en consecuencia, la fuga de plasma de la pared del vaso.

Esta anomalía es fácilmente visible en oftalmología con fluorangiografía retiniana. Con este examen, se fotografía la circulación sanguínea retiniana después de la inyección de medio de contraste (fluoresceína).

El daño a la pared vascular continúa con un debilitamiento de la estructura capilar que, debido a la presión sanguínea, se reduce creando un microaneurisma.

En la retinopatía diabética, los exudados y microaneurismas siempre están presentes tanto en las fases inicial como tardía donde surgen otras alteraciones vasculares.

En este estudio, se evaluó la actividad de protección capilar de la cianidina sola y en combinación con la actividad antiinflamatoria, antiedema e inhibición de las metaloproteinasas de gordolobo en las siguientes enfermedades oculares:

- Edema macular

- Retinopatía diabética

- Degeneración macular seca

- Degeneración macular húmeda

m a t e r ia l e s y m é t o d o s

Se realizó un estudio aleatorizado doble ciego en 4 grupos de 50 pacientes cada uno, que tenían la misma edad. Con el fin de evaluar la eficacia de la combinación de cianidina y cianidina-gordolobo, se inscribieron pacientes voluntarios sin otras enfermedades oculares y patologías vasculares generales.

Para evitar interacciones farmacológicas vasculares, los 160 pacientes no fueron tratados con fármacos vasoprotectores o antiplaquetarios durante al menos tres meses. Todos los pacientes diabéticos fueron tratados con agentes hipoglucemiantes orales y con un nivel de azúcar en sangre en ayunas que no superaba los 200 mg/dl durante al menos tres meses.

Grupos de pacientes

Los 4 grupos de 40 pacientes cada uno se dividieron de la siguiente manera:

Grupo A: edema macular multifactorial: edad media 58,2 años (15 varones y 25 mujeres) afectados de edema macular crónico diagnosticado al menos 6 meses antes, debido a las siguientes enfermedades:

10 pacientes con edema macular postquirúrgico

20 pacientes con edema macular por retinopatía diabética

10 pacientes con edema macular por oclusión de la vena retiniana

Grupo B: 40 pacientes con retinopatía diabética no proliferante: edad promedio 59,9 años (17 hombres y 23 mujeres)

Grupo C: 40 pacientes con degeneración macular seca: una edad de 65,2 años (20 hombres y 20 mujeres) Grupo D: 40 pacientes con degeneración macular húmeda: edad promedio 65,4 (18 hombres y 22 mujeres) Los pacientes fueron seleccionados previamente para patología y diagnóstico y se sometieron a los siguientes exámenes oculares:

- Examen con lámpara de hendidura (CSO)

- OCT (OCT-SLO Optos)

- Fluorangiografía (Kowa SW50 grados)

- Prueba de agudeza visual natural y corregida (optotipo Sbisa computarizado estandarizado) Protocolo

Sin que el examinador ni los pacientes lo supieran, cada grupo de 40 pacientes se dividió en:

20 pacientes tratados con comprimidos de placebo que contienen solo excipientes

20 pacientes tratados con comprimidos de cianidina-gordolobo (400 mg de cianidina y 100 mg de verbascósido divididos en dos comprimidos: 1 comprimido que contiene 200 mg de cianidina y 50 mg de verbascósido).

Se administró un comprimido para el almuerzo y otro para la cena, de forma continua durante tres meses. Cada siete días, los pacientes fueron contactados periódicamente por teléfono para asegurar la correcta implementación de la terapia.

Se evaluaron los siguientes parámetros clínicos en los 4 grupos:

- mejor agudeza visual correcta (BSCA) con agudeza visual medida en decimales de 0,1 a 1,0

- espesor máximo del edema retiniano macular (SM) con topografía macular OCT

- variaciones del fondo de ojo (OCT y fluorangiografía).

Esta evaluación se realizó comparando OCT y fluorangiografía antes del tratamiento y al final del tratamiento.

Se evaluaron las posibles variaciones en sentido positivo con una escala subjetiva de 1 a 5 (signo ) y en sentido negativo con una escala de 1 a 5 (signo -). No solo se evaluó la tendencia de la agudeza visual, sino también el aspecto de la retina antes y después del tratamiento.

En particular, en el grupo de pacientes con retinopatía diabética, se observaron y evaluaron posibles reducciones en el número y tamaño de exudados y microaneurismas retinianos y microhemorragias intrarretinianas por fragilidad capilar, y finalmente, en fluorangiografía, la difusión de colorante de los vasos retinianos 3 minutos después de la inyección de fluoresceína y cualquier amputación capilar, se evaluó la indicación de isquemia retiniana inductora de retinopatía proliferativa.

