CN103188993B - 非侵入性检测影响生物组织结构性质的疾病的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

设备和方法，用于生物组织的光谱分析，以将个体划分为糖尿病或非糖尿病患者，或确定个体疾病或医学状况的概率、进展或水平。

Description

非侵入性检测影响生物组织结构性质的疾病的设备和方法
相关申请的交叉参考
本申请涉及并要求美国临时专利申请号61/410,825、61/410,827、61/410,830、61/410,831、61/410,833、61/410,834、61/410,835和61/410,839的权益，其均提交于2010年11月5日，并且，其均通过引用以其整体并入本文。
在同一日与此同时提交的是共同未决非临时专利申请，其也要求上述每一项美国临时专利申请的权益，其名称为“用于检测糖尿病的改进的算法”，其被指定美国专利申请号[待指定]，并具有至少一个共同发明人。同时提交的专利申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。
背景
描述了检测疾病诸如糖尿病的非侵入性(non-invasive)装置和方法。具体地，示例性实施方式涉及适于确定哺乳动物中糖尿病的存在、可能性、进展和/或严重性的方法和设备。
糖尿病(diabetes mellitus/diabetes)是一类其中人患有高血糖(多糖症)的代谢疾病，这或者是由于身体不产生足够的胰岛素，或者是由于身体细胞不响应于产生的胰岛素。糖尿病是源于多种致病因素的疾病，其表征为在禁食状态下或在口服葡萄糖耐量试验(OGTT)中施用葡萄糖之后提高的血浆葡萄糖水平。存在两种主要形式的糖尿病：(1)胰岛素依赖型或I型糖尿病(又称为青少年糖尿病、脆弱型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病(IDDM))和(2)非胰岛素依赖型或II型糖尿病(又称为NIDDM)。I型糖尿病最常在年轻人中发展，但可出现在具有与I型相同的自身抗体的成年人中。II型糖尿病最常在中年和老年人中发展，但可出现在年轻人中。这种高血糖状况产生多尿(尿频)、多饮(口渴增加)或多食(饥饿增加)的症状。糖尿病是世界发达国家和发展中国家日益严重的大问题。因为现在已经预测在每10个美国成人中约有一个患有糖尿病，并且，根据疾病控制和预防中心的报告，糖尿病病例截止到2050将激增至2倍，甚至3倍，多达每三个人中有一个患有疾病，主要是II型糖尿病。
胰岛素是由β-细胞在胰中产生的激素。胰岛素的功能是调节血液中葡萄糖(糖)的量，葡萄糖通过接受胰岛素和允许葡萄糖进入的受体进入细胞。一旦存在于细胞内，葡萄糖可被用作燃料。过多的葡萄糖以被称为糖原的形式存储于肝和肌肉中。当血液葡萄糖水平低时，肝释放糖原，形成葡萄糖。在没有胰岛素的情况下，葡萄糖难以进入细胞。在患有糖尿病的人中，胰不产生胰岛素，或产生的胰岛素太少而不能控制血糖，或产生缺陷性胰岛素。在没有胰岛素的情况下，这些症状发展成脱水，导致低血容量、脉率提高和干燥、潮红的皮肤。另外，酮在血液中的积累快于身体能够通过尿或呼气呼吸清除它们。呼吸作用变快变浅，并且，呼吸具有果味。表明向酮酸中毒性糖尿病性昏迷(DKA)发展的其它症状包括呕吐、胃疼和意识水平降低。患有糖尿病的人处于衰弱并发症诸如肾衰竭、失明、神经损伤和血管疾病的高风险。尽管通过严密的葡萄糖控制结合药物治疗和生活方式改变可降低并发症或并发症发展的风险，但有效减轻并发症始于早期检测。疾病导致严重的并发症，包括高血糖、大血管病变、未血管病、神经病、肾病和视网膜病。结果，糖尿病不利地影响生活质量。类似地，不受控制的II型糖尿病导致血液中过多的葡萄糖，引起高血糖或高血糖。
患有II型糖尿病的人经历疲劳、口渴增加、尿频、干燥、发痒的皮肤、视力模糊、缓慢愈合的伤口或疼痛、比通常的脚麻木或发麻更多的感染。不经过治疗，患有II型糖尿病的人将变得脱水，并逐渐显示危险的低血容量。如果II型糖尿病在长时间内仍不受控制，则可导致更严重的症状，包括严重高血糖(血糖超过600mg)嗜眠、意识错乱、休克和最终的“高渗性高血糖非酮症性昏迷”。持久或不受控制的高血糖与增加的和过早的发病率和死亡率有关。因此，葡萄糖稳态、脂质代谢、肥胖和高血压的治疗控制在临床管理和糖尿病治疗中至关重要。
糖尿病前期(即，没有显示明显的糖尿病临床征兆)在检测到糖血异常前和显示或诊断疾病发作以及早期糖尿病并发症后可存在7年或更多年。需要对处于糖尿病风险的个体的更有力的筛选。主要原因是不存在可用于鉴定处于发展糖尿病或糖尿病前期风险的对象的简单、明确的实验室测试。还存在鉴定患有糖尿病状况的对象，包括糖尿病前期对象和糖尿病对象的需求，以便他们可及早获得治疗，并且非侵入性地监控疾病随时间的进展。针对糖尿病患者的早期诊断、强化治疗和一贯的长期随访评价对于有效护理是重要的，这可帮助保护视力并明显降低失明风险。在美国的糖尿病控制和并发症试验(DCCT)显示，如果糖尿病患者可以被检测到并处于葡萄糖控制下，则可减少并发症，例如，(视网膜病)达百分之八十(80％)。当患者可能发展糖尿病变得明显后，医生被训练邀请患者返回，定期进行更多测试，以确定患者的状况是否实际上已经发展成病。关于患者在被唤回进行更多测试之前应该等待多久，医生具有一定的方案。如果患者具有暗示糖尿病的极少症状，则患者可在一年以上不被唤回。如果存在若干暗示性症状，则医生可希望仅在数月后就唤回患者。不幸地，没有用于精确预测患者可以经历糖尿病症状多久或用于确定患者实际发展疾病的风险多大的诊断工具。如果可以用到这样的工具，则医生就能够使其唤回和治疗模式适于患者需要。
现代糖尿病筛选和监控是尤其“穿刺-密集的(puncture-intensive)”，因为糖尿病患者不得不抽血以测试其葡萄糖水平。当前可用于监控血液葡萄糖的唯一实际可靠的筛选方法是通过采血手段。当前使用的主要筛选和诊断测试-空腹血浆葡萄糖(FPG)和口服葡萄糖耐量试验(OGTT)-不被认为是最佳的，因为它们不方便并且令人不愉快。两者均需要静脉抽血，并且是空腹测试，所以它们仅在早上预约中可被实际实施，并且倾向于不顺从问题。对于OGTT，测量发生在患者摄入75g口服葡萄糖负荷后两(2)小时。许多研究已经评价这些测试在不同群体中各自的性能。据信患有那些糖尿病的约一半经单一FPG测试被错误分类。另外，据信OGTT具有相对差的再现性的缺点。另外，HbA1c测试比FPG反映较长期90天糖血症和控制或缺少控制，测试结果也可由于最近饮食或溶血状况的变化而被曲解。这样的血液葡萄糖测试方法作为长期糖血状态的指标价值有限。总之，血液葡萄糖测量(诸如HbA1c和FPG)作为长期糖血状态的可靠指标价值有限。
因此，需要快速、精确、可靠、方便和非侵入性筛选测试作为当前测试的可行的替代方案。理想地，改进的筛选测试会测量直接与疾病进展和并发症风险有关的分析物，并且，化学标记作为整合的生物标记对患者天内或天之间的改变是不变化的。另外，测量应该提供足够的精确度，以检测早期糖尿病，并具有足够的精度，以排除重复、确定测试的需要。当患者可能患有糖尿病变得明显后，医生和视力测定者将邀请患者返回，定期进行更多测试，以确定患者的状况是否实际上发展成疾病或被确认为糖尿病。关于患者在被选出进行更多测试之前应该等待多久，存在一定的方案。如果患者具有暗示糖尿病的极少症状，则患者可在一年以上不被唤回。如果存在若干暗示性症状，则患者可仅在数月后就被唤回。如果存在非侵入性和精确确定患者是否具有实际发展糖尿病的风险或者实际具有糖尿病的可用诊断工具和方法，用于立即确定，将是有用的。
高血糖的主要后果是蛋白质在被称为美拉反应的过程中过度糖基化(非酶促糖化)。过度糖基化最终导致各种蛋白质-蛋白质交联和非交联结构——称为高级糖化终末产物(AGE)——的形成。据信AGE呈现用于非侵入性测量的吸引人的候选分析物。已经暗示AGE为糖尿病，包括糖尿病视网膜病(DR)的并发症中的致病因素。蛋白质糖化是多级反应，始于蛋白质的糖加合物的形成，该糖加合物被称为果糖胺或阿马道里化合物，其逐渐成熟，形成AGE。一些AGE需要氧化化学用于其形成，其被称为糖氧化产物。胶原是容易经历糖化和糖氧化的蛋白质。由于其长的半衰期，据信AGE在胶原中的水平充当对短期或中期糖血控制中的波动不敏感的总体糖血的长期整合者(integrator)。结果，AGE在健康老化过程中自然积累，但在患有糖尿病的人中以明显加速的速率积累。蛋白质糖化和AGE形成伴随造成糖尿病中生物分子损坏的自由基活性增加。AGE水平与视网膜病、肾病和神经病的严重性正相关，因此，是糖尿病中蛋白质系统性损坏的指示物和患者的糖尿病并发症风险的度量。另外，由于与糖尿病前期和II型糖尿病有关的轻度至严重高血糖，处于该连续体早期的个体将以比正常速率高的速率在它们组织中积累AGE。因此，给定足够的分析灵敏性，个体中精确的AGE测量提供检测早期偏离正常糖血的前景。当前，通过要求活组织检查样本的侵入性程序分析AGE，因而，AGE不用于糖尿病筛选或诊断中。
组织诸如眼晶状体(ocular lens)可在经具有适当波长的光源激发时显示荧光。该荧光发射——源于内生荧光团——是组织的内在性质，其被称为自身荧光，以与通过加入外源标记(如荧光素钠)获得的荧光信号区分。组织荧光团吸收一定波长的光(激发光)，并以较长波长的光将其再次释放(发射)。已经鉴定若干组织荧光团诸如胶原、弹性蛋白、脂褐素、NADH、卟啉和色氨酸。每一种荧光团均具有其特征性激发波长和发射波长，其使得能够进行定位并进一步量化具体的荧光团。自身荧光可在若干组织中被诱发，并可因此应用于若干疾病的研究中。它还被用于区分若干组织诸如皮肤和子宫颈中的恶性与良性组织。此外，在眼科学中，晶状体的自身荧光随衰老和糖尿病而增加。晶状体的自身荧光似乎由糖化以及晶状体的随后氧化引起，所述晶状体形成AGE。晶状体代表稀有生物目标，因为晶状体中的蛋白质在生命中相对静态，并且不翻转(即，经历逆向糖化)，允许AGE的积累。
眼晶状体荧光光谱学的进展揭示非侵入性装置和方法灵敏地测量与糖尿病有关的眼的晶状体中的变化的潜力。系统依赖于利用来自单色光源的低功率激发照射由选定的人对象晶状体的体积(约1/10mm3至约3mm3或更大)发射的荧光光谱的检测。该技术的灵敏性基于在选定的荧光光谱区域对荧光强度的测量和相对于入射激发光的衰减(散射和吸收)对该荧光的归一化。未移位瑞利线的振幅——作为荧光光谱的部分被测量——被用作晶状体中激发光衰减的测量结果。据信利用该方法，与来自晶状体的荧光强度的更常规测量相比，归一化的晶状体荧光提供糖尿病患者和非糖尿病患者晶状体之间更灵敏的区分。这种临床测量的结果可用于描述糖尿病患者中归一化晶状体荧光和血红蛋白A1c水平之间的关系。
