TWI541003B - 用於檢測糖尿病的改良演算法 - Google Patents

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Description

用於檢測糖尿病的改良演算法 相關申請案之相互參照
本申請案係關於且主張美國暫時性專利申請案案號61/410,825、61/410,827、610/410,830、61/410,831、61/410,833、61/410,834、61/410,835及61/410,000、839之利益，其每篇皆於2010年11月5日提出且其每篇全文以參考之方式併入本文。
同天隨函同時提出者係一共審查中非暫時性專利申請案，其亦主張上述認定的每篇美國暫時性專利申請案之利益，其發表名稱係“用於非侵入性檢測影響生物組織中結構性質之疾病的裝置及方法(APPARATUS AND METHOD FOR NON-INVASIVELY DETECTING DISEASES THAT AFFECT STRUCTURAL PROPERTIES IN BIOLOGICAL TISSUES)”，已讓渡的申請案案號[欲讓渡]，及具有至少一個共同發明家。此同時提出的專利申請案之揭示其全文藉此以參考方式併入本文。
發明領域
本發明描述出一種用於檢測疾病(諸如糖尿病)之非侵入性設備及方法。特別是，該示範性具體實例係關於一種合適於在哺乳動物中決定糖尿病之存在、可能性、發展及/或嚴重性的方法及裝置。
 發明背景
糖尿病(diabetes mellitus)(“糖尿病(diabetes)”)係一組新陳代謝疾病，其中該人士具有高血糖(高血糖症)，此係因為身體無法產生足夠的胰島素或因為身體的細胞不對所製造之胰島素反應。糖尿病係一種起源於多重起因的疾病，其特徵係在空腹狀態下或在口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT)期間，於服用葡萄糖後，血糖程度提高。糖尿病主要有二種形式：(1)胰島素依賴型或型式1糖尿病(又稱為，幼年型糖尿病、脆弱性糖尿病(brittle diabetes)、胰島素依賴性糖尿病(IDDM))；及(2)非胰島素依賴型或型式II糖尿病(又稱為，NIDDM)。型式1糖尿病最經常在年輕人中發展，但是可顯露在具有與型式1相同的自體抗體之成年人中。型式2糖尿病最經常在中年及較老的成年人中發展，但是可顯露在年輕人中。此高血糖狀態會產生下列症狀：多尿症(頻尿)、劇渴(增加口渴)或多食症(增加飢餓)。糖尿病遍及全世界已開發及開發中國家係一大且成長中的問題。截至現在，已經預測大約十分之一的美國成年人患有糖尿病，且根據疾病控制及預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)報導，推斷2050年糖尿病的情況為雙倍，甚至三倍，即，多如三分之一患有疾病，主要係型式2糖尿病。
胰島素係一種由胰臟的β細胞所製造之荷爾蒙。胰島素的功能係調節在血液中的葡萄糖(糖)量，其經由接收胰島素且允許葡萄糖進入的受體進入細胞中。一旦在細胞內，葡萄糖可使用作為燃料。過量的葡萄糖以稱為肝醣的形式貯存在肝及肌肉中。當血糖程度低時，肝以葡萄糖形式釋放出肝醣。沒有胰島素，葡萄糖難以進入細胞中。在患有糖尿病的人士中，胰臟不會製造胰島素，胰島素太些微而無法控制血糖；或製造出不全的胰島素。沒有胰島素，這些症狀發展而脫水，造成低血容量、脈搏速率增加及皮膚乾燥、潮紅。此外，酮類以比身體能夠經由尿或呼氣消除還快的速度累積在血液中。呼吸變快、淺及呼氣具有水果氣味。指示出朝向糖尿病性酮酸中毒性(ketoacidotic)昏迷(DKA)發展之其它症狀包括嘔吐、胃痛及意識程度降低。患有糖尿病的人士增加衰弱性併發症的風險，諸如腎衰竭、失明、神經損傷及血管疾病。雖然併發症之風險或發展可透過與藥物治療及改變生活方式結合的緊密葡萄糖控制而減低，但從早期檢測開始能有效地減輕併發症。該疾病導致嚴重的併發症，包括高血糖症、大血管疾病、微血管病、神經病變、腎病及視網膜病。結果，糖尿病負面地影響生活品質。類似地，未經控制的型式2糖尿病導致在血液中的葡萄糖過量，產生高血糖症或高血糖。
不幸的是，人類的糖尿病診斷經常發生在疾病開始後數年及在併發症已經呈現後。在糖尿病風險下之個體需要更侵犯性的篩選。現代的糖尿病篩選及監視特別係“穿刺密集”，因為糖尿病者必須抽出血液來試驗其葡萄糖程度。現在可獲得用來監視血糖之唯一可實行、可信賴的篩選方法係藉由血液採樣。現在所使用的主要篩選及診斷測試(空腹血糖(FPG)及口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT))未被視為最理想，因為它們不方便且不愉快。二者皆需要靜脈抽出及皆係空腹測試，如此它們實際上僅可在早晨之約定期間執行且有不順從問題的傾向。對OGTT來說，在患者攝取75克口服葡萄糖負載後二(2)小時進行測量。許多研究已在多樣族群中評估這些測試每種之性能。咸信患有糖尿病的那些人大約一半係由單一FPG試驗而被錯誤分類。此外，咸信OGTT遭遇到相當差的再生能力之困擾。此外，HbAlc試驗反映出較長時間90天的糖血症，及其比FPG更反映出血糖控制或缺乏控制，試驗結果亦可由於近來在飲食或溶血症狀上的改變而失真。此血糖測量方法作為長時間血糖狀況的指標具有有限的價值。總而言之，血糖測量(諸如HbAlc及FPG)作為長時間血糖狀況之可信賴指標具有有限的價值。
