TWI441644B - 固態延釋醫藥配製物 - Google Patents

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Description

固態延釋醫藥配製物
本發明係有關一種延釋活性成份之固態醫藥製劑，其特別適用於動物。
雖然有許多種依據不各種不同技術之緩釋醫藥可用在人類上，但具有延釋作用(控制釋放配製物、緩釋配製物)之醫藥在獸醫學上，尤其用在貓與狗上並不常見。其中一個主要理由在於動物(尤指貓與狗)之胃腸道通過時間(通過胃腸時間[GITT])、食物之影響、攝食習慣之影響、物種、體型大小、胃內pH、腸內酵素、胃腸道通透性及吸收活性成份之區域等方面不同於人類[S.C.Sutton,Adv.Drug delivery reviews,56(2004)1383-1398]。狗與人類之間生理差異已詳細說明於文獻中[Dressman,Pharm Res.,3(1986)123-131；Schneider等人之J.Med.Chem.,42(1999)5072]。若動物口服傳統緩釋錠劑時，會咀嚼或縮減大小，活性成份會極迅速釋出，無法達到真正緩釋錠劑之目的。活性成份之吸收性或換言之藥物動力學會因動物咀嚼錠劑而顯著改變。因此目的在於為此狀況發展一種可在最不影響活性成份吸收性下縮減大小之配製物。因此此等用於動物之配製物之發展即代表習此相關技藝之人士之困難技術問題。因此亦必需考慮例如：狗胃中之機械壓力顯著大於人胃之關係。
WO 2004/014346說明具有延釋作用之卡普吩 (carprofen)錠劑，其中使用親水性聚合物Methocel(羥丙基甲基纖維素“HPMC”)、Polyox與Carbopol。錠劑之主要原理在於包含本身即具有控制釋放性質之微粒。此等配製物製造方法複雜，更無法在不流失生體可用率下清楚掌握其在動物胃腸道中可達成之合適釋放型態。
製藥技術之另一個困難在於其在胃中及在消化道中之通過時間可能有極大差異。在空腹的獵犬及餵食過的獵犬胃腸道中之通過時間即有很大不同[參見例如：如上述Sutton文獻之圖7與8]。Sutton指出，約80%錠劑在消化道中具有超過24小時之長通過時間。他因此得到之結論為在活體外之釋放時間低於24小時之緩釋配製物之劑量通常即可被狗完全吸收，而不會提早排出。在胃中之通過時間亦會隨藥劑之規格大小及相關動物之物種與品系變化[參見例如：Fix等人之Pharm.Res.,10(1993)1087-1089]。其目的在於發展一種適用於各種不同動物物種與品系之配製物。
醫藥技術之另一個困難在於活性成份經常僅在胃腸道中某限定區域吸收。例如：若活性成份僅在小腸中吸收，則該配製物亦應儘可能在小腸中完全釋放活性成份。配製物在胃腸道中之通過時間差異可能影響生體可用率。蠕動運動在特定時間間隔內通過例如：狗之消化道，亦稱為“管家式運動(housekeeper wave)”；這種管家式運動會影響配製物在胃腸道中之通過時間，因為通過時間會隨管家式運動是否正要開始或稍後才開始而變化。在胃中之通過距離時 間亦依所攝入食物之性質與品質而定，甚至隨幽門開口大小而定。
在吾人之認知範圍內，此等困難可能造成市面上仍無法推出適用於狗之控制釋放藥劑。在任何情況下，適用於例如：貓與/或狗之控制釋放配製物之發展仍為一個無法直接自文獻中取得解決方法之難題。
已知有達成延釋作用之許多可能性。習此相關技藝之人士通常較偏好基質錠劑，其包含聚合物，如，例如：可形成親水性凝膠之纖維素醚(羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素)，因為此類錠劑可採用製藥工業上常用之機器製造，且對製造條件亦較不敏感。甚至若例如：狗咀嚼此類錠劑時，碎片會因聚合物形成凝膠而膨脹，藉以延緩活性成份直接快速釋放。
如，例如：狗之動物可能因物種與品系而出現不同體型變化及體重變化。因此很難在市面上取得確實適合各特定體型大小之劑量，因為如此將導致很難製造及販售。因此通常以用於較小型動物之錠劑用於較大型動物。此時則有必要對較大型動物投與2粒或更多粒錠劑。若採用如上述包含會形成凝膠之聚合物(如：纖維素醚類)之親水性基質錠劑之常用技術時，錠劑會在胃腸道之水性介質中膨脹，形成凝膠封套。吾等在研究中發現，此類錠劑之凝膠層會黏結在一起，於胃腸道中形成大凝集物。此等凝集物之表面顯著小於個別吞服之錠劑表面之總和。結果造成凝集物之釋放速率顯著低於個別錠劑。自凝膠基質中釋放之活體 內活性成份將不再具可再現性。
依據先前技藝之建議，至長24小時之釋放時間應可接受用於狗之緩釋錠劑，因為約80%錠劑在胃腸道中之通過時間(GITT)為至少24小時。然而，吾等意外發現下列：即使對空腹之狗投與彼等在活體外約12小時內可釋放>80%活性成份之以纖維素醚為主之錠劑時，該錠劑仍僅會部份膨脹，且在糞便中出現乾硬核。結果降低生體可利用率。此問題在一般處理較大型動物為了達成正確劑量而投與數個錠劑時，更顯嚴重。此時，亦會在糞便中發現凝集之錠劑。
McInnes等人(Pharm Res.,Oct 2007)在接受餵食的狗及空腹的狗中探討兩種具有不同活體外釋放率之不同基質錠劑。他們的研究無法在活體外與活體內釋放之間發現單純之相關性。此點更強調不容易發展出具延釋作用之錠劑，其一方面在隨糞便排出之前即已釋放所有活性成份，另一方面很容易投與超過一個錠劑。
本發明因此目的在於發展一種具有延釋作用之錠劑，儘可能在胃腸道中完全溶解並儘可能在指定時間內完全釋放活性成份，不受動物是否餵食或空腹影響。此點亦很重要，因為若糞便中出現未溶解之部份錠劑，動物飼主或獸醫將會對產品失去信心。其目的在於特別尋求一種在1至6小時內最好釋放所有活性成份之至少80%之基質系統，且若投與2粒或更多粒錠劑時，不會在胃腸道之水性介質中 出現凝集物。最後，希望可以採用製藥工業常用機器即可進行製造。
本發明係有關一種延釋固態醫藥製劑，其包含：
a. 至少一種醫藥活性成份
b. K值至少17之聚乙烯吡咯啶酮
c. 至少一種填料。
合適之醫藥活性成份原則上為所有合適之醫藥活性化合物。
較佳具體實施例中，其為驅蠕蟲活性成份。
可述及之較佳之驅蠕蟲活性成份為縮肽：縮肽類似肽，其差異在於後者之一個或多個α-胺基酸單位被α-羥基羧酸單位置換。較適用於本發明者為具有18至24個環原子，特定言之24個環原子之環狀縮肽。
具有18個環原子之縮肽包括如下通式(I)化合物：
其中R1、R3與R5分別獨立為氫、具有至多8個碳原子之直鏈或分支烷基、羥基烷基、烷醯基氧烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、氫硫基烷基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基烷 基、烷基磺醯基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、胺甲醯基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、胍基烷基(其可視需要經1或2個苯甲基氧羰基取代或經1、2、3或4個烷基取代)、烷氧基羰基胺基烷基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)-胺基烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基與可視需要經取代之芳基烷基，其中可述及之取代基為鹵素、羥基、烷基與烷氧基，R2、R4與R6分別獨立為氫、具有至多8個碳原子之直鏈或分支烷基、羥基烷基、氫硫基烷基、烷醯基氧烷基、烷氧基烷基、芳基氧烷基、烷基硫烷基、烷基亞磺醯基烷基、烷基磺醯基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、胺甲醯基烷基、胺基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、烷氧基羰基胺基烷基、烯基、環烷基、環烷基烷基、可視需要經取代之芳基或芳基烷基，其中可述及之取代基為鹵素、羥基、烷基、烷氧基，及其光學異構物與消旋物。
較佳為式(I)化合物
