TWI530272B - 用於非侵入性檢測影響生物組織中結構性質之疾病的裝置及方法 - Google Patents

用於非侵入性檢測影響生物組織中結構性質之疾病的裝置及方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI530272B
TWI530272B TW100140642A TW100140642A TWI530272B TW I530272 B TWI530272 B TW I530272B TW 100140642 A TW100140642 A TW 100140642A TW 100140642 A TW100140642 A TW 100140642A TW I530272 B TWI530272 B TW I530272B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
light
eye
patient
tool
lens
Prior art date
Application number
TW100140642A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201225904A (en
Inventor
戴爾Ａ 羅拉包夫
尼爾Ｍ 戴維斯
文森Ｆ 布蘭卡西歐
保羅 威廉斯
Original Assignee
自由醫藥科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 自由醫藥科技股份有限公司 filed Critical 自由醫藥科技股份有限公司
Publication of TW201225904A publication Critical patent/TW201225904A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI530272B publication Critical patent/TWI530272B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
    • A61B3/18—Arrangement of plural eye-testing or -examining apparatus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B3/00—Apparatus for testing the eyes; Instruments for examining the eyes
    • A61B3/10—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions
    • A61B3/117—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for examining the anterior chamber or the anterior chamber angle, e.g. gonioscopes
    • A61B3/1173—Objective types, i.e. instruments for examining the eyes independent of the patients' perceptions or reactions for examining the anterior chamber or the anterior chamber angle, e.g. gonioscopes for examining the eye lens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • A61B5/0062—Arrangements for scanning
    • A61B5/0068—Confocal scanning
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/0059—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence
    • A61B5/0071—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons using light, e.g. diagnosis by transillumination, diascopy, fluorescence by measuring fluorescence emission
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/14546—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue for measuring analytes not otherwise provided for, e.g. ions, cytochromes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1455—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using optical sensors, e.g. spectral photometrical oximeters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/145—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue
    • A61B5/1468—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means
    • A61B5/1477—Measuring characteristics of blood in vivo, e.g. gas concentration, pH value; Measuring characteristics of body fluids or tissues, e.g. interstitial fluid, cerebral tissue using chemical or electrochemical methods, e.g. by polarographic means non-invasive
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/48—Other medical applications
    • A61B5/4842—Monitoring progression or stage of a disease
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
    • G01N21/6486—Measuring fluorescence of biological material, e.g. DNA, RNA, cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders
    • G01N2800/042—Disorders of carbohydrate metabolism, e.g. diabetes, glucose metabolism

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Radiology & Medical Imaging (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Measurement Of The Respiration, Hearing Ability, Form, And Blood Characteristics Of Living Organisms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Description

用於非侵入性檢測影響生物組織中結構性質之疾病的裝置及方法 相關申請案之相互參照
本申請案係關於且主張美國暫時性專利申請案案號61/410,825、61/410,827、610/410,830、61/410,831、61/410,833、61/410,834、61/410,835及61/410,000、839之利益，其每篇皆於2010年11月5日提出且其每篇全文以參考之方式併入本文。
同天隨函同時提出者係一共審查中非暫時性專利申請案，其亦主張上述認定的每篇美國暫時性專利申請案之利益，其發表名稱係“用於檢測糖尿病的改良演算法(IMPROVED ALGORITHM FOR DETECTION OF DIABETES)”，已讓渡的申請案案號[欲讓渡]，及具有至少一個共同發明家。此同時提出的專利申請案之揭示其全文藉此以參考方式併入本文。
發明領域
本發明描述出一種用於檢測疾病(諸如糖尿病)之非侵入性裝置及方法。特別是，該示範性具體實例係關於一種合適於在哺乳動物中決定糖尿病之存在、可能性、發展及/或嚴重性的方法及裝置。
 發明背景
糖尿病(diabetes mellitus)(“糖尿病(diabetes)”)係一組新陳代謝疾病，其中該人士具有高血糖(高血糖症)，此係因為身體無法產生足夠的胰島素或因為身體的細胞不對所製造之胰島素反應。糖尿病係一種起源於多重起因的疾病，其特徵係在空腹狀態下或在口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT)期間，於服用葡萄糖後，血糖程度提高。糖尿病主要有二種形式：(1)胰島素依賴型或型式1糖尿病(又稱為，幼年型糖尿病、脆弱性糖尿病(brittle diabetes)、胰島素依賴性糖尿病(IDDM))；及(2)非胰島素依賴型或型式II糖尿病(又稱為，NIDDM)。型式1糖尿病最經常在年輕人中發展，但是可顯露在具有與型式1相同的自體抗體之成年人中。型式2糖尿病最經常在中年及較老的成年人中發展，但是可顯露在年輕人中。此高血糖狀態會產生下列症狀：多尿症(頻尿)、劇渴(增加口渴)或多食症(增加飢餓)。糖尿病遍及全世界已開發及開發中國家係一大且成長中的問題。截至現在，已經預測大約十分之一的美國成年人患有糖尿病，且根據疾病控制及預防中心(Centers for Disease Control and Prevention)報導，推斷2050年糖尿病的情況為雙倍，甚至三倍，即，多如三分之一患有疾病，主要係型式2糖尿病。
胰島素係一種由胰臟的β細胞所製造之荷爾蒙。胰島素的功能係調節在血液中的葡萄糖(糖)量，其經由接收胰島素且允許葡萄糖進入的受體進入細胞中。一旦在細胞內，葡萄糖可使用作為燃料。過量的葡萄糖以稱為肝醣的形式貯存在肝及肌肉中。當血糖程度低時，肝以葡萄糖形式釋放出肝醣。沒有胰島素，葡萄糖難以進入細胞中。在患有糖尿病的人士中，胰臟不會製造胰島素，胰島素太些微而無法控制血糖；或製造出不全的胰島素。沒有胰島素，這些症狀發展而脫水，造成低血容量、脈搏速率增加及皮膚乾燥、潮紅。此外，酮類以比身體能夠經由尿或呼氣消除還快的速度累積在血液中。呼吸變快、淺及呼氣具有水果氣味。指示出朝向糖尿病性酮酸中毒性(ketoacidotic)昏迷(DKA)發展之其它症狀包括嘔吐、胃痛及意識程度降低。患有糖尿病的人士增加衰弱性併發症的風險，諸如腎衰竭、失明、神經損傷及血管疾病。雖然併發症之風險或發展可透過與藥物治療及改變生活方式結合的緊密葡萄糖控制而減低，但從早期檢測開始能有效地減輕併發症。該疾病導致嚴重的併發症，包括高血糖症、大血管疾病、微血管病、神經病變、腎病及視網膜病。結果，糖尿病負面地影響生活品質。類似地，未經控制的型式2糖尿病導致在血液中的葡萄糖過量，產生高血糖症或高血糖。
患有型式2糖尿病的人士會歷經疲勞、增加口渴、頻尿、乾燥、皮膚癢、視力模糊、傷口或瘡痊癒變慢、比尋常更易感染、腳麻木及刺痛。沒有治療時，患有型式2糖尿病的人士將變成脫水及發展出危險的低血容量。若型式2糖尿病經過一段長時間仍然未經控制時，可產生更嚴重的症狀，包括嚴重的高血糖症(血糖超過600毫克)、嗜睡、意識不清、休克及最終“高滲壓高血糖非酮性昏迷”。持續或未經控制的高血糖症係與罹病率及死亡數增加及過早發生相關。就此而論，治療性控制葡萄糖體內平衡、脂質新陳代謝、肥胖及高血壓在糖尿病的臨床管理及治療上具關鍵重要性。
前期糖尿病(即，無顯示出明顯的糖尿病臨床跡象)可在檢測出血糖異常前與已顯現或診斷出疾病開始及初期糖尿病併發症後存在七或更多年。在糖尿病風險下之個體需要更侵犯性的篩選。主要理由為可使用來鑑別會發展出糖尿病或前期糖尿病風險之那些對象的簡單且清楚之實驗室試驗並不存在。對非侵入性鑑別出具有糖尿病症狀的對象(包括前期糖尿病及糖尿病對象二者)亦有需求，以便他們可較早獲得治療及亦可監視疾病隨著時間的發展。較早診斷、密集治療及一致長時間貫徹到底的評估基本上係對糖尿病患者的有效照護，其可幫助保有視力及明顯降低失明的風險。美國的糖尿病控制及併發症試驗(The diabetes Control and Complications Trial)(DCCT)闡明若可檢測出糖尿病及控制葡萄糖，則可減少併發症例如(視網膜病)80百分比(80%)。一旦明瞭患者或許會發展出糖尿病時，醫生被訓練成要求患者以週期性為基礎返回做更多測試，來決定該患者的症狀是否實際上會發展成疾病。關於患者在被召回做更多試驗前應該等待多長的時間，醫生已有某些協定。若患者具有少數糖尿病症狀的暗示時，可多於1年不召回患者。若顯現出一些症狀暗示時，醫生會希望僅在幾個月後召回患者。不幸的是，並沒有診斷工具可準確地預測患者已經歷經糖尿病症狀多久，或能決定患者實際上發展成疾病的風險有多大。若可獲得此工具，將能夠讓醫生針對患者的需求而修改其召回及治療模式。
現代的糖尿病篩選及監視特別係“穿刺密集”，因為糖尿病者必需抽出血液來試驗其葡萄糖程度。現在可獲得用來監視血糖之唯一可實行、可信賴的篩選方法係藉由血液採樣。現在所使用的主要篩選及診斷測試(空腹血糖(FPG)及口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT))未被視為最理想，因為它們不方便且不愉快。二者皆需要靜脈抽出及皆係空腹測試，如此它們實際上僅可在早晨之約定期間執行且有不順從問題的傾向。對OGTT來說，在患者攝取75克口服葡萄糖負載後二(2)小時進行測量。許多研究已在多樣族群中評估這些測試每種之性能。咸信患有糖尿病的那些人大約一半係由單一FPG試驗而被錯誤分類。此外，咸信OGTT遭遇到相當差的再生能力之困擾。此外，HbA1c試驗反映出較長時間90天的糖血症，及其比FPG更反映出血糖控制或缺乏控制，試驗結果亦可由於近來在飲食或溶血症狀上的改變而失真。此血糖測量方法作為長時間血糖狀況的指標具有有限的價值。總而言之，血糖測量(諸如HbA1c及FPG)作為長時間血糖狀況之可信賴指標具有有限的價值。
因此，需要一種快速、準確、可信賴且方便及非侵入性篩選試驗作為現在試驗之可實行的替代方案。理想上，改良的篩選試驗將測量一種與疾病之發展及併發症的風險直接相關之分析物，且該化學標記將在患者中對日內或日間變化呈現不變而作為整合性生物標記。此外，該測量應該提供足夠的準確性，以便在其較早階段時檢測出糖尿病，並擁有適當的精確度以消除對重覆確認試驗的需求。一旦明瞭患者可大概具有糖尿病時，醫生及驗光師將要求患者以週期性為基礎返回做更多測試，以決定患者的症狀是否實際上會發展成疾病或證實係糖尿病。關於患者在被召回做更多試驗前應該等待多久有某些規則。若患者具有少數糖尿病症狀的暗示時，則可不召回患者多於1年。若顯現出數種症狀暗示時，則可在僅有幾個月後召回患者。若可獲得一種用於非侵入性且準確地決定患者是否具有實際上發展成糖尿病的風險或實際上直接證實患有糖尿病之診斷工具及方法時，此將有用。
高血糖症的主要結果係蛋白質在已知為梅納(Maillard)反應的過程中過度糖化(非酵素的糖化)。過度糖化最終造成多種蛋白質-蛋白質交聯及未交聯的結構形成，稱為高度糖化最終產物(AGEs)。咸信AGEs顯示出係一種對非侵入性測量具吸引力的候選分析物。已經暗指出AGEs作為糖尿病併發症(包括糖尿病性視網膜病(DR))的因果因子。蛋白質糖化作用係一種多階段反應，其隨著糖對蛋白質的加成物之形成(已知為果胺糖或安瑪多立(Amadori)化合物，其逐漸成熟而形成AGEs)開始。某些AGEs之形成需要氧化化學物質及其已知為糖氧化(glycoxidation)產物。膠原質係一種容易進行糖化及糖氧化的蛋白質。因為其半生期長，咸信AGEs在膠原質中之程度係作用為整體血糖過多的長時間累積物，其對在血糖控制中的短或中時間變動不敏感。結果，AGEs在健康老化期間自然累積，但是在患有糖尿病的人士中明顯加速。蛋白質糖化及AGE形成伴隨著自由基活性增加，其促成在糖尿病中的生物分子損傷。AGEs的程度與視網膜病、腎病及神經病變的嚴重性有正向相互相關，且就此而論，其係在糖尿病中對全身性蛋白質損傷的指示劑及患者對糖尿病併發症的風險之度量標準。此外，由於中度至嚴重高血糖症與前期糖尿病及型式2糖尿病相關，呈此連貫的早期存在之個體將以高於其組織之正常速率來累積AGEs。因此，提供足夠的試驗靈敏度，準確測量個體中的AGEs對較早檢測出偏移正常之血糖過多提供希望。現在，藉由侵入性程序化驗AGEs需要一活體組織切片樣品，因此未使用於糖尿病篩選或診斷。
諸如眼睛水晶體之組織當由合適的波長光源激發時可具有螢光。此由內生性螢光團引起之螢光發射係該組織的本徵性質及稱為自發螢光，其可與藉由加入外源標記(如鈉螢光素)所獲得的螢光訊號區別。該組織螢光團吸收某些光(激發光)波長及再次以較長波長的光釋放出(發射)。已經鑑別出數種組織螢光團，諸如膠原質、彈力蛋白、脂褐質、NADH、卟啉類及色胺酸。每種螢光團皆具有其特徵激發及發射波長，其能夠局部化及進一步量化該特別的螢光團。可在數種組織中引發出自發螢光，因此可應用在數種疾病之研究。其亦使用在數種組織(諸如皮膚及子宮頸)中來區別惡性與良性組織。再者，於眼科學中，水晶體的自發螢光隨著老化及糖尿病而增加。水晶體之自發螢光顯示出係由糖化作用及隨後的晶狀體氧化(其形成AGEs)造成。晶狀體代表一種特殊的生物標的，因為在水晶體中的蛋白質對於生活相對靜態及不轉換(即，進行逆向糖化)而允許AGEs累積。
