BR112015014459A2

BR112015014459A2 - agente profilático e terapêutico para olho seco

Info

Publication number: BR112015014459A2
Application number: BR112015014459A
Authority: BR
Inventors: Murai Hiromichi; Shimoda Hiroshi; Tanaka Junji; Tsubota Kazuo; Nakamura Shigeru; Kadekaru Takashi; Imada Toshihiro
Original assignee: Univ Keio; Oryza Oil & Fat Chemical Co Ltd
Priority date: 2012-12-18
Filing date: 2013-12-17
Publication date: 2019-12-31
Also published as: KR20150109354A; EP2937091A1; IL239478B; IL239478A0; EP2937091A4; CN105007927A; JPWO2014098092A1; US20150359812A1; US20180036328A1; JP6265500B2; WO2014098092A1; ES2720205T3; US11033566B2; KR102070479B1; EP2937091B1; CA2895353C; HK1214144A1; CA2895353A1

Abstract

resumo agente profilático e terapêutico para olho seco a presente invenção proporciona um agente profilático e terapêutico para o olho seco, tendo novos ingredientes para reduzir a deterioração da capacidade de secreção lacrimal e a inibição da geração de radical oxigênio no tecido da glândula lacrimal. o agente profilático e terapêutico para o olho seco desta invenção contém os extratos de maqui berry como a substância ativa da presente invenção, ou seja, contendo delfinidina - glicosídeo, extraída a partir de marri berry e, pelo menos, um ou mais das substâncias ativas delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 - glucosídeo, delfinidina - 3,5 - diglucosídeo, delfinidina - 3 - sambubiosídeo e delfinidina - 3 - glucosídeo, de preferência delfinidina - 3,5 - diglucosídeo.

Description

“AGENTE PROFILÁTICO E TERAPÊUTICO PARA OLHO SECO”

CAMPO TÉCNICO [0001] Esta invenção refere - se a composições que permitem o olho para aumentar a sua secreção lacrimal, especificamente para aumentar a quantidade de secreção lacrimal que tem sido diminuída por deterioração funcional devido a uma utilização excessiva dos olhos.

ESTADO DA TÉCNICA [0002] O fluido lacrimal é uma fina camada de líquido de aproximadamente 7pm de espessura que cobre a superfície exterior do globo ocular. O fluido lacrimal da superfície exterior é constituído por uma estrutura de três camadas de uma camada de óleo, uma camada de água e uma camada de mucina. Estas camadas influenciam - se mutuamente para se ajustar a estrutura do fluido lacrimal. Cada camada do fluido lacrimal contém vários ingredientes tais como proteínas, incluindo a lactoferrina, lisozima, IgA (imunoglobulina A), IgG (imunoglobulina G), albumina ou outros semelhantes, cera, colesterol, glucídios, mucina ou semelhantes. A função do fluido lacrimal, contendo estes ingredientes, é manter a superfície ocular úmida para prevenir a infecção por patógenos ou semelhantes que entram a partir do lado de fora, também para fornecer um número de substâncias fisiológicas ativas para fornecer oxigênio para o tecido não vascular como a córnea ou semelhantes.

[0003] Como tal, o líquido lacrimal tem várias funções. No entanto, se há anormalidades na secreção lacrimal, resultando alterações na quantidade ou qualidade da secreção, assim resultando em um aumento na quantidade de evaporação do líquido lacrimal, ou semelhante, o líquido lacrimal que não funcionam bem. Essas anormalidades lacrimais aumentam os casos de olho seco, como as pessoas são estão agora. Diversas causas de olho seco têm sido relatadas recentemente. Uma das causas mais visíveis são os números excessivos de visualizações de terminais de exibição visual (VDT).

2/28 [0004] Recentes desenvolvimentos da tecnologia da informação e sua excelente infraestrutura aumentam drasticamente a oportunidade de usar os computadores na vida diária. De acordo com a estimativa da Intel Corporation, diz - se que há cerca de um trilhão de computadores ligados à Internet em todo o mundo. Hoje, a maioria dos trabalhadores de escritório vem o seu trabalho em um VDT. Como os computadores estão sendo usado com frequência, um número crescente de pessoas são a fadiga ocular queixando se e de sintomas de olho seco e de visão prejudicada, possivelmente causada por trabalho VDT, que é a partir de questão como um grave problema de saúde em países industriais avançados. Um dos principais fatores de causar sintomas de olho seco é pensado para ser aquela da visualização de VDTs diminuindo a frequência de piscar por quarto em comparação com a frequência normal, aumentando assim a quantidade de evaporação do líquido lacrimal. Os inventores da presente invenção também descobriram um novo fator causador de olho seco, ou seja, que a visão deteriora - se excessivamente com VDTs a função de fluido lacrimal, diminuindo assim a quantidade de secreção de líquido lacrimal. Suspeita - se que o uso excessivo dos olhos provoca estresse oxidante. Um relatório (Documento não patente 1) em 2007 por Nakamura et ai disse que o transtorno da córnea - epitélio causado por VDTs visualização é induzida por tal stress oxidante.

[0005] Para aliviar o desconforto de fadiga ocular, olho seco ou semelhante hoje em dia, que é conhecido por ser eficaz para o líquido lacrimal deficiente colocando gotas de lágrimas artificiais para os olhos ou fechando a pontos lacrimais ou semelhantes. No entanto, cada uma dessas remediações é apenas um temporário, solidários e insuficientes. Portanto, em vez de esses remédios, uma forma de reduzir o olho seco, sensação de corpo estranho, desconforto ocular, fadiga ocular ou semelhante drasticamente é necessária, a substituição da secreção lacrimal perdido ou ter uma composição efetiva para as soluções acima.

3/28 [0006] O olho seco é associado com radical oxigênio no tecido da glândula lacrimal. Assim, para prevenir e curar o olho seco é necessário suprimir o radical de oxigênio que é expressamente dentro do tecido da glândula lacrimal.

DOCUMENTOS DO ESTADO DA TÉCNICA DOCUMENTOS DE NÃO - PATENTES [0007] O Documento Não patente 1: Investigative Ophthalmology & Visual Science, abril de 2007, Vol. 48, No. 4, p1552 - 1558, envolvimento do estresse oxidativo na córnea epitelial Alteração em uma supressão de Olho Seco.

