JP6211689B2 - 血糖を調節するための薬剤 - Google Patents
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Description
式中、Xは、HまたはC1−C3のアルキルであり、
YおよびZのいずれか1つは、
であり、他方の1つは、H、OHまたは
であり、かつ、Yが
の場合、Zは
であり、および、
R1からR13は独立してHまたはOHであり、かつ、R1からR3は同時にHとなることはなく、R8およびR9は同時にHとなることはない。好ましくは、式(I)の化合物は、次に示す化合物(1)および化合物(2)の少なくとも1つであり、カンカニクジュヨウ抽出物等の植物抽出物から得ることができる。
式中、Xは、HまたはC1−C3のアルキルであり、
YおよびZのいずれか1つは、
であり、他方の1つは、H、OHまたは
であり、かつ、Yが
の場合、Zは
であり、および、
R1からR13は独立してHまたはOHであり、かつ、R1からR3は同時にHとなることはなく、R8およびR9は同時にHとなることはない。
式中、Xは、HまたはC1−C3のアルキルであり、
YおよびZのいずれか1つは、
であり、他方の1つは、H、OHまたは
であり、かつ、Yが
の場合、Zは
であり、および、
R1からR13は独立してHまたはOHであり、かつ、R1からR3は同時にHとなることはなく、R8およびR9は同時にHとなることはない。
式中、Xaは、HまたはC1−C3のアルキルであり、および、
R1aからR13aは独立してHまたはOHであり、かつ、R1aからR3aは同時にHとなることはなく、R8aおよびR9aは同時にHとなることはない。
式中、Xcは、HまたはC1−C3のアルキルであり、
Ycは、H、OHまたは
であり、および、
R1cからR13cは独立してHまたはOHであり、かつ、R1cからR3cは同時にHとなることはなく、R8cおよびR9cは同時にHとなることはない。
4週齢の雄SD(スプラーグドーリー)ラットを1週間給餌して、その後無作為に、5つの実験群およびコントロール群を含む6つの群(それぞれの群に10ラット)に分けた。実験群のラットは、230mg/kg−体重でのニコチンアミドを腹腔内注射して、次いで65mg/kg−体重でのストレプトゾシンを腹腔内注射して、糖尿病を誘発させた(DM群)。コントロール群には、同量のクエン酸緩衝液(pH4.5)を、腹腔内注射した。1週間後、実験群の糖尿病誘発ラットの空腹時血中グルコースを測定すると、126mg/Lより大きな空腹時血中グルコースを確認した。その後、ラットに45%の高脂肪食(HFD)を6週間摂食させた。そして、表1に示す投与量を使用して、ラットに、0.571mg/kg−体重でのロシグリタゾン(インスリン増感剤である血中グルコースレベルを調節するための薬物)(DMR群)、または、80mg/kg−体重でのカンカニクジュヨウ抽出物(CTE)(DME1群)、160mg/kg−体重でのCTE(DME2群)もしくは320mg/kg−体重でのCTE(DME4群)を、6週間にわたり1日1回経口投与した。コントロール群およびDM群のラットには、6週間にわたり1日1回再蒸留水を投与した。ラットの体重を毎週測定して、カロリー摂取量を算出した。結果を、図1(体重)および図2(カロリー摂取量)に示す。当該結果は、それぞれの群のラットの体重およびカロリー摂取量において顕著な差異がないことを示している。
ラットを上記のように6週間処置した後、経口グルコース負荷試験(OGTT)を行った。ラットに、2g/kg−体重でのグルコースを投与して、次いで、血漿グルコース濃度を0分、30分、90分および120分後に測定し、グルコース摂取後のラットのグルコース負荷でのCTEの効果を分析した。結果を図3に示す。図3の曲線下面積(AUC)を算出して、図4に示した。
上記のグルコース負荷試験の後、ラットを屠殺して、腹腔動脈から血液試料を採取した。当該血液試料を、15分間、3000rpm、4℃で遠心分離した。そして、血漿である上清を回収した。ラットの他の組織も取り出して秤量し、その後、次の生化学的データ分析のために、−80℃で保存しておいた。
血漿20μlを採取し、グルコース酵素キット(極東 GL−V,極東製薬,日本)で分析して、空腹時血漿グルコース濃度を測定した。
空腹時血漿グルコース濃度(mg/dl)=(Es−ブランク)/(Estd−ブランク)×200
ここで、Es:血液試料の吸光度、ブランク:キットの溶媒(血液試料なし)の吸光度、Estd:基準試薬の吸光度、200:基準試薬の濃度が200mg/dl、である。結果を表2に示す。