在眼睛水晶體的螢光光譜上之發展已顯露出將其用於非侵入性裝置及方法的潛能，其可敏感地測量在眼睛之水晶體中與糖尿病相關的變化。該系統依賴使用來自單色光源之低功率激發照明，檢測從活的人類患者之水晶體之經選擇的體積(約1/10立方毫米至約3立方毫米或更大)中所發射出之螢光光譜。此技術的靈敏度係以在螢光光譜之所選擇的區域中之螢光強度的測量及此螢光相對於入射激發光的減弱(散射及吸收)之標準化為基準。使用未偏移的雷萊(Rayleigh)線之振幅(測量作為螢光光譜的部分)作為在水晶體中的激發光之減弱的度量。使用此方法，咸信經標準化的水晶體螢光比更習知來自水晶體的螢光強度測量，在糖尿病與非糖尿病的水晶體間提供更敏感的鑑別力。來自此臨床測量的結果可使用來描述在糖尿病患者之經標準化的水晶體螢光與血紅素A1c程度間之關係。
光譜學藉由定量在眼睛的水晶體或其它組織中之AGEs提供一種較早、非侵入性檢測出糖尿病的有潛力途徑。在光譜中，機器將雷射或其它光發射在皮膚上或眼睛中。螢光光譜(又稱為螢光測定法或光譜螢光測定法)係一種電磁光譜型式，其藉由檢測某些分子的存在，藉由測量其反射或發射的光來分析來自樣品之螢光。在螢光光譜中，首先激發該物種，藉由吸收光子從其基態電子狀態激發至在激發的電子狀態下之多種振動狀態之一。與其它分子碰撞造成該經激發的分子失去振動能量，直到其到達該激發的電子狀態之最低振動狀態。然後，該分子再次降至該基態電子狀態的多種振動程度之一，在該過程中發射出光子。因為不同分子物種可從不同振動程度下降至基態狀態，所發射的光子將具有不同能量及因此頻率。從顆粒表面反射或折射過其的那些光子稱為“散射”。散射的光子可遭遇到另一個顆粒或從表面散射開，如此它們可被檢測及度量。每種分子具有一識別標記結構，其反射特定波長的光；全部葡萄糖分子共享一獨特的識別標記，其係與其它血液組分(諸如血紅素)完全不同。若所返回的波長與所建立的規範不同時，該裝置通知患者或醫生所討論的分子或細胞存在。因此，藉由分析在螢光光譜中所發射之不同頻率的光(與其相對強度一起)，可決定該不同振動程度之結構。
以螢光為基礎的系統依賴某些細胞組分(已知為螢光團(例如，色胺酸、黃素、膠原質))其當由特定波長的光激發時會發射出光(其波峰強度在不同但是相應的頻率帶中)之傾向。由螢光團所發射出的光之實際量極小(以奈瓦的級數計)而需要極敏感的光偵測系統。該光譜學裝置的基本功能為以想要及特定的波長帶照射樣品，然後分離該更弱之所發射出的螢光與該激發光。應該僅有該發射光到達眼睛或檢測器，以便對著非常暗(或黑)的背景，以高對比疊印所產生的螢光結構。檢測極限通常由背景的暗度所支配，且激發光典型比所發射出的螢光亮數十萬至百萬倍。
若AGEs經由300-500奈米的光照射時，其會發射出400-600奈米的螢光。當AGEs發展時，可由螢光光譜檢測出某些較早的新陳代謝變化。反射技術試圖藉由當讓該組織(例如，眼睛的水晶體)曝露至光源時，測量被反射回敏感的光檢測器之光的量及波長來標出組織特徵。使用以電腦為基礎的演算法來分析螢光及反射光測量；但是，這些系統尚未被廣泛地研究。已經在許多用於糖尿病篩選及AGEs定量的場合上研究非侵入性眼睛螢光測量。
例如，可使用安裝有特別透鏡(“眼前部應接器”)用以詳細掃描水晶體之電腦螢光光度計(干涉輻射有限公司(Coherent Radiation Inc.)(帕洛阿托(Palo Alto)，CA)的螢光聰馬斯特(Fluorotron Master))來測量眼睛的水晶體之自發螢光。可藉由電腦控制的馬達來移動該螢光光度計之內部透鏡系統，以沿著光學軸掃描水晶體的自發螢光(其係由連續的藍光束激發)。激發及螢光的光波長可各別藉由濾色片設定成波峰傳輸在490奈米及530奈米處。可以在眼睛中的距離之函數來記錄所測量的自發螢光(以螢光黃濃度的當量表示)。
總是想要在疾病發展時較早檢測出其。特別是，想要儘可能早地篩選出及開始治療葡萄糖不耐症個體，因為甚至在糖尿病開始前，血管病灶會隨著葡萄糖耐受性降低而逐漸發展。額外地，在表露出葡萄糖體內平衡(諸如，葡萄糖耐量異常(IGT)及空腹血糖異常(IFG))明顯改變時，β細胞功能嚴重失去；因此，適時地介入係重要，以維持殘餘的胰島素分泌能力。較早檢測能夠較早治療，一般咸信此能在治療多種疾病上產生較高的成功率。最近，咸信分析眼睛(特別是眼睛的水晶體)可產生多種疾病型式的跡象。例如，已經顯示出採擷測量散射在眼睛內的光能提供有用的診斷訊息，以檢測及監視疾病的發展。因為此範圍最高為幾毫米厚，此有用的範圍之測量需要在測量位置的訊息上非常準確。此特別合宜，因為甚至當患者注視在照亮的標的上時，人類眼睛都在幾乎等速運動。此特別合宜，因為護眼專家(諸如驗光師)定期地檢驗、診斷、治療及管理眼睛及相關結構的疾病、損傷及病症，和鑑別影響眼睛的相關全身性狀況。驗光師透過其臨床訓練及經驗、及寬廣的地理分佈及工具為民眾提供主要的眼睛及視力照護。於此，該第一保健從事者經常檢驗具有尚未診斷出的糖尿病或糖尿病的眼睛病癥之患者。
已經由糖尿病防治計劃(糖尿病防治計劃研究小組(Diabetes Prevention Program Research Group.)。NEJM 346：393-403，2002)闡明出伴隨著修改生活方式或用藥來遏制疾病發展的早期介入之效率。但是，由於這些評估之相當侵入性本質，IGT及IFG之測量其自身係一問題，特別是口服葡萄糖耐受性試驗(OGTT)的IGT。此外，重要的額外診斷問題係監視葡萄糖體內平衡來確認糖尿病。因為習知使用刺血針的血液收集之疼痛及不方便，葡萄糖監視的服從性差。再者，想要用於糖尿病及決定治療效力的非侵入性監視技術。最後，真正糖尿病(frank diabetes)至併發症的發展評估僅在併發症充分建立後可行。因此，擁有用來評估從前期糖尿病發展成糖尿病，及用來監視該疾病的病程之方法將有益。
已知有至少一人試圖製造出商業等級之測量晶狀體螢光的非侵入性糖尿病檢測/篩選設備，其已知為Accu-Chek D-Tector。Accu-Chek-D-Tector基本上係一共焦顯微鏡，其使用共焦光學元件來測量AGEs以檢查未控制的血糖程度及型式2糖尿病之早期跡象，因為它們在具有高血糖程度之個體的眼睛中比在具有正常程度的個體之眼睛中更快速地積聚。該設備使用所謂的生物光子(biophotonic)技術及藉由將藍光照進患者眼睛的水晶體中來檢測糖尿病。收集及分析所返回的光。從患有糖尿病的人士之眼睛中所發射出的光比沒有糖尿病的人士更強烈。特別是，雷射束通過光源光圈，然後藉由物鏡在患者的眼睛表面上或內聚焦成小的(理想為繞射極限)焦點體積。然後，藉由物鏡(收集器)再收集經散射及反射的雷射光和來自經照射的斑點之任何螢光。分光鏡分離出該光的某些部分，讓其進入檢測裝置中，該裝置在螢光共焦顯微鏡中可具有一濾波器，其選擇性讓螢光波長通過同時阻擋原始的激發波長。在選擇性通過針孔後，藉由光偵測設備(例如，光電倍增器管(PMT))檢測光強度，將光訊號轉換成電訊號，其由電腦記錄用於進一步分析。特別是，Accu-Chek D-Tector將藍光照進眼睛的水晶體中，然後收集及分析該返回的光。
但是，Accu-Chek-D-Tector的主要缺點係其相對地慢、不精確且製造代價高。雖然該設備據稱可在30秒(15秒用於螢光，15秒用於回散射)內取得讀數，以獲得來自患者的水晶體內之特定場所之螢光訊號對回散射訊號的比率，該設備使用滑動式濾波器變換器，經由曲柄機構來選擇衝擊光檢測器的綠色(螢光)或藍色(回散射)光。步繼馬達的轉動驅動該二位置滑輪，以便花一或多秒從一個濾波器移動至另一個。此外，在使用時，患者需要經由注視系統自動對準該設備，此使得其困難及耗時。
大部分非侵入性分析器未特別設計成用於高通量篩選目的。它們昂貴及難以整合進高通量篩選環境中。甚至在將分析器整合進高通量篩選環境中後，經常有許多問題，包括增加系統失敗機率、資料遺失、時間延遲、及昂貴的化合物及試劑遺失。因此，先前的非侵入性糖尿病檢測設備一般不認為需要提供分析彈性及高性能。
非侵入性葡萄糖濃度分析器包括以光譜之收集及分析為基準的那些。典型來說，非侵入性裝置使用某些光譜形式從身體獲得訊號或光譜。光譜學技術包括(但不限於)拉曼及螢光，和使用從紫外光至紅外光[紫外光(200至400奈米)、可見光(400至700奈米)、近紅外光(700至2500奈米或14,286至4000公分-1)、及紅外光(2500至14,285奈米或4000至700公分-1)]的光之技術。以漫反射模式用於非侵入性葡萄糖測量的特別範圍係約1100至2500奈米或在其中之範圍。參見例如，愛荷華大學(University of Iowa)的K.哈忍(Hazen)之博士學位論文(1995)，在生物學基質中使用近紅外線光譜的葡萄糖測量。重要要注意的是，這些技術可與傳統的侵入性及上述列出的另一種侵入性技術區別，其所分析的樣品係人類身體原位的一部分，而非從人類身體獲得的生物學樣品。
對可處理多重偵測及寬範圍的患者，同時可信賴地維持高靈敏度程度之多功能、敏感、高通量篩選裝置及方法存在實際需求。除了早期確認外，對不需要空腹且係一種累積性試驗(其中葡萄糖程度不因曝露至多種理由(包括食物、壓力、某些藥物或在飲食及運動上短時間改變)而造成變化)之用於檢測糖尿病的糖尿病檢測裝置、設備、方法及/或系統有需求。
現在伴隨著或不伴隨著參考圖形來描述本發明的多種示範性具體實例，其中類似的參考數字指為相同或功能類似的元件。如通常於此在圖形中所描述及闡明，該實施例具體實例可以廣泛多種不同組態安排及設計。因此，下列更詳細的示範性具體實例之說明(如在圖形中所描述及/或表示)不想要限制所主張的主題範圍，而是全然為典型的示範/實施例具體實例。
某些觀點、優點及新穎的特徵係顯示在圖形中及/或描述於此。要瞭解不需要的是，根據其任何特別的具體實例或觀點可或可不使用及/或達成於此明確或固有地討論的全部此觀點、優點及特徵。因此，例如，熟習該項技術者將了解可以達成如於此所教導或所推論的一個優點或一群優點而不需達成如可於此教導或建議的其它優點之方式來實行示範性具體實例。當然，可在一或多個示範性具體實例中實現未於此明確教導或推論的優點。
除了如其它方面明確提供外，下列詮釋的規則應用至此專利說明書(書面說明、申請專利範圍及圖形)：(a)當情況需要時，於此所使用的全部用字應該解釋為此性別或數目(單一或複數)；(b)如在本專利說明書及所附加的申請專利範圍中所使用，除非上下文明確指定，否則單一用語“一”、“一種”及“該”包括複數參考物；(c)應用至所敘述的範圍或值之前事用語“約”指示為在技藝中從該測量方法已知或預計的範圍或值中，於偏差內的近似值；(d)用字“於此”、“藉此”、“關於此點”、“到此為止”、“在上文中”及“在下文中”、及類似引進的用字指為此專利說明書其全文而非指為任何特別的段、申請專利範圍或其它細分，除非其它方面具體指定；(c)描述性標題僅為了方便及應該不控制或影響本專利說明書的任何部分之意義或架構；及(d)“或”及“任何”係非除外及“包括”及“包含”係非限制。再者，用語“包含”、“具有”、“包括”及“含有”欲解釋為開放式用語(即，意義為“包括(但不限於)”)，除非其它方面另有提到。
於此所列舉的值之範圍僅想要提供作為各別指出落在該範圍內的每個分別值之速記方法，除非其它方面於此有指示出，及每個分別的值如若其各別於此敘述般併入該專利說明書中。若提供特定的值範圍時，要了解每個介於其範圍之上及下限間的值(除非上下文明確地指定，否則至下限單位的十分之一)及任何其它所描述或介於該描述的範圍中間之值皆包括在其中。亦包括全部較小的次範圍。亦在其中包括這些較小範圍的上及下限，受在所描述的範圍中之任何特別排除的限制。
除非其它方面有所定義，否則於此所使用的全部工藝及科學用語具有與通常由一般熟知有關聯的技藝之人士所了解者相同的意義。雖然亦可使用類似或等於於此所描述的那些之任何方法及物質，現在描述出較佳的方法及物質。
如於此所使用，用語“一個具體實例”、“具體實例”、“數個具體實例”、“該具體實例”、“該等具體實例”、“一或多個具體實例”、“一些具體實例”、“某些具體實例”、“一種具體實例”、“另一種具體實例”及其類似用語意謂著“一或多個(但不必需全部)所揭示的裝置及/或方法之具體實例”，除非明確地具體指定。
用語“決定”(及其合乎文法的變化)以極寬廣的觀念使用。用語“決定”包括廣泛多種動作，因此“決定”可包括計算、估算、處理、導出、研究、查詢(例如，在表、資料庫或另一種資料結構中查詢)、查明及其類似動作。同樣地，“決定”可包括接收(例如，接收訊息)、存取(例如，存取在記憶體中的資料)及其類似動作。同樣地，“決定”可包括解析、選擇、挑選、建立及其類似動作。
慣用語“以...為基準”不意謂著“僅以...為基準”，除非明確地具體指定。換句話說，慣用語“以...為基準”描述出“僅以...為基準”及“至少以...為基準”二者。
用字“示範”或“實施例”係除外地使用於此，其意謂著“提供作為實施例、例子或闡明”。於此描述為“示範”或“實施例”的任何具體實例不必需解釋為較佳或優良超過其它具體實例。
如於此所使用，用語“使用者”或“患者”或“對象”可互換地使用，及前述用語包括(不限於)人類(不論是否在醫生照顧下)及其它哺乳動物。如於此所使用，用語“眼睛掃描”、“掃描眼睛”或“掃描兩眼”係寬廣可互換的用語，其通常指為眼睛的任何部分、實質上全部或全部之測量，包括(但不限於)眼睛水晶體或與眼睛相關的任何其它組織或神經。
該嵌入式電腦次系統可包括至少一個中央處理單元(CPU)或“處理器”、記憶體、儲存、顯示器及通訊鏈路。該CPU的實施例有英特爾奔騰(Intel Pentium)微處理器。該記憶體可例如為靜態隨機存取記憶體(RAM)及/或動態隨機存取記憶體。該儲存可以非揮發性RAM或磁碟驅動機達成。液晶顯示器係將使用在該設備中的顯示器型式之實施例。該通訊鏈路可為高速串列鏈接、乙太網路連結或無線(“WiFi”或“寬頻”)通訊鏈路。該嵌入式電腦次系統可從所接收及處理的干涉圖產生疾病狀態預測、進行校正維持、進行校正傳遞、運轉儀器診斷、貯存過去分析及其它有關訊息之歷史，及在某些具體實例中，可與遠端宿主通訊以輸送及接收資料及新軟體更新。
“軟體”及“可在電子計算機上操作之機器可讀碼”係同義及指為使用來控制電腦的邏輯操作之軟體或硬佈線指令。用語“電腦或處理器”指為電子計算機或其特定的邏輯處理硬體。該機器可讀碼係以有形媒體(諸如硬碟)或硬佈線指令具體化。
在該系統中的處理器可為習知的微電腦，其具有鍵盤及滑鼠輸入設備、監視螢幕輸出設備、及操作連接該系統的多種構件(例如，包括眼動追蹤組合或設備、機械元件等等)之電腦介面。
要進一步了解的是，全部測量值皆係大約值及提供用於說明。雖然可在本揭示之實行或試驗中使用與於此描述的那些類似或同等之方法及物質，下列描述出合適的方法及物質。於此提到的全部公告、專利申請案、專利及其它參考其全文以參考方式併入本文。在不一致的情況中，本專利說明書(包括用語之解釋)將主導。此外，該等物質、方法及/或實施例僅係闡明用及不想要限制。
於此所揭示出的具體實例之某些特徵可以電腦軟體、電子硬體或二者之組合來執行。為了闡明此硬體及軟體之可交換性，通常可就其功能性來描述多種構件。此功能係以硬體或軟體執行端視強加在整體系統上的特別應用及設計限制而定，如可容易地由熟練的人士獲得。熟練的人士可對每個特別應用以不同方法執行所描述之功能，但是此執行判斷應該不理解為會造成背離申請專利範圍的範圍。
若所描述的功能係以電腦軟體執行時，此軟體可包括設置或貯存(甚至暫時地)在記憶體設備內及/或以電子訊號在系統匯流排或網路上傳遞之任何型式的電腦指令或電腦可執行的編碼或演算法。執行與於此描述的構件相關之功能的軟體可包含單一指令或許多指令，及其可分配在數個不同碼段上、在不同程式當中及穿越數個記憶體設備。
如於此所使用，“決定疾病狀態”包括決定糖尿病之存在或可能性；糖尿病的發展程度；糖尿病之存在、可能性或發展的變化；患有、不患有、發展或不發展糖尿病的機率；來自糖尿病的併發症之存在、缺乏、發展或可能性。
“糖尿病”包括一些血糖調節症狀，包括型式I、型式II及妊娠性糖尿病、其它型式的糖尿病(如由美國糖尿病公會(American Diabetes Association)(參見ADA委員會報導(ADA Committee Report)，糖尿病照護(Diabetes Care)，2003)及類似的主管團體所了解)、高血糖症、空腹血糖異常、葡萄糖耐量異常及前期糖尿病。眼睛組織反射特徵包括在校正經檢測的光(其已發現對估計該組織的本徵螢光及雷萊散射光譜有用)時有用之組織的任何反射性質。
“由於血糖控制的化學物質變化之測量”意謂著由於血糖控制在組織的化學特徵中之任何改變，其實施例包括在眼睛組織中的糖化最終產物之濃度、其存在、濃度或濃度改變的測量；此最終產物的累積速率或速率變化之測量。
“糖化最終產物之測量”意謂著眼睛組織與高血糖症相關的存在、時間、程度或狀態之任何測量，包括(作為實施例)糖化最終產物在組織中的存在、濃度或濃度改變之測量；此最終產物的累積速率或速率變化之測量；已知與組織糖化最終產物相關的螢光及雷萊回散射單獨或組合之存在、強度或強度改變的測量；及此訊號之累積速率或速率變化的測量。當光描述為具有“單一波長”時，要了解該光實際上可包含具複數種波長的光，但是在該光中的明顯部分之能量以單一波長或在接近單一波長的波長範圍下傳送。
以實施例說明之，於此存在一些用於分析物濃度測量之非侵入性方法。這些方法寬廣多樣，但是具有至少二個共同的步驟。第一，使用一裝置從身體取得讀數而沒有獲得生物樣品。第二，將此讀數演算轉換成分析物(例如，葡萄糖)濃度估計。非侵入性分析物濃度分析器的一個實施例包括以光譜之收集及分析為基準的那些。典型來說，非侵入性裝置使用某些光譜形式以從身體獲得訊號或光譜。該光譜技術包括(但不限於)拉曼及螢光，和使用從紫外光至紅外光[紫外光(200至400奈米)、可見光(400至700奈米)、近紅外光(700至2500奈米或14,286至4000公分-1)及紅外光(2500至14,285奈米或4000至700公分-1)]的光之技術。以漫反射模式用於非侵入性分析物測量的特別範圍係約1100至2500奈米或在其中的範圍。重要提到的是，這些技術可與傳統侵入性及上述列出的另一種侵入性技術區別，其中所分析的樣品係人類身體原位的一部分，非為從人類身體獲得的生物樣品。
