JP6265500B2 - ドライアイ予防・治療剤 - Google Patents
ドライアイ予防・治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6265500B2 JP6265500B2 JP2014553159A JP2014553159A JP6265500B2 JP 6265500 B2 JP6265500 B2 JP 6265500B2 JP 2014553159 A JP2014553159 A JP 2014553159A JP 2014553159 A JP2014553159 A JP 2014553159A JP 6265500 B2 JP6265500 B2 JP 6265500B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- delphinidin
- extract
- dry eye
- maquiberry
- glucoside
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 title description 58
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 title description 58
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 22
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 16
- 241000988895 Aristotelia chilensis Species 0.000 claims description 72
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 65
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 34
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 4
- ZQMDJECDLYTUCE-LCENJUANSA-N Delphinidin-3,5-diglucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C(C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)OC2=CC(=O)C=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C2=C1 ZQMDJECDLYTUCE-LCENJUANSA-N 0.000 description 61
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 41
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 29
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 29
- XCTGXGVGJYACEI-BYNFETKLSA-O Delphin Natural products O([C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)c1c(-c2cc(O)c(O)c(O)c2)[o+]c2c(c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)cc(O)c2)c1 XCTGXGVGJYACEI-BYNFETKLSA-O 0.000 description 28
- AYVZVUMKUBCNQZ-UHFFFAOYSA-N delphinidin 3,5-diglucoside Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)COC1=C(Oc2cc(O)cc(OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO)c2C1)c3cc(O)c(O)c(O)c3 AYVZVUMKUBCNQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- -1 Delphinidin glycoside Chemical class 0.000 description 27
- XENHPQQLDPAYIJ-PEVLUNPASA-O delphinidin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 XENHPQQLDPAYIJ-PEVLUNPASA-O 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N Delphinidin Natural products OC1=Cc2c(O)cc(O)cc2OC1=C3C=C(O)C(=O)C(=C3)O GCPYCNBGGPHOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 235000007242 delphinidin Nutrition 0.000 description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 21
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 20
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 17
- SVKUZBZQDMYGEP-AHKATGCTSA-O Delphinidin 5-O-beta-D-glucoside 3-O-beta-D-sambubioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C1=C2)=CC(O)=CC1=[O+]C(C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)=C2O[C@H]1[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SVKUZBZQDMYGEP-AHKATGCTSA-O 0.000 description 16
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 16
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 16
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 16
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 16
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 14
- SVKUZBZQDMYGEP-WOIHUOTDSA-O Delphinidin 3-sambubioside-5-glucoside Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1Oc1c(-c2cc(O)c(O)c(O)c2)[o+]c2c(c(O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)cc(O)c2)c1)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO1 SVKUZBZQDMYGEP-WOIHUOTDSA-O 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 10
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 10
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 10
- TWYYVOVDSNRIJM-VVFVXFQUSA-O Delphinidin 3-sambubioside Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1Oc1c(-c2cc(O)c(O)c(O)c2)[o+]c2c(c(O)cc(O)c2)c1)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CO1 TWYYVOVDSNRIJM-VVFVXFQUSA-O 0.000 description 9
- TWYYVOVDSNRIJM-AFAGGVQESA-O delphinidin 3-O-beta-D-sambubioside Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO1)O)O)CO)C1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TWYYVOVDSNRIJM-AFAGGVQESA-O 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- ZOQQFMKYEOHRMC-KFOCXKDFSA-N (2r,3r,4r,5r,6s)-2-[[(2r,3s,4s,5r,6s)-6-[5,7-dihydroxy-2-(3,4,5-trihydroxyphenyl)chromenylium-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methoxy]-6-methyloxane-3,4,5-triol;chloride Chemical compound [Cl-].O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](OC=2C(=[O+]C3=CC(O)=CC(O)=C3C=2)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)O1 ZOQQFMKYEOHRMC-KFOCXKDFSA-N 0.000 description 7
- 241001312569 Ribes nigrum Species 0.000 description 7
- PLKUTZNSKRWCCA-NQWUONRPSA-O Tulipanin Natural products O(C[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](Oc2c(-c3cc(O)c(O)c(O)c3)[o+]c3c(c(O)cc(O)c3)c2)O1)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 PLKUTZNSKRWCCA-NQWUONRPSA-O 0.000 description 7
- JKHRCGUTYDNCLE-UHFFFAOYSA-O delphinidin Chemical compound [O+]=1C2=CC(O)=CC(O)=C2C=C(O)C=1C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 JKHRCGUTYDNCLE-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 7
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 6
- 101100368691 Mus musculus Trp53inp1 gene Proteins 0.000 description 6
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 description 6
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 description 6
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 4
