TWI830221B - 緩解乾眼症的方法 - Google Patents
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Abstract
當前揭示提供緩解乾眼症狀的方法,包括眼睛灼熱、搔癢、刺痛、過度流淚、異物感、疼痛、發紅、畏光和視力模糊。 揭示於此的方法包括向有需要的個體投予管花肉蓯蓉萃取物。
Description
此揭示提供投予有效量的管花肉蓯蓉萃取物緩解乾眼症的方法。
乾眼症,又稱乾性角結膜炎,是現代常見的眼部疾病之一,以淚液量或淚液品質降低為特徵。如無適當治療,乾眼症可能導致角膜潰瘍或視力永久損傷。乾眼症常與環境因素有關,如過敏原、煙霧、微粒、乾燥的空氣和空調。其他因素包括衰老、荷爾蒙變化、 瞼緣炎、薛格連氏症候群、 紅斑性狼瘡、藥物、電子設備的長期使用和隱形眼鏡佩戴。永久改變角膜形狀的屈光手術,例如雷射屈光角膜層狀重塑術 (LASIK),也可能導致乾眼症。平衡的淚液消長對於淚膜完整、穩定和正常滲透壓至關重要。不平衡會導致淚膜結構和成分的改變,最終導致淚膜不穩定和可測得的淚膜高滲透壓。淚膜滲透壓升高被認為是乾眼症的核心機制,形成乾眼症症狀的基礎並導致眼表損傷(Clin Exp Optom 2012;95:1:3-11)。此外,發炎被認為是乾眼症的根本原因,涉及細胞激素釋放。
人工淚液已被用於緩解乾眼症。由於人工淚液的效果是暫時的,因此需要全天多次滴注。皮質類固醇或環孢素滴眼液製劑已用於緩解乾眼。然而,滴眼劑配方中的活性成分、賦形劑或防腐劑可能會對眼表產生不利影響,應避免長期使用。因此,需要開發更適當控制乾眼的方法。
此揭示提供緩解乾眼症的方法,其包含向有需要的個體投予有效量的管花肉蓯蓉萃取物。
在某些實施方案中, 此揭示提供用於增加淚液產生、改善瞼板腺功能障礙、增加淚膜破裂時間或增加淚膜脂質層厚度的方法,其包含向有需要的個體投予有效量的管花肉蓯蓉萃取物。
在某些實施方案中, 此揭示提供緩解與煙霧、微粒、低濕度、空調、電子設備長期使用或隱形眼鏡佩戴相關乾眼症的方法。
在某些實施方案中,此揭示提供緩解與年齡、發炎、自體免疫疾病、屈光手術或藥物相關乾眼症的方法。
在一些實施方案中,此揭示提供緩解乾眼症的方法,其包含結合其他膳食補充劑投予管花肉蓯蓉萃取物。
在另一方面, 此揭示提供緩解乾眼或眼睛不適的膳食補充劑,其包含管花肉蓯蓉萃取物。
如此處所用,術語"個體"是指哺乳動物,如人類或動物。在實施方案中,個體患有乾眼症。在具體實施方案中,乾眼症的症狀包括但不限於眼睛乾澀、搔癢、砂礫感或沙質感、異物感、痛或酸、刺痛或灼燒、發癢、眨眼增加、眼疲勞、畏光、視力模糊和發紅。並非所有患有乾眼症的個體同時表現所有症狀。
如此處所用,術語"緩解"是描述疾病的徵兆或症狀嚴重性降低的過程。徵兆或症狀可以在不被消除的情況下減輕。在較佳實施方案中,管花肉蓯蓉萃取物的投予導致徵兆或症狀消除,但消除非必然。預期有效劑量可降低徵兆或症狀的嚴重程度。