血漿10μlを採取し、トリグリセリド酵素キット(Audit Diagnostics,Cork,アイルランド)で分析して、血漿中の総トリグリセリド濃度を測定した。血漿中の総トリグリセリド濃度は、次の式により算出される。
血漿中の総トリグリセリド濃度(mg/dl)=(Es−ブランク)/(Estd−ブランク)×200
ここで、Es:血液試料の吸光度、ブランク:キットの溶媒(血液試料なし)の吸光度、Estd:基準試薬の吸光度、200:基準試薬の濃度が200mg/dl、である。結果を表2に示す。
血漿10μlを採取し、コレステロール酵素キット(Audit Diagnostics,Cork,アイルランド)で分析して、血漿中の総コレステロール濃度を測定した。血漿中の総コレステロール濃度は、次の式により算出される。
血漿中の総コレステロール濃度(mg/dl)=(Es−ブランク)/(Estd−ブランク)×200
ここで、Es:血液試料の吸光度、ブランク:キットの溶媒(血液試料なし)の吸光度、Estd:基準試薬の吸光度、200:基準試薬の濃度が200mg/dl、である。結果を表2に示す。
血漿25μlを採取し、インスリンELISAキット(Mercodia AB Inc.,Sylveniusgatan 8A,スウェーデン)で分析した。ELISAリーダーを使用して450nmの波長での吸光度を測定し、基準曲線に基づき濃度を算出した。結果を表3に示す。
レプチンは、脂肪細胞により分泌されるタンパク質ホルモンである。体内のレプチン濃度の不均衡は、肥満およびインスリンの不均衡を引き起こし得ることが知られている。この実験では、血漿100μlを採取し、レプチン酵素イムノアッセイキット(Assay Designs,Ins.,Ann Arbor,米国)で分析した。ELISAリーダーを使用して450nmの波長での吸光度を測定し、基準曲線に基づき濃度を算出した。結果を表3に示す。
インスリン抵抗性の恒常性モデル評価式(HOMA−IR)は、次の式により算出される。
HOMA−IR=空腹時血漿インスリン濃度(mU/ml)×空腹時血漿グルコース濃度(mmole/L)÷22.5
結果を表3に示す。
糖尿病は多くの合併症を引き起こし得ることが知られている。この実験では、尿素、クレアチニン、アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)を含む、ラットの血漿中における肝臓および腎臓機能の指標の濃度を、それぞれ、尿素検出キット(UR221,Randox,英国)、クレアチニン検出キット(CR510,Randox,英国)、ALT検出キット(AL1268,Randox,英国)およびAST検出キット(AS1267,Randox,英国)によって分析した。結果を表4に示す。
1型糖尿病および2型糖尿病の両方が、体内における抗酸化酵素の発現の減少を引き起こし、そのため酸化ストレスが増加し得るということが知られている。この実験では、ラットの血漿中における、スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼおよびグルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)の活性を、それぞれ、SOD検出キット、カタラーゼ検出キットおよびGPx検出キット(Eugene−Chen CO.,LTD,台湾)により分析して、抗酸化酵素の発現レベルでのCTEの効果を分析した。結果を表5に示す。
糖尿病は、血漿脂質の過酸化の増加を引き起こし得ることが知られている。マロンジアルデヒド(MDA)は、脂質の過酸化の指標として使用することができる。この実験では、脂質の過酸化でのCTEの効果を分析するために、血漿マロンジアルデヒドの濃度を測定した。血漿0.5mlを採取し、1mlの反応試薬(0.25N HCl中に溶解した15%w/v%トリクロロ酢酸、および、0.25N HCl中に溶解した0.375%w/v%チオバルビツール酸)と均一に混合した。その後、混合物を、15分間100℃の水浴中に入れ、冷却した。次いで、その中に1mlのn−ブタノールを添加して、強い衝撃を与えて混合し遠心分離した(1500xg、10分間)。上清を回収し、分光光度計を使用して532nmでの当該吸光度を測定した。ここで、PBS緩衝液をブランクとして使用して、5nMの1,1,3,3,−テトラメトキシプロパンを基準として使用した。血漿マロンジアルデヒドの濃度は、次の式により算出された。
