CN102215824B - 具有延迟释放的固体药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及具有延迟释放活性成分的固体药物制剂，所述活性成分特别适用于动物。

Description

具有延迟释放的固体药物制剂
本发明涉及具有延迟释放活性成分的固体药物制剂，所述活性成分特别适用于动物。
尽管基于各种技术的许多缓释药物可用于人类，但是在兽医学中，特别是对于猫和狗，具有延迟释放(控释制剂、缓释制剂)的药物是不常见的。其主要理由之一是在如下方面：胃肠道的停留时间(胃肠通过时间GITT])、食物的影响、摄食习性的影响、种类、尺寸、胃的pH、肠内的酶、胃肠道的渗透性和其中吸收活性成分的区域，动物特别是猫和狗与人类不同[S.C.Sutton，Adv.Drug delivery reviews，56(2004)1383-1398]。文献中已详细描述了狗和人之间的生理学差异[Dressman，Pharm Res.，3(1986)123-131；Schneider等人，J.Med.Chem.，42(1999)5072]。如果动物在口服情况下嚼碎或以其它方式粉碎常规缓释片剂，则活性成分非常快地释放出，不能获得缓释片剂的真正目的。活性成分的吸收或-“换句话说”-其药代动力学特性可由于动物嚼碎片剂而相当大地改变。本发明的目的是针对这种情况开发一种制剂，其在所述粉碎时对于活性成分的吸收具有尽可能小的影响。因此，对于本领域技术人员而言，用于动物的这种制剂的开发存在技术难题。在这一点上，其还必须考虑的是，例如在犬科动物胃中的机械应力显著地大于人胃的情况。
WO 2004/014346描述了具有延迟释放的卡洛芬片剂，其中使用了亲水性聚合物甲基纤维素(Methocel)(羟丙基甲基纤维素“HPMC”)、Polyox和卡波普。所述片剂是基于它们包括自身具有控释性质的微粒的原理。这样的制剂的生产昂贵，而且，不清楚是否可以在动物胃肠道中获得合适的释放特性，而没有生物利用度的损失。
对于药物技术人员(Galeniker)而言，另一个困难是在胃和消化道中的停留时间可以有相当大的波动。在禁食和进食的比格犬胃肠道中的停留时间有相当大的变化[参见例如，在上述引文的Sutton中的图7和8]。Sutton指出约80％的所述片剂在消化道中具有超过24小时的高停留时间。他由此得出结论：具有体外释放时间少于24小时的缓释制剂通常全部剂量可能都会被狗吸收，而不会过早地排泄。此外，在胃中的停留时间还取决于药物尺寸和相关动物的种类和品种[参见例如，Fix等人， Pharm.Res.，10(1993)1087-1089]。本发明的目的是开发一种适用于多种动物种类和品种的制剂。
对于药物技术人员而言，另一个困难来源于活性成分通常仅能在胃肠道的某些有限区域中被完全吸收的事实。如果，例如活性成分仅仅在小肠中被吸收，所述制剂也应尽可能地在小肠中完全释放活性成分。制剂在胃肠道中停留时间的波动可影响生物利用度。例如在狗的情况下，蠕动活动以特定的时间间隔行经消化道，其也称为“清扫波(housekeeper wave)”；该清扫波对于制剂在胃肠道中的停留时间有影响，因为停留时间取决于所述清扫波是刚刚开始还是随后才开始。在胃中的停留时间也相当大地取决于吃下的食物的性质和量，甚至取决于幽门口的尺寸。
据我们迄今的认知，这些困难可能是由于对于狗在市场上还没有控释口服药物的事实导致的。在任何情况下，适于例如猫和/或狗的控释制剂的开发都是一项困难的任务，其解决方案不能从文献中直接推断得出。
用于获得延迟释放的许多可行性方法是已知的。本领域技术人员通常优选骨架片，其包括形成亲水性凝胶的聚合物比如例如纤维素醚(羟丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素)，因为这样的片剂可以由制药工业中常用的机器制备，其对于制备条件也不敏感。例如，即使狗嚼碎这样的片剂，碎片会由于形成凝胶的聚合物而溶胀，从而延迟活性成分的直接快速释放。
依照类型，动物比如例如狗可能大小不同和在体重上有变化。因此，适合于相应尺寸的精确计量添加几乎不能从市场可获得，因为这太难于生产和销售。因持，设计用于较小动物的片剂通常也给药予较大动物。在此情况下，向较大动物必须给药两个或更多个片剂。如果使用如上所述常规技术的包括形成凝胶的聚合物比如纤维素醚的亲水性骨架片，则所述片剂在胃肠道的含水介质中溶胀，形成凝胶封皮(Gelhülle)。在我们的研究中，我们发现这样的片剂的凝胶层彼此粘在一起，在胃肠道中形成更大的结块。这样的结块的表面积显著地小于各个溶胀的片剂的表面积总和。这导致结块的释放速率实质上低于单个片剂的。因而，活性成分从凝胶基质的体内释放不再是可重现的。
根据现有技术的建议，至多24小时的释放时间据信是针对狗的缓释片剂可接受的，因为约80％的片剂在胃肠道中的停留时间(GITT)为至 少24小时。然而，我们出人意料地发现下述事实：即使向禁食的狗给药在体外约12小时期间释放＞80％活性成分的基于纤维素醚的片剂，在粪便仍会发现仅仅部分溶胀且具有干核芯的片剂。这会引起生物利用度降低。当在实践中对于较大动物常见地，为了获得正确的剂量给药多个片剂时，该问题进一步加剧。在这种情况下，在粪便中也发现了粘附性片剂的结块。
McInnes等人，(Pharm Res.，2007年10月)研究了两种不同的骨架片，其对于进食的和禁食的狗具有不同的体外释放速率。在他们的研究中，没有发现这两种骨架片在体外和体内释放之间的简单相关性。这突出了事实：开发具有延迟释放的片剂是不容易的，在一方面，其在排泄粪便之前释放所有的活性成分，在另一方面，其允许给药多于一个片剂而没有缺点。
因此，本发明旨在开发一种具有延迟释放的片剂，其在胃肠道中尽可能完全地溶解，且在特定时间内尽可能完全释放活性成分，并且与动物是否进食或禁食无关。这点也很重要，因为如果动物主人或兽医在粪便中发现不溶解的片剂部分，他可能会对该产品失去信心。所述目的特别地是发现一种基质(Matrix)系统，如果给药两个或更多个片剂，其在1至6小时内，优选地释放至少80％的全部活性成分，而在胃肠道的含水介质中不存在结块。最后，如果可能，其应当可以用制药工业的常规机器容易地制备。
本发明涉及一种具有延迟释放的固体药物制剂，包括：
a.至少一种药物活性成分
b.K值为至少17的聚乙烯吡咯烷酮
c.至少一种填充剂。
合适的药物活性成分原则上可以考虑所有合适的药物活性化合物。
在一个优选的实施方案中，这些是驱肠虫药活性成分。
可提及的一个优选的驱肠虫药活性成分的组是缩酚酸肽类(Depsipeptide)：
缩酚酸肽类与肽类类似，但与后者的不同在于用α羟基羧酸结构单元代替了一个或多个α-氨基酸结构单元。根据本发明优选使用具有18至24个环原子，特别是24个环原子的环状缩酚酸肽类。
具有18个环原子的缩酚酸肽类包括通式(I)的化合物： 
其中
R1、R3和R5彼此独立地为氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、巯基烷基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基-烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基(其能够任选地被一个或两个苄氧基羰基残基或一个、两个、三个或四个烷基残基取代)、烷氧基羰基氨基烷基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基和任选取代的芳基烷基(其中卤素、羟基、烷基和烷氧基可提及作为取代基)，
R2、R4和R6彼此独立地为氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、羟基烷基、巯基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基-烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的芳基或芳基烷基(其中可提及卤素、羟基、烷基、烷氧基作为取代基)，及其光学异构体和外消旋体。
优选的是式(I)的化合物
其中