術語"有效量"是足以實現有益或期望結果的量。具體而言,它是足以減緩或停止障礙或病症的一或多種症狀的進展、加重或惡化的量;或緩解一種或多種疾病或病症的症狀。通常,體外和/或體內測試的量效關係最初可以為人體的有效量提供有用的指標。
術語"膳食補充劑"是指含有維生素、礦物質、草藥或其他植物、胺基酸、脂肪酸、萃取物或這些成分的組合的產品。
此揭示提供管花肉蓯蓉緩解乾眼症的方法,乾眼症是多因素和複雜的疾病,涉及多個因素,如淚液高滲透壓、淚膜不穩定、淚膜脂質層異常和瞼板腺功能障礙。淚液高滲透壓可能活化發炎反應並導致發炎介質釋放進入淚液,具有多種病理生理效應,最終導致淚膜蒸發增加和淚膜不穩定。
淚液高滲透壓可能由淚膜蒸發過度引起。 因此,在某些實施方案中,在此提供的方法為以有效量的管花肉蓯蓉萃取物增加淚液產生、淚膜破裂時間或淚膜脂質層厚度。
在某些實施方案中, 此處提供方法以有效量的管花肉蓯蓉萃取物改善瞼板腺功能障礙。
在一些實施方案中,乾眼症與環境因素相關,包括但不限於過敏原、煙霧、微粒、乾燥空氣和空調。
在一些實施方案中,乾眼症與生活方式相關,包括但不限於電子設備的長期使用和隱形眼鏡佩戴。
淚液功能可能因年齡、懷孕、避孕藥使用或更年期引起的荷爾蒙變化以及白內障手術、雷射屈光角膜切削術 (PRK)和 LASIK而受損。在本發明的一些實施方案中,乾眼症與年齡、激素和眼表的變化有關。
在一些實施方案中,乾眼症包括但不限於眼瞼炎症 (瞼緣炎)、眼睛表面發炎、眼瞼內翻或外翻以及自體免疫疾病如薛格連氏症候群、類風濕病關節炎和紅斑性狼瘡。
在一些實施方案中,乾眼症的治療藥物包括但不限於抗組織胺、減充血劑、血壓藥和抗抑鬱藥。
在特定的實施方案中,本揭露所提供緩解眼不適和乾眼的膳食補充劑包含管花肉蓯蓉萃取物。
乾眼症的症狀各不相同。 Schirmer 試驗、角膜染色、乾眼問卷、 淚膜破裂時間 (TFBUT) 和眼表分析儀 (OSA) 為乾眼嚴重程度或改善情況的測試。乾眼問卷可以是已知的問卷,例如標準患者眼睛評估(SPEED)和 眼表疾病指數(OSDI) 或根據實驗需要自行開發的問卷。
眼表疾病指數 (OSDI) 是一份 12 項目問卷,旨在快速評估乾眼症的症狀及其對視力相關功能的影響。要求受試者使用範圍從 0 到 4 分的李克特量表評估乾眼症的各種症狀、相關視覺功能和環境觸發因素的頻率(0 = 沒有;1 = 有時;2 =一半時間;3 =大部分時間;4 =所有時間 (Archives of Ophthalmology. 2000;118(5):615-621.; Ocular Immunology and Inflammation, 15:389–393, 2007)
OSDI 包括三種問題類型:
"上周您是否經歷過以下任何一種情況?"
1. 眼睛對光線敏感?
2. 眼睛有進沙感覺?
3. 眼睛痛或酸?
4. 視線模糊?
5. 視線不清?
"您的眼睛問題是否影響您在上週執行以下任何一項?"
6. 閱讀?
7. 夜間開車?
8. 使用電腦或ATM?
9. 看電視?
"上週您有沒有在以下任何一種情況下感到眼睛不適?"
10. 有風的情況?
11. 濕度低的地方或區域?
12. 有空調的區域?