RESUMO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO [0008] Em tal estado da técnica, inventores desta invenção aprenderam que o extrato da maqui berry reduz a deterioração da secreção lacrimal e a geração de radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal. Eles descobriram também que delfinidina - glicosídeo, que está contido tanto no extrato da maqui berry, assume um papel importante como uma substância fisiologicamente ativa, resultando assim na conclusão desta invenção. Em outras palavras, o objetivo desta invenção é fornecer um profilático e agente terapêutico para o olho seco, tendo novos ingredientes, através da qual o extrato de maqui berry ou delfinidina - glicosídeo, reduz a deterioração da capacidade de secreção lacrimal para suprimir a geração de radicais de oxigênio no tecido da glândula lacrimal.

MEIOS DE RESOLUÇÃO DOS PROBLEMAS [0009] As características da presente invenção para resolver os problemas acima mencionados são como se segue.

1. Agente profilático e terapêutico para olho seco, contendo extrato de maqui berry como uma substância ativa.

4/28

2. Agente profilático e terapêutico para o olho seco, contendo delfinidina - glicosídeo como uma substância ativa, extraído a partir de marri berry.

3. Agente profilático e terapêutico para o olho seco, contendo quer delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo, delfinidina - 3,5 diglucosídeo, delfinidina - 3 - sambubiosídeo ou delfinidina - 3 - glucosídeo como uma substância ativa.

4. Agente profilático e terapêutico para o olho seco, contendo delfinidina - 3, 5 - diglucosídeo como uma substância ativa.

5. Agente profilático e terapêutico para olho seco, contendo extrato de maqui berry incluindo delfinidina - 3,5 - diglucosídeo como uma substância ativa.

6. Inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, contendo extrato de maqui berry como uma substância ativa.

7. Inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, contendo delfinidina - glicosídeo como uma substância ativa, extraído a partir de da maqui berry.

8. Inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, contendo quer delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo, delfinidina - 3,5 - diglucosídeo, delfinidina - 3 - sambubiosídeo ou delfinidina - 3 - glucosídeo como uma substância ativa.

9. Inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, contendo o extrato de maqui berry, incluindo delfinidina - 3,5 diglucosídeo como uma substância ativa.

10. Inibidor para a geração de radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal, que contém o extrato da maqui berry como uma substância ativa.

11. Inibidor para a geração de radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal, contendo delfinidina - glicosídeo como uma substância ativa, extraído da maqui berry.

5/28

12. Inibidor para a geração de radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal, contendo, pelo menos, um ou mais de delfinidina 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo, delfinidina - 3,5 - diglucosídeo, delfinidina - 3 - sambubiosídeo e delfinidina - 3 - glicosídeo desejado sob uma substância ativa.

13. Inibidor para a geração de radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal, contendo delfinidina - 3,5 - diglucosídeo como uma substância ativa.

14. Inibidor para a geração de radical oxigênio no tecido da glândula lacrimal, contendo o extrato de maqui berry incluindo delfinidina - 3, 5 - diglucosídeo como uma substância ativa.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0010] A Fig. 1 é um gráfico que mostra as mudanças na capacidade de secreção lacrimal após quatro administrações consecutivas - dia de maqui berry para ratos que sofrem de estresse induzido por olho seco, (indicado pelo valor medido, média erro padrão mais - ou - menos, ** p < 0.01 para o valor padrão, #p < 0,05 ao veículo).

[0011] A Fig. 2 é um gráfico que mostra alterações na capacidade de secreção lacrimal após quatro administrações consecutivas - dia de extrato de maqui berry para ratinhos que sofrem de estresse induzido olho seco, (indicado pelo valor da variável em comparação com o valor antes da administração, média ou mais ou minus de erro padrão, ** p < 0,01 para o valor padrão, #p <0,05 para o veículo).

[0012] A Fig. 3 é um gráfico que mostra as mudanças na capacidade de secreção lacrimal após quatro administrações consecutivas - dia de extrato de maqui berry a ratos que sofrem de estresse induzido por olho seco.

[0013] A Fig. 4 é um gráfico que mostra o efeito do extrato de maqui berry na inibição da geração de espécies de radicais de oxigênio em células lacrimais.

6/28 [0014] A Fig. 5 é um gráfico comparando o efeito de extrato de maqui berry e outros extratos na inibição da geração de espécies de radicais de oxigênio em células lacrimais.

[0015] A Fig. 6 é um gráfico que mostra o efeito de delfinidina - glicosídeo, isolado a partir de extrato de maqui berry, na inibição da geração de espécies de radicais de oxigênio.

[0016] A Fig. 7 é um gráfico de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) do extrato de maqui berry.

[0017] A Fig. 8 é um gráfico de HPLC do extrato de maqui berry Fr. 1: delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo.

[0018] A Fig. 9 é um gráfico de HPLC do extrato de maqui berry Fr. 2: delfinidina - 3, 5 - glucosídeo.

[0019] A Fig. 10 é um gráfico de HPLC do extrato de maqui berry Fr. 5: delfinidina - 3 - sambubiosídeo.

[0020] A Fig. 11 é um gráfico de HPLC do extrato de maqui berry Fr. 6: delfinidina - 3 - glucosídeo.

[0021] A Fig. 12 é um gráfico que mostra o efeito comparativo do Fr. 2: delfinidina - 3,5 - glicosídeo (Exemplo de Trabalho 3), Fr. 6: delfinidina - 3 - glucosídeo (Exemplo de Trabalho 5) e delfinidina 3 rutinoside na inibição da geração de espécies de radicais de oxigênio em células lacrimais.

[0022] A Fig. 13 é um gráfico que mostra o efeito comparativo do Fr. 6: delfinidina - 3 - glucosídeo (Exemplo de Trabalho 5) e oteranhocianinas (isto é, petunidina - 3 - glucosídeo, peonidina - 3 - glucosídeo, movidina - 3 - glucosídeo, cianidína - 3 - glicosídeo) na inibição da geração de espécies de radicais de oxigênio na célula lacrimal.

[0023] A Fig. 14 é um gráfico que mostra a quantidade incorporada comparativa de antocianina (delfinidina - 3,5 - diglucosídeo; D3G5G, delfinidina - 3 - glucosídeo; D3G, delfinidina - 3 - rutinosideo; D3R) para as células lacrimais.

7/28

MODOS PARA REALIZAR A INVENÇÃO [0024] A seguir, a invenção é descrita em pormenor.

[0025] Em relação a este invento, o agente profilático e terapêutico para o olho seco, um inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal ou um inibidor para a geração de radicais de oxigênio no tecido da glândula lacrimal, contendo uma substância ativa que é extrato de maqui berry ou de delfinidina - glicosídeo extraído a partir de maqui berry.

[0026] Além disso, o agente profilático e terapêutico para olho seco, um inibidor da geração de para o radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal, contém como uma substância ativa um ou mais de delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo, delfinidina - 3,5 - diglucosídeo, delfinidina 3 - sambubiosídeo e delfinidina - 3 - glucosídeo.