因此，需要一種準確、可信賴且方便及非侵入性篩選試驗作為現在試驗之可實行的替代方案。理想上，改良的篩選試驗將測量一種與疾病之發展及併發症的風險直接相關之分析物，且該化學標記將在患者中對日內或日間變化呈現不變而作為整合性生物標記。此外，該測量應該提供足夠的準確性，以便在其較早階段時檢測出糖尿病，並擁有適當的精確度以消除對重覆確認試驗的需求。一旦明瞭患者可大概具有糖尿病時，醫生及保健提供者將要求患者以週期性為基礎返回做更多測試，以決定患者的症狀是否實際上會發展成疾病。關於患者在被召回做更多試驗前應該等待多久有某些規則。若患者具有少數糖尿病症狀的暗示時，則可不召回患者多於1年。若顯現出數種症狀暗示時，則可在僅有幾個月後召回患者。若可獲得一種用於非侵入性且準確地測量患者是否具有實際上發展成糖尿病的風險之診斷工具及方法時，此將有用。
高血糖症的主要結果係蛋白質在已知為梅納(Maillard)反應的過程中過度糖化(非酵素的糖化)。過度糖化最終造成多種蛋白質-蛋白質交聯及未交聯的結構形成，稱為高度糖化最終產物(AGEs)。咸信AGEs顯示出係一種對非侵入性測量具吸引力的候選分析物。已經暗指出AGEs作為糖尿病併發症(包括糖尿病性視網膜病(DR))的因果因子。蛋白質糖化作用係一種多階段反應，其隨著糖對蛋白質的加成物之形成(已知為果胺糖或安瑪多立(Amadori)化合物，其逐漸成熟而形成AGEs)開始。某些AGEs之形成需要氧化化學物質及其已知為糖氧化(glycoxidation)產物。膠原質係一種容易進行糖化及糖氧化的蛋白質。因為其半生期長，咸信AGEs在膠原質中之程度係作用為整體血糖過多的長時間累積物，其對在血糖控制中的短或中時間變動不敏感。結果，AGEs在健康老化期間自然累積，但是在患有糖尿病的人士中明顯加速。蛋白質糖化及AGE形成伴隨著自由基活性增加，其促成在糖尿病中的生物分子損傷。AGEs的程度與視網膜病、腎病及神經病變的嚴重性有正向相互相關，且就此而論，其係在糖尿病中對全身性蛋白質損傷的指示劑及患者對糖尿病併發症的風險之度量標準。此外，由於中度至嚴重高血糖症與前期糖尿病及型式2糖尿病相關，呈此連貫的早期之個體將以高於其組織之正常速率來累積AGEs。因此，提供足夠的試驗靈敏度，準確測量個體中的AGEs對較早檢測出偏移正常之血糖過多提供希望。現在，藉由侵入性程序化驗AGEs需要一活體組織切片樣品，因此未使用於糖尿病篩選或診斷。
諸如眼睛水晶體之組織當由合適的波長光源激發時可具有螢光。此由內生性螢光團引起之螢光發射係該組織的本徵性質及稱為自發螢光，其可與藉由加入外源標記(如鈉螢光素)所獲得的螢光訊號區別。該組織螢光團吸收某些光(激發光)波長及再次以較長波長的光釋放出(發射)。已經鑑別出數種組織螢光團，諸如膠原質、彈力蛋白、脂褐質、NADH、卟啉類及色胺酸。每種螢光團皆具有其特徵激發及發射波長，其能夠局部化及進一步量化該特別的螢光團。可在數種組織中引發出自發螢光，因此可應用在數種疾病之研究。其亦使用在數種組織(諸如皮膚及子宮頸)中來區別惡性與良性組織。再者，於眼科學中，水晶體的自發螢光隨著老化及糖尿病而增加。水晶體之自發螢光顯示出係由糖化作用及隨後的晶狀體氧化(其形成AGEs)造成。晶狀體代表一種特殊的生物標的，因為在水晶體中的蛋白質對於生活相對靜態及不轉換(即，進行逆向糖化)而允許AGEs累積。
非侵入性試驗的核心技術係螢光光譜(又稱為螢光測定法或光譜螢光測定法)，其係一種電磁光譜型式，其藉由檢測某些分子的存在，藉由測量其反射或發射的光來分析來自樣品之螢光。其包括使用高能量(短波長)的光束，其激發在某些化合物的分子中之電子及造成該電子發射出較低能量的光(螢光)，其典型(但不必須)為可見光。互補技術為吸收光譜。在螢光光譜中，首先激發該物種，藉由吸收光子從其基態電子狀態激發至在激發的電子狀態下之多種振動狀態之一。與其它分子碰撞造成該經激發的分子失去振動能量，直到其到達該激發的電子狀態之最低振動狀態。然後，該分子再次降至該基態電子狀態的多種振動程度之一，在該過程中發射出光子。因為不同分子物種可從不同振動程度下降至基態狀態，所發射的光子將具有不同能量及因此頻率。因此，藉由分析在螢光光譜中所發射之不同頻率的光(與其相對強度一起)，可決定該不同振動程度之結構。
光譜學藉由定量在眼睛的水晶體或其它組織中之AGEs提供一種較早、非侵入性檢測出糖尿病的有潛力途徑。光譜係已經從固體、液體或氣體發射、反射或散射出的光之研究，如為波長的函數。當光子通過某些物質時，某些被顆粒表面反射，某些通過顆粒及某些被吸收。從顆粒表面反射或折射過其的那些光子稱為“散射”。散射的光子可遭遇到另一個顆粒或從表面散射開，如此它們可被檢測及度量。每種分子具有一識別標記結構，其反射特定波長的光；全部葡萄糖分子共享一獨特的識別標記，其係與其它血液組分(諸如血紅素)完全不同。在光譜中，機器將雷射或其它光發射在皮膚上或眼睛中。若所返回的波長與所建立的規範不同時，該設備通知患者或醫生所討論的分子或細胞存在。基於螢光的系統依賴某些細胞組分(已知為螢光團(例如，色胺酸、黃素、膠原質))其當由特定波長的光激發時會發射出光(其波峰強度在不同但是相應的頻率帶中)之傾向。由螢光團所發射出的光之實際量極小(以奈瓦的級數計)而需要極敏感的光偵測系統。該光譜學設備的基本功能為以想要及特定的波長帶照射樣品，然後分離該更弱之所發射出的螢光與該激發光。應該僅有該發射光到達眼睛或檢測器，以便對著非常暗(或黑)的背景，以高對比疊印所產生的螢光結構。檢測極限通常由背景的暗度所支配，且激發光典型比所發射出的螢光亮數十萬至百萬倍。
若AGEs經由300-500奈米的光照射時，其會發射出400-600奈米的螢光。理論上，當AGEs發展時，可由螢光光譜檢測出某些較早的新陳代謝變化。反射技術試圖藉由當讓該組織(例如，眼睛的水晶體)曝露至光源時，測量被反射回敏感的光檢測器之光的量及波長來標出組織特徵。使用基於電腦的演算法來分析螢光及反射光測量；但是，這些系統尚未被廣泛地研究。已經在許多用於糖尿病篩選及AGEs定量的場合上研究非侵入性眼睛螢光測量。