Análisis estadístico

Los resultados de los grupos tratados se compararon con los de los grupos placebo, comparando el delta de los valores de BCVA (mejor agudeza visual correcta) y el grosor macular (s M) antes y después del tratamiento. Los deltas obtenidos de las diferencias antes y después del tratamiento de cada grupo (placebo y tratado) se analizaron estadísticamente con la desviación estándar y la prueba T de Student.

r e s u l t a d o s

Los resultados ilustrados en las siguientes Tablas 6 y 7 muestran una clara actividad de la combinación cianidina verbascósido en la mejora del edema macular en el grupo A tratado en comparación con el grupo placebo.

Tabla 6

Tabla 7

La acción de protección capilar y reparación de la membrana basal del capilar, característica de la cianidina Junto con la acción antiinflamatoria y antiedematosa del gordolobo, Justifica la reducción del edema. La mejora de la agudeza visual también se Justifica por la acción adicional de la cianidina para facilitar el metabolismo de los fotorreceptores de la retina mediante una aceleración del ciclo de la rodopsina. Los resultados comparativos entre el grupo tratado con la combinación de cianidina-gordolobo y el placebo muestran una clara efectividad de la combinación de las dos sustancias.

Análisis estadístico de datos

El análisis estadístico de los datos obtenidos en el grupo A muestra una diferencia significativa entre los datos de BCVA y MS obtenidos antes y después del tratamiento (p < 0,05), condición que no se observa en el placebo. Además, la variación en BCVA y MS expresada como delta BCVA y delta MS en el grupo tratado es significativamente diferente de la obtenida en el grupo no tratado (placebo) (p < 0,05).

Los resultados ilustrados en las siguientes Tablas 8 y 9 muestran una clara actividad de la combinación cianidina verbascósido en la mejora de la retinopatía diabética no proliferativa en el grupo B tratado en comparación con el grupo placebo.

Tabla 8

Tabla 9

Las mejoras son percibidas tanto como un aumento de la agudeza visual como una reducción del número de exudados, microhemorragias y microaneurismas, antes y después del tratamiento. La reducción, de hecho, de la permeabilidad vascular obtenida gracias a la cianidina reduce la formación de exudados que son consecuencia de la difusión del plasma a través del capilar y la sinergia con verbascósido también reduce el edema de retina típico de la retinopatía diabética. Además de las mejoras en la agudeza visual, la acción de la cianidina y el verbascósido provoca una mejora global en el marco de la retinopatía confirmada por el análisis estadístico efectuado a juicio del examinador. También en este grupo, la muestra sometida a placebo no mostró ninguna mejoría significativa, sino que, debido a la progresión de la retinopatía, hubo casos de disminución de la agudeza visual (valores delta negativos). Los datos estadísticos muestran cómo, en el grupo tratado, los valores de BCVA y MS mejoran significativamente después del tratamiento (p < 0,05 postratamiento vs pretratamiento) y esta mejora es significativamente diferente de lo observado en el placebo (delta BCVA y tratados con delta MV versus delta BCVA y delta MS placebo con p < 0,05).

Los resultados mostrados en las Tablas 10 y 11 indican una clara actividad de la combinación cianidina verbascósido en la mejora de la degeneración macular seca en el grupo C tratado con respecto al placebo.

Esta patología retiniana, que actualmente representa la causa más frecuente de hipovisión en el mundo occidental, está provocada por una serie de mecanismos de acción actualmente parcialmente desconocidos.

La mejora en la agudeza visual obtenida en tres meses con la combinación de cianidina verbascósido se debe probablemente a una mejora en el metabolismo de los fotorreceptores retinianos. Sin embargo, la potente protección capilar y la inhibición de los factores de proliferación de la retina (anti-VEGF) demostrada con verbascósido desempeña sin duda un papel beneficioso en el tratamiento a largo plazo de esta enfermedad ocular incapacitante.

Tabla 10

Tabla 11

El grupo tratado muestra una variación significativa en Ios valores de BCVA y SM con respecto a Ios valores iniciales (pretratamiento) y una mejoría superior pre-postratamiento de manera estadísticamente significativa, con respecto al placebo (valores delta BCVA y delta MS). Los resultados indicados en las siguientes Tablas 12 y 13 muestran una clara actividad de la combinación cianidina verbascósido en la mejora de la forma más incapacitante de degeneración macular, la forma húmeda.