其中 R1、R3與R5分別獨立為直鏈或分支之C1-C8-烷基(特定言之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、第三庚基、辛基、異辛基、第二辛基)、羥基-C1-C6-烷基(特定言之羥基甲基、1-羥基乙基)、C1-C4-烷醯基氧-C1-C6-烷基(特定言之乙醯氧甲基、1-乙醯氧乙基)、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基(特定言之甲氧基甲基、1-甲氧基乙基)、芳基-C1-C4-烷基氧-C1-C6-烷基(特定言之苯甲基氧甲基、1-苯甲基氧乙基)、氫硫基-C1-C6-烷基(特定言之氫硫基甲基)、C1-C4-烷基硫-C1-C6-烷基(特定言之甲基硫乙基)、C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基(特定言之甲基亞磺醯基乙基)、C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基(特定言之甲基磺醯基乙基)、羧基-C1-C6-烷基(特定言之羧基甲基、羧基乙基)、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基(特定言之甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基(特定言之苯甲基氧羰基甲基)、胺甲醯基-C1-C6-烷基(特定言之胺甲醯基甲基、胺甲醯基乙基)、胺基-C1-C6-烷基(特定言之胺基丙基、胺基丁基)、C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基(特定言之甲基胺基丙基、甲基胺基丁基)、C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基(特定言之二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基)、胍基-C1-C6-烷基(特定言之胍基丙基)、C1-C4-烷氧基羰基胺基-C1-C6-烷基(特定言之第三丁氧基羰基胺基丙基、第三丁氧基羰基胺基丁基)、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)胺基-C1-C6-烷基(特定言之9-茀基甲氧基羰基 (Fmoc)胺基丙基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)胺基丁基)、C2-C8-烯基(特定言之乙烯基、烯丙基、丁烯基)、C3-C7-環烷基(特定言之環戊基、環己基、環庚基)、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基(特定言之環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)、苯基-C1-C4-烷基(特定言之苯基甲基)，其可視需要經選自下列系列之基團取代：鹵素(特定言之氟、氯、溴或碘)、羥基、C1-C4-烷氧基(特定言之甲氧基或乙氧基)、C1-C4-烷基(特定言之甲基)，R2、R4與R6分別獨立為直鏈或分支之C1-C8-烷基(特定言之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、第三庚基、辛基、異辛基、第二辛基)、羥基-C1-C6-烷基(特定言之羥基甲基、1-羥基乙基)、C1-C4-烷醯基氧-C1-C6-烷基(特定言之乙醯氧甲基、1-乙醯氧乙基)、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基(特定言之甲氧基甲基、1-甲氧基乙基)、芳基-C1-C4-烷基氧-C1-C6-烷基(特定言之苯甲基氧甲基、1-苯甲基氧乙基)、氫硫基-C1-C6-烷基(特定言之氫硫基甲基)、C1-C4-烷基硫-C1-C6-烷基(特定言之甲基硫乙基)、C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基(特定言之甲基亞磺醯基乙基)、C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基(特定言之甲基磺醯基乙基)、羧基-C1-C6-烷基(特定言之羧基甲基、羧基乙基)、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基(特定言之甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基(特定言之苯甲基氧羰基甲基)、胺甲醯基 -C1-C6-烷基(特定言之胺甲醯基甲基、胺甲醯基乙基)、胺基-C1-C6-烷基(特定言之胺基丙基、胺基丁基)、C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基(特定言之甲基胺基丙基、甲基胺基丁基)、C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基(特定言之二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基)、C2-C8-烯基(特定言之乙烯基、烯丙基、丁烯基)、C3-C7-環烷基(特定言之環戊基、環己基、環庚基)、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基(特定言之環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)、苯基、苯基-C1-C4-烷基(特定言之苯基甲基)，其可視需要經選自下列系列之基團取代：鹵素(特定言之氟、氯、溴或碘)、羥基、C1-C4-烷氧基(特定言之甲氧基或乙氧基)、C1-C4-烷基(特定言之甲基)，及其光學異構物與消旋物。
特別佳為式(I)化合物，其中R1、R3與R5分別獨立為直鏈或分支之C1-C8-烷基(特定言之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、辛基、異辛基、第二辛基)、羥基-C1-C6-烷基(特定言之羥基甲基、1-羥基乙基)、C1-C4-烷醯基氧-C1-C6-烷基(特定言之乙醯氧甲基、1-乙醯氧乙基)、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基(特定言之甲氧基甲基、1-甲氧基乙基)、芳基-C1-C4-烷基氧-C1-C6-烷基(特定言之苯甲基氧甲基、1-苯甲基氧乙基)、C1-C4-烷氧基羰基胺基-C1-C6-烷基(特定言之第三丁氧基羰基胺基丙基、第三丁氧基羰基胺基丁基)、C2-C8-烯基(特定言之乙烯基、烯丙基)、C3-C7- 環烷基(特定言之環戊基、環己基、環庚基)、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基(特定言之環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基)、苯基-C1-C4-烷基(特定言之苯基甲基)，其可視需要經一個或多個如上述之相同或不同基團取代，R2、R4與R6分別獨立為直鏈或分支之C1-C8-烷基(特定言之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、第三庚基、辛基、異辛基、第二辛基)、羥基-C1-C6-烷基(特定言之羥基甲基)、芳基-C1-C4-烷基氧-C1-C6-烷基(特定言之苯甲基氧甲基、1-苯甲基氧乙基)、羧基-C1-C6-烷基(特定言之羧基甲基、羧基乙基)、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基(特定言之甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基)、C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基(特定言之苯甲基氧羰基甲基)、C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基(特定言之甲基胺基丙基、甲基胺基丁基)、C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基(特定言之二甲基胺基丙基、二甲基胺基丁基)、C2-C8-烯基(特定言之乙烯基、烯丙基、丁烯基)、C3-C7-環烷基(特定言之環戊基、環己基、環庚基)、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基(特定言之環戊基甲基、環己基甲基、環庚基-甲基)、苯基、苯基-C1-C4-烷基(特定言之苯基甲基)，其可視需要經一個或多個如上述之相同或不同基團取代，及其光學異構物與消旋物。
極特別佳為式(I)化合物，其中R1、R3與R5分別獨立為直鏈或分支之C1-C8-烷基(特 定言之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、辛基、異辛基、第二辛基)、C1-C8-烯基(特定言之烯丙基)、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基(特定言之環己基甲基)、苯基-C1-C4-烷基(特定言之苯基甲基)，R2、R4與R6分別獨立為直鏈或分支之C1-C8-烷基(特定言之甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、異戊基、第二戊基、己基、異己基、第二己基、庚基、異庚基、第二庚基、辛基、異辛基、第二辛基)、C2-C8-烯基(特定言之乙烯基、烯丙基)、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基(特定言之環己基甲基)、苯基-C1-C4-烷基(特定言之苯基甲基)，其可視需要經一個或多個如上述之相同或不同基團取代，及其光學異構物與消旋物。
可明確述及下列通式(I)化合物，其中基團R1至R6如下列定義：
Me=甲基；Phe=苯基
可進一步述及EP 0 382 173所揭示如下式(IIa)之化合物PF 1022作為縮肽：
亦可述及PCT申請案WO 93/19053所揭示之化合物作為縮肽。