例如，可使用安裝有特別透鏡(“眼前部應接器”)用以詳細掃描水晶體之電腦螢光光度計(干涉輻射有限公司(Coherent Radiation Inc.)(帕洛阿托(Palo Alto)，CA)的螢光聰馬斯特(Fluorotron Master))來測量眼睛的水晶體之自發螢光。可藉由電腦控制的馬達來移動該螢光光度計之內部透鏡系統，以沿著光學軸掃描水晶體的自發螢光(其係由連續的藍光束激發)。激發及螢光的光波長可各別藉由濾色片設定成波峰傳輸在490奈米及530奈米處。可以在眼睛中的距離之函數來記錄所測量的自發螢光(以螢光黃濃度的當量表示)。
總是想要在疾病發展時較早檢測出其。特別是，想要儘可能早地篩選出及開始治療葡萄糖不耐症個體，因為甚至在糖尿病開始前，血管病灶會隨著葡萄糖耐受性降低而逐漸發展。額外地，在表露出葡萄糖體內平衡(諸如，葡萄糖耐量異常(IGT)及空腹血糖異常(IFG))明顯改變時，β細胞功能嚴重失去；因此，適時地介入係重要，以維持殘餘的胰島素分泌能力。較早檢測能夠較早治療，一般咸信此能在治療多種疾病上產生較高的成功率。最近，咸信分析眼睛(特別是眼睛的水晶體)可產生多種疾病型式的跡象。例如，已經顯示出採擷測量散射在眼睛內的光能提供有用的診斷訊息，以檢測及監視疾病的發展。因為此範圍最高為幾毫米厚，此有用的範圍之測量需要在測量位置的訊息上非常準確。此特別合宜，因為甚至當患者注視在照亮的標的上時，人類眼睛都在幾乎等速運動。此特別合宜，因為護眼專家(諸如驗光師)定期地檢驗、診斷、治療及管理眼睛及相關結構的疾病、損傷及病症，和鑑別影響眼睛的相關全身性狀況。驗光師透過其臨床訓練及經驗、及寬廣的地理分佈及工具為民眾提供主要的眼睛及視力照護。於此，該第一保健從事者經常檢驗具有尚未診斷出的糖尿病或糖尿病的眼睛病癥之患者。
已經由糖尿病防治計劃(糖尿病防治計劃研究小組(Diabetes Prevention Program Research Group.)。NEJM 346：393-403，2002)闡明出伴隨著修改生活方式或用藥來遏制疾病發展的早期介入之效率。但是，由於這些評估之相當侵入性本質，IGT及IFG之測量其自身係一問題，特別是口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT)的IGT。此外，重要的額外診斷問題係監視葡萄糖體內平衡來確認糖尿病。因為習知使用刺血針的血液收集之疼痛及不方便，葡萄糖監視的服從性差。再者，想要用於糖尿病及決定治療效力的非侵入性監視技術。最後，真正糖尿病(frank diabetes)至併發症的發展評估僅在併發症充分建立後可行。因此，擁有用來評估從前期糖尿病發展成糖尿病，及用來監視該疾病的病程之方法將有益。
再者，已知有至少一人試圖製造出商業等級之測量晶狀體螢光的非侵入性糖尿病檢測/篩選設備，其已知為Accu-Chek D-Tector。Accu-Chek-D-Tector基本上係一共焦顯微鏡，其使用共焦光學元件來測量AGEs以檢查未控制的血糖程度及型式2糖尿病之早期跡象，因為它們在具有高血糖程度之個體的眼睛中比在具有正常程度的個體之眼睛中更快速地積聚。該設備使用所謂的生物光子(biophotonic)技術及藉由將藍光照進患者眼睛的水晶體中來檢測糖尿病。收集及分析所返回的光。從患有糖尿病的人士之眼睛中所發射出的光比沒有糖尿病的人士更強烈。特別是，雷射束通過光源光圈，然後藉由物鏡在患者的眼睛表面上或內聚焦成小的(理想為繞射極限)焦點體積。然後，藉由物鏡(收集器)再收集經散射及反射的雷射光和來自經照射的斑點之任何螢光。分光鏡分離出該光的某些部分，讓其進入檢測裝置中，該裝置在螢光共焦顯微鏡中可具有一濾波器，其選擇性讓螢光波長通過同時阻擋原始的激發波長。在選擇性通過針孔後，藉由光偵測設備(例如，光電倍增器管(PMT))檢測光強度，將光訊號轉換成電訊號，其由電腦記錄用於進一步分析。特別是，Accu-Chek D-Tector將藍光照進眼睛的水晶體中，然後收集及分析該返回的光。
但是，Accu-Chek-D-Tector的主要缺點係其相對地慢、不精確且製造代價高。雖然該設備據稱可在30秒(15秒用於螢光，15秒用於回散射)內取得讀數，以獲得來自患者的水晶體內之特定場所之螢光訊號對回散射訊號的比率，該設備使用滑動式濾波器變換器，經由曲柄機構來選擇衝擊光檢測器的綠色(螢光)或藍色(回散射)光。步繼馬達的轉動驅動該二位置滑輪，以便花一或多秒從一個濾波器移動至另一個。此外，在使用時，患者需要經由注視系統自動對準該設備，此使得其困難及耗時。
大部分非侵入性分析器未特別設計成用於高通量篩選目的。它們昂貴及難以整合進高通量篩選環境中。甚至在將分析器整合進高通量篩選環境中後，經常有許多問題，包括增加系統失敗機率、資料遺失、時間延遲、及昂貴的化合物及試劑遺失。因此，先前的非侵入性糖尿病檢測設備一般不認為需要提供分析彈性及高性能。
對可處理多重偵測及寬範圍的患者，同時可信賴地維持高靈敏度程度之多功能、敏感、高通量篩選裝置及方法存在實際需求。除了早期確認外，對不需要空腹且係一種累積性試驗(其中葡萄糖程度不因曝露至多種理由(包括食物、壓力、某些藥物或在飲食及運動上短時間改變)而造成變化)之用於檢測糖尿病的糖尿病檢測裝置、設備、方法及/或系統有需求。
 示範性實施例的描述
