KR101889575B1 - 당뇨병의 검출을 위한 개선된 알고리즘 - Google Patents

Abstract

개인을 당뇨병자 또는 비 당뇨병자로서 분류하거나, 또는 개인에서의 질병(disease or medical condition)의 확률, 진행 또는 수준을 판단하기 위한, 생체 조직의 분광 분석을 위한 방법.

Description

당뇨병의 검출을 위한 개선된 알고리즘 {IMPROVED ALGORITHM FOR DETECTION OF DIABETES}

이 출원은, 2010년 11월 5일에 각각 출원되고, 그 각각의 전부가 여기에 참고로 포함되는, 미국 가 특허출원 61/410,825호, 61/410,827호, 61/410,830호, 61/410,831호, 61/410,833호, 61/410,834호, 61/410,835호, 및 61/410,839호에 관한 것이며, 그 이익을 주장한다.

마찬가지로 위에서 확인한 미국 가 특허출원들의 각각의 이익을 주장하고, 발명의 병칭이 "생체 조직에서 구조적인 특성에 영향을 주는 질병을 비침입식으로 검출하는 장치 및 방법(APPARATUS AND METHOD FOR NON-INVASIVELY DETECTING DISEASES THAT AFFECT STRUCTURAL PROPERTIES IN BIOLOGICAL TISSUES)"이며, 미국 특허출원번호 [부여 예정]이고, 적어도 하나의 공동 발명자를 갖는, 함께 계류중인 가 출원 아닌 특허출원이, 이 출원과 동일자에 동시 출원된다. 동시 출원된 특허출원의 개시내용의 전부가 여기에 참고로 포함된다.

당뇨병과 같은 질병을 검출하기 위한 비침입식 장치 및 방법이 개시된다. 특히, 모범적 실시예들은 포유동물에서 진성 당뇨병의 존재, 가능성, 및/또는 진행을 판단하기에 적합한 방법 및 장치에 관한 것이다.

진성 당뇨병 ("당뇨병")은, 신체가 충분한 인슐린을 생산하지 않기 때문에, 또는 체세포가 생산되는 인슐린에 반응하지 않기 때문에, 사람이 높은 혈액 슈가(high blood sugar)(고혈당)를 갖는 대사질환의 그룹이다. 당뇨병은, 다수의 발생 원인으로부터 유래되고, 단식 상태에서, 또는 경구 포도당 부하 검사 (OGTT)(oral glucose tolerance test) 동안에 포도당의 투여 후에, 혈장 포도당의 수준이 상승하는 것을 특징으로 하는, 질병이다. 진성 당뇨병의 두가지 주요한 형태가 있는데: (1) 인슐린 의존성(insulin dependent) 또는 유형 1 당뇨병 (연소자형 당뇨병, 불안정형 당뇨병, 인슐린 의존성 진성 당뇨병 (IDDM)(Insulin Dependent Diabetes Mellitus)이라고도 알려짐) 및 (2) 비 인슐린 의존성(non-insulin-dependent) 또는 유형 2 당뇨병 (a.k.a., NIDDM이라고도 알려짐)이다. 유형 1 당뇨병은 대부분 흔히 젊은 사람들에게서 생기지만, 유형 1과 동일한 자기항체를 갖는 성인에게서 나타날 수 있다. 유형 2 당뇨병은 대부분 흔히 중간 연령대 및 더 나이든 성인에서 생기지만, 젊은 사람들에게서 나타날 수 있다. 이러한 높은 혈액 슈가 상태는 다뇨증 (빈번한 배뇨), 조갈증 (증대된 갈증) 또는 다식증 (증대된 배고픔)의 증상들을 초래한다. 당뇨병은 세계의 선진국 및 개도국의 도처에서 큰 문제 및 커지고 있는 문제이다. 현재로서는, 미국 성인 10인 중 약 1인이 당뇨병을 가지며, 질병 관리 및 방지 센터 보고에 따르면, 2050년까지 당뇨병의 사례가 2배, 무려 3배까지 예상되고, 3인 중 1인일 정도로 많은 사람들이 이 질병, 주로 유형 2 당뇨병을 가질 것으로 예측하고 있다.

인슐린은 β-세포에 의해 췌장에서 생산되는 호르몬이다. 인슐린의 기능은 혈액 내의 포도당 (슈가)의 양을 조절하는 것이며, 그것은, 인슐린을 수용하고 포도당이 들어가게 하는, 수용체를 통해 세포 속에 들어간다. 언젠가는 세포 내에서 포도당이 연료로 사용될 수 있다. 과잉 포도당은 간 및 근육에 글리코겐이라고 칭해지는 형태로 저장된다. 혈당 수준이 낮으면, 간은 글리코겐을 방출하여 포도당을 형성한다. 인슐린 없이는, 포도당이 세포 속으로 들어가기 어렵다. 진성 당뇨병을 가진 사람에서, 췌장은 인슐린을 생산하지 않거나, 혈액 슈가를 조절하기에 너무 적은 인슐린을 생산하거나, 또는 불완전한 인슐린을 생산한다. 인슐린 없이, 이러한 증상은 탈수로 진행하고, 저혈량, 증대된 맥박수, 및 건성 빨간 피부를 야기한다. 또한, 케톤이, 신체가 그 것을 소변 또는 날숨(호기)(exhaled breath)을 통해 제거할 수 있는 것보다 더 빨리 혈액 속에 축적된다. 호흡이 빨라지고 얕아지며, 숨이 과일향을 갖는다. 당뇨병자 케토액시도틱 코마 (DKA)(diabetic ketoacidotic coma)를 향한 진행을 나타내는 다른 증상은 구토, 복통, 및 감소된 수준 의식을 포함한다. 당뇨병을 가진 사람들은 신부전, 무분별, 신경 손상 및 혈관 질병과 같은 심신 쇠약 합병증에 대한 증대된 위험에 처해 있다. 약물 요법 및 생활방식 변화와 조합된 단단한 포도당 제어를 통해 합병증의 위험 또는 진행이 저감될 수 있을지라도, 합병증의 효과적인 완화는 조기 검출로 시작된다. 이 질병은 고혈당, 대혈관증, 미소혈관증, 신경장애, 신장해 및 망막증을 포함하는 심각한 합병증으로 이어진다. 결과적으로, 당뇨병 삶의 질에 악영향을 미친다. 마찬가지로, 제어되지 않은 유형 2 당뇨병은 혈액 속의 과잉 포도당으로 이어져, 고혈당, 또는 높은 혈액 슈가를 야기한다.

불행하게도, 사람에서의 당뇨병의 진단은, 질병이 시작된 지 수년 후, 그리고 합병증이 이미 나타난 후에 이루어진다. 당뇨병에 대한 위험에 처해 있는 개인들을 더 적극적으로 선별하는 것이 필요하다. 현대적인 당뇨병 선별 및 감시는, 당뇨병자가 자신의 포도당 수준을 검사하기 위해 혈액을 뽑아야 하기 때문에, 특히 "상처 집약적(puncture-intensive)"이다. 현재 혈당을 감시하기 위해 이용 가능한 현실적이고 신뢰할 만한 방법은 혈액 시료 채취에 의하는 것이다. 현재 이용되고 있는 1차 선별 시험 및 진단 시험 - 단식 혈장 포도당 (FPG)(Fasting Plasma Glucose) 및 경구 포도당 부하 검사 (OGTT)(Oral Glucose Tolerance Test) - 은, 환자들이 불편하고 불쾌하기 때문에, 최적인 것으로 여겨지지 않는다. 정맥혈 뽑기를 요구하는 것 및 금식 검사인 것 모두 현실적으로 아침 예약시간 동안 운영될 수 있는 것이고, 불이행하기 쉬운 문제이다. OGTT를 위해, 환자가 75g 경구 포도당 부하를 삼킨 지 2시간 후에 측정이 이루어진다. 수많은 연구가 다양한 집단에서 이러한 검사들의 각각의 실적을 평가했다. 당뇨병을 가진 사람 중 약 절반이 단일의 FPG 검사에 의해 잘못 분류된 것으로 믿어진다. 또한, OGTT는 상대적으로 빈약한 재현성에 시달리는 것으로 믿어진다. 또한, HbA1c 검사는 FPG가 하는 것보다 더 긴 기간인 90일 혈당증 및 통제 또는 불통제를 반영하며, 검사의 결과는 식습관 또는 용혈 상태에서의 최근의 변화로 인해 왜곡될 수 있다. 그러한 혈당 측정 방법론들은 장기 혈당증 상태의 지수로서 제한된 값을 갖는다. 요약하자면, 혈당 측정 (HbA1c 및 FPG과 같은)은 장기 혈당증 상태의 지수로서 제한된 값을 갖는다.

따라서, 정확하고 신뢰할 만하며 편리한 및 비침입성 선별 시험이 현재의 검사에 대한 실행 가능한 대안으로서 요구된다. 이상적으로, 개선된 선별 시험은 질병의 진행 및 합병증의 위험에 직접 관련된 분해 물질을 측정할 것이며, 화학적 표지는 환자의 일 변화(day changes) 내 또는 사이에서 통합적인 생물지표로서 변함이 없을 것이다. 또한, 측정은, 당뇨병을 그 조기 단계에서 검출하기에 충분한 정확도를 제공해야 하며, 반복적이고 확증적인 검사에 대한 요구를 제거하기에 충분한 정밀성을 가져야 한다. 환자가 아마 당뇨병을 가질 수 있을 것임이 명확해지면, 의사 및 의료인은 환자의 상태가 실제로 질병이 생긴 것인지를 판단하기 위해 주기적 기준으로 더 많은 검사를 위해 다시 올 것을 환자에게 요청할 것이다. 환자가 더 많은 검사를 위해 재소환되기 전에 얼마나 오래 기다려야 하는지에 관한 어떤 규약들이 있다. 환자가 당뇨병을 암시하는 작은 증상을 갖는다면, 환자는 1년 이상 재소환되지 않을 수 있을 것이다. 몇몇 암시적 증상들이 존재하면, 환자는 단지 수개월 후에 재소환될 수 있을 것이다. 환자가 당뇨병이 실제로 발병할 위험에 처해 있는지를 비침입적으로 정확하게 판단하기 위한 진단 도구 및 방법이 이용 가능하였다면 유용했을 것이다.