眼表分析儀 (OSA) 為非侵入式乾眼分析儀。具體而言,以干涉測量法評估脂質量和淚膜脂質層厚度,以紅外光成像分析上下眼瞼影像,以秒為單位測量最後一次完全眨眼和淚膜第一次不連續出現之間的時間(非侵入性破裂時間)和測量淚液半月板高度來估計淚液體積。
肉蓯蓉原載於西元 200 至 250 年間著名的藥用植物著作《本草經》。在中藥中,肉蓯蓉常用於治療慢性腎病、陽痿、女性不孕、白帶、月經過多、老年性便秘。管花肉蓯蓉是沙漠寄生屬的22種肉蓯蓉其中之一種。意外發現管花肉蓯蓉萃取物可保護角膜上皮細胞免受高滲透壓引起的損害,其為的乾眼核心機轉。因此,肉蓯蓉萃取物可緩解乾眼症症狀,包括但不限於眼睛灼熱、瘙癢、刺痛、過度流淚、異物感、疼痛、發紅、畏光和視力模糊。
在某些實施方案中,可以如US 7,087,252 中所述製備管花肉蓯蓉萃取物,該專利經引用將其全部併入本文。較佳地,管花肉蓯蓉萃取物包含松果菊苷 (Echinacoside)、類葉升麻苷 (Acteoside)、異類葉升麻苷 (Isoacteoside)和管花苷A (Tubuloside A)。
管花肉蓯蓉萃取物可單獨或一起配製在合適的劑量單位製劑中,其含有藥學上可接受的載體、佐劑、賦形劑和適合於每種投予途徑的載體。 在某些實施方案中,管花肉蓯蓉萃取物以選自丸劑、錠劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、非水性液體、水性液體、懸浮液、溶液、乳劑和凍乾製劑的藥學上可接受製劑形式口服投予。
在本文所述方法中, 管花肉蓯蓉萃取物每天一次以50、75、100、125、150、175、200、225或 250mg的量投予。
在一些實施方案中,本揭露提供一種用於緩解乾眼症的方法,其包括將管花肉蓯蓉萃取物與另外的膳食補充劑組合投予。 膳食補充劑包括但不限於二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、乳鐵蛋白、亞麻酸、葉黃素、智利酒果萃取物、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、植物固醇、鞘磷脂、薑黃萃取物、維生素B6、維生素C和維生素 E。管花肉蓯蓉萃取物和額外的膳食補充劑協同作用以幫助緩解乾眼。
在特定實施方案中, 管花肉蓯蓉萃取物可以與葉黃素共同投予。肉蓯蓉萃取物和葉黃素可以同時、順序或交替方式投予。在一些實施方案中,葉黃素可以 6 毫克至 30 毫克之間的量投予。
實施例 1:管花肉蓯蓉萃取物製備
將 10 公斤肉蓯蓉肉質莖切片並浸泡在8倍於薄片體積的水中。薄片浸泡1小時,煎煮2小時,過濾得第一濾液。然後將殘餘物在6倍體積的水中煎煮1小時,然後過濾以獲得第二次濾液。第三濾液和第四濾液也通過與第二濾液相同的程序獲得。合併四份濾液,在50°C 減壓濃縮至比重為1.10。將濃縮濾液與乙醇混合形成60%乙醇的混合物,然後將其冷藏12小時。此後,從冷卻的混合物中收集上清液,同時過濾殘餘物以獲得濾液,將其與上清液合併以形成粗提物。粗提物在50℃真空濃縮至比重為1.10,其中乙醇循環使用。產生的粗提物重量為6公斤。
將粗提物加入1倍體積的水中,加熱混合物以溶解粗提物。所得溶液用大孔吸附樹脂管柱萃取。此後,先以4倍管柱體積的水再以5倍管柱體積的40%乙醇洗滌管柱。水洗脫液再次用大孔吸附樹脂柱萃取。然後先以 3 倍管柱體積的水洗滌管柱,再以 4 倍管柱體積的 40% 乙醇洗滌管柱。棄去所得水洗脫液。合併兩次40%乙醇洗脫液並濃縮至乾得到約 1.1kg 管花肉蓯蓉萃取物。
實施例 2:人類角膜上皮細胞中高滲透壓誘導損傷
方法
人角膜上皮細胞增殖
材料
培養基:角質形成細胞-無血清培養基 (ThermoFisher 17005-042)與 5 ng/mL人重組 EGF、0.05 mg/mL牛腦垂體萃取物、0.005 mg/mL 胰島素和 500 ng/mL 氫化可體松完全混合。
培養盤塗層液:將0.01 mg/mL纖連蛋白、0.03 mg/mL牛 I 型膠原和0.01 mg/mL牛血清白蛋白(BSA)充分混合。
MTT 溶液 (5 mg/mL):將 10 mg MTT 溶解在 2 mL DPBS 中。
方法
燒瓶塗層生長區域為 75 cm
2,加入 4.5 mL 纖連蛋白/BSA/膠原蛋白溶液,並在 5% CO