現在伴隨著或不伴隨著參考圖形來描述本發明的多種示範性具體實例，其中類似的參考數字指為相同或功能類似的元件。如通常於此在圖形中所描述及闡明，該實施例具體實例可以廣泛多種不同組態安排及設計。因此，下列更詳細的示範性具體實例之說明(如在圖形中所描述及/或表示)不想要限制所主張的主題範圍，而是全然為典型的示範/實施例具體實例。
某些觀點、優點及新穎的特徵係顯示在圖形中及/或描述於此。要瞭解不需要的是，根據其任何特別的具體實例或觀點可或可不使用及/或達成於此明確或固有地討論的全部此觀點、優點及特徵。因此，例如，熟習該項技術者將了解可以達成如於此所教導或所推論的一個優點或一群優點而不需達成如可於此教導或建議的其它優點之方式來實行示範性具體實例。當然，可在一或多個示範性具體實例中實現未於此明確教導或推論的優點。
除了如其它方面明確提供外，下列詮釋的規則應用至此專利說明書(書面說明、申請專利範圍及圖形)：(a)當情況需要時，於此所使用的全部用字應該解釋為此性別或數目(單一或複數)；(b)如在本專利說明書及所附加的申請專利範圍中所使用，除非上下文明確指定，否則單一用語“一”、“一種”及“該”包括複數參考物；(c)應用至所敘述的範圍或值之前事用語“約”指示為在技藝中從該測量方法已知或預期的範圍或值中，於偏差內的近似值；(d)用字“於此”、“藉此”、“關於此點”、“到此為止”、“在上文中”及“在下文中”、及類似引進的用字指為此專利說明書其全文而非指為任何特別的段、申請專利範圍或其它細分，除非其它方面具體指定；(c)描述性標題僅為了方便及應該不控制或影響本專利說明書的任何部分之意義或架構；及(d)“或”及“任何”係非除外及“包括”及“包含”係非限制。再者，用語“包含”、“具有”、“包括”及“含有”欲解釋為開放式用語(即，意義為“包括(但不限於)”)，除非其它方面另有提到。
於此所列舉的值之範圍僅想要提供作為各別指出落在該範圍內的每個分別值之速記方法，除非其它方面於此有指示出，及每個分別的值如若其各別於此敘述般併入該專利說明書中。若提供特定的值範圍時，要了解每個介於其範圍之上及下限間的值(除非上下文明確地指定，否則至下限單位的十分之一)及任何其它所描述或介於該描述的範圍中間之值皆包括在其中。亦包括全部較小的次範圍。亦在其中包括這些較小範圍的上及下限，受在所描述的範圍中之任何特別排除的限制。
除非其它方面有所定義，否則於此所使用的全部工藝及科學用語具有與通常由一般熟知有關聯的技藝之人士所了解者相同的意義。雖然亦可使用類似或等於於此所描述的那些之任何方法及物質，現在描述出較佳的方法及物質。
如於此所使用，用語“一個具體實例”、“具體實例”、“數個具體實例”、“該具體實例”、“該等具體實例”、“一或多個具體實例”、“一些具體實例”、“某些具體實例”、“一種具體實例”、“另一種具體實例”及其類似用語意謂著“一或多個(但不必須全部)所揭示的裝置及/或方法之具體實例”，除非明確地具體指定。
用語“決定”(及其合乎文法的變化)以極寬廣的觀念使用。用語“決定”包括廣泛多種動作，因此“決定”可包括計算、估算、處理、導出、研究、查詢(例如，在表、資料庫或另一種資料結構中查詢)、查明及其類似動作。同樣地，“決定”可包括接收(例如，接收訊息)、存取(例如，存取在記憶體中的資料)及其類似動作。同樣地，“決定”可包括解析、選擇、挑選、建立及其類似動作。
慣用語“以...為基準”不意謂著“僅以...為基準”，除非明確地具體指定。換句話說，慣用語“以...為基準”描述出“僅以...為基準”及“至少以...為基準”二者。
用字“示範”或“實施例”係除外地使用於此，其意謂著“提供作為實施例、例子或闡明”。於此描述為“示範”或“實施例”的任何具體實例不必須解釋為較佳或優良超過其它具體實例。
如於此所使用，用語“使用者”或“患者”或“對象”可互換地使用，及前述用語包括(不限於)人類(不論是否在醫生照顧下)及其它哺乳動物。如於此所使用，用語“眼睛掃描”、“掃描眼睛”或“掃描兩眼”係寬廣可互換的用語，其通常指為眼睛的任何部分、實質上全部或全部之測量，包括(但不限於)眼睛水晶體或與眼睛相關的任何其它組織或神經。
該嵌入式電腦次系統可包括至少一個中央處理單元(CPU)或“處理器”、記憶體、儲存、顯示器及通訊鏈路。該CPU的實施例有英特爾奔騰(Intel Pentium)微處理器。該記憶體可例如為靜態隨機存取記憶體(RAM)及/或動態隨機存取記憶體。該儲存可以非揮發性RAM或磁碟驅動機達成。液晶顯示器係將使用在該設備中的顯示器型式之實施例。該通訊鏈路可為高速串列鏈接、乙太網路連結或無線(“WiFi”或“寬頻”)通訊鏈路。該嵌入式電腦次系統可從所接收及處理的干涉圖產生疾病狀態預測、進行校正維持、進行校正傳遞、運轉儀器診斷、貯存過去分析及其它有關訊息之歷史，及在某些具體實例中，可與遠端宿主通訊以輸送及接收資料及新軟體更新。
“軟體”及“可在電子計算機上操作之機器可讀碼”係同義及指為使用來控制電腦的邏輯操作之軟體或硬佈線指令。用語“電腦或處理器”指為電子計算機或其特定的邏輯處理硬體。該機器可讀碼係以有形媒體(諸如硬碟)或硬佈線指令具體化。
在該系統中的處理器可為習知的微電腦，其具有鍵盤及滑鼠輸入設備、監視螢幕輸出設備、及操作連接該系統的多種構件(例如，包括眼動追蹤組合或設備、機械元件等等)之電腦介面。
要進一步了解的是，全部測量值皆係大約值及提供用於說明。雖然可在本揭示之實行或試驗中使用與於此描述的那些類似或同等之方法及物質，下列描述出合適的方法及物質。於此提到的全部公告、專利申請案、專利及其它參考其全文以參考方式併入本文。在不一致的情況中，本專利說明書(包括用語之解釋)將主導。此外，該等物質、方法及/或實施例僅係闡明用及不想要限制。