血漿マロンジアルデヒドの濃度(nM/ml)=[(試料の吸光度−ブランク)/(基準の吸光度−ブランク)]×5
結果を表6に示す。
糖尿病患者の終末糖化産物(AGE)の濃度は増加することが知られている。遊離したAGEが終末糖化産物受容体(RAGE)と結合すると、スーパーオキシドラジカルが生じて、下流のNF−κB転写因子を活性化させ、そして一連の炎症反応をもたらし得る。この実験では、糖尿病によって引き起こされる炎症でのCTEの効果を分析するために、一酸化窒素(NO)、TNF−αおよびIL−6を含む、血漿中の炎症指標の濃度を測定した。100mlの異なる濃度の基準溶液または血漿を、捕捉抗体でコーティングしたマイクロプレートの異なるウェル内へ添加した。マイクロプレートを室温で2時間インキュベートして、試料を除去し、その後マイクロプレートを400μlの洗浄緩衝液(1X PBS、0.05% Tween20)を用いて5回洗浄した。次いで、NO、TNF−αおよびIL−6の検出抗体100μlをマイクロプレートに添加して、室温で1時間インキュベートした。その後、上清を廃棄して、マイクロプレートを洗浄緩衝液を用いて5回洗浄した。480μlの酵素アビジン−HRPをマイクロプレートのそれぞれのウェル中に添加して、室温で30分間インキュベートした。そして、上清を廃棄して、マイクロプレートを洗浄緩衝液を用いて5回洗浄した。次に、100μlの基質溶液をマイクロプレートのそれぞれのウェル中に添加して、室温で15分間インキュベートした。その後、50μlの停止液をマイクロプレートのそれぞれのウェル中に添加して、濃度を算出するためにマイクロプレートリーダーを使用して450nmの波長での吸光度を測定した。結果を図5から図7に示す。図5から図7において、試験後の事後比較(post hoc comparisons)でダネット検定(Dunnett’s test)を使用しており、ここで、“a”、“b”および“c”は群の間の統計的有意差を表している。
この実験では、6週間異なる条件で処置されたラットの肝臓、腎臓、心臓および腹部脂肪の重量を測定した。表7に示すように、異なる群におけるラットの肝臓、腎臓、心臓および腹部脂肪の重量の間には有意差は存在しない。
SIRT1はインスリン抵抗性を改善できることが知られている。さらに、SOCS3(サイトカインシグナル伝達3のサプレッサー)の発現レベルは、レプチン抵抗性の指標として使用することができる。この実験では、ラットのSIRT1のmRNAおよび/またはSOCS3のmRNAの発現レベルでのCTEの効果を調査した。まず、ラットの視床下部の脳組織のトータルRNAを、RNeasy Lipid Tissue Mini(QIAGEN)を使用して抽出した。1μgのトータルRNA、1μlの0.5μg/μlオリゴ(dT)、および、DEPC−H2O(最終容量12μl)を混合して、当該混合物を65℃で5分間反応させて、その後、氷上で5分間静置した。そして、4μlの5X第一鎖緩衝液、1μlの10mM dNTPs、および、1μlのHiScript I逆転写酵素をその中へ添加して、その後、当該混合物を、30℃で10分間、48℃で60分間、70℃で15分間反応させた。そして、1μlの当該得られたDNA、0.5μlの10mM dNTPs、2.5μlの10XPCR緩衝液、0.5μlの各遺伝子特異的プライマー(GSP)、0.25μlのTaqポリメラーゼ、および、再蒸留水(最終容量25μl)を混合して、次の条件でポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を行った。30秒間94℃の変性反応40サイクルの後に5分間94℃の変性反応、30秒間55℃のアニーリング、30秒間72℃の伸長反応。結果を図8および図9に示す。
ヒト肝細胞の肝癌細胞株(HepG2、Bioresource Collection and Research Center(BCRC)、BCRC番号:60025)を使用して、炭水化物消費分析を行った。当該細胞を1000μg/mlのグルコースで処置して、その後、100nMのインスリン、50μg/mlのカンカニクジュヨウ抽出物(CTE)、12.5μg/mlのエキナコシド、1.25μg/mlのアクテオシド、または、2.25μg/mlのイソアクテオシド(すなわち、当該抽出物中に示される量による活性成分)で処置した。1時間後、炭水化物消費レベルを測定した。結果を図10に示す。当該データは、平均±標準偏差(n=3);***P<0.001(コントロール群と比較)として示されている。