R1、R3和R5彼此独立地为直链或支链的C1-C8-烷基特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基，羟基-C1-C6-烷基特别是羟基甲基、1-羟基乙基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基特别是乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基特别是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基特别是苄氧基甲基、1-苄氧基乙基，巯基-C1-C6-烷基特别是巯基甲基，C1-C4-烷基硫代-C1-C6-烷基特别是甲基硫代乙基，C1-C4-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基特别是甲基亚磺酰基乙基，C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基特别是甲基磺酰基乙基，羧基-C1-C6-烷基特别是羧基甲基、羧基乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基特别是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳基-烷氧基羰基-C1-C6-烷基特别是苄氧基羰基甲基，氨基甲酰基-C1-C6-烷基特别是氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基，氨基-C1-C6-烷基特别是氨基丙基、氨基丁基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基特别是甲基氨基丙基、甲基氨基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基特别是二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基，胍基C1-C6-烷基特别是胍基丙基，C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基特别是叔丁氧基羰基氨基丙基、叔丁氧基羰基氨基丁基，9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基-C1-C6-烷基特别是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基丙基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基丁基，C2-C8-链烯基特别是乙烯基、烯丙基、丁烯基，C3-C7-环烷基特别是环戊基、环己基、环庚基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基特别是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基，苯基-C1-C4-烷基，特别地是能够任选地被选自下述系列的基团取代的苯甲基：卤素，特别是氟、氯、溴或碘，羟基、C1-C4-烷氧基特别是甲氧基或乙氧基，C1-C4-烷基特别是甲基，
R2、R4和R6彼此独立地为直链或支链的C1-C8-烷基特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基，羟基-C1-C6-烷基特别是羟基甲基、1-羟基乙基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基特别是乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基特别是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基特别是苄氧基甲基、1-苄氧基乙基，巯基-C1-C6- 烷基特别是巯基甲基，C1-C4-烷基硫代-C1-C6-烷基特别是甲基硫代乙基，C1-C4-烷基亚磺酰基-C1-C6-烷基特别是甲基亚磺酰基乙基，C1-C4-烷基磺酰基-C1-C6-烷基特别是甲基磺酰基乙基，羧基-C1-C6-烷基特别是羧基甲基、羧基乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基特别是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳基-烷氧基羰基-C1-C6-烷基特别是苄氧基羰基甲基，氨基甲酰基-C1-C6-烷基特别是氨基甲酰基甲基、氨基甲酰基乙基，氨基-C1-C6-烷基特别是氨基丙基、氨基丁基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基特别是甲基氨基丙基、甲基氨基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基特别是二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基，C2-C8-链烯基特别是乙烯基、烯丙基、丁烯基，C3-C7-环烷基特别是环戊基、环己基、环庚基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基特别是特别是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基，苯基，苯基-C1-C4-烷基特别是特别地是能够任选地被选自下述系列的基团取代的苯甲基：卤素特别是氟、氯、溴或碘，羟基，C1-C4-烷氧基特别是甲氧基或乙氧基，C1-C4-烷基特别是甲基，及其光学异构体和外消旋体。
特别优选的是式(I)的化合物，其中
R1、R3和R5彼此独立地为直链或支链的C1-C8-烷基特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、仲辛基，羟基-C1-C6-烷基特别是羟基甲基，1-羟基乙基，C1-C4-烷酰氧基-C1-C6-烷基特别是乙酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基，C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基特别是甲氧基甲基、1-甲氧基乙基，芳基-C1-C4-烷氧基-C1-C6-烷基特别是苄氧基甲基、1-苄氧基乙基，C1-C4-烷氧基羰基氨基-C1-C6-烷基特别是叔丁氧基羰基氨基丙基、叔丁氧基羰基氨基丁基，C2-C8-链烯基特别是乙烯基、烯丙基，C3-C7-环烷基特别是环戊基、环己基、环庚基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基特别是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基，苯基-C1-C4-烷基特别是能够任选地被一个或多个相同或不同的如上所述那些基团取代的苯甲基，
R2、R4和R6彼此独立地为直链或支链的C1-C8-烷基特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲-丁基、叔丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、叔庚基、辛基、异辛基、仲辛基，羟基-C1-C6-烷基特别是羟基甲基，芳基-C1-C4- 烷氧基-C1-C6-烷基特别是苄氧基甲基、1-苄氧基乙基，羧基-C1-C6-烷基特别是羧基甲基、羧基乙基，C1-C4-烷氧基羰基-C1-C6-烷基特别是甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基，C1-C4-芳基-烷氧基羰基-C1-C6-烷基特别是苄氧基羰基甲基，C1-C4-烷基氨基-C1-C6-烷基特别是甲基氨基丙基、甲基氨基丁基，C1-C4-二烷基氨基-C1-C6-烷基特别是二甲基氨基丙基、二甲基氨基丁基，C2-C8-链烯基特别是乙烯基、烯丙基、丁烯基，C3-C7-环烷基特别是环戊基、环己基、环庚基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基特别是环戊基甲基、环己基甲基、环庚基甲基，苯基，苯基-C1-C4-烷基特别是能够任选地被一个或多个相同或不同的如上所述那些基团取代的苯甲基，及其光学异构体和外消旋体。