고혈당의 주요 결과는 메일라아드 반응(Maillard reaction)로서 알려진 프로세스에서의 단백질의 과도한 포도당화 (비효소적 당화반응)이다. 과도한 포도당화는 결국 다양한 단백질-단백질 교차 결합의 형성 및 후기 당화반응 최종산물(AGEs)(Advanced Glycation End-products)이라고 칭해지는 교차 결합되지 않은 구조를 유발한다. AGEs는 비침입성 측정을 위한 매력적인 후보 분해 물질을 제시하는 것으로 믿어진다. AGEs는 당뇨병성 망막증 (DR)(diabetic retinopathy)을 포함하는 당뇨합병증에서의 유발물질인 것으로 보여지고 있다. 단백질 당화반응은, AGEs로부터 점차 성숙하는, 프럭토사민 또는 아마도리 화합물(Amadori compound)이라고 알려진, 단백질에 대한 슈가 부가물의 형성으로 시작되는, 다단 반응이다. 어떤 AGEs는 자신들의 형성을 위해 산화 화학반응을 요구하고, 글리코산화 생성물이라고 알려져 있다. 콜라겐은 쉽게 당화반응 및 글리코산화 되는 단백질이다. 그 것의 긴 반감기로 인해, 콜라겐에서의 AGEs의 수준은, 혈당 제어에서의 단기 또는 중기 변동에 둔감한 전반적인 혈당증의 장기 적산자(long-term integrator)로서 작용할 것으로 믿어진다. 따라서, AGEs는 건강한 노화 동안에 자연스럽게 축적하지만, 당뇨병을 가진 사람에게서는 현저하게 가속된 속도로 축적한다. 단백질 당화반응 및 AGE 형성은 당뇨병에서의 생체분자 손상의 원인이 되는 프리 라디칼 활성의 증대가 수반된다. AGEs의 수준은 망막증, 신장해 및 신경 장애의 존재에 분명하게 상관관계를 가지며, 그래서 그 것은, 전신에 영향을 주는 당뇨병에서의 단백질에 대한 손상의 지표이고, 환자의 당뇨합병증에 대한 위험의 측정기준이다. 또한, 당뇨병 전증 및 유형 2 당뇨병과 관련된 심각한 고혈당의 경증으로 인해, 이 연속체의 조기 단계에 있는 개인들이 자신들의 조직 내에서 정상 속도보다 더 높게 AGEs를 축적할 것이다. 그래서, 충분한 분석 감도를 주면, 개인에서의 정확한 AGE 측정은 정상적 혈당증으로부터의 벗어남을 조기에 검출하기 위한 징조를 제공한다. 현재, AGEs는 생체 검사 시료를 요구하는 침입식 절차에 의해 분석되며, 따라서 당뇨병 선별 또는 진단에 이용되지 않는다.

안구 수정체와 같은 조직은 적합한 파장의 광원에 의해 여기되면 형광을 드러낼 수 있다. 내생적 형광소로부터 일어나는 이 형광 방출은 조직의 고유 특성이며, 외인성 표지(소듐 플루오레세인 등)를 부가함으로써 얻어지는 형광성 신호로부터 구별되도록 자가형광이라고 칭해진다. 조직 형광소는 빛 (여기광)의 특정한 파장을 흡수하고, 그 것을 다시 더 긴 파장의 빛 (발광)으로 방출한다. 콜라겐, 엘라스틴, 리포푸신, NADH, 포르피린 및 트립토판과 같은 몇몇 조직 형광소가 확인되어 있다. 각각의 형광소는, 특정한 형광소의 위치 탐색 및 나아가서 수량화를 가능하게 하는, 그 특징적 여기 및 방출 파장을 갖는다. 자가형광은 몇몇 조직 속에 유도될 수 있고, 그러므로 몇몇 질병의 조사에 적용될 수 있다. 그 것은 피부 및 자궁 경관과 같은 몇몇 조직에서의 양성 조직으로부터 악성을 구별하기 위해 이용되기도 한다. 또한, 안과학에서, 수정체의 자가형광은 노화 및 당뇨병과 함께 증대된다. 수정체의 자가형광은 수정체의 당화반응 및, 후속 산화에 의해 유발되는 것으로 보이고, AGEs를 형성한다. 수정체 내의 단백질이 전생 동안 상대적으로 안정적이고, AGEs의 축적을 허용하는 반전하지(즉, 역 당화반응 되지) 않으므로, 수정체는 이례적 생물 표적을 나타낸다.

비침입성 검사에서의 핵심 기술은, 특정한 분자들의 반사광 또는 방출광을 측정하여 그들의 존재를 검출함으로써 시료로부터의 형광을 분석하는 유형의 전자기적 분광학인, 형광 분광학 (형광분석 또는 분광형광분석이라고도 알려짐)이다. 그 것은, 특정한 화합물의 분자에서 전자들을 여기하고, 그 것들이, 반드시 그런 것은 아니지만, 전형적으로 가시광인, 저 에너지의 빛 (형광)을 방출하게 하는, 고 에너지 (단파장) 광 빔(light beam)을 이용하는 것을 포함한다. 보완 기술은 흡수 분광법이다. 형광 분광학에서는, 먼저, 종(species)이, 광자를 흡수함으로써, 그 기저 전자 상태로부터 여기 전자 상태에서의 다양한 진동 상태 중 하나로 여기된다. 다른 분자와의 충돌은, 여기된 분자가, 여기 전자 상태의 최저 진동 상태에 도달하기까지, 진동 에너지를 상실하게 한다. 그 후, 분자는, 프로세스에서 광자를 방출하면서, 기저 전자 상태의 다양한 진동 수준 중 하나로 다시 떨어져 내린다. 분자의 상이한 종들은 상이한 진동 수준으로부터 기저 상태로 떨어져 내릴 수 있을 것이며, 방출된 광자들은 에너지가 상이하고 그래서 주파수가 상이할 것이다. 그러므로, 형광성 분광학에서 방출되는 빛의 상이한 주파수들을, 그들의 상태적 강도에 따라 분석함으로써, 상이한 진동 수준의 구조가 판단된다.

광학적 분광학은 눈의 수정체 또는 다른 조직에서의 AGEs의 양을 수량화함으로써 당뇨병의 조기적 비침입성 검출의 한가지 잠재적 방안을 제공한다. 분광학은, 고체, 액체, 또는 기체로부터 방출되거나, 반사되거나, 또는 산란되는, 파장의 함수로서의 빛에 대한 학문이다. 광자가 특정한 재료를 통과하면, 일부는 입자 표면으로부터 반사되고, 일부는 입자를 통과하며, 일부는 흡수된다. 입자 표면으로부터 반사되거나 또는 입자들을 통해 굴절되는 그러한 광자들은 "산란된다"고 칭해진다. 산란된 광자들은 다른 한 알갱이와 마주치거나 또는 산란되어 표면을 벗어날 수 있을 것이며, 그래서 광자들이 검출되고 측정될 수 있을 것이다. 각각의 분자는 특정한 파장에서 빛을 반사하는 특징 구조를 가지며; 모든 포도당 분자들은, 헤모글로빈과 같은 다른 혈액 성분과 전혀 상이한, 독특한 특징을 공유한다. 분광학에서는, 기계가 레이저 또는 다른 빛을 피부 상에 또는 눈 속에 발사한다. 복귀되는 파장이 설정된 표준(norm)과 다르면, 장치는 환자 또는 의사에게 의심스러운 분자 또는 세포의 존재에 대해 경보 한다. 형광계 시스템은, 형광소 (예를 들어, 트립토판, 플래빈, 콜라겐)라고도 알려진, 특정한 세포 성분의 성향에 따라, 상이하지만 대응하는 주파수 대역에 있는 피크 강도를 갖는, 특정한 파장의 빛에 의해 여기될 때, 빛을 방출한다. 형광단에 의해 방출되는 실제의 광량은 극도로 적어서(대략 수 나노와트(nanowatts)), 극도로 민감한 광검출 시스템을 요구한다. 광학적 분광학 장치의 기본 기능은 시료를 원하는 특정한 대역의 파장으로 조사하고, 그 후, 여기광으로부터 훨씬 더 약하게 방출된 형광을 분리하려는 것이다. 산출된 형광성 구조들이 매우 어두운 (또는 흑색) 배경에 대해 고 대비로 겹쳐 놓이도록, 방출광만 눈 또는 검출기에 도달해야 한다. 검출의 한계는 일반적으로 배경의 어둠에 의해 좌우되며, 여기광은 방출된 형광보다 전형적으로 수십만 내지 백만 배 더 밝다.

AGEs가 300 내지 500nm의 빛으로 조명되면, 400 내지 700nm의 형광이 방출된다. 이론적으로, 특정한 조기의 신진대사 변화는, AGEs가 생기므로, 형광 분광학에 의해 검출될 수 있을 것이다. 반사법은, 조직 (예를 들어, 눈의 수정체)이 광원에 노출될 때, 민감한 광검출기로 되돌아 오는 광량 및 파장을 측정함으로써 조직을 특징화하고자 시도한다. 형광 및 반사광 측정은 컴퓨터 기반 알고리즘을 이용하여 분석되지만, 이러한 시스템은 광범위하게 연구되지 못 했다. 비침입성 대안 형광 측정은 당뇨병 선별 및 AGE 양의 측정에 대한 수많은 경우에 대해 조사되었다.