La forma húmeda se puede encontrar en aproximadamente el 25% de Ios pacientes que padecen degeneración macular. La formación de nuevos vasos subretinianos, propios de la forma húmeda, provoca una rotura total de la delicada estructura retiniana macular, acelerando el proceso de destrucción de Ios fotorreceptores retinianos.

Tabla 12

Tabla 13

Análisis estadístico de Ios datos

El análisis estadístico de los datos muestra cómo no se observa una mejora significativa en el grupo de placebo antes y después del tratamiento, mientras que se obtiene una variación significativamente diferente entre el pretratamiento y el postratamiento para los parámetros BCVA y SM en el grupo tratado. con la combinación en cuestión (p < 0,05). También en este caso, de hecho, los valores delta BCVA y delta SM obtenidos en el grupo tratado resultan ser significativamente diferentes de los obtenidos en el placebo (p < 0,05).

r e f e r e n c ia s b ib l io g r á f ic a s

- Kalt W., Hanneken A., Milbury P., Tremblay F. Recent research on polyphenolics in Vision and eye health (Investigaciones recientes sobre polifenoles para la visión y la salud ocular). J. Agric. Food Chem. 2o10, 58, 4001-4007.

- Matsumoto H., Nakamura y ., Tachibanaki S., Kawamura S., Hirayama M. Stimulatory Effect of Cyanidin 3-Glycosides on the Regeneration of Rhodopsin (Efecto estimulante de la cianidina 3-glucósidos sobre la regeneración de la rodopsina). J. Agric. Food Chem. 2003,51,3560-3563.

- Nakaishi H., Matsumoto H., Tomiga S., Hirayama M. Effects of Black Currant Anthocyanoside Intake on Dark Adaptation and VDT Work-induced Transient Refractive Alteration in Healthy Humans (Efectos de la ingesta de antocianósidos de grosella negra sobre la adaptación a la oscuridad y la alteración refractiva transitoria inducida por el trabajo del VDT en seres humanos sanos). Altern Med Rev 2000, 5(6):553-562.

- Wang y ., Zhang D., Líu y ., Wand D., Líu J., Ji B. The protective effects of berry-derived anthocyanins against visible light-induced damage in human retinal pigment epithelial cells (Los efectos protectores de las antocianinas derivadas de bayas contra el daño inducido por la luz visible en las células humanas del epitelio pigmentario de la retina). J Sci Food Agric 2015; 95: 936-944.

- Líu y ., Song X., Zhang D., Zhou F., Wang D., Wei y ., Gao F., Xie L., Jia G., W u W., Ji B. Blueberry anthocyanins: protection against ageing and light-induced damage in retinal pigment epithelial cells (Antocianinas de arándano: protección contra el envejecimiento y el daño inducido por la luz en las células del epitelio pigmentario de la retina). British Journal of Nutrition (2012), 108, 16-27.

- Sun M., Lu X., Hao L.,Wu T., Zhao H., Wang C. The influences of purple sweet potato anthocyanin on the growth characteristics of human retinal pigment epithelial cells (Influencias de la antocianina de la batata morada en las características de crecimiento de las células humanas del epitelio pigmentario de la retina). Food & Nutrition Research 2015, 59: 2783o.

- Tanaka J., Nakanishi T., Shimoda H., Nakamura S., Tsuruma K., Shimazawa M., Matsuda H., Yoshikawa M., Hara H. Purple rice extract and its constituents suppress endoplasmic reticulum stress-induced retinal damage in vitro and in vivo (El extracto de arroz morado y sus componentes suprimen el daño retiniano inducido por el estrés del retículo endoplásmico in vitro e in vivo). Life Sciences 92 (2013) 17-25.

- Levy Y, Glovinsky Y. The effect of anthocyanosides on night Vision (El efecto de los antocianósidos en la visión nocturna). Eye 1998; 12: 967-969.

- Zadok D., Levy Y, Glovinsky Y. The effects anthocyanosides in a múltiple oral dose on night Vision (Los efectos de los antocianósidos en úna dosis oral múltiple sobre la visión nocturna). Eye (Lond). *1999;13(Pt 6):734-6. - Muth ER, Laurent HM, Jasper P. The Effect of Bilberry Nutritional Supplementation on Night Visual Acuity and Contrast Sensitivity (El efecto de la suplementación nutricional de arándano sobre la agudeza visual nocturna y la sensibilidad al contraste). Altern Med Rev 2000; 5: 164-173.