非常特别优选的是式(I)的化合物，其中
R1、R3和R5彼此独立地为直链或支链的C1-C8-烷基特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、仲辛基，C1-C8-链烯基特别是烯丙基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基特别是环己基甲基，苯基-C1-C4-烷基特别是苯甲基，
R2、R4和R6彼此独立地为直链或支链的C1-C8-烷基特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，戊基、异戊基、仲戊基、己基、异己基、仲己基、庚基、异庚基、仲庚基、辛基、异辛基、仲辛基，C2-C8-链烯基特别是乙烯基、烯丙基，C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基特别是环己基甲基，苯基-C1-C4-烷基特别是能够任选地被一个或多个相同或不同的如上所述那些基团取代的苯甲基，及其光学异构体和外消旋体。
特别地提及其中基团R1至R6具有下述含义的通式(I)的下述化合物：
  R1   R2 R3   R4 R5   R6
  -CHMeCH2Me   -环己基 -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me
  -CHMeCH2Me   -环己基 -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -环己基
  -CHMeCH2Me   -CH2-Phe -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me
  -CHMeCH2Me   -CH2-Phe -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -CH2-Phe
  -CHMeCH2Me   -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me
  -CHMeCH2Me   -(CH2)3-Me -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -(CH2)3-Me
  -CHMe2   -CH2-Phe -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me
  -CH2-Phe   -CHMe2 -CH2-Phe   -CHMe2 -CHMeCH2Me   -CHMe2
  -CH2CHMe2   -CH2-Phe -CH2CHMe2   -Me -CH2CHMe2   -CH2-Phe
  -(CH2)3-Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me
  -CHMe2   -Me -CHMe2   -Me -CHMe2   -Me
  -CH2-Me   -Me -CH2-Me   -Me -CH2-Me   -Me
  -(CH2)2-Me   -Me -(CH2)2-Me   -Me -(CH2)2-Me   -Me
  -(CH2)3-Me   -Me -(CH2)3-Me   -Me -(CH2)3-Me   -Me
  -CH2-CH＝CH2   -Me -CH2-CH＝CH2   -Me -(CH2)-CH＝CH2   -Me
  -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -CH2-Me
  -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -(CH2)2-Me
  -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -(CH2)3-Me
  -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me -CH2Me   -Me
  -CHMeCH2Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me -(CH2)2-Me   -Me
  -环己基   -Me -环己基   -Me -环己基   -Me
  -CH2CHMe2   -环己基 -CH2CHMe2   -Me -CH2CHMe2   -环己基
  -CH2CHMe2   -环己基 -CH2CHMe2   -Me -CH2CHMe2   -Me
  -CHMeCH2Me   -CHMe2 -CHMeCH2Me   -CHMe2 -CHMeCH2Me   -Me
  -CH2-Phe   -Me -CH2-Phe   -Me -CH2-Phe   -Me
  -环己基   -Me -环己基   -Me -环己基   -Me
  -CHMe2   -CHMe2 -CHMe   -Me -CHMe2   -Me
  -CHMe2   -CHMe2 -CHMe2   -CHMe2 -CHMe2   -Me
  -CH2-Me   -CHMe2 -CH2Me   -Me -CH2-Me   -Me
  -CH2-Me   -CHMe2 -CHMe2   -CHMe2 -CH2-Me   -Me
  -(CH2)2-Me   -CHMe2 -(CH2)2-Me   -Me -(CH2)2-Me   -Me
  -(CH2)2-Me   -CHMe2 -(CH2)2-Me   -CHMe2 -(CH2)2-Me   -Me
  -(CH2)3-Me   -CHMe2 -(CH2)3-Me   -Me -(CH2)3-Me   -Me
  -(CH2)3-Me   -CHMe2 -(CH2)3-Me   -CHMe2 -(CH2)3-Me   -Me
  -CH2-CH＝CH2   -CHMe2 -CH2-CH＝CH2   -Me -CH2-CH＝CH2   -Me
  -CH2-CH＝CH2   -CHMe2 -CH2-CH＝CH2   -CHMe2 -CH2-CH＝CH2   -Me
  -Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me -CH2-Me   -Me
  -Me   -Me -CHMeCH2Me   -Me -(CH2)3-Me   -Me
Me＝甲基；Phe＝苯基
此外，作为缩酚酸肽提及由EP 0 382 173中已知的下式(IIa)的化合物PF1022：
此外，作为缩酚酸肽，还提及由PCT申请WO 93/19053已知的化合物。
特别地提及来自WO93/19053的下式(IIb)的化合物：
其中
Z为N-吗啉基、氨基、单-或二甲基氨基。
此外还提及下式(IIc)的化合物：
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地为氢、C1-C10-烷基或芳基，特别是苯基，其任选地被羟基、C1-C10-烷氧基或卤素取代。
通式(I)和(IIa)、(IIb)和(IIc)的化合物是已知的，其可以通过在EP-A-382 173、DE-A 4317 432、DE-A 4 317 457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718 293、EP-A-872 481、EP-A-685 469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669 343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903 347中描述的方法、或与其类似的方法获得。
