KR101663501B1 - 지연 방출성 고체 약제학적 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 동물에 사용하기에 특히 적합한, 활성 성분이 지연 방출되는 고체 약제학적 제제에 관한 것이다.

Description

지연 방출성 고체 약제학적 제제{Solid pharmaceutical formulation with delayed release}
본 발명은 동물에 사용하기에 특히 적합한, 활성 성분이 지연 방출되는 고체 약제학적 제제에 관한 것이다.
다양한 기술을 바탕으로 한 다수의 지속 방출 약제가 인간용으로 이용가능하긴 하지만, 수의약품, 및 특히 고양이 및 개용 수의약품에서 지연 방출 약제(서방성 제제, 지속 방출 제제)는 통상적이지 않다. 그의 주된 한가지 이유는 동물, 특히 고양이 및 개에서 위장관에서의 체류 시간(위장 체류 시간[GITT]), 음식물 영향, 식성 영향, 종류, 크기, 위의 pH, 장 효소, 위장관 침투성 및 활성 성분이 흡수되는 영역이 인간과 달라서이다[S.C. Sutton, Adv. Drug delivery reviews, 56 (2004) 1383-1398]. 개와 인간의 생리적인 차이에 대해 문헌[Dressman, Pharm Res., 3 (1986) 123-131; Schneider et al., J. Med. Chem., 42 (1999) 5072]에 상세히 설명되어 있다. 동물이 통상적인 지속 방출 정제를 경구 섭취하게 되면, 동물들은 이를 씹거나, 작은 크기로 만들므로써 활성 성분이 매우 신속히 방출되어 지속 방출 정제의 실제 목적이 이뤄지지 않는다. 동물이 정제를 씹게 되면 활성 성분의 흡수, 또는 다른 말로 약물동력학 프로파일이 상당히 변경될 수 있다. 이러한 경우를 위해 크기 감소가 활성 성분의 흡수에 최소한으로 영향을 미치도록 제제를 개발하는 것이 과제이다. 따라서, 당업자들에게는 동물에 사용하기 위해 이러한 제제를 개발하는 것이 기술적으로 어려운 문제로 남아 있다. 이와 관련하여, 예를 들면 개의 위에서 기계적인 응력이 인간에서 보다 상당히 크다는 것도 고려해야 한다.
WO 2004/014346호에는 친수성 폴리머 메토셀(Methocel)(하이드록시프로필메틸셀룰로스 "HPMC"), 폴리옥스(Polyox) 및 카보폴(Carbopol)이 사용된 지연 방출성 카프로펜 정제가 기술되어 있다. 정제는 이들이 자체로 서방성을 나타내는 마이크로입자를 함유하고 있다는 원리에 기초한다. 이러한 제제는 제조가 복잡하고, 동물의 위장관에서 생체이용성의 손실없이 적합한 방출 프로파일이 이루어질 수 있는 지가 확실치 않다.
제약 기술자들에게 또 다른 난제는 위 및 소화관에서의 체류 시간이 상당히 다를 수 있다는 것이다. 먹이를 먹은 비글견과 먹지 않은 비글견의 위장관내 체류 시간이 상당히 차이날 수 있다[참조예: Sutton, 인용 텍스트의 도 7 및 8]. 수톤(Sutton)은 정제의 약 80%가 소화관에서의 체류 시간이 24 시간을 초과한다고 보고하였다. 이러한 사실로부터 수톤은 시험관내 방출 시간이 24 시간 미만인 지속 방출 제제의 경우에는, 보통 전체 용량이 개에 의해 흡수될 수 있고 조기 배출되지 않는다고 결론을 내렸다. 위에서의 체류 시간은 또한 약제의 크기와, 관련 동물의 종 및 품종에 좌우된다[참조예: Fix et al., Pharm. Res., 10(1993) 1087 -1089]. 다양한 종 및 품종의 동물에 사용하기에 적합한 제제를 개발하는 것이 과제이다.
제약 기술자들에게 추가의 난제는 활성 성분이 종종 위장관의 특정한 제한 영역에서만 흡수될 수 있다는 것에서 비롯된다. 예를 들어, 활성 성분이 소장에서만 흡수되면, 제제는 또한 소장에서 가능한 완전히 활성 성분을 방출하여야 한다. 위장관에서 제제의 체류 시간 변동은 생체이용성에 영향을 줄 수 있다. 예를 들면, 개에서는 소화관을 통해 특정 시간 간격으로 연동 운동이 일어나며 이는 "하우스키퍼 웨이브(housekeeper wave)"로 칭해지기도 한다; 하우스키퍼 웨이브가 시작되었는지, 또는 후에 개시될 것인지에 따라 체류 시간이 달라지기 때문에, 하우스키퍼 웨이브는 제제의 위장관내 체류 시간에 영향을 줄 수 있다. 위에서 체류 거리 시간은 또한 소비한 음식물의 종류 및 양과, 심지어는 유문환의 크기에 따라서 상당히 달라진다.
우리가 알기로는 개에 이용할 수 있는 서방성 경구용 약제가 아직 시판되지 못하고 있는 이유가 상기와 같은 어려움 때문이 아닌가 한다. 어쨋든, 예를 들면 고양이 및/또는 개에 적합한 서방성 제제를 개발하는 것은 난제이며, 문헌으로부터 이러한 해결책을 직접 도출해낼 수는 없다.
지연 방출을 이루려는 다수의 가능성에 대해서는 알려졌다. 당업자들은 보통 예를 들면, 친수성 겔을 형성하는 셀룰로스 에테르(하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스)와 같은 폴리머를 포함하는 매트릭스 정제가 제약 산업에 통상적인 기계로 제조될 수 있고 생산 조건에도 민감하지 않기 때문에, 이러한 정제를 선호한다. 예를 들면, 개가 이러한 정제를 씹게 될 경우에도 겔-형성 폴리머 때문에 조각들이 부풀어 오르고, 그에 따라서 활성 성분의 직접적인 즉방출이 지연된다.
예를 들면, 개와 같은 동물들은 품종에 따라 크기가 다를 수 있고, 체중이 차이날 수 있다. 따라서, 제조 및 판매가 너무 복잡해서 각각의 크기에 정확히 맞추어진 용량은 시장에서 거의 찾아볼 수 없다. 이는 더 작은 동물을 표적으로 한 정제가 대개 더 큰 동물에도 투여되는 이유이기도 하다. 이 경우, 더 큰 동물에게는 2 이상의 정제를 투여하는 것이 필요하다. 상기 언급된 바와 같은 셀룰로스 에테르 등의 겔-형성 폴리머를 포함하는 친수성 매트릭스 정제의 통상적인 기술이 이용되는 경우, 정제는 위장관의 수성 매질에서 팽창하여 겔 외막(envelope)을 형성한다. 본 발명자들은 이 연구시에 정제의 겔 층이 함께 들러 붙어서 위장관에서 큰 응집체를 형성하게 되는 것을 발견하였다. 이러한 응집체의 표면은 팽창된 개별 정제의 총 표면보다 훨씬 작다. 이에 따라서 응집체의 방출 속도가 개별 정제의 방출 속도보다 실질적으로 작아지게 된다. 이로서, 겔 매트릭스로부터 활성 성분의 시험관내 방출이 더 이상 재현가능해지지 않는다.