예를 들어, 눈의 수정체의 자가형광은, 수정체의 상세한 스캐닝을 위한 특수 렌즈 ("앞 부분 어댑터")가 끼워진, 컴퓨터 형광 광도계 (미국, 캘리포니아, 팔로 앨토 소재의 코히런트 라디에이션 인코포레이드(Coherent Radiation Inc.)로부터의 플루오로트론 마스터(Fluorotron Master))로 측정될 수 있다. 연속적인 청색 광 빔에 의해 여기된 수정체의 자가형광은 컴퓨터 제어 모터에 의해 형광 광도계의 내부 렌즈 시스템을 이동시킴으로써 광축을 따라 스캔될 수 있다. 여기 및 형광의 파장은 제각기 490nm 및 530nm에서 피크 전송을 갖는 컬러 필터에 의해 설정될 수 있다. 등가 플루오레세인 농도로 표현된, 측정된 자가형광은 눈에서의 거리의 함수로서 기록될 수 있다.

질병의 그 진행에서 조기에 검출하는 것은 항상 바람직하다. 특히, 포도당 과민증의 개인들은, 당뇨병 발명 이전일지라도, 포도당 내성의 악화와 함께, 혈관 장애가 점차 발전하므로, 가능한 한 조기에 선별하여 치료를 시작하는 것이 바람직하다. 또한, 베타 세포 기능은, 내당능 장애 (IGT)(impaired glucose tolerance) 및 공복 혈당 장애 (IFG)(impaired fasting glucose)와 같은 포도당 항상성에서의 명시적 변화가 분명해지는 시기에 따라 심각하게 위협을 받으며, 그래서, 잔여 인슐린 분비 용량을 유지하기 위해서는, 적기에 개입하는 것이 중요하다. 조기 검출은, 일반적으로 다양한 질병 치료에서 더 높은 성공률을 산출할 것으로 믿어지는, 조기 치료를 가능하게 한다. 최근에, 눈 및 특히 눈의 수정체를 분석하는 것이 다양한 유형의 질병의 지표를 산출할 수 있다고 믿어진다. 예를 들어, 눈 내부에서 산란하는 빛에 대해 취해진 측정이 질병의 진행을 검출 및 감시하기 위한 유용한 진단 정보를 제공함을 보여줬다. 이 구역이 수 밀리미터까지의 두께이므로, 이 구역의 측정이 유용하기 위해서는 측정 위치에 대한 정보가 매우 정확할 필요가 있다. 이는 인간의 눈이 환자가 조명된 표적을 응시하고 있는 때조차도 거의 일정하게 움직이고 있기 때문에 특히 그렇다. 이는 검안사와 같은 눈 관리 전문가가 눈 및 관련 구조의 질병, 상처 및 장애를 정기적으로 검사, 진단, 치료 및 관리할 뿐만 아니라, 눈에 영향을 주는 관련 시스테믹 상태(related systemic conditions)를 확인하기 때문에 특히 그렇다. 검안사들은, 자신들의 임상실습 교육 및 경험을 통해, 그리고 광범위한 지리적 분포, 및 대중을 위해 일차로 눈 및 시력 보호를 제공하기 위한 수단. 흔히, 진단 미확정의 당뇨병 또는 당뇨병의 시각적 발현을 가진 환자를 검사하기 위한 최초의 건강관리사.

질병 진행을 저지함에 있어서의 생활방식 수정 또는 약물 치료에 의한 조기 개입의 효능은 당뇨병 방지 프로그램(Diabetes Prevention Program Research Group. NEJM 346:393-403, 2002)에 의해 입증되었다. 그러나, IGT 및 IFG의 판단은, 이러한 평가들의 비교적 침입식인 본질, 특히 경구 포도당 부하 검사 (OGTT)에 의한 IGT의 침입식인 본질로 인해, 그 자체가 문제이다. 또한, 중요한 추가적 진단 프로그램이 당뇨병을 확인하기 위해 포도당 항상성을 감시하고 있다. 란셋(lancets)을 이용하는 종래의 혈액 수집의 고통 및 불편함으로 인해, 포도당 감시의 이행 실적은 빈약하다. 또한, 당뇨병 및 치료 효능 판단을 위한 비침입식 감시법이 바람직하다. 마지막으로, 명백한 당뇨병의 합병증으로의 진행의 평가는 합병증이 잘 규명된 후에나 실현 가능하다. 그래서, 당뇨병 전증으로부터 당뇨병의 발병을 가늠하고, 질병의 과정을 감시하기 위한 방법을 갖는 것이 유리할 것이다.

또한, Accu-Chek D-Tector라고도 알려진, 수정체 형광을 측정하는 상용화 수준의 비침입식 당뇨병 검출/선별 장치를 생산하려는 적어도 한번의 시도가 알려져 있다. Accu-Chek-D-Tector는, 그 것이 제어 불가한 혈액 슈가 수준 및 유형 2 당뇨병의 징후에 대해 조기에 검사하고자 AGEs를 측정하기 위해, 그들이 정상적 수준을 갖는 개인들의 눈에서보다 높은 혈액 슈가 수준을 갖는 개인들의 눈에서 더 신속하게 누적하기 때문에, 공초점 광학을 이용한다는 점에서, 사실상 공초점 현미경(confocal microscope)이다. 장치는 그렇게 생물 광자 기술을 채택하고 청색광을 환자의 눈의 수정체 속에 비추어 당뇨병을 검출한다. 복귀되는 빛이 수집되고 분석된다. 당뇨병을 가진 사람의 눈으로부터 방출되는 빛은 당뇨병이 없는 사람의 것보다 더 강하다. 특히, 레이저 빔은 광원 조리개를 통과한 후, 대물 렌즈에 의해 환자의 눈의 내부 또는 표면 상의 작은 (이상적으로 회절 제한된) 초점 체적 속에 집중된다. 산란되고 반사된 레이저 광뿐만 아니라 조명된 점(spot)으로부터의 어떤 형광이든지 그 후 대물 렌즈 (수집기)에 의해 재수집된다. 형광 공초점 현미경에서는, 형광성 파장을 선택적으로 통과시키고, 원래의 여기 파장은 차단하는, 필터를 가질 수 있을 것인, 빔 스플리터(beam splitter)는 빛의 어떤 부분을 검출 장치 속으로 분리해낸다. 임의적으로 핀홀(pinhole)을 통과한 후, 광 신호를 더 분석하기 위해 컴퓨터에 의해 기록되는 전기 신호로 변환하는, 광검출 장치 (예를 들어, 광전 증배관 (PMT)(photomultiplier tube))에 의해 광 강도가 검출된다. 특히, Accu-Chek D-Tector는 청색광을 눈의 수정체 속에 비춘 후, 복귀되는 빛을 수집하고 분석한다.

그러나, Accu-Chek-D-Tector의 주요 결점은 그 것이 비교적 느리고, 부정확하며, 제조비용이 비싸다는 것이다. 장치가, 환자의 수정체 내의 특정한 위치로부터 후방 산란된 신호에 대한 형광 신호의 비율을 획득하기 위해, 알려진 대로라면, 30초 (형광을 위해 15초, 후방 산란을 위해 15초) 내에 판독치를 취할 수 있을지라도, 장치는, 크랭크 메커니즘에 의해 광검출기를 타격하는 녹색광 (형광) 또는 청색광 (후방 산란된)을 선택하기 위해, 슬라이드 방식의 필터 교환기를 채택하였다. 스텝 모터의 회전이 한 필터로부터 다른 필터로 이동하기 위해 1초 이상 걸리는 2위치 슬라이더를 작동시켰다. 또한, 사용에서, 환자가 응시 시스템에 의해 장치에 대해 자기 정렬(self-align)해야 하는데, 그 것이 어렵고 시간소모적이었다.

대부분의 비침입식 분석기들은 분명히 고 효율 선별 목적을 위해 설계된 것이 아니다. 그 것들은 고 효율 선별 환경에 통합하기 어렵고 비싸다. 분석기가 고 효율 선별 환경에 통합된 후에도, 흔히, 시스템 고장 확률의 증가, 데이터의 손실, 시간 지연, 및 고가의 화합물 및 시약의 손실을 포함하는, 많은 문제가 있다. 그래서, 종래의 비침입식 당뇨병 검출 장치는 일반적으로 분석적 유연성 및 고 성능을 제공할 필요를 인식하지 않았다.

다수의 검출 및 광범위한 환자를 취급할 수 있고, 고 수준의 감도를 신뢰할 만하게 유지하는, 다재다능하고 민감한 고 효율의 선별 장치 및 방법에 대한 실제의 요구가 존재한다. 조기 확인 외에, 어떤 금식도 요구하지 않고, 음식, 스트레스 특정한 약물, 또는 식습관 및 운동에서의 단기 변화를 포함하는, 다양한 이유로 유발되는 포도당 수준의 변화에 노출되지 않는 누적적 검사인, 당뇨병을 검출하기 위한 당뇨병 검출 장치, 기기, 방법 및/또는 시스템에 대한 요구가 있다.