通过量化眼的晶状体或其它组织中的光AGE，光学光谱学提供早期、非侵入性检测糖尿病的潜在途径。在光谱学中，仪器发射激光或其它光到皮肤上或眼睛中。荧光光谱学(又称为荧光测定或分光荧光测定法)是一种类型的电磁光谱学，其通过测量其反射或发射光检测某些分子的存在而分析来自样品的荧光。在荧光光谱学中，物质(species)首先通过吸收光子而由其基态电子态被激发成激发电子态中的各种振动态之一。与其它分子的碰撞导致激发分子失去振动能量，直到其到达激发电子态的最低振动态。然后，分子再次落回基态电子态的各种振动水平之一，在过程中发射光子。作为可能由不同振动水平落回到基态的不同分子物质，射出光子将具有不同的能量，因而具有不同的频率。由颗粒表面反射或通过它们折射的那些光子被称为“散射的”光子。散射的光子可遭遇另一粒子，或被散射离开表面，因此，它们可被检测和测量。每一分子均具有明显的结构，该结构以特定波长反射光；所有葡萄糖分子均共享独特的特征，该特征完全不同于其它血液组分诸如血红蛋白。如果返回波长不同于制定的标准，则装置警告患者或医生有问题分子或细胞的存在。因此，通过分析荧光光谱学中发射的光的不同频率及其相对强度，可确定具有不同振动水平的结构。
基于荧光的系统依赖于某些细胞组分——称为荧光团(例如，色氨酸、黄素、胶原)——在被特定波长的光激发时发射光的倾向性，其中峰强度在不同但相应的频带中。由荧光团发射的实际光量非常小(在毫微瓦级上)，需要极其灵敏的光检测系统。光学光谱装置的基本功能是用期望和特定的波长带照射样本，然后将弱得多的发射荧光与激发光分开。只有发射光应该达到眼睛或检测器，以便所得荧光结构针对非常深(或黑色)的背景以高对比重叠。检测的界限通常由背景暗度控制，并且，激发光通常比发射的荧光亮数十万至百万倍。
如果AGE由300-500nm的光照射，则400-700nm荧光被发射。随着AGE的发展，某些早期代谢变化可通过荧光光谱学检测。反射技术试图通过测量组织(例如，眼的晶状体)暴露于光源时反射回灵敏光检测器的光的量和波长来表征组织。利用基于计算机的算法分析荧光和反射光测量结果；然而，这些系统还未被广泛研究。在很多情况中已经针对糖尿病筛选和AGE量化研究非侵入性眼部荧光测量。
例如，眼的晶状体的自身荧光可用计算机荧光光度计(Fluorotron Master,Coherent Radiation Inc.(Palo Alto,CA))——装配有用于详细扫描晶状体的专用透镜(“前段适配器”)——进行测量。晶状体的自身荧光——由连续蓝色光束激发——可通过计算机控制的电动机移动荧光光度计的内透镜系统而沿着光轴被扫描。激发光和荧光的波长可通过滤色器设置，以透射峰值分别处于490nm和530nm。测量的自身荧光——以荧光素浓度当量表示——可记录为眼睛中距离的函数。
总是期望在其发展的早期检测疾病。具体地，期望尽可能早地，甚至在糖尿病发作、血管损坏随着葡萄糖耐量退化逐渐发展之前，筛选和开始治疗葡萄糖耐受不良个体。另外地，在表现出葡萄糖稳态的明显改变诸如葡萄糖耐量(IGT)受损和空腹葡萄糖(IFG)受损时，β-细胞功能严重受损；因此，及时干预对于维持剩余的胰岛素分泌能力是重要的。早期检测使得通常被认为成功率较高的早期治疗能够治疗各种疾病。最近，据信分析眼睛，尤其是眼睛的晶状体，可以产生各种类型疾病的指示。例如，对眼睛内的光散射进行的测量已经显示提供有用的诊断信息，以检测和监控疾病进展。因为该区域厚度多达几毫米，对该区域的测量——为使其有用——需要对于测量位置的信息非常精确。尤其是这样，因为即使当患者凝视于被照射的目标时，人眼睛也处于几乎不变的运动中。尤其是这样，因为眼睛护理专业人员诸如视力测定者有规律地检查、诊断、治疗和管理眼睛和相关结构的疾病、损伤和病症，以及鉴定影响眼睛的相关系统状况。视力测定者通过其临床教育和经验，以及广泛的地理分布和装置，向公众提供初步的眼睛和视力护理。常常是卫生保健从业者首先检查具有未确诊的糖尿病或糖尿病眼部表现的患者。
通过生活方式改正或药物治疗的早期干预在显著的疾病进展中的功效由糖尿病预防计划(Diabetes Prevention Program Research Group(糖尿病预防计划研究组).NEJM 346:393-403,2002)显示。然而，IGT和IFG的确定本身是一个问题，这是由于这些评定，尤其是通过口服葡萄糖耐量试验(OGTT)进行的IGT评定的相对侵袭性的性质。另外，另外的重要诊断问题是监控葡萄糖稳态，以确认糖尿病。用葡萄糖监控的顺从性较差，因为利用小刀进行常规血液采集的疼痛和不方便性。此外，期望用于糖尿病和确定治疗功效的非侵入性监控技术。最后，弗朗西斯糖尿病向并发症进展的评定仅在并发症很好地确定后才是可行的。因此，具有评估糖尿病从糖尿病前期的发展的方法和监控疾病进程的方法是有益的。
已知至少一种这样的尝试：产生商业级非侵入性糖尿病检测/筛选装置，其测量眼的晶状体荧光，被称为Accu-Chek D-Tector。Accu-Chek-D-Tector实质上是共聚焦显微镜，因为它利用共聚焦光装置来测量AGEs，以检查无法控制的血糖水平和II型糖尿病的早期征兆，因为它们在具有高血糖水平的个体眼睛中比在具有正常水平的个体眼睛中更快积累。装置应用所谓的生物光子技术并通过向患者眼睛的晶状体发蓝光来检测糖尿病。会聚并分析返回的光。自患有糖尿病的人眼睛发射的光比不具有糖尿病的人的更强。具体地，激光束经过光源孔，然后，通过物镜聚焦到患者眼睛内或表面上的小(理想地，衍射限制的)聚焦体中。来自照射点的散射和反射激光以及任意荧光然后通过物镜(集光器)被再会聚。分光镜将部分光分离到检测设备中，其在荧光共聚焦显微镜中可以具有这样的滤光器：该滤光器选择性地使荧光波长通过，同时阻挡原始激发波长。在任选地经过针孔后，通过光检测装置(例如，光电倍增管(PMT))检测光强度，将光信号转变成由计算机记录的电子信号，用于进一步分析。具体地，Accu-Chek D-Tector向眼的晶状体发蓝光，然后会聚并分析返回的光。
然而，Accu-Chek-D-Tector的主要缺点是其相对缓慢、不精确和制造成本高。尽管该装置据称可在30秒内获得读数(荧光，15秒；后向散射，15秒)，以获得来自患者晶状体内的特定位置的荧光信号与后向散射信号比，但该装置应用滑动滤光镜转换器来选择通过曲柄机构冲击光检测器的绿色(荧光)或蓝色(后向散射的)光。步进电动机的旋转促使两位置滑动器(slider)花费一秒或更多秒来从一个滤光器移动到另一个。另外，在使用时，要求患者通过注视系统与装置自对齐，这使其困难和费时。
大部分非侵入性分析仪未被专门设计用于高通量筛选目的。它们难以结合到高通量筛选环境，并且结合到高通量筛选环境的花费昂贵。甚至在分析仪结合到高通量筛选环境后，也常常存在许多问题，包括系统故障概率提高、数据丢失、时间延迟和高成本化合物和试剂的损失。因此，现有的非侵入性糖尿病检测装置通常尚未认识到提供分析灵活性和高性能的需求。
通常，非侵入性设备利用一些光谱学形式来从身体获得信号或光谱。光谱技术包括但不限于拉曼和瑞利荧光以及利用从紫外线到红外线的光[紫外线(200至400nm)、可见光(400至700nm)、近红外线(700至2500nm或14,286至4000cm-1)和红外线(2500至14,285nm或4000至700cm-1)]的技术。重要的是要注意，这些技术不同于上面列出的传统侵入性和可选侵入性技术，因为分析的样品是人身体原位的部分，而不是获自人身体的生物学样品。
存在对通用、灵敏、高通量筛选设备和方法——可处理多种检测和大范围患者同时可靠地保持高灵敏性水平——的实际需求。除了早期鉴定之外，还需要用于检测糖尿病的糖尿病检测设备、装置、方法和/或系统——不需要空腹并且是不暴露于由各种原因引起的葡萄糖水平变化的积累测试，所述原因包括食品、应激特别药物或饮食和锻炼的短期改变。
示例性实施方式的描述
现在通过参考附图或不参考附图描述发明的各个示例性实施方式，在附图中，相同符号表示相同的或功能上类似的元件。如在本文附图中所一般描述和示例的，实例实施方式可以以各种不同的构型排列和设计。因此，下面对示例性实施方式的更详细的描述，如在附图中描述和/或示出的，并不意图限制所要求保护的主题的范围，而仅仅是示例性/实例实施方式的代表。
某些方面、优势和新特征在附图中显示和/或在本文中描述。应该理解，在本文中明确或内在论述的所有这样的方面、优势和特征不一定均被应用或均不被应用和/或根据任意具体实施方式或其方面实现。因此，例如，本领域的技术人员将认识到，可以以实现本文所教导或推断的一个优势或优势组的方式来实施示例性实施方式，而不一定实现本文可能教导或暗示的其它优势。当然，在本文中没有明确教导或暗示的优势也可以在一个或更多个示例性实施方式中实现。
除非另外说明，以下阐释规则适用于本描述(书面说明书、权利要求书和附图)：(a)本文应用的所有词语将被解释成具有各种情况所需要的这样的词性或数(单数或复数)；(b)如在说明书和所附权利要求书中所使用的，单数术语“一(a，an)”和“该(the)”包括复数指代，除非上下文另有明确指示；(c)应用于所述范围或值的先行词“约”表示在本领域中通过测量方法已知或预期的在该范围或值的偏差内的近似；(d)用语“本文”、“在此”、“其”、“到此为止”、“在上文中”和“在下文中”以及具有类似含义的用语是指本说明书其整体，而并不指任意具体的段落、权利要求或其它部分，除非另有说明；(c)描述性标题仅为了方便，因而不会控制或影响说明书任何部分的意思或结构；和(d)“或”和“任意(any)”是非排除性的，而“包括(include，including)”是非限制性的。此外，术语“包含”、“具有”、“包括”和“含有”将被解释为开放性术语(即，意为“包括但不限于”)，除非另有说明。
在本文中对值范围的叙述仅意图用作单独指代属于该范围的每一单独值的简单表达方法，除非在本文中另有说明，并且，每一单独值均被结合到说明书中，如同其在本文中被单独叙述一样。在提供值的具体范围的情况下，应该理解，在该范围的上限和下限之间每一中间值到下限的十分之一单位——除非上下文另有明确说明，以及所述范围内的任意其它描述的值或中间值均包括在本文中。还包括所有较小的亚范围。这些较小范围的上限和下限也包括在其中，受到所述范围内的任何具体排除限制。
除非另有限定，本文使用的所有技术和科学术语均具有相关领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任意方法和材料也可以被应用，但现在描述优选方法和材料。
如本文中所使用的，术语“一实施方式”、“实施方式”、“多个实施方式”、“该实施方式”、“这些实施方式”、“一个或更多个实施方式”、“一些实施方式”、“某些实施方式”、“一个实施方式”、“另一实施方式”等意为“公开的设备和/或方法的一个或更多个(但不必是所有的)实施方式，除非另有明确说明。
术语“确定”(及其语法变体)以极其广泛的意义使用。术语“确定”包括各种操作，因而，“确定”可包括计算、计算、处理、推论、研究、查看(例如，查看表格、数据库或另外的数据结构)、查明等。同样，“确定”可包括接收(例如，接收信息)、访问(例如，访问存储器中的数据)等。同样，“确定”可包括解析、选择、选定、建立等。
短语“基于”并不意为“仅基于”，除非另有明确说明。换言之，短语“基于”同时描述“仅基于”和“至少基于”。
词语“示例性的”或“实例”在本文中排他性地用于表示“用作实例、例子或示例”。在本文中描述为“示例性”或“实例”的任何实施方式均不一定被解释为优选实施方式或比其它实施方式有优势。