[0027] A delfinidina acima mencionada é um composto químico, como descrito na seguinte fórmula (1).

Fórmula química (1)

[0028] A delfinidina é um tipo de antocianidina e antioxidante que é conhecido como um dos principais pigmentos vegetais. Além disso, a antocianidina, como aglicona, está ligada a uma cadeia de açúcar ou de açúcar para formar cianina (glicosídeo).

[0029] Embora o método para a obtenção de delfinidina seja ilimitado, é possível utilizar quer uma substância de origem vegetal ou um quimicamente sintetizado. É possível, naturalmente, usar uma substancia que está disponível comercialmente (isto é, síntese extra).

8/28 [0030] A delfinidina - glicosídeo, tal como utilizado na presente invenção, é, por exemplo, descrito na seguinte fórmula química (2).

Fórmula química (2)

(R1 a R3 são substituídos por bihidroxil, açúcar (sacarídeo) monômero, ou dímero.).

[0031] Embora a delfinidina - glicosídeo acima referenciada não é limitada a essa substância específica, por exemplo, que é de preferência limitada a delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo, delfinidina - 3,5 - diglucosídeo, delfinidina - 3 - sambubiosídeo e delfinidina - 3 glicosídeo. Estes compostos químicos são aqueles em que as descrições estão substituídos por R1 a R3 dos compostos ilustrados na fórmula química acima 2. É possível também utilizar um ou mais de um.

[0032] [Quadro 1]

	R1	R2	R3
Delfinidina - 3 - O - sambubiosídeo - 5 - O glucosídeo	OH	Sam	Glu
Delfinidina 3,5 - O - glucosídeo	OH	Glu	Glu
Delfinidina - 3 - O - sambubiosídeo	OH	Sam	H
Delfinidina - 3 - O - glucosídeo	OH	Glu	H

Glu: Glicose, Sam: sambubiose [0033] O método para a obtenção de delfinidina glicosídeo não é especialmente limitado. É possível utilizar quer uma substância de origem vegetal ou um quimicamente sintetizada. No caso em

9/28 que a delfinidina - glicosídeo é extraído de uma planta para além da maqui berry, é possível utilizar o mirtilo, cassis, arando, Concord (uva), romã ou outro semelhante como ingrediente. No entanto, o extrato de maqui berry é preferido, uma vez que o maqui berry contém uma elevada concentração de delfinidina glicosídeo que é a substância ativa da presente invenção, e é facilmente extraída. É também possível usar um substânica que está disponível comercialmente.

[0034] A maqui berry (também conhecida como Aristotelia Chilensis) é uma planta berry nativa da região sul do Chile na América do Sul. A sua ação antioxidante é conhecida por ser extremamente forte.

[0035] A maqui berry também é conhecida por conter delfinidina - glicosídeo ou delifinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo e delfinidina - 3,5 - O - diglucosídeo, substâncias que não estão contidas em outros frutos, como mirtilo e [0036] A investigação conduzida pelos inventores da presente invenção confirmaram que o maqui berry também contém delfinidina 3 - sambubiosídeo e delfinidina - 3 - glucosídeo, bem como a delfinidina - 3 sambubiosídeo - 5 - glicosídeo mencionado acima e glucosídeo delfinidina 3,5 - diglucosídeo de delfinidina . Delfinidina - 3,5 - diglucosídeo substância ativa especialmente excelentemente é uma e, portanto, funciona como um eficaz agente profilático e terapêutico para o olho seco, como um inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, ora um inibidor de geração de para o radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal.

[0037] O conteúdo de delfinidina - glicosídeo do extrato de maqui berry acima mencionado não é especialmente limitado. No entanto, é preferível que, quando o extrato de maqui berry é 100 % em peso, em seguida, 6-25 % em peso deve conter delfinidina - 3,5 - O - diglucosídeo, de preferência de 10-20 % em peso, e que 1 - 10 em peso % deve conter delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo, de preferência de 4 - 8 % em peso.

10/28 [0038] Da presente invenção, nenhuma parte particular da planta maqui berry é limitada em extrair a delfinidina - glicosídeo como uma substância ativa. O fruto, as sementes, as flores, as folhas, caules ou semelhantes podem ser usados. No entanto, o fruto é preferível, uma vez que é possível para extrair uma elevada concentração da substância ativa de cima a partir do fruto.

[0039] Como um solvente de extração, é possível utilizar um solvente polar tal como água, metanol, etanol, álcool isopropílico, 1,3 butileno glicol, etileno glicol, propileno glicol, glicerina, acetato de etilo ou semelhantes. Também é possível misturar dois ou mais solventes, de entre os solventes acima mencionados. A água ou etanol a sua mistura, o etanol hidratado, é preferido como solvente de extração para extrair de forma eficiente a substância ativa.

[0040] No caso em que a água é utilizada como um solvente de extração, o tipo de água não é limitado. A água da torneira, água destilada, água alcalina de íons, em águas profundas ou semelhantes podem ser utilizados.

[0041] A quantidade de concentração de etanol não é particularmente limitada, no caso de que o etanol hidratado é utilizado como um solvente de extração. No entanto, a concentração de etanol deveria ser de 10-90 % (p / p), de preferência 20 - 80 % (p / p). A razão pela qual a concentração de etanol é inferior a 90 % (p / p), tal como acima, é que uma concentração demasiada elevada de etanol faz com que o teor de óleo da maqui berry seja facilmente dissolve no etanol hidratado.

[0042] A temperatura de extração deve de 20 - 80 graus Celsius, de preferência 40 - 50 graus Celsius. Se a temperatura de extração é demasiado baixa, a substância ativa não é facilmente extraída. Se é alta, a substância ativa é degradada, assim, a atividade fisiológica (capacidade funcionamento da saúde) é menor.

11/28 [0043] Os métodos de extração, por exemplo, incluem a extração contínua, extração de imersão, a extração em contracorrente, ou um que pode ser usado com qualquer equipamento opcional à temperatura ambiente ou por aquecimento sob refluxo.

[0044] Tal como para o método específico de extração, colocar o ingrediente de extração (isto é, o fruto de maqui berry ou semelhante) para a cuba de processamento preenchida com um solvente de extração e agita - se até que a substância ativa do ingrediente de extração penetre no solvente. Se usando etanol hidratado, por exemplo, como o solvente de extração, a extração é realizada por o solvente sendo de aproximadamente dois a cem vezes tanto peso como o ingrediente de extração, de duração de 30 minutos a duas horas. Depois da substância ativa se infiltrada em solvente, em seguida, filtra o solvente e retira-se o resíduo para se obter o líquido extraído.