於此所揭示出的具體實例之某些特徵可以電腦軟體、電子硬體或二者之組合來執行。為了闡明此硬體及軟體之可交換性，通常可就其功能性來描述多種構件。此功能係以硬體或軟體執行端視強加在整體系統上的特別應用及設計限制而定，如可容易地由熟練的人士獲得。熟練的人士可對每個特別應用以不同方法執行所描述之功能，但是此執行判斷應該不理解為會造成背離申請專利範圍的範圍。
若所描述的功能係以電腦軟體執行時，此軟體可包括設置或貯存(甚至暫時地)在記憶體設備內及/或以電子訊號在系統匯流排或網路上傳遞之任何型式的電腦指令或電腦可執行的編碼或演算法。執行與於此描述的構件相關之功能的軟體可包含單一指令或許多指令，及其可分配在數個不同碼段上、在不同程式當中及穿越數個記憶體設備。
於此所描述的實施例具體實例構成揭示在下列專利中之一或多種方法及裝置(據稱地描出上述提及的Accu-Chek D-Tector設計)之改良，其每篇的整體揭示(書面描述及圖形)係以參考之方式併入本文：沙謬斯(Samuels)的美國專利案號5,203,328，發表名稱為“用以定量測量在眼睛水晶體中的分子變化之裝置及方法(Apparatus And Methods For Quantitatively Measuring Molecular Changes In The Ocular Lens.)”。此專利揭示出一種用來決定患者是否患有糖尿病的裝置及方法。該系統及方法測量患者眼睛其象徵糖尿病的特徵。特別是，該系統及方法照射在患者眼睛中的眼睛組織，及測量回散射光及由眼睛組織響應該激發光所產生的螢光輻射。然後，使用該回散射光及螢光在特別波長處的強度來決定患者是否患有糖尿病。美國專利案號5,582,168，發表名稱為“用以測量生物組織及類似物質的特徵之裝置及方法(Apparatus And Methods For Measuring Characteristics Of Biological Tissues And Similar Materials.)”。此專利例示出結合二或更多種測量技術來測量生物組織及類似物質的特徵以到達更準確的最終決定之裝置及方法。這些裝置及方法描述出關於人類眼睛之測量。此外，在其中所描述的校正方法包括測量彈性散射之激發光。沙謬斯描述出一種簡單的線性校正技術。美國專利案號6,088,606，發表名稱“用以決定醫學症狀之持續期間的方法及裝置(Method and apparatus for determining a duration of a medical condition.)”。此專利揭示出一種用以決定醫學症狀之持續期間的系統及方法，及關於決定疾病之持續期間的方法，其不用來診斷或篩選疾病之存在或用來定量具體指定的化學分析物之濃度。
美國專利案號4,895,159及4,883,351每篇揭示出僅使用回散射光來檢測糖尿病之存在的系統及方法。這些專利的內容亦藉此以參考方式併入本文。
第1圖顯示出眼睛10的側視圖。眼睛10包括角膜11、虹膜12、瞳孔14、水晶體15、視網膜16及視神經17。光經由瞳孔14進入眼睛，由角膜11及水晶體15聚焦及倒轉，及投射到在眼睛的後面處的視網膜16上。虹膜12作用為快門，其可打開或關閉以調節經由瞳孔14進入眼睛的光量。
眼睛10相關於視神經頭由四個象限組成：(a)顳部分，其由朝向頭骨的太陽穴之象限組成；(b)上位部分，其由在視神經頭上之象限組成；(c)鼻部分，其由朝向鼻的象限組成；及(d)下方部分，其由在視神經頭下的象限組成。在一個觀點中，可收集/使用對眼睛水晶體的特別象限(即，顳、上位、鼻及/或下方)之測量來產生在眼睛的結構特徵上之資料。換句話說，在用於患者眼睛水晶體中的AGE之光學檢測的實施例方法中，可讓患者眼睛曝露至注視點。讓患者眼睛曝露至激發光源可包括將光導至患者眼睛之想要的部分。將光導至患者眼睛之想要的部分可包括將光導至水晶體的鼻部分、顳部分、上位部分或下方部分。其亦可包括將光導至眼睛的其它部分或組織，諸如(不限於)視網膜、玻 璃體、冠等等。
實施例具體實例包括一種合適於從眼睛的水晶體所收集之光譜訊息來決定活體內組織的性質之裝置及方法。通常來說，照明光系統提供一或多個波長範圍的光，其與光學收集設備通訊。在某些具體實例中，可使用光均化器及模態攪亂器來改良性能。該光學系統係非侵入性且不物理接觸眼睛。該光學來源基本上接收來自該照明系統的光且將其傳送至眼睛的水晶體。該光學收集系統接收從眼睛水晶體組織所發射出的光(其係響應該光之螢光)。該光學收集設備可將該光傳遞至光譜圖(其產生該光的典型光譜性質之訊號)。分析系統(電腦)從該光譜性質來決定眼睛水晶體的性質。
在進一步實施例具體實例中，提供一種用來決定在個體中的組織狀態(例如，糖化最終產物或疾病狀態)之測量的方法。以激發光照射該個體的組織之一部分，然後檢測由該組織所發射出的光(由於在該組織中的化學物質響應該激發光之螢光)。所檢測的光可與一與組織狀態之測量相關的螢光模型結合來決定組織狀態。該實施例具體實例可包括單一波長激發光、激發光之掃描(在複數種波長下照射該組織)、在單一波長下檢測、檢測波長之掃描(檢測在複數種波長下之發射光)及其組合。本發明亦提供校正技術，其減低由於檢測到除了來自在組織中的化學物質之螢光外的光之測量誤差。例如，若不使用適當的校正時，該組織之反 射可導致誤差。具體實例亦可包括多種與組織狀態之螢光測量相關的模型，包括多種用來產生此模型的方法。其它生物訊息可與該螢光性質組合著使用，以輔助組織狀態之測量的決定。該具體實例亦包括合適於進行該方法的裝置，包括適當光源、檢測器及使用來讓所檢測的螢光與組織狀態之測量相關的模型(例如，在電腦上執行)。例如，所發射的光可包括波長約200奈米至約250奈米，約400奈米至約450奈米，約450奈米至約500奈米，約500奈米至約550奈米，約600奈米至約650奈米，約650奈米至約700奈米，約700奈米至約750奈米，及其組合，及於每個上述認定的範圍之間的全部次範圍。
