NL9000238A - Veterinair fenytoinepreparaat. - Google Patents

Description

Korte aarKïuiding: Veterinair f enytoinepreparaat.

Aanvraagster noemt als uitvinder Jozef Jacobus Tukker

De uitvinding heeft betrekking op een veterinair f enytoineprepa¬raat.

Fenytoine of wel 4.4-difenylhydantoine is een reeds tientallen ja-ren gébruikt anti-epilepticum. In principe kan het fenytoine als vrijeverbinding of als een zout of ander derivaat, bijvoorbeeld het natrium-zout, calciumzout of 3-valeraat gebruikt worden. Handelspreparaten be¬vatten het natriumzout of de vrije verbinding. In de humane therapie ishet preparaat goed ingevoerd. Volgens het mformatorium Medicamentorumzijn bij mensen plasma-halfwaardetijden tussen 9 en 122 uur gemeld. Ditbetekent, dat er voor de humane therapie in principe geen behoefte be¬staat aan preparaten met verlengde werking.

In de diergeneeskunde vormt epilepsie in het bijzonder een pro¬bleem bij honden. Tot dusver heeft men bij honden de gewone humane pre¬paraten toegepast, omdat de verschillende vormen van epilepsie bij hon¬den overeenkomen met die bij mensen. Er blijkt echter een belangrijkverschil te bestaan tussen het metabolisme bij honden en bij mensen. Zovindt men bij honden voor het fenytoine plasma-halfwaardetijden van 2tot ten hoogste 7 uur, waarbij 7 uur een uitzondering vormt. Daar komtbij, dat de werkingsduur van iedere toegediende dosis afneemt in detijd, omdat de honden het middel door enzymatische inwerking steedssneller gaan afbreken, een verschijnsel dat ook wel auto-inductie ge¬noemd wordt. Evenals bij mensen moet het middel bij epileptische hondenlevenslang gébruikt worden en de steeds kortere werkingsduur betekentderhalve, dat men ten slotte enige malen per dag de hond een tablet ofcapsule moet toedienen, soms wel vij finaal per dag. Dit is zowel voor deverzorger als voor de hond een onaangename zaak.

Gevonden werd nu, dat het boven besproken probleem bij honden kanworden cpgelost met behulp van een preparaat met vertraagde afgifte. Eendergelijk preparaat kan volgens de gébruikelijke technieken bereid wor¬den.

De uitvinding verschaft derhalve een veterinair fenytoineprepa-raat, dat tot kenmerk heeft, dat het een preparaat met verlengde afgif¬te is, dat, berekend als vrij fenytoine, ten minste450 mg actieve stofbevat.

De preparaten van de uitvinding kunnen vast of vloeibaar zijn,bijvoorbeeld verdikte suspensies, capsules, dragees of tabletten. Ter- wille van de eenvoud van toediening gébruikt men bij voorkeur tabletten.De uitvinding wordt hieronder daarom in de eerste plaats aan de hand vande vervaardiging en toepassing van tabletten beschreven, waarbij menechter moet bedenken, dat de uitvinding hiertoe niet beperkt is.

Terwijl men in de humane therapie als alternatief voor het natri-umzout, dat leidt tot een fijnverdeeld neerslag van het fenytoine zelfin de maag, micrdkristallijn fenytoine zou kunnen toepassen (zie weerhet Informatorium Medicatorum), kan men in het preparaat van de uitvin¬ding zondermeer het fenytoine in vrije vorm toepassen, dankzij het ge¬leidelijk vrijkomen daarvan uit het tablet. Men heeft nu dus de keustussen toepassing van de verbinding in de vrije vorm en in de vorm vanhet natriumzout, calciumzout, 3-valeraat of andere zouten, waarbij deeerstgenoemde vorm de voorkeur verdient.

Preparaten, in het bijzonder tabletten, met verlengde afgifte kun¬nen op een op zichzelf bekende wijze bereid worden, bijvoorbeeld metbehulp van gelvormers, waarbij het preparaat vanzelfsprekend desgewenstook verdere hulpmiddelen kan bevatten.