如在本文中所使用的，术语“使用者”或“患者”或“对象”和互换使用，并且，上述术语包括但不限于人类——无论是否在医师的护理下——和其它哺乳动物。如本文中所使用的，术语“眼睛扫描”、“扫描眼睛”、“扫描多只眼睛”是可广泛互换的术语，其通常指眼睛任意部分、基本上所有部分或所有部分——包括但不限于眼睛晶状体或任意其它组织或与眼睛有关的神经——的测量。
嵌入式计算机子系统可包括至少一个中央处理单元(CPU)或“处理器”、存储器、存储装置、显示器和通信链路。CPU的实例是Intel Pentium微处理器。存储器可以是例如，静态随机存储器(RAM)和/或动态随机存储器。存储装置可用非易失性RAM或磁盘驱动器完成。液晶显示器是可用于该装置的显示器类型的实例。通信链路可以是高速串行链路、以太网链路或无线(“WiFi”或“宽带”)通信链路。嵌入式计算机子系统可从收集的数据产生例如疾病状态预报、执行校准维护、执行校准传递、运行仪器诊断、存储过往分析历史和其它有关信息，并且在一些实施方式中，可与远程主机通信，以发送和接收数据以及新软件更新。基于在每一装置上进行的测试数，通信链路可用于医疗记账。它也可用于顾客服务，以追踪每一装置上的故障或错误率。
嵌入式计算机系统还可以包含通信链路，其使对象的预报记录和相应的光谱传送到外部数据库。另外，通信链路可用于下载新的软件到嵌入式计算机、更新多元校准模型、提供信息给对象，以加强对其疾病的管理等。嵌入式计算机系统非常类似于信息应用器。信息应用器的实例包括个人数字助理、具有上网功能的手机和手提电脑。基于在每一装置上进行的测试数，通信链路可用于医疗记账。它也可用于顾客服务，以追踪每一装置上的故障或错误率。
在进一步的实例实施方式中，生物显微镜设备可配置有、连接于或连通于自动化远程监控本文公开的一个或更多个生物显微镜的操作状态的系统，该生物显微镜均具有计算机在其之中，用于确定装置状态信息(例如，使用计数、使用计费/记账、超过接触最小值(contract minimum)的使用计费/记账、硬件或软件错误编码、对远程系统诊断故障点的存储装置或数据库操作、捕获服务响应时间直到性能恢复等)，其包括生物显微镜中的干涉，以从计算机截取状态信息，并将其传递到用于捕获和使状态信息与远程位置通信的界面、捕获和使信息通信的界面和远程位置之间的通信链路、以及远程位置处的计算机，以处理信息。系统利用扫描仪来探询生物显微镜。与中央计算机协作的扫描仪可以统一的速率探询和监控每一生物显微镜，或在中央位置的用户请求时，改变一个或更多个生物显微镜探询选定的规律性增加的生物显微镜的探询速率，减缓其它生物显微镜的探询速率，以提供对选定生物显微镜的实时监控。根据扫描或探询程序的结果，系统可被配置成提供声音和语音能力，以便给操作者提供选择，针对故障排除问题与生物显微镜的销售商或制造商的客户服务代表“实况(live)”通信。系统被配置成利用集中的计算和路由选择和或“云”计算或存储装置。
“软件”和“可在电子计算机上操作的机器可读编码”是同义的，其是指软件或硬连线指令，用于控制计算机的逻辑操作。术语计算机或处理器是指电子计算机或其特定逻辑处理硬件。机器可读编码包含在有形介质诸如硬盘或硬连线指令中。
系统中的处理器可以是常规微型计算机，其具有键盘和鼠标输入装置、监控屏输出装置和计算机界面，该计算机界面可操作地连接系统各组件，例如，包括眼睛追踪组件或装置、机器人元件等。
还应该理解，所有测量值均是近似的，其被提供用于描述。尽管在实践或本公开内容的测试中可以使用类似或等同于本文描述的那些的方法和材料，但在下面描述合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献均通过引用以其整体被并入本文。在冲突的情况下，以本说明书——包括对术语的解释为准。另外，材料、方法和/或实例仅是示例性的，而不意图是限制性的。
本文公开的实施方式的一些特征可以作为计算机软件、电子硬件或其组合被实施。为了说明硬件和软件的这种可互换性，就其功能性而言可以一般性描述各种组分。这种功能性是否作为硬件或软件被实施取决于施加于整体系统上的具体应用和设计约束，如技术人员可以容易获得的。技术人员可以以不同方式实施针对每一具体应用描述的功能性，但这种实施决定不应该被解释为导致对权利要求书范围的背离。
在描述的功能性作为计算机软件实施的情况下，这样的软件可以包括任意类型的计算机指令或计算机可执行编码或算法，其定位于或存储在(甚至是暂时性的)存储器装置内和/或作为电子信号在系统总线或网络上被传输。实施与本文所述组件有关的功能性的软件可以包括单一指令或许多指令，并且，可分布在若干不同代码段上、不同的程序间和若干存储器装置上。
如本文中所使用的，“确定疾病状态”包括确定糖尿病的存在或可能性；糖尿病进展的程度；糖尿病的存在、可能性或进展的变化；患有、或不患有、发展、或不发展糖尿病的概率；糖尿病并发症的存在、不存在、进展或可能性。
“糖尿病”包括一些血液葡萄糖调节状况，包括I型、II型和妊娠糖尿病、由美国糖尿病协会(参见ADA Committee Report,Diabetes Care,2003)和类似管理机构公认的其它类型的糖尿病、高血糖、受损的空腹葡萄糖、受损的葡萄糖耐受和糖尿病前期。眼组织反射特征包括组织的任意反射性质，该组织在检测光的校正中是有用的，发现检测光对于评估组织的内在荧光和瑞利散射光谱有用。
“对由于糖血控制造成的化学变化的测量”意为由于糖血控制造成的组织化学特征的任意变化，实例包括浓度、对眼组织中糖化终产物的存在、浓度或浓度变化的测量；对这种终产物的积累速率或积累速率变化的测量；
“对糖化终产物的测量”意为对与高血糖有关的眼组织的存在、时间、程度或状态的任意测量，作为实例包括对组织中糖化终产物的存在、浓度或浓度变化的测量；对这种终产物的积累速率或积累速率变化的测量；对已知与组织糖化终产物有关的荧光强度和瑞利后向散射——单独或组合——的存在、强度或强度变化的测量；和对这种信号的积累速率或积累速率变化的测量。当描述光具有“单一波长”时，应该理解，光实际可包括多个波长处的光，但是光中的显著能量部分在单一波长处或在接近单一波长的波长范围被透射。
举例来说，存在用于分析物浓度测定的一些非侵入性方法。这些方法大不相同，但均具有至少两个共同的步骤。首先，使用设备获得来自身体而不获得生物样品的读数。其次，算法将该读数转换成分析物(例如，葡萄糖)浓度评估。非侵入性分析物浓度分析仪的一个实例包括基于光谱会聚和分析的那些。通常，非侵入性设备利用一些光谱学形式，以从身体获得信号或光谱。光谱技术包括但不限于拉曼和荧光以及利用从紫外线到红外线的光[紫外线(200至400nm)、可见光(400至700nm)、近红外线(700至2500nm或14,286至4000cm-1)和红外线(2500至14,285nm或4000至700cm-1)]的技术。在漫反射模式中非侵入性分析物测定的具体范围为约1100至2500nm或其中的范围。重要的是要注意，这些技术不同于上面列出的传统侵入性和可选侵入性技术，因为分析的样品是人身体原位的部分，而不是获自人身体的生物学样品。
三种模式通常用于收集非侵入性扫描：透射、透射反射(transfiectance)和/或漫反射。例如，会聚的光、光谱或信号是通过身体区域透射、漫射透射、漫射反射或透射反射(transflected)的光。透射反射指不在入射点或区域(漫反射)、也不在样品相对侧(透射)而是在透射和漫反射会聚区域之间的一些点或身体区域处的信号的收集。例如，透射反射光进入一个区域中的指尖或前臂，并从另一区域出来。当利用近红外线对皮肤组织取样时，透射反射的辐射通常从入射光子放射状分散0.2至5mm或更远，这取决于使用的波长。例如，被身体强吸收的光，诸如在1450或1950nm接近最大吸水率的光，在小的径向发散后被会聚，以便被检测，而且，较少吸收的光，诸如在1300、1600或2250nm接近最小吸水率的光，任选地在与入射光子较大的径向或透射反射距离处被会聚。
本文描述的实例实施方式构成对下面专利中公开的一个或更多个方法和设备(据称描述上述Accu-Chek D-Tector设计)的改进，所述专利的全部公开内容(书面说明书和附图)均通过引用并入本文。
美国专利号5,203,328，授予Samuels，名称为“定量测量眼晶状体中分子变化的设备和方法(Apparatus And Methods For Quantitatively Measuring Molecular ChangesIn The Ocular Lens)”。该专利公开了确定患者是否患有糖尿病的设备和方法。该系统和方法测量指示糖尿病的患者眼睛特征。具体地，该系统和方法照射患者眼睛的眼组织，并测量由眼组织响应激发光产生的后向散射光和荧光辐射。特定波长的后向散射光和荧光的强度然后用于确定患者是否患有糖尿病。
美国专利号5,582,168，名称为“测量生物组织和类似材料特征的设备和方法(Apparatus And Methods For Measuring Characteristics Of Biological TissuesAnd Similar Materials)”。该专利示例这样的设备和方法：其组合两种或更多种测量技术，以通过测量生物组织和类似材料特征实现更精确的最终测定。这些关于测量人眼睛的设备和方法被描述。另外，其中描述的校正方法包括测量弹性散射的激发光。Samuels描述了简单的线性校正技术。
美国专利号6,088,606，名称为“确定医学状况持续时间的方法和设备(Methodand apparatus for determining a duration of a medical condition)”。该专利公开了确定医学状况持续时间的系统和方法以及涉及确定疾病持续时间而不是用于诊断或筛选疾病的存在或用于量化指定化学分析物浓度的方法。
美国专利号4,895,159，名称为“糖尿病检测方法(Diabetes Detection Method)”和美国专利号4,883,351，名称为“检测糖尿病和影响眼晶状体的其它异常的设备(Apparatus for the Detection of Diabetes and Other Abnormalities Affectingthe Lens of the眼睛)”，其均公开仅利用后向散射光检测糖尿病的存在的系统和方法。
图1显示眼睛10的侧视图。眼睛10包括角膜11、虹膜12、瞳孔14、晶状体15、视网膜16和视神经17。光通过瞳孔14进入眼睛，被聚焦，经角膜11和晶状体15倒像，并在眼睛后部投射到视网膜16上。虹膜12充当快门(shutter)，其可以被打开或关闭，以调节经瞳孔14进入眼睛的光的量。
眼睛10由与视神经头有关的四个四分体(quadrants)部分组成：(a)颞侧部分，由朝向头骨颞部的四分体组成，(b)上侧部分，由视神经头上方的四分体组成，(c)鼻侧部分，由朝向鼻的四分体组成，和(d)下侧部分，由视神经头下方的四分体组成。在一个方面，对眼晶状体的一个特定四分体或多个四分体，即，颞侧、上侧、鼻侧和/或下侧四分体的测量结果可以被收集/用于产生关于眼睛结构特征的数据。换言之，在光学检测对象眼睛晶状体中AGE的实例方法中，对象眼睛可暴露于注视点。使对象眼睛暴露于激发光源可包括指引光到达对象眼睛的期望部分。指引光到达对象眼睛的期望部分可包括指引光到达晶状体的鼻侧部分、颞侧部分、上侧部分或下侧部分。还可包括指引光到达眼睛其它部分或组织，诸如但不限于视网膜、玻璃体、冠部(corona)等。