一般使用三種模式來收集非侵入性掃描：透射、穿透反射及/或漫反射。例如，所收集的光、光譜或訊號係通過身體的部位而透射、漫射透射、漫射反射或穿透反射的光。穿透反射指為訊號之收集不在入射位置或區域(漫反射)處且不在樣品的相反邊(透射)處，而是在身體於透射與漫反射收集區域間之某些位置或部位處。例如，穿透反射的光在一個部位中進入指尖或前臂及在另一個部位中出去。當對樣品皮膚組織使用近紅外線時，依所使用的波長而定，穿透反射的輻射典型在離入射光子0.2至5毫米或更多處徑向地分散。例如，在小輻射發散後，收集由身體強烈吸收的光(諸如接近水吸收的光，最大在1450或1950奈米處)以便檢測，及在離該入射光子較大的輻射或穿透反射距離處，選擇性收集較少吸收的光(諸如接近水吸收的光，最小在1300、1600或2250奈米處)。
於此所描述的實施例具體實例構成揭示在下列專利中之一或多種方法及裝置(據稱地描出上述提及的Accu-Chek D-Tector設計)之改良，其每篇的整體揭示(書面描述及圖形)係以參考之方式併入本文：沙謬斯(Samuels)的美國專利案號5,203,328，發表名稱為“用以定量測量在眼睛水晶體中的分子變化之裝置及方法(Apparatus And Methods For Quantitatively Measuring Molecular Changes In The Ocular Lens.)”。此專利揭示出一種用來決定患者是否患有糖尿病的裝置及方法。該系統及方法測量患者眼睛其象徵糖尿病的特徵。特別是，該系統及方法照射在患者眼睛中的眼睛組織，及測量回散射光及由眼睛組織響應該激發光所產生的螢光輻射。然後，使用該回散射光及螢光在特別波長處的強度來決定患者是否患有糖尿病。
美國專利案號5,582,168，發表名稱為“用以測量生物組織及類似物質的特徵之裝置及方法(Apparatus And Methods For Measuring Characteristics Of Biological Tissues And Similar Materials.)”。此專利例示出結合二或更多種測量技術來測量生物組織及類似物質的特徵以到達更準確的最終決定之裝置及方法。這些裝置及方法描述出關於人類眼睛之測量。此外，在其中所描述的校正方法包括測量彈性散射之激發光。沙謬斯描述出一種簡單的線性校正技術。
美國專利案號6,088,606，發表名稱“用以決定醫學症狀之持續期間的方法及裝置(Method and apparatus for determining a duration of a medical condition.)”。此專利揭示出一種用以決定醫學症狀之持續期間的系統及方法，及關於決定疾病之持續期間的方法，其不用來診斷或篩選疾病之存在或用來定量具體指定的化學分析物之濃度。
美國專利案號4,895,159及4,883,351每篇揭示出僅使用回散射光來檢測糖尿病之存在的系統及方法。這些專利的內容亦藉此以參考方式併入本文。
第1圖顯示出眼睛10’的側視圖。眼睛10’包括角膜11’、虹膜12’、瞳孔14’、水晶體15’、視網膜16’及視神經17’。光經由瞳孔14’進入眼睛，由角膜11’及水晶體15’聚焦及倒轉，及投射到在眼睛的後面處之視網膜16’上。虹膜12’作用為快門，其可打開或關閉以調節經由瞳孔14’進入眼睛的光量。
眼睛10’相關於視神經頭由四個象限組成：(a)顳部分，其由朝向頭骨的太陽穴之象限組成；(b)上位部分，其由在視神經頭上之象限組成；(c)鼻部分，其由朝向鼻的象限組成；及(d)下方部分，其由在視神經頭下的象限組成。在一個觀點中，可收集/使用對眼睛水晶體的特別象限(即，顳、上位、鼻及/或下方)之測量來產生在眼睛的結構特徵上之資料。換句話說，在用於患者眼睛水晶體中的AGE之光學檢測的實施例方法中，可讓患者眼睛曝露至注視點。讓患者眼睛曝露至激發光源可包括將光導至患者眼睛之想要的部分。將光導至患者眼睛之想要的部分可包括將光導至水晶體的鼻部分、顳部分、上位部分或下方部分。其亦可包括將光導至眼睛的其它部分或組織，諸如(不限於)視網膜、玻璃體、冠等等。
在實施例具體實例中，將眼睛水晶體螢光生物顯微鏡提供給受例行的眼睛檢查訓練之眼科醫師、驗光師及其它保健專家使用，其經安裝以輔助診斷影響水晶體的結構性質之疾病。該儀器包含一光電子單元及一資料取得及處理的計算系統。
在實施例具體實例中，該光學系統係由藍光LED照明來源、共焦照明及收集器光學元件(其具有通過水晶體掃描測量體積的能力)、分析濾波器及檢測器(其從取樣部位測量水晶體自發螢光及散射光二者)組成。此外，有一放置在紅色閃光同中心環內之紅色閃光LED標的注視光，以輔助患者自我對位；三個IR LED燈，以照亮眼睛；及一視訊相機。 該光學單元的光學構件包括：
1. 生物顯微鏡光源
a. 藍光(465奈米)LED激發光
b. 光圈
c. 帶通濾波器(430-470奈米)
2. 生物顯微鏡聚焦光學元件
a. 來源透鏡
b. 具有IR阻隔濾波器的收集透鏡
3. 生物顯微鏡光檢測器
a. 具有前置放大器之矽光電倍增器、帕耳帖(Peltier)冷卻器及能源供應器
b. 前端表面鏡
c. 具有25%中密度之步繼器馬達驅動的濾色輪，及長通(500-1650奈米)濾波器。
4. 定位光學元件
a. 紅色閃光LED注視光，在紅色閃光同中心環內觀看
b. 三個IR LED燈，用於照相機照明
c. IR敏感的CCD視訊相機，用於定位瞳孔
5. 螢光參考標的，其可在開始時於自試驗程序期間放置在光學路徑中。
在實施例具體實例中，有一用於定位瞳孔的自動追蹤程式。操作者在螢幕上定位患者的眼睛以便其對準焦點，及該系統在進行測量前自動對準其光學軸。操作者已知能追蹤眼睛，因為在螢幕上於環繞瞳孔的圓形內顯露出徑向 線及在瞳孔內顯露出較小的圓形。告知患者閉上及打開眼睛(以淚液膜溼潤角膜)以減低閃光，及操作者按下開始圖符以開始掃描。藍光LED光源經聚焦以達成會聚的藍光激發束，其初始僅被定位在晶狀體囊後部。收集光學元件在掃描過的直徑1毫米及3毫米長之測量體積內共焦對準。
第2a、2b、3a、3b、4a、4b、5a、5b圖係顯示出或鑑別出多種於此所討論的觀察及特徵之實施例具體實例的圖形。
該實施例具體實例經組裝以將經聚焦的藍光束投射在患者之水晶體上，及非侵入性地測量來自水晶體的自發螢光綠光。為了調整對藍光由水晶體吸收的效應之測量，該實施例螢光生物顯微鏡經組裝以測量被散射的藍光，及計算自發螢光對散射光的比率(“螢光比率”)。臨床醫生可比較患者的螢光比率與對患者年齡所預計的螢光比率範圍。藉由確認患者具有螢光比率明顯高於預計，臨床醫生可確認患者在水晶體中具有退化性結構變化的跡象，確認與在例行的眼睛檢驗時所收集之其它資料相關連的慢性全身性疾病之潛在風險，及著手適當的患者管理計劃。
在示範的系統及方法中，眼睛之水晶體係以激發光照射，及檢測由水晶體組織響應該激發光所產生的螢光發射。可測量螢光發射的不同特徵(包括螢光發射強度或螢光壽命)。然後，比較經檢測的螢光發射之測量特徵與螢光發射的預計特徵。使用經檢測的螢光特徵其偏離預計的螢光 特徵之量來決定患者已經遭遇的醫學狀態之持續期間。在某些例子中，亦可使用激發光之回散射的部分來製得該決定。測量在患者眼睛水晶體中的AGE強度可進一步提供利益。例如，若隨著時間進行多次測量時，可使用這些測量來監視患者對膳食介入策略、營養補充、藥物、減低外部氧化壓力因素(諸如抽煙及/或其它因素)的反應。額外地，測量患者水晶體的AGE強度或嚴重性可對研究在大患者群中於AGEs與疾病間之相關聯性提供研究工具。
在示範性具體實例中，主要的功能性構件有光學單元及運行任何合適的操作系統之膝上型個人電腦。接觸患者的唯一構件以透視圖顯示在下列，換句話說，可手動調整的頭靠(進/出)及可機動調整的頦托(向上/向下)。可機動調整(右/左移動)的光學視窗並不接觸患者。
在實施例具體實例中，患者以其前額中心放置在頭靠上(其可經由頭靠的球形把手調整)。由三個近紅外線880奈米LED燈照射患者的眼睛及由IR敏感的CCD視訊相機觀察。眼睛的影像係顯示在電腦螢幕上，以幫助操作者對準患者。將頭靠安裝成手動地調整以將患者眼睛的角膜平面帶近光學視窗，以便眼睛對準焦點而在電腦螢幕上呈現可看見的相機影像。告知患者將紅色閃光LED注視光置於中心且環繞該紅色閃光者係同中心環而自對準。使用電腦介面，操作者可調整頦托的垂直位置及光學視窗的水平位置，以便讓患者能夠舒適地坐好與合適地定位注視標的。操作者藉由按下在電腦螢幕上的箭號圖符(其控制步繼器 馬達)來調整光學視窗及頦托。
在進一步示範性具體實例中，藉由移動頦托、頭靠及光學軸來對準患者眼睛與光學路徑，直到標的集中在瞳孔且將虹膜帶進焦點。適當聚焦係由操作者(保健人員)觀看IR照相機而決定。患者注視在標的上以保證眼睛的穩定性及調節鬆弛。該標的在掃描期間仍然可看見。
電腦經組裝而包括用於定位瞳孔的軟體以便控制自動追蹤程式。操作者定位患者的眼睛以便在螢幕上對準焦點，且該系統在進行測量前自動對準其光學軸。當追蹤患者的眼睛時，在電腦螢幕上，於環繞瞳孔的對準圓形內顯露出徑向線及在瞳孔內顯露出較小的圓形。然後，告知患者閉上及打開眼睛(以淚液膜溼潤角膜)以減少閃光，及操作者按下開始圖符以開始掃描。聚焦藍光LED光源，以便達成藍光的會聚激發束，其初始僅定位在晶狀體囊後部。收集光學元件在直徑1毫米及3毫米長的測量體積(以0.31毫米步繼掃描過水晶體)內共焦對準。在眼睛中，藍光係藉由與水晶體蛋白質(諸如AGEs)的彈性(雷萊散射)及非彈性(螢光)交互作用而散射。
在檢測路徑中，濾波器去除來自定位用紅外線LED的紅色及紅外光。轉動的濾色輪會將該束砍成藍色+綠色(主要為雷萊散射)及綠色(螢光)部分。散射及螢光聚焦在高敏感的矽光電倍增器上及將訊號送至在光學控制板上的A/D轉換器，然後至電腦。
在軟體控制下，從僅在晶狀體囊後部、通過水晶體、 通過晶狀體囊前部至眼前房水，然後再次回去，於光源及檢測器的焦點處掃描該測量體積。電腦軟體在向前及反向掃描期間記錄散射及螢光二者，及構築每個的圖形(其在電腦監視器上顯示出)。軟體在該圖形上檢測晶體囊的前及背表面，估計水晶體的視厚度，及計算在水晶體的中心部分中水晶體自發螢光對散射光之比率的平均。該軟體檢查該視水晶體厚度係在生理學範圍內。該軟體亦檢測在掃描時的異常，諸如眨眼，其可造成不準確的測量；或在二次掃描間之過多差異。對合理的掃描來說，報導該螢光比率；其它方面，對異常掃描來說，在電腦監視器上報導錯誤碼及不報導螢光比率。在錯誤碼的情況中，然後，臨床醫生可再掃描眼睛。若該掃描係合理時，該軟體程式會產生一報告，其顯示在螢幕上及可印刷用於患者及/或用於患者的檔案。掃描資料亦自動保留在電腦硬碟上。
在此實施例具體實例中，有一優良的注視標的系統組態，其解決Accu-Chek D-Tector的另一個缺點，換句話說，在使用期間，患者就座及被要求將其前額放置在所提供的不動頭靠上及觀看位於其中之視覺注視標的。在患者/系統交互作用係所關心的範圍內，患者眼睛在處理期間的任何隨意或非隨意移動可明顯改變眼睛之對準與相關的檢測準確性。因此，需要患者其眼睛在試驗期間不動。注視標的系統之目的係保證患者在窄的限制內沿著想要的瞄準線觀看，及保證眼睛的位置當由儀器照相機觀看時經良好地限定。此係藉由對患者呈現出一視覺注視標的而完成，如此 患者眼睛以想要的角度向上及向鼻轉動。視覺注視標的鼓舞患者注視標的。患者的瞄準線之光學軸向上位移約15度及向內約15度，以避免來自眼睛影響螢光測量的鏡反射。
首先，該標的會因為光學軸不夠對準眼睛而無法被患者看見。操作者當觀看顯示在電腦螢幕上的患者眼睛時，藉由調整在電腦螢幕上的推動鈕控制，將該觀看及照明光學元件帶至眼睛的中心區域。當沿著水晶體的視軸掃描眼睛時，自動注意前及後囊界限。已經位於水晶體的前及後面之位置時，然後，該系統沿著水晶體的視軸掃描，選擇記錄螢光資料的點。在Accu-Chek D-Tector中，患者注視設置在約150毫米的距離處之0.5毫米直徑的紅光LED標的，其中透過直徑4毫米的光圈觀看其。因為需要甚至看見LED標的之窄角度的準確性，因為患者基本上被要求透過小管觀看該LED標的，當患者甚至無法看見小管的近端及無視覺提示讓他的頭移動至何處及何處看起來達成對準時，患者鎖定光圈及LED標的典型有麻煩。
在可提供更準確的測量結果之另一個實施例具體實例中，使用回散射的激發光來標準化螢光強度以說明多種因素。此等因素可包括標的組織的不透光性變數，其可隨著患者的年齡或生理狀況變化。在此系統中，檢測器將能測量由標的組織所產生的螢光強度和從患者眼睛回散射之激發光強度。因為螢光通常將具有與回散射的激發輻射不同之波長，該檢測器可經組裝以檢測從標的組織返回之光(對激發光及螢光)在不同的各別波長下之強度。然後，測量螢光強 度對回散射的激發光強度之比率，因此標準化螢光組分的波峰強度。然後，讓經標準化的螢光強度與預計之標準化的螢光強度比較來決定患者已經歷經的醫學狀態之持續期間。
在標的組織(例如，患者眼睛的水晶體)之不透光性或透射率上的變數可影響實際上傳送至標的組織的激發光量，及逃出標的組織且由檢測器檢測之螢光量。以該回散射的光來標準化該螢光產生一螢光測量，其能自動說明實際上傳送至標的組織的激發光能量之量的變化及在螢光產生後逃出患者眼睛的螢光量之變化。在特別的實施例具體實例中，若從標的組織返回之螢光強度經標準化時，將該回散射的激發光之雷萊組分使用於該標準化。
再者，可建構一較簡單的具體實例，其經組裝以單獨測量螢光組分且不對回散射訊號測量或標準化，因此消除對濾色輪的需求。對此組態來說，在LED的強度隨著時間變動上，可於該裝置內需要一參考檢測器或校正標的。可在激發脈衝(典型為1-10奈秒)後，於特定的時間/延遲處測量螢光，此消除對帶通濾波器的需求，而僅在檢測器測量上延遲。再者，可使用二向色分光鏡安排取代該濾色輪來分離螢光及散射訊號，用以在個別的檢測器上測量，因此節省空間。
可在激發及收集光學元件上使用光圈，以控制在人類水晶體內產生的樣品體積之尺寸。該樣品體積應該被最大化以增加測量的光子數目及SNR，但是應該不大於人類水晶體(3-5毫米厚)。
可藉由手提式組態(其使用合適的工具(諸如眼杯或前額基座)穩固在對象上)消除對追蹤瞳孔之移動控制的需求。在使用時，操作者手動地將視訊標的定位在瞳孔上。該等光學元件將組裝以便使用機械振盪器(例如，音圈、壓電、移動平臺)連續掃描過人類水晶體，及於此提供當捕獲一成功的掃描時分析每次掃描及警戒操作者的能力。可結合激發、收集及視訊軸以共享共同的水晶體，使得水晶體之掃描可更容易。
在進一步具體實例中，可組裝一LED陣列及檢測器對以便形成一樣品體積陣列，如此對掃描樣品體積不需要機械移動。因此，可從所提供的LED/檢測器對來選擇出最理想的樣品體積。
再者，將想要具有一種以可攜帶、手握、耐用、成本有效、非侵入性及快速成像為基礎的方法或設備，其經組裝用以檢測來自“測量體積”(於此例如共焦的光束相交)之螢光訊號與雷萊或拉曼散射，用以客觀地評估眼睛組織。此方法或設備將檢測在生物學、生化學及細胞程度上的變化，用以快速、敏感及非侵入性地檢測或診斷前期糖尿病症狀的最早存在。如於此描述之此可攜帶式方法、設備或儀器將具有商業潛力。
已決定該來源使用何種波長及檢驗所記錄的光譜之何部分來測量螢光反應，可設計出更簡單、專用、能製得相同測量的系統。此將使用習知的光學元件達成傳送(20’及40’)及收集光二者，人員可透過例如合適的濾光器與二向色 分光鏡之組態對分離的光檢測器達成一直接光學路徑。與耦合光譜儀及二極體陣列的纖維比較，光學效率可增加數個級數大小。
在進一步示範性具體實例中，可攜帶式(手提式)設備通常可包括下列特徵：(i)一或多個激發/照明光源；及(ii)一檢測器設備(例如，數位成像檢測器設備，或檢測來自“測量體積”(於此共焦的束相交)之螢光訊號與雷萊或拉曼散射)，其可與一或多個光學發射濾波器或頻譜濾波機制結合，及其可具有觀看/控制螢幕(例如，觸控式螢幕)、影像捕獲及變焦控制。該裝置亦可具有：(iii)有線及/或無線資料傳輸埠/模組；(iv)電力來源及電力/控制開關；及/或(v)機殼，其可精巧及/或重量輕，及其可具有一用於接附該檢測器設備之機制及/或手柄。其伴隨著板載電池(on board battery)及透過電線或無電線近側連接的充電器基礎單元之可再充電的AC/DC。該激發/照明光源可為在任何合適的波長(如上所述)處(諸如(不限於)在約430-470奈米處)之LED陣列發射光，及可結合其自身的濾光器與額外的帶通濾波器以移除/減少從LED陣列輸出的光之側光譜帶，以便不造成光漏入成像檢測器中。該數位成像檢測器設備可為數位照相機，例如具有至少ISO 800靈敏度，但是更佳為ISO 3200靈敏度；及可與一或多個光學發射濾波器，或其它相等有效(例如，小型化)之機械化的頻譜濾波機制(例如，聲光可調整的濾波器或液晶可調整的濾波器)結合。該數位成像檢測器設備可具有觸控式觀看及/或控制螢幕、影像捕獲及變 焦控制。該機殼可為外部硬的塑膠或聚合物外殼，其包圍該數位成像檢測器設備、具有按鍵，如此全部需要的設備控制可由使用者容易地進入及操控。可在該設備中嵌入微型熱庫或小型機械風扇或其它熱逸散設備，以允許若需要時從激發光源移除過多的熱。完整的設備(包括其全部嵌入的配件及附屬品)可使用標準AC/DC電力及/或藉由可再充電的電池組提供電力。完整的設備亦可接附或架置至外部機械裝置(例如，三腳架或具有轉動臂的可移動架子)，以允許該設備在臨床室內移動與該設備的無手操作。再者，該設備可提供一行動架，如此其可攜帶。該設備可使用以水潤溼的濕紗布清潔，同時該操作可使用以醇潤溼的濕紗布清潔及由任何合適的抗菌硬塑膠組成。該設備可包括允許使用者控制該設備的軟體，包括下列之控制：成像參數、影像及螢光及雷萊散射之可視化作為一個目標值、影像資料或測量值及使用者訊息之儲存、影像及/或相關資料之傳輸、及/或相關聯的影像分析(例如，診斷算法)、及來自“測量體積”(於此共焦的束相交)之螢光訊號與雷萊或拉曼散射之檢測。
隨著檢測效率增加，來源強度可藉由使用低功率、短弧光燈與適當的光學元件相應地降低，及濾光器可提供足夠的光學功率。其它合適的來源包括與倍頻設備耦合的雷射二極體、藍光LED、及經過濾用於特別目的之白熾燈。為了從檢測器排除鏡反射，提出偏光濾光鏡用於傳送及接收光學元件二者。此外，與檢測及處理相關的電子設備包 含二個與檢測器一起使用之類比式前置放大器，及配備板載類比至數位(A/D)轉換的單晶片微控制器。嵌入的韌體將透過測量事件來指揮操作者，然後在系統自身的數位顯示器上顯示出該經處理的測量訊息，或例如經由串列介面將此資料記錄至電腦。