可特別述及WO 93/19053之如下式(IIb)化合物： 其中Z 為N-嗎啉基、胺基、單-或二甲基胺基。
亦可述及如下式(IIc)化合物：
其中R1、R2、R3、R4分別獨立為氫、C1-C10-烷基或芳基(特定言之苯基)，其可視需要經羥基、C1-C10-烷氧基或鹵素取代。
通式(I)與(IIa)、(IIb)與(IIc)化合物為已知者，且可依EP-A-382 173、DE-A 4 317 432、DE-A 4 317 457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718 293、EP-A-872 481、EP-A-685 469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669 343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903 347說明之製法或其類似方法製得。
具有24個環原子之環狀縮肽亦包括通式(IId)化合物
其中R1a、R2a、R11a與R12a分別獨立為C1-8-烷基、C1-8-鹵烷基、C3-6-環烷基、芳烷基、芳基，R3a、R5a、R7a、R9a分別獨立為氫或直鏈或分支之C1-8- 烷基，其可視需要經羥基、C1-4-烷氧基、羧基、、羧 醯胺、、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4-烷基 硫取代，且為可經鹵素、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代之芳基或芳烷基，R4a、R6a、R8a、R10a分別獨立為氫、直鏈C1-5-烷基、C2-6-烯基、C3-7-環烷基，其分別可視需要經羥基、C1-4-烷氧基、羧基、羧醯胺、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4-烷基硫取代，且為可經鹵素、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代之芳基或芳烷基，及其光學異構物與消旋物。
較佳為使用式(IId)化合物，其中R1a、R2a、R11a與R12a分別獨立為甲基、乙基、丙基、 異丙基、正-、第二-、第三-丁基或苯基，其可視需要經鹵素、C1-4-烷基、OH、C1-4-烷氧基取代，且為可視需要經苯基所指示之取代基取代之苯甲基或苯乙基；R3a至R10a如上述定義。
特別佳為式(IId)化合物，其中R1a、R2a、R11a與R12a分別獨立為甲基、乙基、丙基、異丙基或正-、第二-、第三-丁基，R3a、R5a、R7a、R9a為氫、直鏈或分支之C1-8-烷基(特定言之甲基、乙基、丙基、異丙基、正-、第二-、第三-丁基)，其分別可視需要經C1-4-烷氧基(特定言之甲氧基、乙氧基)、咪唑基、吲哚基或C1-4-烷基硫(特定言之甲基硫、乙基硫)取代，且進一步為苯基、苯甲基或苯乙基，其分別可視需要經鹵素(特定言之氯)取代，R4a、R6a、R8a、R10a分別獨立為氫、甲基、乙基、正丙基、正丁基、乙烯基、環己基，其分別可視需要經甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、甲基硫、乙基硫取代，且為異丙基、第二丁基，且進一步為可視需要經鹵素取代之苯基、苯甲基或苯乙基。
式(IId)化合物同樣可依EP-A-382 173、DE-A 4 317 432、DE-A 4 317 457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718 293、EP-A-872 481、EP-A-685 469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669 343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903 347說明之製法製得。
根據本發明極特別佳之縮肽為PF 1022 A(參見式(IIa))與安美賽(emodepside)(PF 1022-221，式(IIb)中兩個Z基團均為嗎啉基之化合物)。INN安美賽(emodepside)代表系統名稱為：環[(R)-乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基-(R)-3-(對-嗎啉基苯基)乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基-(R)-乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基-(R)-3-(對-嗎啉基苯基)乳醯基-N-甲基-L-白胺醯基之化合物。
其他合適之驅蠕蟲活性成份為普奎特(praziquantel)或依西太爾(epsiprantel)。此二者長久以來已知為抗內生寄生蟲之活性成份(參見例如：US 4 661 489(針對依西太爾(epsiprantel)與US 4 001 411(針對普奎特(praziquantel))。含普奎特(praziquantel)產品可自商品取得，例如商品名稱為Droncit®。本發明內容中最好使用普奎特(praziquantel)。
在特別佳具體實施例中，縮肽可與普奎特(praziquantel)或依西太爾(epsiprantel)組合使用，以普奎特(praziquantel)為較佳之組合對象。
上述較佳之縮肽亦相對地為較適合或特別適合用於組合中。
在極特別佳具體實施例中，本發明固態醫藥製劑包含普奎特(praziquantel)與PF 1022 A之組合。
另一項極特別佳具體實施例中，本發明固態醫藥製劑包含普奎特(praziquantel)與安美賽(emodepside)之組合。
其他合適之活性成份為大環內酯(特定言之阿維菌素(avermectin)、二氫阿維菌素(avermectin)(抑維菌素 (ivermectin))或美保黴素(milbemycin)。其具有驅蠕蟲效應，而且亦對體外寄生蟲(例如：昆蟲或蟎)顯示程度不一之顯著效應。
阿維菌素(avermectin)之狹義定義特定言之係指8種阿維菌素成份A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a與B2b。實際上，使用例如：稱為阿維菌素之混合物，其基本上包含阿維菌素B1。此外，例如：得拉滅克汀(doramectin)與色拉菌素(selamectin)亦包括在阿維菌素(avermectin)中。
阿巴汀(abamectin)之氫化產物稱為抑維菌素(ivermectin)，相當於22,23-二氫阿維菌素B1。
可述及之美保黴素(milbemycin)為美保黴素B41 D、奈美得汀(nemadectin)、美希得汀(moxidectin)。
另一項極特別佳具體實施例中，本發明固態醫藥製劑包含普奎特(praziquantel)、安美賽(emodepside)與上述一種大環內酯之組合。其中以抑維菌素(ivermectin)極特別適用於本項具體實施例中。
另一類合適之活性成份為止痛劑，如，例如：非類鴉片止痛劑或類鴉片止痛劑。可述及之非類鴉片止痛劑實例為美洛昔康(meloxicam)、卡普吩(carprofen)與美達美唑(metamizole)。可述及之類鴉片止痛劑實例為布林諾吩(buprenorphine)與吩太尼(fentanyl)。
可述及之較佳實例為美達美唑(metamizole)(N-甲基-N-(2,3-二甲基-5-側氧基-1-苯基-3-吡唑啉-4-基)胺基甲磺酸，亦稱為達吡酮(dipyrone))，通常呈其鈉鹽使用。其他醫 藥上可接受之鹽同樣可以使用。美達美唑(metamizole)更精確地說應為具有四種主要代謝物之前藥。其中兩種具有活性，特定言之4-N-甲基胺基安替比林(antipyrine)(4-MAA)與胺基安替比林(antipyrine)(4-AA)。
其他可使用之活性醫藥成份為醫藥上可接受之膦酸衍生物，其通常為適用為代謝刺激劑與加強劑之有機化合物，特別針對生產性與畜養性動物。可述及之較佳實例為長久以來已知之化合物：托定弗(toldimfos)，特定言之布塔吩(butaphosphan)(例如：用於產品Catosal®中)，其特別適用為礦物質(磷)補充劑。
活性成份依其結構而定，可呈立體異構物型或立體異構物混合物，例如：對映異構物或消旋物。立體異構物之混合物及純立體異構物二者均可用於本發明。
若適當時亦可使用：活性成份與醫藥上可接受之酸或鹼形成之鹽類，及溶合物，尤指活性成份或其鹽之水合物。
較佳具體實施例中，本發明製劑為錠劑。
該製劑包含緩釋聚合物，其可為水可膨脹之聚合物。由於水可膨脹之聚合物會在水之存在下形成凝膠，因此其亦稱為“形成凝膠之聚合物”。可述及之實例為：脫乙醯殼多醣、關華豆膠與聚乙酸乙烯酯。較適用於本發明之水可膨脹之聚合物為聚乙烯吡咯啶酮或其衍生物，但亦適合使用聚乙烯吡咯啶酮與聚乙烯吡咯啶酮衍生物之混合物。然而，以聚乙烯吡咯啶酮特別適用。
亦宜組合使用聚乙烯吡咯啶酮與其他合適之聚合物， 其實例可述及BASF之Kollidon® SR。其包括含噴霧乾燥之聚乙酸乙烯酯(重量平均分子量為約450 000)與可溶性聚乙烯吡咯啶酮(Povidone K 30)依比例8：2形成之混合物。