具有24个环原子的环状缩酚酸肽还包括通式(IId)的化合物
其中
R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地为C1-8-烷基、C1-8-卤代烷基、C3-6-环烷基、芳烷基、芳基，
R3a、R5a、R7a、R9a彼此独立地为氢或直链或支链的C1-8-烷基，其能够任选地被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、 酰胺基(Carboxamid)、 咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4-烷基硫基取代，此外为能够被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代的芳基-或芳烷基，
R4a、R6a、R8a、R10a彼此独立地为氢、直链C1-5-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-环烷基，每个能够任选地被下述基团取代：羟基、C1-4-烷氧基、羧基、酰胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4-烷基硫基，和为可以被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代的芳基或芳烷基，及其光学异构体和外消旋体。
优选地使用式(IId)的化合物，其中
R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正-、异-、叔丁基或任选地被卤素、C1-4-烷基、OH、C1-4-烷氧基取代的苯基，和为 能够任选地被对于苯基指出的基团取代的苄基或苯乙基；
R3a至R10a具有如上所述的含义。
特别优选的是式(IId)的化合物，其中
R1a、R2a R11a和R12a彼此独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基或正-、异-、叔丁基，
R3a、R5a、R7a、R9a为氢、直链或支链的C1-8-烷基特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基，每个能够任选地被下述基团取代：C1-4-烷氧基特别是甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基或C1-4-烷基硫基特别是甲硫基、乙硫基，和另外为苯基、苄基或苯乙基，每个能够任选地被卤素特别是氯取代。
R4a、R6a、R8a、R10a彼此独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、正丁基、乙烯基、环己基，每个能够任选地被甲氧基、乙氧基、咪唑基、吲哚基、甲硫基、乙硫基取代，和为异丙基、仲丁基，及另外为任选卤素-取代的苯基、苄基或苯基乙基。
式(IId)的化合物也可以通过在EP-A-382 173、DE-A 4 317 432、DE-A 4 317 457、DE-A 4 317 458、EP-A-634 408、EP-A-718 293、EP-A-872 481、EP-A-685 469、EP-A-626 375、EP-A-664 297、EP-A-669 343、EP-A-787 141、EP-A-865 498、EP-A-903 347中描述的方法获得。
根据本发明，非常特别优选的缩酚酸肽类为PF 1022 A(参见式(IIa))和Emodepside(PF 1022-221，其中两个基团Z为吗啉基基团的式(IIb)的化合物)。INN Emodepside代表具有下述系统名的化合物：环[(R)-乳酰-N-甲基-L-亮氨酰-(R)-3-(对吗啉子基苯基)乳酰-N-甲基-L-亮氨酰-(R)-乳酰-N-甲基-L-亮氨酰-(R)-3-(对吗啉子基苯基)乳酰-N-甲基-L-亮氨酰。
作为其他的驱肠虫药活性成分可以考虑吡喹酮或依西太尔。这两者长期以来已知作为抗体内寄生虫活性成分(对于依西太尔，参见例如US 4 661 489，和对于吡喹酮，参见例如US 4 001 411)。包含吡喹酮的产品是例如以名称Droncit 市售可获得的。在本发明的范围内，使用吡喹酮是优选的。
在一个特别优选的实施方案中，缩酚酸肽类可以与吡喹酮或依西太尔组合使用，其中吡喹酮作为组合参与物是优选的。
上述提及的优选的缩酚酸肽类在组合中也是相应地优选的或特别优选的。
在一个非常特别优选的实施方案中，本发明的固体药物制剂包括吡喹酮和PF 1022 A的组合。
在一个进一步非常特别优选的实施方案中，本发明的固体药物制剂包括吡喹酮和Emodepside的组合。
作为其它的活性成分可以考虑大环内酯类，特别是除虫菌素类、二氢除虫菌素类(伊维菌素)或米尔倍霉素类。这些具有驱肠虫药作用，而且对于外寄生虫例如昆虫或螨显示出或多或少显著的作用。
狭义的除虫菌素类特别地为八种除虫菌素组分A1a、A1b、A2a、A2b、B1a、B1b、B2a和B2b。在实践中，例如使用被称为除虫菌素的主要包括除虫菌素B1的混合物。另外，在除虫菌素类中包括例如多拉克汀和阿弗菌素。
阿巴克丁的氢化产物称为伊维菌素，对应于22，23-二氢除虫菌素B1。
作为米尔倍霉素类提及米尔倍霉素B41 D、奈马克丁、莫昔克丁。
在一个进一步非常特别优选的实施方案中，本发明的固体药物制剂包括吡喹酮、Emodepside和一种上述的大环内酯的组合。其中，在这些实施方案中伊维菌素是非常特别优选的。
作为另外的活性成分的组可以考虑镇痛药比如非阿片类镇痛药或阿片类镇痛药。作为非阿片类镇痛药例如提及美洛昔康、卡洛芬和安乃近。作为阿片类镇痛药例如提及丁丙诺啡和芬太尼。
安乃近(N-甲基-N-(2，3-二甲基-5-氧代-1-苯基-3-吡唑啉-4-基)氨基甲烷磺酸，也称为Dipyrone)，其通常以其钠盐的形式使用，被提及作为优选的实例。也可以使用其它药学可接受的盐。更确切地说，安乃近被看作具有四个主要代谢产物的前药。这些中的两个是有效的，特别是4-N-甲基氨基安替比林(4-MAA)和氨基安替比林(4-AA)。
能应用的另外的活性药物成分为药理学可接受的膦酸衍生物，这些通常是适于作为特别地用于有用动物(Nutztier)和家畜的代谢刺激剂和滋补剂的有机化合物。作为优选的实例提及长期已知的化合物托定磷，特别地是布他膦(Butaphosphan)(例如，以产品Catosal 使用的)，其特别地起补充矿物质(磷)的作用。
活性成分可以根据结构以立体异构的形式或作为立体异构体的混合物存在，例如作为对映异构体或消旋体。根据本发明，立体异构体混合物和纯立体异构体都可以使用。
任选地，进一步可能的是使用：活性成分与可药用酸或碱的盐及活性成分或其盐的溶剂合物，特别是水合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的制剂是片剂。
所述制剂包括缓慢释放聚合物，其为水可溶胀的聚合物。因为所述水可溶胀的聚合物在水的存在下形成凝胶，它们也可以称为“凝胶形成聚合物”。可提及的实例为：壳聚糖、瓜尔胶和聚乙酸乙烯酯。根据本发明优选地使用的水可溶胀的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物，但是使用聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮衍生物的混合物也是可预期的。然而，使用聚乙烯吡咯烷酮是特别优选的。
也可想到使用聚乙烯吡咯烷酮与其它合适的聚合物的组合，提及来自BASF的Kollidon SR作为一个实例。这些包括含有比例为8∶2的喷雾干燥的聚乙酸乙烯酯(重均分子量为约450 000)和可溶性聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮K 30)的混合物。