カンカニクジュヨウ抽出物中に存在する活性成分が、肝細胞に血糖の取り込みを促進させる効果を有するかどうかをさらに確認するために、HepG2細胞の処置について、カンカニクジュヨウ抽出物、エキナコシド、アクテオシドおよびイソアクテオシドの異なる濃度を使用して、上記の炭水化物消費分析を行った。結果を図11に示す。当該データは、平均±標準偏差(n=3);**P<0.01;***P<0.001(コントロール群と比較);#P<0.05(インスリン群と比較)として示されている。
(付記)
(付記1)
活性成分は、式(I)の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択され、
式中、Xは、HまたはC1−C3のアルキルであり、
YおよびZのいずれか1つは、
であり、他方の1つは、H、OHまたは
であり、かつ、Yが
の場合、Zは
であり、および、
R1からR13は独立してHまたはOHであり、かつ、R1からR3は同時にHとなることはなく、R8およびR9は同時にHとなることはない、
血中グルコースレベルを調節するための薬剤の製造における活性成分の使用。
(付記2)
活性成分は、式(I)の化合物、前記化合物の薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択され、
式中、Xは、HまたはC1−C3のアルキルであり、
YおよびZのいずれか1つは、
であり、他方の1つは、H、OHまたは
であり、かつ、Yが
の場合、Zは
であり、および、
R1からR13は独立してHまたはOHであり、かつ、R1からR3は同時にHとなることはなく、R8およびR9は同時にHとなることはない、
SIRT1のmRNAの発現を増加および/またはSOCS3のmRNAの発現を減少させるための薬剤の製造における活性成分の使用。
(付記3)
R1、R2およびR3のうちの2つがOHである、付記1または2に記載の使用。
(付記4)
XはC1−C3のアルキルである、付記1または2に記載の使用。
(付記5)
前記式(I)の化合物は、構造式(A)であって、
式中、Xaは、HまたはC1−C3のアルキルであり、
R1aからR13aは独立してHまたはOHであり、かつ、R1aからR3aは同時にHとなることはなく、R8aおよびR9aは同時にHとなることはない、
付記1または2に記載の使用。
(付記6)
XaはC1−C3のアルキルであり、R1a、R2aおよびR3aのうちの2つがOHである、付記5に記載の使用。
(付記7)
前記式(I)の化合物は、化合物(1)である、付記5に記載の使用。
(付記8)
前記式(I)の化合物は、構造式(C)であって、
式中、Xcは、HまたはC1−C3のアルキルであり、
Ycは、H、OHまたは
であり、および、
R1cからR13cは独立してHまたはOHであり、かつ、R1cからR3cは同時にHとなることはなく、R8cおよびR9cは同時にHとなることはない、
付記1または2に記載の使用。
(付記9)
XcはC1−C3のアルキルであり、R1cからR3cのうちの2つがOHである、付記8に記載の使用。
(付記10)
前記式(I)の化合物は、化合物(2)である、付記8に記載の使用。
(付記11)
前記活性成分は、化合物(1)、前記化合物(1)の薬学的に許容される塩、化合物(2)、前記化合物(2)の薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される、付記1または2に記載の使用。
(付記12)
前記活性成分は、前記化合物(1)、前記化合物(2)、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される、付記11に記載の使用。
(付記13)
前記活性成分は、抽出物で使用される、付記12に記載の使用。
(付記14)
前記抽出物は、カンカニクジュヨウ(Cistanche tubulosa)抽出物である、付記13に記載の使用。
(付記15)
前記カンカニクジュヨウ(Cistanche tubulosa)抽出物は、(a)抽出溶液を提供するために極性溶媒を用いてカンカニクジュヨウを抽出する工程、および、(b)任意にて前記抽出溶液を乾燥させる工程、を含む方法によって調製され、
前記極性溶媒は、水、C1−C4のアルコール、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される、付記14に記載の使用。
(付記16)