선행기술의 권장에 따르면, 정제의 약 80%가 위장관(GITT)내 체류 시간이 적어도 24 시간이기 때문에, 개의 지속 방출 정제를 위해서는 최대 24 시간까지의 방출 시간이 허용될 수 있어야 한다. 그러나, 뜻밖에도, 시험관내에서 약 12 시간동안 활성 성분을 80% 이상으로 방출하는, 셀룰로스 에테르를 기반으로 한 정제가 음식물을 섭취하지 않은 개에 투여된 경우 조차에도, 정제가 부분적으로만 팽창하고 대변에서 건조 코어가 관찰되는 것을 발견하였다. 이는 생체이용성의 감소로 이어진다. 더 큰 동물에게 보통 행해지는 바와 같이 정확한 용량을 이루기 위해 다수의 정제를 투여하는 경우 문제는 더욱 심각해진다. 이 경우 점착성 정제의 응집체가 또한 변에서 발견된다.
맥킨스(McInnes) 등(Pharm Res., 2007년 10월)은 음식물을 섭취한 개와 음식물을 섭취하지 않은 개에서 시험관내 방출 속도가 상이한 두개의 상이한 매트릭스 정제에 대해 조사하였다. 이들은 조사에서 생체내와 시험관내 방출간에 단순한 상관성을 찾을 수 없었다. 이는, 한편으로 대변으로 배출되기 전에 모든 활성 성분을 방출하고, 다른 한편으로는 어려움 없이 복수의 정제로 투여될 수 있는, 지연 방출 정제를 개발하는 것이 쉽지 않음을 분명히 보여준다.
따라서, 본 발명의 목적은 동물이 음식물을 섭취하였는지, 또는 섭취하지 않았는지에 상관없이, 위장관에서 가능한 완전히 용해되고 특정 시간내에 활성 성분을 가능한 완전히 방출하는 지연 방출 정제를 개발하는 것에 있다. 이는 또한, 동물 주인 또는 수의사가 대변에서 용해되지 않은 정제를 발견하면 제품에 대한 신뢰를 잃을 것이기 때문에 중요하다. 본 발명의 목적은 특히 바람직하게는 2 이상의 정제가 투여되는 경우 위장관의 수성 매질내에서 응집이 발생하지 않고 1 내지 6 시간에 모든 활성 성분의 적어도 80%를 방출하는 매트릭스 시스템을 찾아내는 것이다. 마지막으로, 본 발명은 가능하다면, 제약 업계의 통상적인 기계를 이용하여 용이하게 제조될 수 있는 것을 대상으로 한다.
본 발명은
a. 적어도 하나의 약제학적 활성 성분,
b. K 값이 적어도 17인 폴리비닐피롤리돈 및
c. 적어도 하나의 충전제를 포함하는,
지연 방출형 고체 약제학적 제제에 관한 것이다.
도 1은 1 내지 5 시간후 모든 정제에서 방출율이 90%를 초과하였음을 보여준다.
도 2는 실시예 2의 정제 투여후 결과를 나타낸다.
도 3은 투여후 메타미졸의 혈장 수준을 나타낸다.
도 4는 실시예 4의 메타미졸 정제를 1 또는 2 정 투여한 후, 굶긴 개의 혈장중 평균 메타미졸 농도[4-MAA + 4-AA]를 나타낸다.
적합한 약제학적 활성 성분은 원칙적으로 모든 적합한 약제학적 활성 화합물이다.
바람직한 구체예에 있어서, 이들은 구충 활성 성분이다.
구충 활성 성분의 바람직한 그룹으로 뎁시펩티드가 언급될 있다:
뎁시펩티드는 펩티드와 유사하나, 하나 이상의 α-아미노산 단위가 α-하이드록시카복실산 단위로 대체된다는 점에서 펩티드와 다르다. 본 발명에 있어서 18 내지 24개, 특히 24개의 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩티드가 바람직하다.
18개의 환 원자를 갖는 뎁시펩티드는 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트를 포함한다:
Figure 112010079806724-pct00001
상기 식에서,
R1, R3 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지형 알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 머캅토알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 1 또는 2 개의 벤질옥시카보닐 래디칼 또는 1, 2, 3 또는 4 개의 알킬 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 구아니디노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)-아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬 또는 임의로 치환된 아릴알킬을 나타내고, 여기에서 치환체로는 할로겐, 하이드록실, 알킬 및 알콕시가 언급될 수 있으며,
R2, R4 및 R6은 서로 독립적으로 수소, 탄소원자수 8 이하의 직쇄 또는 분지형 알킬, 하이드록시알킬, 머캅토알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 아릴알콕시카보닐알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬, 알콕시카보닐아미노알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 아릴알킬을 나타내고, 여기에서 치환체로는 할로겐, 하이드록시, 알킬 및 알콕시가 언급될 수 있다.
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 머캅토-C1-C6-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬설피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설피닐에틸, C1-C4-알킬설포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-C6-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니도-C1-C6-알킬, 특히 구아니도프로필, C1-C4-알콕시카보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 tert-부톡시카보닐아미노프로필, tert-부톡시카보닐아미노부틸, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노-C1-C6-알킬, 특히 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노프로필, 9-플루오레닐메톡시카보닐(Fmoc)아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록시, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, C1-C4-알킬, 특히 메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 머캅토-C1-C6-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-C4-알킬티오-C1-C6-알킬, 특히 메틸티오에틸, C1-C4-알킬설피닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설피닐에틸, C1-C4-알킬설포닐-C1-C6-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-C6-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바모일에틸, 아미노-C1-C6-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록시, C1-C4-알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시, C1-C4-알킬, 특히 메틸로 구성된 그룹중에서 선택된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 바람직하다:
Figure 112010079806724-pct00002
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-C4-알카노일옥시-C1-C6-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-C4-알콕시-C1-C6-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, C1-C4-알콕시카보닐아미노-C1-C6-알킬, 특히 tert-부톡시카보닐아미노프로필, tert-부톡시카보닐아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6는 서로 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, tert-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, 하이드록시-C1-C6-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아릴-C1-C4-알킬옥시-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시에틸, 카복시-C1-C6-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-C4-알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐에틸, C1-C4-아릴알콕시카보닐-C1-C6-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, C1-C4-알킬아미노-C1-C6-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-C4-디알킬-아미노-C1-C6-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, 부테닐, C3-C7-사이클로알킬, 특히 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸; 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐 또는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 특히 바람직하다.