在实例实施方式中，提供眼睛晶状体荧光生物显微镜，供眼科医生、视力测定者和在常规眼睛检查中受训练的其它卫生保健专业人员使用，其被配置成帮助诊断影响晶状体结构性质的疾病。该仪器包括光电子单元和数据获取和处理的计算机化系统。
图2到5A分别描述实例实施方式的透视图、顶视图和侧视图，对于具有光学系统的实例生物显微镜，其包括蓝色LED照射光源、共聚焦照射和集光器光装置，具有通过透镜、分色滤光器和检测器扫描测量体积的能力，该检测器同时测量晶状体自身荧光和来自区域区域的散射光。另外，存在红色闪光(red blinking)LED目标注视光，其布置在红色闪光同心环内，以帮助患者自排列；三种IR LED光，以照射眼睛；和摄像机。具体地，光学装置单元的组件包括：
1.生物显微镜光源
a.蓝色(例如，465nm)LED激发光
b.孔
c.带通滤光器(430—470nm)
2.生物显微镜聚焦光装置
a.源透镜
b.集光镜，具有IR遮光滤光器
3.生物显微镜光检测器
a.硅光电倍增器，具有前置放大器、帕耳冷却器和电源。
b.前表面镜。
c.步进电动机驱动的滤光盘，具有25％中等密度，和长波通(long pass)(500-1650nm)滤光器。
4.定位光装置
a.红色闪光LED—注视光，在红色闪光同心环内可见，由LED固定管(由图3和4中的较深线突出)的腔提供。
b.三种IR LED光，用于照相机照射
c.IR敏CCD摄像机，用于定位瞳孔
5.荧光参考目标，其可在启动时的自测试程序中布置在光学路径中。
在实例实施方式中，提供了自动追踪程序，用于定位患者眼睛的瞳孔。操作者(例如，卫生保健专业人员或助手)定位对象的眼睛，以便其聚焦于计算机屏，并且，在进行测量之前，系统自动对齐其光轴。操作者知道眼睛正被瞳孔追踪系统追踪，因为径向线出现在屏上围绕瞳孔的圈内，并且，较小的圈出现在瞳孔内。指示患者闭上和睁开眼睛(以通过泪膜湿润角膜)，以减少眨眼，并且，操作者点击开始图标，开始扫描。使蓝色LED光源聚集，以实现蓝色光的会聚激发束，该蓝色光开始时就布置在后晶状体囊后。集光光装置在1mm直径和3mm长测量体内共聚焦地对齐，通过该测量体进行扫描。下面的图描述实例实施方式，其显示或鉴定本文公开的各种观点和特征。
在示例性实施方中，主要功能组件是光装置单元和膝上型个人电脑，其运行任意适当的操作系统。接触患者的唯一的组件显示在下面的透视图中，即，可手动调节的头靠(内/外)和可机动化调节的颏靠(上/下)。可机动化调节的光学窗(右/左移动)不接触患者。
在操作中，实例实施方式被配置成将聚焦的蓝色光束投射到患者晶状体上，并且非侵入性测量来自晶状体的自身荧光绿色光。为了调节对晶状体吸收蓝色光效果的测量结果，实例荧光生物显微镜被配置成测量散射的蓝色光，并计算自身荧光与散射光的比(“荧光比”)。临床医生可比较患者的荧光比与针对患者年龄预期的荧光比范围。通过鉴定荧光比明显高于预期的患者，临床医生可鉴定患者晶状体中具有退化结构变化的征兆，结合在常规眼睛检查中收集的其它数据鉴定慢性系统性疾病的潜在风险，并建立适当的患者管理计划。
在示例性系统和方法中，用激发光照射眼的晶状体，并检测晶状体组织响应激发光产生的荧光发射。荧光发射的不同特征，包括荧光发射强度或荧光寿命，均可被测定。然后将检测荧光发射的测定特征与荧光发射的预期特征进行比较。检测荧光特征偏离预期荧光特征的量被用于确定患者经历医学状况的持续时间。在一些例子中，激发光的后向散射部分也可用于进行确定。测量对象眼睛晶状体中的AGE强度可提供进一步的益处。例如，如果随着时间的推移进行多种测量，则这些测量可用于监控对象对饮食干预策略、营养补充、药物、外部氧化应激因子诸如吸烟和/或其它因子的减少的响应。另外地，测量AGE强度或对象晶状体严重性可提供研究工具，用于研究巨大对象群体中的AGE和疾病之间的相关性。
在实例实施方式中，使患者的前额位于头靠中心上，头靠可通过头靠旋钮调节。用三种近红外线880nm LED光照射患者眼睛，并通过IR灵敏CCD摄像机观察患者眼睛。眼睛图像显示在计算机屏上，以帮助操作者排列患者。头靠被配置成被手动调节，以使患者眼睛的角膜平面接近光学窗，以便眼睛在照相机图像中聚焦于计算机屏上。通过使红色闪光LED注视光置于周围红色闪光同心环中心，指示患者自对齐。利用计算机界面，操作者可调节光学窗的颚靠垂直位置和水平位置，使患者能够舒适就坐，同时注视目标被适当安置。通过点击计算机屏上的箭头图标——其控制步进电动机，操作者调节光学窗和颚靠。
在进一步的示例性实施方式中，通过移动颚靠、头靠和光轴直到目标位于瞳孔中心并使虹膜对焦，使光学路径与对象眼睛排成一行。通过由操作者(卫生保健工作者)观察的IR照相机确定适当的焦点。患者注视目标，以确保眼睛的稳定性和放松适应性调节。在扫描期间目标保持可见。
计算机被配置成包括软件，以控制自动追踪程序，用于定位瞳孔。操作者定位患者眼睛，以便其聚焦于屏，并且，在进行测量前，系统自动排列其光轴。随着患者眼睛被追踪，径向线出现在计算机屏上围绕瞳孔的对准圈内，并且，较小的圈出现在瞳孔内。然后，指示患者闭上和睁开眼睛(以通过泪膜湿润角膜)，以眨眼，并且操作者点击开始图标，开始扫描。使蓝色LED光源对焦，以实现会聚蓝色光的激发束，该蓝色光开始时就布置在后晶状体囊之后。集光光装置被共聚焦地排列在1mm直径和3mm长测量体内，该测量体以0.31mm步(step)透过透镜被扫描。在眼睛中，通过与晶状体蛋白质(诸如AGE)的弹性(瑞利散射)和无弹性(荧光)相互作用散射蓝色光。
在检测路径中，滤光器抑制红色和红外光定位红外线LED。旋转式滤光盘可选地将束斩调成蓝色和绿色(主要为瑞利散射的)和绿色(荧光)段。交互的散射光和荧光聚焦于高灵敏性硅光电倍增器上，并且信号发送至光装置控制板上的A/D转换器，然后发送至计算机。
在软件下，光源和检测器焦点处的测量体正好从后晶状体囊后被扫描，经过晶状体、经过前晶状体囊，到达房水，然后再次返回。计算机软件记录正向和逆向扫描期间的散射光和荧光，并且构建其每一个的图表，该图显示在计算机监控器上。软件检测图表上晶状体囊前表面和后表面，评估晶状体的外观厚度，并计算晶状体自身荧光与晶状体中央部分的散射光之比的平均值。软件检查外观晶状体厚度在生理范围内。软件还检测扫描中的异常，诸如贬眼睛，其可引起不精确的测量或者两次扫描之间的过度差异。对于有效的扫描，报告荧光比；否则，对于不规则扫描，在计算机监控器上报告错误代码，而且不报告荧光比。在错误代码的情况下，临床医生则可重新扫描眼睛。如果扫描无效，则软件程序产生这样的报告：该报告显示在屏上并可针对患者和/或患者文件夹被打印。扫描数据还自动保存在计算机硬盘上。
在该实例实施方式中，存在有利的注视目标系统构型，其克服Accu-Chek D-Tector的另一缺点，即，在使用中，使患者就坐，并要求患者将其前额安置在提供的固定头靠上和注视位于其中的可见注视目标。在患者/系统相互作用受到关注的情况下，相对于检测精确性，治疗期间患者眼睛的任何有意或无意的运动均可明显改变眼睛的排列。因此，有必要使患者在测试期间使其眼睛固定。注视目标系统的目的是确保患者沿着期望的视线在窄的界限内注视，以及确保在被仪器照相机观察时眼睛的位置被良好地限定。这通过呈现可见注视目标给患者来进行的，以便患者眼睛以期望的角度转动——上侧和鼻侧。可见注视目标鼓励患者注视目标。患者视线的光轴以约15度向上和约15度向内位移，以避免来自眼睛的镜面反射影响荧光测量。
首先，目标对于患者可能是不可见的，因为光轴不充分地与眼睛排成一行。操作者在观察显示在计算机屏上的患者眼睛时，通过调节计算机屏上的按钮控制装置，使观测和照射光装置到达眼睛的中心区域。在Accu-Chek DTector中，患者注视位于约150mm距离处的0.5mm直径的红色LED目标，其通过4mm直径孔被观察。由于甚至看见LED目标所要求的狭角精确度，患者通常难以定位孔和LED目标，这是因为患者实质上被要求通过杆(straw)来注视LED目标，此时他甚至不能看见杆的近端，而且也没有关于向哪里移动他的头以及向哪里看到实现排列的视觉暗示。前面和后面囊界限被自动注意，因为眼睛沿着晶状体的可见轴被扫描。在定位了晶状体前面和后面的位置后，系统然后沿着晶状体选定点的可见轴进行扫描，从该晶状体选定点可记录荧光数据。
在另一实例实施方式——其可提供更精确的测量结果——中，利用后向散射激发光归一化荧光强度，以说明各种因素。这样的因素可以包括目标组织不透明性的变化，其可随患者年龄或身体状况而变化。在这样的系统中，检测器将能够确定由目标组织产生的荧光强度以及从患者眼睛后向散射的激发光强度。由于荧光通常将具有不同于后向散射的激发辐射的波长，所以检测器可被配置成检测在激发光和荧光各自的不同波长处从目标组织返回的光强度。荧光强度与后向散射激发光强度之比然后被确定，从而归一化荧光组分的峰值强度。将归一化的荧光强度然后与预期的归一化的荧光强度进行比较，以确定患者经历医学状况的持续时间。
目标组织(例如，患者眼睛的晶状体)不透明性或透射率的变化可影响实际传送到目标组织的激发光的量和逃逸目标组织并由检测器检测的荧光量。通过后向散射光归一化荧光产生对荧光的测量结果，该荧光自动说明实际传送到目标组织的激发光能量的变化以及在产生荧光后逃逸患者眼睛的荧光量的变化。在具体实例实施方式中，在从目标组织返回的荧光强度被归一化的情况下，后向散射的激发光的瑞利组分被用于归一化。
可选地，可建立较简单的实施方式，其被配置成仅测量荧光组分而不测量或归一化后向散射的信号，从而排除对滤光盘的需要。对于该构型，LED强度随时间的波动可要求参考检测器或装置内的校正目标。在激发脉冲(通常1-10ns)后，可在特定时间/延期测量荧光，这排除对带通滤光器的需要，仅仅检测器测量的延迟。此外，二色分光镜排列可用于替代滤光盘，以分离荧光和散射信号，以在单独的检测器上进行测量，从而节约空间。
可在激发和集光光装置上使用孔来控制在人晶状体中产生的样品体的大小。样品体应该被最大化，以增加光子数和测量的SNR，但应该不大于人晶状体(3-5mm厚)。
对于用于追踪瞳孔的运动控制的需要可通过手持式构型排除，该手持式构型通过使用合适的装置，诸如视杯或前额靠，而固定在对象上。在使用中，操作者手动安置瞳孔上的视频目标。光学元件应该被配置成利用机械振荡器(例如，音圈，压电，运动进程)通过人晶状体不断地或单独扫描，并且提供了分析每一次扫描和当获得成功扫描时告诉操作者的能力。激发、集光和视频轴可组合，以分享共同的晶状体，其可更容易地被扫描。
在进一步的实施方式中，LED阵列和检测器对可被配置成形成样品体阵列，以便不需要机械运动用于扫描样品体。最佳的样品体可因而选自给定的LED/检测器对。
此外，期望具有基于便携、手持、强大、成本有效、非侵入性和快速成像的方法或装置，其被配置用于通过来自“测量体”的瑞利或拉曼散射检测荧光信号，在该测量体处，例如，共焦光束相交，用于客观地评估眼组织。这样的方法或装置可检测生物学、生物化学和细胞水平的变化，以快速、灵敏和非侵入性地最早检测或诊断糖尿病前期状况的存在。本文所述的这样的便携方法、装置或仪器具有商业潜力。