本發明揭示出一種用於以螢光為基礎的監視之設備及方法，在某些觀點中，該設備包含一用於生化及/或有機物質之即時、非侵入性成像的光學(例如，螢光及/或反射)設備。此設備可精巧、可攜帶及/或手握，及可提供高解析度及/或高對比影像。此成像設備可快速及合宜地提供臨床醫生/保健人員有用的眼睛部位之生物學訊息。該設備亦可促進拭子/活體組織切片樣品之影像導引式收集、外源分子生物標記之成像、標靶及活化的光學(例如，吸收、散射、螢光、反射)。亦能檢測經螢光標記的治療藥物，以測量藥物交互作用及治療容量彈性、對比試劑(活體內或體外)、及可准許對在糖尿病管理時的適當介入之治療反應的縱向監視。藉由開發無線能力與專用的影像分析及診斷算法，該設備可無縫地整合進遠距醫療(例如，E-健康)基礎建設中用於健康照護專家的遠端存取。此設備亦可具有糖尿病或眼睛照護外的應用，包括癌症早期檢測、新興的光動力治療之監視、幹細胞的檢測及監視，及除了其它應用外，作為皮膚醫學及美容醫學診所的儀器。
在某些觀點中，有提供一種用於以螢光為基礎的成像、及來自“測量體積”(於此共焦的束相交)之螢光訊號與雷 萊或拉曼散射之檢測、及標的之監視的設備，其包括：一發射出用於照射標的的光之光源，所發射的光包含至少一種將造成至少一種與標的相關之生物標記發螢光的波長或波長帶；及一用於檢測螢光的光檢測器。在其它觀點中，有提供一種用於以螢光為基礎的成像及標的監視之配套元件，其包括：如上所述的設備；及一用於在標的處標記該生物標記之螢光對比劑，其螢光波長或波長帶可藉由該設備檢測。在又其它觀點中，有提供一種用於以螢光為基礎的成像及監視標的的方法，其包括：以發射出至少一種將造成至少一種生物標記發螢光之波長或波長帶的光之光源來照射該標的；及以影像檢測器來檢測該至少一種生物標記之螢光。
該裝置的一個實施例具體實例係一種可攜帶式光學數位成像設備。該設備可使用白光、眼睛組織螢光及反射成像之組合，及可提供即時評估、記錄/文件化、監視及/或照護管理。該設備可為手提式、精巧及/或重量輕。此設備及方法可合適於監視人類及動物的眼睛組織。非為限制，該設備可包括一電源供應器，諸如AC/DC電源供應器、精巧電池組或可再充電的電池組。再者，該設備可適應於連接至外部電源供應器。該設備可經堅硬化或包括合適的震動吸收特徵以用於軍事領域應用所將經歷的掉下及震動損耗。
該示範性數位成像及檢測來自“測量體積”(於此共焦的束相交)之螢光訊號與雷萊或拉曼散射的設備之全部構件可整合成單一結構(諸如人因工程設計成具有柄的封裝結 構)，允許其舒適地以一或二隻手握住。該設備亦可沒有提供任何柄。該設備可輕重量、可攜帶、及可能夠使用藍光或白光、螢光及/或反射成像模式來即時數位成像及檢測(例如，靜態及/或視訊)出來自任何標的表面之“測量體積”(於此共焦的束相交)之螢光訊號與雷萊或拉曼散射。
該設備可藉由將其保持在離表面可變的距離處掃描過眼睛組織表面而成像，及可在照亮的環境/室中使用白或藍光反射/螢光來成像。該設備可於微暗或暗的環境/室中使用，以最佳化組織螢光訊號及減少來自週圍光的背景訊號。該設備可使用於眼睛組織(例如，眼睛的水晶體)及週圍組織(例如，視網膜、玻璃體等等)之直接(例如，以肉眼)或間接(例如，經由該數位成像設備的觀看螢幕)顯像。該設備可具有合適的外罩，其整體覆蓋全部構件或如為一模組化單元而整合進另一個設備(如外科顯微鏡或自動折射透鏡)中。該外罩可裝備一用以將任何數位成像設備穩固在其中的工具。該外罩可設計成手握、精巧及/或可攜帶式。該外罩可為一或多個機殼。
下列描述用於以螢光為基礎的監視之手提可攜帶式設備的實施例。提供全部實施例僅用於闡明的目的及不想要限制。在實施例中所描述的參數(諸如波長、尺寸及培養時間)可為大約及僅提供作為實施例。
在此示範性具體實例中，該設備使用二種紫/藍光(例如，430-470奈米運轉+/-10運轉發射，窄的發射光譜)LED陣列，其每個置於成像檢測器組合的任一邊作為激發或照 明光源。這些陣列具有每個大約1瓦的輸出功率，從2.5x2.5平方公分發射，具有70度照射束角度。可使用LED陣列從約10公分的距離照射眼睛組織表面，此意謂著在組織表面上的總光學功率密度係約0.08瓦/平方公分。在此低功率下，已知並無來自激發光之潛在對眼睛的危害。
可例如藉由使用內置式樞軸鉸接(例如，手動地)一或多個光源以變化在成像表面上之照明角度及斑點尺寸，及例如透過電連接至壁裝電源插座及/或分離式可攜帶式可再充電電池組來提供電力。可藉由包括(但不限於)呈任何安排(包括呈環或陣列形式、波長經過濾的燈泡或雷射)之各別或多重發光二極體(LED)來源來產生激發/照明光。亦可使用經選擇具有特定波長特徵在紫外光(UV)、可見光(VIS)、遠紅外光、近紅外光(NIR)及紅外光(IR)範圍內之單一及多重激發/照明光源，及其可由以多種幾何形狀安排之LED陣列、有機LED、雷射二極體或經過濾的燈組成。激發/照明光源可經“調整”以允許當成像時調整從該設備所發出的光強度。該光強度可變。該LED陣列可附加各別的冷卻風扇或熱庫以逸散在其操作期間所產生的熱。該LED陣列可發射出任何合適的波長之光，其可使用任何合適可商業購得的帶通濾波器(美國VT的羅京安(Rockingham)之克羅馬技術公司(Chroma Technology Corp.))進行頻譜過濾，以減低所發射的光“漏”入檢測器光學元件的可能性。當將該設備保持與欲成像的眼睛組織毗連時，該照亮光源可發出窄帶寬或寛帶寬的紫色/藍色波長或其它波長或波長帶的光到 眼睛組織表面上，因此在有興趣的部位內產生平坦及均勻的場。該光亦可向下照射或激發該組織至某些淺的深度。此激發/照射光與正常及生病的組織交互作用及可造成在該組織內產生光學訊號(例如，吸收、螢光及/或反射)。
此外，藉由改變激發及發射波長，該成像設備可在表面處及在所觀察的眼睛組織結構內之某些深度處詢問眼睛組織組分(例如，水晶體、視網膜等等)。例如，藉由從紫色/藍色(-400-500奈米運轉)改變至綠色(-500-540奈米運轉)波長的光，可達成較深的組織螢光來源之激發。類似地，藉由檢測較長的波長，可檢測螢光發射。對醫學狀況評估來說，詢問眼睛組織表面螢光的能力可例如在前期糖尿病之檢測及可能的鑑別上有用。
在進一步實施例具體實例中，該設備可使用任何標準精巧數位成像設備(例如，電荷耦合裝置(CCD)或互補型金氧半導體(CMOS)感應器)作為影像採集設備。該顯示在a)中的實施例設備具有一外部電能來源、二個用來照射欲成像的目標/表面之LED陣列、及可商業購得的數位照相機(其具有用於標的採集而消除操作者稍微移動之穩定性光學元件，其安全固定至裝備有方便用於成像的把手之輕重量金屬架)。將多帶濾波器保持在數位照相機前端以允許過濾從欲成像的目標/表面所發出之經檢測的光學訊號之波長。照相機的視訊/USB輸出電纜允許將成像資料傳輸至電腦用於儲存及隨後的分析。此實施例具體實例使用商業可購得的8.1百萬畫素索尼數位照相機(北美索尼股份(有限)公司 (Sony Corporation)的索尼網路拍攝(Sony Cybershot)DSC-T200數位照相機)。此照相機可合適，因為i)其纖細垂直的設計可容易整合進機殼框架中；ii)其大的3.5英吋寛螢幕觸摸面板LCD，其容易控制；iii)其卡爾蔡司(Carl Zeiss)5x光學變焦鏡頭；及iv)其在低光下使用(例如，ISO 3200)。該設備可具有內置式閃光，其允許標準白光成像(例如，高畫質靜止或視訊與聲音記錄輸出)。照相機介面埠可支援有線(例如，USB)或無線(例如，藍芽、WiFi及類似模態)資料傳輸二者或第三方附加模組(3rd party add-on modules)至多種外部設備，諸如：頭戴式顯示器、外部印表機、平板電腦、膝上型輕便電腦、個人桌上型電腦、准許成像資料傳輸至遠端位置/其它設備的無線設備、全球定位系統(GPS)設備、允許使用額外記憶體之設備及麥克風。該數位照相機藉由可再充電的電池或AC/DC電力供應器提供電力。該數位成像設備可包括(但是不限於)數位照相機、網路攝影機、數位SLR照相機、攝錄影機/錄影機、具有嵌入式數位照相機的蜂窩式電話、智慧型手機(Smartphones)TM、個人數位助理(PDAs)及膝上型輕便電腦/平板PCs、或個人桌上型電腦，其全部包括/或係連接至數位成像檢測器/感應器。
此由激發/照明光源所產生的光訊號可藉由該成像設備使用濾光器(例如，可從美國VT的羅京安之克羅馬技術公司購得的那些，其排除激發光，但是允許從欲檢測的組織所發射的光之所選擇的波長)檢測，因此在顯示器上以螢光訊號形式或圖樣形成影像或訊號。在數位照相機鏡頭前端 有一接附至該機殼框的濾光器支架，其可容納一或多個具有不同分立的光譜帶寛之濾光器。這些帶通濾波器可經選擇及在數位照相機鏡頭前端對準，以選擇性檢測來自眼睛組織表面之以想要的光波長為基準之特定的光學訊號。亦可例如使用液晶可調式濾波器(LCTF)或聲光可調式濾波器(AOTF)(其係一固態電子可調式光譜帶通濾波器)達成所檢測的光學訊號(例如，吸收、螢光及反射)之頻譜濾波。頻譜濾波亦可包括使用連續可變的濾波器及/或手動的帶通濾光器。這些設備可放置在成像檢測器前端以產生組織的多光譜、高光譜及/或波長選擇性成像。
該設備可藉由使用以合理的方式接附至該激發/照明光源及成像檢測器設備之光學或變化定向的偏光濾光鏡(例如，結合著使用線性或圓形與光波板)而修改。在此方法中，該設備可使用偏極光照明及非偏極光檢測來成像該組織表面或反之亦然，或以偏極光照明及偏極光檢測，以白光反射及/或螢光成像。此可准許以最小鏡反射(例如，來自白光成像的眩光)成像，和能夠成像出在眼睛組織中之螢光偏振及/或各向異性相依的變化。
在實施例具體實例中，該設備亦可具體化成非為手提式或可攜帶式，例如如被接附至固定機制(例如，三腳架或架子)而使用作為相對靜止的光學成像設備，用於物件、物質及表面(例如，眼睛)之白光、螢光及反射成像。此可允許在桌或檯上使用該設備或用於物件、物質及表面之“組合線”成像。在某些具體實例中，該固定機制可為移動式。
此設備的其它特徵可包括數位影像及視訊記錄的能力，大概伴隨著聲音、用於文件化的方法(例如，伴隨著影像儲存及分析軟體)、及用於遙遠的遠距醫療/E-健康需求之有線或無線資料傳輸。例如，該物件的具體實例經組裝以包括行動通訊設備，諸如蜂窩式電話。在此實施例中所使用的蜂窩式電話係三星(Samsung)型號A-900，其配備有1.3百萬畫素數位照相機。為了方便成像，將該電話安裝進容納框架中。來自蜂窩式電話的影像可無線傳送至另一個蜂窩式電話，或無線傳送(例如，經由藍芽連線)至個人電腦用於影像儲存及分析。此闡明該設備具有進行即時手提式螢光成像及無線傳輸至遙遠的位置/人士，作為遠距醫療/E-健康糖尿病照護基礎建設的部分之能力。為了闡明該成像設備在保健及其它有關應用上的能力，使用所描述的特別實施例進行一些可行性實驗。應注意的是，在全部螢光成像實驗期間，設定索尼照相機(北美索尼股份(有限)公司的索尼網路拍攝DSC-T200數位照相機)的設定，以便沒有閃光及使用“巨大”成像模式設定來捕獲影像。在8百萬畫素下捕獲影像。使用閃光來捕獲白光反射影像。全部影像皆貯存在xD記憶卡上，以便隨後傳輸至個人電腦用於長時間儲存及影像分析。將以該設備所捕獲的全部白光反射及螢光影像/影片輸入阿多貝照片店(Adobe Photoshop)中用於影像分析。但是，使用美特雷伯(MatLab)TM(美斯沃克斯(Mathworks))來設計影像分析軟體，以允許使用多種以影像為基礎的光譜演算法(例如，紅色對綠色螢光比率等等)來選 用貼切的影像資料(例如，空間及光譜資料)用於定量檢測/診斷值。影像後處理亦包括該影像的數學操控。
又進一步，有提供一種經改良的注視標的系統，其有利地使用視覺提示以便提供光圈位置來幫助患者更容易地決定他的頭及眼睛移向何處以達成與LED注視標的對準，其可有或沒有閃光。該改良包含一圓柱管，其內腔表面光滑及沿著其長度具高度反射。在該管的遠端處中心係LED。例如，合適的管子係金屬或可係塑膠或任何其它材料，只要該內腔係一光滑及高度反射的圓柱表面。參見第6圖，其顯示出一金屬管之實施例具體實例，其在一端中插入LED電線。
此讓患者能夠從相當大的角度看見該經LED照亮的管子之內壁，以便他可容易看見管子入口及藉由將他的頭移至由LED的多重反射影像所形成之巢狀圓形組中心而嘗試對準他的視線。當由患者以其瞄準線沿著管軸觀看時，巢狀圓形將似乎同中心且中心在LED上。參見第7圖。
若患者的視線未精確地沿著管軸時，圓形將似乎非同中心(即，軸偏斜掉)及LED標的會無法直接看見。參見第8圖。
然後，患者可藉由將他的頭移至圓形中心及最後LED標的中心而自對準。在進一步實施例具體實例中，該管子可呈半透明，及藉由不同顏色光源與一系列沿著其長度的交替不透明及透明年輪環而背面照光。患者的視野將類似於上述說明，當瞄準線不重合時會看見偏心環。參見第9圖。
在其它具體實例中，可沒有管子而使用注視點(諸如閃光LED，如上所述)來放置患者的眼睛以對準患者的眼睛，如此顯現出激發光所導向的精確下方位置。由任何合適的顏色之LED提供該注視點，其可包括在十字準線組態中的一或多個多重注視點之注視標的，以促進患者眼睛的注視。在另一個具體實例中，已設想該注視點可與放置於合適的入射角度(相關於患者的眼睛)之分光鏡進行光學通訊，及可將該注視點反射進入患者的眼睛中。在電腦自動化系統中，在將激發光導入患者的眼睛中且收集樣品體積前，患者的眼睛必需注視。
其它實施例具體實例包括一種合適於從眼睛的水晶體所收集之光譜訊息來決定活體內組織的性質之裝置及方法。照明光系統提供一或多個波長範圍的激發光，其與光學收集設備(例如，光檢測器)通訊。在某些具體實例中，可使用光均化器及模態攪亂器來改良性能。該光學系統係非侵入性且不物理接觸或侵入眼睛或皮膚。該光學來源基本上接收來自該照明系統的光且將其傳送至眼睛的水晶體。該光學收集系統及/或設備接收從眼睛水晶體組織所發射出的光(其係響應該激發光之螢光)。該光學收集系統可將該光傳遞至光譜圖(其產生該光的典型光譜性質之訊號)。分析系統(電腦)從該光譜性質來決定眼睛水晶體的性質。
在進一步實施例具體實例中，提供一種用來決定在個體中的組織或疾病狀態(例如，糖化最終產物或疾病狀態)之測量的方法。以激發光照射該個體的組織之一部分，然 後檢測由該組織所發射出的光(由於在該組織中的化學物質響應該激發光之螢光)。所檢測的光可與一與組織狀態之螢光測量相關的模型結合來決定組織狀態。該具體實例可包括單一波長激發光、激發光之掃描(在複數種波長下照射該組織)、在單一波長下檢測、檢測波長之掃描(檢測在複數種波長下之發射光)及其組合。該實施例具體實例亦可包含校正技術，其減低由於檢測到除了來自在組織中的化學物質之螢光外的光之測量誤差。例如，若不使用適當的校正時，該組織之反射可導致誤差。具體實例亦可包括多種與組織狀態之螢光測量相關的模型，包括多種用來產生此模型的方法。其它生物訊息可與該螢光性質組合著使用，以輔助組織狀態之測量的決定。該具體實例亦包括合適於進行該方法的裝置，包括適當光源、檢測器及使用來讓所檢測的螢光與組織狀態之測量相關的模型(例如，在電腦上執行)。
某些實施例具體實例提供用來測量散射在患者眼睛(例如，人類眼睛)內的光而用於診斷目的之技術。例如，光散射系統包括讓光(例如，LED或雷射束)照耀進患者眼睛中的激發光組合。傳遞透鏡能聚焦該經散射的雷射光而在測量鏡上形成影像。在該傳遞透鏡與測量鏡間，該光係從可轉動的鏡子(其可調整以將該影像定位在測量鏡上之想要的位置處)反射。該測量鏡具有針孔，其允許某些散射的雷射光通過，及藉由單一光子檢測器檢測及藉由硬體或軟體相關器分析。未通過針孔之散射的雷射光係由該測量鏡朝 向電荷耦合裝置(CCD)照相機反射。該照相機獲得散射的雷射光影像及將該影像提供至電腦。電腦從相關器獲得訊息及從照相機獲得影像。電腦可分析與所測量的散射光相關且位於眼睛內之相關器(相關函數)的輸出，以決定眼睛是否具有異常跡象(諸如疾病)。電腦可進一步處理來自照相機的影像訊息，以提供來自眼睛的散射光之影像及將控制訊號輸送至引導鏡，以對患者眼睛的移動調整及幫助保證來自眼睛之想要的位置之光被導向通過測量鏡的針孔。但是，此光散射系統係示範及非為限制，因為根據本揭示，其它裝備係可能的。
在進一步實施例具體實例中，可使用激發光源(例如，藍光LED)來照射在患者眼睛的水晶體中之特定點，其係從患者的水晶體之下方象限的前端邊緣算起大約50%至80%(選擇性，60%至75%)及於此之間的全部次範圍。已經決定在哺乳動物眼睛中的此位置處之測量提供一致的測量而沒有會歪曲資料收集之不想要的延遲或干擾。例如，應該關心螢光光譜，以避免在檢測有興趣的化合物(例如，AGEs)時不想要的光學訊號之混淆影響。有來自黃斑色素、白內障、來自除了水晶體外的區域之螢光發射等等的可能混淆影響。可藉由在綠色波長範圍中選擇僅在不想要的影響之吸收外但是在其長波長肩部上仍然重疊該AGEs吸收的激發波長，來減低來自這些及其它因素的影響。就此而論，從下方位置採取測量(如上述提及)係優良，因為干擾減少。
在實施例具體實例中，該返回的光可包括由在眼睛的水晶體中之AGEs所產生的螢光。該返回的螢光之強度可與未患有糖尿病的個體之實足年齡相關之預計的螢光強度比較。然後，可選擇性使用該返回的螢光之實際強度超過對返回的螢光之預計強度的量來決定該個體已經歷經的醫學狀況之持續期間及/或嚴重性。亦可檢測螢光的時間特徵(取代強度)及使用來決定患者已經歷經醫學狀況多久。可藉由任何合適的技術來分析時間特徵，包括(不限於)直接測量螢光發射的衰減時間、藉由相位移技術、藉由偏極化各向異性技術或藉由任何其它檢測螢光的時間特徵之方法。
在本具體實例的又其它實施例具體實例中，該返回的光可包括從標的組織返回之回散射的激發光。此具體實例可單獨使用回散射的光來進行決定，或可相關連著使用該回散射的光與由標的組織所產生之螢光來達成決定。在本具體實例的某些具體實例中，將提供激發光的光源及檢測返回的光之檢測器安排成共焦系統。如先前所討論，此共焦系統允許詢問在較大的組織體積內之小體積的標的組織。共焦系統允許在標的組織表面下之組織體積上進行測量。同樣地，亦可由在實施例具體實例中之系統或方法考慮到患者特定的訊息。例如，除了光學訊息外，亦可將患者的年齡、性別及其它想要的生理特徵使用在多種組合中來決定患者已經歷經醫學狀態多久。此將允許該系統或方法說明年齡變化特徵，諸如螢光強度。