可提及的合适的聚乙烯吡咯烷酮衍生物的一个实例是共聚维酮(Copovidon)(例如，来自BASF的Kollidon VA 64)。其为6∶4比例的乙烯基吡硌烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。
聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮，PVP)是适用于具有延迟释放的固体药物制剂的市售可获得的亲水性聚合物。各种类型的PVP都是市售可获得的。相对低分子量的PVP通常作为片剂的粘合剂使用。PVP在含水介质中溶胀且浸蚀(erodieren)。然而，表明包含PVP的片剂不会形成发粘的凝胶层，例如纤维素醚。依据我们的体外试验，包含PVP的片剂即使在含水介质中也不会发粘。当给药多个片剂时，在胃肠道中形成结块的危险很低。通过使用具有不同分子量的PVP能在界定范围内改变释放动力学。
使用的聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物优选地是水溶性的。在此情况下，通常是直链的未交联的聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物。
所述聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物通常具有至少17的K值。
所述聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物的K值与粘度和分子量有关，可以通过本身已知的方法测定。在有疑问的情况下，使用来自欧洲药典(Ph.Eur.)的K值数据。
优选使用K值为17至90，特别优选地为25至90的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物。
最终制剂通常包括10至50％重量，优选15至40％重量，特别优选25至35％重量的聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物或其混合物。
在一个优选的实施方案中，使用一种具有更小链长的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物和一种具有更长链长的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物。能够用此方法特别好地调节释放特征，因为用短链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物获得相对快速释放，而更长链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物引起释放变慢。更长链与短链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物的比例通常可以在1∶10重量份至单独使用更长链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物之间变化。精确比例将根据使用的活性成分的扩散特性调节。易溶于水的活性成分比如例如安乃近容易从凝胶中扩散出来。在这种情况下，不用短链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物或用相对少量的它就可以获得合适的释放动力学。因此，在一个优选的实施方案中，长链与短链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物的重量比例为至少5∶1至单独使用长链聚乙烯吡咯烷酮，该重量比例优选地为至少10∶1。
次易(weniger gut)溶于水中的活性成分比如Emodepside或吡喹酮，更缓慢地从凝胶中扩散出，并当凝胶浸蚀时才基本上释放。因此，在这种情况下，为了获得期望的释放动力学，较高比例的短链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物是值得推荐的。因此，在一个进一步优选的实施方案中，长链与短链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物的重量比为1∶1至5∶1，优选2∶1至4∶1。
所述短链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物通常具有17至40、优选17至30、特别优选约25的K值。
所述更长链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物通常具有高于40，优选60至120，特别优选约90的K值。
关于上述聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和特定混合物的详细内容可以在下述书籍中找到：V.Bühler，“Kollidon，Polyvinylpyrrolidone for the pharmaceutical industry，“，第9次修订版，BASF Pharma Ingredients，Germany，2008。
可以通过使用如下水溶性的助剂(Hilfsstoffe)来调节本发明制剂的释放速率：比如例如聚乙二醇、乳糖(特别是乳糖一水合物)或多元醇例如甘露醇、山梨醇、木糖醇或前述助剂的混合物；任选地，这些助剂的存在量通常为1至20％(m/m)，优选5至15％(m/m)。
本发明制剂的释放特征可以优选地进一步通过加入如下崩解剂来改变：比如例如淀粉、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)、淀粉羟乙酸钠、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮，比如例如Kollidon CL)。那么在这样的情况下，使用前述水溶性助剂不是绝对必要的。优选的崩解剂是交联羧甲纤维素钠，进一步优选的崩解剂是交聚维酮。当使用崩解剂时，它们通常的存在量为至多5％(m/m)，优选0.1至3％(m/m)，特别优选0.5至1.5％(m/m)。
总的来说，能够通过如上所述的措施调节能很好重现的生物利用度，在粪便中发现未分解的或部分分解的片剂的风险非常低。
作为固体制剂(例如片剂)的填充剂可以考虑常规填充剂，比如例如碳酸盐比如碳酸钙、碳酸氢盐、食盐、氧化铝、硅石、矾土、磷酸盐(特别是磷酸钙)或有机填充剂比如乳糖或微晶纤维素。优选地使用无水磷酸氢钙。微晶纤维素也是优选的。将不同的填充剂混合在一起也是可能的。填充剂的总量通常为5至80％(m/m)，优选10至70％(m/m)，特别优选20至60％(m/m)。
本发明的固体药物制剂除了包括所述一种或多种活性成分和其它前述成分之外，还可以进一步包括助剂，比如例如：滑动剂(Gleitmittel)，例如胶态二氧化硅比如Aerosil 、氢化植物油、硬脂酸、滑石或其混合物，任选地，其存在量通常为0.1至2％(m/m)，优选0.5至1％(m/m)。任选地，润滑剂(Schmiermittel)比如例如硬脂酸镁的存在量通常为0.3至2％(m/m)，优选0.5至1.5％(m/m)。
为了改善适口性，在一个优选的实施方案中，加入芳香剂和/或调味剂。
作为肉类芳香剂合适的为来自牛、家禽、绵羊或猪的干燥肝粉末，优选地来自家禽和猪，及其它芳香制剂。在一个优选的实施方案中，合适的调味剂和芳香剂为经特别后处理的蛋白质、脂肪和碳水化合物的混合物；特别地可以提及来自Pharma Chemie(Syracuse，Nebraska，USA)的Artificial Beef Flavor。Artificial Beef Flavor是一种向其中加入其它蛋 白质的猪肝提取物。在一个进一步优选的实施方案中，可以使用干燥的肝粉末。所述调味剂或芳香剂在本发明的药物制剂中的使用量为基于最终制剂的1-40％重量，优选5-30％重量，特别是10-25％重量。在这种情况下的百分比数据为最终制剂的重量百分比。
本发明的制剂可以通过例如混合或制粒所述成分，然后压制成片剂来制备。湿制粒法是优选的。在制粒后，优选地混入芳香剂或调味剂、崩解剂、滑动剂和润滑剂，然后将该混合物压片。