在确定使用哪一波长用于光源和检查记录光谱的哪一部分以测量荧光响应之后，有可能设计更简单、专用的系统，其能够进行相同的测量。这可通过使用定制光装置以同时传递和会聚光来完成，通过例如滤光器和二色分光镜的适当构型可实现到达分离的光检测器的指引光学路径。通过与滤光器连接的光谱计和二极管阵列进行比较，光学效率可增加若干数量级。
在进一步的示例性实施方式中，便携式(手持式)装置一般可包括如下特征：(i)一个或更多个激发/照射光源和(ii)检测器装置(例如，数字成像检测器装置，或(通过来自“测量体”的瑞利或拉曼散射检测荧光信号，在测量体处共焦束相交)，其可与一个或更多个光学发射滤光器或光谱过滤机构组合，并且可具有观察/控制屏(例如，触敏屏)、图像捕获和放大控制装置。该装置还可具有：(iii)连线和/或无线数据传送口/模块，(iv)电源和电源/控制开关，和/或(v)套(enclosure)，其可是小型的和/或轻型的，并且可具有用于检测器装置和/或把手附着的机构。通过板上电池和可再充电AC/DC经过线或非线近端连接的充电器底部单元。激发/照射光源可以是任意适当波长(如上所述)处的LED阵列发射光，所述波长例如但不限于约430至约470nm，并且，激发/照射光源可以与另外的带通滤光器连接，以去除/最小化自LED阵列输出的光的侧光谱带，以便不引起光泄露到具有其自身滤光器的成像检测器中。数字成像检测器装置可以是数字照相机，例如具有至少IS0800灵敏度，但更优选IS03200灵敏度，并且可以与一个或更多个光学发射滤光器或其它等效(例如，小型化的)机械化光谱过滤机构(例如，声光可调滤光器或液晶可调滤光器)组合。数字成像检测器装置可具有触敏观察和/或控制屏、图像捕获和放大控制装置。套可以是外部硬塑料或聚合物壳，其装入数字成像检测器装置，其具有按钮，以便所有必要的装置控制装置可被使用者容易接触和操作。微型散热器或小的机械风扇或其它散热装置可嵌入到装置中，以允许过多的热从激发光源去除，如果需要的话。完整的装置——包括所有其附件和附加装置——可利用标准AC/DC功率和/或通过可再充电电池组提供动力。完整的装置还可连接或安装到外部机械设备(例如，三脚架或具有摆臂的可移动支架)，允许装置在临床室内不通过手对装置操作的移动性。可选地，装置可装配有移动支架，以便其是便携的。装置可利用用水湿润的湿润纱布清洁，而把柄可用经醇湿润的湿润纱布清洁，其由任何合适的抗菌硬塑料组成。装置可包括允许使用者控制该装置的软件，包括控制成像参数、图像可见和荧光和瑞利散射作为一个客观值、图像数据或测量值和使用者信息的存储、图像和/或有关数据的传送、和/或相关图像分析(例如，诊断算法)和通过来自“测量体”的瑞利或拉曼散射检测荧光信号，在测量体处共焦束相交。
随着检测效率提高，通过应用低功率、短弧灯可相应降低源强度，同时适当的光装置和滤光器可提供足够的光功率。其它适当的源包括连接倍频装置的激光二极管、蓝色LED和过滤、专用用途的白炽灯。为了排除来自检测器的镜面反射，提议偏振滤光器用于发射和接收光装置。另外，与检测和处理有关的电子器件包括两个与检测器一起使用的类似前置放大器和单芯片微控制器，其装配有数字(ND)转换的板上类似物。嵌入的固件可通过测量事件指引操作者，然后，显示处理的测量信息于系统自身的数字显示器上，或通过例如串行接口将该数据记录到计算机。
公开了用于基于荧光监控的装置和方法，在一些方面，装置包括光学(例如，荧光和/或反射)装置，用于生物化学和/或有机物质的实时、非侵入性成像。该装置可以是小型的、便携的和/或手持的，并且可提供高分辨率和/或高对比度图像。该成像装置可快速、方便地提供临床医生/卫生保健工作者以眼区的重要生物学信息。该装置还可促进图像引导的拭子/活组织检查样品的采集，外源分子生物标记靶向的和激活的光学(例如，吸收、散射、荧光、反射)成像。也能够检测荧光标记的治疗剂，以测量药物相互作用和治疗顺从性，使在体内或体外剂进行对比，并且可以允许纵向监控针对糖尿病管理中的适应性干预的治疗响应。通过开发具有专用图像分析以及诊断算法的无线能力，该装置可无缝整合到远程医学(例如，电子健康)基础设施，用于远程访问卫生保健专家。这样的装置还可以具有糖尿病或眼睛护理之外的应用，包括癌症早期检测、出现的光动力疗法的监控、干细胞的检测和监控以及作为皮肤病学和美容学临床中的仪器，还有其它应用。
在一些方面，提供了这样的装置：其用于基于荧光成像，和利用来自“测量体”的瑞利或拉曼散射检测荧光信号，在测量体处共焦束相交，以及用于监控目标，其包括：光源发射光，用于照射目标，发射光包括至少一个波长或波带，其引起与目标有关的至少一个生物标记发荧光；和光检测器，用于检测荧光。在其它方面，提供了试剂盒，用于基于荧光成像和监控目标，其包括：上述装置；和荧光造影剂，用于标记目标处的生物标记，其荧光波长或波带可被装置检测。在再其它的方面，提供了这样的方法，其用于基于荧光成像和监控目标，包括：用光源发射光照射目标，该光源发射光具有至少一个波长或波带，所述波长或波带引起至少一个生物标记发荧光；和用图像检测器检测至少一个生物标记的荧光。
设备的一个实例实施方式是便携式光数字成像装置。该装置可利用白光、眼组织荧光和反射成像的组合，并可提供实时评定、记录/证明、监控和/或护理管理。该装置可以是手持的、小型的和/或轻型的。该装置和方法可适于监控人和动物的眼组织。不受限制，该装置可包括电源诸如AC/DC电源、小型电池组或可再充电电池组。可选地，该装置可适于连接至外部电源。该装置可被硬化或包含适当的减震特征，用于军事领域应用经历的掉落和冲击磨损(drop and shock wear)和撕裂。
所有用来自共焦束与装置相交处“测量体”的瑞利或拉曼散射对荧光信号示例性数字成像和检测的组件可整合成单一结构，诸如符合人体工程学设计的闭合结构，其具有把柄，允许其用一只手或两只手舒适地把持。该装置还可以不提供任何把柄。该装置可以是轻型的、便携的，并能够进行实时数字成像和利用来自“测量体”的瑞利或拉曼散射检测荧光信号，在测量体处利用蓝光或白光荧光和/或反射成像模式共焦束使任何目标表面相交(例如，静止和/或影像)。
通过使其保持在距离表面的可变距离处，装置可在眼睛组织表面上扫描，以成像，并可用于光线充足的环境/室，以形成白色或蓝色光反射/荧光图像。装置可用于暗淡或黑暗环境/室，以优化组织荧光信号，并最小化来自环境光的背景信号。装置可用于直接(例如，通过肉眼)或间接(例如，通过观察数字成像装置屏)目视眼组织(例如，眼的晶状体)和周围组织(例如，视网膜、玻璃体等)。装置可具有合适的壳，其以一个整体容纳所有组件或作为模单元整合到另一装置，如外科显微镜或自动折射器。壳可装配有保护其中的任意数字成像装置的装置。壳可设计成为手持的、小型的和/或便携的。壳可以是一个或更多个套。
用于基于荧光监控的手持便携式装置的实例在下面描述。所有实例仅提供用于说明的目的，而不意图是限制性的。实例中描述的参数诸如波长、尺寸和潜伏时间可以是近似的，并仅提供作为实例。
在该示例性实施方式中，装置利用两种紫色/蓝色光(例如，430470nm行程(run)+/-10行程发射、窄发射光谱)LED阵列，每一种均位于成像检测器组合件的任意一侧，作为激发或照射光源。这些阵列的输出功率分别为约1瓦特，从2.5×2.5cm2发散，具有70度光束角。LED阵列可用于从约10cm的距离照射眼组织表面，这意为着组织表面上的总光功率密度约为0.08W/cm2。在这样的低功率下，不存在由激发光对眼睛的已知潜在伤害。
一种或更多种光源可以例如通过利用内装枢纽而铰接(例如，手动地)，以改变照射角和成像表面上的光斑尺寸，并且，例如通过与壁出口和/或独立的便携式可再充电电池组的点连接而提供动力。激发/照射光可由源产生，所述源包括但不限于：单个或任意排列的多个发光二极管(LEDs)，所述排列包括环或阵列形式；波长过滤灯泡；或激光器。也可以使用特定波长特征在紫外线(UV)、可见光(VIS)、远红外线、近红外线(NIR)和红外线(IR)范围内的选定的单个或多个激发/照射光源，其可由LED阵列、有机LED、激光二极管或以多种几何形状排列的过滤的光组成。可以‘调谐’激发/照射光源，以允许自装置发散的光强度在成像时被调节。光强度是可变的。LED阵列可附着于单个冷风扇或散热片，以驱散在其操作期间产生的热。LED阵列可发射任意合适的波长或多种波长的光，其可利用任何合适的商业可得的带通滤光器(Chroma Technology Corp,Rockingham,VT,USA)被光谱过滤，以减少发射光向检测器光装置的潜在‘泄露’。当使装置保持邻近于待成像的眼组织时，照射光源可向眼组织表面上发出窄带宽或宽带宽的紫色/蓝色波长或其它波长或波带的光，从而在感兴趣的区域内产生平像场和均场。光也可照射或激发组织向下至某一浅深度。该激发/照射光与正常和患病组织相互作用，并可导致光学信号(例如，吸收、荧光和/或反射)在组织内产生。
因此，通过改变激发波长和发射波长，成像装置可询问观察的眼睛组织结构内的表面和某一深度处的眼组织组分(例如，晶状体、视网膜等)。例如，通过由紫色/蓝色(-400-500nm行程)到绿色(-500-540nm行程)波长光的变化，可实现较深组织荧光源的激发。类似地，通过检测较长波长，可检测荧光发射。对于医学状况评定，询问眼组织表面荧光的能力可以是有用的，例如在糖尿病前期的检测和潜在鉴定中。
在进一步的实施方式中，装置可与任意标准小型的数字成像装置(例如，电荷耦合的装置(CCD)或互补金属氧化物半导体(CMOS)传感器)一起使用，作为图像获取装置。示于a)中的实例装置具有外部电源、两个用于照射待成像的对象/表面的LED阵列、和商业可得的数字照相机，所述数字照相机具有稳定的光装置，用于目标获取，该光装置使操作者轻微运动无效，其稳固地固定到配有用于成像的便利把柄的轻型金属框架。多波段滤光器保持在数字照相机前面，以允许发散自成像对象/表面的检测光学信号的波长过滤。照相机的视频/USB输出线允许传送成像数据至计算机，以存储和随后分析。该实例实施方式使用商业可得的8.1兆像素Sony数字照相机(Sony Cybershot DSC-T200Digital Camera,SonyCorporation,North America)。该照相机可以是合适的，因为：i)其超薄立式设计(slimvertical design)，其可容易地结合到套框架中，ii)其大的3.5英寸宽屏触摸板LCD，以易于控制，iii)其Carl Zeiss 5×光学放大透镜，和iv)其在弱光中的应用(例如，ISO 3200)。装置可具有内装闪光灯，这允许标准白光成像(例如，高清晰度静像或具有录音输出的视频)。照相机界面端可支持连线(例如，USB)或无线(例如，Bluetooth、WiFi和类似形式)数据传送或第三方附加模块至各种外部装置，诸如：头戴式显示器、外部打印机、平板电脑、掌上电脑、个人桌面电脑、允许传送成像数据至远站/其它装置的无线装置、全球定位系统(GPS)装置、允许使用额外存储器的装置和扩音器。数字照相机通过可再充电电池或AC/DC电源提供动力。数字成像装置可包括但不限于数字照相机、网络摄像机、数字SLR照相机、摄像放像机/视频录像机、植入数字照相机的移动电话、智能手机(Smartphones)TM、个人数字助理(PDA)和掌上电脑/平板PC或个人桌面电脑，其均包含/或连接于数字成像检测器/传感器。