該激發光源可為雷射、LED、螢光管、白熱燈泡、鹵 素燈或弧光燈、或能提供在適當波長範圍內的激發光之任何其它型式的設備。該光源亦可包含一寬帶光源，諸如螢光或白熱燈泡。此寬帶光源亦可與一或多個濾光器(其經設計以僅通過特定波長帶的光)配對。該光源亦可依有興趣的波長而包括任何其它型式的光源。例如，該激發光源可為He-Cd或氬離子雷射、汞燈、低功率白光或藍光LED等等。該激發光濾鏡可例如為合適波長的長或短通帶濾波器。激發光濾鏡可經選擇以減弱不與激發波長相應的波長。然後，可將經過濾的光導向二向色反射器(諸如長通二向色反射器)，再導向水晶體。
為了足夠快速地測量螢光及回散射資料以計算螢光對回散射之比率，可使用旋轉式濾色輪或快速改變的單色器且將其設置在光學光路徑中的一位置處(其於光檢測器前端)。在某些實施例具體實例中，旋轉式濾色輪包含一圓形濾波器陣列，其具有一四濾波器元件或材料的樣式，其允許在繞著該圓形濾波器陣列的不同轉動位置時讓交替的波長穿透。該濾波器陣列可經由機動化工具轉動至分別的角位置。可藉由與該機動化系統相關的標度盤或藉由記憶體元件提供重覆返回至想要的角位置之工具。某些機動化系統的實施例有具有初始化該角位置的工具之步繼馬達，或具有編碼器(其提供初始化訊息)的伺服馬達。藉由使用旋轉式濾色輪，可收集及平均更多資料點以獲得幾乎即時資料收集。此可達成，因為每個資料測量隔開更少於30秒(如在Accu-Chek D-Tector中般)。藉由連續轉動直接接附至步繼 馬達傳動軸的濾色輪之濾波器選擇能准許快速(即，每秒數個循環)的濾波器改變。特別是，繞著輪面交替地放置二對藍色(以測量雷萊回散射)及綠色(以測量螢光)濾波器。使用4個濾波器允許使用小的較低成本之圓形濾波器取代二個較大的習知半圓形濾波器。藉由以一對光斷路器(optobreakers)或其它類似工具，沿著濾色輪輪框的圓周之編碼刻痕，檢測於光檢測器前端在光學路徑中那個濾波器的同一性。
在操作時，於1.5秒內取得沿著光學軸的第一掃描，以測量晶狀體的前端及背面之位置，接著第二掃描。在第二掃描期間，每秒完整轉動該濾色輪4次(即，每0.25秒)，以容納每秒16次濾波器改變。例如，每個濾波器每0.25秒可取得總共50個讀數。結果，熟練的人士將察知使用旋轉式濾色輪係一種激烈的改良而超過由Accu-Chek D-Tector所使用的濾波器滑動機制。特別是，可在十(10)秒或較短內一致地達成收集二個樣品體積，及在某些情況中，八(8)秒或較短。
第9a圖係一描出包含共焦裝配的具體實例之裝置的實施例具體實例之圖式(將要注意的是，不像先前裝置，該光路徑不遭遇任何分光鏡或二向色鏡，因此增加光透射的能量)。
再者，在另一個示範性具體實例中，可經由使用二向色分光鏡(或二向色鏡)及二個光電探測器的光檢測系統來消除旋轉式濾色輪之存在所需要的移動組件(其容許週期 性機械維持以防止失敗)，藉此由該分光鏡將具有波長長於500奈米的光反射至第一檢測器，同時讓波長短於500奈米的光通過分光鏡而傳送至第二光檢測器。此組態具有無移動組件的優點及在讀取二通道時無無效時間，因為當時二個光電探測器100%收集資料。在螢光顯微鏡中，該二向色鏡分開光路徑。換句話說，激發光反射出該二向色鏡表面而進入光檢測器中。螢光發射通過該二向色鏡到光偵測系統。如上述，二向色鏡的固有特別反射性質允許其分離二種波長(稱為躍遷波長(transition wavelength)值，其係50%穿透的波長)。該二向色鏡反射波長低於該躍遷波長值的光及讓大於此值的波長穿透。理想上，該二向色鏡的波長經選擇係在使用於激發與發射之波長間。但是，波長低於該躍遷波長值的光之約90%由該二向色鏡反射，及波長大於此值的光之約90%透射。當該激發光照射眼睛水晶體時，小量的激發光由樣品反射出在物鏡內之光學元件及某些激發光被散射回去進入物鏡中。此激發光的某些與由該樣品所發射的較長波長之光一起透射過該二向色鏡。可藉由使用波長選擇性元件(諸如發射濾波器)防止此“污染”光到達檢測系統。
在示範性具體實例中，一起使用二個濾波器與二向色鏡。可使用激發光濾鏡，藉由將該激發光濾鏡僅放置在激發路徑中，於二向色鏡前來選擇該激發波長。如可使用發射濾波器來更特別地選擇從眼睛的水晶體所發射出之光的發射波長，及藉由將其放置在二向色鏡下來移除微量激發 光。在此位置中，濾波器作用為選擇發射波長及消除任何微量使用於激發的波長二者。這些濾波器通常指為干擾濾光器，因為該方法阻擋帶穿透出。干擾濾光器在其特徵帶通外具有極低穿透。因此，它們合適於選擇想要的激發及發射波長。
另一個替代方案由藍色(散射)訊號係綠色(螢光)訊號強度的約4倍之觀察引起。使用具有綠色帶通濾波器在25%路徑中及藍色濾波器在其它路徑中之75%/25%分光鏡，將從二個檢測器產生約相同大小的訊號。進一步替代方案可為在線性陣列光檢測器前端使用線柵或線性可變的濾波器波長分散元件。另一個具體實例將為在單一光檢測器前端使用可電子調整的帶通濾波器(諸如壓電式控制的標準具)。進一步替代方案將為可藉由使用共振式機械振盪器(諸如音叉)的振盪動作來移動濾波器，在二個濾波器(藍色及綠色)間替換。又進一步，若僅想要綠色訊號時，則可以單一檢測器及綠色濾波器來測量。
在具體實例中，藍光LED光源產生激發光，其與一或多個光學帶通濾波器耦合以產生具有想要的波長之激發光。然後，將該在適當波長帶中的激發輻射傳導通過一光學傳遞系統，其將該激發光聚焦到患者眼睛之標的組織上。然後，藉由光檢測器收集返回光(其可包括該激發光的回散射部分及/或響應該激發光所產生的螢光)用於分析。可使用一或多個激發波長及可收集一或多個螢光波長。
在實施例具體實例中，該藍光LED光源係一整合的組 合，其包含在直徑3毫米具有15度視角之模鑄的透明透鏡封裝中之高強度(18,000毫燭光)465奈米InGaN LED。此低成本、長壽命光源置換在Accu-Chek D-Tector中之昂貴以雷射為基礎的倍頻473奈米光源。將察知消除雷射作為光源將消除對不想要的雷射安全性次系統之需求。該整合的組合進一步包括配置成幾乎與LED透鏡接觸之直徑1毫米的光圈。可減少光圈的厚度以消除來自光圈ID的反射，例如，經由圓錐形光圈。可使用光學帶通濾波器來阻擋藍光LED發射所觀察到的光譜尾巴。例如，可使用58奈米寬的帶通濾波器，其中心在450奈米處具有2.0能阻擋帶外光的光學密度。再者，藍光LED光源組合之位置調整可藉由在將螺釘安裝進光學板中的縫孔之極限內水平移動底座而大略地橫向調整。水平及垂直來源位置二者的細微調整係一彎曲安裝的結構，其藉由推挽式螺釘對來調整及鉗住。將察知可藉由使用一選擇性LED來源會聚透鏡獲得額外的光強度，藉此來自經過光圈的LED之光包含一溢出來源透鏡的擴散錐。在光圈之後加入會聚透鏡可將圓錐角收縮至僅填滿來源透鏡，因此在來源束中產生更多光。
在具體實例中，藍光LED光源產生激發光，其與一或多個光學帶通濾波器耦合以產生具有想要的波長之激發光。然後，將在適當的波長帶中之激發輻射傳導過一光學傳遞系統，其將該激發光聚焦到在患者眼睛中之標的組織上。然後，藉由光檢測器收集返回光(其可包括該激發光的回散射部分及/或響應該激發光所產生之螢光)用於分析。在 第9a圖中描出LED光源組合之實施例具體實例。
在上述實施例具體實例中，藍光LED光源係一整合的組合，其包含在直徑3毫米具有15度視角之模鑄的透明透鏡封裝中之高強度(18,000毫燭光)465奈米InGaN LED。此低成本、長壽命光源置換在Accu-Chek D-Tector中之昂貴以雷射為基礎之倍頻473奈米光源。將察知消除雷射作為光源將消除對不想要的雷射安全性次系統之需求。該整合的組合進一步包含配置成幾乎與LED透鏡接觸之直徑1毫米的光圈。可減少光圈的厚度以消除來自光圈ID的反射，例如，經由圓錐形光圈。可使用光學帶通濾波器來阻擋藍光LED發射所觀察到之光譜尾巴。例如，可使用58奈米寬的帶通濾波器，其中心在450奈米處具有2.0阻擋帶外光的光學密度。再者，藍光LED光源組合之位置調整可藉由在將螺釘安裝進光學板中的縫孔之極限內水平移動底座而大略地橫向調整。水平及垂直來源位置二者之細微調整係一彎曲安裝的結構，其藉由推挽式螺釘對來調整及鉗住。將察知可藉由使用一選擇性LED來源會聚透鏡獲得額外的光強度，藉此來自經過光圈的LED之光包含一溢出來源透鏡的擴散錐。在光圈之後加入會聚透鏡可將該圓錐角收縮至僅填滿來源透鏡，因此在來源束中產生更多光。
使用任何數目的合適演算法、瞳孔追蹤幫助維持眼睛之對準及補償頭或眼睛的稍微移動，以便可將合適的照明提供至眼睛用於準確的成像/資料收集。由於使用該具體實例之旋轉式濾色輪促進資料取得接近即時的本質，實際上 消除在資料取得期間對使用瞳孔追蹤器及其相關的軟體/硬體來監視眼睛移動及患者對準之需求。可使用任何在外部座標系統(其可使用來追蹤身體部位(例如，患者眼睛)之位置)中的合適成像及/或座標追蹤設備來裝備此瞳孔追蹤系統。若藉由測量眼睛的幾何軸之位置來追蹤患者眼睛時，該追蹤系統可包括：(i)一用於成像欲追蹤的身體部位之照相機；(ii)一用以照亮成像部位的光源，例如，紅外光光源；及(iii)一檢測器，在其上面該相機影像可以數位影像顯示。合適的追蹤系統可包括成像及訊號響應元件二者。可採用及使用標準或商業可購得的成像及影像處理系統構件。
該儀器的主體能被密封，以防止週圍光線相反地影響由罩在內部的共焦光譜學裝配之資料收集。基本上，患者的頭係由可調整的前額基座及頦托所約束。該前額基座係以小於大部分人們前額的曲率形成，以保證前額在該前額基座的每端處有穩定的二點接觸。可手動地調整該前額基座進或出該儀器，以移動患者的頭來適應患者之眼窩深度。機動化的頦托可垂直地上下移動以適應患者的頭之長度，及可藉由在操作者電腦上的螢幕按鈕或其它合適的工具來控制。提供可撓的波浪狀眼杯以阻擋來自該儀器內部的週圍光線。眼杯可稍微由患者壓密以保證光密封。可藉由操作者所控制的馬達來調整眼杯之水平位置，以適應具有不同瞳孔間(interpupilary)距離(PD’s)的患者，因此保證該儀器將與前額/頦托中心線呈水平定位，以正確地觀看患者 的眼睛。
該眼杯可為可棄換式或永久固定式，只要其經組裝以接觸患者的眼窩，以在使用者的眼窩上實質上擋住週圍光線及/或至少部分支撐主體。該眼杯具有中心開口/光圈，以允許來自外罩於主體內之激發光源的光通過至患者的眼睛。該眼杯可由紙、硬紙板、塑膠、矽、金屬、橡膠、乳膠或其組合構成。該眼杯可為管狀、圓錐形或杯形的可撓或半硬質結構，其在任一端上具有開口。其它材料、形狀及設計係可能的，只要其不允許週圍光線通過在眼杯與患者眼窩間之界面。在某些實施例具體實例中，該眼杯係由乳膠橡皮建構，其繞著主體的接目鏡部分保形及可壓密(如所顯示)。該眼杯可在已經完成眼睛掃描後選擇性與主體分開，及可接附新的眼杯用於新的使用者以保證衛生及/或保護對抗疾病散佈。該眼杯可透明、半透明或不透明，然而不透明的眼杯對在照亮的環境中測量提供優良的阻擋週圍光線。雖然該主體可包含一或多個眼杯(其可以雙目的方式定向)，但僅需要一個眼杯來測量AGEs，因此保持製造成本低。在可替代的具體實例中，若在具有適當至低環境照明的環境中操作該儀器時，可消除該眼杯。此外，安置在眼睛埠中之塗佈抗反射的視窗防止氣流穿越患者的眼睛及輔助減少在系統內部的光學元件上之灰塵累積。此視窗傾斜以避免鏡反射回光檢測器。
在闡明性實施例中，該主體係一單眼系統，其經組裝以掃描一個眼睛而沒有相關於患者的頭來重定位目鏡，因 此減少掃描患者的時間。再者，該主體可包含雙目系統或雙眼系統或至二眼睛的光學路徑，用以進行眼睛掃描(例如，用於患者的二個眼睛之二個目鏡或對一個眼睛提供一個視野及對另一個眼睛另一個視野之光學路徑，或其類似物)，藉此同步掃描二個眼睛，其提供來自二個眼睛之交錯測量。其它具體實例同樣係可能的，例如，可組裝具有二個到每個各別眼睛的分別光學路徑之雙目系統或二個眼睛系統，以便以串列方式掃描眼睛，此意謂著首先一個眼睛，然後第二個眼睛。在某些具體實例中，該眼睛的串列掃描包括掃描第一眼睛的第一部分、第二眼睛的第一部分、第一眼睛的第二部分等等。
其它方法係可能的。在某些實施例具體實例中，例如，該主體包含一頦托，其可經組裝以自動調整或允許在主體(及/或眼杯)與患者的眼睛間手動地調整。該調整可細微，呈約0.5、1、2、3、4、5、10、20、30或50毫米的級數。該調整可包含於此所描述的任何調整，諸如調整一或多個可移動的光學構件以例如改良視野。在一個例子中，在主體及/或於主體內的光學構件與患者的眼睛間之距離從第一距離系統地調整至第二距離。在某些具體實例中，該頦托可移動，然而在多個具體實例中，該頦托可固定及在主體內的其它構件可移動。該距離可至少部分以基準值為基礎，諸如在下巴與瞳孔間之平均補償(例如，在前部-後部方向中)或在瞳孔與眼杯間之平均距離。在某些例子中，可至少部分以感應器讀數為基礎來決定該距離。例如，感應器 可檢測使用者的眼睛、瞳孔或虹膜之位置。該感應器可包含光學或超音波儀器。例如，該感應器可發射出光及測量在發射間所流逝之時間與接收反射光時之時間(例如，脈衝)。該感應器可包含一重量感應器以感覺例如患者下巴的位置。該感應器可檢測使用者下巴的位置或重量。在某些實施例具體實例中，該頦托可移動，或主體及/或該主體的接目鏡/眼杯可相對於頦托及如上所述監視之視野移動，以決定合適的眼睛場所。其它變化係可能的。
在某些具體實例中，可由患者手動地調整一或多個可調整的光學構件之位置/設定。可告知患者例如以根據由患者所看見的一或多個影像來調整位置/設定。例如，可告知患者調整位置，直到二或更多個影像(例如，可作用的距離影像)對準。對準可與眼睛至該儀器的合適距離相應。其它設計亦是可能的。
電路系統可操作連接至該光檢測器，以便當在濾色輪內的每個濾波器對準時取樣該訊號強度。該電路系統係由電腦程式控制以從該樣品資料產生光譜資料及訊息。此控制及測量電路系統之裝備已由熟習該項技術者知曉。例如，在實施例具體實例中，電腦系統(無顯示)電耦合至輸出設備及通訊媒體。該通訊媒體可讓該電腦系統能夠與其它遠端系統通訊。該電腦系統可電耦合至上述主體以根據演算法收集及分析資料。再者，可將該眼杯及頦托馬達組裝成由電腦系統控制，以便半自動定位該眼杯及頦托，以相配在使用者/患者之眼睛間的瞳孔間距離。在這些例子中， 於此所描述的系統可包括眼動追蹤設備。在多個具體實例中，使用前述之組合來調整眼杯相對於頦托及/或頭靠的距離，以相配或實質上遵照使用者的瞳孔間距離。
可根據患者的注視標的之視野來調整瞳孔間距離。例如，可將該注視標的組裝成使用者需要以合適的對準工具來對準注視標的。可使用紅光LED作為注視標的之一個實施例具體實例；但是，其它注視標的係可能的，包括(但不限於)箱組態或二或更多個LED，及其類似物。
此外，在實施例具體實例中，如於此描述的系統可包含軟體，其經組裝以測量眼的輸出及/或比較測量與其它先前所採取的測量(例如，先前從患者或基準測量所獲得之測量)。此軟體可在遠端場所處，諸如伺服器。原始影像資料或引出的數值資料可傳輸至遠端場所(諸如伺服器)及在該遠端場所處進行計算及/或比較。在某些具體實例中，不需要將與先前測試相應之資料送至該系統，例如，在遠端場所(例如，伺服器)處製得比較的情況中。在某些具體實例中，在主體場所與在遠端場所(諸如伺服器)二者處進行分析。此外，可在主體及遠端場所二者處包括合適的軟體。該輸出可包括機率，諸如狀況惡化或改善的機率。該輸出可包括信賴測量。至於另一個實施例，該輸出可指示出眼的狀況係惡化、改善或停留實質上相同。該輸出可包含需要的委派。例如，若根據所獲得的資料決定已發生特別的改變或已經越過閾值時，可將包含委派需求的輸出送至保健供應者。該輸出亦可包括用於照會或委派或其它接著的 活動之推薦指示。
通常來說，在另一個觀點中，實施例具體實例提供一種用以在患者眼睛上進行光散射及螢光掃描之至少一種的系統，其包括一顯示螢幕，其顯示出眼睛的影像以允許操作者在欲測量的眼睛中選擇場所。該系統可包括一光學單元，其耦合至處理器用以在眼睛之所選擇的場所上執行掃描，及用以收集與經檢測的光散射及/或螢光相關之資料。該處理器可進一步將資料顯示在顯示螢幕上用於操作者檢閱。為此目的，該資料可報導在相同顯示螢幕上及/或在循環中收集。再者，顯示在顯示螢幕上的資料可包括試驗設定、眼睛的前端及截面圖、所檢測的光散射及/或螢光之平均強度值、自相關函數的圖形描述、及以擬合該自相關資料的指數為基準之曲線擬合參數。該資料可使用來檢測有興趣的物質或目標之存在(包括(不限於)AGEs及/或追蹤疾病的發展)。
在某些具體實例中，所收集的資料可包括所檢測的散射光之平均強度及/或所檢測的平均螢光強度。此具體實例之裝備亦可收集來自在眼睛的水晶體之核及/或核上部位中的場所之資料，以決定在與眼睛的水晶體之核部位的螢光配體掃描相關之平均螢光強度與眼睛的水晶體之核上部位的螢光配體掃描之平均螢光強度間的比率。可對眼睛的水晶體之核及核上部位的準彈性光散射決定類似的比率。該比率可與在眼睛中的疾病狀態相互相關，如此比率增加指示出在眼睛中的物質及/或目標量增加。某些具體實例亦 可併入測量品質度量標準，其係藉由讓這些比率一起相乘或使用曲線y(t)=Le-kt(其中L係平均強度、k係衰減時間常數及t係時間)來計算。額外的系統觀點可包括一顯示螢幕，其用來顯示影像以允許操作者選擇用於分析的眼睛部位；和一方法，其經組裝以分析來自準彈性光散射的散射光及/或來自螢光配體掃描的螢光發射，以檢測有興趣位於所選擇的眼睛部位之物質或目標。該有興趣的物質或目標可為(不限於)AGEs。在某些具體實例中，可分析來自眼睛的水晶體之核上及/或核部位的散射光及/或螢光發射之平均強度。再者，該來自眼睛的水晶體之核部位的散射光或螢光發射之平均強度可與眼睛的水晶體之核上部位的散射光或螢光之平均強度比較，以提供相關聯性因素用於評估在眼睛中有興趣的物質或目標之存在。在其它實施例具體實例中，該處理器可測量在引進成像劑前及在引進成像劑後來自眼睛的部位之螢光強度，以決定在二種強度間之差異。在某些具體實例中，該處理器可測量眼睛在將成像劑引進眼睛中前的第一螢光資料及眼睛在引進成像劑後之第二螢光資料，然後比較該第一資料與第二資料。該比較可包括例如從第二資料減去第一資料，以決定在所測量的螢光中之差異。再者，該處理器可在顯示螢幕上顯示出來自準彈性光散射及/或螢光配體掃描的資料用於操作者檢閱。該資料可包含任何在所進行的準彈性光散射及/或螢光配體掃描上之訊息。