R1, R3 및 R5가 서로 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, C1-C8-알케닐, 특히 알릴, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로헥실메틸, 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내고,
R2, R4 및 R6은 서로 독립적으로 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, 헵틸, 이소헵틸, sec-헵틸, 옥틸, 이소옥틸, sec-옥틸, C2-C8-알케닐, 특히 비닐, 알릴, C3-C7-사이클로알킬-C1-C4-알킬, 특히 사이클로헥실메틸; 동일하거나 상이한 하나 이상의 상기 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬, 특히 페닐메틸을 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트가 매우 특히 바람직하다.
구체적으로, 래디칼 R1 내지 R6이 하기 의미를 가지는 하기 화학식 (I)의 화합물이 언급될 수 있다:
Figure 112010079806724-pct00003
Figure 112010079806724-pct00004
Me = 메틸; Phe = 페닐.
다른 뎁시펩티드로는 EP-A 382 173호로부터 공지된 하기 구조식 (IIa)의 PF 1022 화합물이 언급될 수 있다:
Figure 112010079806724-pct00005
또한, 뎁시펩티드로 PCT 출원 WO 93/19053로부터 공지된 화합물이 언급될 수 있다.
WO 93/19053호의 하기 화학식 (IIb)의 화합물이 특히 언급될 수 있다:
Figure 112010079806724-pct00006
상기 식에서,
Z는 N-모르폴리닐, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노를 나타낸다.
또한, 하기 화학식 (IIc)의 화합물이 언급될 수 있다:
Figure 112010079806724-pct00007
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 서로 독립적으로 수소, 또는 하이드록시, C1-C10-알콕시 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬 또는 아릴, 특히 페닐을 나타낸다.
화학식 (I) 및 (IIa), (IIb) 및 (IIc)의 화합물은 공지되었으며, EP-A-382　173호, DE-A 4　317　432호, DE-A 4　317　457호, DE-A 4　317　458호, EP-A-634　408호, EP-A-718　293호, EP-A-872　481호, EP-A-685　469호, EP-A-626　375호, EP-A-664　297호, EP-A-669　343호, EP-A-787　141호, EP-A-865　498호, EP-A-903　347호에 기술된 방법이나 이와 유사한 방법으로 수득될 수 있다.
24개의 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩티드는 또한 하기 화학식 (IId)의 화합물 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트를 포함한다:
Figure 112010079806724-pct00008
상기 식에서,
R1a, R2a, R11a 및 R12a는 서로 독립적으로 C1-8-알킬, C1-8-할로알킬, C3-6-사이클로알킬, 아르알킬 또는 아릴을 나타내고,
R3a, R5a, R7a 및 R9a는 서로 독립적으로 수소, 또는 하이드록시, C1-4-알콕시, 카복시,
Figure 112010079806724-pct00009
, 카복사미드,
Figure 112010079806724-pct00010
, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지형 C1-8-알킬을 나타내거나, 각각 할로겐, 하이드록시, C1-4-알킬, C1-4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타내며,
R4a, R6a, R8a 및 R10a는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 하이드록시, C1-4-알콕시, 카복시, 카복사미드, 이미다졸릴, 인돌릴, 구아니디노, SH 또는 C1-4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 C1-5-알킬, C2-6-알케닐 또는 C3-C7-사이클로알킬을 나타내거나, 각각 할로겐, 하이드록시, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 치환될 수 있는 아릴 또는 아르알킬을 나타낸다.
R1a, R2a, R11a 및 R12a가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-, s-, t-부틸, 또는 할로겐, C1-4-알킬, OH, C1-4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐, 또는 각각 상기 페닐에 대해 언급된 래디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 벤질 또는 페닐에틸을 나타내고;
R3a 내지 R10a는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (IId)의 화합물이 바람직하다.
R1a, R2a, R11a 및 R12a가 서로 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 n-, s-, t-부틸을 나타내고,
R3a, R5a, R7a 및 R9a는 수소, 또는 각각 C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴 또는 C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 분지형 C1-8-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-, s-, t-부틸을 나타내거나, 각각 할로겐, 특히 염소에 의해 치환될 수 있는 페닐, 벤질 또는 펜에틸을 나타내며,
R4a, R6a, R8a 및 R10a는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 메톡시, 에톡시, 이미다졸릴, 인돌릴, 메틸티오, 에틸티오에 의해 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 비닐, 사이클로헥실을 나타내거나, 이소프로필, s-부틸을 나타내거나, 임의로 할로겐-치환된 페닐, 벤질 또는 페닐에틸을 나타내는 화학식 (IId)의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 (IId)의 화합물 또한 마찬가지로 EP-A-382　173호, DE-A 4　317　432호, DE-A 4　317　457호, DE-A 4　317　458호, EP-A-634　408호, EP-A-718　293호, EP-A-872　481호, EP-A-685　469호, EP-A-626　375호, EP-A-664　297호, EP-A-669　343호, EP-A-787　141호, EP-A-865　498호, EP-A-903　347호에 기술된 방법에 의해 수득될 수 있다.
본 발명에 따른 매우 특히 바람직한 뎁시펩티드는 PF 1022 A(참조: 화학식 (IIa)) 및 에모뎁시드(PF 1022-221, 래디칼 Z가 모두 모르폴리닐 래디칼을 나타내는 화학식 (IIb)의 화합물)이다. INN 에모뎁시드는 사이클로[(R)-락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-락토일-N-메틸-L-로이실-(R)-3-(p-모르폴리노페닐)락토일-N-메틸-L-로이실로 명명되는 화합물을 나타낸다.
그밖의 적합한 구충 활성 성분은 프라지콴텔 또는 엡시프란텔이다. 이 두 성분은 모두 예전부터 항-체내기생충 활성 성분으로 알려져 왔다(예를 들어, 엡시프란텔에 대해서는 US 4 661 489호 및 프라지콴텔에 대해서는 US　4　001　411호 참조). 프라지콴텔-함유 제품은 예를 들면 Droncit® 명으로 상업적으로 구입가능하다. 본 발명에서는 프라지콴텔을 사용하는 것이 바람직하다.
특히 바람직한 구체예에 있어서, 뎁시펩티드는 프라지콴텔 또는 엡시프란텔과 조합하여 사용될 수 있으며, 프라지콴텔이 조합 파트너로 바람직하다.
바람직한 것으로 상기 언급된 뎁시펩티드가 또한 응당 바람직하거나, 조합시 특히 바람직하다.