모범적 실시예의 기술

이제, 유사한 인용부호가 동일하거나 또는 기능적으로 유사한 요소들을 나타내는, 도면을 참고하거나 또는 하지 않고, 이 발명의 다양한 모범적 실시예가 기술된다. 여기에서의 도면에 예시되고 일반적으로 기술된 바와 같이, 예시적 실시예는 광범위하게 다양하고 상이한 구성들로 배열되고 설계될 수 있을 것이다. 그래서, 도면에 기술 및/또는 나타낸 바와 같이, 모범적 실시예에 대한 다음의 더 상세한 기술은 청구된 주제의 보호범위를 제한하려는 것이 아니고, 단지 모범적/예시적 실시예들을 나타내려는 것이다.

특정한 양태, 장점, 및 신규한 특성들이 도면에 도시되거나 및/또는 여기에 기술된다. 반드시 그런 것은 아니지만, 여기에 명시적으로 또는 내제적으로 설명된 그러한 모든 양태, 장점, 및 특징은 채택되거나 또는 되지 않을 수 있을 것이거나 및/또는 어떤 특정한 실시예 또는 그 양태에 따라서든 성취될 수 있을 것임을 이해하여야 한다. 그래서, 예를 들어, 이 기술분야에서 숙련된 자는, 반드시 그런 것은 아니지만, 여기에서의 가르침 또는 암시에 따라 하나의 장점 또는 그룹의 장점들이 성취되고, 여기에서 가르치거나 암시될 수 있을 것인 다른 장점들을 성취하는 방식으로, 모범적 실시예가 수행될 수 있을 것임을 알 것이다. 물론, 여기에서 명시적으로 가르치거나 또는 암시하지 않은 장점들이 하나 이상의 모범적 실시예에서 실현될 수도 있을 것이다.

다른 방식으로 명시적으로 제공되는 것을 제외하고는, 다음의 해석 규칙이 이 명세서 (명세서, 청구범위 및 도면)에 적용되는데: (a) 여기에서 사용되는 모든 단어는 상황이 요구하는 바와 같은 성별 또는 수 (단수 또는 복수)인 것으로 해석되어야 하고; (b) 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바로서의 단수 용어 ("a", "an", 및 "the")는, 문맥이 명백하게 다른 방식으로 지시하는 것이 아닌 한, 복수 인용을 포함하며; (c) 인용된 범위 또는 값에 적용되는 선행적 용어 "약"은 측정방법으로부터의 기술분야에서 알려지거나 또는 예상되는 범위 또는 값에서의 편차 내에서의 근사치를 말하고; (d) 단어 "여기에", "이 문서에 의해", "여기의", "여기로", "이전", 및 "이하", 및 유사한 외래 단어들은, 이 명세서를 그 전체로서 지칭하는 것이고, 다른 방식으로 지정되지 않는 한, 어떤 특정한 단락, 청구항 또는 다른 세분 부분을 지칭하는 것이 아니며; (c) 서술적 제목은 단지 편의를 위한 것이고, 명세서의 어떤 부분이든 지의 의미 또는 구성을 제어하거나 또는 영향을 줄 것이 아니고; 및 (d) "또는" 및 "어떤"은 배제적인 것이 아니며 "포함하다" 및 "포함함"은 제한하는 것이 아니다. 또한, 용어 "포함하는" "갖는" "내포하는" 및 "함유하는"은, 다른 방식으로 말해지지 않는 한, 개방종결형 용어로 해석되어야 한다(즉, meaning "포함하지만, 한정되지는 않는"을 의미함).

여기에서의 값의 범위의 언급은, 여기에서 다른 방식으로 나타내지 않는 한, 단지, 범위 내에 드는 값을 각각 개별적으로 분리하여 언급하는 것에 대한 축약법으로서 작용하려는 것이며, 각각의 별개의 값이 여기에서 개별적으로 언급된 것처럼 이 명세서에 포함된다. 특정한 범위의 값이 제공되면, 그 범위의 상한과 하한 및 어떤 다른 언급되거나 또는 언급된 범위 내의 중간 값과의 사이에서, 문맥이 명백하게 다른 방식으로 지시하지 않는 한, 하한의 단위의 10번째에 대한, 각각의 중간 값이 여기에 포함됨을 이해하여야 한다. 모든 더 적은 세분 범위도 포함된다. 말해진 범위에서 어떻게든 분명하게 배제된 한계를 조건으로, 이러한 더 적은 범위들의 상한과 하한도 여기에 포함된다.

다른 방식으로 제한되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 관련 기술분야에서 통상의 기술을 가진 자에게 보편적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 여기에 기술된 것들에 대해 유사하거나 동등한 어떤 방법 및 물질이든 이용될 수 있을 지라도, 양호한 방법 및 물질이 지금 기술되어 있다.

여기에 이용되는 바로서, 용어 "한 실시예", "실시예", "실시예들", "이 실시예", "이 실시예들", "하나 이상의 실시예들", "어떤 실시예들", "특정한 실시예들", "하나의 실시예", "다른 한 실시예" 등은, 명시적으로 달리 지정되지 않는 한, 개시된 장치 및/또는 방법의 "하나 이상의 (그러나 반드시 전부인 것은 아닌) 실시예들을 의미한다.

용어 "판단하다" (및 그에 대한 문법적 변형어)는 지극히 넓은 의미로 이용된다. 용어 "판단하다"는 광범위하게 다양한 행위들을 망라하며, 그러므로 "판단하다"는, 계산하다, 연산하다, 처리하다, 추론하다, 조사하다, 찾다 (예를 들어, 표, 데이터베이스 또는 다른 데이터 구조에서 찾다), 확인하다 등을 포함할 수 있다. 또한, "판단하다"는, 수신하다 (예를 들어, 정보를 수신하다), 액세스하다 (예를 들어, 메모리의 데이터에 액세스하다) 등을 포함할 수 있다. 또한, "판단하다"는, 해결하다, 선택하다, 선정하다, 설정하다 등을 포함할 수 있다.

어구 "~에 기반하다"는, 명시적으로 달리 지정되지 않는 한, "~에만 기반하다"를 의미하는 것이 아니다. 다시 말해서, 어구 "~에 기반하다"는 "~에만 기반하다" 및 "적어도 ~에 기반하다"를 모두 기술하는 것이다.

단어 "모범적" 또는 "예시적"은 여기에서 "예, 실례, 또는 예시로서 제공하는"을 의미하기 위해 배제적으로 이용된다. "모범적" 또는 "예시적"으로서 여기에 기술되는 어떤 실시예든, 반드시, 다른 실시예들에 대해, 양호한 또는 유리한 것으로서 해석되어야 하는 것은 아니다.

여기에서 이용되는 바로서, 용어 "사용자" 또는 "환자" 또는 "피험자"는 호환적으로 이용될 수 있을 것이고, 앞서의 용어들은, 의사의 보호 하에 있든 안 있든 간에, 제한 없이, 인류 및 다른 포유동물들을 포함한다. 여기에서 이용되는 바로서, 용어 "눈 스캔" "눈을 스캐닝" 또는 "눈들을 스캔하다"는, 눈 수정체 또는 어떤 다른 조직 또는 눈과 관련된 신경을 포함하지만, 한정되지는 않는. 일반적으로 눈의 어떤 부분, 사실상 전부, 또는 전부를 측정하는 것을 지칭하는, 광범위한 호환적 용어이다.

임베디드 컴퓨터 서브시스템은 적어도 하나의 중앙처리장치(CPU) 또는 "프로세서", 메모리, 스토리지, 디스플레이 및 통신 링크를 포함할 수 있다. CPU의 예는 인텔 펜티엄(Intel Pentium) 마이크로프로세스서이다. 예를 들어, 메모리는, 정적 무작위 접근 메모리(RAM) 및/또는 동적 무작위 접근 메모리일 수 있다. 스토리지는 비휘발성 RAM 또는 디스크 드라이브로 성취될 수 있다. 액정 디스플레이는, 장치에서 이용될 수 있는, 디스플레이 유형의 한 예이다. 통신 링크는, 고속 직렬 링크, 이더넷 링크 또는 무선 ("WiFi" 또는 "브로드밴드") 통신 링크일 수 있다. 임베디드 컴퓨터 서브시스템은, 수신 및 처리된 데이터로부터의 질병 상태 예측을 생성할 수 있고, 계기의 눈금 유지를 수행할 수 있으며, 계기의 눈금 이동을 수행할 수 있고, 계기 진단을 실행할 수 있으며, 과거의 분석의 이력 및 다른 속성 정보를 저장할 수 있고, 어떤 실시예에서는, 데이터 및 신규 소프트웨어 업데이트를 송신 및 수신하기 위해 원격 호스트와 통신할 수 있다.

전자적 컴퓨터 상에서 작동할 수 있는 "소프트웨어" 및 "기계판독 가능한 코드는"는 동의어이고, 컴퓨터의 논리적 작동을 제어하기 위해 이용되는 소프트웨어 또는 하드 와이어드(hard-wired) 명령을 지칭한다. 용어 컴퓨터 또는 프로세서는 전자적 컴퓨터 또는 그 것의 특정한 논리 처리 하드웨어를 지칭한다. 기계판독 가능한 코드는 하드 디스크 또는 하드 와이어드 명령과 같은 유형의 매체 속에 구현된다.

시스템 내의 프로세서는, 키보드 및 마우스 입력 장치, 모니터 스크린 출력 장치, 및 예를 들어, 눈 추적 조립체 또는 장치, 로보트 요소 등을 포함하는 시스템의 다양한 구성요소들에 작동상 접속하는 컴퓨터 인터페이스를 갖는, 종래의 마이크로컴퓨터일 수 있다.