第1a圖係一描出包含共焦裝配的具體實例之裝置的實施例具體實例之圖式(將要注意的是，不像先前裝置，該光路徑不遭遇任何分光鏡或二向色鏡，因此增加光透射的能量)。
在特定的具體實例中，該返回的光可包括由該標的組織響應該激發光所產生之螢光。該返回的螢光之強度可與不具有糖尿病的個體之實足年齡相關之預期的螢光強度比較。然後，可選擇性使用實際返回的螢光之強度超過對返回的螢光之預期強度的量來決定該個體是否具有一醫學狀態(例如，糖尿病(即，明顯的糖尿病、前期糖尿病、妊娠性糖尿病等等)，由糖尿病、視網膜病、視網膜血管閉塞、玻璃體視網膜病變、年齡相關的黃斑病變、遺傳性視網膜變性、大腦假性腫瘤、青光眼、白內障等等造成的眼睛症狀)， 或已經歷經該狀態多長(持續期間)及/或多嚴重。
在實施例具體實例中，該返回的光可包括由在眼睛的水晶體中之AGEs所產生的螢光。該返回的螢光之強度可與未患有糖尿病的個體之實足年齡相關之預期的螢光強度比較。然後，可選擇性使用該返回的螢光之實際強度超過對返回的螢光之預期強度的量來決定該個體已經歷經的醫學狀況之持續期間及/或嚴重性。亦可檢測螢光的時間特徵(取代強度)及使用來決定患者已經歷經醫學狀況多久。可藉由任何合適的技術來分析時間特徵，包括(不限於)直接測量螢光發射的衰減時間、藉由相位移技術、藉由偏極化各向異性技術或藉由任何其它檢測螢光的時間特徵之方法。
在又其它實施例具體實例中，該返回的光可包括從標的組織返回之回散射的激發光。此具體實例可單獨使用回散射的光來進行決定，或可相關連著使用該回散射的光與由標的組織所產生之螢光來達成決定。在某些具體實例中，將提供激發光的光源及檢測返回的光之檢測器安排成共焦系統。如先前所討論，此共焦系統允許詢問在較大的組織體積內之小體積的標的組織。共焦系統允許在標的組織表面下之組織體積上進行測量。同樣地，亦可由實施例系統或方法考慮到患者特定的訊息。例如，除了光學訊息外，亦可使用患者的年齡、性別及其它想要的生理特徵來決定患者已經歷經醫學狀態多久。此將允許該系統或方法說明年齡變化特徵，諸如螢光強度。
在實施例具體實例中，該激發光源包含一藍光發射二 極體(藍光LED)，其照射一在患者眼睛的水晶體中之位置，該位置係在眼睛晶狀體的前端邊緣下方大約50%至80%(選擇性，60%至75%)。在此具體實例中，藍光LED光源產生激發光且與一或多個光學帶通濾波器耦合以產生具有想要的波長之激發光，選擇性與頻率改變設備(其可為非線性倍頻設備)或能改變由該藍光LED光源所產生的光之頻率的任何其它設備耦合，以便產生具有想要的波長之光。然後，將在適當波長帶中的激發輻射傳導通過光學傳遞系統，其將該激發光聚焦到在患者眼睛中之標的組織上。然後，藉由光檢測器收集返回光(其可包括該激發光的回散射部分及/或響應該激發光所產生之螢光)用於分析。可使用一或多種激發波長及可收集一或多種螢光波長。
在進一步實施例具體實例中，於此提供一種藉由比較來自標的組織之螢光發射特徵與預期的特徵來決定患者是否已經歷經醫學狀態的系統及方法。例如，以激發光照射標的組織，及檢測由該標的組織響應該激發光所產生之螢光發射。可決定該螢光發射的不同特徵，包括螢光發射強度或螢光壽命。然後，讓所檢測的螢光發射之所決定的特徵與該螢光發射之預期特徵或其它因子比較。在某些例子，亦可使用該激發光的回散射部分來進行決定，其可提供更準確的測量結果，使用回散射的激發光來標準化螢光強度以說明多種因素。此等因素可包括標的組織之不透光性變數，其可隨著患者的年齡或生理狀況變化。
在此系統中，檢測器將能決定由標的組織所產生的螢光 強度，和從患者眼睛回散射的激發光之強度。因為螢光通常將具有與該回散射的激發輻射不同之波長，該檢測器可經組裝以檢測從標的組織返回的光之強度，對激發光及螢光來說其係在各別不同的波長處。然後，決定該螢光強度對該回散射的激發光之強度的比率，因此標準化該螢光組分的波峰強度。然後，讓該經標準化的螢光強度與預期經標準化的螢光強度比較，以決定患者已經歷經醫學狀態的持續期間。
在標的組織(例如，患者眼睛的水晶體)之不透光性或透射率上的變數或光學耦合(在束定向至眼睛表面上的變數)可影響實際上傳送至標的組織的激發光量，及逃出標的組織且由檢測器檢測之螢光量。以該回散射的光來標準化該螢光產生一螢光測量，其能自動說明實際上傳送至標的組織的激發光能量之量的變化及在螢光產生後逃出患者眼睛的螢光量之變化。在特別的實施例具體實例中，若從標的組織返回之螢光強度經標準化時，將該回散射的激發光之雷萊/Mie組分使用於該標準化，如此FL比率=F(螢光訊號)/S(散射的訊號)。額外的是，該螢光亦可藉由總返回的訊號(其為分散/散射+螢光)標準化。如此在該情況中，FL比率=F/(S+F)。
若透過該水晶體進行二或更多次掃描時，品質檢查演算法可比較該多次掃描以保證螢光、散射及帶寬的一致性(參見第2圖)。假定需要二次連續的掃描在某些量(例如，20%)內及平均結果。淨效應將為改良設備精確度。如此藉由調整此一致性閾，該設備精確度可經改良而增加真陽性 及真陰性報導率。此外，可對水晶體厚度、瞳孔直徑之單一掃描或多次掃描與在人類中所實測到的正常範圍比較，若在正常範圍外時則排除。
為了將該激發及發射光學元件對準眼睛用於掃描，首先，該設備必須自對準瞳孔。使用視訊相機來找出患者的瞳孔(第3圖)。演算法產生一表示該瞳孔的圓形。對著人類正常的瞳孔直徑範圍來檢查該圓形。及計算出瞳孔中心，光學元件自動再對準此計算出的中心。及在掃描期間移動時，追蹤該瞳孔中心。額外的是，該掃描過水晶體可偏移出瞳孔中心以補償剪除掉來自虹膜的訊號。