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000003405 preventing effect Effects 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- 241000951471 Citrus junos Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 3
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- YTMNONATNXDQJF-UBNZBFALSA-N chrysanthemin Chemical compound [Cl-].O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 YTMNONATNXDQJF-UBNZBFALSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 3
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 3
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 3
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBKZHMZCXXQMOX-YATQZQGFSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[2-(3,4-dihydroxy-5-methoxyphenyl)-5,7-dihydroxychromenylium-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol;chloride Chemical compound [Cl-].OC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 HBKZHMZCXXQMOX-YATQZQGFSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- CCQDWIRWKWIUKK-QKYBYQKWSA-O Petunidin 3-O-beta-D-glucopyranoside Natural products OC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 CCQDWIRWKWIUKK-QKYBYQKWSA-O 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 description 2
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940102480 bilberry extract Drugs 0.000 description 2
- 235000019209 bilberry extract Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- XCTGXGVGJYACEI-LCENJUANSA-O delphinidin 3-O-beta-D-glucoside-5-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC(C(=[O+]C1=CC(O)=C2)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)=CC1=C2O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 XCTGXGVGJYACEI-LCENJUANSA-O 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 2
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 2
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 2
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 2
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 2
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 2
- ZZWPMFROUHHAKY-OUUKCGNVSA-O peonidin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 ZZWPMFROUHHAKY-OUUKCGNVSA-O 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091005470 CRHR2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007154 Coffea arabica Species 0.000 description 1
- 102100038019 Corticotropin-releasing factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- RKWHWFONKJEUEF-GQUPQBGVSA-O Cyanidin 3-O-glucoside Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC2=C(O)C=C(O)C=C2[O+]=C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 RKWHWFONKJEUEF-GQUPQBGVSA-O 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 229930182843 D-Lactic acid Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- OIZFQAFWYYKPMR-PEVLUNPASA-N Delphinidin 3-O-glucoside Natural products O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)C=1[C-](c2cc(O)c(O)c(O)c2)[O+]c2c(c(O)cc(O)c2)C=1 OIZFQAFWYYKPMR-PEVLUNPASA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 240000004181 Eucalyptus cladocalyx Species 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- 102100032241 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100011511 Mus musculus Elovl6 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N N-{2-[(1,2-diphenylhydrazinyl)carbonyl]-2-hydroxyhexanoyl}-6-aminohexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)C(O)(C(=O)NCCCCCC(O)=O)CCCC)NC1=CC=CC=C1 LYAVXWPXKIFHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241000083513 Punctum Species 0.000 description 1
- 244000294611 Punica granatum Species 0.000 description 1
- 235000014360 Punica granatum Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 description 1
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 description 1
- 235000002118 Vaccinium oxycoccus Nutrition 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001452 anthocyanidin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000007529 anxiety like behavior Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 235000021329 brown rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 description 1
- 229940109248 cromoglycate Drugs 0.000 description 1
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 235000015897 energy drink Nutrition 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N flavylium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=[O+]1 NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 235000021552 granulated sugar Nutrition 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 101150026046 iga gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 229960003630 ketotifen fumarate Drugs 0.000 description 1
- YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N ketotifen fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 YNQQEYBLVYAWNX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- PXUQTDZNOHRWLI-OXUVVOBNSA-O malvidin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 PXUQTDZNOHRWLI-OXUVVOBNSA-O 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- GXPTVXHTZZVLMQ-GCGJSEPQSA-N myrtillin Natural products O[C@H]1O[C@@H](OCC2=C(OC3=CC(=O)C=C(O)C3=C2)c4cc(O)c(O)c(O)c4)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GXPTVXHTZZVLMQ-GCGJSEPQSA-N 0.000 description 1
- ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N neostigmine Chemical compound CN(C)C(=O)OC1=CC=CC([N+](C)(C)C)=C1 ALWKGYPQUAPLQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002362 neostigmine Drugs 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940068988 potassium aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000004320 sodium erythorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010352 sodium erythorbate Nutrition 0.000 description 1
- RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N sodium;(2r)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethanolate Chemical compound [Na+].[O-]C[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O RBWSWDPRDBEWCR-RKJRWTFHSA-N 0.000 description 1
- GEYJUFBPCGDENK-UHFFFAOYSA-M sodium;3,8-dimethyl-5-propan-2-ylazulene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CC(C)C1=CC=C(C)C2=C(S([O-])(=O)=O)C=C(C)C2=C1 GEYJUFBPCGDENK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 235000011496 sports drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000000194 supercritical-fluid extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 229940021790 tetrahydrozoline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Botany (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
本発明は、涙液分泌を増加させるための眼用組成物、さらに詳しくは眼への過度な負荷により涙腺の機能が低下し、分泌量の減少した涙液を増加させるための眼用組成物に関する。
涙液は、眼球の最外層を覆う厚さ約７μｍの薄い液層である。涙液は、表層から、油層・水層・ムチン層の３層構造を有しており、これらの各層が互いに影響し、涙液の構造を整えている。また、これらの涙液の各層には、例えば、ラクトフェリン、リゾチーム、ＩｇＡ、ＩｇＧおよびアルブミン等のタンパク質、ワックス、コレステロール、糖質、ムチン等の種々の成分が含有されている。これらの成分を含有する涙液の機能としては、眼表面の環境を湿潤に保つとともに、外界から侵入する病原体等からの感染防御、多数の生理活性物質の供給および無血管組織である角膜への酸素供給等が挙げられる。
このように、涙液は様々な機能を有しているが、例えば、涙液の分泌に異常が起こり、その量的・質的変化によって、涙液の蒸発量が増加した場合等には、涙液の機能が正常に機能しなくなることがある。こうした涙液異常が生じた場合、自覚症状として眼の乾燥等のドライアイ症状を訴える症例が多い。
このドライアイ症状が引き起こされる原因は様々なものが報告されているが、近年注目されているものの一つとして、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）のディスプレイ画面(ＶＤＴ)を見ながら行う作業(ＶＤＴ作業)による眼への負荷がある。
このドライアイ症状が引き起こされる原因は様々なものが報告されているが、近年注目されているものの一つとして、パーソナルコンピュータ（ＰＣ）のディスプレイ画面(ＶＤＴ)を見ながら行う作業(ＶＤＴ作業)による眼への負荷がある。
近年、ＩＴ技術の向上と基盤整備の充実に伴って、日常生活の中でＰＣを使用する機会が飛躍的に増加した。Ｉｎｔｅｌ社が概算したところ、世界には約１０億台のインターネットに接続したＰＣがあると言われており、今やオフィスワーカーのほとんどがＶＤＴを見ながら仕事を行っている。このＰＣの使用頻度の増加に伴い、ＶＤＴ作業が原因と考えられる視覚障害を伴った眼精疲労やドライアイ症状を訴える人の増加が確認されており、先進工業国では重大な健康問題として取り上げられ始めている。ドライアイ症状は、ＶＤＴ作業によって瞬き回数が通常の４分の１程度に減り、涙液の蒸発量が増えることが一因と考えられているが、本発明者らはＶＤＴ作業のような目への過度な負荷によって涙腺機能が低下し、涙液の分泌量が減少していることを新たに見出した。
また、この眼への負荷は酸化ストレスであることが疑われており、２００７年の中村らの報告（非特許文献１）によると、ＶＤＴ作業によって引き起こされる角膜上皮障害は酸化ストレスによるものであることが示されている。
また、この眼への負荷は酸化ストレスであることが疑われており、２００７年の中村らの報告（非特許文献１）によると、ＶＤＴ作業によって引き起こされる角膜上皮障害は酸化ストレスによるものであることが示されている。
現在、このような眼精疲労や眼の乾燥等の不快症状を緩和する方法として、人工涙液を点眼することにより不足した涙液を外部から補充する方法や、涙点を閉鎖する方法等が知られている。しかしながら、いずれの方法も一時的な対症療法に過ぎないものであり、満足のいくものではない。それゆえ、このような対症療法ではなく、減少した涙液の分泌量を増加させることによって、眼の乾燥、異物感、眼の不快感、眼の疲れ等の症状を根本的に改善する方法や、上述した効果のある組成物が求められている。
更に、ドライアイは、涙腺組織における活性酸素が関与し、ドライアイを予防、治療するために涙腺組織における活性酸素の生成を抑制する必要がある。
Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ＆ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， Ａｐｒｉｌ ２００７， Ｖｏｌ．４８， Ｎｏ．４， ｐ１５５２−１５５８「Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ｏｎ Ｃｏｒｎｅａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ａ Ｂｌｉｎｋ−Ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄ Ｄｒｙ Ｅｙｅ
このような、背景の下、本発明者らは、マキベリー（Maquiberry）の抽出物が涙液の分泌能低下を抑制し、さらに涙腺組織における活性酸素の生成を抑制すること知見した。そして、マキベリーの抽出物に多く含まれるデルフィニジン（Delphinidin）の配糖体が上記生理活性に重要な役割を果たすことを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明の目的は、マキベリー抽出物、若しくはデルフィニジン（Delphinidin）配糖体により、涙液の分泌能低下を抑制し、さらに涙腺組織における活性酸素の生成を抑制する新規な成分のドライアイ予防・治療剤を提供することを目的とする。
すなわち、本発明の目的は、マキベリー抽出物、若しくはデルフィニジン（Delphinidin）配糖体により、涙液の分泌能低下を抑制し、さらに涙腺組織における活性酸素の生成を抑制する新規な成分のドライアイ予防・治療剤を提供することを目的とする。
上記課題を解決するための本発明の特徴は以下の通りである。
１．マキベリー抽出物を有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
２．マキベリーから抽出されるデルフィニジン（Delphinidin）配糖体を有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
３．Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideのうち少なくとも一種を有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
４．Delphinidin-3,5-diglucosideを有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
５．Delphinidin-3,5-diglucosideを含むマキベリー抽出物を有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
６．マキベリー抽出物を有効成分として含有する、涙液分泌能低下抑制剤。
７．マキベリーから抽出されるデルフィニジン（Delphinidin）配糖体を有効成分として含有する、涙液分泌能低下抑制剤。
８．Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideを有効成分として含有する、涙液分泌能低下抑制剤。
９．Delphinidin-3,5-diglucosideを含むマキベリー抽出物を有効成分として含有する、涙液分泌能低下抑制剤。
１０．マキベリー抽出物を有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１１．マキベリーから抽出されるデルフィニジン（Delphinidin）配糖体を有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１２．Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideのうち少なくとも一種を有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１３．Delphinidin-3,5-diglucosideを有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１４．Delphinidin-3,5-diglucosideを含むマキベリー抽出物を有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１．マキベリー抽出物を有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
２．マキベリーから抽出されるデルフィニジン（Delphinidin）配糖体を有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
３．Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideのうち少なくとも一種を有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
４．Delphinidin-3,5-diglucosideを有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
５．Delphinidin-3,5-diglucosideを含むマキベリー抽出物を有効成分として含有する、ドライアイ予防・治療剤。
６．マキベリー抽出物を有効成分として含有する、涙液分泌能低下抑制剤。
７．マキベリーから抽出されるデルフィニジン（Delphinidin）配糖体を有効成分として含有する、涙液分泌能低下抑制剤。
８．Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideを有効成分として含有する、涙液分泌能低下抑制剤。
９．Delphinidin-3,5-diglucosideを含むマキベリー抽出物を有効成分として含有する、涙液分泌能低下抑制剤。
１０．マキベリー抽出物を有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１１．マキベリーから抽出されるデルフィニジン（Delphinidin）配糖体を有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１２．Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideのうち少なくとも一種を有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１３．Delphinidin-3,5-diglucosideを有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