[0045] Depois, de acordo com o método comum, aplicar a diluição, concentração, método de secagem ou semelhante, ao líquido extraído para obter o agente profilático e terapêutico para a inibição do olho seco à deterioração da capacidade de secreção lacrimal.

[0046] O método de refinação é conduzido através da absorção do líquido extraído que é filtrado através de absorção da resina sintética ou resina de filtração em gel ou outros semelhantes e em seguida eluindo o líquido extraído em metanol, etanol ou semelhante, para concentrá Io.

[0047] O agente profilático e terapêutico para a inibição do olho seco ou a deterioração da capacidade de secreção lacrimal da presente invenção pode ser utilizado como um ingrediente de quaisquer alimentos ou bebidas, tais como produtos de confeitaria (goma de mascar, bombons, caramelos, chocolates, bolachas, geleias, gomas, comprimido rebuçados de forma ou outro lanche), macarrão (macarrão de trigo sarraceno japonês chamados Soba, macarrão de trigo japonês chamada Udon, macarrão chinês chamado Ramen ou semelhantes), laticínios (leite, sorvete, iogurte, ou

12/28 semelhante), temperos (feijão fermentado colar chamado Miso, molho de soja chamado Shoyu ou semelhantes), sopas, bebidas (suco, café, chá preto, chá verde, refrigerantes, bebidas de suplemento de esportes ou semelhantes) e alimentos em geral e alimentos saudáveis (tipo tablete tipo cápsula ou semelhantes), e suplementos nutricionais da bebida (suplemento nutritivo ou similares). O agente profilático e terapêutico para inibir a deterioração do olho seco da capacidade de secreção lacrimal da presente invenção pode ser aplicado para os alimentos e bebidas acima referidas.

[0048] De acordo com os tipos de comidas e bebidas acima referidas, podem ser adicionados os seguintes ingredientes: glicose, frutose, sacarose, maltose, sorbitol, esteviosido, xarope de milho, ácido lactose, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido sacinico, ácido láctico, L ácido ascórbico, DL - a - tocoferol, eritorbato de sódio, glicerina, propileno glicol, glicerina éster de ácido gordo, éster de ácido gordo de poliglicerol, éster de ácido gordo de sacarose, éster de sorbitano de ácido gordo, éster de ácido gordo de propileno glicol, goma arábica, carragenina, caseína, gelatina, pectina, agar - agar (de gelatina feita a partir de algas marinhas), séries de vitamina B, amida - ácido nicotínico, ácido pantotenato de cálcio, aminoácidos, sais de cálcio, pigmentos, produtos químicos do aroma, conservantes ou semelhantes.

[0049] O método específico de extração é aqui descrito. Em primeiro lugar, o agente profilático e terapêutico para o olho seco é seco por pulverização ou liofilizado com celulose em pó para fazer um pó, um granulado, um comprimido ou líquido para utilizar facilmente com diferentes tipos de alimentos e bebidas (prontos a comer as refeições ou semelhantes). Além disso, é possível dissolver o agente profilático e terapêutico para o olho seco, por exemplo, em um óleo e gordura, em etanol, glicerina ou uma mistura destas substâncias a usar como um alimento para fazer alimentos secos ou bebidas. Além disso, é possível fazer o extrato em um pó ou grânulos,

13/28 misturando - o com um ligante tal como goma arábica, dextrina ou semelhante para adicionar a secar alimentos ou bebidas.

[0050] A quantidade total de substância ativa do agente profilático e terapêutico para o olho seco ou inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal da presente invenção, que também podem ser adicionados a alimentos e bebidas, é de preferência de 1 a 20 % em peso ou menos, uma vez que o principal objetivo do presente invento é a manutenção da saúde.

[0051] O agente profilático e terapêutico inibição do olho seco e para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal da presente invenção pode ser utilizado como a matéria - prima para fármacos (incluindo fármacos e quasi - drogas). Na fabricação de medicamentos, o agente terapêutico e profilático para o olho seco da presente invenção pode ser adequadamente misturado com matérias - primas, tais como, por exemplo, veículos (glicose, sacarose, açúcar branco macio, cloreto de sódio, amido, carbonato de cálcio, caulino, cristalino celulose, óleo de cacau, óleo vegetal hidrogenado, talco ou outros semelhantes), ligantes (água destilada, soro fisiológico, etanol, em água, solução etanólica, xarope simples, dextrose em água, solução de amido, solução de gelatina, carboximetil celulose, fosfato de potássio, pirrolidona de polivinilo ou semelhantes), agentes de desintegração (alginato de sódio, ágar - ágar, carbonato de hidrogênio de sódio, sulfato de laurilo e sódio, monoglicerido de ácido esteárico, amido, lactose, aracia em pó, gelatina, etanol ou semelhantes), agentes supressores de desintegração (branco açúcar macio, estearina, óleo de cacau, óleo hidrogenado ou semelhantes), por promotores de absorção (base de amónio quaternário, lauril sulfato de sódio ou os análogos), para absorventes (glicerina, amido, lactose, caulino, bentonita, ácido silícico ou semelhantes), ou agentes para lubrificante purificado (talco, estearato de polietileno glicol ou semelhante.

[0052] O agente profilático e terapêutico para o olho seco ou para a deterioração da inibição da capacidade de secreção lacrimal da

14/28 presente invenção pode ser administrado oralmente na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas duras ou moles, grânulos subtis, pós, grânulos, líquidos ou semelhantes. No entanto, o agente terapêutico pode também ser administrado por via parentérica em diferentes formas de solução ou em conjunto com um dispersante, um agente de suspensão, um estabilizador ou semelhante por administração direta no local de injeção intradérmica por tecido, por injeção hipodérmica, intramuscular por injeção ou por injeção intravenosa ou semelhantes. O agente terapêutico pode também ser usado como uma gota ocular de supositório.

[0053] A dose aplicada pode ser ajustada de acordo com o método de administração ou para a condição da doença ou para a idade do paciente ou afim. Os adultos podem, normalmente, ser de cerca de 0,5 a 5000 mg da substância ativa por dia, enquanto que as crianças podem ter 0,5 a 3000 mg por dia. A proporção de composição do agente profilático e terapêutico para o olho seco ou para a deterioração do inibidor da capacidade de secreção lacrimal da presente invenção pode ser ajustada de acordo com o modo de administração. Quando a composição dietética é administrada por via oral ou por via mucosa, a dose aplicada de preferência é 0,3 a 15.0 % em peso. Quando a composição dietética é administrada por via parentérica, a dose é de preferência de 0,01 a 10 % em peso. A dose varia dependendo do estado do doente, de modo a que uma dose de menos do que a quantidade acima pode ser suficiente, ou uma quantidade maior, por vezes, podem ser necessários.