又進一步，另一個示範性具體實例係一種裝置，其包 括：一適應以激發AGEs自發螢光的激發光源，選擇性一濾波器以移除不想要的波長，及一耦合至該濾波器的光檢測器以檢測眼睛組織(例如，視網膜組織)響應該激發光所產生之螢光訊號，及產生眼睛組織螢光訊號的整合強度之訊號象徵；選擇性一耦合至該光檢測器的光子增強器，以增加眼睛組織螢光訊號；及一通訊耦合至光檢測器的計算設備，該計算設備經組裝以根據該整合強度的訊號象徵產生下列一或多種：患者是否具有糖尿病的跡象(例如，明顯糖尿病、前期糖尿病、妊娠性糖尿病等等)、患者是否具有由糖尿病造成的眼睛症狀之跡象、患者是否具有中心性漿液視網膜病的跡象、患者是否具有糖尿病性視網膜病的跡象、患者是否具有視網膜血管閉塞的跡象、患者是否具有玻璃體視網膜病變的跡象、患者是否具有任何其它獲得性視網膜病的跡象、患者是否具有年齡相關的黃斑病變之跡象、患者是否具有遺傳性視網膜變性的跡象、患者是否具有大腦假性腫瘤的跡象、患者是否具有青光眼的跡象。
該實施例具體實例的優點可藉由在此書面說明中特別指出之儀器及組合實現及達成。要瞭解前述的一般說明及下詳細說明係僅為示範及解釋且非為申請專利範圍之限制。
雖然已經詳細地描述實施例具體實例，前述說明在全部觀點中皆係闡明性及非為限制性。要了解可設計出許多其它改質及變化而沒有離開該實施例具體實例之範圍。
雖然該等實施例具體實例已經與目前對想要的目的來 說視為可實行者連接而描述，要瞭解該說明不欲限制至該特別揭示的具體實例，而是相反地，想要在該實施例具體實例的精神及範圍內涵蓋所包括的多種改質及同等安排。熟習該項技術者將了解或能夠只有使用例行的實驗查明許多特別於此描述之特定實施例具體實例的同等物。此同等物想要被包含在如若到此為止所附加或隨後所提出的申請專利範圍之範圍中。
10’‧‧‧眼睛
11’‧‧‧角膜
12’‧‧‧虹膜
14’‧‧‧瞳孔
15’‧‧‧水晶體
16’‧‧‧視網膜
17’‧‧‧視神經
1‧‧‧可調整的頭靠
2‧‧‧頭靠調整圓形把手
3‧‧‧光學視窗
4‧‧‧頦托
5‧‧‧膝上型輕便電腦
6‧‧‧光源透鏡
7‧‧‧偵測器光學組合
8‧‧‧光源光學組合
9‧‧‧x軸(左-右)步繼馬達
10‧‧‧訊號處理PCB
11‧‧‧偵測器透鏡
12‧‧‧注視LED管
13‧‧‧y軸(上下)步繼馬達
14‧‧‧光學埠步繼馬達
15‧‧‧光學埠
16‧‧‧步繼馬達驅動器PCB
17‧‧‧y軸導螺桿
18‧‧‧IR CCD照相機鏡頭
19‧‧‧頦托導螺桿
20‧‧‧頦托步繼馬達
21‧‧‧托滾動軸承移動平台(上/下)
22‧‧‧濾波器輪步繼馬達
23‧‧‧光學埠LED導螺桿
24‧‧‧IR CCD照相機及鏡頭組合
25‧‧‧光學支撐板
26‧‧‧z軸導螺桿
27‧‧‧z軸(進出)步繼馬達
28‧‧‧藍光LED
29‧‧‧直徑1毫米的光圈
30‧‧‧藍光帶通濾波器
31‧‧‧前端表面鏡
32‧‧‧安裝在馬達驅動的濾波器輪上之長通及中密度過濾器
33‧‧‧光檢測器
34‧‧‧具有IR通過濾波器之IR照相機及透鏡
35‧‧‧紅光及IR阻擋濾光鏡
36‧‧‧收集透鏡
37‧‧‧光源透鏡
38‧‧‧內部自測試標的
39‧‧‧眼睛
第1圖顯示出眼睛的側視圖。
第2a至5b圖顯示或鑑別出多種於此所討論的觀察及特徵之實施例具體實例的圖形。
第6a-6b圖顯示出一金屬管之實施例具體實例，其在一端中插入LED電線。
第7a-7b圖顯示出當由患者以其瞄準線沿著該金屬管軸觀看時，巢狀圓形將似乎同中心且中心係在LED上。
第8a-8b圖顯示出若患者的視線未精確地沿著該金屬管軸時，圓形將似乎非同中心(即，軸偏斜掉)且會無法直接看見LED標的。
第9圖顯示出該管子可呈半透明，及藉由不同顏色光源與一系列沿著其長度的交替不透明及透明年輪環而背面照光。患者的視野將類似於上述說明，當瞄準線不重合時會看見偏心環。
第9a圖係一描出包含共焦裝配的具體實例之裝置的實施例具體實例之圖式。

Claims (14)

  1. 一種用於決定一對象的生物組織或其它介質之特徵的裝置，其包括：a. 一用來照射該介質的工具，其將電磁輻射導入該介質中，因此使得該介質與一選自於由反射、回散射、穿透及發射響應輻射所組成之群的第一作用及一選自於相同群組但排除該第一作用的第二作用反應；b. 一用來收集該響應輻射的工具；c. 一連接至該收集工具且用於將所收集之輻射分離成複數個組分的工具；d. 一連接至該分離工具且用於下列用途的工具：(i)測量該經分離的複數種組分各別之強度，及(ii)決定在該經分離的複數種組分間之數學關係；e. 一LED注視工具，其用於引導該對象其自身沿著該LED注視工具之軸自對準，該LED注視工具包含一被組裝為顯示多數巢狀圓形之對準管，其中當該患者之瞄準線被對準時該等圓形呈現同中心，否則呈現偏心。
  2. 如申請專利範圍第1項之裝置，其中該照射工具包括：a. 一選自於由下列所組成之群的光源：雷射、雷射二極體、耦合至非線性倍頻率裝置之雷射二極體、發光二極體及耦合至濾光器的寬帶來源；b. 一光學響應該來自光源的光之透鏡，其用於聚焦該光；及c. 一光學響應該經聚焦的光之透鏡系統，其具有一 焦距及在其小於1公分的焦距處規定有一光圈。
  3. 如申請專利範圍第1項之裝置，其中該照射工具使得該介質反應而發射出響應性輻射，且該裝置更包括一用來測量在該介質之照射與響應性輻射之發射間的時間差之工具。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之裝置，其中決定一對象的生物組織或其它介質之特徵包含測量在患者中之分子變化，該患者具有一當被照射時能發出螢光並回散射出包括可測量強度的雷萊(Rayleigh)組分之輻射的眼睛水晶體。
  5. 如申請專利範圍第4項之裝置，其中該用來照射該介質且將電磁輻射導入該介質的工具包括一用於以具有波長在400-480奈米間的光照射該眼睛水晶體的工具，因此造成該眼睛水晶體響應該照射而回散射輻射與螢光。
  6. 如申請專利範圍第4項之裝置，其中該分離工具被組裝為將該經收集的的輻射分離成其螢光及雷萊組分。
  7. 如申請專利範圍第4項之裝置，其中決定在該經分離的複數種組分間之數學關係形成所測量之強度的比率，因此產生在眼睛水晶體中的分子變化之測量。
  8. 如申請專利範圍第4項之裝置，其中該照射工具包括：a. 一選自於由下列所組成之群的光源：雷射、耦合至非線性倍頻裝置的雷射二極體、發光二極體及耦合至濾光器的寬帶來源； b. 一光學響應該來自光源的光之透鏡，其用於聚焦該光；及c. 一光學響應該經聚焦的光之透鏡系統，其具有一焦距，且在其大於大約十五微米的焦距處界定有一光圈。
  9. 如申請專利範圍第8項之裝置，更包括一接目鏡工具，，用以准許操作者觀看該眼睛水晶體。
  10. 如申請專利範圍第9項之裝置，其中該分離工具包含至少一片二向色分光鏡。
  11. 如申請專利範圍第10項之裝置，其中該檢測及形成工具包含至少一個單晶片矽檢測器，且該經收集的輻射之螢光組分的波長係選自於由在大約460-500奈米及520-600奈米間所組成之群。
  12. 如申請專利範圍第11項之裝置，其中該檢測及形成工具進一步包括一放大器。
  13. 如申請專利範圍第12項之裝置，其中該照射工具進一步包括一用來調整該照射光的功率程度之工具。
  14. 一種用來測量在患者中之分子變化的裝置，該患者具有一當被照射時能發出螢光並回散射出包括可測量強度的雷萊組分之輻射之眼睛水晶體的體積，該裝置包括：a. 一藍光LED，其用來提供具有經選擇的波長及功率程度之光，以照射該眼睛水晶體；b. 一光學響應所提供的光之工具，其用以調整該光的功率程度； c. 一光學連接至該調整工具的透鏡，其用於聚焦該光；d. 一光學連接至該透鏡的第一光纖，其用來接收該經聚焦的光；e. 一光學連接至該第一光纖之透鏡系統，其具有大於大約十五微米的焦距且界定有一光圈，其用於將該經聚焦的光傳輸至所選擇大約二百微米體積的眼睛水晶體，因此使得該眼睛水晶體響應所傳輸的光而發出螢光並回散射出輻射；f. 一收集器，其(i)具有一焦點，其包圍該已傳輸該經聚焦的光之眼睛水晶體之所選擇的體積；及(ii)響應該螢光與回散射的輻射，用以收集該螢光與回散射的輻射；g. 一光學連接至該收集器的第二光纖，其用以接收該經收集的輻射；h. 一連接至該連接工具且用以將該經收集的輻射分離成其螢光及雷萊組分的工具；及i. 一連接至該分離工具且用於下列用途的工具：(i)檢測該經分離的螢光及雷萊組分各別之強度；及(ii)形成該等檢測強度的比率，因此在該光學透鏡中產生分子變化之測量；j. 一LED注視工具，其用於引導該患者其自身沿著該LED注視之軸自對準，該LED注視工具包含一被組裝為顯示多數巢狀圓形之對準管，其中當該患者之瞄準線 被對準時該等圓形呈現同中心，否則呈現偏心。
TW100140642A 2010-11-05 2011-11-07 用於非侵入性檢測影響生物組織中結構性質之疾病的裝置及方法 TWI530272B (zh)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41082510P 2010-11-05 2010-11-05
US41082710P 2010-11-05 2010-11-05
US41083910P 2010-11-05 2010-11-05
US41083110P 2010-11-05 2010-11-05
US41083510P 2010-11-05 2010-11-05
US41083310P 2010-11-05 2010-11-05
US41083410P 2010-11-05 2010-11-05
US41083010P 2010-11-05 2010-11-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201225904A TW201225904A (en) 2012-07-01
TWI530272B true TWI530272B (zh) 2016-04-21

Family

ID=46025163

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100140644A TWI541003B (zh) 2010-11-05 2011-11-07 用於檢測糖尿病的改良演算法
TW100140642A TWI530272B (zh) 2010-11-05 2011-11-07 用於非侵入性檢測影響生物組織中結構性質之疾病的裝置及方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100140644A TWI541003B (zh) 2010-11-05 2011-11-07 用於檢測糖尿病的改良演算法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US8989848B2 (zh)
EP (2) EP2635186B1 (zh)
JP (2) JP6012614B2 (zh)
KR (1) KR101889575B1 (zh)
CN (2) CN103188993B (zh)
AU (2) AU2011323110B2 (zh)
BR (2) BR112013010023A2 (zh)
CA (2) CA2813270C (zh)
IL (2) IL225555A (zh)
RU (1) RU2013125754A (zh)
TW (2) TWI541003B (zh)
WO (2) WO2012061836A2 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI693533B (zh) * 2018-08-09 2020-05-11 黃鈞鼎 影像處理方法及頭戴式影像系統
TWI698634B (zh) * 2018-05-11 2020-07-11 日商主動販賣股份有限公司 對象體選別裝置
US10852237B2 (en) 2018-03-26 2020-12-01 Centrillion Technologies Taiwan Co., Ltd. Microarray, imaging system and method for microarray imaging
US10878781B2 (en) 2018-08-09 2020-12-29 Chun-Ding HUANG Image processing method and head-mounted display system

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6012614B2 (ja) 2010-11-05 2016-10-25 フリーダム メディテック インコーポレイテッド 生体組織の構造的性質に影響する疾患を非侵襲的に検出するための装置および方法
DE112012003375T5 (de) 2011-08-15 2014-04-30 Epic Research And Diagnostics, Inc. Lokalisierter physiologischer Zustand aus Helligkeit um Fingerspitze oder Zeh
US20130053699A1 (en) * 2011-08-30 2013-02-28 National Applied Research Laboratories Instrument Technology Research Center Apparatus and method for performing photodynamic diagnosis and photodynamic therapy
US11632520B2 (en) * 2011-11-14 2023-04-18 Aaron Chien LED light has built-in camera-assembly to capture colorful digital-data under dark environment
WO2013126568A1 (en) 2012-02-21 2013-08-29 Massachusetts Eye & Ear Infirmary Calculating conjunctival redness
EP2841938A4 (en) 2012-04-25 2015-12-02 Compliance Software Inc CAPTURING AND PROCESSING THE RESULTS OF AN INSTANT DRUG TESTING TEST USING A MOBILE DEVICE
USD701320S1 (en) 2012-04-25 2014-03-18 Compliance Software, Inc. Adaptable housing for mobile device based drug testing
US9094493B2 (en) 2012-04-25 2015-07-28 Compliance Software, Inc. Capturing and processing instant drug test results using a mobile device
US9423870B2 (en) 2012-05-08 2016-08-23 Google Inc. Input determination method
JP6106883B2 (ja) * 2012-08-27 2017-04-05 学校法人福岡大学 第二次高調波光を用いた新規コラーゲン線維化評価モデル
US10222336B2 (en) * 2012-10-31 2019-03-05 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Multiple spectral measurement acquisition apparatus and the methods of using same
RU2505812C1 (ru) * 2013-02-27 2014-01-27 Антонина Сергеевна Тишкова Способ дооперационного определения плотности ядра хрусталика
CN105208916A (zh) 2013-03-15 2015-12-30 瓦索普蒂克医疗公司 使用多种照明形态的眼科检查及疾病管理
JP6181420B2 (ja) * 2013-05-15 2017-08-16 株式会社トプコン 眼底撮影装置
FI126928B (en) 2013-06-20 2017-08-15 Icare Finland Oy OPTOMETRIC INSTRUMENT WITH MEASURES TO DIRECT THE INSTRUMENT AND PROCEDURE TO PERFORM THIS
WO2015112630A1 (en) * 2014-01-22 2015-07-30 California Institute Of Technology Intrinsic frequency based determination of insulin resistance
JP6291875B2 (ja) * 2014-01-31 2018-03-14 セイコーエプソン株式会社 血糖値計測装置及び血糖値計測方法
US9557391B2 (en) 2015-01-23 2017-01-31 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for high sensitivity magnetometry measurement and signal processing in a magnetic detection system
US10338162B2 (en) 2016-01-21 2019-07-02 Lockheed Martin Corporation AC vector magnetic anomaly detection with diamond nitrogen vacancies
US10088452B2 (en) 2016-01-12 2018-10-02 Lockheed Martin Corporation Method for detecting defects in conductive materials based on differences in magnetic field characteristics measured along the conductive materials