１４．Delphinidin-3,5-diglucosideを含むマキベリー抽出物を有効成分として含有する、涙腺組織における活性酸素生成抑制剤。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明のドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤は、マキベリー抽出物またはマキベリーから抽出されるデルフィニジン（Delphinidin）配糖体を有効成分として含有する。
また、本発明のドライアイ予防・治療剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤は、Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideのうち少なくとも一種以上を有効成分として含有する。
本発明のドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤は、マキベリー抽出物またはマキベリーから抽出されるデルフィニジン（Delphinidin）配糖体を有効成分として含有する。
また、本発明のドライアイ予防・治療剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤は、Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideのうち少なくとも一種以上を有効成分として含有する。
上記Delphinidinは、下記化学式（１）に示された化合物である。
Delphinidinは、アントシアニジンの一種であり、植物の主要な色素として知られる抗酸化物質である。なお、アントシアニジンはアグリコンとして糖や糖鎖と結びついてアントシアニン（配糖体）となる。
Delphinidinを得る方法は特に限定されないが、植物から抽出したものを用いても良いし、化学的に合成したものを用いても良い。もちろんDelphinidinの市販品（たとえばEXTRASYNTHESE社製）を用いても良い。
Delphinidinを得る方法は特に限定されないが、植物から抽出したものを用いても良いし、化学的に合成したものを用いても良い。もちろんDelphinidinの市販品（たとえばEXTRASYNTHESE社製）を用いても良い。
本発明に使用するDelphinidin配糖体としては、例えば、下記化学式（２）に示されるものが挙げられる。
上記Delphinidin配糖体は特に限定されないが、例えば、Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside、Delphinidin-3,5-diglucoside、Delphinidin-3-sambubioside、およびDelphinidin-3-glucoside等であることが好ましい。これらの化合物は、上記化学式（２）で示された化合物のうちＲ１〜Ｒ３に下記表１に示されたものが置換されたものである。なお、これらは１種のみ用いても良いし、２種以上併用しても良い。
Delphinidin配糖体を得る方法は特に限定されないが、植物からの抽出したものを用いても良いし、化学的に合成したものを用いても良い。植物から抽出する場合は、マキベリーの他、ビルベリー、カシス、クランベリー、コンコード (ブドウ)、ザクロ等を原料として用いることができるが、特にマキベリーから抽出することが好ましい。マキベリーには、本発明の有効成分となるDelphinidin配糖体が高濃度に含有されているため、その抽出が容易だからである。更に市販品を用いても良い。
マキベリー（Aristotelia Chilensisともいう。）は、南アメリカのチリ南部原産のベリー系の植物であり抗酸化作用が非常に高いことが知られている。
また、マキベリーは、Delphinidin配糖体であるおよびDelphinidin-3-sambubioside-5-glucosideおよびDelphinidin-3,5-O-diglucosideを含有することが知られている。なお、これらの成分は他のベリー系、例えば、ビルベリーやカシス（ブラックカラント）には含有していない。
また、マキベリーは、Delphinidin配糖体であるおよびDelphinidin-3-sambubioside-5-glucosideおよびDelphinidin-3,5-O-diglucosideを含有することが知られている。なお、これらの成分は他のベリー系、例えば、ビルベリーやカシス（ブラックカラント）には含有していない。
発明者らの研究によれば、マキベリーには、Delphinidin配糖体として、上記Delphinidin-3-sambubioside-5-glucosideおよびDelphinidin-3,5-diglucosideに加え、Delphinidin-3-sambubiosideおよびDelphinidin-3-glucosideが含まれることが確認されている。特に、Delphinidin-3,5-diglucosideは、その活性に優れ、ドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤の有効成分として効果的に作用する。
上記マキベリー抽出物におけるDelphinidin配糖体の含有量は特に限定されないが、上記マキベリー抽出物を１００ｗｔ％とした場合、Delphinidin-3,5-O-diglucosideを６〜２５ｗｔ％、好ましくは１０〜２０ｗｔ％含有し、更にDelphinidin-3-sambubioside-5-glucoside を１〜１０ｗｔ％好ましくは４〜８ｗｔ％含有することが好ましい。
本発明において、植物原料としてマキベリーから有効成分であるDelphinidin配糖体を抽出する場合、その部位は特に限定されず、例えば、果実、種子、花、葉、根、茎等を用いることができ、特に果実を用いることが好ましい。上記有効成分を高濃度に抽出することができるからである。
抽出溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、酢酸エチル等の極性溶媒を使用することができる。これらの溶媒を２種以上混合してもよい。
望ましくは、水エタノールまたはこれらの混合物である含水エタノールを抽出溶媒として用いると、有効成分が効率よく抽出される。
望ましくは、水エタノールまたはこれらの混合物である含水エタノールを抽出溶媒として用いると、有効成分が効率よく抽出される。
抽出溶媒として水を用いる場合、水の種類は、特に限定されず、水道水、蒸留水、ミネラル水、アルカリイオン水、深層水等を使用することができる。
抽出溶媒としての含水エタノールを用いる場合、エタノールの濃度は特に限定されないが、特にエタノール濃度１０〜９０％（wt／wt）、望ましくはエタノール濃度２０〜８０％（wt／wt）であるとよい。エタノール濃度９０％（wt／wt）以下としたのは、エタノール濃度が高すぎると、マキベリー中の油分が含水エタノール中に溶け出しやすくなるからである。
抽出温度としては、２０〜８０℃、望ましくは４０〜５０℃程度で行うとよい。抽出温度が低すぎると、有効成分が抽出されにくくなり、抽出温度が高すぎると、有効成分が分解し、生理活性（健康機能性）が低下するためである。
抽出方法としては、撹拌抽出、連続抽出、浸漬抽出、向流抽出、超臨界抽出など任意の方法を採用することができ、室温ないし還流加熱下において任意の装置を使用することができる。
具体的な抽出方法を示すと、抽出溶媒を満たした処理槽に原料（マキベリー果実等）を投入し、攪拌しながら有効成分を溶出させる。例えば、抽出溶媒として含水エタノールを用いる場合には、抽出原料の２〜１００倍量程度（重量比）の抽出溶媒を使用し、３０分〜２時間程度抽出を行う。溶媒中に有効成分を溶出させた後、ろ過して抽出残渣を除くことによって抽出液を得る。
その後、常法に従って抽出液に希釈、濃縮、精製、乾燥等の処理を施し、本発明によるドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤とする。
精製方法は、合成吸着樹脂、ゲル濾過樹脂等に抽出液を通して有効成分を吸着させ、これをメタノール、エタノール等で溶出させて濃縮を行うとよい。
精製方法は、合成吸着樹脂、ゲル濾過樹脂等に抽出液を通して有効成分を吸着させ、これをメタノール、エタノール等で溶出させて濃縮を行うとよい。
本発明のドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤は、各種飲食品の素材として使用することができる。飲食品としては、例えば、菓子類（ガム、キャンディー、キャラメル、チョコレート、クッキー、スナック、ゼリー、グミ、錠菓等）、麺類（そば、うどん、ラーメン等）、乳製品（ミルク、アイスクリーム、ヨーグルト等）、調味料（味噌、醤油等）、スープ類、飲料（ジュース、コーヒー、紅茶、茶、炭酸飲料、スポーツ飲料等）をはじめとする一般食品や、健康食品（錠剤、カプセル等）、栄養補助食品（栄養ドリンク等）が挙げられる。これらの飲食品に本発明のドライアイ予防・治療剤を適宜配合するとよい。
これら飲食品には、その種類に応じて種々の成分を配合することができ、例えば、ブドウ糖、果糖、ショ糖、マルトース、ソルビトール、ステビオサイド、コーンシロップ、乳糖、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、乳酸、Ｌ−アスコルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、エリソルビン酸ナトリウム、グリセリン、プロピレングリコール、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、アラビアガム、カラギーナン、カゼイン、ゼラチン、ペクチン、寒天、ビタミンＢ類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酸類、カルシウム塩類、色素、香料、保存剤の食品素材を使用することができる。
具体的な製法としては、ドライアイ予防・治療剤を粉末セルロースとともにスプレードライまたは凍結乾燥し、これを粉末、顆粒、打錠または溶液にすることで容易に飲食品（インスタント食品等）に含有させることができる。また、前記ドライアイ予防・治療剤を、例えば、油脂、エタノール、グリセリンあるいはこれらの混合物に溶解して液状にし、飲料に添加するか、固形食品に添加することが可能である。必要に応じてアラビアガム、デキストリン等のバインダーと混合して粉末状あるいは顆粒状にし、飲料に添加するか固形食品に添加することも可能である。
本発明のドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤を飲食品に適用する場合の添加量としては、病気予防や健康維持が主な目的であるので、飲食品に対して有効成分の含量が合計１〜２０wt％以下であるのが好ましい。
本発明のドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤は、薬品（医薬品および医薬部外品を含む。）の素材として用いてもよい。薬品製剤用の原料に、本発明のドライアイ予防・治療剤を適宜配合して製造することができる。本発明のドライアイ予防・治療剤に配合しうる製剤原料としては、例えば、賦形剤（ブドウ糖、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等）、結合剤（蒸留水、生理食塩水、エタノール水、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等）、崩壊剤（アルギン酸ナトリウム、カンテン、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖、アラビアゴム末、ゼラチン、エタノール等）、崩壊抑制剤（白糖、ステアリン、カカオ脂、水素添加油等）、吸収促進剤（第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等）、吸着剤（グリセリン、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、硅酸等）、滑沢剤（精製タルク、ステアリン酸塩、ポリエチレングリコール等）などが挙げられる。
本発明のドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤の投与方法は、一般的には、錠剤、丸剤、軟・硬カプセル剤、細粒剤、散剤、顆粒剤、液剤等の形態で経口投与することができるが、非経口投与であってもよい。非経口剤として投与する場合は、溶液の状態、または分散剤、懸濁剤、安定剤などを添加した状態で、局所組織内投与、皮内、皮下、筋肉内および静脈内注射などによることができる。また、坐剤などの形態としてもよい。更に、点眼薬として投与することができる。