EXEMPLO DE TRABALHO [0054] Exemplos da presente invenção são aqui descritos, as ações que verificam os efeitos ou semelhantes do agente profilático e terapêutico para o olho seco, do inibidor da degradação da capacidade de secreção lacrimal, e do inibidor para a geração de radicais de oxigênio na lacrimal glândula tecido, que mostram que o âmbito da presente invenção não está limitado aos seus produtos e métodos de fabrico.

15/28 [0055] (Exemplo de Trabalho 1: Preparação do extrato da maqui berry) [0056] Maqui berry (Aristotelia Chilensis) frutas em água destilada foi agitada a 50 graus Celsius para se obter o extrato líquido. Depois disso, o líquido foi filtrado e passado através de cromatografia em coluna com um absorvente sintético, e, em seguida, o extrato líquido de maqui berry que contém a substância ativa foi eluído em uma solução aquosa de etanol a 80 %. Então, o extrato líquido de maqui berry foi seco no extrato da maqui berry (Exemplo de Trabalho 1). Analisando o extrato da maqui berry do Exemplo de Trabalho 1 por HPLC, o extrato foi identificado por conter delfinidina 3,5 diglucosídeo de 12,26 % e delfinidina 3 - sambubiosídeo - 5 - glicosídeo de 7,76 %.

[0057] (Exemplos de Trabalho 2 a 5: Isolando os ingredientes relacionados ao extrato da maqui berry) [0058] No passado, foi identificado que o extrato da maqui berry mostrou ação curativa em olho seco. Para encontrar a substância ativa do extrato, antocianina foi isolada da maqui berry e refinado.

[0059] Quanto ao método de isolamento e de refinação, o extrato de maqui berry (0,25 g / 5 ml) obtido através da preparação descrita no Exemplo de Trabalho 1 foi filtrado através de um tampão de algodão e em seguida passado através de um Sep - Pak ODS (Waters Corporation). Em seguida, o extrato foi isolado por HPLC e refinado para amostragem. A condição é a seguinte:

Fase móvel: 25 % de MeOH 0,3% de TFA

UV: 520nm

Velocidade de fluxo: 9.0mL / min

Coluna: Inertsil PREP - ODS, 20 χ 250 milímetros [0060] Os seguintes fatos foram confirmados para isolar e refinar o extrato da maqui berry:

16/28

Delfinidina - 3 sambubiosídeo - 5 - glicosídeo (Fr 1: Exemplo de Trabalho 2) 6,3 mg isolado

Delfinidina - 3,5 - diglucosídeo (Fr 2: Exemplo de Trabalho 3) 6,3 mg isolado

Delfinidina - 3 - sambubiosídeo (Fr.5: Exemplo de Trabalho 4) 2.5mg isolado

Delfinidina - 3 - glicosídeo (Fr. 6: Exemplo de Trabalho 5) 4,8 mg isolado [0061] Cada exemplo é 95 % puro ou mais.

[0062] Os resultados dos testes de HPLC são mostrados nas Figs 7-11.

[0063] [Exemplo de Teste 1: Avaliação da ação inibidora para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal em murganhos que possuem sintomas de olho seco]

CONDIÇÃO DE TESTE [0064] Em relação ao extrato de maqui berry (Exemplo de Trabalho 1), a avaliação sobre a ação inibitória à deterioração da capacidade de secreção lacrimal em ratos com sintomas de estresse induzido por olho seco foi feito de acordo com as seguintes etapas.

[0065] Como um animal de teste, C57 / B ratinhos fêmea de 10 semanas de idade foram utilizados. Havia de 5 ~ 10 ratinhos por grupo.

[0066] O procedimento para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal (teste de carga de estresse) foi feito de acordo com o documento: (Tracy L. Bale, Angelo Contarino, George W. Smith, Raymond Chan, Lisa H. Ouro, Paul E. Sawchenko: Camundongos deficientes do hormônio receptor - 2 exibição comportamento de ansiedade - como liberador de corticotropina e são hipersensíveis ao estresse Nature Genetics 24:.. 410 414, 2000.) Em outras palavras, os ratos foram mantidos em tubos de centrífuga de polipropileno - (capacidade de conteúdo: aprox. 60 mL) durante quatro horas por dia, e eles tiveram espaço para respirar. Durante o tempo em

17/28 que os ratos foram contidos no tubo, o vento foi soprado para as faces da velocidade ata ratos de 0,5 a 1,0 m / s. Durante o período de fora de operação nos quatro horas, os ratinhos estavam livres para comer e beber água na gaiola. O procedimento acima descrito foi realizado várias vezes durante o período de administração do extrato de maqui berry.

[0067] O extrato de maqui berry (Exemplo de Trabalho 1), eluiu - se apropriadamente em água destilada, foi administrado aos murganhos por sonda oral sob as seguintes condições:

quantidade de conteúdo: 4mg / kg, 20 mg / kg solução de controle: água destilada (veículo) número de ensaios: uma vez por dia, durante quatro ou oito dias consecutivos [0068] A condição de restrição é a seguinte:

temperatura: 23 ± 5 ^SC umidade: 70 ± 15 % horas de iluminação: 8:00 às 20:00. Horas de corte: 20:00 - 08:00 alimentos e água: Alimentos sólidos e água da torneira, taken discricionariamente [0069] A quantidade de secreção lacrimal foi medida da seguinte forma.

[0070] Fio de algodão (ZONA - RÁPIDA pela Showa YakuhinKakou Co., Ltd.) foi inserido no canto do olho direito e esquerdo externos dos ratos durante 15 segundos. O comprimento de descoloração acastanhada no fio de algodão que foi penetrado pelo líquido lacrimal foi medida com uma exatidão de 0,5 mm. As medições foram feitas antes do período de estresse de carregamento (valor padrão) da administração, outra vez no dia seguinte durante o período de estresse de carga, e novamente antes do período de estresse - de carga. O valor médio de ambos os olhos dos ratos deve ser da quantidade da secreção lacrimal para cada rato.

18/28 [0071] A análise estatística foi feita de acordo com o seguinte método.

[0072] Um teste t pareado foi feito para comparar o valor padrão para o valor no quarto dia de administração. Muitos testes t não pareados ou testes de Dunnett feito incorporando os grupos.