매우 특히 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 고체 약제학적 제제는 프라지콴텔 및 PF 1022 A의 조합물을 포함한다.
또 다른 매우 특히 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 고체 약제학적 제제는 프라지콴텔 및 에모뎁시드의 조합물을 포함한다.
그밖의 적합한 활성 성분은 마크로사이클릭 락톤, 특히 아버멕틴, 디하이드로아버멕틴(이버멕틴) 또는 밀베마이신이다. 이들은 구충 효과를 가질 뿐만 아니라, 체외기생충, 예를 들면 곤충 또는 응애에 대해 다소 우수한 효과를 나타낸다.
좁은 의미로 아버멕틴은 특히 8개의 아버멕틴 성분 A1a, A1b, A2a, A2b, B1a, B1b, B2a 및 B2b이다. 실제로, 예를 들면 아버멕틴 B1을 필수적으로 포함하는, 아버멕틴으로 언급되는 혼합물이 사용된다. 또한, 예를 들면, 도라멕틴 및 셀라멕틴이 아버멕틴에 포함된다.
아바멕틴의 수소화 산물은 이버멕틴으로 칭해지며, 22,23-디하이드로아버멕틴 B1 에 상응한다
밀베마이신으로는 밀베마이신 B41 D, 네마덱틴, 목시덱틴이 언급될 수 있다.
그밖의 매우 특히 바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 고체 약제학적 제제는 프라지콴텔, 에모뎁시드 및 상기 언급된 마크로사이클릭 락톤의 1종의 배합물을 포함한다. 본 구체예에서는 이중에서 이버멕틴이 매우 특히 바람직하다.
활성 성분의 다른 적합한 그룹은 진통제, 예를 들면, 비오피오이드 진통제 또는 오피오이드 진통제 등이다. 비오피오이드 진통제의 예로는 멜록시캄, 카프로펜 및 메타미졸이 언급될 수 있다. 오피오이드 진통제의 예로는 부프레노르핀 및 펜타닐이 언급될 수 있다.
나트륨염 형태로 보통 사용되는 메타미졸(N-메틸-N-(2,3-디메틸-5-옥소-1-페닐-3-피라졸린-4-일)아미노메탄설폰산, 디피론으로도 칭해짐)이 바람직한 예로 언급될 수 있다. 다른 약제학적으로 허용되는 염이 마찬가지로 사용될 수 있다. 더 정확히 말해서 메타미졸은 네가지 주 대사물을 가지는 프로드럭으로서 간주된다. 이들중 두가지, 특히 4-N-메틸아미노안티피린(4-MAA) 및 아미노안티피린(4-AA)이 활성을 갖는다.
사용될 수 있는 추가의 활성 약제 성분은 약리적으로 허용되는 포스폰산 유도체이며, 이들은 통상 특히 생산성 동물 및 가축에 대사 자극제 및 강장제로 적합한 유기 화합물이다. 바람직한 예로는 예전부터 알려진 화합물로서, 특히 미네랄(인) 보충을 위해 제공되는 톨딤포스 및 특히 부타포스판(예를 들면 Catosal® 재품에 사용)이 언급될 수 있다.
활성 성분은 구조에 따라 입체이성체 또는 입체이성체 혼합물, 예를 들면 거울상이성체 또는 라세메이트로 존재할 수 있다. 입체이성체 혼합물 및 순수한 입체이성체 모두 본 발명에 따라 사용될 수 있다.
필요에 따라서는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 활성 성분의 염 및 또한 활성 성분의 용매화물, 특히 수화물, 또는 이들의 염도 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에 있어서, 본 발명의 제제는 정제이다.
제제는 수팽창성 폴리머인 방출 속도를 늦추는 폴리머를 포함한다. 수팽창성 폴리머는 물의 존재하에 겔을 형성하기 때문에, 이들은 또한 "겔-형성 폴리머"로도 칭해진다. 이의 예로는 키토산, 구아검 및 폴리비닐 아세테이트가 언급될 수 있다. 본 발명에 따라 바람직하게 사용되는 수팽창성 폴리머는 폴리비닐피롤리돈 또는 그의 유도체이나, 폴리비닐피롤리돈과 폴리비닐피롤리돈 유도체의 혼합물도 구상된다. 그러나, 폴리비닐피롤리돈을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
그밖의 적합한 폴리머와 배합하여 폴리비닐피롤리돈을 사용하는 것 또한 구상되며, 예로는 바스프사(BASF) 제품인 Kollidon® SR을 들 수 있다. 이는 분무건조된 폴리비닐 아세테이트(중량평균분자량 약 450　000) 및 가용성 폴리비닐피롤리돈(포비돈 K 30)을 8:2의 비로 함유하는 혼합물을 포함한다.
적합한 폴리비닐피롤리돈 유도체의 예로는 코포비돈(예를 들면, Kollidon VA 64, 바스프 제품)을 들 수 있다. 이는 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 6:4 코폴리머이다.
폴리비닐피롤리돈(포비돈, PVP)은 지연 방출성 고체 약제학적 제제에 사용하기에 적합한 상업적으로 입수가능한 친수성 폴리머이다. 여러가지 종류의 PVP가 상업적으로 입수가능하다. 비교적 저분자량의 PVP는 보통 정제용 결합제로 사용된다. PVP는 수성 매질에서 팽창하며, 붕괴된다. 그러나, PVP-함유 정제는 예를 들면, 셀룰로스 에테르 등의 점착성 겔층을 형성하지 않는 것으로 나타났다. 본 발명의 시험관내 실험에 따르면, PVP-함유 정제는 수성 매질에서 조차도 점착성을 나타내지 않는다. 다수의 정제 투여시 위장관에서 응집할 위험성이 낮다. 분자량이 상이한 PVP를 사용함으로써 방출 키네틱을 정해진 범위내에서 변화시킬 수 있다.
사용되는 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체는 바람직하게는 수용해성이다. 이 경우, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체는 보통 선형이며, 가교화되지 않는다.
폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체는 K 값이 보통 적어도 17이다.
폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 K 값은 점도 및 분자량과 관련이 있으며, 자체로 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다. 확신이 안들면, 유럽 약전(Ph. Eur.) 상의 K 값에 대한 데이터가 이용된다.
K 값이 17 내지 90, 특히 바람직하게는 25 내지 90인 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐피롤리돈 유도체를 사용하는 것이 바람직하다.