또한, 모든 측정 값은 근사치이고, 기술을 위해 제공됨을 이해할 것이다. 여기에 기술된 것과 유사 또는 동등한 방법 및 물질이 이 개시내용의 실행 또는 시험에서 이용될 수 있을지라도, 적합한 방법 및 물질이 아래에 기술된다. 여기에서 언급된 모든 공보, 특허출원, 특허, 및 다른 참고문헌의 전체가 참고로 포함된다. 충돌이 있는 경우에는, 용어의 설명을 포함하여, 이 명세서가 조정한다. 또한, 물질, 방법, 및/또는 예는 단지 예시적이며, 제한일 것을 의도하지 않는다.

여기에 기술된 실시예들의 일부 요소들은 컴퓨터 소프트웨어, 전자적 하드웨어, 또는 양자의 조합으로서 구현될 수 있을 것이다. 하드웨어 및 소프트웨어의 이러한 호환성을 예시하기 위해, 다양한 구성요소들이 일반적으로 그들의 기능의 용어로 기술될 수 있을 것이다. 그러한 기능이 하드웨어로서 구현되든 또는 소프트웨어로서 구현되든 간에, 숙련된 자가 쉽게 얻을 수 있을 것인, 전반적인 시스템에 부여된 특정한 응용 및 설계 제한에 의존한다. 숙련된 자는 기술된 기능을 각각의 특정한 응용분야에 대해 다양한 방식으로 구현할 수 있을 것이지만, 그러한 구현 결정은 청구범위의 보호범위로부터 벗어나는 것으로 해석되지 않아야 한다.

기술된 기능이 컴퓨터 소프트웨어로서 구현되면, 그러한 소프트웨어는 메모리 장치 내에 배치 또는 저장되거나(일시적으로라도) 및/또는 시스템 버스 또는 네트워크 상으로 전자 신호로서 전송되는 컴퓨터 명령 또는 컴퓨터 실행 가능한 코드 또는 알고리즘 중 어떤 유형이든 포함할 수 있을 것이다. 여기에 기술된 구성요소들과 관련된 기능을 구현하는 소프트웨어는, 단일 명령, 또는 많은 명령들을 포함할 수 있을 것이고, 몇몇 상이한 코드 시그먼트 상에, 상이한 프로그램 중에, 및 몇몇 메모리 장치에 걸쳐 분포될 수 있을 것이다.

여기에 기술된 실시예들은, 아래의 특허들에 기술되고, 각각의 전체 기술내용(명세서 및 도면)이 여기에 참고로 포함되는, 방법 및 장치 (알려진 대로라면, 위에 언급된 Accu-Chek D-Tector 디자인을 묘사하는)에 대한 하나 이상의 개선을 이룬다:

발명의 명칭이 "안구 수정체에서의 분자 변화를 양적으로 측정하는 장치 및 방법(Apparatus And Methods For Quantitatively Measuring Molecular Changes In The Ocular Lens)"이고, 사무엘즈(Samuels)에게 허여된 미국 특허 5,203,328호 이 특허는 환자가 당뇨병을 갖는지를 판단하기 위한 장치 및 방법을 개시한다. 시스템 및 방법은 당뇨병을 나타내는 환자의 눈의 특성을 측정한다. 특히, 시스템 및 방법은 환자의 눈에 있는 안구 조직을 조명하고, 후방 산란된 빛 및 여기광에 반응하여 안구 조직이 발생시킨 형광 방사를 측정한다. 후방 산란된 빛 및 특정한 파장에서의 형광의 강도는, 그 후 환자가 당뇨병을 갖는지 여부를 판단하기 위해 이용된다.

발명의 명칭이 "생체 조직 및 유사 물질의 특성을 측정하는 장치 및 방법(Apparatus And Methods For Measuring Characteristics Of Biological Tissues And Similar Materials)"인 미국 특허 5,582,168호 이 특허는 생체 조직 및 유사 물질의 특성을 측정함으로써 더 정확한 최종 판단에 도달하기 위해 두개 이상의 측정법들을 조합하는 장치 및 방법을 예시한다. 이러한 장치 및 방법은 인간 눈의 측정에 관해 기술된다. 또한, 거기에 기술된 교정 방법론은 탄력적으로 산란된 여기광의 측정을 포함한다. 사무엘즈는 단순한 선형 교정법을 기술한다.

발명의 명칭이 "질병의 기간을 판단하기 위한 방법 및 장치(Method and apparatus for determining a duration of a medical condition)"인, 미국 특허 6,088,606호 이 특허는, 질병의 존재를 진단 또는 선별하기 위한 것 또는 지정된 화학적 분해 물질의 농도를 수량화 하기 위한 것이 아닌, 질병의 기간을 판단하기 위한 시스템 및 방법, 및 질병의 기간을 판단하는 것에 관한 방법들을 기술한다.

발명의 명칭이 "당뇨병 검출 방법(Diabetes Detection Method)"인 미국 특허 4,895,159호 및 발명의 명칭이 "눈의 수정체에 영향을 주는 당뇨병 및 다른 비정상을 검출하는 장치(Apparatus for the Detection of Diabetes and Other Abnormalities Affecting the Lens of the Eye)"인 미국 특허 4,883,351호는 각각, 후방 산란된 빛만을 이용하여 당뇨병의 존재를 검출하는 시스템 및 방법을 개시한다.

도 1은 눈(10)의 측면도를 도시한다. 눈(10)은 각막(11), 홍채(12), 동공(14), 수정체(15), 망막(16) 및 시신경(17)을 포함한다. 빛은 동공(14)을 통해 눈으로 들어가며, 각막(11) 및 수정체(15)에 의해 초점이 맞춰지고 도치되며, 눈의 뒤에 있는 망막(16) 상에 투사된다. 홍채(12)는 동공(14)을 거쳐 눈으로 들어가는 빛의 양을 조절하기 위해 개폐될 수 있는 셔터로서 작용한다.

눈(10)은 시신경 헤드와 관련하여 네개의 4분원호로 이루어지는데: (a) 두개골의 관자놀이를 향하는 4분원호로 이루어진 시계열 부분, (b) 시신경 헤드 위의 4분원호로 이루어진 상위 부분, (c) 코를 향하는 4분원호로 이루어진 코 부분, 및 (d) 시신경 헤드 아래의 4분원호로 이루어진 하위 부분이다. 한 양태에서, 특정한 4분원호 또는 안구 수정체의 4분원호, 즉, 시계열, 상위, 코, 및/또는 하위의 측정은 눈의 구조적 요소들에 대해 데이터를 발생하기 위해 수집/이용될 수 있다. 다시 말해서, 피험자의 눈의 수정체에서 AGEs의 광학적 검출을 위한 예시적 방법에서, 피험자의 눈은 응시점에 대해 노출될 수 있을 것이다. 피험자의 눈을 여기 광원에 노출시키는 것은 빛을 피험자의 눈의 원하는 부분으로 지향시키는 것을 포함할 수 있을 것이다. 빛을 피험자의 눈의 원하는 부분으로 지향시키는 것은 빛을 수정체의 코 부분, 시계열 부분, 상위 부분 또는 하위 부분으로 지향시키는 것을 포함할 수 있을 것이다. 그것은 빛을 제한 없이, 망막, 초자체, 코로나 등과 같은 눈의 다른 부분 또는 조직으로 지향시키는 것도 포함할 수 있을 것이다.

예시적 실시예는 눈의 수정체로부터 수집된 분광 정보로부터 체내에서 진행되는(in vivo) 조직의 특성을 판단하기에 적합한 장치 및 방법을 포함한다. 일반적으로, 조명 시스템은 광학적 수집 장치로 소통되는 하나 이상의 파장 범위로 빛을 제공한다. 어떤 실시예에서는, 성능을 개선하기 위해, 빛 균질기 및 모드 혼합기가 채택될 수 있다. 광학적 시스템은 비침입식이며 눈에 물리적으로 접촉하지 않는다. 광원은 본질적으로 조명 시스템으로부터 빛을 수용하고 눈의 수정체로 전달한다. 광학적 수집 시스템은 빛에 응답하여 그 형광에 의해 눈 수정체 조직으로부터 방출된 빛을 수용한다. 광학적 수집 장치는, 빛의 분광 특성을 나타내는 신호를 생성하는 분광기에 빛을 전달할 수 있다. 분석 시스템 (컴퓨터)은 분광 특성으로부터 눈 수정체의 특성을 판단한다.

또다른 예시적 실시예에서는, 개인에서의 조직 상태 (예를 들어, 당화반응 최종산물 또는 질병 상태)의 측정을 판단하기 위한 방법이 제공된다. 개인의 조직의 일부가 여기광으로 조명되고, 그 후, 여기광에 반응하는 조직에서의 화학 물질의 형광으로 인해 조직이 방출하는 빛이 검출된다. 검출된 빛은, 조직 상태를 판단하기 위한 조직 상태의 측정에 의한 형광 관련 모델과 조합될 수 있다. 예시적 실시예는 단일 파장 여기광, 여기광의 스캐닝 (복수의 파장으로 조직을 조명), 단일 파장에서의 검출, 검출 파장의 스캐닝 (복수의 파장으로 방출된 빛을 검출), 및 그들의 조합을 포함할 수 있다. 조직 속의 화학 물질의 형광으로부터의 것이 아닌 빛의 검출로 인한 판단 오류를 저감하는 교정법도 제공된다. 예를 들어, 조직의 반사는, 적절한 교정이 채택되지 않으면, 오류로 이어질 수 있다. 실시예는, 조직 상태의 측정에 대한 다양한 형광 관련 모델도 포함할 수 있고, 그러한 모델을 발생시키기 위한 다양한 방법을 포함한다. 다른 생체 정보는, 조직 상태의 측정의 판단에 도움이 되는, 형광 특성과의 조합으로 이용될 수 있다. 실시예는, 검출된 형광과 조직 상태의 측정을 결부시키기 위해 이용되는 적절한 광원, 검출기, 및 모델 (예를 들어, 컴퓨터 상에 구현된)을 포함하는, 방법을 수행하기에 적합한 장치도 포함한다. 예를 들어, 방출된 빛은, 약 200nm 내지 약 250nm; 약 400nm 내지 약 450nm, 약 450nm 내지 약 500nm, 약 500nm 내지 약 550nm, 약 600nm 내지 약 650nm, 약 650nm 내지 약 700nm, 약 700nm 내지 약 750nm, 및 그 조합, 그리고 위에 열거된 범위들의 각각에서 그 범위 사이에 있는 모든 세분 범위의 파장을 포함할 수 있을 것이다.