- Mosca M., Ambrosone L., Semeraro F., Casamassima D., Vizzarri F., Costagliola C. Ocular tissues and fluids oxidative stress in hares fed on verbascoside supplement (Estrés oxidativo de fluidos y tejidos oculares en liebres alimentadas con suplemento de verbascósido). Int J Food Sci Nutr. 2014 Mar;65(2):235-40.

- Ambrosone L., Guerra G., Cinelli M., Filippelli M., Mosca M., Vizzarri F., Giorgio D., Costagliola C. Corneal Epithelial Wound Healing Promoted by Verbascoside-Based Liposomal Eyedrops (Curación de heridas epiteliales corneales promovida por gotas para los ojos liposomales a base de verbascósido). Hindawi Publishing Corporation BioMed Research International, Volumen 2014, ID del Artículo 471642.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Composiciones nutracéuticas o farmacéuticas que comprenden cianidina 3-O-glucósido y verbascósido o extractos de origen vegetal, cada extracto enriquecido en cianidina 3-O-glucósido y verbascósido como ingredientes activos Junto con adyuvantes y/o excipientes fisiológicamente aceptables, para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos de la vista o enfermedades oculares que afectan a la retina.

2. Una composición nutracéutica o farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el verbascósido y el cianidin-3-O-glucósido o Ios extractos de origen vegetal enriquecidos en verbascósido y cianidin-3-glucósido se encuentran en una relación de peso mutua que varía de 1:1 a 1:20, preferentemente en una relación de peso mutua que varía de 1:4 a 1:10.

3. La composición nutracéutica o farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en forma de solución oral, emulsión oral, suspensión oral, cápsula, comprimido, polvo o granulados.

4. La composición nutracéutica o farmacéutica para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la concentración total de Ios extractos varía entre el 10% y el 90% en peso de la composición final.

5. Una combinación de cianidin-3-O-glucósido y verbascósido o extractos de origen vegetal, cada extracto enriquecido en cianidina 3-O-glucósido y verbascósido para uso simultáneo, secuencial o separado en la prevención y el tratamiento de trastornos visuales o enfermedades oculares que afectan a la retina.

6. La combinación de cianidin-3-O-glucósido y verbascósido o extractos de origen vegetal, cada extracto enriquecido en cianidina 3-O-glucósido y verbascósido para su uso según la reivindicación 5, en la que el verbascósido y cianidin-3-O-glucósido o Ios extractos de origen vegetal enriquecidos en verbascósido y cianidin-3-glucósido se encuentran en una relación de peso mutua que varía de 1:1 a 1:20, preferentemente de 1:4 a 1:10.

7. La composición o combinación para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho extracto de origen vegetal enriquecido en cianidin-3-O-glucósido se selecciona del grupo que consiste en el extracto de arroz negro (Oryza sativa L.), naranja roja (Citrus Sinensis L. Osbeck), morera negra (Morus nigra L.), mora (Rubus ulmifolius S.) y maíz negro (Zea Mays L.).

8. La composición o combinación para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que dicho extracto de origen vegetal enriquecido en cianidin-3-O-glucósido tiene un contenido de cianidin-3-O-glucósido dentro del intervalo de 2-30% de partes en peso (p/p).

9. La composición o combinación para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho extracto de origen vegetal enriquecido en verbascósido se selecciona del extracto de gordolobo (Verbascum L.) y olivos (Olea europaea L.).

10. La composición o combinación para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho extracto de origen vegetal enriquecido en verbascósido tiene un contenido de verbascósido dentro del intervalo de 0,2-20% de partes en peso (p/p).

11. La composición o combinación para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dichos trastornos de la vista se seleccionan del grupo que consiste en alteraciones de la visión nocturna, deslumbramiento y fotosensibilidad retiniana.

12. La composición o combinación para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dichas enfermedades oculares se seleccionan del grupo que consiste en maculopatías, retinopatías, degeneraciones retinianas debidas al envejecimiento y distrofias.

13. La composición o combinación para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que dichas enfermedades oculares se seleccionan del grupo que consiste en retinitis pigmentaria, retinopatía diabética y maculopatía degenerativa senil.

14. La composición o combinación para uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el cianidin-3-O-glucósido se administra en una dosis diaria que varía de 30 mg/día a 500 mg/día, preferentemente 100 mg/día y el verbascósido se administra en una dosis diaria que varía de 10 mg/día a 100 mg/día, preferentemente 50 mg/día.