최종 제제는 일반적으로 10 내지 50 중량%, 바람직하게는 15 내지 40 중량%, 특히 바람직하게는 25 내지 35 중량%의 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서, 쇄길이가 짧은 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐피롤리돈 유도체 및 쇄길이가 긴 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐피롤리돈 유도체가 사용된다. 단쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체로 비교적 신속한 방출이 이루어지는 반면에, 장쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체로는 느린 방출이 이루어지기 때문에, 이에 의해 방출 특성이 특히 적절히 조정될 수 있다. 장쇄 대 단쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 비는 보통 1:10 중량비 내지 장쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체를 사용하지 않는 범위로 달라질 수 있다. 정확한 비는 사용된 활성 성분의 확산 거동에 따라 조정되어야 한다. 물에 쉽게 용해되는 활성 성분, 예를 들면, 메타미졸 등은 겔로부터 확산이 용이하다. 이 경우, 적합한 방출 키네틱은 단쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체를 사용하지 않거나, 또는 이를 소량 사용하여 이룰 수 있다. 따라서, 바람직한 구체예에 있어서, 장쇄 대 단쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 비는 적어도 5:1 중량비 내지 장쇄 폴리비닐피롤리돈을 사용하지 않는 범위이며, 이 비는 바람직하게는 적어도 10:1 중량비이다.
물에 쉽게 용해되지 않는 활성 성분, 예컨대 에모뎁시드 또는 프라지콴텔은 겔로부터 더 천천히 확산되며, 실질적으로 겔이 분해되면서 방출된다. 따라서, 이 경우 목적하는 방출 키네틱을 이루기 위해서는 단쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체를 고비율로 사용하는 것이 바람직하다. 따라서, 다른 바람직한 구체예에 있어서, 장쇄 대 단쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 비는 1:1 내지 5:1, 바람직하게는 2:1 내지 4:1 중량비이다.
단쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 K 값은 통상 17 내지 40, 바람직하게는 17 내지 30, 특히 바람직하게는 약 25이다.
장쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 K 값은 통상 40 이상, 바람직하게는 60 내지 120, 특히 바람직하게는 약 90이다.
상기 언급된 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 유도체 및 특정 혼합물에 대한 상세한 내용은 [V. Bueler, "Kollidon, Polyvinylpyrrolidone for pharmaceutical industry,", 9th revised edition, BASF Pharma Ingredients, Germany, 2008] 책자에서 찾아볼 수 있다.
수용성 부형제, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 락토스(특히 락토스 일수화물로서) 또는 다가 알콜, 예를 들어 만니톨, 소르비톨, 크실리톨 또는 이들의 혼합물 등을 사용하여 본 발명의 제제의 방출 속도를 조절하는 것이 가능하다; 이들 부형제는 필요에 따라 보통 1 내지 20% (m/m), 바람직하게는 5 내지 15% (m/m)의 양으로 존재한다.
본 발명의 제제의 방출 특성은 또한 바람직하게는 붕해제, 예를 들면, 전분, 가교화 나트륨 카복시메틸-셀룰로스(크로스카멜로스 나트륨), 나트륨 전분 글리콜레이트, 가교화 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈, 예를 들면, ®Kollidon CL) 등을 도입함으로써 변경시킬 수 있다. 상기 언급된 수용성 부형제를 사용하는 것이 절대적으로 필요한 것은 아니다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨이고, 그밖에 바람직한 붕해제는 크로스포비돈이다. 붕해제가 사용되는 경우, 이들은 통상 5% (m/m) 이하, 바람직하게는 0.1 내지 3% (m/m), 특히 바람직하게는 0.5 내지 1.5% (m/m)의 양으로 존재한다.
종합해 보면, 상술된 수단으로 매우 재현적인 생체이용성을 이루는 것이 가능하며, 대변에서 붕해되지 않았거나 부분적으로 붕해된 정제가 발견될 확율은 매우 낮다.
고체 제제(예: 정제)에 적합한 충전제는 통상의 충전제, 예를 들면 탄산칼슘과 같은 탄산염, 중탄산염, 염화나트륨, 산화알루미늄, 실리카, 알루미나, 인산염(특히 인산칼슘) 또는 유기 충전제, 예컨대 락토스 또는 미정질 셀룰로스 등이다. 무수 인산수소칼슘이 바람직하게는 사용된다. 미정질 셀룰로스 또한 바람직하다. 상이한 충전제를 함께 조합하는 것도 가능하다. 충전제(들)의 총량은 일반적으로 5 내지 80% (m/m), 바람직하게는 10 내지 70% (m/m), 특히 바람직하게는 20 내지 60% (m/m)이다.
본 발명의 고체 약제학적 제제는 활성 성분(들) 및 기타 상기 언급된 성분 외에, 부형제, 이를테면 활택제, 예를 들면 Aerosil®과 같은 콜로이드성 이산화규소, 수소화 식물성 오일, 스테아르산, 탈크 또는 이들의 혼합물을 필요에 따라 일반적으로 0.1 내지 2% (m/m), 바람직하게는 0.5 내지 1% (m/m), 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 필요에 따라 일반적으로 0.3 내지 2% (m/m), 바람직하게는 0.5 내지 1.5% (m/m)로 포함한다.
바람직한 구체예에 있어서 식미성을 향상시키기 위해 향료 및/또는 향미제가 첨가된다.
소, 가금류, 양 또는 돼지, 바람직하게는 가금류 및 돼지로부터 유래한 건조 간 분말 및 다른 향료 제제가 고기 향료로 적합하다. 바람직한 구체예에 있어서, 적합한 향미제 및 향료는 특수 가공된 단백질, 지방 및 탄수화물의 혼합물이며; 파마 케미에(Pharma Chemie, 미국 네브라스카 시라큐스 소재)사 제품인 인공 쇠고기향®을 예로 들 수 있다. 인공 쇠고기향®은 단백질이 추가된 돼지 간 추출물이다. 다른 바람직한 구체예에 있어서, 건조 간 분말을 사용하는 것도 가능하다. 향미제 또는 향료는 본 발명의 약제학적 제제에서 최종 제제의 총 중량을 기준으로 1 내지 40 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%, 특히 10 내지 25 중량%의 양으로 사용된다. 이 경우 백분율 데이터는 최종 제제의 중량에 대한 퍼센트이다.
본 발명의 제제는, 예를 들어 성분들을 혼합 또는 제립한 후, 정제로 압축하여 제조될 수 있다. 습윤 제립 공정이 바람직하다. 제립 후, 향료 또는 향미제, 붕해제, 활택제 및 윤활제가 바람직하게는 혼합되며, 그 다음에 혼합물이 타정된다.