2和 37°C 下培養 24 小時。細胞從工作儲備細胞庫中取出並迅速升溫至 37°C以避免冰晶對細胞的損害。然後從燒瓶中取出塗層溶液。細胞接種後,緩慢加入細胞培養基直至 DMSO 低於 0.5%。細胞在 5% CO
2和 37°C 下培養 24 小時後,更換培養基。當細胞密度達到 80-90% 時,細胞以胰蛋白酶-EDTA進行繼代。隨後,每 2 或 3 天更換一次培養基。
MTT 測定
培養基製備:用細胞培養基將 MTT 溶液 (5 mg/mL) 稀釋至 0.5 mg/mL。
纖連蛋白/BSA/膠原蛋白溶液以4.5 mL/75 cm
2加入 96 孔盤並在 5% CO
2和 37°C 下培養 24 小時。以 6,000 細胞/孔的密度接種細胞並培養過夜。然後以含活性成分的培養基代替細胞培養基。將細胞與含活性成分的培養基在 37°C 下培養 24 小時後,將培養基更換為含有 0.5 mg/mL MTT(100 µg/孔)的培養基。將細胞與含有 MTT 的培養基在 37°C 下培養 24 小時後,去除培養基並加入 DMSO(100 µg/孔)以溶解紫色結晶。將溶液以 450 rpm 離心 20-30 分鐘。以OD570計算細胞存活。
管花肉蓯蓉萃取物(代號:ST01)溶解形成以下組:CTE-0(ST01:0 µg/mL;DMSO:0.03%)、CTE-10(ST01:10 µg/mL;DMSO:0.03%)、CTE-22.5 (ST01: 22.5 µg/mL; DMSO: 0.03%)、CTE-45 (ST01: 45 µg/mL; DMSO: 0.03%) 和 CTE-90 (ST01: 90 µg/mL; DMSO: 0.03% ) 以測試細胞存活。與空白對照組 (DPBS) 相比,對照組 (0.03% DMSO) 不導致顯著細胞毒性(見圖 1 (a))。與對照組(0.03% DMSO)相比,濃度為 10、22.5、45 和 90 µg/mL 的 ST01 不導致細胞毒性(見圖 1 (b))。
進一步,以高滲透壓培養基 (500 mOsM) 處理細胞以測試細胞存活。根據圖2結果,在高滲透壓狀態(500 mOsM),角膜上皮細胞的細胞存活下降到對照組(0.03% DMSO)(CTE-0組)的59%,CTE-5組的67%, CTE-10 組的74%、CTE-22.5 組的 71%、CTE-45 組的 71% 和 CTE-90 組的 81%。鑑於結果,管花肉蓯蓉萃取物保護角膜上皮細胞免受高滲性引起的損傷,其已知為乾眼症關鍵機轉。
實施例 3:測量 TNF-α 和 IFN-γ 含量
纖連蛋白/BSA/膠原蛋白溶液以4.5 mL/75 cm
2加入 6 孔盤並在 5% 的 CO
2和 37°C 下培養24 小時。以 7×10
5細胞/孔的密度接種細胞並培養過夜。然後將細胞培養基更換為含管花肉蓯蓉萃取物的高滲透壓培養基 (500 mOsM):ST01-5(ST01: 5 µg/mL; DMSO: 0.03%)、ST01-10(ST01: 10 µg/mL; DMSO: 0.03%)、ST01-22.5(ST01:22.5 µg/mL;DMSO:0.03%)、ST01-45(ST01:45 µg/mL;DMSO:0.03%)和 ST01-90(ST01:90 µg/mL;DMSO:0.03% )。培養基在 37°C 下培養 24 小時。用胰蛋白酶處理的細胞和培養基在 3,000 rpm 下離心 10 分鐘以獲得用於 RNA 提取的細胞。以即時 PCR 測量人腫瘤壞死因子-α (hTNF-α) 和人干擾素-γ (hIFN-γ)。如圖 3 (a) 和 (b) 所示,ST01 (5~90 µg/mL) 抑制高滲透壓誘導的 TNF-α 和 IFN-γ 表現。
實施例 4:淚膜分析
於服用管花肉蓯蓉萃取物和/或一種或多種膳食補充劑,包括二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、乳鐵蛋白、亞麻酸、葉黃素、智利酒果萃取物、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、植物固醇、鞘磷脂、薑黃萃取物、維生素B6、維生素C和維生素 E前後分析乾眼個體淚膜。在個體開始服用管花肉蓯蓉萃取物和/或一種或多種膳食補充劑之前(第 0 週),停止乾眼症的藥物治療或膳食補充劑(如果有的話)為期一週,隨後由 SBM Sistemi 眼表分析儀 (OSA) 評估淚膜作為基線。從第 1 週到第 4 週,個體每天服用 225 毫克管花肉蓯蓉萃取物,持續長達 30 天。在第 1 週的第 2、3、4 和 5 天通過 OSA 評估淚膜。從第 2 週到第 5 週,每週進行一次 OSA 測量。