可述及之合適聚乙烯吡咯啶酮衍生物實例為交聯聚乙烯吡咯啶酮(copovidone)(例如：BASF之Kollidon VA 64)。其係乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯依比例6：4形成之共聚物。
聚乙烯吡咯啶酮(povidones，PVP)為適用於具有延釋作用之固態醫藥製劑之自商品取得之親水性聚合物。可自商品取得各種不同PVP。通常使用相當低分子量PVP作為錠劑之結合劑。PVP於水性介質中膨脹並浸蝕。然而，含PVP錠劑似乎不會如同例如：纖維素醚類一般形成黏性凝膠層。根據吾等之活體外試驗，含PVP之錠劑即使在水性介質中亦不會黏著。當投與許多錠劑時，在胃腸道中凝集之危險性會降低。亦可使用具有不同分子量之PVP，以改變在指定範圍內釋放之動力學。
所使用之聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物最好可溶於水中。此時，聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物通常呈線性，且未交聯。
聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物之K值通常為至少17。
聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物之K值係與黏度及分子量具相關性，且可採用本身已知方法測定。若有疑問時，可採用來自歐洲藥典(European Pharmacopeia(Ph. Eur.))之K值數據。
較適用為K值為17至90，特別佳為25至90之聚乙烯吡咯啶酮及/或聚乙烯吡咯啶酮衍生物。
所製成配製物通常包含10至50%重量比，較佳為15至40%重量比，特別佳為25至35%重量比之聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物或其混合物。
較佳具體實施例中，使用具有一個較短鏈及一個較長鏈之聚乙烯吡咯啶酮與/或聚乙烯吡咯啶酮衍生物。特別適合以此方式調整釋放特性，因為可使用短鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物達到相當快速釋放，而較長鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物則可達到較緩慢釋放。較長鏈與較短鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物之比例通常在1：10份重量比至僅單獨使用較長鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物之範圍內變化。精準比例應依據所使用活性成份之擴散性質調整。容易溶於水中之活性成份，如，例如：美達美唑(metamizole)很容易自凝膠擴散流出。此時，不需要使用或使用相當少量短鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物即可達到合適之釋放動力學。因此，較佳具體實施例中，長鏈對短鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物之比例在至少5：1重量比至僅使用長鏈聚乙烯吡咯啶酮之範圍內，較佳比例為至少10：1重量比。
不易溶於水中之活性成份，如：安美賽(emodepside)或普奎特(praziquantel)，自凝膠擴散流出之速度較慢，且基 本上在凝膠浸蝕時才釋放。因此建議此時使用較高比例之短鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物，以達到所需之釋放動力學。因此，另一項較佳具體實施例中，長鏈對短鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物之比例在1：1至5：1，較佳為2：1至4：1重量比之範圍內。
短鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物之K值通常為17至40，較佳為17至30，特別佳為約25。
較長鏈聚乙烯吡咯啶酮或聚乙烯吡咯啶酮衍生物之K值通常高於40，較佳為60至120，特別佳為約90。
有關上述聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮衍生物與特定混合物之詳細說明可參見下列書籍：V.Bühler,“Kollidon,Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry，“，再版第9版，德國BASF Pharma Ingredients藥廠，2008。
可採用水溶性賦形劑如，例如：聚乙二醇、乳糖(尤指乳糖單水合物)或多元醇，例如：甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇或上述賦形劑之混合物調整本發明製劑之釋放速率；若適當時，此等賦形劑之含量通常在1至20%(m/m)，較佳為5至15%(m/m)。
本發明製劑之釋放特性最好可進一步藉由添加崩解劑來改變，如，例如：澱粉、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、澱粉乙醇酸鈉、交聯聚乙烯吡咯啶酮(crospovidones，如，例如：®Kollidon CL)。不一定需要使用上述水溶性賦形劑。較佳崩解劑為交聯羧甲基纖維 素鈉，亦較佳崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮。若使用崩解劑時，其用量通常至高5%(m/m)，較佳為0.1至3%(m/m)，特別佳為0.5至1.5%(m/m)。
整體可能採用上述方式達到高度可再現性之生體可用率，而且在糞便中發現未崩解或部份崩解之錠劑之風險極低。
適合固態製劑(例如：錠劑)之填料為一般填料，如，例如：碳酸鹽類，如碳酸鈣、碳酸氫鹽、氯化鈉、氧化鋁、矽石、礬土、磷酸鹽(尤指磷酸鈣)或有機填料，如：乳糖或微晶纖維素。以無水磷酸氫鈣較適用。微晶纖維素同樣較佳。亦可能組合不同填料。(該或該等)填料總量通常為5至80%(m/m)，較佳為10至70%(m/m)，特別佳為20至60%(m/m)。
本發明固態醫藥製劑除了活性成份(群)與其他上述成份外，若適當時，可進一步包含賦形，例如：助滑劑，例如：二氧化矽膠體，如：Aerosil®、氫化植物油、硬脂酸、滑石或其混合物，其含量通常為0.1至2%(m/m)，較佳為0.5至1%(m/m)。若適當時，可包含潤滑劑，如，例如：硬脂酸鎂，其含量通常為0.3至2%(m/m)，較佳為0.5至1.5%(m/m)。
為了改善適口性，在較佳具體實施例中可添加風味劑及/或調味劑。
合適之肉風味劑為來自牛、禽、羊或豬之乾燥肝粉，較佳為來自豬或禽類，及其他風味劑。較佳具體實施例中， 合適之調味劑與風味劑為經過特別加工之蛋白質、脂肪與碳水化合物之混合物；可特別述及Pharma Chemie(Syracuse,Nebraska,USA)之人造牛肉風味劑(Artificial Beef Flavor®)。人造牛肉風味劑(Artificial Beef Flavor®)為再添加蛋白質之豬肝抽出物。另一項較佳施例中，亦可使用乾燥之肝粉。風味劑或調味劑在本發明配製物中之用量占所製成配製物總量之1-40%重量比，較佳為5-30%重量比，特定言之10-25%重量比。此時之百分比數據為占所製成配製物之重量百分比。
本發明製劑製法為例如：由活性混合或製粒，然後壓縮成錠劑。以濕式製粒法較佳。最好在製粒後才混合添加風味劑或調味劑、崩解劑、助滑劑與潤滑劑，然後將混合物壓成錠劑。
本發明製劑之活體外釋放性可採用一般釋放裝置測定，明確言之，採用美國藥典(US Pharmacopeia(USP))，在沉降條件下，採用槳板試驗測定。“沉降條件”係藥學上常用之名詞，限定所選用釋放介質之性質與用量，以使三倍量之相關活性成份可溶解於其中。釋放介質之最高量為900ml。該介質包含水作為基本成份，若適當時，可在其中添加界面活性劑，以改善溶解性。可使用常用之緩衝劑調整至使其中相關活性成份達最佳穩定性之pH。本發明配製物之目標為在活體外，使至少80%，較佳為至少85%，特定言之至少90%活性成份於1至6小時內，較佳為1至5小時內，特別佳為1.5至5小時內釋放。在37℃與75rpm 下進行測定。若自含縮肽配製物中釋放縮肽，如：安美賽(emodepside)時，釋放介質之pH為3.0(磷酸氫二鈉二水合物/檸檬酸單水合物緩衝劑)，且添加0.5%硫酸月桂基酯鈉。每單位包含至高10mg安美賽(emodepside)之配製物體積為500ml。沉降條件必需配合此等包含較高量安美賽(emodepside)之單位(例如：錠劑)。因此，30mg單位需要900ml介質。
若為含美達美唑(metamizole)之製劑時，測定活體外釋放性之條件如下：pH 6.8(磷酸鹽緩衝劑，USP標準釋放介質)，900ml。
本發明製劑適用於人類及供生產與飼養之牲畜、動物園、實驗室、實驗動物與寵物動物之動物管理與動物飼養。
供生產與飼養之牲畜包括哺乳動物，如，例如：牛、馬、羊、豬、山羊、駱駝、水牛、驢、兔、歐洲鹿、馴鹿，毛皮動物如，例如：貂、灰鼠、浣熊，鳥類，如，例如：雞、鵝、火雞、鴨、駝鳥。