도 2는 공초점 설정을 포함하는 장치 (이전의 장치들과 달리, 광로가 어떤 빔 스플리터 또는 색 선별 거울과 마주치지 않으며, 그럼으로써, 광투과의 에너지를 증대시킴을 주목해야 할 것임)의 한 예시적 실시예의 개요도이다. 특정한 실시예에서, 복귀되는 빛은 여기광에 반응하여 표적 조직이 발생시키는 형광을 포함할 수 있다. 복귀되는 형광의 강도는 당뇨병을 갖지 않는 개인에 대한 연령 관련 예상된 형광 강도에 대해 연대순으로 비교될 수 있다. 임의적으로, 실제로 복귀되는 형광의 강도가 복귀되는 형광에 대한 예상된 강도를 초과하는 정도는, 그 후, 적어도 개인이, 예를 들어, 당뇨병 (즉, 명시적 당뇨병, 당뇨병 전증, 임신성 당뇨병 등), 당뇨병에 의해 유발된 눈상태, 망막증, 망막 혈관 차폐, 초자체망막증, 연령 관련 황반 변성, 유전된 망막 변성, 가성뇌종양, 녹내장, 백내장 등의 질병을 겪고 있었는지 여부를 판단하기 위해 이용될 수 있다.

한 예시적 실시예에서는, 복귀되는 빛이 눈의 수정체에서 AGEs에 의해 발생된 형광을 포함할 수 있다. 복귀되는 형광의 강도는 당뇨병을 갖지 않는 개인에 대한 연령 관련 예상된 형광 강도에 대해 연대순으로 비교될 수 있다. 임의적으로, 실제로 복귀되는 형광의 강도가 복귀되는 형광에 대한 예상된 강도를 초과하는 정도는, 그 후, 개인이 질병을 겪고 있었는지 여부를 판단하기 위해 이용될 수 있다. 형광의 시계열 특성이, 강도의 대신에, 검출되어, 환자가 얼마나 오랫동안 질병을 겪고 있는지를 판단하기 위해 이용될 수도 있다. 시계열 특성은, 명암 기반법에 의해, 위상 편이법에 의해, 극이방성법에 의해, 또는 형광의 시계열 특성을 검출하는 어떤 다른 방법에 의해서든 제한 없이, 형광 방출의 감쇠 시간을 직접 측정하는 것을 포함하는, 어떤 적합한 기법에 의해서든 분석될 수 있다.

또다른 예시적 실시예에서는, 복귀되는 빛이 표적 조직으로부터 복귀되는 후방 산란된 여기광을 포함할 수 있다. 그러한 실시예는 판단을 하기 위해 후방 산란된 빛만을 홀로 활용할 수 있거나, 또는 판단에 도달하기 위해, 후방 산란된 빛이 표적 조직이 발생시키는 형광과 함께 이용될 수 있을 것이다. 어떤 실시예에서는, 여기광을 제공하는 광원 및 복귀되는 빛을 검출하는 검출기가 공초점 시스템으로서 배열된다. 앞서 설명했듯이, 그러한 공초점 시스템은 더 큰 체적의 조직 내에서 작은 체적의 표적 조직을 조사하게 한다. 공초점 시스템은 표적 조직의 표면의 아래에 있는 조직의 체적들에 대해 측정이 수행되게 한다. 또한, 환자 특유 정보가 예시적 시스템 또는 방법에 의해 고려될 수도 있다. 실례로, 환자가 얼마나 오랫동안 질병을 겪고 있는지를 판단하기 위해, 광학적 정보 외에, 환자의 연령, 성별, 및 신체적 특성이 이용될 수도 있다. 이 것은 시스템 또는 방법이 형광 강도와 같은 연령 변화 특성을 고려하게 한다.

한 예시적 실시예에서, 여기 광원은 환자의 눈의 수정체 내에서, 눈 수정체의 전방 엣지의 약 50% 내지 80%, 임의적으로, 60% 내지 75% 더 작은 한 점을 조명하기 위해 청색광 방출 다이오드 (청색 LED)를 포함한다. 이 실시예에서는, 청색 LED 광원이, 원하는 파장을 갖는 빛이 발생되도록, 청색 LED 광원에 의해 생성되는 빛의 주파수를 변경할 수 있는 비선형 주파수 배가 장치, 또는 어떤 다른 장치일 수 있을 것인, 주파수 변경 장치와 임의적으로 연결되는 원하는 파장을 갖는 여기광을 생성하기 위해, 하나 이상의 광학적 대역통과 필터로 연결된 여기광을 생성한다. 그 후, 적절한 파장 대역에서의 여기 방사가, 여기광을 환자의 눈의 표적 조직에 초점을 맞추는, 광 전달 시스템을 통해 안내된다. 여기광의 후방 산란된 부분 및/또는 여기광에 반응하여 생성된 형광을 포함할 수 있는, 복귀되는 빛은, 그 후, 분석을 위한 광 검출기에 의해 수집된다. 하나 이상의 여기 파장이 이용될 수 있을 것이고, 하나 이상의 형광 파장이 수집될 수 있을 것이다.

또다른 예시적 실시예에서는, 표적 조직으로부터의 형광 방출의 특성을 예상된 특성에 비교함으로써, 환자가 질병을 겪고 있는지 여부를 판단하기 위한, 시스템 및 방법이 여기에 제공된다. 예를 들어, 표적 조직은 여기광으로 조명되고, 여기광에 대한 반응으로 표적 조직이 발생시킨 형광 방출이 검출된다. 형광 방출 강도 또는 형광 수명을 포함하는, 형광 방출들의 상이한 특성들이 판단될 수 있을 것이다. 검출된 형광 방출의 판단된 특성은, 그 후, 형광 방출 또는 다른 인자들의 예상된 특성에 비교된다. 어떤 실례에서는, 더 정확한 측정 결과를 제공할 수 있을 것인 판단을 하기 위해, 여기광의 후방 산란된 부분이 이용될 수도 있을 것이며, 다양한 인자들을 고려하기 위해 형광 강도가 후방 산란된 여기광을 이용하여 정규화된다. 그러한 인자들은, 환자의 연령 또는 신체 상태에 의해 변할 수 있는 표적 조직의 모호성에 따른, 편차를 포함할 수 있을 것이다.

그러한 시스템에서, 검출기는, 표적 조직이 발생시킨 형광 강도뿐만 아니라, 환자의 눈으로부터 후방 산란된 여기광 강도도 판단할 수 있을 것이다. 형광은 보통 후방 산란된 여기 방사와 상이한 파장을 가질 것이기 때문에, 검출기는, 표적 조직으로부터, 여기광과 형광에 대해 상이한 제각각의 파장으로, 복귀되는 빛의 강도를 검출하도록 구성될 수 있다. 그 후, 후방 산란된 여기광 강도에 대한 형광 강도의 비율이 판단되며, 그럼으로써, 형광 성분의 피크 강도를 정규화한다. 그 후, 정규화된 형광 강도가 예상된 정규화 형광 강도에 비교되어, 환자가 질병을 겪고 있는 기간을 판단한다.

표적 조직 (예를 들어, 환자의 눈의 수정체)의 모호성 또는 투과율, 또는 광 커플링 (눈 표면에 대한 빔 방위에서의 편차)에 따른 편차는, 실제로 표적 조직으로 보내지는 여기광의 양 및 표적 조직을 탈출하여 검출기에 의해 검출되는 형광의 양에 영향을 줄 수 있다. 후방 산란된 빛에 의한 형광의 정규화는, 표적 조직으로 실제로 전달되는 여기광 에너지의 크기에서의 편차 및 형광이 발생된 후 환자의 눈을 탈출하는 형광의 양에서의 편차를 자동으로 고려하는, 형광 측정을 생성한다. 특정한 예시적 실시예에서, 표적 조직으로부터 복귀되는 형광 강도가 정규화 되면, FL 비율 = F(형광신호)/S(산란신호)로 하도록 정규화 하기 위해, 후방 산란된 여기광의 레일리/마이 성분이 이용된다. 또한, 형광은, 산란 + 형광인, 총 복귀 신호에 의해서 정상화될 수도 있다. 그 경우에는 그렇게 해서, FL 비율 = F/(S+F).

수정체를 통해 둘 이상의 스캔이 취해지면; 품질검사 알고리즘이 일관된 형광, 산란 및 대역폭을 보장하기 위해, 다수의 스캔들을 비교할 수 있다. 도 4를 보라. 두개의 연속적인 스캔이 특정한 크기(예를 들어 20%) 내에 있고 결과가 내어질 것이 요구되면. 순수 효과는 장치 정밀도를 개선하게 될 것이다. 그렇게 해서 이 일관성 한계를 조절함으로써, 양극 참 및 음극 참 보고율을 증대시키면서, 장치 정밀도가 개선될 수 있다. 또한, 단일 스캔 또는 다수 스캔이 수정체 두께에 대해 비교될 수 있고, 인류에게서 발견되는 정상 범위에 대한 동공 직경이 정상 범위를 벗어나면 거절된다.