眼睛在掃描期間動作亦會影響設備性能及精確度。如此可使用在掃描期間追蹤瞳孔位置作為品質度量標準來排除掃描(第3圖紫色+在瞳孔上的標記)。
該掃描過水晶體應該具有平滑的拋物面形狀。可排除或平滑化比通過水晶體的樣品體積速度快之暫態(第4圖)。如此，例如若樣品體積係1毫米長及在掃描內的2點係分開0.5毫米時，吾人將預期該訊號程度可能僅改變1毫米/2毫米或該掃描的最大值之50%。若該暫態較大時，可略過該錯誤的點及內插在附近或排除該整體掃描。
可根據該比較結果決定患者已經歷經醫學狀態的持續期間。該經檢測及比較的螢光發射之特徵可為該螢光發射的強度、該螢光發射的壽命或該螢光發射能象徵患者已經歷經的醫學狀態之持續期間的其它特徵。
本發明亦揭示出一種用以決定個體的疾病狀態之演算 法，其藉由使用在一或多個波長處的螢光及雷萊/Mie回散射光譜技術來測量眼睛組織，選擇性與一或多個選自於由下列所組成之群的係數或因素組合(不限於)：年齡、性別、身高、體重、身體質量指數(BMI)、腰圍、HBA1c、生物標記(例如，自體抗體)、族群、抽煙、高血壓、高膽固醇、乾眼症、糖尿病的家族史、白內障或其它疾病。結合該水晶體測量及生物標記來報導糖尿病指數、白內障指數或其它疾病指數。那些因素可藉由多重線性回歸、部分最小平方、或迭代地作為在神經網路中的結點或任何其它合適的方法決定。某些生物標識可為加權的二元項目(抽煙者/非抽煙者)。某些可為線性或非線性效應(年齡、BMI)。藉由包括這些其它生物標識，可改良真陽性及真陰性率，導致較好的病人照護及較早的疾病診斷。
合適的生物標記包括(但不限於)由下列所組成之群的任何成員：黃素蛋白、細菌、真菌、酵母菌、孢子、病毒、微生物、寄生生物、結締組織、組織組分、滲出液、pH、血管、還原型菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、黃素腺嘌呤二核苷酸(FAD)、微有機體、血管內皮生長因子(VEGF)、內皮生長因子(EGF)、上皮生長因子、上皮細胞膜抗原(ECMA)、缺氧誘發因子(HIF-I)、碳酸脫水酶IX(CAIX)、板素、纖維蛋白、纖維結合素、纖維母細胞生長因子、轉變生長因子(TGF)、纖維母細胞活化蛋白質(FAP)、金屬蛋白酶類的組織抑制劑(TIMPs)、氧化氮合成酶(NOS)、誘發及內皮NOS、在細胞中的溶酶體、巨噬細胞、嗜中性白血球、 淋巴細胞、肝細胞生長因子(HGF)、抗神經胜肽類、中性胜肽內切酶(NEP)、粒性細胞-巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、嗜中性白血球彈性蛋白酶類、組織蛋白酶類、精胺酸酶、纖維母細胞、內皮細胞及角質細胞、角質細胞生長因子(KGF)、巨噬細胞炎性蛋白質-2(MIP-2)、巨噬細胞炎性蛋白質-2(MIP-2)、及巨噬細胞化學誘質蛋白質-1(MCP-I)、多形核嗜中性白血球(PMN)、巨噬細胞、肌纖維母細胞、介白素-1(IL-I)、腫瘤壞死因子(TNF)、氧化氮(NO)、c-myc、β-索烴素(catenin)、內皮祖細胞(EPCs)、基質金屬蛋白酶類(MMPs)及MMP抑制劑。在實施例具體實例中，可包括記憶體用以記錄至少一種生物標記的螢光資料，或更包括一處理器用以比較該至少一種生物標記的螢光光譜與預定的生物標記之螢光光譜查詢表。
然後，可應用貯存在嵌入式電腦次系統中的演算法來決定疾病狀態之可能性或存在。在產生疾病狀態預測後，該嵌入式電腦次系統將對該對象報導一預測值。該嵌入式電腦次系統可選擇性在預測值的優度上報導信賴程度。若信賴程度低時，該嵌入式電腦次系統可保留該預測的疾病狀態及要求該對象再試驗。該分類可視覺地在顯示器上、藉由聲音及/或藉由印刷工具報導。額外地，可將該預測的疾病狀態貯存在記憶體中以形成該分析的歷史記錄。
該嵌入式電腦次系統可包括至少一個中央處理單元(CPU)或“處理器”、記憶體、儲存、顯示器及通訊鏈路。該CPU的實施例有英特爾奔騰微處理器。該記憶體可例如為 靜態隨機存取記憶體(RAM)及/或動態隨機存取記憶體。該儲存可以非揮發性RAM或磁碟驅動機達成。液晶顯示器係將使用在該設備中的顯示器型式之實施例。該通訊鏈路可為高速串列鏈接、乙太網路連結或無線通訊鏈路。該嵌入式電腦次系統可從所接收及處理的干涉圖產生疾病狀態預測、進行校正維持、進行校正傳遞、運轉儀器診斷、貯存過去分析及其它有關訊息之歷史，及在某些具體實例中，可與遠端宿主通訊以輸送及接收資料及新軟體更新。
該嵌入式電腦系統亦可包括一允許將該對象的預測記錄及相應的光譜轉移至外部資料庫之通訊鏈路。此外，可使用該通訊鏈路來將新軟體下載至該嵌入式電腦、昇級該多元的校正模型、將訊息提供至對象以提高其疾病管理等等。該嵌入式電腦系統非常類似一資訊用具。該資訊用具的實施例包括個人數位助理、能上網的蜂窩式無線電話及手提式電腦。第4a圖係例示出於此討論的特徵之流程圖。
如於此所使用，“決定疾病狀態”包括決定糖尿病之存在或可能性；糖尿病的發展程度；糖尿病之存在、可能性或發展的變化；患有、不患有、發展或不發展糖尿病的機率；來自糖尿病的併發症之存在、缺乏、發展或可能性。
“糖尿病”包括一些血糖調節症狀，包括型式I、型式II及妊娠性糖尿病、其它型式的糖尿病(如由美國糖尿病公會(American Diabetes Association)(參見ADA委員會報導(ADA Committee Report)，糖尿病照護(Diabetes Care)，2003)及類似的主管團體所了解)、高血糖症、空腹血糖異常、葡 萄糖耐量異常及前期糖尿病。眼睛組織反射特徵包括在校正經檢測的光(其已發現對估計該組織的本徵螢光及雷萊散射光譜有用)時有用之組織的任何反射性質。