[0073] O resultado e efeito do Exemplo de Teste 1:

[0074] (A) O resultado da administração repetida de quatro dias (figura 1 ou figura 2) [0075] A Fig. 1 mostra o resultado de que as alterações (valor medido) da capacidade de secreção lacrimal após a administração do extrato de maqui berry para os ratinhos que têm sintomas de stress - induzido de olho seco. A quantidade de líquido lacrimal mostra uma tendência decrescente do grupo administrado com maqui berry - extrato e o grupo administrado com veículo. Especialmente o grupo administrado com veículo, os valores no primeiro dia de administração e no quarto dia diminuíram significativamente, em comparação com o valor padrão.

[0076] A Fig. 2 mostra a alteração da razão em comparação com o valor de pré - administração (valor padrão). Como mostrado na Fig.2, a alteração da razão do quarto dia de administração em comparação com o valor padrão mostra um significativamente pequena mudança na / kg de maqui berry - grupo administrado com 20 mg de extrato em comparação com o grupo administrado com veiculo. Portanto, verificou - se, que o extrato de maqui berry deste exemplo tem a ação para inibir capacidade de deterioração da secreção lacrimal, tornando, assim, eficaz como um agente profilático e terapêutico para o olho seco.

[0077] (B) O resultado da administração repetida de oito dias (Fig. 3) [0078] A Fig. 3 mostra o resultado de que as alterações (valor medido) da capacidade de secreção lacrimal após a administração do extrato de maqui berry para os ratinhos que têm sintomas de estresse

19/28 induzido de olho seco. Como mostrado na Fig. 3, a quantidade de secreção lacrimal de 20 mg / kg de grupo administrado com extrato de maqui berry foi significativamente maior do que a do grupo administrado com veículo.

[0079] Portanto, verificou - se, que o extrato de maqui berry deste exemplo tem a ação de inibir a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, tornando, assim, eficaz como um agente profilático e terapêutico para o olho seco.

[0080] [Exemplo de Teste 2: Avaliação 1 sobre a ação inibitória do extrato de maqui berry de espécies de radicais de oxigênio, usando glândulas lacrimais isoladas de ratos] [0081] (2-1) Condições de ensaio [0082] A ação do extrato de maqui berry para espécies de radicais de oxigênio no tecido da glândula lacrimal foi avaliada utilizando ratinhos no modelo in vivo.

[0083] O extrato de maqui berry (Examplo de trabalho 1), eluiu - se apropriadamente em água destilada, foi administrado aos ratinhos por via oral sob as seguintes condições:

animal: C57BL / 6, do sexo feminino, 10 semanas de idade quantidade de conteúdo: 4mg / kg, 20 mg / kg solução de controle: água destilada (veículo) número de ensaios: uma vez por dia, durante oito dias consecutivos número de amostras: 5 a 10 ratinhos por grupo [0084] As condições de retenção enquanto o teor dos ratos segue:

temperatura: 23 ± 5 °C umidade: 70 ± 15% horas de iluminação: 8:00 às 20:00. Horas de corte: 20:00 - 08:00

20/28 alimentos e água: Alimentos sólidos e água da torneira, tomados discricionariamente [0085] A avaliação da ação inibidora de espécies de oxigênio radicais foi feito da seguinte maneira.

[0086] Uma glândula lacrimal isolada foi colocada em um tubo de teste, e o tecido 25 mg / mL de soluto salino tamponado com fosfato frio (PBS) foi adicionado. Depois disso, as esferas de zircônia foram adicionadas à glândula lacrimal que é para ser esmagada por um moinho de esferas. Em seguida, 50 μΙ_ de cada suspensão de células foi dispensada. Em seguida, o extrato de maqui berry do Examplo de trabalho 1 (1,10 pg / ml) foi adicionado à suspensão celular, e em seguida solução de DCFH - DA, como a série radical oxigênio foi adicionado para tornar o último nível de concentração no 75μΜ. Em seguida, após 60 incubação ACTA a 37 graus Celsius, as células foram lavadas em PBS. O leitor de fluorescência de placas mediu a intensidade da fluorescência a (Λ485 / 528).

[0087] Como um exemplo comparativo, o mesmo teste foi feito em luteína 10 pg / ml (de comparação e de contraste). A Fig. 4 mostra os resultados.

[0088] Além disso, como um exemplo comparativo, os mesmos testes foram feitos no extrato de mirtilo (Indena) e sobre o extrato de groselha preta (Tama Biochemical Co., Ltd.). A Fig. 5 mostra os resultados.

[0089] Além disso, os mesmos ensaios foram realizados a partir dos exemplos seguintes.

[0090] Fr. 1: delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 glicosídeo (Exemplo de Trabalho 2) [0091] Fr.2 delfinidina - 3, 5 - glucosídeo: (Exemplo de Trabalho 3) [0092] Fr. 5: delfinidina - 3 - sambubiosídeo (Exemplo de

Trabalho 4)

21/28 [0093] Fr. 6: delfinidina - 3 - glucosídeo (Exemplo de Trabalho 5) [0094] A Fig. 6 mostra os resultados.

[0095] (2 - 2) Resultado e efeitos de Exemplo de Teste 2 [0096] Como mostrado na Fig. 4, o extrato da maqui berry (10 pg / mL) inibiu significativamente a série de radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal. Verificou - se que, em comparação ao mesmo, a luteina que é conhecida por sua ação antioxidante em prevenção efetivamente, o extrato da maqui berry tem um excelente efeito na inibição de radical de oxigênio no tecido da glândula lacrimal.

[0097] Como mostrado na Fig. 5, em comparação com o extrato de mirtilo e extrato de cassis (groselha preta), o extrato da maqui berry inibiu significativamente o radical de oxigênio. Portanto, verificou - se que o extrato de maqui berry é eficaz como agente profilático e terapêutico para o olho seco e tem um excelente efeito como um agente profilático e terapêutico para o olho seco em comparação com outros ingredientes. Na Fig. 5, 1 e 3 e 10 mostra a quantidade de aditivo pg / mL de cada extrato botânico, e maqui berry é o extrato da maqui berry do Examplo de trabalho 1.

[0098] Como mostrado na Fig. 6, o radical de oxigênio foi significativamente inibido em Fr. 1: delfinidina - 3 - sambubiosídeo - 5 glicosídeo (Exemplo de trabalho 2), Fr. 2: delfinidina - 3,5 - glicosídeo (Exemplo de Trabalho 3), Fr. 5: delfinidina - 3 - sambubiosídeo (Exemplo de Trabalho 4) e Fr. 6: delfinidina - 3 - glicosídeo (Exemplo de Trabalho 5). Assim, verificou - se que as substâncias acima contidas no extrato de maqui berry são efetivamente envolvido em prevenção e tratamento do olho seco.