投与量は、投与方法、病状、患者の年齢等によって変化し得るが、大人では、通常、１日当たり有効成分として０．５〜５０００ｍｇ、子供では通常０．５〜３０００ｍｇ程度投与することができる。
ドライアイ予防・治療剤の配合比は、剤型によって適宜変更することが可能であるが、通常、経口または粘膜吸収により投与される場合は約０．３〜１５．０wt％、非経口投与による場合は、０．０１〜１０wt％程度にするとよい。なお、投与量は種々の条件で異なるので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また、範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
ドライアイ予防・治療剤の配合比は、剤型によって適宜変更することが可能であるが、通常、経口または粘膜吸収により投与される場合は約０．３〜１５．０wt％、非経口投与による場合は、０．０１〜１０wt％程度にするとよい。なお、投与量は種々の条件で異なるので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また、範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
以下、本発明の実施例を説明する。なお、以下に示す実施例は、本発明によって得られるドライアイ予防・治療剤、涙液分泌能低下抑制剤、または涙腺組織における活性酸素生成抑制剤の各種作用・効果等の確認のために説明するもので、本発明の範囲は、これらの製品および製法に限定されるものではない。
［実施例１：マキベリー抽出物の調製］
マキベリー（Aristotelia Chilensis）の果実を蒸留水を用いて５０℃にて攪拌抽出を行った。その後、抽出液をろ過し、合成吸着剤カラムに通液し、８０％エタノール水溶液で有効成分を含むマキベリー抽出液（マキベリーエキス）を溶出した。その後、乾燥してマキベリー抽出物（実施例１）を得た。実施例１のマキベリー抽出物をHPLCにて分析した結果、Delphinidin 3,5- diglucosideを12.26％、Delphinidin 3-sambubioside-5-glucoside を7.76％含有することが確認された。
マキベリー（Aristotelia Chilensis）の果実を蒸留水を用いて５０℃にて攪拌抽出を行った。その後、抽出液をろ過し、合成吸着剤カラムに通液し、８０％エタノール水溶液で有効成分を含むマキベリー抽出液（マキベリーエキス）を溶出した。その後、乾燥してマキベリー抽出物（実施例１）を得た。実施例１のマキベリー抽出物をHPLCにて分析した結果、Delphinidin 3,5- diglucosideを12.26％、Delphinidin 3-sambubioside-5-glucoside を7.76％含有することが確認された。
［実施例２〜５：マキベリーエキスから関与成分の単離］
これまでにマキベリーエキスにマウスドライアイモデルでの改善作用が明らかとなっている。そこで、活性成分探索のために、マキベリーエキスよりアントシアニン成分の単離・精製を行った。
単離・精製の方法は、実施例１の調製法により得られるマキベリーエキス（0.25 g/5 ml）を綿栓ろ過し、その後ODS Sep-Pak (Waters社製)に通した。そして、分取用HPLCにて単離・精製を行った。条件は以下のとおりである。
移動相：25%MeOH 0.3%TFA
UV：520nm
流量：9.0 ml/min
カラム：Inertsil PREP-ODS 20×250 mm
これまでにマキベリーエキスにマウスドライアイモデルでの改善作用が明らかとなっている。そこで、活性成分探索のために、マキベリーエキスよりアントシアニン成分の単離・精製を行った。
単離・精製の方法は、実施例１の調製法により得られるマキベリーエキス（0.25 g/5 ml）を綿栓ろ過し、その後ODS Sep-Pak (Waters社製)に通した。そして、分取用HPLCにて単離・精製を行った。条件は以下のとおりである。
移動相：25%MeOH 0.3%TFA
UV：520nm
流量：9.0 ml/min
カラム：Inertsil PREP-ODS 20×250 mm
マキベリーエキスの成分単離・精製を行った結果、
Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside（Fr.1:実施例２）を6.3 mg、
Delphinidin-3,5-diglucoside（Fr.2:実施例３）を6.3 mg、
Delphinidin-3-sambubioside（Fr.5:実施例４）を2.5 mg、
Delphinidin-3-glucoside（Fr.6:実施例５）を4.8 mg
をそれぞれ単離することができた。それぞれの純度は95%以上である。
このときのＨＰＬＣチャートを図７〜図１１に示す。
Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside（Fr.1:実施例２）を6.3 mg、
Delphinidin-3,5-diglucoside（Fr.2:実施例３）を6.3 mg、
Delphinidin-3-sambubioside（Fr.5:実施例４）を2.5 mg、
Delphinidin-3-glucoside（Fr.6:実施例５）を4.8 mg
をそれぞれ単離することができた。それぞれの純度は95%以上である。
このときのＨＰＬＣチャートを図７〜図１１に示す。
［試験例１：マウスストレス性ドライアイモデルを用いた涙液分泌能低下抑制作用の評価］
（１−１）試験条件
マキベリー抽出物（実施例１）について、以下の方法により、マウスストレス性ドライアイモデルにおける涙液分泌能の低下抑制作用の評価を行った。
試験動物としてC57BL／6、雌、10週齢のマウスを用いた。例数は各群5-10匹とした。
涙液分泌能、低下処置（ストレス負荷）は、文献（Tracy L. Bale1, Angelo Contarino, George W. Smith, Raymond Chan, Lisa H. Gold, Paul E. Sawchenko: Mice deficient for corticotropin-releasing hormone receptor-2 display anxiety-like behaviour and are hypersensitive to stress. Nature Genetics. 24: 410−414, 2000.）に則して行った。即ち、マウスを、1日4時間、呼吸/排泄可能な処置を施したポリプロピレン製遠沈管（容量約60ml）内に拘束する。拘束中はマウス顔面に送風（風速0.5〜1.0 m/s）を行った。拘束処置時間以外はケージ内で餌と飲料は自由摂取とした。一連の処置を投与期間中、反復行った。
投与は、以下の用量のマキベリー抽出物（実施例１）を蒸留水に適量溶解後、1日当たり下記用量となるよう、ストレス負荷前に経口ゾンデを用いて行った。
用量： 4 mg/kg, 20 mg/kg
対照：蒸留水（vehicle）
回数：1日1回、４日又は8日間反復
（１−１）試験条件
マキベリー抽出物（実施例１）について、以下の方法により、マウスストレス性ドライアイモデルにおける涙液分泌能の低下抑制作用の評価を行った。
試験動物としてC57BL／6、雌、10週齢のマウスを用いた。例数は各群5-10匹とした。
涙液分泌能、低下処置（ストレス負荷）は、文献（Tracy L. Bale1, Angelo Contarino, George W. Smith, Raymond Chan, Lisa H. Gold, Paul E. Sawchenko: Mice deficient for corticotropin-releasing hormone receptor-2 display anxiety-like behaviour and are hypersensitive to stress. Nature Genetics. 24: 410−414, 2000.）に則して行った。即ち、マウスを、1日4時間、呼吸/排泄可能な処置を施したポリプロピレン製遠沈管（容量約60ml）内に拘束する。拘束中はマウス顔面に送風（風速0.5〜1.0 m/s）を行った。拘束処置時間以外はケージ内で餌と飲料は自由摂取とした。一連の処置を投与期間中、反復行った。
投与は、以下の用量のマキベリー抽出物（実施例１）を蒸留水に適量溶解後、1日当たり下記用量となるよう、ストレス負荷前に経口ゾンデを用いて行った。
用量： 4 mg/kg, 20 mg/kg
対照：蒸留水（vehicle）
回数：1日1回、４日又は8日間反復
飼育条件は以下のとおりである。
温度：23±5℃
湿度：70±15％
照明：8時から20時まで点灯、20時から翌朝8時まで消灯
飼料および給水：固形飼料、水道水を自由摂取
温度：23±5℃
湿度：70±15％
照明：8時から20時まで点灯、20時から翌朝8時まで消灯
飼料および給水：固形飼料、水道水を自由摂取
涙液分泌量の測定は、次に示す方法で行った。即ち、マウス左右、外眼角に綿糸（ZONE-QUICK、昭和薬品化工株式会社）を15秒、挿入し、綿糸が涙液の浸透により褐色変色した長さを、0.5mmの精度で測定した。測定はストレス負荷前（初期値）、ストレス負荷期間中は投与目の翌日、ストレス負荷前に実施した。左右眼の平均値を、個体の涙液分泌量とした。
統計解析は次に示す方法で行った。即ち、初期値と投与4日目の比較では対応のあるt検定を、群間の比較では対応のないt検定もしくはDunnet 法による多重比較検定を行った。
（１−２）結果および試験例１における実施例の効果
（Ａ）4日間反復投与における結果（図１および図２）
4日間反復投与によるマウスストレス性ドライアイモデルにおけるマキベリー抽出物投与後の涙液分泌能変化（測定値）の結果を図１に示す。涙液量はマキベリー抽出物投与群およびvehicle投与群ともに減少傾向を示し、特にvehicle投与群については、初期値に比較し投与1日目、4日目に有意に減少した。
投与前値（初期値）に対する変動比を図２に示す。図２に示すように、初期値に対する投与4日目の変動比ではマキベリー抽出物は、20 mg/kg投与群においてvehicle投与群に対し有意に、変動が小さかった。以上により、本実施例のマキベリー抽出物は涙液分泌能の低下を抑制する作用を有し、ドライアイ予防・治療剤として有効であることが確認された。
（Ａ）4日間反復投与における結果（図１および図２）
4日間反復投与によるマウスストレス性ドライアイモデルにおけるマキベリー抽出物投与後の涙液分泌能変化（測定値）の結果を図１に示す。涙液量はマキベリー抽出物投与群およびvehicle投与群ともに減少傾向を示し、特にvehicle投与群については、初期値に比較し投与1日目、4日目に有意に減少した。
投与前値（初期値）に対する変動比を図２に示す。図２に示すように、初期値に対する投与4日目の変動比ではマキベリー抽出物は、20 mg/kg投与群においてvehicle投与群に対し有意に、変動が小さかった。以上により、本実施例のマキベリー抽出物は涙液分泌能の低下を抑制する作用を有し、ドライアイ予防・治療剤として有効であることが確認された。
（Ｂ）8日間反復投与における結果（図３）
８日間反復投与によるマウスストレス性ドライアイモデルにおけるマキベリー抽出物投与後の涙液分泌能変化（測定値）の結果を図３に示す。図３に示すように、投与3、5、8日目においてマキベリー抽出物20 mg/kg投与群において、vehicle投与群に比較し有意に涙液分泌量が多かった。以上により、本実施例のマキベリー抽出物は涙液分泌能の低下を抑制する作用を有し、ドライアイ予防・治療剤として有効であることが確認された。
８日間反復投与によるマウスストレス性ドライアイモデルにおけるマキベリー抽出物投与後の涙液分泌能変化（測定値）の結果を図３に示す。図３に示すように、投与3、5、8日目においてマキベリー抽出物20 mg/kg投与群において、vehicle投与群に比較し有意に涙液分泌量が多かった。以上により、本実施例のマキベリー抽出物は涙液分泌能の低下を抑制する作用を有し、ドライアイ予防・治療剤として有効であることが確認された。
［試験例２：マウス摘出涙腺を用いた、マキベリー抽出物の活性酸素種抑制作用の評価１］
（２−１）試験条件
マウスin vivoモデルでマキベリー抽出物（実施例１）の涙腺組織における活性酸素種に対する作用を以下の条件により評価した。