由激发/照射光源产生的该光信号可通过成像装置利用滤光器(一个或多个)(例如，可从Chroma Technology Corp,Rockingham,VT,USA获得的那些)进行检测，所述滤光器拒绝激发光但允许来自待检测组织的选定波长的发射光，因而以荧光信号或痕迹形成图像或信号于显示器上。存在滤光器固定器，其连接于数字照相机透镜前面的套框架，其可容纳具有不同离散谱带宽的一种或更多种滤光器。这些带通滤光器可被选择并排列在数字照相机透镜前面，以基于期望的光波长选择性检测来自眼组织表面的特定光学信号。也可以实现检测光学信号(例如，吸收、荧光和反射)的光谱过滤，例如利用液晶可调滤光器(LCTF)或声光可调滤光器(AOTF)，其是固体状态的电子可调光谱带通滤光器。光谱过滤也可以包括使用连续可变滤光器和/或手动带通滤光器。这些装置可置于成像检测器前面，以产生组织的多光谱、高光谱和/或波长选择性成像。
通过使用以合理方式与激发/照射光源和成像检测器装置连接的光学或可变导向偏振滤光器(例如，结合使用光波板的线性或圆形的)，可修改装置。以这种方式，用白光反射和/或荧光成像，通过偏振光照射和非偏振光检测或反之亦然或偏振光照射和偏振光检测，装置可用于使组织表面成像。这可允许通过最小化镜面反射(例如，白光成像的闪光)成像，以及使眼组织中荧光偏振和/或各向异性依赖性变化能够成像。
在实例实施方式中，包含的装置也可以不是手持的或便携的，例如连接于固定机构(例如，三脚架或台)，以用作相对固定的光学成像装置，用于对象、材料和表面(例如，眼睛)的白光、荧光和反射成像。这可允许装置在桌或台上使用或用于对象、材料和表面的“装配线”成像。在一些实施方式中，固定机构是可移动的。
该装置的其它特征可包括数字图像和可能具有音频的视频记录的能力，文件编制方法(例如，通过图像存储分析软件)和有线或无线数据传输，用于远程医学/电子健康需要。例如，装置的实施方式被配置成包括可移动通信装置诸如移动电话。该实例中使用的移动电话是Samsung A-900型，其装配有1.3兆像素数字照相机。电话安装到支持架，以方便成像。来自移动电话的图像可无线发送至另一移动电话，或无线(例如，通过蓝牙联通)发送至个人电脑，用于图像存储和分析。这表明装置执行实时手持荧光成像和无线传输至作为远程医学/电子健康糖尿病护理基础设施部分的远站/个人的能力。为了显示成像装置在卫生保健和其它相关应用中的能力，利用描述的具体实例进行一些可行性试验。应该注意，在所有荧光成像试验期间，Sony照相机(Sony Cybershot DSC-T200Digital Camera,SonyCorporation,North America)设置被设定，以便用‘Macro’成像模式设定而不用闪光灯捕获图像。以8兆像素捕获图像。使用闪光灯捕获白光反射图像。所有图像存储在xD存储卡上，用于随后传送至个人电脑，用于长期存储和图像分析。通过装置捕获的所有白光反射和荧光图像/电影均输入到Adobe Photoshop，用于图像分析。然而，利用MatLabTm(Mathworks)设计图像分析软件，以允许使用基于图像的各种光谱算法(例如，红色与绿色荧光比等)，以提取有关图像数据(例如，空间和光谱数据)，获得定量检测/诊断价值。图像后处理也包括图像的数学运算。
进一步，提供了改进的注视目标系统，其有利地通过对准管应用视觉线索，以帮助患者自对齐和定位孔，以帮助患者更容易确定向哪移动他的头和/或眼睛(凝视)，以实现与LED注视目标的对齐，该目标可以闪烁或不闪烁。在一个方面，对准管包括圆筒，其内腔表面发亮或沿其长度高度反射。位于圆柱管远端中心的是LED组合件。例如，合适的圆筒是金属的或可以是塑料的或任意其它材料，只要内腔发亮和高度反射圆柱表面。见图6(照片)和6A(示意性的)，其显示实例实施方式，包括金属管，该金属管具有LED和嵌入该管末端的孔，其中显示其引线。
这使患者能够以相当大的角度看到LED照射的管的内壁，以便他可容易地看到管入口，并试图通过移动他的头至嵌套圈组的中心而对齐它的视野，该嵌套圈由LED的多反射图像形成。当患者通过视线沿管轴观察时，嵌套圈看起来将是同心的，并位于LED中心。见图7(示意性的)和7A(照片)。当患者的视野未对准时，即，没有正确地沿着管腔的中心轴，圈看起来将不是同心的(即，从轴歪斜)，并且LED目标可不是直接可见的。见图8(示意性的)和8A(照片)。患者然后可通过进行身体、头或眼睛调节使LED位于反射圈中的中心而自对齐，并沿着例如LED注视对准管的中心轴最终将LED目标置于中心。
在进一步的实施方式中，LED注视(固定，fixation)对准管可以是半透明的，并通过一系列交互不透明和透明的环形圈沿其长度被不同颜色的光源逆光照明。患者的视野将类似于上面关于当视线不对准时看见的偏心环的描述。见图9，其描述以该实例实施方式示意性光轴为中心的患者的视野。
在其它实施方式中，注视点诸如闪光LED可在没有管的情况下被用于安置对象眼睛，如上所述，以对齐对象眼睛，以便呈现精确的下侧位置，激发光被定向到该位置。由任意合适颜色的LED提供注视点，其可以包括十字瞄准线构型中的一个或更多种个注视点中的注视目标，以帮助对象眼睛的注视。在可选实施方式中，预想注视点可与关于对象眼睛以合适的入射角布置的分光镜光连通，并可将注视点反射到对象眼睛中。在计算机自动化系统中，对象眼睛必需在激发光被定向到对象眼睛和样品体被收集前注视。
其它实例实施方式包括设备和方法，其适于通过收集自眼晶状体的光谱信来确定体内组织的性质。照射光系统提供一种或更多种波长范围的激发光，其与光学集光装置(例如，光检测器)连通。在一些实施方式中，光均化器和搅模器可用于改性性能。光学系统是非侵入性的，而且，不从身体上接触或侵入眼睛或皮肤。光学源主要接收来自照射系统的光，并将其发射至眼的晶状体。光学集光系统和/或装置接收通过其荧光响应激发光发射自眼睛晶状体组织的光。光学集光系统可使光与光谱仪连通，该光谱仪产生信号，其代表光的光谱性质。分析系统(计算机)通过光谱性质确定眼睛晶状体的性质。
在进一步的实施方式中，提供用于确定对个体中组织或疾病状态(例如，糖化终产物或疾病状态)的测量的方法。用激发光照射部分个体组织，然后，检测到组织发射的光，这是由于组织中化学物质响应于激发光的荧光。检测的光可结合使荧光与组织状态的测量关联的模型，以确定组织状态。实施方式可包括单波长激发光、扫描激发光(以多个波长照射组织)、以单波长进行检测、扫描检测波长(以多个波长检测发射光)及其组合。实例实施方式也可包括校正技术，其减少测定误差，该误差是由于光的检测而不是组织中化学物质的荧光的检测。例如，如果不应用适当的校正，组织的反射可导致误差。实施方式也可包括各种使荧光与组织状态测量相关的模型，包括用于产生这样的模型的各种方法。其它生物学信息结合荧光性质用于帮助确定组织状态的确定。实施方式还包括适于执行方法的设备，包括适当的光源、检测器和用于使检测的荧光与组织状态测量相关的模型(例如，在计算机上实施的)。
一些实例实施方式提供测量对象眼睛中，例如人眼睛，光散射的技术，用于诊断目的。例如，光散射系统包括激发光组合件，其发出光(例如，LED或激光束)到对象眼睛中。传输透镜使散射的激光聚焦，在测量镜上形成图像。在传输透镜和测量镜之间，光自可控制镜反射，该可控制镜可被调节，以将图像定位在测量镜上期望的位置。测量镜的针孔允许一些散射的激光通过，并通过单光子检测器检测和经硬件或软件相关器分析。没有经过针孔的散射激光被测量镜反射朝向电荷耦合的装置(CCD)照相机。照相机获得散射激光的图像和提供图像至计算机。计算机从相关器获得信息和从照相机获得图像。计算机可分析相关器的输出(相关函数)，其使测量的散射光与眼睛内的位置相关，以确定眼睛是否具有异常诸如疾病的指示。计算机还可处理来自照相机的图像信息，以提供来自眼睛的散射光的图像和发送控制信号至偏转反射镜，以调节对象眼睛的运动和帮助确保来自眼睛期望位置的光通过测量镜针孔被定向。然而，该光散射系统是示例性的，而不是限制性的，因为根据本公开内容的其它实施也是可能的。
在进一步的实施方式中，激发光源(例如，蓝色LED)可用于照射对象眼睛晶状体中的特定点，其自从对象晶状体的下侧四分体的前缘为约50％至80％(任选地，60％至75％)及其间的所有亚范围。已经确定，在哺乳动物眼睛中该位置处的测量提供一致的测量，而没有会曲解数据收集的不期望的延迟或干扰。例如，在荧光光谱学中应该小心，以避免混淆感兴趣的化合物(例如，AGE)检测中不期望的光学信号的影响。可能潜在地混淆来自晶状体以外区域的黄斑颜料、白内障、荧光发射等的影响。这些和其它因素的影响可通过选择激发波来减小，该激发波长恰好在不期望的影响的吸收之外，但仍与在其长波长肩部上、绿色波长区域中的AGE吸收重叠。因此，如上所述，自下侧位置进行的测量是有利的，因为干扰被最小化。
在实例实施方式中，返回的光可包括由眼晶状体中的AGE产生的荧光。返回的荧光的强度可与个体的与年代有关的年龄相关预期荧光强度比较，该个体没有患糖尿病。任选地，实际返回的荧光强度超过预期返回的荧光的强度的量然后可用于确定个体经历医学状况的持续时间和/或严重性。荧光的时间性特征而不是强度还可被检测并用于确定患者经历医学状况多久。时间性特征可通过任意合适的技术分析，该技术包括但不限于直接测量荧光发射的衰变期、通过相移技术、通过偏振各向异性技术或通过任意其它检测荧光时间性特征的方法分析。
在本发明实施方式的再其它的实例实施方式中，返回的光可包括后向散射的激发光，其自目标组织返回。这样的实施方式可仅利用后向散射光来进行确定，或后向散射光可结合由目标组织产生的荧光用于实现确定。在本发明实施方式的的一些实施方式中，提供激发光的光源和检测返回的光的检测器被排列为共焦系统。如前所述，这样的共焦系统允许询问较大组织体中的小目标组织体。共焦系统允许在目标组织表面以下的组织体上进行测量。而且，在实例实施方式中，系统或方法还可考虑患者特定信息。例如，除了光学信息之外，患者年龄、性别和其它期望的身体特征还可以各种组合被应用，以确定患者经历医学状况多久。这会允许该系统或方法说明年龄变化特征，诸如荧光强度。
激发光源可以是激光器、LED、荧光管、白炽灯泡、卤素光或弧光灯或能够提供适当的波长范围内的激发光的任意其它类型的装置。光源还可包括宽带光源诸如荧光或白炽灯泡。这样的宽带光源还可与一个或更多个滤光器配对，该滤光器被设计成仅使特定波带的光通过。光源还可包括任意其它类型的光源，这取决于感兴趣的波长。例如，激发光源可以是He-Cd或氩离子激光器、汞灯、低功率白色或蓝色LED等。激发滤光器可以是，例如，具有合适波长的长或短带通滤光器。激发滤光器可被选择，以消弱与激发波长不相应的波长。然后，过滤的光可被定向到分色反射镜，诸如长波通分色反射镜，以朝向透镜重新定向。