[0099] [Exemplo de Teste 3: Avaliação 2 da ação inibitória contra espécies de radicais de oxigênio do extrato de maqui berry usando glândulas lacrimais de ratos isoladas] [0100] (3-1) Condições de ensaio

22/28 [0101] Em relação Fr. 2: delfinidina - 3,5 - diglucosideo (Exemplo de trabalho 3), Fr. 6: delfinidina - 3 - glucosídeo (Exemplo de trabalho 5) e delfinidina - 3 - rutinosideo (Exemplo Comparativo 1: A substância contida no cassis), a mesma avaliação como em Exemplo de Teste 2 foi realizado. A Fig. 12 mostra os resultados.

[0102] Em relação a Fr. 6 delfinidina - 3 - glucosídeo (WorkingExample 5) e a outra série de antocianina (petunidina - 3 - glucosídeo, peonidina - 3 - glucosídeo, malvidina - 3 - glucosideand cianidín - 3 - glicósido), a avaliação do Exemplo de Teste 2 foi realizado. A Fig. 13 mostra os resultados.

[0103] (3 - 2) O resultado da análise e o efeito do Exemplo de Trabalho de Teste Exemplo 3.

[0104] Como mostrado na Fig. 12, delfinidina - 3 rutinosideo (Exemplo Comparativo 1) não inibiu radical de oxigênio. Em vez disso, Fr. 2: delfinidina - 3,5 - diglucosideo (Exemplo de trabalho 3) e Fr. 6: delfinidina - 3 - glicosídeo (Exemplo de trabalho 5) inibida de radical de oxigênio, especialmente Fr. 2: delfinidina - 3,5 - diglucosideo (Exemplo de trabalho 3), que é a substância particular de maqui berry que mostra uma excelente ação inibidora contra espécies radicais de oxigênio.

[0105] Assim, em comparação com outros delfinidina glicosídeos, verificou - se que P. 2: delfinidina - 3,5 - diglucosideo (Exemplo de trabalho 3), que é a substância particular da maqui berry, excelentemente efetivamente previne e trata olho seco.

[0106] Além disso, como mostrado na Fig. 13, em comparação com outras antocianinas, Fr. 2: delfinidina - 3,5 - diglucosideo (Exemplo de trabalho 3), que é a substância particular da maqui berry, mostrou especialmente excelente ação na inibição do radical de oxigênio em células lacrimais.

[0107] [Exemplo de Teste 4: Teste de Absorção, relativa às células lacrimais, sobre a substância contida no extrato maqui berry]

23/28 [0108] (4-1) Objetivo do ensaio [0109] Exemplo de Teste 1 identificou que o extrato da maqui berry inibe efetivamente o olho seco e a ação inibidora mais forte do que a de mirtilo e cassis. Além disso, em termos da substância, delfinidina - 3,5 diglucosídeo (Exemplo de Trabalho 3), que é a antocianina particular da maqui berry, mostraram uma ação inibidora mais forte do que a de outros, ou seja, antocianinas de delfinidina - 3 - glucosídeo (a principal antocianina contido no mirtilo) e de delfinidina - 3 - rutinoside (a principal antocianina contido em cassis: Exemplo Comparativo 1). Este teste foi realizado para comparar a quantidade do consumo de antocianina nas células lacrimais usando o HPLC para identificar o mecanismo de ações. Este teste foi realizado para comparar a quantidade de absorção de antocianina pelas células lacrimais, utilizando HPLC de identificar o mecanismo de ações.

[0110] (4 - 2) Condições de ensaio [0111] O teste foi feito da seguinte maneira. Cada antocianina (de delfinidina - 3,5 - diglucosídeo, delfinidina - 3 - O - glucosídeo e delfinidina - 3 - Orutinoside) foi adicionado às células - lacrimais em suspensão de concentração final de 100 μΜ.

[0112] Depois disso, a suspensão foi incubada durante 30 minutos a 37 graus Celsius. Em seguida, as células foram lavadas e novamente suspensas no tampão. Assim, a quantidade de antocianina foi analisada por HPLC. A análise é como se segue.

Análise de fluxo:

pL de suspensão celular l

Adicionar 50 pL (0,2% de TFA - 40% de MeOH) l

Filtrar por filtro de seringa l

A análise por HPLC

24/28 [0113] A condição de HPLC é a seguinte:

Coluna: YMC Pro C18 UltraHT dia.2.0 x 100 mm Temperatura da coluna: 30 graus Celsius

Eluente: A = 0,3% de solução aquosa de TFA, B = acetonitrilo

Gradiente: 5 % B (0 minutos) - 5 % de B (0,60 min) - 13 % de B (0,61 min) - 15 % de B (3,00 min) - 26 % de B (6,00 min) - 90 % de B (6,20 min) - 90 % de B (7,20 min) - 5 % de B (7,40 min) - 5 % de B (9,50 min)

Velocidade de Fluxo : 0,3 mL / min, o volume de injeção: 50 ϊί¹/₂

Limite quantitativo: 2 ng / ml (cianidína - 3 - Ο glucosídeo)

Documentos de referência: Exp. Eye Res, 83, 348 (2006) ...............J Agric. Food Chem, 49 1546 (2001) [0114] (4 - 3) O resultado da análise e o efeito do Exemplo de Trabalho de Teste Exemplo 4.

[0115] A Fig. 14 mostra o resultado do teste de absorção de células considerando a da substância ativa lacrimal contidas no extrato da maqui berry.

[0116] Como um resultado da comparação entre a quantidade de absorção de cada antocianina (Média ± EP, n = 6, delfinidina 3,5 - diglucosídeo; D3G5G, delfinidina - 3 - glucosídeo; D3G, delfinidina - 3 rutinoside; D3R) na lacrimal células, obviamente delfinidina - 3,5 - diglucosídeo (D3G5G) como especial mérito da maqui berry foi absorvida pelas células lacrimais mais do que delfinidina - 3 - glicosídeo (D3G; substância contida no mirtilo) e delfinidina - 3 - rutinosídeo (D3R: substância contida cassis), verificando - se que o extrato de maqui berry é facilmente absorvido pelas células lacrimais e armazenado ali, mostrando, assim, ser olho seco efetivo contra mais do que as outras substâncias de antocianinas.

25/28 [0117] Os gráficos seguintes mostram exemplos dos compostos para o agente profilático e terapêutico para o olho seco desta invenção. No entanto, os compostos apresentados abaixo não se limitam a estes exemplos.