US10520558B2 (en) 2016-01-21 2019-12-31 Lockheed Martin Corporation Diamond nitrogen vacancy sensor with nitrogen-vacancy center diamond located between dual RF sources
US9910104B2 (en) 2015-01-23 2018-03-06 Lockheed Martin Corporation DNV magnetic field detector
US9910105B2 (en) 2014-03-20 2018-03-06 Lockheed Martin Corporation DNV magnetic field detector
US10006973B2 (en) 2016-01-21 2018-06-26 Lockheed Martin Corporation Magnetometer with a light emitting diode
US10168393B2 (en) 2014-09-25 2019-01-01 Lockheed Martin Corporation Micro-vacancy center device
US9824597B2 (en) 2015-01-28 2017-11-21 Lockheed Martin Corporation Magnetic navigation methods and systems utilizing power grid and communication network
US9614589B1 (en) 2015-12-01 2017-04-04 Lockheed Martin Corporation Communication via a magnio
US9853837B2 (en) 2014-04-07 2017-12-26 Lockheed Martin Corporation High bit-rate magnetic communication
US10088336B2 (en) 2016-01-21 2018-10-02 Lockheed Martin Corporation Diamond nitrogen vacancy sensed ferro-fluid hydrophone
US9823313B2 (en) 2016-01-21 2017-11-21 Lockheed Martin Corporation Diamond nitrogen vacancy sensor with circuitry on diamond
US9835693B2 (en) 2016-01-21 2017-12-05 Lockheed Martin Corporation Higher magnetic sensitivity through fluorescence manipulation by phonon spectrum control
US9638821B2 (en) 2014-03-20 2017-05-02 Lockheed Martin Corporation Mapping and monitoring of hydraulic fractures using vector magnetometers
WO2015153913A1 (en) * 2014-04-02 2015-10-08 Matthew Clemente System and method for determining bilirubin levels in newborn babies
CA2945016A1 (en) 2014-04-07 2015-10-15 Lockheed Martin Corporation Energy efficient controlled magnetic field generator circuit
CA2947295C (en) 2014-05-02 2023-11-21 Massachusetts Eye And Ear Infirmary Grading corneal fluorescein staining
US9770213B2 (en) 2014-10-30 2017-09-26 Koninklijke Philips N.V. Device, system and method for extracting physiological information
US20160183789A1 (en) * 2014-12-31 2016-06-30 Higi Sh Llc User initiated and feedback controlled system for detection of biomolecules through the eye
BR112017016261A2 (pt) 2015-01-28 2018-03-27 Lockheed Martin Corporation carga de energia in situ
GB2550809A (en) 2015-02-04 2017-11-29 Lockheed Corp Apparatus and method for estimating absolute axes' orientations for a magnetic detection system
WO2016126436A1 (en) 2015-02-04 2016-08-11 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for recovery of three dimensional magnetic field from a magnetic detection system
WO2016157156A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Livspek Medical Technologies Inc. Method and apparatus for a spectral detector for noninvasive detection and monitoring of a variety of biomarkers and other blood constituents in the conjunctiva
WO2016172576A1 (en) 2015-04-22 2016-10-27 Board Of Trustees Of Northern Illinois University Non-invasive occular biomarkers for early diagnosis of diseases
FI127908B (en) * 2015-09-22 2019-05-15 Teknologian Tutkimuskeskus Vtt Oy Method and apparatus for measuring surface height
EP3371614A1 (en) 2015-11-04 2018-09-12 Lockheed Martin Corporation Magnetic band-pass filter
WO2017087013A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for closed loop processing for a magnetic detection system
WO2017087014A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for hypersensitivity detection of magnetic field
AU2016387312A1 (en) 2016-01-21 2018-09-06 Lockheed Martin Corporation Magnetometer with light pipe
AU2016388316A1 (en) 2016-01-21 2018-09-06 Lockheed Martin Corporation Diamond nitrogen vacancy sensor with common RF and magnetic fields generator
US10088468B2 (en) * 2016-02-04 2018-10-02 Nova Biomedical Corporation Analyte system and method for determining hemoglobin parameters in whole blood
US11209358B2 (en) 2016-03-14 2021-12-28 Analog Devices, Inc. Blocking specular reflections
US20170261425A1 (en) * 2016-03-14 2017-09-14 Analog Devices, Inc. Optical evaluation of skin type and condition
WO2017172534A1 (en) * 2016-03-26 2017-10-05 Samuels Mark A Device for noninvasive determination of pathophysiological conditions
US10408890B2 (en) 2017-03-24 2019-09-10 Lockheed Martin Corporation Pulsed RF methods for optimization of CW measurements
US10371765B2 (en) 2016-07-11 2019-08-06 Lockheed Martin Corporation Geolocation of magnetic sources using vector magnetometer sensors
US10317279B2 (en) 2016-05-31 2019-06-11 Lockheed Martin Corporation Optical filtration system for diamond material with nitrogen vacancy centers
US10571530B2 (en) 2016-05-31 2020-02-25 Lockheed Martin Corporation Buoy array of magnetometers
US10330744B2 (en) 2017-03-24 2019-06-25 Lockheed Martin Corporation Magnetometer with a waveguide
US10345395B2 (en) 2016-12-12 2019-07-09 Lockheed Martin Corporation Vector magnetometry localization of subsurface liquids
US10527746B2 (en) 2016-05-31 2020-01-07 Lockheed Martin Corporation Array of UAVS with magnetometers
US10345396B2 (en) 2016-05-31 2019-07-09 Lockheed Martin Corporation Selected volume continuous illumination magnetometer
US10281550B2 (en) 2016-11-14 2019-05-07 Lockheed Martin Corporation Spin relaxometry based molecular sequencing
US20170343621A1 (en) 2016-05-31 2017-11-30 Lockheed Martin Corporation Magneto-optical defect center magnetometer
US10677953B2 (en) 2016-05-31 2020-06-09 Lockheed Martin Corporation Magneto-optical detecting apparatus and methods
US10338163B2 (en) 2016-07-11 2019-07-02 Lockheed Martin Corporation Multi-frequency excitation schemes for high sensitivity magnetometry measurement with drift error compensation
US10145910B2 (en) 2017-03-24 2018-12-04 Lockheed Martin Corporation Photodetector circuit saturation mitigation for magneto-optical high intensity pulses
US10274550B2 (en) 2017-03-24 2019-04-30 Lockheed Martin Corporation High speed sequential cancellation for pulsed mode
US10359479B2 (en) 2017-02-20 2019-07-23 Lockheed Martin Corporation Efficient thermal drift compensation in DNV vector magnetometry
US10228429B2 (en) 2017-03-24 2019-03-12 Lockheed Martin Corporation Apparatus and method for resonance magneto-optical defect center material pulsed mode referencing
US10400967B2 (en) * 2016-06-13 2019-09-03 Novartis Ag Ophthalmic illumination system with controlled chromaticity
JP6776672B2 (ja) * 2016-07-08 2020-10-28 住友電気工業株式会社 品質評価方法及び品質評価装置
RU2647788C2 (ru) * 2016-07-18 2018-03-19 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого" Министерства Здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО КРАСГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России) Способ определения времени ультразвукового воздействия при хирургии возрастных катаракт
JP6392999B2 (ja) * 2016-07-19 2018-09-19 株式会社アサヒビジョン 眼球分析装置および眼球分析方法
JP6438603B2 (ja) * 2016-07-19 2018-12-19 株式会社アサヒビジョン 眼球分析装置
US11369295B2 (en) * 2016-07-20 2022-06-28 University Of Maryland, Baltimore Silicone hydrogel based fluorescent assay and contact lens
EP3525659A4 (en) * 2016-10-13 2020-06-17 Translatum Medicus, Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR DETECTING EYE DISEASES
CN107239050A (zh) * 2017-01-23 2017-10-10 谢圣超 一种基于互联网的眼科用手持式交联治疗控制系统
US10371760B2 (en) 2017-03-24 2019-08-06 Lockheed Martin Corporation Standing-wave radio frequency exciter
US10338164B2 (en) 2017-03-24 2019-07-02 Lockheed Martin Corporation Vacancy center material with highly efficient RF excitation
US10379174B2 (en) 2017-03-24 2019-08-13 Lockheed Martin Corporation Bias magnet array for magnetometer
US10459041B2 (en) 2017-03-24 2019-10-29 Lockheed Martin Corporation Magnetic detection system with highly integrated diamond nitrogen vacancy sensor
WO2018174917A1 (en) * 2017-03-24 2018-09-27 Lockheed Martin Corporation Precision adjustability of optical components in a magnetometer sensor