本发明的制剂的体外释放可以以常规释放装置测定，特别地用美国药典(USP)的“桨式试验”在漏槽状态(Sink-Bedingung)下测定。“漏槽状态”是药学中常用的术语，其含义为如此选择使用的释放介质的性质和量，使得三倍量的相关活性成分溶解在其中。释放介质的最大量为900ml。所述介质包括作为主要成分的水，任选地，向其中加入表面活性剂以改善溶解性。使用常规缓冲液来调节pH，在该pH中相关活性成分是最稳定的。本发明的制剂的目的是实现活性成分的至少80％，优选至少85％，特别地至少90％在1至6小时、优选地在1至5小时，特别优选地在1.5到5小时内体外释放。测量在37℃和75转每分下进行。在从包含缩酚酸肽的制剂中释放缩酚酸肽类比如Emodepsid的情况下，所述释放介质具有的pH为3.0(磷酸氢二钠二水合物/柠檬酸一水合物缓冲液)，加入0.5％的十二烷基硫酸钠。包含至多10mgEmodepsid/单元制剂的体积为500ml。漏槽状态必须满足含有较高Emodepsid含量的单元(例如片剂)。因此，对于30mg的单元，需要900ml的介质。
在含有安乃近的制剂的情况下，测定体外释放的条件如下：pH 6.8(磷酸盐缓冲液，USP标准释放介质)，900ml。
本发明的制剂适用于人类和在动物饲养和动物育种中用于有用动物(Nutztier)、育种动物(Zuchttier)、动物园动物、实验室动物、实验动物和陪伴动物。
所述有用动物和育种动物包括哺乳动物，比如例如牛、马、绵羊、猪、山羊、骆驼、水牛、驴、兔子、扁角鹿、驯鹿、毛皮动物比如例如貂、灰鼠、浣熊和鸟类比如例如鸡、鹅、火鸡、鸭、鸵鸟。
陪伴动物包括狗合猫。优选地应用于猫和特别是狗。
在一个优选的实施方案中，所述制剂包括如上文描述的驱肠虫药活性成分。因而，它们适于防治在人类和在动物饲养和动物育种中在有用动物(Nutztier)、育种动物(Zuchttier)、动物园动物、实验室动物、实验动物和 陪伴动物情况下存在的病原性体内寄生虫。根据使用的活性成分，在这方面，它们对害虫的所有或某些发展阶段有效，和对于耐药性和一般敏感的种类有效。防治病原性内寄生虫的目的是减少疾病、死亡和生产能力的下降(例如在肉、奶、羊毛、兽皮、蛋、蜂蜜等的生产中)，因此使用所述活性成分可使更经济的和更简单的牲畜管理成为可能。所述病原性体内寄生虫包括绦虫类、吸虫类、线虫类、棘头虫类：
假叶目，例如：裂头绦虫属(Diphyllobothrium spp.)、迭宫绦虫属(Spirometra spp.)、裂头属(Schistocephalus spp.)、舌形绦虫属(Ligula spp.)、吸叶属(Bothridium spp.)、复殖孔属(Diphlogonoporus spp)。
圆叶目，例如中殖孔绦虫属(Mesocestoides spp.)、裸头绦虫属(Anoplocephala spp.)、副裸头绦虫属(Paranoplocephala spp.)、蒙尼茨绦虫属(Moniezia spp.)、Thysanosomsa spp.、曲子宫绦虫属(Thysaniezia spp.)、无卵黄腺绦虫属(Avitellina spp.)、斯泰尔斯绦虫属(Stilesia spp.)、鸣绦虫属(Cittotaenia spp.)、安德里绦虫属(Andyra spp.)、伯特绦虫属(Bertiella spp.)、带科绦虫属(Taenia spp.)、棘球绦虫属(Echinococcus spp.)、泡尾绦虫属(Hydatigera spp.)、戴文绦虫属(Davainea spp.)、瑞立绦虫属(Raillietina spp.)、膜壳绦虫属(Hymenolepis spp.)、棘鳞绦虫属(Echinolepis spp.)、棘壳绦虫属(Echinocotyle spp.)、双睾绦虫属(Diorchis spp.)、复孔绦虫属(Dipylidium spp.)、约优克斯绦虫属(Joyeuxiella spp.)、复孔绦虫属(Diplopylidium spp.)。
单殖亚纲，例如：三代绦虫属(Gyrodactylus spp.)、指环虫属(Dactylogyrus spp.)、多盘吸虫属(Polystoma spp.)。
复殖亚纲，例如：复口吸虫属(Diplostomum spp.)、茎穴吸虫属(Posthodiplostomum spp.)、裂体吸虫属(Schistosoma spp.)、毛毕吸虫属(Trichobilharzia spp.)、鸟毕吸虫属(Ornithobilharzia spp.)、澳毕吸虫属(Austrobilharzia spp.)、巨毕吸虫属(Gigantobilharzia spp.)、彩蚴吸虫属(Leucochloridium spp.)、短咽吸虫属(Brachylaima spp.)、棘口吸虫属(Echinostoma spp.)、棘缘吸虫属(Echinoparyphium spp.)、棘隙吸虫属(Echinochasmus spp.)、低颈吸虫属(Hypoderaeum spp.)、片形吸虫属(Fasciola spp.)、拟片形吸虫属(Fasciolides spp.)、姜片虫属(Fasciolopsis spp.)、环肠吸虫属(Cyclocoelum spp.)、盲腔吸虫属(Typhlocoelum spp.)、前后盘吸虫属(Paramphistomum spp.)、杯殖吸虫属(Calicophoron spp.)、殖盘吸虫属(Cotylophoron spp.)、巨盘吸虫属(Gigantocotyle spp.)、菲策吸虫属(Fischoederius  spp.)、腹袋吸虫属(Gastrothylacus spp.)、背孔吸虫属(Notocotylus spp.)、下殖吸虫属(Catatropis spp.)、斜睾吸虫属(Plagiorchis spp.)、前殖吸虫属(Prosthogonimus spp.)、双腔吸虫属(Dicrocoelium spp.)、阔盘吸虫属(Eurytrema spp.)、隐孔吸虫属(Troglotrema spp.)、并殖吸虫属(Paragonimus spp.)、肛瘤吸虫属(Collyriclum spp.)、侏形吸虫属(Nanophyetus spp.)、后睾吸虫属(Opisthorchis spp.)、支睾吸虫属(Clonorchis spp.)、次睾吸虫属(Metorchis spp.)、异形吸虫属(Heterophyes spp.)、后殖吸虫属(Metagonimus spp.)。
刺嘴目，例如：鞭虫属(Trichuris spp.)、毛细属(Capillaria spp.)、Trichomosoides spp.、旋毛形线虫属(Trichinella spp.)。
杆形目(Rhabditia)，例如：微线属(Micronema spp.)、类圆线虫属(Strongyloides spp.)。
圆形目，例如：圆型线虫属(Strongylus spp.)、三齿线虫属(Triodontophorus spp.)、食管齿线虫属(Oesophagodontus spp.)、毛线线虫属(Trichonema spp.)、辐首线虫属(Gyalocephalus spp.)、柱咽属(Cylindropharynx spp.)、杯口线虫属(Poteriostomum spp.)、Cyclococercus spp.、杯冠线虫属(Cylicostephanus spp.)、结节线虫属(Oesophagostomum spp.)、夏伯特线虫属(Chabertia spp.)、冠尾线虫属(Stephanurus spp.)、钩虫属(Ancylostoma spp.)、钩口线虫属(Uncinaria spp.)、仰口线虫属(Bunostomum spp.)、