實驗室與實驗動物包括小白鼠、大鼠、天竺鼠、黃金倉鼠、狗與貓。
寵物動物包括狗與貓。以貓及尤其狗特別適用。
較佳具體實施例中，該製劑包含如上述驅蠕蟲活性成份。因此其適合控制發生在人類及供生產與飼養之牲畜、動物園、實驗室、實驗動物與寵物動物之動物管理與動物飼養之病原性內生寄生蟲。依所使用活性成份而定，其應可有效針對害蟲之所有或有些發展階段，針對抗性與正常 敏感性型態。控制病原性寄生蟲之目的在於減少疾病、死亡及降低之生產力(例如：肉、乳、毛、皮、蜂蜜，等等之生產)，因此使用該等活性成份應可以更經濟且簡單地管理牲畜。病原性內生寄生蟲包括絛蟲、吸蟲、線蟲、棘頭蟲：擬葉目，例如：裂頭絛蟲(Diphyllobothrium spp.)、旋宮絛蟲(Spirometra spp.)、頭裂絛蟲(Schistocephalus spp.)、舌狀絛蟲(Ligula spp.)、突盤絛蟲(Bothridium spp.)、絛蟲(Diphlogonoporus spp.)。
圓葉目(Cyclophyllidea)，例如：中殖孔絛蟲(Mesocestoides spp.)、裸頭絛蟲(Anoplocephala spp.)、副裸頭絛蟲(Paranoplocephala spp.)、莫尼茨絛蟲(Moniezia spp.)、坦賽尼絛蟲(Thysanosomsa spp.)、曲子宮絛蟲(Thysaniezia spp.)、無卵黃腺絛蟲(Avitellina spp.)、絛蟲(Stilesia spp.)、希脫絛蟲(Cittotaenia spp.)、安得拉絛蟲(Andyra spp.)、伯特絛蟲(Bertiella spp.)、肉絛蟲(Taenia spp.)、胞蟲(Echinococcus spp.)、泡尾絛蟲(Hydatigera spp.)、戴文絛蟲(Davainea spp.)、雷氏絛蟲(Raillietina spp.)、孢膜絛蟲(Hymenolepis spp.)、絛蟲(Echinolepis spp.)、絛蟲(Echinocotyle spp.)、絛蟲(Diorchis spp.)、複殖器絛蟲(Dipylidium spp.)、絛蟲(Joyeuxiella spp.)、絛蟲(Diplopylidium spp.)。
單殖吸蟲亞綱，例如：三代蟲(Gyrodactylus spp.)、指環蟲(Dactylogyrus spp.)、多盤蟲(Polystoma spp.)。
複殖吸蟲亞綱，例如：複口吸蟲(Diplostomum spp.)、 雙穴吸蟲(Posthodiplostomum spp.)、血吸蟲(Schistosoma spp.)、毛畢吸蟲(Trichobilharzia spp.)、吸蟲(Ornithobilharzia spp.)、吸蟲(Austrobilharzia spp.)、住血吸蟲(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸蟲(Leucochloridium spp.)、吸蟲(Brachylaima spp.)、棘口吸蟲(Echinostoma spp.)、棘口吸蟲(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸蟲(Echinochasmus spp.)、低頸吸蟲(Hypoderaeum spp.)、片形吸蟲(Fasciola spp.)、吸蟲(Fasciolides spp.)、薑片蟲(Fasciolopsis spp.)、吸蟲(Cyclocoelum spp.)、吸蟲(Typhlocoelum spp.)、雙口吸蟲((Paramphistomum spp.)、杯殖吸蟲(Calicophoron spp.)、吸蟲(Cotylophoron spp.)、吸蟲(Gigantocotyle spp.)、菲策吸蟲(Fischoederius spp.)、吸蟲(Gastrothylacus spp.)、背孔吸蟲(Notocotylus spp.)、吸蟲(Catatropis spp.)、斜睾吸蟲(Plagiorchis spp.)、前殖吸蟲(Prosthogonimus spp.)、雙腔吸蟲(Dicrocoelium spp.)、闊盤吸蟲(Eurytrema spp.)、鮭吸蟲(Troglotrema spp.)、併殖吸蟲(Paragonimus spp.)、吸蟲(Collyriclum spp.)、隱孔吸蟲(Nanophyetus spp.)、肝吸蟲(Opisthorchis spp.)、支睪吸蟲(Clonorchis spp.)、次睾吸蟲(Metorchis spp.)、異形吸蟲(Heterophyes spp.)、異形吸蟲(Metagonimus spp.)。
嘴刺目，例如：毛首鞭形綫蟲(Trichuris spp.)、毛細線蟲(Capillaria spp.)、鞭蟲(Trichomosoides spp.)、旋毛蟲(Trichinella spp.)。
小桿目，例如：細絲線蟲(Micronema spp.)、桿線蟲 (Strongyloides spp.)。
圓線蟲目，例如：圓蟲(Strongylus spp.)、裸頭絛蟲(Triodontophorus spp.)、圓蟲(Oesophagodontus spp.)、毛樣線蟲(Trichonema spp.)、圓線蟲(Gyalocephalus spp.)、圓線蟲(Cylindropharynx spp.)、杯口線蟲(Poteriostomum spp.)、圓線蟲(Cyclococercus spp.)、圓線蟲(Cylicostephanus spp.)、管口線蟲(Oesophagostomum spp.)、夏伯特線蟲(Chabertia spp.)、豬腎蟲(Stephanurus spp.)、鉤蟲(Ancylostoma spp.)、彎口線蟲(Uncinaria spp.)、仰口線蟲(Bunostomum spp.)、球首線蟲(Globocephalus spp.)、比翼線蟲(Syngamus spp.)、線蟲(Cyathostoma spp.)、豬肺蟲(Metastrongylus spp.)、網尾線蟲(Dictyocaulus spp.)、毛細肺蟲(Muellerius spp.)、線蟲(protostrongylus spp.)、新線蟲(Neostrongylus spp.)、線蟲(Cystocaulus spp.)、肺線蟲(Pneumostrongylus spp.)、線蟲(Spicocaulus spp.)、線蟲(Elaphostrongylus spp.)、線蟲(Parelaphostrongylus spp.)、環體線蟲(Crenosoma spp.)、副線蟲(Paracrenosoma spp.)、住血線蟲(Angiostrongylus spp.)、肺蟲(Aelurostrongylus spp.)、肺絲蟲(Filaroides spp.)、副類線蟲(Parafilaroides spp.)、毛圓線蟲(Trichostrongylus spp.)、血矛線蟲(Haemonchus spp.)、奧斯特線蟲(Ostertagia spp.)、馬什胃蟲(Marshallagia spp.)、古伯毛樣線蟲(Cooperia spp.)、細頸線蟲(Nematodirus spp.)、豬圓線蟲(Hyostrongylus spp.)、圓線蟲(Obeliscoides spp.)、裂口線蟲(Amidostomum spp.)、圓線 蟲(Ollulanus spp.)。
蟯蟲目，例如：蟯蟲(Oxyuris spp.)、蟯蟲(Enterobius spp.)、蟯蟲(Passalurus spp.)、盲腸蟯虫(Syphacia spp.)、大腸蟯蟲(Aspiculuris spp.)、盲腸蟲(Heterakis spp.)。
蛔蟲目，例如：蛔線蟲(Ascaris spp.)、小蛔蟲(Toxascaris spp.)、蛔蟲(Toxocara spp.)、副蛔蟲(Parascaris spp.)、海獸胃線蟲(Anisakis spp.)、蛔蟲(Ascaridia spp.)。
旋尾目，例如：棘口線蟲(Gnathostoma spp.)、泡翼線蟲(Physaloptera spp.)、眼蟲(Thelazia spp.)、食道蟲(Gongylonema spp.)、胃線蟲(Habronema spp.)、副柔線蟲(Parabronema spp.)、德斯線蟲(Draschia spp.)、龍線蟲(Dracunculus spp.)絲蟲目，例如：絲狀蟲(Stephanofilaria spp.)、副絲蟲(Parafilaria spp.)、絲蟲(Setaria spp.)、羅阿絲蟲(Loa spp.)、心絲蟲(Dirofilaria spp.)、絲蟲(Litomosoides spp.)、布魯線蟲(Brugia spp.)、吳策蟲(Wuchereria spp.)、蟠尾絲蟲(Onchocerca spp.)鉤頭蟲目，例如：細頸棘頭蟲(Filicollis spp.)、念珠棘頭蟲(Moniliformis spp.)、大鉤頭蟲(Macracanthorhynchus spp.)、鉤頭蟲(Prosthenorchis spp.)。