JP2018166649A (ja) * 2017-03-29 2018-11-01 株式会社トプコン 眼科装置
JP2018166650A (ja) * 2017-03-29 2018-11-01 株式会社トプコン 眼科装置
CN110621981A (zh) * 2017-05-12 2019-12-27 新加坡国立大学 通过照射巩膜来分析受试者体内物质水平的非侵入式光学传感器
US10908289B2 (en) * 2017-11-19 2021-02-02 Sensonica Limited Navigation system, navigation method and receivers
EP3553467A1 (en) 2017-11-19 2019-10-16 Sensonica Limited Navigation system, navigation method and receivers
WO2019189971A1 (ko) * 2018-03-30 2019-10-03 주식회사 홍복 당뇨병 및 전조 증상을 진단하기 위해 홍채 영상 및 망막 영상을 인공지능으로 분석하는 방법
JP7336756B2 (ja) * 2018-09-28 2023-09-01 公立大学法人名古屋市立大学 光線治療装置および光線治療装置の光出射方法
CN109691977B (zh) * 2018-12-29 2023-11-28 佛山科学技术学院 非共聚焦自适应光学成像系统
US11263981B2 (en) * 2019-05-31 2022-03-01 Sharp Kabushiki Kaisha Display device and head-mounted display
CA3140265A1 (en) * 2019-06-20 2020-12-24 Avihu Meir Gamliel System and method for fluorescence imaging of biological tissues
TWI740169B (zh) * 2019-06-26 2021-09-21 達爾生技股份有限公司 量測裝置及量測方法
GB201913476D0 (en) * 2019-09-18 2019-10-30 Univ Birmingham Traumatic brain injury detection
WO2021067435A1 (en) * 2019-10-01 2021-04-08 Yuscan Usa, Llc Devices and methods for determining a disease state based total lens fluorescence
TWI758219B (zh) * 2021-08-10 2022-03-11 國立臺灣科技大學 遠紅外線的生物效應的評估方法
IL311120A (en) * 2021-08-27 2024-04-01 Bilibaby Inc Systems and methods for determining and communicating levels of bilirubin and other subcutaneous substances
TWI798140B (zh) * 2022-07-28 2023-04-01 國立台灣大學 一種非侵入式影像觀測人體皮膚中神經末梢密度的方法及裝置

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3432227A (en) 1962-09-11 1969-03-11 Joseph W Soper Keratometer with adjustable fixation target attachment for determining corneal topography
US4883351A (en) 1982-09-10 1989-11-28 Weiss Jeffrey N Apparatus for the detection of diabetes and other abnormalities affecting the lens of the eye
US4895159A (en) 1982-09-10 1990-01-23 Weiss Jeffrey N Diabetes detection method
DE3434319A1 (de) 1984-09-19 1986-04-03 Oculus-Optikgeräte GmbH, 6330 Wetzlar Verfahren zur fixationskontrolle des patientenauges bei perimetermessungen
JPS61288824A (ja) 1985-06-18 1986-12-19 株式会社トプコン 眼科器械用固視装置
US5035500A (en) 1988-08-12 1991-07-30 Rorabaugh Dale A Automated ocular perimetry, particularly kinetic perimetry
US5203328A (en) * 1991-07-17 1993-04-20 Georgia Tech Research Corporation Apparatus and methods for quantitatively measuring molecular changes in the ocular lens
JPH06114006A (ja) * 1992-10-02 1994-04-26 Canon Inc 検査装置
US5442412A (en) 1994-04-25 1995-08-15 Autonomous Technologies Corp. Patient responsive eye fixation target method and system
JP3592416B2 (ja) * 1995-10-31 2004-11-24 晃敏 吉田 眼内物質の測定装置
JP3683059B2 (ja) * 1995-12-13 2005-08-17 晃敏 吉田 眼球から発生する光による眼内物質の測定装置
EP0781526B1 (en) * 1995-12-13 2004-09-15 Akitoshi Yoshida Measuring apparatus for intraocular substance employing light from eyeball
US5947955A (en) 1997-09-12 1999-09-07 Lasersight Technologies, Inc. Active eye movement and positioning control device
US6004313A (en) 1998-06-26 1999-12-21 Visx, Inc. Patient fixation system and method for laser eye surgery
AUPP528498A0 (en) 1998-08-14 1998-09-10 Lions Eye Institute Of Western Australia Incorporated, The Surgical visual feedback and eye fixation method and apparatus
US6427082B1 (en) * 1998-12-23 2002-07-30 Medispectra, Incorporated Optical methods and systems for rapid screening of the cervix
US6088606A (en) * 1999-03-22 2000-07-11 Spectrx, Inc. Method and apparatus for determining a duration of a medical condition
US6869427B1 (en) 2000-06-15 2005-03-22 Kamran K. Shokoohi LED fixation device for topical anesthesia eye surgery
EP1913866A1 (en) 2000-08-21 2008-04-23 The General Hospital Corporation Methods for diagnosing a neurodegenerative condition
US7043288B2 (en) 2002-04-04 2006-05-09 Inlight Solutions, Inc. Apparatus and method for spectroscopic analysis of tissue to detect diabetes in an individual
US7139598B2 (en) * 2002-04-04 2006-11-21 Veralight, Inc. Determination of a measure of a glycation end-product or disease state using tissue fluorescence
US6704588B2 (en) * 2001-06-16 2004-03-09 Rafat R. Ansari Method and apparatus for the non-invasive measurement of blood glucose levels in humans
CN100998499B (zh) * 2003-10-28 2013-07-24 薇拉莱特公司 使用组织荧光确定某一糖化终产物或疾病状态
WO2006009906A2 (en) 2004-06-17 2006-01-26 The Regents Of The University Of California Time-resolved non-invasive autofluorescence device for detecting diabetes
WO2007076479A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Alcon Refractivehorizons, Inc. Pupil reflection eye tracking system and method
US8129105B2 (en) 2006-04-13 2012-03-06 Ralph Zuckerman Method and apparatus for the non-invasive measurement of tissue function and metabolism by determination of steady-state fluorescence anisotropy
FR2906387A1 (fr) * 2006-09-21 2008-03-28 St Microelectronics Sa Procede et dispositif de selection d'images dans une sequence d'images d'iris recue en flux continu
BRPI0718863B1 (pt) * 2006-11-10 2019-08-27 Michael Larsen Lars sistema para fotomanipulação não disruptiva ou minimamente disruptiva do cristalino de um olho animal ou humano
US20080234943A1 (en) * 2007-03-20 2008-09-25 Pinaki Ray Computer program for diabetes management
US20090143685A1 (en) 2007-11-13 2009-06-04 The Regents Of The University Of Michigan Method and Apparatus for Detecting Diseases Associated with the Eye
KR101603184B1 (ko) 2008-03-27 2016-03-14 코그놉틱스, 인코포레이티드 눈 이미징
CN101485573B (zh) * 2009-02-12 2010-09-29 薛萍 无创血糖检测监测仪
JP6012614B2 (ja) 2010-11-05 2016-10-25 フリーダム メディテック インコーポレイテッド 生体組織の構造的性質に影響する疾患を非侵襲的に検出するための装置および方法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10852237B2 (en) 2018-03-26 2020-12-01 Centrillion Technologies Taiwan Co., Ltd. Microarray, imaging system and method for microarray imaging
TWI698634B (zh) * 2018-05-11 2020-07-11 日商主動販賣股份有限公司 對象體選別裝置
TWI693533B (zh) * 2018-08-09 2020-05-11 黃鈞鼎 影像處理方法及頭戴式影像系統
US10878781B2 (en) 2018-08-09 2020-12-29 Chun-Ding HUANG Image processing method and head-mounted display system

Also Published As

Publication number Publication date
CA2813270A1 (en) 2012-05-10
TWI541003B (zh) 2016-07-11
WO2012061836A2 (en) 2012-05-10
JP2014504169A (ja) 2014-02-20
EP2635186A4 (en) 2014-10-15
US20130053700A1 (en) 2013-02-28
WO2012061835A3 (en) 2012-08-16
IL225554A (en) 2017-03-30
EP2635187A2 (en) 2013-09-11
AU2011323110B2 (en) 2015-07-30
EP2635187B1 (en) 2019-10-09
EP2635186A2 (en) 2013-09-11
WO2012061835A9 (en) 2012-06-28
US8989848B2 (en) 2015-03-24
KR101889575B1 (ko) 2018-08-17
BR112013010023A2 (pt) 2016-08-02
EP2635187A4 (en) 2014-10-15
CN103237497A (zh) 2013-08-07
US20120203086A1 (en) 2012-08-09
AU2011323111A1 (en) 2013-04-11
IL225555A (en) 2017-04-30
US9877647B2 (en) 2018-01-30
CA2813270C (en) 2019-02-05
WO2012061836A9 (en) 2012-06-28
CA2813296A1 (en) 2012-05-10
WO2012061836A3 (en) 2012-08-16
KR20140008311A (ko) 2014-01-21
IL225555A0 (en) 2013-06-27
JP6012614B2 (ja) 2016-10-25
JP6188225B2 (ja) 2017-08-30
WO2012061835A2 (en) 2012-05-10
AU2011323111B2 (en) 2015-06-11
CN103188993A (zh) 2013-07-03
TW201225904A (en) 2012-07-01
EP2635186B1 (en) 2017-05-03
AU2011323110A1 (en) 2013-04-11
CN103188993B (zh) 2017-09-12
TW201225906A (en) 2012-07-01
IL225554A0 (en) 2013-06-27
JP2013544589A (ja) 2013-12-19
BR112013010015A2 (pt) 2017-12-26
RU2013125754A (ru) 2014-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI530272B (zh) 用於非侵入性檢測影響生物組織中結構性質之疾病的裝置及方法
US7039452B2 (en) Method and apparatus for Raman imaging of macular pigments
RU2503399C2 (ru) Система для осуществления квазиупругого рассеяния света и/или сканирования флуоресцентного лиганда в глазу субъекта
WO1998046133A1 (en) Apparatus and methods relating to optical systems for diagnosis of skin diseases
EP1365680B1 (en) Non-invasive spectrophotometer
AU2015202762B2 (en) Improved algorithm for detection of diabetes
AU2002238743A1 (en) Non-invasive spectrophotometer