Als gelvormers komen in de eerste plaats cellulose- en zetmeelde-rivaten in aanmerking en verder ook stoffen als polyvinylpyrrolidon,polyvinylalcohol, gelatine, tragacantgcm, arabistihe gom en anorganischegelvormende verdikkingsmiddelen. Bijzonder geschikte gelvormers zijnhydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose en carboxymethyl-cellulose. De tabletten of andere preparaten van de uitvinding kunnenmet behulp hiervan op een voor de vakman bekende wijze vervaardigd wor¬den.

Behalve de actieve stof en de gelvormer kunnen de tabletten van deuitvinding naar wens verdere hulpstoffen bevatten, bijv. vulstoffen,smeermiddelen, zoals magnesiumstearaat, kleurmiddelen, bindmiddelen enreuk- en smaakmiddelen.

Cm de ook voor dieren onaangename smaak van het fenytoine te mas¬keren kunnen de tabletten voorts voorzien worden van een omhulling,waarin ook weer een smaakstof kan worden qpgencmen.

Zoals vermeld, heeft het preparaat van de uitvinding een gehalteaan actieve stof van ten minste 450 mg, berekend als vrij fenytoine. Eenbovengrens voor het gehalte aan actieve stof valt niet goed aan te ge¬ven, maar voor praktische doeleinden zal men de 2000 mg per doseereen-heid niet overschrijden. Bij voorkeur bevat het preparaat van de uitvin¬ding een actieve stofgehalte van 450-900 mg, berekend als vrij féhytoi-ne.Met deze voorkeursdosering van 450-900 mg kan men voldoende van het geneesmiddel (uitgedrukt in mg/kg) aan honden met een gewicht van bijv.10-20 kg toedienen. Voor kleinere dieren kunnen de tabletten desgewenstdeelbaar gemaakt worden, bijvoorbeeld met behulp van een breükgleuf.Voorbeeld

Ter bereiding van 2500 retard-tabletten met een gehalte aan ac¬tieve stof van 645 mg per tablet mengt men 1612,5 g fenytoine met522,5 g hydrcpropylmethylcellulose van 4000 mPa.s. Vervolgens bereidtmen een granuleervloeistof door 2,5 g van dit zelfde hydroxypropyl-methylcellulose op te lossen in 247,5 ml water. Men voegt dit bij heteerstgenoemde mengsel en granuleert onder toevoeging van 600 ml water.Daarna droogt men het granulaat bij een maximum temperatuur van 60°Cgedurende 60 minuten, waarna het materiaal nog 3,5-4% vocht bevat. Menmaalt het granulaat en laat het een zeef met een maaswijdte van 1 mmpasseren, waarna men nog 37,5 g magnesiumstearaat toevoegt en opnieuwmengt. Het totale mengsel van 2175 g wordt vervolgens getabletteerd totbiconcave tabletten met een gewicht van 870 mg.

Toen deze tabletten werden toegediend aan 6 honden, werd een goedconstante therapeutische bloedspiegel na ca. 3 uren bereikt en dezebloedspiegel bleef verscheidene uren gehandhaafd. Na regelmatige toedie¬ning gedurende enkele weken was de tijd van de constante bloedspiegelniet significant veranderd. De gemiddelde resultaten van deze proef zijnin de bijgevoegde tekening weergegeven.

Claims (8)

1. Veterinair fenytoinepreparaat, met het kenmerk, dat het eenpreparaat met verlengde afgifte is, dat, berekend als vrij fenytoine,ten minste 450 mg actieve stof bevat.

2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het alsactieve stof het fenytoine als vrije verbinding bevat.

3. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het alsactieve stof het natriumzout van fenytoine bevat.

4. Preparaat volgens een van de conclusies 1-3, met het kenmerk,dat het een tablet is.

5. Preparaat volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het tabletvan een cxnulling voorzien is.

6. Preparaat volgens een van de conclusies 1-5, met het kenmerk,dat het een gelvormar en desgewenst verdere hulpmiddelen bevat.

7. Preparaat volgens een van de conclusies 1-6, met het kenmerk,dat het als gelvormer een cellulose- of zetmeelderivaat, polyvinylpyrro-lidon of polyvinylalcohol bevat.

8. Preparaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het alsgelvormenr hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose of car-boxymethylcellulose bevat.