本發明組合物特別適用於：貓弓首蛔蟲(Toxocara cati)、犬小蛔蟲(Toxascaris leonine)、管形鉤口線蟲(Ancylostoma tubaeforme)、犬絛蟲(Dipylidium caninum)、貓絛蟲(Taenia taeniaeformis)與多房棘球絛蟲(Echinococcus multilocularis)。
該製劑原則上亦適合包含其他適用於治療該個別活性成份本身已知之適應症之活性成份。
可使用止痛劑(如：美達美唑(metamizole))例如：用於治療溫和及中度至嚴重之疼痛，例如：創傷後疼痛(例如：鈍器創傷、扭傷變形)、手術周邊疼痛、手術後疼痛、腫瘤疼痛、骨關節炎疼痛、腱病變、腹部軟組織疼痛、老年牙痛。
可用於預防與醫療。
實例 A. 配製物實例
下列實例製法為混合無水磷酸氫鈣、聚乙烯吡咯啶酮90(及若適當時，交聯聚乙烯吡咯啶酮64)，及占總量一部份之聚乙烯吡咯啶酮25與微晶纖維素，然後混合添加安美賽(emodepside)與普奎特(praziquantel)。混合物使用第二份聚乙烯吡咯啶酮25之水溶液製成顆粒，於流化床製粒機中，在低於110℃之溫度下乾燥。顆粒過篩，與人造牛肉風味劑、交聯羧甲基纖維素鈉、二氧化矽膠體及硬脂酸鎂混合。
依此方式所得材料可壓縮成錠劑。
實例1
3.00mg安美賽
15.00mg普奎特
19.20mg無水磷酸氫鈣
37.80mg微晶纖維素
31.50mg人造牛肉風味劑(PC 0125,Pharma Chemie Inc.,Syracuse/USA)
36.00mg聚乙烯吡咯啶酮90(K值90之聚乙烯吡咯啶酮)
12.90mg聚乙烯吡咯啶酮25(K值25之聚乙烯吡咯啶酮)
0.90mg無水二氧化矽膠體
1.20mg交聯羧甲基纖維素鈉(sodium croscarmellose)
1.50mg硬脂酸鎂
實例2
10.00mg安美賽
50.00mg普奎特
64.00mg無水磷酸氫鈣
126.00mg微晶纖維素
105.00mg人造牛肉風味劑(PC 0125,Pharma Chemie Inc.,Syracuse/USA)
120.00mg聚乙烯吡咯啶酮90(K值90之聚乙烯吡咯啶酮)
43.00mg聚乙烯吡咯啶酮25(K值25之聚乙烯吡咯啶酮)
3.00mg無水二氧化矽膠體
4.00mg交聯羧甲基纖維素鈉
5.00mg硬脂酸鎂
實例3
10.00mg安美賽
50.00mg普奎特
64.00mg無水磷酸氫鈣
126.00mg微晶纖維素
37.50mg人造牛肉風味劑(PC 0125,Pharma Chemie Inc.,Syracuse/USA)
40.00mg聚乙烯吡咯啶酮90(K值90之聚乙烯吡咯啶酮)
42.00mg聚乙烯吡咯啶酮25(K值25之聚乙烯吡咯啶酮)
2.00mg無水二氧化矽膠體
4.00mg交聯羧甲基纖維素鈉(sodium croscarmellose®)
3.75mg硬脂酸鎂
實例4
500.00mg美達美唑鈉
300.00mg微晶纖維素
300.00mg聚乙烯吡咯啶酮90(K值90之聚乙烯吡咯啶酮)
10.00mg無水二氧化矽膠體
10.00mg硬脂酸鎂
實例5
1000.00mg美達美唑鈉
600.00mg微晶纖維素
600.00mg聚乙烯吡咯啶酮90(K值90之聚乙烯吡咯啶酮)
20.00mg無水二氧化矽膠體
20.00mg硬脂酸鎂
278.00mg乾燥之肝粉
實例6
10.00mg安美賽
50.00mg普奎特
64.00mg無水磷酸氫鈣
126.00mg微晶纖維素
105.00mg人造牛肉風味劑(PC 0125,Pharma Chemie Inc.,Syracuse/USA)
90.00mg聚乙烯吡咯啶酮90(K值90之聚乙烯吡咯啶酮)
30.00mg交聯聚乙烯吡咯啶酮64(來自BASF之Kollidon® VA 64，乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯依比例6：4形成之共聚物)
43.00mg聚乙烯吡咯啶酮25(K值25之聚乙烯吡咯啶酮)
3.00mg無水二氧化矽膠體
4.00mg交聯羧甲基纖維素鈉
5.00mg硬脂酸鎂
實例7
10.00mg安美賽
50.00mg普奎特
64.00mg無水磷酸氫鈣
126.00mg微晶纖維素
105.00mg人造牛肉風味劑(PC 0125,Pharma Chemie Inc.,Syracuse/USA)
30.00mg聚乙烯吡咯啶酮90(K值90之聚乙烯吡咯啶酮)
90.00mgof交聯聚乙烯吡咯啶酮64(來自BASF之Kollidon® VA 64，乙烯基吡咯啶酮與乙酸乙烯酯依 比例6：4形成之共聚物)
43.00mg聚乙烯吡咯啶酮25(K值25之聚乙烯吡咯啶酮)
3.00mg無水二氧化矽膠體
4.00mg交聯羧甲基纖維素鈉
5.00mg硬脂酸鎂
對照實例(不根據本發明之配製物)
5.00mg安美賽
50.00mg普奎特
30.00mg無水磷酸氫鈣
63.00mg微晶纖維素
35.00mg人造牛肉風味劑
92.00mg羥丙基纖維素M(HPC-M，來自日本Nisso公司)
1.00mg無水二氧化矽膠體
3.00mg硬脂酸鎂
採用對照實例之配製物製造之錠劑於USP釋放試驗中，在12小時內釋放>80%活性成份。使用狗進行之實驗中，在糞便中發現未完全溶解之錠劑與錠劑殘餘物。當投與許多錠劑時，會黏著並凝集。
活體外釋放性
本發明製劑之活體外釋放性係採用美國藥典(US Pharmacopeia(USP))之槳板試驗法，於沉降條件下測定。
圖1出示各種不同安美賽/普奎特錠劑之結果：“小粒”代表實例1之錠劑
“中粒”代表實例2之錠劑
“大粒”代表每錠含有30mg安美賽與150mg普奎特之較大粒錠劑。錠劑之組成百分比與實例1及2相同。
測定條件：37℃，75rpm，pH 3.0之水性介質(磷酸氫二鈉二水合物/檸檬酸單水合物緩衝劑)，0.5%硫酸月桂基酯鈉。小粒與中粒錠劑使用500ml釋放介質，大粒錠劑則使用900ml。
圖1出示所有錠劑在1至5小時後均釋放90%以上。
A. 生物實例 I.藥物動力學試驗
對空腹的狗投與試驗醫藥。在不同時間點測定血漿中活性成份或活性成份群之濃度。
圖2出示投與實例2錠劑後之結果。其中可見含普奎特及特別是含安美賽之錠劑在血漿中之濃度均顯著延緩下降。
II. 美達美唑(metamizole)錠劑配製物與市售靜脈內投藥用溶液之比較
取6隻狗(體重9.9-11.1kg)分成兩組，每組3隻狗。其中一組經靜脈內投與市售之美達美唑注射配製物Metapyrin®，劑量500mg/隻狗。第二組經口投與呈實例4配製物型式之美達美唑，劑量同樣為500mg/隻狗。狗在接受投藥時呈空腹狀態。
圖3出示投藥後之血漿中美達美唑濃度，所出示美達美唑[4-MAA+4-AA]濃度係由血清中兩種主要活性代謝物 4-MAA與4-AA之總濃度依據這兩種代謝物之分子量計算測得。
III. 經口投與1或2粒美達美唑錠劑後之血漿濃度
圖4出示空腹的狗在經口投與1或2粒實例4美達美唑錠劑後之血清中美達美唑[4-MAA+4-AA]平均濃度。其中可見該血漿濃度與投藥劑量極具相關性。
圖1 顯示各種安美賽/普奎特錠劑之試管內釋出試驗結果。所有錠劑在1至5小時後達到多於90%之釋出。
圖2 顯示投予實例2錠劑後之結果。
圖3 顯示投要後之血漿中美達美唑濃度，所顯示美達美唑[4-MAA+4-AA]濃度係由血清中兩種主要活性代謝物4-MAA與4-AA之總濃度依據這兩種代謝物之分子量計算測得。
圖4 顯示空腹的狗在經口投予1或2粒實例4美達美唑錠劑後之血清中美達美唑[4-MAA+4-AA]平均濃度

Claims (14)

  1. 一種延釋固態醫藥製劑，其包含：a. 至少一種醫藥活性成份，b. 10至50%重量比之聚乙烯吡咯啶酮與/或交聯聚乙烯吡咯啶酮(copovidone)，聚乙烯吡咯啶酮與/或交聯聚乙烯吡咯啶酮為下列之混合物：i. 短鏈聚乙烯吡咯啶酮或交聯聚乙烯吡咯啶酮之K值為17至40，ii. 長鏈聚乙烯吡咯啶酮或交聯聚乙烯吡咯啶酮之K值高於40，c. 至少一種填料。
  2. 根據申請專利範圍第1項之固態醫藥製劑，其另外包含崩解劑。
  3. 根據申請專利範圍第2項之固態醫藥製劑，其包含最多為5%(m/m)之崩解劑。