“由於血糖控制的化學物質變化之測量”意謂著由於血糖控制在組織的化學特徵中之任何改變，其實施例包括在眼睛組織中的糖化最終產物之濃度、其存在、濃度或濃度改變的測量；此最終產物的累積速率或速率變化之測量。
“糖化最終產物之測量”意謂著眼睛組織與高血糖症相關的存在、時間、程度或狀態之任何測量，包括(作為實施例)糖化最終產物在組織中的存在、濃度或濃度改變之測量；此最終產物的累積速率或速率變化之測量；已知與組織糖化最終產物相關的螢光及雷萊回散射單獨或組合之存在、強度或強度改變的測量；及此訊號之累積速率或速率變化的測量。當光描述為具有“單一波長”時，要了解該光實際上可包含具複數種波長的光，但是在該光中的明顯部分之能量以單一波長或在接近單一波長的波長範圍下傳送。
該實施例具體實例的優點可藉由在此書面說明中特別指出之儀器及組合實現及達成。要瞭解前述的一般說明及下詳細說明係僅為示範及解釋且非為申請專利範圍之限制。
雖然已經詳細地描述實施例具體實例，前述說明在全部觀點中皆係闡明性及非為限制性。要了解可設計出許多其它改質及變化而沒有離開該實施例具體實例之範圍。
雖然該等實施例具體實例已經與目前對想要的目的來說視為可實行者連接而描述，要瞭解該說明不欲限制至該 特別揭示的具體實例，而是相反地，想要在該實施例具體實例的精神及範圍內涵蓋所包括的多種改質及同等安排。熟習該項技術者將了解或能夠只有使用例行的實驗查明許多特別於此描述之特定實施例具體實例的同等物。此同等物想要被包含在如若到此為止所附加或隨後所提出的申請專利範圍之範圍中。
1‧‧‧藍光LED
2‧‧‧直徑1毫米的光圈
3‧‧‧藍光帶通濾波器
4‧‧‧安裝在馬達驅動的濾波器輪上之長通及中密度過濾器
5‧‧‧前端表面鏡
6‧‧‧光檢測器
7‧‧‧IR照相機及透鏡與IR通過濾波器
8‧‧‧紅光及IR阻擋濾光鏡
9‧‧‧收集透鏡
10‧‧‧眼睛
11‧‧‧角膜
12‧‧‧虹膜
13‧‧‧光源透鏡
14‧‧‧瞳孔
15‧‧‧水晶體
16‧‧‧視網膜
17‧‧‧視神經
18‧‧‧內部自測試標的
第1圖顯示出眼睛的側視圖。
第1a圖係例示一描出包含共焦裝配的具體實例之裝置的實施例具體實例之圖式。
第2圖係例示一品質檢查演算法之例示圖式。
第3圖係例示為了將該激發及發射光學元件對準眼睛用於掃描，該設備必須自對準瞳孔之例示圖式。
第4圖係例示一可排除或平滑化比通過水晶體的樣品體積速度快之暫態之例示圖式。
第4a圖例示出於此討論的特徵之流程圖。

Claims (5)

  1. 一種決定在一受試者中之一疾病狀態的方法，該疾病狀態為糖尿病，該方法不需要受試者空腹或針對受試者葡萄糖位準之瞬變來調整，其包括下列步驟：(1)以一視訊相機定位該受試者的瞳孔、產生一表示該瞳孔的圓形且將其直徑與人類瞳孔的正常範圍比較、計算該受試者瞳孔之中心的位置，以及將一生物顯微鏡中的一光學來源自動對準至該瞳孔之中心；(2)以激發輻射照射該受試者眼睛的水晶體上之一位置，該位置在該水晶體的前端邊緣下方50%至80%，以進行其光學反射之一掃描；(3)在掃描期間追蹤該瞳孔之中心的位置；(4)在一或多種激發波長下檢測來自水晶體回散射的一螢光輻射發射強度或者由該水晶體響應該激發輻射所產生的螢光輻射之一螢光壽命；(5)平滑化或排除光學反射數據暫態；(6)標準化(5)中的螢光輻射數據以決定經檢測的螢光輻射發射之螢光組分的波峰強度；(7)將該經標準化的數據提供至一個以一演算法所編碼之電腦次系統，該演算法包括下列的預定查詢表：(a)來自水晶體回散射的一預期螢光輻射發射強度或來自不具有醫學病況之個體的水晶體之螢光輻射的螢光壽命；及(b)一或多種選自於下列所構成之群組中的預期健康特徵：身體質量指數(BMI)、腰圍、HBA1c 位準、合適的生物標記位準或者在不具有醫學病況之個體中的抽煙、高血壓、高膽固醇、乾眼症之歷史或該醫學病況的家族經歷史，以及受試者之對應年齡、性別、身高、體重和族群；(8)比較(a)來自水晶體回散射的螢光發射強度或該經檢測的螢光輻射之螢光壽命與(7)中的預期螢光輻射發射以及(b)該受試者的身體質量指數(BMI)、腰圍、HBA1c、合適的生物標記位準或者抽煙、高血壓、高膽固醇、乾眼症之歷史及醫學病況的家族經歷史中的一或多者與該一或多種預期健康特徵；及(9)根據該比較步驟的結果決定該受試者所歷經的疾病狀態。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該檢測步驟包括使用基於強度的技術、相位移技術及極性各向異性技術之至少一種來檢測由該水晶體所產生的螢光輻射。
  3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中來自水晶體回散射的螢光輻射發射強度被偵測，且該回散測的激發光之一個組分被使用於數據標準化步驟，該步驟藉由將該組分的S(散射的訊號)數據點除F(螢光訊號)數據點，其中該組分為該回散測的激發光之一雷萊或Mie組分，或者其組合。
  4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟(6)的標準化包括藉由將螢光訊號除以由螢光強度加上散射訊號所構成之總返回訊號來標準化螢光。
  5. 如申請專利範圍第1項之方法，其進一步包括在決定疾病狀態之準確性上報導一信賴位準的步驟。
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