여기 및 방출 광학기기들을 스캔하기 위한 눈에 정렬하기 위해, 장치는 먼저 동공에 대해 자기 정렬해야 한다. 피험자의 동공의 위치를 찾기 위해 비디오 카메라가 이용된다 (도 5). 알고리즘은 동공을 나타내는 원을 생성한다. 그 원은 인간 동공 직경에 대한 정상 범위에 대해 검사된다. 그리고, 동공의 중심이 계산되고, 광학기기가 계산된 중심에 대해 자동으로 재정렬된다. 그리고, 그 동공 중심이 스캔 동안의 이동에 대해 추적된다. 또한, 수정체를 통한 스캔은, 홍채로부터의 신호의 클리핑(clipping)을 보상하기 위해 동공의 중심으로부터 편향(offset)될 수 있다.

스캔 동안의 눈 움직임이 장치 성능 및 정밀도에 영향을 줄 수도 있다. 스캔 동안에 그렇게 동공 위치를 추적하는 것은 스캔을 거절하기 위한 측정 품질 기준으로서 이용될 수 있다 (도 5에서 동공 상의 보라색 및 표지를 보라).

수정체를 통한 스캔은 매끄러운 포물선 형상을 가져야 한다. 수정체를 통한 시료 체적 속도보다 더 빠른 트랜지언트(transient)는 거절되거나 또는 평탄화 될 수 있다 (도 6). 그러한 예로, 시료 체적이 1mm 길이이고, 스캔 내의 2 점이 0.5mm 떨어져 있으면, 우리는 신호 수준이 단지 1mm/2mm 또는 스캔의 최대값의 50% 변할 수 있다고 예상할 것이다. 트랜지언트가 더 컸으면, 잘못 된 점은 스킵(skip)되고 보간되거나, 또는 전체 스캔이 거절된다.

환자가 질병을 겪고 있는 기간은 비교의 결과에 기반하여 판단될 수 있을 것이다. 검출 및 비교되는 형광 방출의 특성은, 환자가 질병을 겪고 있는 기간을 나타내는, 형광 방출 강도, 형광 방출 수명, 또는 형광 방출의 다른 특성일 수 있다.

하나 이상의 파장에서의 형광 및 레일리/마이 후방 산란 분광법을 이용하여, 임의적으로, 제한 없이, 연령, 성별, 신장, 체중, 신체 용적 지수 (BMI), 허리둘레, HbA1c, 생물지표 (예를 들어, 자가 항체), 인종, 흡연, 신체 활동, 고혈압, 고 콜레스테롤, 건조성 각막염, 당뇨병의 가족력, 백내장 또는 다른 질병으로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 계수 또는 인자들과의 조합으로, 안구 조직을 측정함으로써 개인의 질병 상태를 판단하기 위한 알고리즘도 기술된다. 수정체 측정 및 생물지표는 당뇨병 지수, 백내장 지수 또는 다른 질병 지수를 보고하기 위해 조합된다. 그러한 인자들은. 다중 선형 회귀(multiple linear regression), 부분 최소 자승법(Partial Least Squares), 또는 신경망에서의 절(node)처럼 반복적으로, 또는 어떤 다른 적합한 방법으로든 판단될 수 있다. 어떤 생물지표는 가중된 2항(weighted binary term)(흡연자/비흡연자)일 수 있을 것이다. 어떤 것은 선형적 영향 또는 비선형적 영향일 수 있을 것이다(연령, BMI). 이러한 다른 생물지표들을 포함함으로써, 양극 참(true positive)과 음극 참(true negative)의 비율이 개선되어 더 양호한 환자 보호 및 질병의 조기 진단으로 이어질 수 있다.

적합한 생물지표는, 황색 단백질, 박테리아, 균류, 효모균, 포자, 바이러스, 미생물(microbes), 기생충, 결합조직, 조직 성분, 삼출물, pH, 혈관, 감소된 니코틴아마이드 아데닌 다이뉴클레오타이드 (NADH)(nicotinamide adenine dinucleotide), 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드 (FAD)(falvin adenine dinucleotide), 미생물(microorganisms), 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)(vascular endothelial growth factor), 내피 성장 인자 (EGF)(endothelial growth factor), 외피 성장 인자, 외피 세포막 항원 (ECMA)(epithelial cell membrane antigen), 산소 결핍 유도 인자 (HIF-1)(hypoxia inducible factor), 탄산 탈수 효소 IX (CAIX)(carbonic anhydrase IX), 라미닌, 섬유소, 섬유결합소, 섬유 아세포 성장 촉진 인자, 종양 증식 인자 (TGF)(transforming growth factors), 섬유 아세포 활성화 단백질 (FAP)(fibroblast activation protein), 메탈로 프로테이나아제의 조직 억제제 (TIMPs)(tissue inhibitors of metalloproteinases), 일산화질소 합성 효소 (NOS)(nitric oxide synthase), 유도성 및 내피의 NOS, l세포 내 리소좀, 대식세포, 호중구, 임파구, 간세포 증식 인자 (HGF)(hepatocyte growth factor), 반신경 펩타이드(anti-neuropeptides), 중성 엔도펩티다제 (NEP)(neutral endopeptidase), 과립구 대식 세포군 자극 인자 (GM-CSF)(granulocyte-macrophage colony stimulating factor), 호중구 엘라스타제, 카텝신, 아르기나제, 섬유 아세포, 내피 세포 및 케라틴 세포, 케라틴 세포 생장 인자 (KGF)(keratinocyte growth factor), macrophage inflammatory 단백질-2 (MIP-2), 대식세포 염증 단백질-2 (MIP-2)(macrophage inflammatory protein-2), 및 대식세포 주화 인자 단백질-1 (MCP-1)(macrophage chemoattractant protein-1), 다형핵 호중구 (PMN)(polymorphonuclear neutrophils), 대식세포, 근섬유 아세포(myofibroblasts), 인터류킨-1 (IL-1)(interleukin-1), 종양 괴사 인자 (TNF)(tumour necrosis factor), 일산화질소 (NO), c-myc, 베타 카테닌(beta-catenin), 내피 간세포 (EPCs)(endothelial progenitor cells), 기질 금속 단백질 가수분해 효소 (MMPs)(matrix metalloproteinases) 및 MMP 억제제로 이루어지는 그룹의 어떤 멤버든지를 포함하지만, 한정되지는 않는다. 예시적 실시예에서는, 적어도 하나의 생물지표의 형광 데이터를 기록하기 위한 메모리가 포함될 수 있거나, 또는 적어도 하나의 생물지표의 형광 스펙트럼을 생물지표의 형광 스펙트럼에 대한 예정된 색인표와 비교하기 위한 프로세서를 더 포함할 수 있을 것이다.

임베디드 컴퓨터 서브시스템에 저장된 알고리즘은, 그 후, 질병 상태의 가능성 또는 존재를 판단하기 위해 적용될 수 있다. 질병 상태 예측을 생성한 후, 임베디드 컴퓨터 서브시스템은 예측치를 피험자에게 보고할 것이다. 임의적으로, 임베디드 컴퓨터 서브시스템은 예정치의 이로운 부분에서의 신뢰 수준을 보고할 수 있다. 신뢰 수준이 낮으면, 임베디드 컴퓨터 서브시스템은, 예측된 질병 상태를 유보하고, 피험자에게 재검사를 요청할 수 있다. 분류는 디스플레이 상에, 음향 및/또는 인쇄 수단에 의해, 가시적으로 보고될 수 있다. 또한, 예측된 질병 상태는, 이력적 분석 기록을 이루기 위해 메모리에 저장될 수 있다.

임베디드 컴퓨터 서브시스템은 적어도 하나의 중앙처리장치(CPU) 또는 "프로세서", 메모리, 스토리지, 디스플레이 및 통신 링크를 포함할 수 있다. CPU의 예는 인텔 펜티엄(Intel Pentium) 마이크로프로세스서이다. 예를 들어, 메모리는, 정적 무작위 접근 메모리(RAM) 및/또는 동적 무작위 접근 메모리일 수 있다. 스토리지는 비휘발성 RAM 또는 디스크 드라이브로 성취될 수 있다. 액정 디스플레이는, 장치에서 이용될 수 있는, 디스플레이 유형의 한 예이다. 통신 링크는, 고속 직렬 링크, 이더넷 링크 또는 무선 통신 링크일 수 있다. 임베디드 컴퓨터 서브시스템은, 수신 및 처리된 인터페로그램(interferograms)으로부터의 질병 상태 예측을 생성할 수 있고, 계기의 눈금 유지를 수행할 수 있으며, 계기의 눈금 이동을 수행할 수 있고, 계기 진단을 실행할 수 있으며, 과거의 분석의 이력 및 다른 속성 정보를 저장할 수 있고, 어떤 실시예에서는, 데이터 및 신규 소프트웨어 업데이트를 송신 및 수신하기 위해 원격 호스트와 통신할 수 있다.

임베디드 컴퓨터 시스템은, 피험자의 예측 기록 및 대응 스펙트럼을 외부 데이터베이스로 전달하게 하는 통신 링크를 포함할 수도 있다. 또한, 통신 링크는, 새로운 소프트웨어를 임베디드 컴퓨터로 다운로드하고, 다변수 계기 눈금 모델을 업데이트하며, 피험자들에게 자신들의 질병의 관리를 개선하기 위한 정보를 제공하는 등을 위해 이용될 수 있다. 임베디드 컴퓨터 시스템은 정보 기기와 매우 흡사하다. 정보 기기의 예는, 개인용 정보 단말기(personal digital assistants), 웹 이용 가능한 휴대폰(web-enabled cellular phones) 및 핸드헬드 컴퓨터(handheld computers)를 포함한다. 통신 링크는, 각각의 장치 상에서 수행된 검사 횟수에 기반한 의료비 청구를 위해 이용될 수 있다. 고객 서비스가 각각의 장치에서의 고장율 또는 오류율을 추적하는 것도 이용될 수 있다.