  4. 根據申請專利範圍第1項之固態醫藥製劑，其包含下列縮肽：式(I)之化合物 其中R1、R3與R5分別獨立為直鏈或分支之C1-C8-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷醯基氧-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C4-烷基氧-C1-C6-烷基、氫硫基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基硫-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基、胺甲醯基-C1-C6-烷基、胺基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基、C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基、胍基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基胺基-C1-C6-烷基、9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)胺基-C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、苯基-C1-C4-烷基，其可視需要經選自下列系列之基團取代：鹵素、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基，R2、R4與R6分別獨立為直鏈或分支之C1-C8-烷基、羥基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷醯基氧-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基、芳基-C1-C4-烷基氧-C1-C6-烷基、氫 硫基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基硫-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基亞磺醯基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基磺醯基-C1-C6-烷基、羧基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基、C1-C4-芳基烷氧基羰基-C1-C6-烷基、胺甲醯基-C1-C6-烷基、胺基-C1-C6-烷基、C1-C4-烷基胺基-C1-C6-烷基、C1-C4-二烷基胺基-C1-C6-烷基、C2-C8-烯基、C3-C7-環烷基、C3-C7-環烷基-C1-C4-烷基、苯基、苯基-C1-C4-烷基，其可視需要經選自下列系列之基團取代：鹵素、羥基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷基，或式(IIa)之化合物PF 1022 或式(IIb)之化合物 其中Z為N-嗎啉基、胺基、單-或二甲基胺基，或式(IIc)化合物 其中R1、R2、R3、R4分別獨立為氫、C1-C10-烷基或芳基，其可視需要經羥基、C1-C10-烷氧基或鹵素取代，或式(IId)化合物 其中R1a、R2a、R11a與R12a分別獨立為C1-8-烷基、C1-8-鹵烷基、C3-6-環烷基、芳烷基、芳基，R3a、R5a、R7a、R9a分別獨立為氫或直鏈或分支之C1-8-烷基，其可視需要經羥基、C1-4-烷氧基、羧基、羧醯胺、咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4-烷基硫取代，且為可經鹵素、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代之芳基或芳烷基，R4a、R6a、R8a、R10a分別獨立為氫、直鏈C1-5-烷基、C2-6-烯基、C3-7-環烷基，其分別可視需要經羥基、C1-4-烷氧基、羧基、羧醯胺、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4-烷基硫取代，且為可經鹵素、羥基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代之芳基或芳烷基，及其光學異構物與消旋物。
  5. 根據申請專利範圍第4項之固態醫藥製劑，其包含安美賽(emodepside)。
  6. 根據申請專利範圍第5項之固態醫藥製劑，其包含安美賽(emodepside)與普奎特(praziquantel)。
  7. 根據申請專利範圍第1項之固態醫藥製劑，其包含止痛劑。
  8. 根據申請專利範圍第7項之固態醫藥製劑，其包含美達美唑(metamizole)。
  9. 根據申請專利範圍第1項之固態醫藥製劑，其包含大環內酯。
  10. 根據申請專利範圍第9項之固態醫藥製劑，其包含抑維菌素(ivermectin)。
  11. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之固態醫藥製劑，其包含選自托定弗(toldimfos)及布塔吩(butaphosphan)之醫藥上可接受之膦酸衍生物。
  12. 根據申請專利範圍第11項之固態醫藥製劑，其包含布塔吩(butaphosphan)。
  13. 根據申請專利範圍第4至6項中任一項之固態醫藥製劑，其特徵在於其在美國藥典(US Pharmacopeia)之槳板試驗中，於沉降條件下，在37℃及每分鐘75轉下，於1至6小時內釋放80%縮肽，所使用之釋放介質為pH 3.0之磷酸氫二鈉二水合物/檸檬酸單水合物緩衝劑，及0.5%硫酸月桂基酯鈉。
  14. 根據申請專利範圍第8項之固態醫藥製劑，其特徵在 於其在美國藥典(US Pharmacopeia)之槳板試驗中，於沉降條件下，在37℃及每分鐘75轉下，於1至6小時內釋放80%美達美唑，所使用之釋放介質為PH 6.8之磷酸鹽緩衝劑(USP標準釋放介質)。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102258769B1 (ko) * 2011-10-14 2021-06-01 지엘팜텍주식회사 장용소화효소제 및 그 제조방법
KR101979049B1 (ko) * 2011-12-21 2019-05-15 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 무정형 에모뎁시드를 함유하는 제제
KR101400791B1 (ko) * 2012-10-04 2014-05-29 주식회사대성미생물연구소 동물용 복합 기능성 항생제 조성물
NZ708741A (en) * 2012-12-19 2019-11-29 Bayer Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
WO2016141065A1 (en) * 2015-03-03 2016-09-09 Kindred Biosciences, Inc. Compositions and methods for treatment and prevention of pyrexia in horses
RU2717545C2 (ru) * 2015-04-02 2020-03-24 Мериал, Инк. Комбинации противоглистных агентов и способы их применения
AR104714A1 (es) 2015-05-20 2017-08-09 Merial Inc Compuestos depsipeptídicos como antihelmínticos
KR102427124B1 (ko) 2015-12-28 2022-07-28 뵈링거 잉겔하임 애니멀 헬스 유에스에이 인코포레이티드 구충성 뎁시펩티드 화합물
JP6359234B2 (ja) * 2016-06-09 2018-07-18 Ｄｓファーマアニマルヘルス株式会社 動物用徐放性製剤組成物
CA3044038A1 (en) 2016-11-16 2018-05-24 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Anthelmintic depsipeptide compounds
CN108888598A (zh) * 2018-08-01 2018-11-27 江西成必信生物科技有限公司 口服易吸收的布他磷及其制备方法
JP7268340B2 (ja) 2018-12-06 2023-05-08 コニカミノルタ株式会社 ３ｄプリンター成形用樹脂組成物及びそれを用いた成形体とその製造方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2362539C2 (de) 1973-12-17 1986-05-07 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt 2-Acyl-4-oxo-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino[2,1-a]isochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
EP0134984B1 (en) 1983-07-16 1988-07-13 Beecham Group Plc Benzazepine and benzoxazepine derivatives
NO176766C (no) * 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
US5120548A (en) * 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
NL9000238A (nl) * 1990-01-31 1991-08-16 Aesculaap Bv Veterinair fenytoinepreparaat.