球头线虫属(Globocephalus spp.)、比翼线虫属(Syngamus spp.)、杯口线虫属(Cyathostoma spp.)、后圆线虫属(Metastrongylus spp.)、网尾线虫属(Dictyocaulus spp.)、缪勒线虫述(Muellerius spp.)、原圆线虫属(protostrongylus spp.)、新圆线虫属(Neostrongylus spp.)、囊尾线虫属(Cystocaulus spp.)、肺圆线虫属(Pneumostrongylus spp.)、锐尾线虫属(Spicocaulus spp.)、鹿圆线虫属(Elaphostrongylus spp.)、副鹿圆线虫属(Parelaphostrongylus spp.)、齿体线虫属(Crenosoma spp.)、Paracrenosoma spp.、血管圆线虫属(Angiostrongylus spp.)、猫圆线虫属(Aelurostrongylus spp.)、类丝形线虫属(Filaroides spp.)、类副丝形线虫属(Parafilaroides spp.)、毛圆线虫属(Trichostrongylus spp.)、血矛线虫属(Haemonchus spp.)、奥斯特线虫属(Ostertagia spp.)、马歇尔线虫属(Marshallagia spp.)、古柏线虫属(Cooperia spp.)、细颈线虫属(Nematodirus spp.)、猪胃圆线虫属(Hyostrongylus spp.)、剑形线虫属(Obeliscoides spp.)、裂口线虫属(Amidostomum spp.)、盘头线虫属(Ollulanus spp.)。
尖尾目(Oxyurida)，例如：尖尾线虫属(Oxyuris spp.)、住肠属(Enterobius  spp.)、栓尾线虫属(Passalurus spp.)、管状线虫属(Syphacia spp.)、无刺线虫属(Aspiculuris spp.)、异刺线虫属(Heterakis spp.)。
禽蛔虫目，例如：蛔虫属(Ascaris spp.)、弓蛔线虫属(Toxascaris spp.)、弓蛔虫属(Toxocara spp.)、副蛔属(Parascaris spp.)、异尖线虫属(Anisakis spp.)、禽蛔虫属(Ascaridia spp.)。
旋尾目，例如：鄂口线虫属(Gnathostoma spp.)、泡翼线虫属(Physaloptera spp.)、吸吮线虫属(Thelazia spp.)、筒线虫属(Gongylonema spp.)、丽线虫属(Habronema spp.)、付柔线虫属(Parabronema spp.)、德拉西线虫属(Draschia spp.)、龙线虫属(Dracunculus spp.)。
丝虫目，例如：冠丝虫属(Stephanofilaria spp.)、副丝虫属(Parafilaria spp.)、腹腔丝虫属(Setaria spp.)、罗阿丝虫(Loa spp.)、恶丝虫属(Dirofilaria spp.)、棉鼠丝虫属(Litomosoides spp.)、布鲁丝虫属(Brugia spp.)、吴策线虫属(Wuchereria spp.)、盘尾线虫属(Onchocerca spp.)。
巨吻目，例如：细颈棘头虫属(Filicollis spp.)、念珠棘虫属(Moniliformis spp.)、巨吻棘头虫属(Macracanthorhynchus spp.)、前睾属(Prosthenorchis spp.)。
本发明的组合物特别优选地用于猫弓蛔线虫(Toxocara cati)、狮弓蛔线虫(Toxascaris leonina)、管形钩口线虫(Ancylostoma tubaeforme)、犬复殖孔绦虫(Dipylidium caninum)、巨颈绦虫(Taenia taeniaeformis)和多房棘球绦虫(Echinococcus multilocularis)。
原则上，所述制剂也适于与其它活性成分一起治疗相应活性成分本身已知适于治疗的适应症。
镇痛药比如安乃近可用于例如治疗轻度和中度至重度疼痛状态，比如例如：外伤后疼痛(例如钝器创伤、扭伤(Distortion))、手术期间疼痛、术后痛、肿瘤疼痛、骨关节炎疼痛、肌腱炎(Tendopathien)、腹部软组织疼痛、老人牙痛。
预防和治疗用途都是可能的。
实施例
A.制剂实施例
下述实施例是通过混合无水磷酸氢钙、聚维酮90(以及任选的共聚维酮64)和总量一部分的聚维酮25和微晶纤维素，然后，混入Emodepsid和吡喹酮。制粒该混合物与第二部分的聚维酮25的水溶液，在温度低于110℃下， 在流化床造粒机中干燥。该颗粒剂经过筛，并将其与Artificial Beef Flavor、交联羧甲纤维素钠、无水胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合。
可以将如此获得的物质压制成片剂。
实施例1
3.00mg Emodepside
15.00mg吡喹酮
19.20mg无水磷酸氢钙
37.80mg微晶纤维素
31.50mg人造牛肉调味料(PC 0125，Pharma Chemie Inc.，Syracuse/USA) 
36.00mg聚维酮90(K值为90的聚乙烯吡咯烷酮)
12.90mg聚维酮25(K值为25的聚乙烯吡咯烷酮)
0.90mg无水胶态二氧化硅
1.20mg交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)
1.50mg硬脂酸镁
实施例2
10.00mg Emodepside
50.00mg吡喹酮
64.00mg无水磷酸氢钙
126.00mg微晶纤维素
105.00mg人造牛肉调味料(PC 0125，Pharma Chemie Inc.，Syracuse/USA) 
120.00mg聚维酮90(K值为90的聚乙烯吡咯烷酮)
43.00mg聚维酮25(K值为25的聚乙烯吡咯烷酮)
3.00mg无水胶态二氧化硅
4.00mg交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)
5.00mg硬脂酸镁
实施例3
10.00mg Emodepside
50.00mg吡喹酮
64.00mg无水磷酸氢钙 
126.00mg微晶纤维素
37.50mg人造牛肉调味料(PC 0125，Pharma Chemie Inc.，Syracuse/USA) 
40.00mg聚维酮90(K值为90的聚乙烯吡咯烷酮)
42.00mg聚维酮25(K值为25的聚乙烯吡咯烷酮)
2.00mg无水胶态二氧化硅
4.00mg交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠 )
3.75mg硬脂酸镁
实施例4
500.00mg安乃近
300.00mg微晶纤维素
300.00mg聚维酮90(K值为90的聚乙烯吡咯烷酮)
10.00mg无水胶态二氧化硅
10.00mg硬脂酸镁
实施例5
1000.00mg安乃近
600.00mg微晶纤维素
600.00mg聚维酮90(K值为90的聚乙烯吡咯烷酮)
20.00mg无水胶态二氧化硅
20.00mg硬脂酸镁
278.00mg无水肝粉
实施例6
10.00mg Emodepside
50.00mg吡喹酮
64.00mg无水磷酸氢钙
126.00mg微晶纤维素
105.00mg人造牛肉调味料(PC 0125，Pharma Chemie Inc.，Syracuse/USA) 
90.00mg聚维酮90(K值为90的聚乙烯吡咯烷酮)
30.00mg共聚维酮64(来自BASF的Kollidon  VA 64，比例为6∶4的乙烯基吡硌烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)
43.00mg聚维酮25(K值为25的聚乙烯吡咯烷酮)
3.00mg无水胶态二氧化硅
4.00mg交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)
5.00mg硬脂酸镁
实施例7
10.00mg Emodepside
50.00mg吡喹酮
64.00mg无水磷酸氢钙
126.00mg微晶纤维素
105.00mg人造牛肉调味料(PC 0125，Pharma Chemie Inc.，Syracuse/USA) 
30.00mg聚维酮90(K值为90的聚乙烯吡咯烷酮)