또다른 예시적 실시예에서는, 생체현미경 장치가, 장치 상태 정보 (예를 들어, 사용 계수, 사용 요금 계산/청구, 최소 접촉에 대한 사용 요금 계산/청구, 하드웨어 또는 소프트웨어 오류 코드, 원격 시스템 진단을 위한 고장 시점까지의 스토리지 또는 데이터베이스 작동, 성능이 복원되기까지의 서비스 응답 시간 캡처링 등)를 판단하기 위한 컴퓨터를 제각기 내장하고 있는, 여기에서 개시된 하나 이상의 생체현미경의 작동 상태를 자동으로 원격 감시하기 위한 것으로서, 상태 정보를 캡처링하고 통신하는 인터페이스로 가는 컴퓨터로부터의 상태 정보를 가로채서 원격 위치로 보내기 위해 생체현미경에 있는 인터페이스, 정보를 캡처링하고 통신하는 인터페이스와 원격 위치 사이의 통신 링크, 및 정보를 처리하기 위해 원격 위치에 있는 컴퓨터를 포함하는, 시스템으로 구성되거나, 접속되거나, 또는 통신 상태에 있을 수 있을 것이다. 시스템은 생체현미경을 조사하기 위해 스캐너를 활용한다. 스캐너는, 중앙 컴퓨터와 협력하여, 생체현미경들의 각각을 균일한 속도로 조사 및 감시할 수 있거나, 또는, 중앙 위치에 있는 사용자에 의해 요구되면, 선택된 생체현미경을 더 잦은 주기로 검사하고, 다른 생체현미경들의 조사 속도를 늦추어, 선택된 생체현미경들에 대한 실시간 감시를 제공하기 위해, 하나 이상의 생체현미경의 조사 속도를 변경할 수 있다. 스캔 또는 조사 순서의 결과에 따라, 시스템은, 작업자에게 생체현미경의 판매자 또는 제조자를 대표하는 고객 서비스와 고장탐구 문제에 대해 "라이브(live)"로 통신하는 옵션을 부여하도록 음향 능력 및 음성 능력을 제공하도록 구성될 수 있을 것이다. 시스템은 중앙집중적 컴퓨팅과 라우팅, 및/또는 "클라우드(cloud)" 컴퓨팅 또는 스토리지를 활용하도록 구성된다. 여기에 이용되는 바로서, "질병 상태를 판단하다"는, 당뇨병의 존재 또는 가능성; 당뇨병의 진행 정도; 당뇨병의 존재, 가능성, 또는 진행에서의 변화; 당뇨병을 갖거나, 갖지 않거나, 생기거나, 또는 생기지 않을 확률; 당뇨합병증의 존재, 부재, 진행, 또는 가능성을 판단하는 것을 포함한다.

"당뇨병"은, 유형 2, 유형 2, 및 임신성 당뇨병, 미국 당뇨병 협회(the American Diabetes Association) 및 유사한 관리 단체들이 인정한 다른 유형의 당뇨병 (ADA Committee Report, Diabetes Care, 2003을 참고하라), 고혈당, 공복 혈당 장애, 내당능 장애, 및 당뇨병 전증을 포함하는, 다수의 혈당 조절 상태들을 포함한다. 안구 조직 반사 특성은, 조직의 고유의 형광 및 롤리(Raleigh) 산란 스펙트럼을 추산하기에 유용한 것으로 알려진 검출된 빛의 교정에 유용한, 조직의 어떤 반사 특성이든 지를 포함한다.

"혈당 제어로 인한 화학 물질 변화의 측정"은, 예로서, 농도, 또는 안구 조직에서의 당화반응 최종산물의 존재, 농도, 또는 농도 변화의 측정; 그러한 최종산물의 축적의 속도 또는 속도 변화의 측정을 포함하는, 혈당 제어로 인한 조직의 화학 물질 특성에서의 어떤 변화든지 의미한다.

"당화반응 최종산물의 측정"은, 예로서, 조직에서의 당화반응 최종산물의 존재, 농도, 또는 농도 변화의 측정; 그러한 최종산물의 축적의 속도 또는 속도 변화의 측정; 조직 당화반응 최종산물과 관련이 있는 것으로 알려진 형광 및 롤리 후방 산란의 단독적 또는 조합으로의 존재, 강도, 또는 강도 변화의 측정; 및 그러한 신호의 축적의 속도 또는 속도 변화의 측정을 포함하는, 고혈당과 관련된 안구 조직의 존재, 횟수, 범위, 또는 상태의 어떤 측정이든지 의미한다. 빛이 "단일 파장"을 갖는 것으로 기술되면, 빛은 실제로 복수의 파장에서의 빛을 포함할 수 있지만, 빛에서 에너지가 현저한 부분이 단일 파장 또는 단일 파장에 근사한 파장 범위로 전달된다는 것으로 이해된다.

예시적 실시예들의 장점은 이 명세서에서 자세하게 제시된 수단들 및 조합들에 의해 실현 및 획득될 수 있을 것이다. 앞서의 일반적 기술 및 다음의 상세한 기술은 단지 모범적 및 예시적인 것이며, 청구범위에 대한 제한이 아님을 이해하여야 한다. 예시적 실시예들이 상세하게 기술되어 있을지라도, 앞서의 기술은 모든 면에서 예시적인 것이고 제한적인 것이 아니다. 예시적 실시예의 범위로부터 벗어남이 없이, 수많은 다른 수정예 및 변화예들이 고안될 수 있을 것으로 이해된다.

예시적 실시예들이 의도된 목적을 위해 현재 실시 가능한 것으로 여겨지는 것들과 관련해서 기술되어 있지만, 이 기술은 개시된 특정한 실시예들로 제한될 것이 아니며, 그와 반대로, 예시적 실시예의 정신 및 범위 내에 포함되는 다양한 수정예 및 동등한 배열들을 망라하려는 것임을 이해하여야 한다. 이 기술분야에서 숙련된 자는, 보통을 넘지 않는 경험을 이용하여, 여기에 자세하게 기술된 특정한 예시적 실시예에 대한 많은 동등물들을 알 거나 또는 확인할 수 있을 것이다. 그러한 동등물들은, 여기 또는 후속으로 첨부되어 있다면, 특허청구의 범위 내에 망라되게 하고자 한다.

Claims (9)

1. 표적 조직의 데이터를 결정하는 방법으로서:
   (1) 피험자 눈의 동공에 비디오 카메라를 위치시키고, 생체 현미경의 광학 광원을 상기 동공의 중심에 자동으로 정렬하는 단계;
   (2) 수정체의 전방 엣지의 하위 부분에서 피험자 눈의 수정체 상의 한 점에 여기 방사(excitation radiation)로 조명하여 그 광 반사율의 스캔을 수행하는 단계;
   (3) 상기 스캔 중에 상기 동공의 중심의 위치를 추적하는 단계;
   (4) 하나 이상의 여기 파장의 여기 방사에 반응하여 상기 수정체에 의해 후방 산란되는 형광 방사 방출 강도 또는 상기 수정체에 의해 생성된 형광 방사의 형광 수명을 검출하는 단계;
   (5) 검출된 형광 방사 방출의 형광 성분의 피크 강도 결정하기 위하여 상기 (4) 단계의 형광 방사 데이터를 정규화하는 단계;
   (6) 정규화된 데이터를, 상기 수정체에 의해 후방 산란되는 예상된 형광 방사 방출 강도 또는 다른 표적 조직의 형광 방사의 형광 수명에 대한 예정된 색인표를 포함하는 알고리즘이 인코딩된, 컴퓨터 서브시스템에 제공하는 단계;
   (7) 상기 수정체에 의해 후방 산란되는 예상된 형광 방출 강도 또는 검출된 형광 방사의 형광 수명을, 상기 (6) 단계의 예상된 형광 방사 방출과 비교하는 단계를 포함하는 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 검출하는 단계는, 명암 기반법, 위상 편이법, 및 극이방성법 중 적어도 하나를 이용하여, 상기 수정체에 의해 생성되는 형광 방사를 검출하는 단계를 포함하는, 방법.
3. 제1항에 있어서, 상기 수정체에 의해 후방 산란된 상기 형광 방사 방출 강도가 검출되고, 후방 산란된 여기광의 성분은, 상기 성분의 측정점 F(형광 신호)를 측정점 S(산란 신호)로 나누는 데이터 정규화 단계를 위하여 사용되고, 상기 성분은, 후방 산란된 여기 광의 레일리 성분 또는 마이 성분, 또는 이들의 조합인 것인, 방법
4. 제1항에 있어서, 상기 (5) 단계의 정규화는, 형광 신호를, 형광 신호와 산란 신호를 합하여 구성되는 총 복귀 신호로 나누는 형광의 정규화를 포함하는, 방법.
5. 제1항에 있어서, 상기 피험자의 동공에 위치시키는 단계는, 상기 동공을 나타내는 원을 생성하고, 상기 원의 직경을 인간 동공의 정상 범위와 비교하는 단계를 더 포함하고, 피험자의 동공의 중심의 위치를 계산하는 것인, 방법
6. 제1항에 있어서, 비교 단계는, 신체 용적 지수(BMI), 허리 둘레, HbA1c, 또는 흡연 이력, 고혈압, 고콜레스테롤, 그리고, 건조성 각막염 중 하나 이상과 비교하는 단계를 더 포함하는, 방법.
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