マウスへの投与方法は、マキベリー抽出物（実施例１）を蒸留水に適量溶解後、1日当たり下記用量となるよう、ストレス負荷前に経口ゾンデを用いて投与した。
動物：C57BL/6、雌性、10週齢
用量： 4 mg/kg, 20 mg/kg。
対照：蒸留水（vehicle）。
回数：1日1回、8日間反復投与。
例数：各群5-10匹
（２−１）試験条件
マウスin vivoモデルでマキベリー抽出物（実施例１）の涙腺組織における活性酸素種に対する作用を以下の条件により評価した。
マウスへの投与方法は、マキベリー抽出物（実施例１）を蒸留水に適量溶解後、1日当たり下記用量となるよう、ストレス負荷前に経口ゾンデを用いて投与した。
動物：C57BL/6、雌性、10週齢
用量： 4 mg/kg, 20 mg/kg。
対照：蒸留水（vehicle）。
回数：1日1回、8日間反復投与。
例数：各群5-10匹
マウスの飼育条件は、以下のとおりである。
温度：23±5℃
湿度：70±15％
照明：8時から20時まで点灯、20時から翌朝8時まで消灯
飼料、給水：固形飼料、水道水を自由摂取
温度：23±5℃
湿度：70±15％
照明：8時から20時まで点灯、20時から翌朝8時まで消灯
飼料、給水：固形飼料、水道水を自由摂取
活性酸素種抑制作用の評価は、下記の方法により行った。
チューブに摘出涙腺を採取し、25mg tissue/mLとなるように冷PBSを添加した。その後、ジルコニアビーズを加え、ビーズ式破砕装置で涙腺組織を破砕し、細胞懸濁液を50μLずつ分注した。その後、細胞懸濁液に実施例１（1、10μg/mL)のマキベリー抽出物を添加し、活性酸素種としてのDCFH-DA液を終濃度75μMとなるように添加した。そして、37℃、60分間インキュベート後、細胞をPBSで洗浄し、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定（λ 485/528）した。
尚、比較例として、ルテイン（Lutein）10μg/mL（比較対照）についても同様の試験を行った。その結果を図４に示す。
更に、比較例として、ビルベリーエキス（インディナ社製）およびブラックカラントエキス（タマ生化学株式会社製）についても同様の試験を行った。その結果を図５に示す。
チューブに摘出涙腺を採取し、25mg tissue/mLとなるように冷PBSを添加した。その後、ジルコニアビーズを加え、ビーズ式破砕装置で涙腺組織を破砕し、細胞懸濁液を50μLずつ分注した。その後、細胞懸濁液に実施例１（1、10μg/mL)のマキベリー抽出物を添加し、活性酸素種としてのDCFH-DA液を終濃度75μMとなるように添加した。そして、37℃、60分間インキュベート後、細胞をPBSで洗浄し、蛍光プレートリーダーで蛍光強度を測定（λ 485/528）した。
尚、比較例として、ルテイン（Lutein）10μg/mL（比較対照）についても同様の試験を行った。その結果を図４に示す。
更に、比較例として、ビルベリーエキス（インディナ社製）およびブラックカラントエキス（タマ生化学株式会社製）についても同様の試験を行った。その結果を図５に示す。
更に、Fr.1:Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside（実施例２）、
Fr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）、
Fr.5:Delphinidin-3-sambubioside（実施例４）、
Fr.6:Delphinidin-3-glucoside（実施例５）
についても同様の試験を行った。その結果を図６に示す。
Fr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）、
Fr.5:Delphinidin-3-sambubioside（実施例４）、
Fr.6:Delphinidin-3-glucoside（実施例５）
についても同様の試験を行った。その結果を図６に示す。
（２−２）結果および試験例２における実施例の効果
図４に示すように、マキベリー抽出物（10μg/mL)において、涙腺組織における活性酸素種を有意に抑制した。更に、同じく抗酸化作用を有し、眼病予防効果があるとされるルテインと比較しても、優れた涙腺組織における活性酸素抑制効果を有することが確認された。
また、図５に示すように、ビルベリーエキス（Bilberry）およびカシスエキス（black currant）と比較してマキベリーエキスは活性酸素を有意に抑制した。これにより、マキベリー抽出物は、ドライアイ予防・治療剤として有効であり、更に、マキベリー抽出物は他の成分と比較しても優れたドライアイ予防・治療効果を有することが確認された。なお、図５において、「１」、「３」、「１０」は、それぞれ植物抽出物の添加量μg/mLを示し、「Maquiberry」は実施例１におけるマキベリーエキスである。
図４に示すように、マキベリー抽出物（10μg/mL)において、涙腺組織における活性酸素種を有意に抑制した。更に、同じく抗酸化作用を有し、眼病予防効果があるとされるルテインと比較しても、優れた涙腺組織における活性酸素抑制効果を有することが確認された。
また、図５に示すように、ビルベリーエキス（Bilberry）およびカシスエキス（black currant）と比較してマキベリーエキスは活性酸素を有意に抑制した。これにより、マキベリー抽出物は、ドライアイ予防・治療剤として有効であり、更に、マキベリー抽出物は他の成分と比較しても優れたドライアイ予防・治療効果を有することが確認された。なお、図５において、「１」、「３」、「１０」は、それぞれ植物抽出物の添加量μg/mLを示し、「Maquiberry」は実施例１におけるマキベリーエキスである。
また、図６に示すように、Fr.1:Delphinidin-3-sambubioside-5-glucoside（実施例２）Fr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３），Fr.5:Delphinidin-3-sambubioside（実施例４）およびFr.6:Delphinidin-3-glucoside（実施例５）の各成分について、活性酸素を有意に抑制することが確認された。これにより、マキベリーエキスに含まれるこれらの成分がドライアイ予防・治療効果における関与成分であることが確認された。
［試験例３：マウス摘出涙腺を用いた、マキベリー抽出物の活性酸素種抑制作用の評価２］
（３−１）試験条件
更に、Fr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）およびFr.6:Delphinidin-3-glucoside（実施例５）と、Delphinidin 3-rutinoside（カシスに含まれる成分、比較例１）とについて、試験例２と同様の評価を行った。その結果を図１２に示す。
（３−１）試験条件
更に、Fr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）およびFr.6:Delphinidin-3-glucoside（実施例５）と、Delphinidin 3-rutinoside（カシスに含まれる成分、比較例１）とについて、試験例２と同様の評価を行った。その結果を図１２に示す。
また、Fr.6:Delphinidin-3-glucoside（実施例５）とその他のアントシアニン類（Petunidin-3-glucoside、Peonidin-3-glucoside、Malvidin-3-Glucoside、Cyanidin-3-glucoside）とについても、試験例２と同様の同様の評価を行った。その結果を図１３に示す。
（３−２）結果および試験例３における実施例の効果
図１２に示すように、Delphinidin-3-rutinoside（比較例１）は活性酸素を抑制せず、Fr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）およびFr.6:Delphinidin-3-glucoside（実施例５）は活性酸素を抑制し、特にマキベリー固有の成分であるFr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）について優れた活性酸素の抑制作用を示した。
これにより、他のDelphinidin配糖体と比較して、マキベリーに含まれる固有の成分であるFr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）において特に優れたドライアイ予防・治療効果を有することが確認された。
また、図１３に示すように、他のアントシアニンと比較して、マキベリー固有の成分であるFr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）が特に優れた涙腺細胞における活性酸素抑制作用を示した。これにより、マキベリーに含まれるアントシアニンがより優れたドライアイ予防・治療作用を有することが確認された。
図１２に示すように、Delphinidin-3-rutinoside（比較例１）は活性酸素を抑制せず、Fr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）およびFr.6:Delphinidin-3-glucoside（実施例５）は活性酸素を抑制し、特にマキベリー固有の成分であるFr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）について優れた活性酸素の抑制作用を示した。
これにより、他のDelphinidin配糖体と比較して、マキベリーに含まれる固有の成分であるFr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）において特に優れたドライアイ予防・治療効果を有することが確認された。
また、図１３に示すように、他のアントシアニンと比較して、マキベリー固有の成分であるFr.2:Delphinidin-3,5-diglucoside（実施例３）が特に優れた涙腺細胞における活性酸素抑制作用を示した。これにより、マキベリーに含まれるアントシアニンがより優れたドライアイ予防・治療作用を有することが確認された。
［試験例４：マキベリーエキス含有成分の涙腺細胞における取り込み試験］
（４−１）試験の目的
試験例１により、マキベリーエキスにドライアイ抑制作用が認められている。また、ビルベリーおよびカシスと比較して強い作用が明らかとなっている。さらに、成分においてもマキベリー特有のアントシアニンであるdelphinidin-3, 5-diglucoside（実施例３）が他のアントシアニンであるdelphinidin-3-glucoside（ビルベリーの主アントシアニン）およびdelphinidin-3-rutinoside（カシスの主アントシアニン：比較例１）と比較して強い作用を示した。本試験では、上記の作用機序解明のためにHPLCを用いて涙腺細胞におけるアントシアニンの取り込み量を比較した。
（４−１）試験の目的
試験例１により、マキベリーエキスにドライアイ抑制作用が認められている。また、ビルベリーおよびカシスと比較して強い作用が明らかとなっている。さらに、成分においてもマキベリー特有のアントシアニンであるdelphinidin-3, 5-diglucoside（実施例３）が他のアントシアニンであるdelphinidin-3-glucoside（ビルベリーの主アントシアニン）およびdelphinidin-3-rutinoside（カシスの主アントシアニン：比較例１）と比較して強い作用を示した。本試験では、上記の作用機序解明のためにHPLCを用いて涙腺細胞におけるアントシアニンの取り込み量を比較した。
（４−２）試験条件
試験方法は下記の通り行った。涙腺細胞懸濁液に、終濃度100 nMになるように各種アントシアニン（delphinidin-3, 5-diglucoside、delphinidin-3-O-glucosideおよびdelphinidin-3-O-rutinoside）を添加した。
その後、37℃で30分間インキュベートをした後、細胞を洗浄後bufferに再懸濁しHPLCでアントシアニン含量を分析した。分析条件を下記に示す。
分析フロー
細胞懸濁液 50μL
↓
50μL加える（0.2% TFA-40% MeOH）
↓
シリンジフィルターでろ過
↓
HPLC分析
試験方法は下記の通り行った。涙腺細胞懸濁液に、終濃度100 nMになるように各種アントシアニン（delphinidin-3, 5-diglucoside、delphinidin-3-O-glucosideおよびdelphinidin-3-O-rutinoside）を添加した。