[0118] Exemplo de mistura 1: Gomas de mascar

Açúcar 53.0 % em peso

Base de goma20.0

Glicose10.0

Xarope de amido16.0

Aroma Químico0.5

Agente profilático e terapêutico para o olho seco0.5

100.0 % em peso [0119] Exemplo de mistura 2: Gomas

Açúcar redução	40.0 % em peso
Açúcar granulado	20.0
Glicose	20.0
Gelatina	4.7
Água	9.68
Suco de yuzu (Citrus junos)	4.0
sabor de Yuzu	0.6
Agente profilático e terapêutico para olho seco	1.0
	100.0 % em peso
[0120] Exemplo de mistura 3:	Doces
Açúcar	50.0 % em peso
Xarope de amido	33.0
Água	14.4
Ácido orgânico	2.0
Aroma químico	2.0
Agente profilático e terapêutico para olho seco	0.4

26/28

[0121] Exemplo de mistura	100.0 % em peso 4: Iogurte (tipo forte/ tipo leve)
Leite	41.5 % em peso
Leite desnatado em pó	5.8
Áçucar	8.0
Agar - agar	0.15
Gelatina	0.1
Bactéria de ácido láctico	0.005
Agente profilático e terapêutico para olho seco	0.4
Aroma químico	Quantidade minuto
Água	Resto
	100.0 % em peso
[0122] Exemplo mistura 5: I	Refrigerantes
Solução de glicose frutose	30.0 % em peso
Agente emulsionante	0.5
Agente profilático e terapêutico para o olho seco	0.3
Aroma química	Quantidade adequada
Água destilada	Resto
	100.0 % em peso
[0123] Exemplo mistura 6:1	Doces em forma de Tablete
Açúcar	76.4 % em peso
Glucose	19.0
Éster de ácido gordo de glicerina	0.2
Agente profilático e terapêutico para o olho seco	0.5
Água destilada	3.9

100.0 % em peso [0124] Exemplo mistura 7: cápsulas moles

Óleo de gérmen de arroz integral 47.0 % em peso

Yuzu (Citrus junos) óleo de semente 40.0

27/28

Agente de emulsão Agente profilático e terapêutico para o olho seco	12.0 1.0
[0125] Misturando Exemplo 8:	100.0 % em peso Tabletes
Lactose	54.0 % em peso
Celulose cristalina	30.0
Produto divisão de amido	10.0
Éster de ácido gordo de glicerina	5.0
Agente profilático e terapêutico para o olho seco	1.0
[0126] Misturando Exemplo 9:	100.0 % em peso Colírio
Cetotifenfumarato	0.7 % em peso
Sulfonato de sódio	0.2
Cromoglicato de sódio	9.8
L - aspartato de potássio	8.5
Alantoína	3.0
Cloridrato de tetrahidrozolina	0.5
Neostigmine metilsulfato	0.05
Cloreto de benzalcônio	0.01
Glicerina	25.0
Agente profilático e terapêutico para o olho seco	1.0
pH ajustador	Quantidade adequada
Água destilada	Resto

100.0 % em peso

APLICABILIDADE INDUSTRIAL [0127] Como descrito acima, a presente invenção torna possível fornecer um agente profilático e terapêutico para o olho seco, e um inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, e um inibidor

28/28 para a geração de radical oxigênio no tecido da glândula lacrimal, que contém novos ingredientes derivados de marri berry, que é um alimento seguro.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Agente profilático e terapêutico para o olho seco, caracterizado por compreender delfinidina - 3, 5 - diglucosídeo como uma substância ativa.
2. Agente profilático e terapêutico para o olho seco que caracterizado por compreender, extrato de maqui berry contendo delfinidina -
3,5 - diglucosídeo.

3. Inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, caracterizado por compreender delfinidina - 3, 5 - diglucosídeo, como uma substância ativa.
4. Inibidor para a deterioração da capacidade de secreção lacrimal, caracterizado por compreender o extrato de maqui berry, contendo delfinidina - 3,5 - diglucosídeo.
5. Inibidor para a geração de radicais de oxigênio no tecido da glândula lacrimal, caracterizado por compreender delfinidina - 3,5 diglucosídeo como uma substância ativa.
6. Inibidor para a geração de radicais de oxigênio no tecido da glândula lacrimal, caracterizado por compreender o extrato de maqui berry contendo delfinidina - 3, 5 - diglucosídeo como uma substância ativa.
7. Método para a fabricação do agente profilático e terapêutico para o olho seco, caracterizado por compreender os passos (a) para se obter o líquido a partir do extrato de fruta de maqui berry (b), filtrar o líquido obtido no passo acima (a), e passá-lo através de uma coluna de cromatografia de absorvente sintético, (c) para se obter um líquido extraído por o etanol hidratado na cromatografia em coluna em absorvente sintético utilizado no passo (b) acima, e (d) preparar o agente profilático e terapêutico para o olho seco a partir de o extrato de maqui berry obtido por secagem do líquido extraído do passo (c) anterior.
8. Potenciador para aumentar a quantidade de antocianina absorvida pelas células lacrimais para prevenir e tratar o olho seco,

Petição 870160075949, de 15/12/2016, pág. 5/6

2/2 caracterizado pela delfinidina - 3,5 - diglucosídeo estar contido como uma substância ativa.
9. Método para aumentar a quantidade de antocianina absorvida pelas células lacrimais para prevenir e tratar o olho seco, caraterizado pela delfinidina 3,5-diglucosíde como uma substância ativa é absorvida pelas células lacrimais.
10. Uso de um agente profilático e terapêutico para o olho seco compreendendo delfinidina - 3, 5 - diglucosídeo caracterizado por ser como uma substância ativa.
11. Uso de um agente profilático e terapêutico para o olho seco compreendendo extrato de maqui berry contendo delfinidina - 3,5 diglucosídeo por ser como uma substância ativa.
12. Uso de delfinidina - 3, 5 - diglucosídeo caracterizado por ser como um inibidor da deterioração da capacidade de secreção lacrimal.
13. Uso de extrato de maqui berry contendo delfinidina -

3,5 - diglucosídeo, caracterizado por ser como um inibidor da deterioração da capacidade de secreção lacrimal.
14. Uso de delfinidina - 3, 5 - diglucosídeo caracterizado por ser como inibidor para a geração de radicais de oxigênio no tecido da glândula lacrimal.
15. Uso de extrato de maqui berry contendo delfinidina -

3,5 - diglucosídeo, caracterizado por ser como inibidor para a geração de radicais de oxigênio no tecido da glândula lacrimal