본 발명에 따른 제제의 시험관내 방출은 통상적인 방출 장치에서, 특히 싱크 조건(sink condition)하에 미국 약전(USP)의 패들 테스트로 결정될 수 있다. "싱크 조건"은 제약업계에서는 관례적인 용어이며, 사용된 방출 매질의 특성 및 양이 관련 활성 성분양의 세배 정도가 그에 용해되도록 선택되는 조건을 포함한다. 방출 매질의 최대 부피는 900　ml이다. 매질은 물을 필수 성분으로 포함하며, 필요에 따라서는 용해도를 증진시키기 위해 계면활성제가 첨가된다. 관련 활성 성분이 가장 안정한 pH로 조정하기 위해 통상적인 완충제가 사용된다. 본 발명의 제제는 활성 성분을 1 내지 6 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간, 특히 바람직하게는 1.5 내지 5 시간내에 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 85%, 특히 적어도 90% 시험관내 방출하는 것을 목표로 한다. 측정은 37 ℃ 및 75　rpm에서 행해진다. 뎁시펩티드-함유 제제로부터 뎁시펩티드, 예컨대 에모뎁시드가 방출되는 경우에, 방출 매질의 pH는 3.0(인산수소이나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제)이고, 0.5% 소듐 라우릴 설페이트가 첨가된다. 단위당 에모뎁시드를 최대 10　mg으로 함유하는 제제의 부피는 500　ml이다. 싱크 조건은 고 에모뎁시드 함량의 단위(예: 정제)에 따라야 한다. 요컨대, 30　mg의 단위의 경우에는 900　ml의 매질이 필요하다.
메타미졸을 함유한 제제의 경우, 시험관내 방출을 결정하기 위한 조건은 pH　6.8(인산염 완충제, USP 표준 매질), 900　ml이다.
본 발명의 제제는 인간과, 생산성 가축, 육종 가축, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 반려 동물의 동물 관리 및 동물 사육시에 적합하다.
생산성 동물 및 육종 동물의 예로는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴, 순록, 모피 동물, 예를 들어 밍크, 친칠라, 너구리, 조류, 예를 들어 닭, 거위, 칠면조, 오리, 타조를 들 수 있다.
연구소 동물 및 실험용 동물은 마우스, 랫트, 기니 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이를 포함한다.
반려 동물은 개 및 고양이를 포함한다. 고양이 및 특히 개에 사용하는 것이 특히 바람직하다.
바람직한 구체예에 있어서, 제제는 상술된 구충 활성 성분을 포함한다. 이들은 인간과, 생산성 가축, 육종 가축, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 반려 동물의 동물 관리 및 동물 육종시 출현하는 병원성 체내기생충을 구제하는데 적합하다. 사용된 활성 성분에 따라, 이들은 내성 종 및 정상적 감수성 종 및 해충 성장 단계의 전체 또는 일부 단계에 대하여 활성이 있다. 병원성 기생충의 구제 의도는, 본 발명의 활성 화합물을 사용하여 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)를 줄림으로써 가축을 더욱 경제적이고 간편하게 관리하려는 것이다. 병원성 체내기생충에는 다음과 같은 촌충류(Cestodes), 흡충류(Trematodes), 선충류(Nematodes), 구두충류(Acanthoce-phala)가 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종 (Diphyllobothrium spp.), 스피로메트라 종(Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종 (Schistocephalus spp.), 리굴라 종(Ligula spp.), 보트리디움 종(Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종(Diplogonoporus spp.).
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종(Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라 (Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종(Moniezia spp.), 티사노솜사 종 (Thysanosomsa spp.), 티사니에지아 종(Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종 (Avitellina spp.), 스틸레시아 종(Stilesia spp.), 시토타에니아 종(Cittotaenia spp.), 안디라 종(Andyra spp.), 베르티엘라 종(Bertiella spp.), 타에니아 종 (Taenia spp.), 에키노코쿠스 종(Echinococcus spp.), 하이다티게라 종(Hydatigera spp.), 다바이네아 종(Davainea spp.), 라일리에티나 종(Raillietina spp.), 하이메놀레피스 종(Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종(Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종(Echinocotyle spp.), 디오르키스 종(Diorchis spp.), 디필리디움 종(Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종(Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종 (Diplopylidium spp.).
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 기로닥틸루스 종(Gyrodactylus spp.), 닥틸로기루스 종(Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종(Polystoma spp.);
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종(Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종(Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종(Schistosoma spp.), 트리코빌하르지아 종(Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종 (Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종(Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종(Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종(Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종(Brachylaima spp.), 에키노스토마 종(Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종(Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종(Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종(Hypoderaeum spp.), 파시올라 종(Fasciola spp.), 파시올리데스 종(Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종(Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종(Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종(Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종(Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종(Calicophoron spp.), 코틸로포론 종(Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종(Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종(Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종(Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종(Notocotylus spp.), 카타트로피스 종(Catatropis spp.), 플라기오르키스 종 (Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종(Prosthogonimus spp.), 디크로코엘리움 종(Dicrocoelium spp.), 유리트레마 종(Eurytrema spp.), 트로글로트레마 종 (Troglotrema spp.), 파라고니무스 종(Paragonimus spp.), 콜리리클롬 종 (Collyriclum spp.), 나노피에투스 종(Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종 (Opisthorchis spp.), 클로노르키스 종(Clonorchis spp.), 메토르키스 종 (Metorchis spp.), 헤테로피에스 종(Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종(Metagonismus spp.).
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 종(Trichuris spp.), 카필라리아 종(Capillaria spp.), 트리클로모소이데스 종(Trichlomosoides spp.), 트리키넬라 종(Trichinella spp.).
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 종(Micronema spp.), 스트론길로이데스 종(Strongyloides spp.).
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 종(Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종(Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종 (Oesophagodontus spp.), 트리코네마 종(Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종 (Gyalocephalus spp.), 실린드로파린크스 종(Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종(Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종(Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종(Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종(Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종(Chabertia spp.), 스테파누루스 종(Stephanurus spp.), 안실로스토마 종(Ancylostoma spp.), 운시나리아 종(Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종 (Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종(Globocephalus spp.), 신가무스 종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 종(Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종 (Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종(Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종(Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종(Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종(Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종(Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종(Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종(Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종(Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종 (Parelaphostrongylus spp.), 크레노소마 종(Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종 (Paracrenosoma spp.), 안지오스트론길루스 종(Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종(Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종(Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종(Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종(Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종(Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종(Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종(Marshallagia spp.), 쿠페리아 종(Cooperia spp.), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종(Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종(Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종(Amidostomum spp.), 올룰라누스 종 (Ollulanus spp.).
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 종(Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종(Enterobius spp.), 파살루루스 종(Passalurus spp.), 시파시아 종 (Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종(Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종(Heterakis spp.).
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 종(Ascaris spp.), 톡사스카리스 종(Toxascaris spp.), 톡소카라 종(Toxocara spp.), 파라스카리스 종(Parascaris spp.), 아니사키스 종(Anisakis spp.), 아스카리디아 종(Ascaridia spp.).
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 종(Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종(Physaloptera spp.), 텔라지아 종(Thelazia spp.), 곤길로네마 종(Gongylonema spp.), 하브로네마 종(Habronema spp.), 파라브로네마 종 (Parabronema spp.), 드라쉬아 종(Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종(Dracunculus spp.).