为了足够快地测量荧光和后向散射数据，以计算荧光与后向散射比，自旋滤光盘或快速变化的单色仪可被使用和位于在光检测器前面的光学光路径中的点。在某些实例实施方式中，自旋滤光盘包括圆形滤光器阵列，其具有四个滤光器元件或材料的式样，该滤光器元件或材料允许圆形滤光器阵列周围不同旋转位置处的交互波长的透射。滤光器阵列可通过发动机旋转到离散角位置。可通过刻度盘或通过与机动化系统连接的存储器元件，提供反复返回到期望角位置的系统。机动化系统的一些实例是步进电动机，其能够初始化角位置，或具有编码器的伺服电动机，该编码器提供初始化信息。通过使用自旋滤光盘，可收集更多数据点并将其平均化，以获得接近实时数据集合。这是可以实现的，因为每一数据测量均分别花费比30秒少地多的时间(如在Accu-Chek D-Tector中)。通过连续旋转直接连接于步进电动机轴的滤光盘进行的滤光器选择，允许快速(即，每秒若干循环)滤光器变化。具体地，两对蓝色(以测量瑞利后向散射)和绿色(以测量荧光)滤光器交替地定位于盘面的周围。4个滤光器的使用允许使用小的、成本较低的圆形滤光器来取代两个较大的定制半圆形滤光器。通过用一对光断路器或类似物检测沿滤光盘边的外周的编码缺口，确定哪个滤光器在光检测器前面的光学路径中。
在操作中，沿光轴的第一扫描花费1.5秒以内来测量晶状体前面和后面的位置，接下来进行第二扫描。在第二扫描期间，每秒充分旋转滤光盘4次(即，0.25秒一次)，以提供每秒16次滤光器变化。例如，每0.25秒每滤光器可获取总计50次读数。因此，技术人员将理解，自旋滤光盘的使用是对Accu-Chek D-Tector采用的滤光器滑动机构的明显改进。具体地，两个样品体的收集可在十(10)秒或更少时间中，并且在一些实例中为八(8)秒或更少，一致地实现。
下面是对实施方式的设备的实例实施方式的示意性的描述，该设备包括共焦配置(应该注意，不同于之前的设备，光路径并不遇到任意分光镜或二色镜，从而增加光透射的能量)：
可选地，在另一示例性实施方式中，由于自旋滤光盘的存在而需要的移动部件——易受定期机械维护以防止故障的影响——可通过光检测系统而排除，该光检测系统应用二色分光镜(或二色镜)和两个光检测器，由此，波长大于500nm的光被分光镜反射至第一检测器同时波长小于500nm的光通过分光镜透射至第二光检测器。该构型的优势是没有移动部件并且在对两个通道读数中没有限定时间，因为两个光检测器100％的时间都在收集数据。在荧光显微镜中，二色镜分离光路径。换言之，激发光将二色镜表面反射到光检测器中。荧光发射经过二色镜到达光检测系统。如上所述，二色镜内在的特定反射性质允许其分离两种波长——称为平移波长值，其是具有50％透射的波长。二色镜反射平移波长值以下的光的波长，并透射该值以上的波长。理想地，选定二色镜的波长在用于激发和发射的波长之间。然而，波长在平移波长值以下的约90％的光被二色镜反射和波长高于该值的约90％的光被透射。当激发光照射眼晶状体时，少量的激发光从物镜内的光学元件被反射掉，并且，一些激发光通过样品被散射回物镜。一些这样的激发光通过二色镜与由样品发射的较长波长的光一起被透射。通过使用波长选择元件诸如发射滤光器，可防止该“污染的”光到达检测系统。
在示例性实施方中，两个滤光器与二色镜一起使用。通过仅在二色镜之前将激发滤光器放置于激发路径中，激发滤光器可用于选择激发波长。因为通过将其置于二色镜下面，发射滤光器可用于更特定地选择发射自眼的晶状体的光的发射波长和去除激发光的痕迹。在该位置中，滤光器同时用于选择发射波长和消除用于激发的波长的任意痕迹。这些滤光器通常被称为干扰滤光器，这是因为其遮挡带透射的方式。干扰滤光器显示在其特征性带通以外极其低的透射。因此，它们适于选择激期望的激发波长和发射波长。
另一可选方案源自这样的观察：蓝色(散射的)信号的强度是绿色(荧光)信号的约4倍。利用25％路径具有绿色带通滤光器和其它路径具有蓝色滤光器的75％/25％分光镜将产生来自两个检测器的约相同量级的信号。进一步的可选方案可以是线性阵列光检测器前面的光栅或线性可变滤光器波长分散元件的使用。另一实施方式可以是单一光检测器前面的可电子调节的带通滤光器(诸如压电控制的波长仪)的使用。进一步的可选方案可以是通过利用共振机械振荡器(诸如音叉)的振荡运动来移动滤光器而在两个滤光器(蓝色和绿色)之间交替。此外，如果仅期望绿色信号，则可用单一检测器和绿色滤光器对其进行测量。
在实施方式中，蓝色LED光源产生激发光，其与一个或更多个光学带通滤光器藕合，以产生具有期望波长的激发光。适当的波带中的激发辐射然后通过光学发送系统被定向，该光学发送系统使激发光聚焦于患者眼睛中的目标组织。返回光——可包括后向散射的激发光部分和/或响应激发光产生的荧光——然后经光检测器会聚，用于分析。可以使用一种或更多种激发波长，并且可以会聚一种或更多种荧光波长。
在实例实施方式中，蓝色LED光源是整合的组合件，包括高强度(18,000mcd)465nmInGaN LED，其在模铸的3mm直径装有透明透镜的包装中，具有15度视角。这种低成本、长寿命光源取代Accu-Chek D-Tector中的昂贵的、基于激光器的倍频473nm光源。应该理解，去除作为光源的激光器排除了对不期望的激光安全子系统的需要。整合的组合件还包括1mm直径孔，其几乎接触LED透镜被布置。例如通过圆锥形孔，孔的厚度可以被最小化，以消除来自孔ID的反射。光学带通滤光器可用于阻挡观察到的蓝色LED发射的光谱尾部。例如，可以应用以450nm中心的、2.0光学密度的58nm宽的带通滤光器，其阻挡带外的光。此外，通过在用于将螺钉装配到光装置板中的狭孔的界限内水平地运动底座，可横向粗略调节蓝色LED光源组合件的位置调节。通过弯曲装配结构的手段对水平和垂直源位置进行微调节，该弯曲装配结构通过推挽式螺钉对被调节和夹紧。应该理解，通过使用任选的LED源会聚透镜可获得另外的光强度，由此来自孔LED的光包括发散锥体，其充满源透镜。在孔之后会聚透镜的加入会收缩锥角，以正好填充源透镜，从而在源束中产生更多光。
在实施方式中，蓝色LED光源产生激发光，其与一个或更多个光学带通滤光器藕合，以产生具有期望波长的激发光。适当波带中的激发辐射然后通过光学发送系统被引导，该光学发送系统使激发光聚焦于患者眼睛中的目标组织上。返回光——可包括后向散射的激发光部分和/或响应激发光产生的荧光——然后经光检测器会聚，用于分析。LED光学源组合件的实例实施方式描述在图10中。
在上述实例实施方式中，蓝色LED光源是整合的组合件，包括高强度(18,000mcd)465nm InGaN LED，其在模铸的3mm直径装有透明透镜的包装中，具有15度视角。这种低成本、长寿命光源取代Accu-Chek D-Tector中的昂贵的、基于激光器的倍频473nm光源。应该理解，去除作为光源的激光器排除了对不期望的激光安全子系统的需要。整合的组合件还包括1mm直径孔，其几乎接触LED透镜被布置。例如通过圆锥形孔，孔的厚度可以被最小化，以消除来自孔ID的反射。光学带通滤光器可用于阻挡观察到的蓝色LED发射的光谱尾部。例如，可以应用以450nm中心的、2.0光学密度的58nm宽的带通滤光器，其阻挡带外的光。此外，通过在用于将螺钉装配到光装置板中的狭孔的界限内水平地运动底座，可横向粗略调节蓝色LED光源组合件的位置调节。通过弯曲装配结构的手段对水平和垂直源位置进行微调节，该弯曲装配结构通过推挽式螺钉对被调节和夹紧。应该理解，通过使用任选的LED源会聚透镜可获得另外的光强度，由此来自孔LED的光包括发散锥体，其充满源透镜。在孔径之后会聚透镜的加入会收缩锥角，以正好填充源透镜，从而在源束中产生更多光。
利用任意数目的合适的算法，瞳孔追踪有助于维持眼睛对齐和弥补头或眼睛的轻微移动，以便合适的照射可提供给眼睛，用于精确成像/数据收集。由于通过使用实施方式的自旋滤光盘促进数据获取的接近实时的性质，所以实际上排除了对使用瞳孔追踪器及其相关软件/硬件以在数据获取期间监控眼睛移动和患者对齐的需要。可利用任意合适的成像和/或外部坐标系中的坐标追踪装置实施这样的瞳孔追踪系统，该坐标追踪装置可用于追踪身体区域例如患者眼睛的位置。在通过确定眼睛的几何轴的位置追踪患者眼睛的情况下，追踪系统可包括(i)照相机，用于使被追踪的身体区域成像，(ii)光源(例如，红外线光源)，照射成像区域，和(iii)检测器，其上的照相机图像可作为数字图像被表示。合适的追踪系统可包括成像和信号响应元件。标准或商业可得的成像和图像-处理系统组件可被改造和应用。
仪器的主体能够被密封，以防止周围的光通过容纳于其中的共焦光谱装置不利地影响数据收集。实质上，患者的头通过可调节前额靠和颚靠而被限制。形成的前额靠的曲率小于大部分人前额的曲率，以确保在前额靠每一端与前额的稳定两点接触。前额靠可手动可调节进或出仪器，以移动患者的头，适应患者眼窝深度。机动化颚靠可垂直上下移动，以适应患者头的长度，并可通过操作者计算机上的屏上按钮或其它合适的装置被控制。柔性波状视杯用于阻挡仪器内部的周围的光。视杯可被患者轻微压缩，以确保光密封。视杯的水平位置可经由操作者控制的发动机调节，以使患者适应不同的瞳孔间距离(PD's)，从而确保仪器将自前额/颚靠中心线水平安置，以正确观察患者眼睛。
视杯可以是一次性的或永久固定的，只要其被配置成接触患者眼窝，以充分遮挡周围的光和/或至少部分支撑使用者眼窝上的主体。视杯具有中央开口/孔，以允许光自容纳于主体中的激发光源经过到达患者眼睛。视杯可由纸、卡纸、塑料、硅、橡胶、乳胶或其组合制成。视杯可以是管状的、圆锥形的或杯形柔性或半刚性结构，在任意一端上具有开口。其它材料、形状和设计也是可能的，只要不使周围的光经过视杯和患者眼窝之间的界面。在一些实例实施方式中，视杯由乳胶橡胶制成，该乳胶橡胶顺应于主体的目镜(eyepiece)部分周围，并且是可压缩的(如所示)。任选地，视杯可在眼睛扫描已经完成后自主体拆卸，并且，可为新使用者附上新视杯，以确保卫生和/或防止疾病传播。视杯可以是透明、半透明或不透明的，尽管不透明视杯针对在光线充足的环境进行的测量提供阻挡周围的光的优势。虽然主体可包括一个或更多个视杯，其可以双目方式定向，但仅一个视杯对于测量AGE是必要的，从而保持低制造成本。在可选实施方式中，在中至低周围照射环境中操作仪器的情况下，可去除视杯。另外，替代视杯，配置在眼睛口的防反射涂布窗防止气流穿过患者眼睛并有助于最小化灰尘在系统的内部光装置上积累。该窗倾斜，以避免镜面反射回至光检测器。
在示例的实例中，主体是单目系统，被配置成扫描一只眼睛，其不针对患者的头重新定位目镜(oculars)，从而减少扫描患者的时间。可选地，主体可包括双目系统或双目镜系统或到达两只眼睛的光学路径，以进行眼睛扫描(例如，两个目镜或光学路径用于患者两只眼睛，为一只眼睛提供一个视野并为另一只眼睛提供另一视野等等)，由此，两只眼睛被同时扫描，这提供两只眼睛的隔行测量。其它实施方式也是可能的，例如，双目系统或两目镜系统——具有到达每一只眼睛的两条各自的光学路径——可被配置成扫描连续眼睛，这意为着先是第一眼睛，然后第二眼睛。在一些实施方式中，连续扫描眼睛包括扫描第一眼睛的第一部分、第二眼睛的第一部分、第一眼睛的第二部分等等。