DE4139963A1 (de) * 1991-12-04 1993-06-09 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen, De Redispergierbares dispersionspulver aus n-vinylpyrrolidon-vinylacetat-copolymerisat, dessen herstellung und verwendung
EP0634408B1 (en) 1992-03-17 2002-01-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide derivative, production thereof and use thereof
SE501389C2 (sv) * 1992-04-24 1995-01-30 Leiras Oy Farmaceutiskt preparat och förfarande för dess framställning
DE4317458A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU666563B2 (en) * 1992-08-07 1996-02-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Preparation of 19-nor-vitamin D compounds
PL175026B1 (pl) * 1992-09-18 1998-10-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Preparat typu hydrożelu o przedłużonym działaniu
CN1073560C (zh) 1993-02-19 2001-10-24 明治制果株式会社 环缩酚酸肽pf1022衍生物
DE4317432A1 (de) * 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
DE4317457A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
EP0718293B1 (en) 1993-09-06 2002-03-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclodepsipeptide compound
DE4401389A1 (de) 1994-01-19 1995-07-20 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 12 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 12 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4406025A1 (de) 1994-02-24 1995-08-31 Bayer Ag Milchsäure-haltige cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen als endoparasitizide Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5747446A (en) * 1994-03-22 1998-05-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Modified polypeptides with increased biological activity
ES2163504T5 (es) * 1994-05-06 2008-05-16 Pfizer Inc. Formas de dosificacion de liberacion controlada de azitromicina.
DE4437198A1 (de) * 1994-10-18 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden
DE69637876D1 (de) 1995-06-30 2009-04-30 Astellas Pharma Inc Ng und zwischenprodukt dafür
DE19531684A1 (de) * 1995-08-29 1997-03-06 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit kontrollierter Freisetzung
CN1082051C (zh) * 1995-09-22 2002-04-03 明治制果株式会社 新的环缩肽pf1022物质的衍生物
DE19545639A1 (de) * 1995-12-07 1997-06-12 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von substituierten Arylmilchsäure-haltigen Cyclodepsipeptiden mit 24 Ringatomen
AUPP279698A0 (en) * 1998-04-03 1998-04-30 Sunscape Developments Limited Sustained release formulation
IT1303693B1 (it) * 1998-11-03 2001-02-23 Formenti Farmaceutici Spa Composizioni a rilascio controllato di metamizolo.
DE19920415A1 (de) * 1999-05-04 2000-11-09 Hexal Ag Metamizol enthaltende, kontrolliert freisetzende pharmazeutische Zusammensetzung
UY26615A1 (es) * 2000-03-16 2001-10-25 Pfizer Prod Inc Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
DE10031044A1 (de) * 2000-06-26 2002-01-03 Bayer Ag Endoparasitizide Mittel zur freiwilligen oralen Aufnahme durch Tiere
JP4426286B2 (ja) * 2001-07-10 2010-03-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ０次、０次−二相性、上昇型又は下降型薬物放出のための薬物送達システム
US20030190343A1 (en) * 2002-03-05 2003-10-09 Pfizer Inc. Palatable pharmaceutical compositions for companion animals
DE10212864B4 (de) * 2002-03-22 2005-12-22 Beiersdorf Ag Polymermatrizes umfassend ein Mischsystem zur Löslichkeitsvermittlung von pharmazeutischen Wirkstoffen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
US20040037869A1 (en) * 2002-08-16 2004-02-26 Douglas Cleverly Non-animal product containing veterinary formulations
RS20050741A (en) * 2003-04-02 2007-06-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh., Pharmaceutical compositions for hepatitis c viral protease inhibitors
TR200300510A2 (tr) * 2003-04-18 2004-11-22 Sanovel �La� Sanay� Ve T�Caret A.�. Dağılan alendronat mikropartikül formülasyonu
US20050053658A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-10 Venkatesh Gopi M. Extended release systems for macrolide antibiotics
US7396819B2 (en) * 2003-08-08 2008-07-08 Virbac Corporation Anthelmintic formulations
DE10351448A1 (de) * 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
BRPI0417043A (pt) * 2003-12-01 2007-02-06 Lifecycle Pharma As composição farmacêutica, forma de dosagem sólida, método de manufatura de forma de dosagem sólida, e, uso da composição
DE10358525A1 (de) * 2003-12-13 2005-07-07 Bayer Healthcare Ag Endoparasitizide Mittel zur topischen Applikation
DE102004055316A1 (de) * 2004-11-16 2006-05-18 Bayer Healthcare Ag Verhinderung vertikaler Endoparasiten-Infektionen
AR055106A1 (es) * 2005-08-05 2007-08-08 Osmotica Pharmaceutical Argent Composicion farmaceutica solida de liberacion extendida que contiene carbidopa y levodopa
US8158152B2 (en) * 2005-11-18 2012-04-17 Scidose Llc Lyophilization process and products obtained thereby
AU2007247480B8 (en) * 2006-04-28 2013-04-11 Grunenthal Gmbh Pharmaceutical combination comprising 3- (3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl) -phenol and an NSAID
WO2008013197A1 (en) * 2006-07-26 2008-01-31 Asahi Kasei Chemicals Corporation Spherical crude granule and method for production thereof
DE102006044694A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Krewel Meuselbach Gmbh Perorale feste Schmerzmittelzubereitung
DE102007012644A1 (de) * 2007-03-16 2008-09-18 Bayer Healthcare Ag Stabilisierung von Vitamin B12

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AU2009243759B2 (en) 2015-04-16
PT2285359E (pt) 2012-11-26
US20110046072A1 (en) 2011-02-24
JP5539966B2 (ja) 2014-07-02
RU2010149561A (ru) 2012-06-20

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