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 종(Stephanofilaria spp.), 파라필라리아 종(Parafilaria spp.), 세타리아 종(Setaria spp.), 로아 종 (Loa spp.), 디로필라리아 종(Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종(Litomosoides spp.), 브루기아 종(Brugia spp.), 우케레리아 종(Wuchereria spp.), 온코세르카 종(Onchocerca spp.).
기간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 종(Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종(Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종 (Macracanthorhynchus spp.), 프로스테노르키스 종(Prosthenorchis spp.).
본 발명의 조성물은 톡소카라 카티(Toxocara cati), 톡사스카리스 레오니나(Toxascaris leonina), 안실로스토마 투바에포르메(Ancylostoma tubaeforme), 디필리디움 카니눔(Dipylidium caninum), 타에니아 타에니아에포르미스(Taenia taeniaeformis) 및 에키노코쿠스 멀티로쿨라리스(Echinococcus multilocularis)에사용하기에 특히 바람직하다.
제제는 또한 원칙적으로는 증상 치료를 위해 각각이 자체로 적합하다고 알려져 있는 다른 활성 성분을 포함하는 것도 적합하다.
예를 들면 경도 및 중등도에서 중증에 이르는 통증, 가령 외상후 통증(예: 둔기 외상, 변형), 수술중 통증, 수술후 통증, 종양 통증, 골관절염성 통증, 힘줄 통증(tendopathy), 복부 연조직 통증, 노인 치통 등을 치료하기 위한 메타미졸과 같은 진통제가 사용될 수 있다.
예방 및 치료적 용도 모두가 가능하다.
실시예
A. 제제 실시예
다음과 같이 실시예들을 제조하였다. 무수 인산수소칼슘, 포비돈 90(및, 필요에 따라, 코포비돈 64), 및 총량중 일부의 포비돈 25 및 미정질 셀룰로스를 혼합한 다음, 에모뎁시드 및 프라지콴텔을 혼합하였다. 혼합물을 제2 부분의 포비돈 25 수용액과 함께 제립한 후, 유동층 제립기에서 110 ℃ 미만의 온도에서 건조시켰다. 과립을 제칠하고, 인공 쇠고기향, 소듐 크로스카멜로스, 무수 콜로이드성 이산화규소 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 수득한 물질을 정제로 압축하였다.
실시예 1
3.00 mg 에모뎁시드
15.00 mg 프라지콴텔
19.20 mg 무수 인산수소칼슘
37.80 mg 미정질 셀룰로스
31.50 mg 인공 쇠고기향(PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA)
36.00 mg 포비돈 90(K 값 90의 폴리비닐피롤리돈)
12.90 mg 포비돈 25 (K 값 25의 폴리비닐피롤리돈)
0.90 mg 무수 콜로이드성 이산화규소
1.20 mg 가교화 소듐 카복시메틸셀룰로스(소듐 크로스카멜로스)
1.50 mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 2
10.00 mg 에모뎁시드
50.00 mg 프라지콴텔
64.00 mg 무수 인산수소칼슘
126.00 mg 미정질 셀룰로스
105.00 mg 인공 쇠고기향(PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA)
120.00 mg 포비돈 90(K 값 90의 폴리비닐피롤리돈)
43.00 mg 포비돈 25 (K 값 25의 폴리비닐피롤리돈)
3.00 mg 무수 콜로이드성 이산화규소
4.00 mg 가교화 소듐 카복시메틸셀룰로스(소듐 크로스카멜로스)
5.00 mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 3
10.00 mg 에모뎁시드
50.00 mg 프라지콴텔
64.00 mg 무수 인산수소칼슘
126.00 mg 미정질 셀룰로스
37.50 mg 인공 쇠고기향(PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA)
40.00 mg 포비돈 90(K 값 90의 폴리비닐피롤리돈)
42.00 mg 포비돈 25 (K 값 25의 폴리비닐피롤리돈)
2.00 mg 무수 콜로이드성 이산화규소
4.00 mg 가교화 소듐 카복시메틸셀룰로스(소듐 크로스카멜로스®)
3.75 mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 4
500.00 mg 메타미졸 나트륨
300.00 mg 미정질 셀룰로스
300.00 mg 포비돈 90(K 값 90의 폴리비닐피롤리돈)
10.00 mg 무수 콜로이드성 이산화규소
10.00 mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 5
1000.00 mg 메타미졸 나트륨
600.00 mg 미정질 셀룰로스
600.00 mg 포비돈 90(K 값 90의 폴리비닐피롤리돈)
20.00 mg 무수 콜로이드성 이산화규소
20.00 mg 마그네슘 스테아레이트
278.00 mg 건조 간분
실시예 6
10.00 mg 에모뎁시드
50.00 mg 프라지콴텔
64.00 mg 무수 인산수소칼슘
126.00 mg 미정질 셀룰로스
105.00 mg 인공 쇠고기향(PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA)
90.00 mg 포비돈 90(K 값 90의 폴리비닐피롤리돈)
30.00 mg 코포비돈 64(Kollidon® VA 64, 바스프 제품, 비닐피롤리돈 및
비닐 아세테이트의 6:4 코폴리머)
43.00 mg 포비돈 25 (K 값 25의 폴리비닐피롤리돈)
3.00 mg 무수 콜로이드성 이산화규소
4.00 mg 가교화 소듐 카복시메틸셀룰로스(소듐 크로스카멜로스)
5.00 mg 마그네슘 스테아레이트
실시예 7
10.00 mg 에모뎁시드
50.00 mg 프라지콴텔
64.00 mg 무수 인산수소칼슘
126.00 mg 미정질 셀룰로스
105.00 mg 인공 쇠고기향(PC 0125, Pharma Chemie Inc., Syracuse/USA)
30.00 mg 포비돈 90(K 값 90의 폴리비닐피롤리돈)
90.00 mg 코포비돈 64(Kollidon® VA 64, 바스프 제품, 비닐피롤리돈 및
비닐 아세테이트의 6:4 코폴리머)
43.00 mg 포비돈 25 (K 값 25의 폴리비닐피롤리돈)
3.00 mg 무수 콜로이드성 이산화규소
4.00 mg 가교화 소듐 카복시메틸셀룰로스(소듐 크로스카멜로스)
5.00 mg 마그네슘 스테아레이트
비교예 (본 발명에 따른 제제가 아님)
5.00 mg 에모뎁시드
50.00 mg 프라지콴텔
30.00 mg 무수 인산수소칼슘
63.00 mg 미정질 셀룰로스
35.00 mg 인공 쇠고기향
92.00 mg 하이드록시프로필셀룰로스 M(HPC-M, 일본 소재 닛소(Nisso) 제품)
1.00 mg 무수 콜로이드성 이산화규소
3.00 mg 마그네슘 스테아레이트.