其它方法也是可能的。在一些实例实施方式中，例如，主体包括颚靠，其可被配置成自动调节或允许在主体(和/或视杯)和患者眼睛之间的手动调节。调节可以是微调，在约0.5、1、2、3、4、5、10、20、30或50毫米级上。调节可包括本文所述的任意调节，诸如调节一个或更多个可移动光学组件，以便例如，改进视场。在一个例子中，主体和/或主体中的光学组件与患者眼睛之间的距离被自第一距离系统系统调节至第二距离。在某些实施方式中，颚靠可移动，尽管在多种实施方式中颚靠可被固定，而主体内的其它组件是可移动的。距离可至少部分基于标准化值诸如颚和瞳孔之间的平均偏移量(例如，在前面-后面方向中)或瞳孔和视杯之间的平均距离。在一些例子中，距离可至少部分基于传感器读数被确定。例如，传感器可检测使用者眼睛、瞳孔或虹膜的位置。传感器可包括光学或超声仪器。例如，传感器可发射光，并确定发射之间流失的时间和反射光(例如，脉冲)被接收的时间。传感器可包括重量传感器，以检测例如患者颚的位置。传感器可检测使用者颚的位置或重量。在某些实例实施方式中，颚靠可移动或主体和/或主体的目镜/视杯相对于颚靠移动，并且如上所述监控视场，以确定眼睛的合适位置。其它变化也是可能的。
在一些实施方式中，一个或更多个可移动/可调节光学组件的位置/设置可由患者手动调节。可指示患者，例如基于患者所看见的一个或更多个图像调节位置/设置。例如，可指示患者调节位置直到两个或更多个图像(例如，工作距离图像)被对齐。排列可对应于眼睛到仪器的适当距离。其它设计也是可能的。
随着滤光盘中的每一滤光器均被对齐，电路可操作地连接于光检测器，以对信号强度取样。电路由计算机程序控制，以自样品数据产生光谱数据和信息。这样的控制和测量电路的实施是本领域技术人员已知的。例如，在实例实施方式中，计算机系统(未显示)电连接于输出装置和通信介质。通信介质可使计算机系统能够与其它远程系统连通。计算机系统可电连接于上述主体，以收集数据和根据算法分析数据。可选地，视杯和颚靠发动机可被配置成由计算机系统控制，以半自动地定位视杯和颚靠，与使用者/患者眼睛之间的瞳孔间距离匹配。在这些例子中，眼睛追踪装置可包括有本文所述的系统。在各种实施方式中，上述的组合被用于调节视杯相对于颚靠和/或头靠的距离，以匹配或基本上顺应使用者的瞳孔间距离。
瞳孔间距离可基于患者对注视目标的观察而调节。例如，注视目标可被配置，以便要求使用者利用合适的排列手段对齐注视目标。红色LED可用作注视目标的一个实例实施方式；然而，其它注视目标也是可能的，其包括但不限于箱构型或两个或更多个LED等。
因此，在实例实施方式中，本文所述的系统可包括这样的软件，其被配置成确定眼的输出和/或比较测量与其它之前采取的测量(例如，之前获自患者的测量或基准测量)。该软件可位于远程位置，诸如服务器处。原始图像数据或提取的数字数据可被传送至远程位置，诸如服务器，并且，在该远程位置进行计算和/或比较。在一些实施方式中，对应于在前测试的数据不需要发送至系统，例如，在远程位置例如服务器处进行比较的情况。在一些实施方式中，在主体位置处和在远程位置诸如服务器处均进行分析。因此，合适的软件可包括在主体和远程位置中。输出可包括概率诸如状况恶化或改善的概率。输出可包括置信测量。作为另一实例，输出可指示眼状况恶化、改善或基本上不变。输出可包括预约请求。例如，如果基于获得的数据确定具体变化已经发生或者阈值被越过，则包括预约请求的输出可被发送至卫生保健提供者。输出还可包括对于咨询(referral)或预约或其它随访活动的建议的指示。
通常，在另一方面，实例实施方式提供系统，其执行对对象眼睛进行光散射和荧光扫描中的至少一个，包括显示屏——显示眼睛的图像，以允许操作者选择待测量的眼睛中的位置。系统可包括与处理器连接的光学单元，用于在眼睛的选定位置上执行扫描和用于收集与检测的光散射和/或荧光有关的数据。处理器可进一步显示数据于显示屏上，用于操作者查看。为此，数据可被报告于相同的显示屏上和/或在循环中被收集。此外，基于与自相关数据的指数拟合，显示屏上显示的数据可包括测试设置、眼睛的前视图和截面图、检测的光散射和/或荧光的平均强度值、自相关函数的图形描述和曲线拟合参数。数据可用于检测感兴趣的材料或对象——包括但不限于AGE和/或疾病追踪进展——的存在。
在一些实施方式中，收集的数据可包括检测的散射光的平均强度和/或检测的平均荧光强度。该实施方式的实施还可从眼晶状体的核和/或核上区域中的位置收集数据，以确定与眼晶状体的核区域的荧光配位体扫描有关的平均荧光强度与与眼晶状体的核上区域荧光配位体扫描有关的平均荧光强度之比。对于眼晶状体的核和核上区域的准-弹性光散射，可以确定类似的比。该比可能与眼睛中的疾病状态相关，以便比的增加指示眼睛中材料和/或对象的量的增加。一些实施方式还可结合测量质量度量，该测量质量度量如下计算：通过将这些比一起相乘或利用曲线，y(t)＝Le-kt，其中I是平均强度，k是衰变期常数和t是时间。另外的系统方面可包括显示屏——用于显示图像以允许操作者选择眼睛区域用于分析——以及配置成分析自准-弹性光散射散射的光和/或来自荧光配位体扫描的荧光发射的程序，以检测位于选定眼睛区域内的感兴趣材料或对象。感兴趣材料或对象可以是但不限于AGE。在一些实施方式中，可以分析来自眼晶状体的核上和/或核区域的散射光和/或荧光发射的平均强度。此外，来自眼晶状体的核区域的散射光或荧光发射的平均强度可以与来自眼晶状体的核上区域的散射光或荧光的平均强度进行比较，以提供用于计算眼睛中感兴趣材料或对象的存在的相关性因子。在其它实例实施方式中，处理器可在引入成像剂之前和引入成像剂之后测量来自眼睛区域的荧光强度，以确定两个强度之间的差异。在一些实施方式中，处理器可在将成像剂引入眼睛之前测量眼睛荧光的第一数据，和在将成像剂引入眼睛之后测量眼睛荧光的第二数据，然后比较第一数据和第二数据。比较可包括例如，将第一数据从第二数据减去，以确定测量的荧光的差异。此外，处理器可显示来自准-弹性光散射和/或荧光配位体扫描的数据于显示屏上，用于操作者查看。数据可包括关于准-弹性光散射和/或进行的荧光配位体扫描的任何信息。
此外，另一示例性实施方式是设备，包括：激发光源——适于激发AGE自身荧光、任选地滤光器以去除不期望的波长和连接于滤光器的光检测器以检测响应激发光产生的眼组织(例如，视网膜组织)荧光信号，产生指示眼组织荧光信号整合强度的信号；任选地，连接光检测器的光子增强器，以增强眼组织荧光信号；和计算装置，其通信地连接于光检测器，该计算装置被配置成基于指示整合强度的信号产生以下的一种或更多种：患者是否患有糖尿病(例如，显性糖尿病、糖尿病前期、妊娠糖尿病等)的指示、患者是否具有由糖尿病引起的眼状况的指示、患者是否患有浆液性中心性视网膜病指示、患者是否患有糖尿病视网膜病指示、患者是否患有视网膜血管阻塞指示、患者是否患有玻璃体视网膜病指示、患者是否患有任意其它获得性视网膜病指示、患者是否具有年龄相关黄斑变性指示、患者是否患有遗传性视网膜退化指示、患者是否患有脑假瘤指示、患者是否患有青光眼的指示。
可通过该书面说明书中具体指出的工具和组合来实现和获得实例实施方式的优势。应该理解，前面一般性描述和后面的详细描述仅是示例性和说明性的，而不限制权利要求书。
虽然实例实施方式已被详细阐释，但前面的描述在其所有方面均是说明性的而不是限制性的。应该理解，多种其它修饰和变化可以被设计而不背离实例实施方式的范围。
虽然已经结合当前被认为对于预期目的是实际的来描述实例实施方式，但应该理解，描述不限于公开的具体实施方式，相反，其意图涵盖包括在实例实施方式的精神和范围内的各种修饰和等同排列。本领域的技术人员将认识到或能够利用不超过常规试验查明本文具体公开的特定实例实施方式的许多等同物。这样的等同物意图包含在权利要求书的范围内，该权利要求书附在其中或随后提交。

Claims (11)

1.确定对象的生物组织的特征的设备，包括：
a)用定向到所述生物组织中的电磁辐射照射所述生物组织的装置，照射的所述装置包括蓝色LED光源，从而引起所述生物组织与第一作用和第二作用反应，所述第一作用选自反射、后向散射、透射和发射响应性辐射，所述第二作用选自排除第一作用的相同组；
b)会聚所述响应性辐射的检测器；
c)滤光器，其连接于所述检测器，用于将所述会聚的辐射分成多个组分；
d)处理器，其可操作以(i)测量分离的多个组分中每一个的强度和(ii)确定分离的多个组分之间的数学关系；
e)LED固定管，用于引导所述对象沿着轴自对齐；
f)位于所述光源上的孔；
g)透镜，其光学响应于来自所述光源的通过所述孔之后的光，用于使所述光聚焦；以及
h)透镜系统，其光学响应于聚焦的光。
2.根据权利要求1的设备，其中照射的所述装置通过发射响应性辐射引起所述生物组织反应，进一步包括测量照射所述生物组织和发射所述响应性辐射之间的时间差的装置。
3.测量具有眼晶状体的患者中的分子变化的设备，所述眼晶状体在被照射时能够使辐射后向散射，所述辐射包括可检测强度的荧光和瑞利组分，包括：
a)用波长在465-500nm之间的光照射所述眼晶状体的装置，导致响应所述照射的后向散射辐射，用于照射的所述装置包括蓝色LED光源；
b)检测器，其响应所述后向散射辐射，用于会聚所述后向散射辐射；
c)滤光器，其用于将所述后向散射辐射分成荧光组分和瑞利组分；
d)处理器，其可操作以(i)检测分离的荧光组分和瑞利组分各自的强度和(ii)计算检测强度比，从而产生所述眼晶状体中分子变化的测量结果；和
e)LED固定管，用于引导所述患者沿着轴自对齐；
f)位于所述光源上的孔；
g)透镜，其光学响应于来自所述光源的通过所述孔之后的光，用于使所述光聚焦；以及
h)透镜系统，其光学响应于聚焦的光并限定其焦点处的孔径大于15微米。
4.根据权利要求3的设备，进一步包括目镜装置，其响应于所述后向散射辐射，用于允许操作者观察所述眼晶状体。
5.根据权利要求4的设备，其中所述滤光器包括至少一个二色分光镜。
6.根据权利要求5的设备，其中所述检测器包括至少一个单一的芯片硅检测器。
7.根据权利要求6的设备，进一步包括放大器。
8.根据权利要求7的设备，其中照射的所述装置可操作以调节所述光源的功率水平。
9.测量具有眼晶状体的患者中分子变化的设备，所述眼晶状体在被照射时其体能够使辐射后向散射，所述辐射包括可检测强度的荧光和瑞利组分，包括：
a)蓝色LED，用于提供具有选择的功率水平和选自在465-500nm之间的波长的光，其中所述功率水平可响应于所提供的光调节；
b)位于光源上的孔；
c)透镜，其光学连接于调节装置，用于使通过所述孔之后的光聚焦；
d)第一光纤，其光学连接于所述透镜，用于接收聚焦的光；
e)透镜系统，其光学连接于所述第一光纤，并限定焦点大于15微米的孔径，用于将所述聚焦的光输送到选择的约200微米的所述眼晶状体的体，从而导致响应所述输送的光的后向散射辐射；
f)集光器，(i)具有焦点，其包围所述聚焦的光被输送到达的、选择的所述眼晶状体的体和(ii)响应于所述后向散射辐射，用于会聚所述后向散射辐射；
g)第二光纤，其光学连接于所述集光器，用于接收所述会聚的辐射；
h)滤光器，其用于将所述后向散射辐射分成其荧光组分和瑞利组分；和
i)处理器，其可操作以(i)检测分离的荧光组分和瑞利组分各自的强度，和(ii)计算检测强度比，从而产生所述光学透镜中的分子变化的测量结果；以及
j)LED固定管，用于引导所述患者沿着轴自对齐。
10.根据权利要求9的设备，其中所述孔的直径是约1mm。
11.根据权利要求1的设备，其中所述孔的直径是约1mm。
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