前記極性溶媒は、水、メタノール、エタノール、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される、付記15に記載の使用。
(付記17)
前記薬剤は、1型糖尿病の治療のために使用される、付記1または2に記載の使用。
(付記18)
前記薬剤は、2型糖尿病の治療のために使用される、付記1または2に記載の使用。
(付記19)
前記薬剤は、SIRT1のmRNAの発現を増加させることにより、糖尿病、神経障害、心血管疾患および肥満の治療のために使用される、付記1または2に記載の使用。
(付記20)
前記薬剤は、SOCS3のmRNAの発現を減少させることにより、糖尿病の治療のために使用される、付記2に記載の使用。
(付記21)
前記薬剤は、1日毎に(前記式(I)の化合物で)約0.5mg/kg−体重から(前記式(I)の化合物で)約100mg/kg−体重の範囲の量で投与される、付記1または2に記載の使用。
(付記22)
前記薬剤は、1日毎に(前記式(I)の化合物で)約1mg/kg−体重から(前記式(I)の化合物で)約55mg/kg−体重の範囲の量で投与される、付記1または2に記載の使用。
Claims (15)
- SIRT1のmRNAの発現を増加および/またはSOCS3のmRNAの発現を減少させることにより糖尿病を治療するための、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分は、前記化合物(1)、前記化合物(1)の薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分は、前記化合物(2)、前記化合物(2)の薬学的に許容される塩、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分は、前記化合物(1)、前記化合物(2)、およびこれらの組み合わせから構成される群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記活性成分は、抽出物で使用される、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記抽出物は、カンカニクジュヨウ(Cistanche tubulosa)抽出物である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記カンカニクジュヨウ抽出物は、前記化合物(1)、前記化合物(2)、及びアクテオシドを、前記化合物(1)の重量:前記化合物(2)と前記アクテオシドとの合計重量が10:1から2:1の比で、含む、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記化合物(1)は、前記カンカニクジュヨウ抽出物中に、前記カンカニクジュヨウ抽出物の重量に基づいて、8重量%より多い量で存在する、請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- 前記化合物(2)は、前記カンカニクジュヨウ抽出物中に、前記カンカニクジュヨウ抽出物の重量に基づいて、2重量%より多い量で存在する、請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- 前記カンカニクジュヨウ抽出物中で、前記化合物(2)は、アクテオシドよりも多い量で存在する、請求項7又は8に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、1型糖尿病を治療するためのものである、請求項1から11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、2型糖尿病を治療するためのものである、請求項1から11のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、1日毎に(前記活性成分で)約0.5mg/kg−体重から(前記活性成分で)約100mg/kg−体重の範囲の量で投与される、請求項1から13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、1日毎に(前記活性成分で)約1mg/kg−体重から(前記活性成分で)約55mg/kg−体重の範囲の量で投与される、請求項1から13のいずれか1項に記載の医薬組成物。
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