비교예의 제제로 제조된 정제는 USP 방출 테스트에서 12 시간내 활성 성분의 방출율이 80%를 초과하였다. 개의 실험에서, 완전히 용해되지 않은 정제 및 정제 잔사들이 변에 발견되었다. 다수의 정제 투여시, 응착 및 응집이 있었다.
시험관내 방출
본 발명에 따른 제제의 시험관내 방출을 미국 약전(USP)의 패들 테스트에 의해 싱크 조건에서 조사하였다.
도 1은 다양한 에모뎁시드/프라지콴텔 정제에 대한 결과를 나타낸다:
"소"는 실시예 1의 정제를 나타낸다.
"중"은 실시예 2의 정제를 나타낸다.
"대"는 정제당 에모뎁시드가 30　mg이고 프라지콴텔이 150　mg인 대형 정제를 나타낸다. 정제는 실시예 1 및 2와 조성 비율이 동일하였다.
측정 조건: 37 ℃, 75　rpm, pH 3.0의 수성 매질(인산수소이나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제), 0.5% 소듐 라우릴 설페이트. 소형 및 중간 정제에는 방출 매질이 500　ml 사용되었고, 대형 정제에 대해서는 900　ml가 사용되었다.
도 1은 1 내지 5 시간후 모든 정제에서 방출율이 90%를 초과하였음을 보여준다.
A. 생물학적 실시예
I. 약물동태 조사
조사할 약제를 굶긴 개에 투여하였다. 다양한 시간대에 활성 성분(들)의 혈장 수준을 측정하였다.
도 2는 실시예 2의 정제 투여후 결과를 나타낸다. 프라지콴텔, 및 특히 에모뎁시드 모두에서 혈장 농도 저하가 확실히 지연된 것으로 나타났다.
II. 정맥내 투여동안 메타미졸 정제 제제와 상업적으로 입수가능한 용액의 비교
6 마리의 개(체중 9.9 내지 11.1　kg)를 각각 3 마리씩 두 그룹으로 나누었다. 첫번째 그룹에는 상업적으로 입수가능한 주사제 형태의 메타미졸인 메타피린(Metapyrin®)을 500　mg/개의 용량으로 정맥내 투여하였다. 두번째 그룹에는 메타미졸을 실시예 4의 형태로 하여 500　mg/개의 용량으로 경구 투여하였다. 투여시 개는 굶은 상태였다.
도 3은 투여후 메타미졸의 혈장 수준을 나타내는데, [4-MAA + 4-AA]로 표시된 메타미졸 농도는 두 주요 활성 대사체인 4-MAA 및 4-AA의 총 혈청 농도로부터 이들 두 대사체의 분자량을 감안하여 결정된 것이다.
III. 1 또는 2 정의 메타미졸 정제 투여후 혈장 농도
도 4는 실시예 4의 메타미졸 정제를 1 또는 2 정 경구 투여한 후, 굶긴 개의 혈청중 평균 메타미졸 농도[4-MAA + 4-AA]를 나타낸다. 혈장 농도는 투여 용량과 매우 밀접한 관계가 있는 것으로 나타났다.

Claims (16)

  1. a. 18 내지 24개의 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩티드, 프라지콴텔, 엡시프란텔, 마크로사이클릭 락톤, 비오피오이드 진통제, 톨딤포스 및 부타포스판으로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적 활성 성분;
    b. (i) 17 내지 30의 K 값을 갖는 단쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체 및 (ii) 40 이상의 K 값을 갖는 장쇄 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체의 혼합물인, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐피롤리돈 유도체 15 내지 40 중량%; 및
    c. 탄산염, 중탄산염, 염화나트륨, 산화알루미늄, 실리카, 알루미나, 인산염 및 유기 충전제로부터 선택되는 적어도 하나의 충전제;를 포함하며,
    상기 폴리비닐피롤리돈 유도체는 비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트의 6:4 비의 코폴리머인,
    지연 방출형 고체 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 붕해제를 추가로 포함하는 고체 약제학적 제제.
  3. 제2항에 있어서, 붕해제를 5%(w/w) 이하의 양으로 포함하는 고체 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 18 내지 24개의 환 원자를 갖는 사이클릭 뎁시펩티드를 포함하는 고체 약제학적 제제.
  5. 제4항에 있어서, 에모뎁시드를 포함하는 고체 약제학적 제제.
  6. 제5항에 있어서, 에모뎁시드 및 프라지콴텔을 포함하는 고체 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 비오피오이드 진통제를 포함하는 고체 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 메타미졸을 포함하는 고체 약제학적 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 마크로사이클릭 락톤을 포함하는 고체 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 이버멕틴을 포함하는 고체 약제학적 제제.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 톨딤포스 또는 부타포스판을 포함하는 고체 약제학적 제제.
  12. 제11항에 있어서, 부타포스판을 포함하는 고체 약제학적 제제.
  13. 제4항에 있어서, 37℃ 및 75 rpm으로 싱크 조건(sink condition) 하에서 미국 약전의 패들 테스트시 1 내지 6시간 내에 사이클릭 뎁시펩티드의 80%(w/w)를 방출하며, 여기서 방출 매질은 소듐 라우릴 설페이트 0.5%(w/w)가 첨가된 pH 3.0의 인산수소이나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제인, 고체 약제학적 제제.
  14. 제5항에 있어서, 37℃ 및 75 rpm으로 싱크 조건(sink condition) 하에서 미국 약전의 패들 테스트시 1 내지 6시간 내에 에모뎁시드의 80%(w/w)를 방출하며, 여기서 방출 매질은 소듐 라우릴 설페이트 0.5%(w/w)가 첨가된 pH 3.0의 인산수소이나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제인, 고체 약제학적 제제.
  15. 제6항에 있어서, 37℃ 및 75 rpm으로 싱크 조건(sink condition) 하에서 미국 약전의 패들 테스트시 1 내지 6시간 내에 에모뎁시드의 80%(w/w)를 방출하며, 여기서 방출 매질은 소듐 라우릴 설페이트 0.5%(w/w)가 첨가된 pH 3.0의 인산수소이나트륨 이수화물/시트르산 일수화물 완충제인, 고체 약제학적 제제.
  16. 제8항에 있어서, 37℃ 및 75 rpm으로 싱크 조건(sink condition) 하에서 미국 약전의 패들 테스트시 1 내지 6시간 내에 메타미졸의 80%(w/w)를 방출하며, 여기서 방출 매질은 USP 표준 매질인 pH 6.8의 인산염 완충제인, 고체 약제학적 제제.
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