實施例 5:乾眼問卷
服用管花肉蓯蓉萃取物和/或一或多種膳食補充劑,包括二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、乳鐵蛋白、亞麻酸、葉黃素、智利酒果萃取物、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、植物固醇、鞘磷脂、薑黃萃取物、維生素B6、維生素C和維生素 E之前(基線)和之後記錄為乾眼個體評估與乾眼症相符的眼部刺激症狀和對視力相關功能影響的乾眼問卷分數。使用配對 t 檢驗比較服用前後問卷分數。 P < 0.05 被認為是顯著的。所有個體都報告在服用管花肉蓯蓉萃取物和/或一種或多種膳食補充劑後有所改善。根據現有的乾眼問卷調查,乾眼症狀有所改善。
實施例 6:管花肉蓯蓉萃取物和膳食補充劑
例示組合物如下:
組合物 1:乳糖、管花肉蓯蓉萃取物、明膠、二氧化鈦、十二烷基硫酸鈉、甘油、智利酒果萃取物、硬脂酸鎂、鋁矽酸鈉和維生素B6。
組合物 2:葉黃素、紅花油、維生素E、明膠、 二十二碳六烯酸、甘油、卵磷脂和二氧化鈦。
本說明書中引用的所有出版物、專利和專利申請以引用整體併入本文。儘管已經根據各種實施例描述了前述內容,但是本領域技術人員將理解在不背離其精神的情況下可以進行各種修改、替換、省略和改變。
圖 1 以 MTT 測定 (a) 0.03% DMSO 和 (b) ST01 於 2.040 pRSV-T 角膜細胞株 24 小時的細胞毒性 (n = 2)。顯著性定義如下: *P < 0.05;**P < 0.01,與對照組相比。
圖 2 以 MTT 測定 ST01 作用高滲透壓誘導細胞死亡的 2.040 pRSV-T 角膜細胞株 24 小時的影響(n = 4)。顯著性定義如下: *P < 0.05;**P < 0.01,與對照組相比。
圖 3 ST01 作用經高滲透壓刺激的 2.040 pRSV-T 角膜細胞株 24 小時的 (a) TNF-α 和 (b) IFN-γ 分泌。顯著性定義如下: *P < 0.05;**P < 0.01,與對照組相比。
Claims (10)
- 一種管花肉蓯蓉萃取物用於製備緩解乾眼症之藥劑或膳食補充劑的用途,其中該萃取物包括松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷和管花苷A。
- 根據請求項1的用途,其中乾眼症與煙霧、顆粒物、乾燥空氣、空調、電子設備長期使用、隱形眼鏡佩戴、老化、激素變化、發炎、自體免疫性疾病、屈光手術或藥物有關。
- 根據請求項1的用途,其中管花肉蓯蓉萃取物以藥學上可接受製劑口服投予,其係選自丸劑、錠劑、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、非水性液體、水性液體、懸浮劑、溶液劑、乳劑和凍乾製劑組成之群。
- 根據請求項1的用途,其中每天一次給予管花肉蓯蓉萃取物50至250mg的量。
- 根據請求項1的用途,其中管花肉蓯蓉萃取物與一種或多種選自二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸、乳鐵蛋白、亞麻酸、葉黃素、智利酒果萃取物、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯絲胺酸、植物固醇、鞘磷脂、薑黃萃取物、維生素B6、維生素C和維生素E組成之群的膳食補充劑一起投予。
- 根據請求項1的用途,其中乾眼症藉由增加淚液產生來緩解。
- 根據請求項1的用途,其中乾眼症藉由改善瞼板腺功能障礙來緩解。
- 根據請求項1的用途,其中乾眼症藉由增加淚膜破裂時間或淚膜脂質層厚度來緩解。
- 根據請求項1的用途,其中乾眼症藉由降低角膜上皮細胞之TNF-α或IFN-γ表現量來緩解。
- 一種管花肉蓯蓉萃取物用於製備增加淚膜脂質層厚度的藥劑或膳食補充劑的用途,其中該萃取物包括松果菊苷、類葉升麻苷、異類葉升麻苷和管花苷A。
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