90.00mg共聚维酮64(来自BASF的Kollidon  VA 64，比例为6∶4的乙烯基吡硌烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物)
43.00mg聚维酮25(K值为25的聚乙烯吡咯烷酮)
3.00mg无水胶态二氧化硅
4.00mg交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素钠)
5.00mg硬脂酸镁
比较实施例(非本发明的制剂)
5.00mg Emodepside
50.00mg吡喹酮
30.00mg无水磷酸氢钙
63.00mg微晶纤维素
35.00mg人造牛肉调味料
92.00mg羟丙基纤维素M(HPC-M，来自Nisso，Japan)
1.00mg无水胶态二氧化硅
3.00mg硬脂酸镁
在USP释放试验中，用比较实施例的配方制备的片剂在12小时内达到释放出＞80％的活性成分。在用狗的实验中，在粪便中发现不完全分解的片剂和片剂残余物。当给药多个片时，存在粘接和结块。
体外释放
用美国药典(USP)的桨式试验，在漏槽状态下，测量本发明制剂的体外释放
图1显示了多个Emodepsid/吡喹酮片剂的结果：
“小”代表实施例1的片剂，
“中”代表实施例2的片剂，
“大”代表每片含有30mg的Emodepsid和150mg的吡喹酮的较大片剂。所述片剂具有与实施例1和2的那些相同的百分比组成。
测量条件：37℃，75转每分，pH为3.0(磷酸氢二钠二水合物/柠檬酸一水合物缓冲液)的含水介质，0.5％的十二烷基硫酸钠。对于小片和中片，使用500ml的释放介质，对于大片，使用900ml。
图1显示在1至5小时之后，所有的片剂的释放都超过90％。
A.生物学实施例
I.药代动力学研究
将有待研究的药物给药至禁食的狗。在各个时间点，测定所述一种或多种活性成分的血浆水平。
图2显示了给药实施例2的片剂之后的结果。可以看出吡喹酮和特别的Emodepsid两者的血浆浓度都出现了明显延迟的下降。
II.安乃近片剂制剂与市售可获得的静脉内给药溶液的比较
将6只狗(体重9.9-11.1kg)分成两组，每组3只狗。一组接受静脉内给药市售可获得的注射剂制剂Metapyrin 形式的安乃近，剂量为500mg/狗。第二组接受口服给药实施例4的制剂形式的安乃近，同样地剂量为500mg/狗。当进行给药时，对狗禁食。
图3显示给药之后安乃近的血浆水平，显示的安乃近浓度[4-MAA+4-AA]是根据两个有效的主代谢产物4-MAA和4-AA的血清浓度总和并考虑这两种代谢产物的摩尔质量确定的计算值。
III.口服给药一个或两个安乃近片剂之后的血浆浓度
图4显示了口服给药一个或两个实施例4的安乃近片剂之后，禁食的狗的血清中的平均安乃近浓度[4-MAA+4-AA]。显然血浆水平与给药剂量非常相关。

Claims (14)

1.具有延迟释放的固体药物制剂，包括：
a.至少一种药物活性成分，
b.15至40％重量的聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物，该聚乙烯吡咯烷酮衍生物是6∶4比例的乙烯基吡硌烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯吡咯烷酮衍生物是下列成分的混合物：
i.具有17至30的K值的短链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物和
ii.具有60至120的K值的更长链聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮衍生物，
c.至少一种填充剂。
2.根据权利要求1的固体药物制剂，还包括崩解剂。
3.根据权利要求2的固体药物制剂，包括至多5％(m/m)量的崩解剂。
4.根据前述权利要求中任一项的固体药物制剂，包括作为缩酚酸肽的通式(I)的化合物：
其中
R1、R3和R5彼此独立地为氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、羟基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、巯基烷基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、胍基烷基，其能够任选地被一个或两个苄氧基羰基残基或一个、两个、三个或四个烷基残基取代，烷氧基羰基氨基烷基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)氨基烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基和任选取代的芳基烷基，其中卤素、羟基、烷基和烷氧基可提及作为取代基，
R2、R4和R6彼此独立地为氢、具有至多8个碳原子的直链或支链烷基、羟基烷基、巯基烷基、烷酰氧基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷氧基羰基烷基、氨基甲酰基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基烷基、链烯基、环烷基、环烷基烷基、任选取代的芳基或芳基烷基，其中可提及卤素、羟基、烷基、烷氧基作为取代基，
或下式(IIa)的化合物PF 1022：
或下式(IIb)的化合物：
其中
Z为N-吗啉基、氨基、单-或二甲基氨基，
或下式(IIc)的化合物：
其中
R1、R2、R3、R4彼此独立地为氢、C1-C10-烷基或芳基，特别是苯基，其任选地被羟基、C1-C10-烷氧基或卤素取代，
或通式(IId)的化合物
其中
R1a、R2a、R11a和R12a彼此独立地为C1-8-烷基、C1-8-卤代烷基、C3-6-环烷基、芳烷基、芳基，
R3a、R5a、R7a、R9a彼此独立地为氢或直链或支链的C1-8-烷基，其能够任选地被羟基、C1-4-烷氧基、羧基、酰胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、-SH或C1-4-烷基硫基取代，此外为能够被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代的芳基-或芳烷基，
R4a、R6a、R8a、R10a彼此独立地为氢、直链C1-5-烷基、C2-6-链烯基、C3-7-环烷基，每个能够任选地被下述基团取代：羟基、C1-4-烷氧基、羧基、酰胺基、咪唑基、吲哚基、胍基、SH或C1-4-烷基硫基，和为可以被卤素、羟基、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基取代的芳基或芳烷基，及其光学异构体和外消旋体。
5.根据权利要求4的固体药物制剂，其中所述药物活性成分选自Emodepsid。
6.根据权利要求5的固体药物制剂，其中所述药物活性成分选自Emodepsid和吡喹酮。
7.根据权利要求1至3中任一项的固体药物制剂，其中所述药物活性成分选自镇痛药。
8.根据权利要求7的固体药物制剂，其中所述药物活性成分选自安乃近。
9.根据权利要求1至6中任一项的固体药物制剂，其中所述药物活性成分选自大环内酯。
10.根据权利要求9的固体药物制剂，其中所述药物活性成分选自伊维菌素。
11.根据权利要求1至3中任一项的固体药物制剂，其中所述药物活性成分选自药理学可接受的膦酸衍生物，选自托定磷和布他膦。
12.根据权利要求11的固体药物制剂，其中所述药物活性成分选自布他膦。
13.根据权利要求4，5或6任一项的固体药物制剂，特征在于在依美国药典的桨式试验中，在漏槽状态下，在37℃和75转每分下，其在1至6小时内释放80％的缩酚酸肽，所用的释放介质是磷酸氢二钠二水合物/柠檬酸一水合物缓冲液，pH为3.0，加入0.5％的十二烷基硫酸钠。
14.根据权利要求8的固体药物制剂，特征在于在依美国药典的桨式试验中，在漏槽状态下，在37℃和75转每分下，其在1至6小时内释放80％的安乃近，所用的释放介质是磷酸盐缓冲液，pH 6.8(USP标准释放介质)。
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