その後、37℃で30分間インキュベートをした後、細胞を洗浄後bufferに再懸濁しHPLCでアントシアニン含量を分析した。分析条件を下記に示す。
分析フロー
細胞懸濁液 50μL
↓
50μL加える（0.2% TFA-40% MeOH）
↓
シリンジフィルターでろ過
↓
HPLC分析
HPLC条件は、下記に示すとおりである。
カラム：YMC UltraHT Pro C18 φ2.0×100 mm
カラム温度：30℃
溶離液：A=0.3%TFA水溶液, B=アセトニトリル
グラジエント： 5%B (0 min) - 5%B (0.60 min) - 13%B (0.61 min) - 15%B (3.00 min) - 26%B (6.00 min) - 90%B (6.20 min) - 90%B (7.20 min) - 5%B (7.40 min) - 5%B (9.50 min)
流速：0.3 mL/min、注入量：50μL
定量限界：2 ng/mL (Cyanidin-3-O-glucoside)
参考文献：Exp. Eye Res, 83, 348 (2006)
J Agric. Food Chem, 49, 1546 (2001)
カラム：YMC UltraHT Pro C18 φ2.0×100 mm
カラム温度：30℃
溶離液：A=0.3%TFA水溶液, B=アセトニトリル
グラジエント： 5%B (0 min) - 5%B (0.60 min) - 13%B (0.61 min) - 15%B (3.00 min) - 26%B (6.00 min) - 90%B (6.20 min) - 90%B (7.20 min) - 5%B (7.40 min) - 5%B (9.50 min)
流速：0.3 mL/min、注入量：50μL
定量限界：2 ng/mL (Cyanidin-3-O-glucoside)
参考文献：Exp. Eye Res, 83, 348 (2006)
J Agric. Food Chem, 49, 1546 (2001)
（４−３）結果および試験例４における実施例の効果
涙腺細胞への取り込み試験を行った結果を図１４に示す。
涙腺細胞に対する各種アントシアニンの取り込み量（Mean±SE, n=6, Delphinidin-3, 5-diglucoside; D3G5G、Delphinidin-3-glucoside; D3G、Delphinidin-3-rutinoside; D3R）を比較した結果、マキベリー特有成分であるdelphinidin-3, 5-diglucoside (D3G5G)は、delphinidin-3-glucoside (D3G；ビルベリー成分)およびdelphinidin-3-rutinoside (D3R；カシス成分)よりも、多く細胞内に取り込まれることが明らかとなった。これにより、マキベリーエキスは涙腺細胞への取り込み機構によって同細胞に蓄積しやすく、他のアントシアニン素材よりドライアイに対して有効的に作用することが判明した。
涙腺細胞への取り込み試験を行った結果を図１４に示す。
涙腺細胞に対する各種アントシアニンの取り込み量（Mean±SE, n=6, Delphinidin-3, 5-diglucoside; D3G5G、Delphinidin-3-glucoside; D3G、Delphinidin-3-rutinoside; D3R）を比較した結果、マキベリー特有成分であるdelphinidin-3, 5-diglucoside (D3G5G)は、delphinidin-3-glucoside (D3G；ビルベリー成分)およびdelphinidin-3-rutinoside (D3R；カシス成分)よりも、多く細胞内に取り込まれることが明らかとなった。これにより、マキベリーエキスは涙腺細胞への取り込み機構によって同細胞に蓄積しやすく、他のアントシアニン素材よりドライアイに対して有効的に作用することが判明した。
本発明によるドライアイ予防・治療剤の配合例を示す。なお、以下の配合例は本発明を限定するものではない。
配合例１：チューインガム
砂糖 ５３．０ｗｔ％
ガムベース ２０．０
グルコース １０．０
水飴 １６．０
香料 ０．５
ドライアイ予防・治療剤 ０．５
１００．０ｗｔ％
配合例１：チューインガム
砂糖 ５３．０ｗｔ％
ガムベース ２０．０
グルコース １０．０
水飴 １６．０
香料 ０．５
ドライアイ予防・治療剤 ０．５
１００．０ｗｔ％
配合例２：グミ
還元水飴 ４０．０ｗｔ％
グラニュー糖 ２０．０
ブトウ糖 ２０．０
ゼラチン ４．７
水 ９．６８
ユズ果汁 ４．０
ユズフレーバー ０．６
色素 ０．０２
ドライアイ予防・治療剤 １．０
１００．０ｗｔ％
還元水飴 ４０．０ｗｔ％
グラニュー糖 ２０．０
ブトウ糖 ２０．０
ゼラチン ４．７
水 ９．６８
ユズ果汁 ４．０
ユズフレーバー ０．６
色素 ０．０２
ドライアイ予防・治療剤 １．０
１００．０ｗｔ％
配合例３：キャンディー
砂糖 ５０．０ｗｔ％
水飴 ３３．０
水 １４．４
有機酸 ２．０
香料 ０．２
ドライアイ予防・治療剤 ０．４
１００．０ｗｔ％
砂糖 ５０．０ｗｔ％
水飴 ３３．０
水 １４．４
有機酸 ２．０
香料 ０．２
ドライアイ予防・治療剤 ０．４
１００．０ｗｔ％
配合例４：ヨーグルト（ハード・ソフト）
牛乳 ４１．５ｗｔ％
脱脂粉乳 ５．８
砂糖 ８．０
寒天 ０．１５
ゼラチン ０．１
乳酸菌 ０．００５
ドライアイ予防・治療剤 ０．４
香料 微量
水 残余
１００．０ｗｔ％
牛乳 ４１．５ｗｔ％
脱脂粉乳 ５．８
砂糖 ８．０
寒天 ０．１５
ゼラチン ０．１
乳酸菌 ０．００５
ドライアイ予防・治療剤 ０．４
香料 微量
水 残余
１００．０ｗｔ％
配合例５：清涼飲料
果糖ブドウ糖液糖 ３０．０ｗｔ％
乳化剤 ０．５
ドライアイ予防・治療剤 ０．３
香料 適量
精製水 残余
１００．０ｗｔ％
果糖ブドウ糖液糖 ３０．０ｗｔ％
乳化剤 ０．５
ドライアイ予防・治療剤 ０．３
香料 適量
精製水 残余
１００．０ｗｔ％
配合例６：錠菓
砂糖 ７６．４ｗｔ％
グルコース １９．０
ショ糖脂肪酸エステル ０．２
ドライアイ予防・治療剤 ０．５
精製水 ３．９
１００．０ｗｔ％
砂糖 ７６．４ｗｔ％
グルコース １９．０
ショ糖脂肪酸エステル ０．２
ドライアイ予防・治療剤 ０．５
精製水 ３．９
１００．０ｗｔ％
配合例７：ソフトカプセル
玄米胚芽油 ４７．０ｗｔ％
ユズ種子油 ４０．０
乳化剤 １２．０
ドライアイ予防・治療剤 １．０
１００．０ｗｔ％
玄米胚芽油 ４７．０ｗｔ％
ユズ種子油 ４０．０
乳化剤 １２．０
ドライアイ予防・治療剤 １．０
１００．０ｗｔ％
配合例８：錠剤
乳糖 ５４．０ｗｔ％
結晶セルロース ３０．０
澱粉分解物 １０．０
グリセリン脂肪酸エステル ５．０
ドライアイ予防・治療剤 １．０
１００．０ｗｔ％
乳糖 ５４．０ｗｔ％
結晶セルロース ３０．０
澱粉分解物 １０．０
グリセリン脂肪酸エステル ５．０
ドライアイ予防・治療剤 １．０
１００．０ｗｔ％
配合例９：点眼剤
フマル酸ケトチフェン ０．７ｗｔ％
アズレンスルホン酸ナトリウム ０．２
クロモグリク酸ナトリウム ９．８
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ８．５
アラントイン ３．０
塩酸テトラヒドロゾリン ０．５
メチル硫酸ネオスチグミン ０．０５
塩化ベンザルコニウム液 ０．１
グリセリン ２５．０
ドライアイ予防・治療剤 １．０
ｐＨ調節剤 適量
精製水 残部
１００．０ｗｔ％
フマル酸ケトチフェン ０．７ｗｔ％
アズレンスルホン酸ナトリウム ０．２
クロモグリク酸ナトリウム ９．８
Ｌ−アスパラギン酸カリウム ８．５
アラントイン ３．０
塩酸テトラヒドロゾリン ０．５
メチル硫酸ネオスチグミン ０．０５
塩化ベンザルコニウム液 ０．１
グリセリン ２５．０
ドライアイ予防・治療剤 １．０
ｐＨ調節剤 適量
精製水 残部
１００．０ｗｔ％
以上により、本発明は、食材として安全なマキベリーを原料として、新規な成分のドライアイ予防・治療剤、涙腺分泌能低下防止抑制剤、および涙腺組織における活性酸素生成抑制剤を提供することができる。
Claims (2)
- マキベリー抽出物を有効成分とする、涙液分泌能低下抑制剤。
- マキベリー抽出物を有効成分とする、涙液分泌能低下抑制用飲食品組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2012276210 | 2012-12-18 | ||
| JP2012276210 | 2012-12-18 | ||
| JP2013069773 | 2013-03-28 | ||
| JP2013069773 | 2013-03-28 | ||
| PCT/JP2013/083790 WO2014098092A1 (ja) | 2012-12-18 | 2013-12-17 | ドライアイ予防・治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPWO2014098092A1 JPWO2014098092A1 (ja) | 2017-01-12 |
| JP6265500B2 true JP6265500B2 (ja) | 2018-01-24 |
Family
ID=50978419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2014553159A Active JP6265500B2 (ja) | 2012-12-18 | 2013-12-17 | ドライアイ予防・治療剤 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20150359812A1 (ja) |
| EP (1) | EP2937091B1 (ja) |
| JP (1) | JP6265500B2 (ja) |
| KR (1) | KR102070479B1 (ja) |
| CN (1) | CN105007927A (ja) |
| BR (1) | BR112015014459A2 (ja) |
| CA (1) | CA2895353C (ja) |
| ES (1) | ES2720205T3 (ja) |
| HK (1) | HK1214144A1 (ja) |
| IL (1) | IL239478B (ja) |
| WO (1) | WO2014098092A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8859623B1 (en) | 2013-11-14 | 2014-10-14 | Paragon BioTeck, Inc. | Methods and compositions of stable phenylephrine formulations |
| CN104187668A (zh) * | 2014-08-27 | 2014-12-10 | 青岛森淼实业有限公司 | 含有天然虾青素的营养保健品 |
| CN105456687A (zh) * | 2015-12-10 | 2016-04-06 | 梁丁 | 一种防治眼睛干涩的组合物 |
| KR102481709B1 (ko) * | 2015-12-21 | 2022-12-27 | 동아제약 주식회사 | 들쭉 추출물을 유효성분으로 포함하는 안구건조증 치료용 조성물 |
| KR101762797B1 (ko) * | 2016-04-20 | 2017-07-31 | 한국 한의학 연구원 | 단풍나무 잎 추출물을 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료용 조성물 |
| JOP20170147B1 (ar) * | 2016-07-07 | 2021-08-17 | Salvat Lab Sa | تركيبة عينية تشتمل على زيت الخروع ودهون ثلاثية متوسطة السلسلة |
| US20180243253A1 (en) * | 2017-02-27 | 2018-08-30 | Focus Laboratories, Inc. | Formulations containing omega-3 fatty acids or esters thereof and maqui berry extract and therapeutic uses thereof |
| EP3585375A4 (en) * | 2017-02-27 | 2021-01-13 | Focus Laboratories, Inc. | FORMULATIONS CONTAINING OMEGA-3 FATTY ACIDS OR ESTERS OF THEM AND MAQUI BERRY EXTRACT AND THEIR THERAPEUTIC USES |
| JP7150282B2 (ja) * | 2017-09-14 | 2022-10-11 | 協同乳業株式会社 | 涙液分泌能・涙液安定性を改善するための飲食品または製剤 |
| JP2019059691A (ja) * | 2017-09-27 | 2019-04-18 | オリザ油化株式会社 | 目の疲れ改善剤及び肩こり改善剤 |
| US10293047B1 (en) | 2017-11-15 | 2019-05-21 | Paragon BioTeck, Inc. | Fluorescein and benoxinate compositions |
| CN108813594A (zh) * | 2018-07-02 | 2018-11-16 | 杭州相生相成科技有限公司 | 一种马奇果酵素及其制配方法 |
| US20190216769A1 (en) * | 2019-03-20 | 2019-07-18 | HP Ingredients Corp. | Topical Application of Delphinidin Compounds Treats Rosacea |
| US20210030830A1 (en) * | 2019-07-31 | 2021-02-04 | Tokiwa Phytochemical Co., Ltd. | Composition for improving quantity of tear fluid, composition for improving constipation, and composition for improving skin quality |
| WO2021055419A1 (en) * | 2019-09-19 | 2021-03-25 | Oasis Medical, Inc. | Compositions for improving eye health and methods of making and using thereof |
| AT17461U1 (de) * | 2021-06-16 | 2022-05-15 | Richter Pharma Ag | Nahrungsergänzungsmittel mit Maquibeerenextrakt |
| KR20230102078A (ko) | 2021-12-30 | 2023-07-07 | 롯데웰푸드 주식회사 | 약용식물 추출물을 유효성분으로 하는 안 질환 예방 또는 개선용 조성물 및 그 제조방법 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6238673B1 (en) * | 1996-09-20 | 2001-05-29 | The Howard Foundation | Method of producing high flavonol content polyphenol compositions |
| WO2011048479A2 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Maqui New Life S.A. | Compositions that include anthocyanidins and methods of use |
-
2013
- 2013-12-17 KR KR1020157018349A patent/KR102070479B1/ko active IP Right Grant
- 2013-12-17 CA CA2895353A patent/CA2895353C/en active Active
- 2013-12-17 US US14/653,283 patent/US20150359812A1/en not_active Abandoned
- 2013-12-17 ES ES13864487T patent/ES2720205T3/es active Active
- 2013-12-17 BR BR112015014459A patent/BR112015014459A2/ja not_active Application Discontinuation
- 2013-12-17 CN CN201380066314.5A patent/CN105007927A/zh active Pending
- 2013-12-17 JP JP2014553159A patent/JP6265500B2/ja active Active
- 2013-12-17 WO PCT/JP2013/083790 patent/WO2014098092A1/ja active Application Filing
- 2013-12-17 EP EP13864487.7A patent/EP2937091B1/en active Active
-
2015
- 2015-06-17 IL IL239478A patent/IL239478B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-24 HK HK16102088.1A patent/HK1214144A1/zh unknown
-
2017
- 2017-10-05 US US15/725,339 patent/US11033566B2/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2895353C (en) | 2019-10-01 |
| KR20150109354A (ko) | 2015-10-01 |
| CN105007927A (zh) | 2015-10-28 |
| BR112015014459A2 (ja) | 2019-12-31 |
| ES2720205T3 (es) | 2019-07-18 |
| US20180036328A1 (en) | 2018-02-08 |
| CA2895353A1 (en) | 2014-06-26 |
| US11033566B2 (en) | 2021-06-15 |
| EP2937091A1 (en) | 2015-10-28 |
| EP2937091A4 (en) | 2016-07-20 |
| IL239478B (en) | 2018-10-31 |
| IL239478A0 (en) | 2015-07-30 |
| KR102070479B1 (ko) | 2020-01-28 |
| WO2014098092A1 (ja) | 2014-06-26 |
| HK1214144A1 (zh) | 2016-07-22 |
| EP2937091B1 (en) | 2019-02-06 |
| US20150359812A1 (en) | 2015-12-17 |
| JPWO2014098092A1 (ja) | 2017-01-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6265500B2 (ja) | ドライアイ予防・治療剤 | |
| JP5686496B2 (ja) | メタボリックシンドローム改善・予防組成物 | |
| JP2009084214A (ja) | 糖化阻害剤 | |
| KR101734896B1 (ko) | 감나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 각막 손상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| JPWO2005074961A1 (ja) | 体脂肪調整剤 | |
| KR20080088925A (ko) | 시력 보호용 조성물 | |
| KR20210089103A (ko) | 참김 추출물을 유효성분으로 포함하는 초미세먼지로 인한 염증성 뇌신경질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| TW200401780A (en) | Novel derivative of flavone C-glycoside and composition containing the same | |
| KR20140082052A (ko) | 노루궁뎅이버섯 유래 물질을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP2007254427A (ja) | 抗酸化剤およびその用途 | |
| JP5976271B2 (ja) | リパーゼ阻害剤並びにそれを含有する化粧料、飲食品組成物及び医薬品組成物 | |
| KR102087271B1 (ko) | 신규한 디하이드로-2'H,3H-스피로[퓨란-2,3'-퓨로[3,2-b]퓨란]-2',5(3a'H,4H,5'H)-디온 유도체 및 이를 포함하는 염증성 안구질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20180001032A (ko) | 저함량의 카테킨 및 카페인을 포함하는 인지기능 저하 개선용 조성물 | |
| JP7530200B2 (ja) | 皮膚における赤み改善剤 | |
| KR20170011314A (ko) | 한라봉 과육 추출물을 이용한 항염증 및 면역억제용 조성물 | |
| KR101219185B1 (ko) | 신규 바이페닐 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 당뇨 합병증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP5766173B2 (ja) | クロロゲン酸類を含有する飲食品 | |
| KR102115977B1 (ko) | (7S,8R)-디히드로디히드로디코니페릴 알콜-9-β-D-글루코피라노사이드를 포함하는 염증성 안구질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2013163669A (ja) | 可視光誘発網膜障害抑制剤及びそれを用いた眼疾患予防・治療剤 | |
| KR20240055552A (ko) | 호박 추출물을 포함하는 안질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240069664A (ko) | 칸나비디올 및 타우린을 포함하는 치매 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240055551A (ko) | 자초 추출물을 포함하는 안질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| JP2013234148A (ja) | 血管新生抑制剤 | |
| JP2020002082A (ja) | Ｋｅａｐ１−Ｎｒｆ２システムによる生体防御遺伝子発現の活性化用剤 | |
| JP2019059691A (ja) | 目の疲れ改善剤及び肩こり改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20161122 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170818 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171016 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171107 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171127 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20171213 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6265500 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |