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1338694 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雄烷激素系列之類糖皮質素受體促效劑之 化合物及其制法。本發明亦關於含該化合物之醫藥調配物 及其治療上之應用，尤其是治療發炎及過敏性症狀。 【先前技術】 具有消炎性質之糖皮質素類固醇爲已知，且廣泛用於治 療發炎失凋或疾病如氣喘及關節炎。然而，本發明者已經 確認一種新賴系列之糖皮質素類固醇。 【發明内容） 因，’本㈣之—目的係提供-種下式⑴之化合物，或 其醫藥可接受性鹽或其溶劑化物
其中 X代表0或S ; R|代表Ci-6烷基、c3，s環烷基、 基，其任一個均可視情况以一 代，或R|代表芳基、經取代之； 基，其任一 、經取代之芳基、 芳基； 環炫基甲基或C3.8環烯 或•夕個曱基或鹵素原子取 :'雜芳基或經取代之雜 94506.doc 1338694 I代表氫、甲基，其可爲㈣結構，或爲亞甲基； 爲㈣或不@ ’且各獨立代表氫、_素或甲基 且代表單鍵或雙鍵。 【實施方式】 溶劑化物之實例包含水合物。 此後參考之本發明化合物包含式⑴之化合物及其溶劑化 之所有立體異構物 應瞭解本發明之範圍包含式（I)化合物 及其混合物。 較好，無水之立體異構物將以式⑴化合物之代表例顯示。 較好，X代表0。 K代表CN0烷基之較佳實例包含2,2_二甲基丙基。
Ri代表C3-8環烷基之較佳實例包含環丙基、環丁基、環戊 基及環己基，及經取代之衍生物’如甲基環丙基(例如卜甲 基環丙基）、一氣一甲基環丙基（例如2,2•二氣_3,3二甲基環 丙基）及四甲基環丙基（例如2,2,3,3-四甲基環丙基）〇 Ri代表C3-8環烷基甲基之較佳實例包含環戊基甲基。
Ri代表C3·8環烯基之較佳實例包含含1或多個雙鍵之烯基 (不爲芳系基）如環己烯基例如環己_2,3-烯基。 依某些具體例’較好R,代表經取代之芳基。 R丨代表經取代芳基之較佳實例包含4 ·(二乙基胺基）磺醯 基笨基、2,6-二氟苯基、4_甲氧基苯基、3_二氟甲基硫笨基 及4-氰基苯基。
Ri代表雜環基之較佳實例包含嗤啉_2_基。 94506.doc 代表經取代雜環基之較佳實例包含5_氣_4_曱氧基_嘧 吩-3-基’ 2_異丙基十3_p塞唑冬基、5_三氟甲基呋。南冬基、 %甲基俩基_,塞吩_2•基、5•甲基硫基_切_2•基及5-乙基· 異咩唑-3-基。 取mi爲視情況以―或多個甲基及/或函素基取代之c3 8 %垸基。最好Rl爲視情況以—或多個甲基或氣基取代之C" 環烷基。 R1代表之最佳基包含四曱基環丙基、二氣二甲基環丙 基、被己基及環戍基甲I，尤其是2,2义3_四甲基環丙基及 2’2-二氣-3,3-二甲基環丙基，最好爲2,2,3,3_四甲基環丙基。 較好R_2代表甲基，尤其是α結構中之甲基。 較佳之式⑴化合物爲其中之1及尺4(可爲相同或不同）分 別代表氫、甲基、氟或氣，且最好爲氫或氟之化合物。最 佳之化合物爲其中尺3及&均爲氟之化合物。 較好，=·代表雙鍵。 需瞭解本發明涵蓋上述最佳與較佳基之所有結合。 較佳之式⑴化合物包含： 6〇ί，9α•二氟 _u尽-羥基-16α-甲基-3-氧代 _17α_(2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基）氧基-雄_丨，4_二烯_丨7心羥硫代酸s_氰基甲 酯； i7〇K4-[(二乙基胺基）續酿基]字醯基）氧基-他⑽·二氟 -11/3-羥基-ΐ6α；-曱基_3_氧代-雄·L4 —二烯_17j8_羥硫代酸s-氰 基曱酯； 1 7α-(5-氣-4-甲氧基”塞吩羰基）氧基_6α，9☆二氟_ i t心 94506.doc 1338694 羥基-1 6α-甲基-3-氧代-雄-1，4·二烯-17/3-羥硫代酸S-氰基曱 西旨， 6α,9α-二氟-11/5-羥基-16os 甲基-3 -氧代-17〇!-(2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/?-羧酸氰基曱酯； 17α·(環己基羰基）氧基-6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基 -3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； <3α，9α_二氟-17α-(2,6-二氟苄醯基）氧基-11|S-羥基-16α-甲 基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17(3-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氟-llj3-羥基-17α-(4-曱氧基芊醯基）氧基-16α-曱 基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17j8-羧酸氰基甲酯； 17α-(4-氰基芊醯基）氧基-6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基 -3-氧代-雄-1,4-二烯-17/5-羧酸氰基曱酯； 17ο:-(環戊基甲基羰基）氧基-6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6α,9α-二氟-17α-(3,3-二甲基丁醯基）氧基-11卢-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17ι8-羧酸氰基曱酯； 6〇:，9〇:-二氟-11/5-羥基-17α-(2-異丙基-1，3-〇塞唑-4-羰基）氧 基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17)8-羧酸氰基甲酯； 6〇!，9〇:-二氟- lljS-羥基-16α-甲基-3-氧代 _ΐ7α-(喳啉-2-羰 基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基曱酯； 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代·ΐ7α-(5-三氟甲基 -呋喃-2-羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17^-羧酸氰基甲酯； 6α,9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基磺醯基塞吩 -2-羰基）-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 94506.doc 6α，9α-二氟-11/5-羥基-16α-甲基- Πα-(5 -甲基硫基塞吩 -2-羰基）氡基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17)3-羧酸氰基甲酯； 6 〇f，9 α-二氟-17 α-(5 -乙基-異p号°坐-3 -幾基）氧基- lljS-經基 -16 α:-甲基-3-氧代-雄-1,4-二稀-17/?-缓酸氰基甲醋； 9α-氟-11/5-羥基-16|3-甲基-3-氡代-ΐ7α-(2,2,3,3-四甲基環 丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 6α,9ο:-二氟- Ilj3-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 17 〇ί-(5-氣-4-甲氧基塞吩-3-幾基）氧基- 6 ο:，9 〇:-二氟-11/?-經基-16ο;-甲基-3-氧代-雄-1，4 -二稀-17/3-叛酸氣基甲醋； 17α-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基-6α，9α-二氟 -11尽-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲 酯； 1 7α-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基叛基）氧基-6α,9α-二氟 -11心羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羥硫代酸S-氰 基曱酯； 1 7α-(環己基羰基）氧基-6〇;，9〇:-二氟-11尽_羥基-16α-曱基 -3 -氧代-雄-1，4 -二稀-1 7/3-經硫代酸S -氰基甲自旨； 6α，9α-二氟-11点-羥基-16α-甲基-17〇;·(5 -甲基磺醯基-唼吩 -2-幾基）氧基-3-氧代-雄-1,4-二晞-17/3-經硫代酸S-氰基曱 酯； 6α,9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代470:-(5-三氟甲基 -呋喃-2-羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17/?-羥硫代酸S-氰基曱 酯；及 94506.doc -10- 038694 6α，9α-二氟-17α：-(3-(二氟甲基硫基）苄酿基）氧基-1 If羥 基_16α-曱基-3-氧代-雄-i，4-二烯_ι7ι3-羥硫代酸S-氰基曱 m » 最佳之化合物爲： 6α，9α-二氟-11心羥基-16α-甲基-3-氧代 _17«-(2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羥硫代酸S-氰基甲 酯； 6α，9α-二氟-11/5-羥基-16α-甲基-3-氧代 _17〇;-(2,2,3,3-四 甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17心羧酸氰基曱酯； 9α-氟-11/3-羥基-16/5-甲基-3-氧代·ΐ7α-(2,2,3,3-四甲基環 丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯； 17〇!-(環己基羰基）氧基-6〇;，9〇!-二氟-11/5_羥基-16(^-甲基 -3-氧代-雄-1，4-二烯-17/?-羧酸氰基甲酯； 1 7α-(環戊基甲基獄基）氧基-6〇:,9〇:-二氟-11尽_經基_ 16α-甲 基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羧酸氰基曱酯； 6α，9α-二氟-17α-(3,3-二甲基 丁醯基）氧基-i lj(3·羥基·16α· 甲基-3-氧代-雄-1,4 -二稀-17/3-叛酸氰基曱g旨； 6α:，9α-二氟-17〇ί-(3-(二氟甲基硫基）芊醯基）氧基-11(8_羥 基-16α-甲基-3 -氧代-雄-1,4-二稀-1 7jS-經硫代酸S-氰基甲 酯； 17α-(環己基羰基）氧基-6α，9ο:-二氟-11/3-羥基-16α-甲基 -3-氧代-雄-1，4-二烯-1 7/5-羥硫代酸S-氰基甲酯； 6〇;，9〇!-二氟-170:-(5-乙基-異呤唑-3-羰基）氧基- η心羥基 -16 ο:-曱基-3-氧代-雄-1,4-二稀-17尽-緩酸氰基曱§旨； 94506.doc -11 - 338694 6a，9tx-二氟-11/3-羥基-16ο:-甲基-Πα-(5-甲基硫基-嘧吩 -2-羰基）氧基-3-氧代-雄_ι，4-二烯— 170-羧酸氰基甲酯； 6α，9ο;-二 H-11/3-羥基-l7〇；-(2-異丙基-1，3-ρ塞唑-4-羰基）氧 基-16α-曱基-3-氧代-雄-l，4-二烯-丨7卜羧酸氰基曱酯； 17α-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基_6α,9α•二氟 -11卢-羥基-16α-曱基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羥硫代酸S-氰 基甲酯；及 17α-(2,2-二氯-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基_6α,9α_二氟 -11卢-羥基-16α-曱基-3-氧代-雄_ι，4-二烯_17/3_羧酸氰基甲 S旨0 最佳者爲： 17α-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基·6α，9α_二氟 -11/?-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄_ι，4·二烯·π/?-羧酸氰基甲 酯； 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17ο;-(2,2,3,3·四 曱基環丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17/3-羥硫代酸S-氰基甲 酯；及 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氡代- ΐ7α-(2,2,3,3-四 曱基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基曱酯。 最佳者爲 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氡代 _Πα-(2,2,3,3-四 甲基環丙基幾基）氡基-雄-1,4-二烯-1 7]8-緩酸氰基甲g旨。 式（I)之化合物藉由例如與類糖皮質素受體結合及經由受 體之不正確反應之能力證明具有可能有利之消炎或抗—過 94506.doc •12· 1338694 敏作用，尤其是局部投藥時。因此，式（1)之化合物可能可 用於治療發炎及/或過敏性失調。 可利用本發明化合物之病症實例包含皮膚疾病如濕疹、 牛皮癬、過敏性皮膚炎、神經性皮膚炎、搔癢症及過敏性 反應；鼻子、喉嚨或肺部之發炎症狀，如氣喘（包含過敏引 發之氣喘反應）' 鼻炎（包含熱病）、鼻内息肉、慢性阻塞性 肺部疾病、空胞肺部疾病及纖維變性；發炎性腸症狀如潰 癌性結腸炎及孔蘿氏病；及自我免疫性疾病如風濕性關節 炎。 本發明化合物亦具有治療結腸及結膜炎之用途。 熟習本技藝者應瞭解本文所指之治療爲預防以及治療已 經發生之症狀。 如上述，式（I)之化合物可用於人類或獸醫用醫藥，尤其 是消炎及抗過敏劑。 因此本發明另一目的爲人類或獸醫用醫藥中所用之式⑴ 化合物或其生理上可接受之溶劑化物，尤其是治療發炎及/ 或過敏性症狀之病患。 本發明另一目的係提供式（I)化合物或其生理上可接受之 溶劑化物在製造治療發炎及/或過敏症狀之病患之醫藥上 之應用。 本發明另一或其他目的係提供一種治療發炎及/或過敏 症狀之人類或動物標的之方法’該方法包括對該人類或動 物標的投予有效量之式⑴化合物或其生理上可接受之溶劑 化物。 94506.doc -13- 1338694 ，且本 可接受 之稀釋 本發明化合物可針對依任何方便之方式投藥調配 叙明之乾圍因此亦包含包括式⑴化合物《其生理上 之溶劑化物，且若需要 劑或載劑混合。 可與一或多種醫藥可接受 另外’本發明提供"種製備該醫藥組合物之方法，包括 使諸成分混合。 本發明化合物可爲例如經調配供口服、頰内、舌下、非 經腸胃、局部或直腸投藥，尤其是局部投藥。 本發明所用之局部投藥包含以吹氣或吸人投藥。局部投 藥之各類製劑實例包含軟膏、乳液、乳霜、凝膠、發泡體， 以經皮貼片輸送之製劑’吸人或吹氣用之粉末、噴霧劑、 氣♦膠、膠囊或藥匣’或滴劑(例如眼晴用或鼻子用滴劑)， 供霧化用溶液/懸浮液、拴劑、陰㈣检、駐留灌腸劑及吸 嚼劑或可吸入之鍵劑戎藥Μ <办丨,、A # > Α 一 狄w a樂月（例如治療咬潰瘍性潰瘍）或脂 質或爲膠囊製劑。 軟膏、乳雙及凝膠可例如配合水性或油性基質，且添加 適用增稠劑及/或膠凝劑及/或溶劑調配。該基質因此可包含 例如水及/或油，如液態鏈烷或植物油，如花生油或萬麻 油，或溶劑如聚乙二醇。可依據基質性質使用之增稠劑及 膠凝劑包含軟質鏈烷、硬脂酸鋁、鯨醯硬脂基醇、聚乙二 醇、毛脂肪、蜜蠟、羧基聚亞甲基及纖維素衍生物，及/或 單硬脂酸甘油酯’及/或非離子性乳化劑。 乳液可配合水性或油性基質調配，且通常亦含有一或多 種乳化劑、安定劑、分散劑'懸浮劑或增稠劑。 94506.doc 外塗用粉末可配合任何適用之粉末狀基質形成，例如滑 石、乳糖或澱粉。滴劑可配合水性或非水性基質調配，且 亦包括一或多種分散劑、溶解劑、懸浮劑或保存劑。 噴霧組合物可例如調配成水溶液或懸浮液，或調配成自 預加壓仫輸送之氣溶膠，如劑量吸入器，且配合使用適用 之液化推進劑。適用於吸入用之氣溶膠組合物可爲懸浮液 或溶液’且通常含有式⑴化合物及適用之推進劑如敦碳化 物或含氫之氣氟碳化物或其混合物，特別是氫氟烷，尤其 疋u，i，2-四氟乙烷' 七氟正丙烷或其混合 物。該氣溶膠組合物可視情況含有額外之技藝中習知之調 配佐藥，如界面活性劑例如油酸或卵磷脂及共溶劑例如乙 醇。 較好，本發明調配物可藉由添加適用之緩衝劑緩衝。 吸入或吹氣用膠囊或藥匣可經調配成含有本發明化合物 之供吸入用粉末狀混合物及適用之粉末狀基質如乳糖或澱 粉。各膠囊或藥匣一般可含20微克-10毫克之式⑴化合物。 或者’本發明化合物可在沒有佐藥如乳糖下存在。 本發明局部用組合物中式（I)活性化合物之比例端賴欲製 備调配物之確切類型而定，但一般均在〇·〇〇 1至1 〇 wt%之 間。然而針對大部分之製劑類型，通常較佳之使用比例為 0.005至1% ’且較好為〇.〇1至0.5%。然而，對於吸入或吹氣 用粉末，所用之比例在0.1至5%之間。 氣溶膠調配物較好經安排使得氣溶膠之各計量劑量或 "puff”含有20微克-2000微克。較好約20微克_500微克間之 94506.doc 式（I)化合物。投藥可每日一次或每日數次，例如2、3、^ 或8次，且每次可例如1、2或3劑量。氣溶膠之全天劑量可 在1〇〇微克-10毫克之間，且較好在2〇微克_2〇〇〇微克之間。 吸入及吹氣用之以膠囊及藥匣輸送之全天劑量及計量劑量 一般為氣溶膠調配物之兩倍。 局部用製劑可藉由每天對欲作用之區域施用一或多次投 藥；且在皮膚區域上較好使用覆蓋貼片。可藉由黏著劑儲 存系統持續或延長輸送。 針對體内投藥，本發明化合物可例如以慣用方式，針對 口服、非經腸胃或直腸投藥調配。口服投藥用調配物包含 糖聚、甘草劑、粉末、細顆粒、旋劑及勝囊，此等一般均 含有慣用之適當佐藥如結合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑' 潤濕劑、m浮劑、乳化劑、保存劑、缓衝用鹽、調味劑、 調色劑及/或增填劑。然而單位劑型較好如下述。 體内投藥用較佳劑型為劑量單位型式，亦即錠劑及膠 囊-亥單位劑型含01毫克至2〇毫纟，較好2 5至⑽克之本 發明化合物。 本發明化合物-般在顯示需全身表皮治療之情況下，可 藉由體内投藥給予。 斤稱之内臟投藥用製劑可依所含製劑之種類含㈣5 變，°活性成分。每日劑量可自G.1毫克至60毫克，例如5-30 毫克依奴冶療之症狀及所需治療期間而定。 較佳者為緩慢釋出或腸内包衣之調配物，尤其是針對發 炎性腸疾病之治療。 94506.doc 1338694 本發明之化合物及醫藥調配物可與一或多種其他治療劑 併用或包含該等治療劑，例如選自消炎劑、反副交感神經 作用劑（尤其是1^/^[2/]^3受體拮抗劑；），β2_腎上腺素受體促 效劑、抗感染劑（例如抗生素、抗過性病原體））、或抗組織 胺。本發明另依目的因此提供包括式（1)化合物或其醫藥可 接受性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物，與一或多種其 他治療用活性劑一起之結合劑，例如選自消炎劑（例如另一 種類糖皮質素或NS AID)、反副交感神經劑、β2_腎上腺素受 體促效劑、抗感染劑（例如抗生素、抗過性病原體或抗 組織胺。較佳之結合物包括式（I)化合物或其醫藥可接受性 鹽、、/谷劑化物或其生理功能衍生物以及β2 _腎上腺素受體促 效劑及/或反副交感神經劑 '及/或PDE-4抑制劑。較佳之結 合物為包括一或二種其他治療劑者。 熟習本技藝者清楚較好其他治療成分可以鹽形式（例如 鹼金屬或胺鹽或酸加成鹽）、或前藥或酯（例如低級烷酯）或 溶劑化物（例如水合物）使用，使治療成分之活性及/或安定 性及/或物理特徵（例如溶解度）為最佳。其亦了解較好治療 成分可以光學上純的形式使用。 較佳者為包括本發明化合物與β2-腎上腺素受體促效劑 一起之結合劑。 β2_腎上腺素受體促效劑之實例包含沙美特醇 (salmeterol)(例如消旋體或單一對映體如R-對映體）、沙必坦 醇（salbutamol)、服莫特醇（formoterol)、沙美非醇 (salmefamol)、非諾特醇（fenoterol)或特必特林（terbutaline) 9450C.doc •17· 及其鹽，例如沙美特醇之希納服酸（xinafoate)鹽 '沙必坦醇 之硫酸鹽或游離鹼或服莫特醇之富馬酸鹽。較佳者為長效 性β2-腎上腺素受體促效劑，尤其是治療作用超過24小時 者，如沙美特醇或服莫特醇。較佳者長效β2_腎上腺素受體 促效劑包含 W0 02/066422、W0 02/070490、W0 02/076933 ' W0 03/024439、W0 03/072539、WO 03/091204、W0 04/016578、 W0 2004/022547、W0 2004/037807、WO 2004/037773、W0 2004/037768 ' WO 2004/039762 ' WO 2004/039766 > WO 01/42193 及W0 03/042160所述者。 最佳之長效性β2-腎上腺素受體促效劑包含下式（XX)之 化合物或其鹽或溶劑化物：
m為2至8之整數； η為3至11之整數； 其條件為m+n為5至1 9， R21 為-XS02NR26R27，其中 X為-(CH2)P或 C2.6伸烷基； R26及R27獨立選自氫、Cu烷基、C3.7環烷基、C(0)NR28R29、 苯基及笨基（CU4烷基）-， 或R2(S及R27與其所鍵結之氮一起形成5-、6-或7-員含氮之 環，且R26及R27各視情況以一或二個選自鹵基、Cu6烷基、 94506.doc • 18- .338694
Ci-6齒燒基、Ci_6烷氧基、羥基取代之c16烷氧基、_c〇2r28、 · -S02NR28R“、c〇nr28r29、_nr28c(〇)r29、或5、6_或7_ , 員雜環狀環； R28及R29係獨立選自氫、Ci 4烷基、Cw環烷基、苯基及笨 基（Ci.4烧基）-;且 p為0至6 ’較好為〇至4之整數； R22及R23係獨立選自氫、C|_6烷基、C〗6烷氧基、鹵基、笨 基及烧基；且 R24及R25係獨立選自氳及CN4烷基，其條件為r2ir25中之 總碳原子數不超過4個。 最佳之長效型β2·腎上腺素受體促效劑如下： 3-(4-{[6-({(211)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）笨基]乙 基}胺基）己基]氧基} 丁基）苯磺醯胺； 3- (3-{[7-({(2R)-2-羥基-2-[4-羥基-3-(羥基甲基）苯基]乙 基}胺基）己基]氧基}丙基）苯磺醯胺； 4- {(111)-2-[(6-{2-[(2,6-二氣苯基）氧基]乙氧基}己基）胺 基]-1_羥基乙基}-2-(羥基曱基）酚； 4- {(lR)-2-[(6- {4-[3-(環戊基績酿基）苯基]丁氧基}己基） 胺基]-1-羥基乙基丨-2-(羥基曱基）酚； N-[2-羥基-5-[(lR)-l-羥基-2-[[2-4-[[(2R)-2-羥基-2-苯基 乙基]胺基]苯基]乙基]胺基]乙基]苯基]曱醢胺；及 N-2{ 2-[4-(3-苯基-4-甲氧基苯基）胺基苯基]乙基卜2_經基 -2-(8-羥基-2(1H)-喳啉-5-基）乙胺。 適用之消炎劑包含類糖皮質素。可與本發明化合物併用 94506.doc -19· 之適用反副交感神經作用劑為具有消炎活性之口服及吸入 用類糖皮質素及其前藥。實例包含甲基去氫撥尼松（methyl prednisolone)、去氫撥尼松（prednis〇1〇ne)、地塞米松 (dexamethasone)、伏替卡松丙酸鹽（fjuticasone propionate)、 6α，9ο:-二氟-11/3-經基-16α-甲基- ΐ7α-[(4-甲基- l，3-p塞口坐-5-羰基）-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸s-氟甲酯，6α，9α-二氟 -17ο;-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11心羥基_16α_甲基_3_氧代-雄 -1,4-二烯-17/3-羥硫代酸S-氟甲酯，6α，9α-二氟-11|3-羥基 -16α-曱基-3-氧代-17α-丙醯基氧基-雄4，4_二烯-17/3-羥硫 代kS-(2-氧代-四虱吱喃_3S-基）g旨，貝克羅美色松 (beclomethasone)酯（例如17-丙酸酯或17,21-二丙酸酯），必 第松奈（budesonide)、服尼索萊（fiunisolide)、莫美塔松 (mometasone)酯（例如糠酸酯；）、三美西諾酮乙醯替 (triamcinolone acetonide)、羅非彭替（rofleponide)、西里所 替（ciclesonide)(16〇f’17-[[(R)-環己基亞甲基]雙（氧 基）]-11 沒，21-二羥基-pregna-l，4-二婦-3,20-二酮），必替所克 丙酸鹽（butixocort propionate), RPR-106541，及 ST-126。較佳 之類糖皮質素包含吱替卡松（fluticasone)丙酸醋、6α,9α-二 氟-11/3-羥基-16α-甲基-17α-[(4-甲基-1，3-嘍唑-5-羰基）-3-氧 代-雄-1,4-二烯-17沒-羧酸S-氟甲酯，及6α,9〇!-二氟-17q:-[(2-呋喃基羰基）氧基]-11/3-羥基·16α-曱基-3-氧代-雄-1,4-二烯 -17/5-羥硫代酸s-氟曱酯’最佳者為6α，9α-二氟_ΐ7α-[(2-呋。南 基羰基）氧基]-11卜羥基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3» 羥硫代酸S-氟甲酯。 94506.doc -20- 1338694 具有類糖皮質素促效之非類固醇化合物可能具有優於反 -活化作用之反壓抑作用選擇性，且可用於合併療法，包含 以下專利中所涵蓋者：WO03/082827、W001/10143、 W098/54159、W004/005229、W004/009016、W004/009017、 W004/018429、W003/104195、WO03/082787、W003/082280、 WO03/059899、W003/101932、W002/02565、WO01/16128、 WO00/66590、WO03/086294、WO04/026248、W003/061651、 W003/08277。
適當之消炎劑包含非類固醇消炎藥物（NSAID's)。
適用之NSAID's包含色甘酸鈉、尼朵克羅米（nedocromil) 鈉、磷醯二酯酶（PDE)抑制劑（例如茶鹼、PDE4抑制劑或混 合之PDE3/PDE4抑制劑）、白三稀括抗劑、白三稀合成之抑 制劑（例如，蒙塔盧卡斯特（montelukast))、iNOS抑制劑、色 胺酶及彈性酶抑制劑、β-2因塔林（integrin)拮抗劑及腺甞酸 受體促效劑或拮抗劑（例如腺甘酸2a促效劑）、細胞素拮抗劑 (例如，化學激素拮抗劑，如CCR3拮抗劑）或細胞素合成之 抑制劑，或5-脂質氧酶抑制劑。適用之其他β2-腎上腺素受 體促效劑包含沙美特醇（例如希納服酸鹽（xinafoate))、沙必 坦醇（salbutamol)(例如硫酸鹽或游離驗）、服莫特醇 (formoterol)(例如富馬酸鹽）；非諾特醇（fenoterol)或特必塔 林（terbutaline)及其鹽。iNOS(包含硝酸氧化物抑制劑）較好 供口服投藥。適用之iNOS抑制劑包含揭示於W093/13〇55、 WO98/30537、W002/50021、W095/34534及 W099/62875 中 者。適用之CCR3抑制劑包含WO02/26722中揭示者。 94506.doc 特別受矚目者為式⑴化合物與磷醯二酯酶4(PDE4)抑制 劑併用’尤其是適用於吸入之調配物。本發明目標中所用 之PDE4-標定之抑制劑可為已知用於抑制PDE4酵素之任一 化合物’或發現可用作PDE4抑制劑者，且其僅為PDE4抑制 劑’非為抑制PDE族群之其他組份如PDE3及PDE5以及 PDE4。 受矚目之化合物包含 順式-4-氰基-4-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基）環己烷-1-繞酸’ 2-碳曱氧基_4_氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧 基笨基）環己烷-1-酮及順式-[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟曱氧基苯基）環己烷-1 -醇]。以及，順式_[4_氰基 _4-[3-(環戊基氧基）_4_曱氧基苯基]環己烷_丨_羧酸（亦已知 為西羅米雷斯特（cilomilast))及其鹽 '酯、前藥或物理形式， 其係敘述於1996年9月03號頒授之美國專利第5,552,438號 中’該專利及其揭示之化合物均併入本文中供參考。
Elbion 之 AWD-12-281(Hofgen，N.等人，15th EFMC Int Symp Med Chem (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS reference No. 247584020-9); -種NCS-613 (INSERM) 命名之 9-芊基打因（9-benzyladenine)衍生物；Chiroscience 及 Schering-Plough 之 D-4418; —種由 ci-1018 (PD-168787) 確認且歸輝瑞藥廠所有之苯并二吖庚因PDE4抑制劑；由 Kyowa Hakko於W099/16766中揭示之笨并二吟茂烷衍生 物；來自 Kyowa Hakko 之 K-34 ;來自 Napp 之 V-11294A (Landells, L.J.專人，Eur Resp J [Annu Cong Eur Resp Soc 94506.doc •22- P38694 (Sept 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst ， P2393);羅福米雷斯特（roflumilast)(CAS 參考編號No 162401-32-3)及 Byk-Gulden 之塞拉西松（pthalazinone) (W099/47505，該揭示併入本文中供參考）；普嗎飛汀 (Pumafentrine)，（-)-p-[(4aR*，10bS*)-9-乙氧基-l，2,3,4,4a，10b-六 氫-8-曱氧基-2-曱基苯并[c][l，6]莕啶-6-基]-N，N-二異丙基 苯醯胺；其係與已經製備之PDE3/PDE4抑制劑混合，且由 Byk-Gulden公佈；如今，Altana ;由 Almirall-Prodesfarma 發展之阿諾非林（31'〇『丫11丨116);\^1>1131丨5之\^]\4554/11]^5 65;或 T-440(Tanabe Seiyaku; Fuji, K.等人· J Pharmacol Exp Ther，1998， 284(1): 162)及 T2585。 受矚目之另一化合物係揭示於公告之國際專利申請案 WO04/024728 (Glaxo Group Ltd) ' PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd)及 PCT/EP2004/005494 (Glaxo Group Ltd)中。 適用之反副交感神經作用劑為在毒菌鹼受體處作為拮抗 劑之該等化合物，尤其是…或！^^受體之拮抗劑，Μ丨/M3或 M2/M3受體之雙拮抗劑，或Μ,/Μζ/Ν^受體之pan-拮抗劑。經 吸入投藥之類舉化合物包含伊帕妥（ipratropium)(例如溴化 物，CAS 22254-24-6，以Atrovent之名稱銷售），歐希妥 (oxitropium)(例如溴化物，CAS 30286-75-0)及替歐妥 (tiotropium)(例如，漠化物，CAS 136310-93-5，以Spiriva 之名稱銷售）。亦受矚目者為李凡托配（revatropate)(例如， 氫溴化物，CAS 262586-79-8)及LAS-34273，其係揭示於 WOO 1 /04118中。供口服投藥列舉之化合物包含否蘭庚因 94506.doc -23- 1338694 (pirenzepine)(CAS 28797-61-7) ’ 達里非納新（darifenacin)(CAS 133099-04-4或CAS 13 3099-07-7,針對氩溴化物，以 Enablex 之名稱銷售），氧基必替尼（oxybutynin)(CAS 5633-20-5，以 Ditropan之名稱銷售），妥羅第林（terodiline)(CAS 15793-40-5) ’ 拓特羅啶（tolterodine)(CAS 124937-51-5或CAS 124937-52-6，針 對酒石酸鹽，以Detrol之名稱銷售），歐替羅林（otilonium)(例 如漠化物，CAS 26095-59-0，以Spasmomen之名稱銷售）， 妥斯拼氣化物（trospium chloride)(CAS 10405-02-4)及所立菲納 新（solifenacin)(CAS 242478-37-1 或 CAS 242478-38-2，針對 丁二酸鹽，亦已知為YM-905且以Vesicare之名稱銷售）。 其他適用之反副交感神經劑包含下式（XXI)之化合物’其 係揭示於美國專利申請案第60/487981號中：
其中附接於托烷環之烷基鏈之較佳定向為橋接； R31及R32係獨立選自由較好具有1至6個碳原子之直鏈或支 鏈低級烷基、具有5至6個碳原子之環烷基、異有6至10個碳 原子之環烧基-烧基、2 - p塞吩基、2 -β比。定基、苯基、以具有 不超過4個碳原子之烷基取代之苯基，及以具有不超過4個 碳原子之烷氧基取代之笨基组成之群組； X·代表與Ν原子之正電荷結合之陰離子。X—可為（但不限）氣 94506.doc •24- 1338694 化物、演化物、碘化物、硫酸鹽、苯磺酸鹽及甲笨磺酸鹽，， 包含例如： (3-橋）-3-(2,2-二-2-嘧吩基乙烯基）_8,8·二甲基_8-偶氮雙 環[3.2.1]辛烷溴化物； (3-橋）-3-(2,2-二苯基乙烯基）_8,8_二甲基_8·偶氮鑌雙環 [3.2 · 1 ]辛燒〉臭化物； (3-橋）-3-(2,2-二苯基乙烯基）_8,8_二甲基-8_偶氮鏽雙環 [3.2.1]辛烷4·曱基苯磺酸鹽； (3-橋）-8,8-二甲基_3-[2-笨基_2_(2_嘧吩基）乙烯基]-8-偶 氮錄雙環[3 ‘ 2.1 ]辛炫漠化物；及/或 (3-橋）-8,8-二曱基_3_[2_笨基·2_(2-η比啶基）乙烯基]_8-偶 氮鎘雙環[3.2.1 ]辛院溴化物。 另一適用之反副交感神經劑包含下式（χχπ)或（χχπι)之 化合物，其均敘述於美國專利申請案第6〇/5η〇〇9號中：
其中： 顯示之Η原子係在褂位置； 合之陰離子。R41可為（但不限） 硫醆鹽、苯磺酸鹽及曱苯磺酸 R41代表與Ν原子之正電荷結合之 氣化物、溴化物、碘化物、硫醆 鹽， 94506.doc -25· x^38694 R及R係獨立選自由直鏈或支鏈低級烷基（較好具有1至6 個碳原子）、環烷基（具有5至6個碳原子）、環烷基-烷基（具 有6至1〇個碳原子）、雜環烷基（具有5至6個碳原子，且以N 或0作為雜原子）、雜環烷基-烷基（具有6至10個碳原子，且 以N或〇作為雜原子）、芳基、視情況取代之芳基、雜芳基及 視情況取代之雜芳基組成之群組； R44係選自由下列組成之群組：（Ci ό)烷基、（c3 12)環烷基、 (c3-7)雜環烧基、（Cl 6)烷基& 12)環烷基、（Ci 6)烷基& 7) 雜環烷基、芳基、雜芳基、（Ci j烷基_芳基、（Ci 6)烷基雜 芳基、-OR45、-CH2OR45、-CH2OH、-CN、-CF3、-CH20(C0)R46、 -C02R47、-CH2NH2、-ch2n(r47)so2r45、-S02N(R47)(R48)、 -CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO(R46)' -CH2N(R48)S02(R46) 、-CH2N(R48)C〇2(R45)、·ςΗ2Ν(Ι148)(：ΟΝΗ(Ι147); R45係選自由下列組成之群組：（Ci 6)烷基、（Ci 6)烷基（C3 η) 環烷基、（c,，6)烷基（c：3·7)雜環烷基、（Ci 6)烷基_芳基、（Ci 6) 烷基雜芳基； R46係選自由下列選自之群組：（Ci 6)烷基、（c3 i2)環烷基、 (c3-7)雜環烷基、（Cl 6)烷基（C3 i2)環烷基、（Ci 6)烷基（C3 7) 雜環烷基、芳基、雜芳基、（Ci 6)烷基_芳基、（Ci 6)烷基_雜 方基； R47及R48係獨立選自由下列組成之群組：H、（Ci_6)烷基、 (c3-l2)環烷基、（c3-7)雜環烷基、（Ci 6)烷基（C3 i2)環烷基、 (C!-6)院基（C3_7)雜環烷基、（Ci6)烷基_芳基及& 6)烷基_雜 务基；包含例如： 94506.doc 1338694 (橋）-3-(2 -曱氧基-2,2-二硫代苯-2-基乙基）-8,8-二甲基-8-偶氮鑌雙環[3.2.1]辛烷碘化物； 3-((橋）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基- 丙腈； (橋）-8-甲基-3-(2,2,2-三苯基-乙基）-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛 烷； 3-((橋）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙醯胺； 3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二笨基-丙酸； (橋）-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二曱基-8-偶氮鑕-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (橋）-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-偶氮鑕-雙環[3.2.1]辛烷溴化物； 3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙-1 -醇； N-芊基-3-((橋）-8-曱基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙醯胺； (橋）-3-(2-胺基甲醯基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基-8-偶 氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； 1-芊基-3-[3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-尿素； 1-乙基-3-[3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基）-2,2-二苯基-丙基]-尿素； 94506.doc -27- Ϊ338694 基 N-[3-((橋）-8-曱基-8·氮雜-雙環[3 21]辛·3_基）_2,2_二笨 •丙基]-乙醯胺； N-[H(橋）-8-甲基-8-氣雜-雙環[3.2辛_3_基）_2,2•二笨 基-丙基]-苄醯胺； 3-((橋）-8-曱基-8-氮雜-雙環⑶叫辛+幻仏二硫代 苯·2-基-丙腈； (橋）-3-(2-氰基-2,2-二-硫代苯_2-基_乙基）·88二甲基·8_ 偶氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； &
N-[3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3·2…辛^•基）2 2二苯 基-丙基]-苯橫酿胺； [3-((橋）-8-甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛_3_基）_2 2二苯其 丙基]-尿素； N-[3-((橋）-8-甲基-8_氮雜-雙環[3.21]辛_3_基）2,2·二苯 基-丙基]-曱烷磺醯胺；及/或 (橋）-3卞，2-二苯基苯基-甲醯基）_胺基]_丙 基}-8,8-二甲基-8-偶氮鑕-雙環[3.2.1]辛烷漠·化物。 本發明中所用最佳化合物包含： (橋）-3-(2-甲氧基-2,2-二-硫代苯-2-基-乙基）_8,8_二甲基 -8-偶氮鏆雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (橋）-3-(2-氰基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基_8_偶氮鏆_ 雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (橋）-3-(2-氛基-2,2-二苯基-乙基）-8,8-二甲基_8_偶氮鏘_ 雙環[3.2.1 ]辛烧溴化物； (橋）-3-(2-胺基甲醯基_2,2_二苯基-乙基）_8,8_二甲基_8_偶 94506.doc -28 - 1338694 氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物； (橋）-3-(2-氰基-2,2-二硫代苯-2-基-乙基）-8,8-二甲基-8-偶氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷碘化物；及/或 (橋）-3-{2,2-二苯基-3-[(l-苯基-曱醯基）-胺基]-丙 基}-8,8-二曱基-8-偶氮鑌-雙環[3.2.1]辛烷溴化物。 適用之抗組織胺（亦稱之為H1-受體拮抗劑）包含可抑制 H1-受體且對於人類之應用安全之任一或多種已知之拮抗 劑。第一代拮抗劑包含乙醇胺之衍生物、乙二胺及烷基胺， 例如二苯基醇胺、比里胺（pyrilamine)、克里美斯汀 (clemastine)、氯吩里胺（chloropheniramine)。第二代拮抗劑（非 鎮靜）包含羅雷替定（loratidine)、第羅雷替定（desloratidine)、 特非納定（terfenadine)、斯特米吐（astemizole)、阿里凡斯汀 (acrivastine)、阿雷斯汀（azelastine)、雷佛希替井（levocetirizine)、 非諾非納 °定（fexofenadine)及希替井（cetirizine) 0 較佳抗組織胺之實例羅雷替啶（l〇ratidine)、第羅雷替啶 (desloratidine)、非諾非納啶(fexofenadine)及希替井（cetirizine)。 本發明另一目的因此提供一種包括式⑴化合物或其醫藥 可接受性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與ΡΙ)Ε4抑制劑 一起之結合物。 本發明另一目的因此提供一種包括式（I)化合物或其醫藥 可接文性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與β2_腎上腺素 受體促效劑一起之結合物。 本發明另一目的因此提供一種包括式（I)化合物或其醫藥 可接欠性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與反副交感神 94506.doc -29- Π38694 經劑一起之結合物。 本發明另一目的因此提供一種包括式（I)化合物或其醫藥 又丨生谷劑化物或其生理功能衍生物與抗組織胺一 起之結合物。 本發明另一目的因此提供一種包括式⑴化合物或其醫藥 可接$性鹽、溶劑化物或其生理功能^生物與pDE_4抑制劑 及β2·腎上腺素受體促效劑一起之結合物。 本發明另-目的因此提供一種包括式⑴化合物或其醫藥
可接受性鹽、溶劑化物或其生理功能衍生物與反副交感神 經劑及PDE-4抑制劑一起之結合物。 上述結合物一般可以醫藥調配物之形式使用，且因此本 發月另目的為包括上述定義之結合物與醫藥可 釋劑或載劑-起之醫藥調配物。 稀
5物之單獨化合物可依序或分開同時或合併之醫 s周配物投樂。較好，兮社入从^ TO ^ 好及、纟°合物之單獨化合物可以合併之 藥調調配物同時投華。p 4 Λ
于奴樂已知冶療劑之適當劑量為熟習苯 藝者所習知。 式⑴化合物及其溶劑化物可藉由以下所述方法製備，且 構成本發明另一目的。 表1有且 製備式⑴化合物之本發明方法包括下式(11)之緩 或羥硫代酸（X = s) 94506.doc •30· 1338694
0、\ /XH
X及=-均如之前之定義
其中 R,、R2、r3、R 與式L-CH^CN(其中L代表離去基）之化合物反應。 依該方法’式（11)之化合物可與式L-CH2-CN(其中L代表離 去基如li素原子或甲苯磺酸基或甲烷磺酸基等）在標準條 件下反應。例如，該反應可在惰性極性溶劑例如N，N二甲 基甲醯胺中’且在驗如碳酸針、碳酸氫鈉存在下進行。 式（II)之化合物一般可以鹽（當該鹽可以結晶態或以溶劑 化物製備時）使用。 式L-CH^CN之化合物為已知或可以已知之方法製備。 式（II)之化合物可由下式（Ιπ)之相對應17α -羥基衍生物：
其中R2、R3、R4、X及=岣如之前定義， 9450C.doc '31 - 使用例如G. H. PMllipps等人’醫藥化學期刊（J〇urnal 〇f
Medicinal Chemistry), (1994)，37, 3717-3729所述之方法製 備。該步驟一般包括在溫和之驗例如三乙胺存在下，添加 適用於進行酯化作用之試劑於酯中，如式R/ΟΟΗ之化合物 或其活化之衍生物例如活化酯、其酸酐或其鹵化物，尤其 是酸性鹵化物。咪唑酯在該反應中可提供酸性氣化物另依 方便之選擇。例如’ 1,2-二甲基-1H-咪唑酯（IV)代表2,2,3,3，- 四甲基環丙烷羧酸之一般結晶活化衍生物。
一般酸性氣化物或其他活化羧酸衍生物相對於式（ΙΠ)之 化合物可以至少2倍之莫耳量使用。第二莫爾之酸性氯化物 會與式（III)化合物中之羧酸/羥硫代酸基團反應，且必須藉 由與胺如二乙胺或1-甲基哌畊反應移除。 本發明另一目的係提供一種製備下式（11)化合物之方法
其中Ri代表2,2,3,3-四甲基環丙基，且r2、R3、R4、X及％ 均如上述定義，該方法包括使2,2,3,3_四曱基環丙烷羧醆 94506.doc 1338694 (IV)之1,2-二曱基-1H-咪唑酯： 〇
(IV) 與下式（III)之相對應17α-羥基衍生物反應。
式（in)之化合物為已知或可以G H phUlipps等人，醫藥 化學期刊（Journal 〇f Medicinal Chemistry)，（1994)，37, 3717-3729所述之程序製備。 以下式（II)化合物為新穎，且構成本發明之目的： Π〇Κ4-[(二乙基胺基）磺醯基]芊醯基）氧基-6α，9α_二氟 •U卜經基·16α_甲基·3·氧代-雄-Μ·二烯-17/5-經硫代酸； 6α，9ο:-一氟-17α-(2,6-二敗爷酿基）氧基]lj3_經基_16α_曱 基-3-氡代-雄-1，4-二烯-ΐ7(3_羧酸； 6〇^’9〇;-一氟-11士技基-17〇;_(4_甲氧基字醯基）氧基_16仏甲 基-3-氡代-雄-1,4-二烯羧酸； ^-(4_氰基字酿基）氧基⑽9…二氣·叫經基物甲基 -3-氡代-雄-1,4-二烯_i7jg_羧酸； ，9α 一氟17α-(3,3-二甲基丁醯旬氧基i尽經基_16α_ 94506.doc ·33· 1338694 曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17j3-羧酸； ， 6α，9α-二氟-11/3-羥基_17义(2-異丙基-1,3-«»塞唑-4-羰基）氧 - 基-16α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二稀-17/3-緩酸； 6α，9α-二氟-Ilf羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-〇奎啉-2-羰 基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸； 6α，9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基 夫喃-2-叛基）氧基-雄-1，4-二稀-17/3-敌酸； 6〇ί,9〇ί- 一氣-11/J-經基-16(¾-甲基-17ο;-(5 -甲基績酿基-ρ塞吩 -2-羰基）-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/5-羧酸； 6α,9α-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基硫基-嘧吩 -2-羰基）氧基-3·氧代-雄-1,4-二烯-17|8-羧酸； 6〇:，9〇;-二氟-17α-(5-乙基·異嘮唑-3-羰基）氧基-11/?-羥基 -16α-甲基-3·氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羧酸； 170:-(5-氣-4-曱氧基-嘧吩-3-羰基）氧基-6〇!，9〇:-二氟-11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羧酸； 17α-(2,2-二氣-3,3-二曱基環丙基羰基）氧基-6α，9α-二氟 -11卢-經基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二稀-17/3-缓酸； 17〇!-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基-6〇:,9«-二氟 -11/5-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羥硫代酸； 6〇ί，9α-二氟-11/5-羥基-16ο;-甲基-ΐ7α-(5-曱基磺醯基-嘍吩 -2-羰基）氧基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17/3-羥硫代酸； 6α，9α-二氟-U/3_羥基-16α-甲基·3-氡代-17〇!-(5·三氟曱基 -吱喃-2-羰基）氧基··雄-1，4-二烯-17/?-羥硫代酸；及 6α，9α-二氟·ι7ίχ·(3·(二氟曱基硫基）芊醯基）氧基-11/3_羥 94506.doc •34- 1338694 基-16α-曱基-3·氡代·雄_丨，4_二烯_17心羥硫代酸。 式（Iv)之化合物’ 3_二甲基·w(2,2,3,3·四甲基環丙基）鼓 基]-1H-咪唑-3-鑌氣化物為且構成本發明之目的。
式㈣之化合物亦可藉由包括以下步驟之方法製備：
獲付竣酸（III 步驟（a)包括使含式（V)化合物之溶液氧化 x=0)； 較好，步驟⑷係在包括甲醇、水、四氣咬。南、二号貌或 二乙二醇二甲基趟之溶财進行H為提升產率且座 量，較佳之溶劑為甲醇、水或四氫吱喃，…之溶劑為 水或四氫Μ，尤其是使用水及四氫以作為溶劑。二4 烧及二乙二醇二甲㈣亦為較佳溶劑，其可視情況（且較 與卜起使用。較好，溶劑之用量相對於起始物質（1 ^罝為3至1()體積，更好為4至6體積，最好為5體積。較好 =丨之含量相對於起始物質之量為1，耳當量。例如， 田便用50% w/w過換酸水溶液時，氧 物質—為,.⑴一更二：含量相對於起始 舻 .至3 wt ’更好為丨3 wt。 二’4:步驟將包括使用化學氧化劑。更好，氧化劑為 == 其鹽。最好，氧化劑為過_或過埃酸納， 最子為過碟酸。或者（或另外），亦應了解氧化步驟可包括適 94506.doc -35- 1338694 當之氧化反應’例如使用空氣及/或氧氣者。當氧化反應使 用空氣及/或氧氣時’該反應中所用之溶劑較好為甲醇。較 好’步驟⑷將包含在室溫或稱溫熱，亦即約25t下培養試 片I 2 J時式（111，X=0)之化合物可藉由添加非溶劑自反應 混合物再結晶分離。式(1„，χ=〇)化合物之適用非溶劑為 夂〜外的發現極需要控制在添加非溶劑例如水使式（η/， Χ=〇)之化合物沉澱之條件。當使用冷卻水（例如在0_5t：下 之水/冰混合物）進行再結晶時’雖然可期望較佳之非溶劑性 質，但發現產生之結晶產物及大量，類似軟凝膠，且極不 容易過濾。為不受理論限制，相信該祗密度產物之結晶經 格中含有大置之溶劑化物之溶劑。相反的當所用之條件約 為丨〇°c或更高（例如約周圍溫度）時，可產生極易過濾似沙狀 之細粒產物。在此等條件下，一般會在約丨小時後開始結 晶，且通常在數小時（例如2小時）内完成。在不受理論限制 之情況下，相信該細顆粒產物之結晶經格内含少許或沒有 溶劑化物之溶劑。 步驟（b) —般包括在適用之溶劑例如二甲基甲醯胺存在 下，添加適用於將羧酸（III，x=〇)轉化成羥硫代酸（πι，x=s) 之試劑，例如使用亞硫化氫氣體與適用之偶合劑例如羰基 一 D米。坐（CDI)—起使用。 非生理可接受之式⑴化合物之溶劑化物可用作中間物， 以製備式（I)之化合物或其生理上可接受之溶劑化物。 式⑴化合物及/或其鹽或溶劑化物證明可在類糖皮質素 受體處促效。 94506.doc •36· 1338694 式（i)化合物及/或其鹽或溶劑化物可以可預測之醫藥動· 態及醫藥動力行為證明具有良好之消炎性質。其藉由例如 類糖皮吳素受體優於孕酮黃體激素受體之增加選擇性，及/ 或類糖皮質素受體調節之反抑制優於反活化之增加選擇性 證明，亦具有引人注目之副作用圖像，且似乎可與治療人 類病患之一般攝取相容。 以下非限制用實例說明本發明。 實例 通用實例 層析純化係使用講自Varian之預充填Bond Eluts夕膠盒進 行’或藉由在預充填之Biotage矽膠管柱上以快速層析進 行。該盒在使用前以二氣甲烷預處理。LCMS係在Supelcosil LCABZ+PLUS官柱（3.3公分χ4.6毫米ID)上以含〇 ι% HC02H及0.01 Μ乙酸銨之水（溶劑A)，及含0.05% HC02H、 5%水之乙腈（溶劑B)，使用以下溶離梯度溶離進行：〇_〇 7 分鐘 0%B，0.7-4.2分鐘 l〇〇%B，4.2-5.3 分鐘 0%B，5.3-5.5 分鐘0%B ’流速為3毫升/分鐘。質譜係使用電噴佈正及負模 型（ES+ve 及 ES-ve)，以Fisons VG Platform光譜儀為準記 錄。1HNMR光譜係在BrukerDPX 400光譜儀上，在400.l3 MHz及9.4 Tesla下操作，使用來自7.25 ppm之殘留質子化溶 劑之訊號作為内部標準，以CDC13獲得。 中間物 中間物1 : 6α，9α-二氟-110-羥基-16α-甲基-3-氧代_ΐ7α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17心羥硫代酸 94506.doc -37- 將草酿氣（3毫升，34.9毫莫耳）添加於含有二乙基曱醯胺， (2滴）之含2,2,3,3-四甲基環丙基羧酸（2.48克，17.45毫莫耳） 之無水二氣甲院（70毫升）攪拌且冷卻（冰）溶液中，且使混合 物授掉3小時。蒸發溶劑且將殘留之酸性氣化物在溶解於二 氣甲烷（15毫升）中，且添加於含有三乙胺（2 〇3毫升，丨4 5 毫莫耳）之含6α，9α-二氟-ΐιρ,πα _二羥基_16〇;_甲基_3_氧代 -雄-Μ-二烯 羥硫代酸H PhiUipps等人，（1994)醫 藥化學期刊（Journal of Medicinal Chemistry), 37, 3717-3729)(3 克7·27毫莫耳）之二氣曱院（120毫升）攪拌且冷卻（冰）溶液 中。使混合物升溫至室溫，〗5小時後依序以碳酸氫鈉水溶 液（150毫升）、1 μ鹽酸（150毫升）及食鹽水（丨50毫升）洗滌， 且經親水性玻璃質過濾且蒸發。將殘留之固體溶於二哼烷 (140毫升）中，且添加丨_甲基喊畊（3 23毫升，291毫莫耳）， 且使混合物攪拌4小時。再將混合物緩慢添加於含2 Μ鹽酸 (200毫升）及冰（2〇〇毫升）之劇烈攪拌混合物中。混合物以二 氣甲烷（300毫升）萃取，萃取液以水洗滌且經親水性玻璃質 脫水且蒸發。將該物質溶於二„号烷（8〇毫升）中，且再度以卜 甲基吸11 井（3,23毫升）處理20小時。將混合物緩慢添加於含2 μ 鹽酸（200毫升）及冰（2〇〇毫升）之劇烈攪拌混合物中。混合物 以二氣甲烷（300毫升）萃取，萃取液以水洗滌且經親水性玻 璃質脫水且蒸發。在90克biotage盒上先使用環己烷，最後 使用環己烷：乙酸乙酯（3 : 1)層析純化，或得標題化合物 (1.33克）：1^1^8駐留時間3.99分鐘。 中間物2: 17α-(Μ(二乙基胺基）磺酿基】苄醯基）氧基_6α 9α_ 94506.doc •38- 1338694 二氟-11心經基-16α甲基-3-氧代-雄-1>4_二稀_17心經硫代酸‘ 將4-[(二乙基胺基）磺醯基]笮醯氯（134毫克）添加於含* 6α，9〇ί-二氟-11/3，17α -二羥基-16α-曱基 _3_ 氧代-雄 _14 二烯 -Π/3-羥硫代酸（200毫克）之吡啶（8毫升）攪拌溶液中，’且使混 合物在氮氣中攪拌2小時。混合物中添加更多酸性氯化物 (134毫克）’再攪拌2小時。接著添加6 M HCi(6〇毫升），且 以乙酸乙酯（3x30毫升）萃取混合物。合併之有機萃取液以 2 M HC1 (3 0毫升）洗滌，經親水性玻璃質脫水且蒸發，獲得 白色發泡狀標題化合物：LCMS駐留時間4.26分鐘。 中間物3 : 17α-(5-氣-4-甲氧基-嘍吩_3·羰基）氧基_6α，9α•二 氟-11/3-羥基-16«-甲基-3-氡代-雄-^·二烯_17心羥硫代酸 使用如中間物2所述類似之方法製備。LCM&^留時間 4 · 0 6分鐘。 中間物4 : 6α，9«-二氟-11心羥基_16α•甲基_3氧代 -17α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基―雄^，‘二稀17尽·後酸 使用如中間物1所述類似之方法，自6α，9α_二氟·lljS，17a •二羥基-16α-甲基_3-氧代.雄·ι，4·二烯·17(3_羧酸（G. H Phillipps等人，（1994)醫藥化學期刊（J〇urnal 〇f Medicinal
Chemistry)，37, 3717-3729)製備。LCMS駐留時間 3.59分鐘。 中間物5 : 17«-(環己基羰基）氧基_6α，9α_二氟心羥基 -16α-甲基-3-氧代-雄-1，4-二稀-17/3-叛酸 將環己烷碳酿氣（0.081毫升，〇·6毫莫耳）添加於含6α，9α_ 二氟-11沒，17 α -二羥基-16α-甲基_3·氧代-雄_ι，4_二烯_17卜 羧酸（200毫克，0.5毫莫耳）之。比啶（3毫升）攪拌且冰冷（冰） 94506.doc -39- 1338694 溶液中’使混合物㈣2小時’接著倒入2MHm。混合 ㈣乙酸㈣萃取二次’合併之有機萃取液依序以謂如 及食鹽水絲且蒸發，獲得標題化合物（296毫克）：lcms 駐留時間3.67分鐘。 中間物6:6«，9«-二氣_17α_(2,6_二氣爷酿基）氧基叫-經基 -16α-甲基-3-氧代-雄-i，4-二烯-17/3羧酸 使用如中間物5所述類似之方法製備。，駐留時間 3.45分鐘。 中間物7··6α，9«·二氟叫·經基_17M4•甲氧基爷酿基）氣基 -16α-甲基-3-氧代-雄_ι，4·二烯_17心绫酸 使用如中間物S所述類似之方法製備。[⑽駐留時間 3.38分鐘。 中間物8 : 170K4-氦基爷酿基）氧基如如二氣吵叛基 -16α-甲基-3-氧代-雄_ι，4·二烯·ι7]8•叛酸 使用如中間物5所述類似之方法製備。_駐留時間 3.36分鐘。 中間物9: 環戊基甲基幾基）氧基二反叫趣基 -16α-甲基-3-氧代-雄“，心二烯_17/3_羧酸 使用如中間物5所述類似之方法製備。⑽駐留時間 3.65分鐘。 中間物: 6«，9«_二氣指-(3,3_二甲基丁醯基)氧基叫· 羥基_16α_甲基·3·氧代-雄-1，4-二烯-17心羧酸 使用如中間物5所述類似之方法製備。⑽駐 3.46分鐘。 $ 94506.doc -40- 1338694 中間物二氣-砂經基-17α·(2_異丙基_13”塞嗤冬. 羰基）氧基-16«-甲基-3-氧代-雄-M_二烯_17尽叛酸 使用如中間物5所述類似之方法製備。LCMS駐留時間· 3.38分鐘。 中間物！2 : 6«，9«-二氟_n㈣基_16〜曱基_3氧代·^如 啉-2·幾基）氧基·雄_Μ_二烯_1η3_幾酸 使用如中間物S所述類似之方法製備。匕⑽駐留時間 3 · 4 6分鐘。 中間物: 6«，9α-二氟叫.經基甲基_3氧代秦& φ 三氟甲基-吱鳴-2_幾基）氧基-雄·li4•二稀·ΐ7心叛酸 使用如中間物5所述類似之方法製備。[⑽駐留時間 3.61分鐘。 -中間物14 : 6α，9«·二氟邻經基-16"基”略甲基續 醜基違吩-2-幾基）-3-氧代·雄-U•二稀_導缓酸 使用如中間物5所述類似之方、土制 只以弋方法製備。iXMSB留時間3 28 分鐘。 中間物15 : 6α，9α-二氟-u心羥基 „ « , Ρ羥基-16〇r-甲基-17α_(5_曱基硫 基塞吩-2-幾基）氧基-3-氧代·雄1 j 乳η雄-1，4-二烯_17/3_羧酸 使用如中間物5所述類似之方 心万忐製備。IXMS駐留時間3.69 分鐘。 乙基-異嘮唑-3-羰基）氡基 ，4_二烯-170-羧酸 中間物 16 : 6α，9α-二氟·17〇{ (s_ -11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代^雄】 LCMS駐留時間3.45 使用如中間物5所述類似之方法製備 分鐘。 94506.doc 中間物 17:9C"L_，·甲基·3,氧代-17(H2,2,3,3-四甲基環丙基幾基）氧基-雄]，4•二稀傅叛酸 使用如中間物5所述類似之方法，自㈣dUWh-二經基I·甲基-3·氧代·雄^二稀-導竣酸（G. Η. 制顿等人，（1994则化學M(Wnal of —
Chemistry)，37，3717-3729)及 2 ) 2 ^ “ ;汉2,2,3,3-四甲基環丙基碳醯氯 製備。LCMS駐留時間3.75分鐘。 中間物18 : 17α-(5-氣-4·甲齑龙· *、 Τ乳基-嘍吩-3-羰基）氧基-6α，9α- 二氣-11/3-經基-16α_甲基·3·氧代·雄·ΐ4二稀得援酸 使用如中間物5所述類似之方法製儀。_駐留時間 3.59分鐘。 中間物19 · 17α-(2,2-二氣·3,3.二甲基環丙基擬基）氧基 二氣-⑽經基七甲基_3_氧代雄Μ二稀得 羧酸 使用如巾間物1所述類似之方法製備。匕⑽^駐留時間 3 · 5 8分鐘。 中間物20 : 17«-(2,2-二氣·3,3_二甲基環丙基羰基）氧基 -6«，9«-二氟-Π&羥基·16α_甲基_3_氧代雄_1>4•二烯_17卜 羥硫代睃 使用如中間物1所述類似之方法製備。LCMS駐留時間 4.10，4.19分鐘。 中間物21 : 17〇Η環己基羰基）氧基_6α，9α_二氟_n心羥基 -16〇^-甲基-3-氧代-雄-1，4_二烯-17心羥硫代酸 使用如中間物1所述類似之方法製備。LCMS駐留時間 94506.doc -42- 4 · 17分鐘。 中間物22 : 6α，9α-二襄_11/3·經基·Ι6α-甲基_nM5甲基磺 醯基·嘧吩-2-羰基）氧基氧代-雄二烯_17心羥硫代睃 使用如中間物i所述類似之方法製備。^默駐留時間 4.1〇分鐘。 中間物23 : 6α，9…二氣·⑽-經基·16〜子基_3氧代·.a 三氟甲基-呋喃-2-羰基）氧基-雄-1，4_二烯_17/3_羥硫代酸 使用如中間物1所述類似之方法製備。LCMSK留時間 4·45分鐘。 中間物24 : 6«，9«-二氟·17„·(3_二氟甲基硫基）节酿基）氧基 11/3-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯·17卢_羥硫代酸 使用如中間物i所述類似之方法製備。LCMSe留時間 4 · 2 3分鐘。 中間物25.2,3-二甲基-1_((2,2,3,3-四子基環丙基）幾基）_111_ 咪唑-3·鑕氯化物 在34°C及65分鐘内，將草醯氣（36〇毫升，4 1莫耳）添加於 έ 2,2,3,3-四甲基環丙院缓酸（6〇〇克，4.2莫耳）之二氣甲院 (3.6升）攪拌溶液中。再使溶液加熱至回流3〇分鐘，接著冷 部至5 C。將内溫維持在約5°c且於45分鐘内添加含丨，2•二甲 基咪唑（490克，5.1莫耳）之二氣甲烷（丨.2升）溶液。所得懸浮 液在升溫至18t，且將内溫維持在約18t下於45分鐘内添 力丙酮（4.8升），在5 C下搜拌3 0分鐘，接著過瀘以過遽收 集產物，以丙酮··二氣甲烷（3 : 1，3χ12升）洗滌，抽氣脫 水再於25-30°C之真空烘箱尹乾燥〗〇小時，獲得白色固態中 94506.doc -43-
間物 25(890克）。4 NMR: δΗ (CDC13，400MHz) 8.45 (d，J 2.4Hz, 1H), 8.11 (d, J 2.4Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.21 (s，1H)，1.43 (s，6H)，1·33 (s，6H)。 實例 實例 1 : 6α，9α-二氟-11 尽-經基-16α-甲基-3-氧代-ΐ7α-(2,2,3,3-四甲基環丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯·17/?·羥硫代酸s-氰基 甲酯 在氮氣中，將溴乙腈（0.042毫升，0.6毫莫耳）添加於含中 間物1(120毫克’ 0.22毫莫耳）及碳酸氫鈉（21毫克，0 245毫 莫耳）之DMF(3毫升）搜拌及冷卻（冰）溶液中，且使混合物在 室溫下攪拌18小時。添加二乙胺（〇.03毫升，〇 29毫莫耳）， 且於添加2M HC1 (4毫升）接著添加水（5毫升）及二氣甲炫（5 毫升）後使混合物攪拌15分鐘。分離有機相，依序以碳酸氫 鈉水溶液（5毫升）及食鹽水（5毫升）洗滌，且經親水性玻璃質 脫水且蒸發至乾。在Bon Elut盒上先使用環己烷最後使用環 己烷：乙酸乙酯3 : 1純化，獲得標題化合物（86毫克）：lCms 駐留時間3.82分鐘，〇1/2 576 1\411+。 實例2 : 丨（二乙基胺基）磺醯基】苄醯基）氧基·6α9α_ 一氣-11/S-經基-16α-甲基_3_氧代ϋ4_二稀_17尽·經硫代 酸S-氰基甲酯 實例2係使用如實例w述類似之方法，自中間物2製備。 LCMS駐留時間3 62分鐘，m/z 691 ΜΗ+。 實例3 : 氣-4-甲氧基·,塞吩·域基）氧基_6—二氣 卩羥基16α-甲基-3-氧代-雄·L4-二烯_17jS•羥硫代酸s_ 94506.doc -44- 1338694 氦基甲酯 實例3係使用如實例！所述類似之方法，自中間物3製備。 LCMS駐留時間 3.58分鐘，m/z 626/628 MH+。 實例 4 : 6α，9α-二氟-11 心羥基_i6〇r-f 基-3·氧代_ΐ7α-(2,2,3,3-
四甲基環丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17/3-破酸氱基甲酯 方法A 在氮氣中’將溴乙腈（0.229毫升，3.29毫莫耳）添加於含 中間物4(634毫克，1.22毫莫耳）及碳酸鈉（1.29克，12 2毫莫 耳）之DMF(15毫升）攪拌且冷卻（冰）溶液中，且使混合物在 室溫下攪拌2小時。添加更多碳酸鈉（258毫克），且使混合物 再攪拌18小時。滴加2M HC1(20毫升），接著加水（25毫升）， 且以乙酸乙酯（2x25毫升）萃取混合物。合併之有機萃取液依 序以碳酸氫鈉水溶液（50毫升）及食鹽水（5〇毫升）洗滌，且經 親水性玻璃質脫水且蒸發至乾。在5〇11幻111盒上先使用環己 烷最後使用環己烷··乙酸乙酯3 : 1純化，獲得白色固態標 題化合物（485毫克）：1^]^駐留時間3.79分鐘，111/2560 MH、
方法B 將 6α，9ο:-二氟-11/3，17α _二羥基·ι6α_ 甲基 _3_氧代 m4_ 二烯-l%-羧酸（490克，1.2莫耳）及中間物25(79〇克，3丨莫 耳）懸浮於3-戊酮（7.3升）中。在10分鐘内且内溫維持在19<t 下，於稅拌之懸浮液中添加含1，2_二甲基σ米唾（12〇克，I〗 莫耳）之水（730毫升）溶液。35分鐘後，使内溫維持在約19 C且於10分鐘添加1 -甲基哌畊（23〇毫升，2.丨莫耳）。使混合 94506.doc •45· 1338694 物攪拌30分鐘’接著依序以2M HC1(290毫升）及水（290毫升）， 洗滌。將二異丙基乙胺（430毫升，2.5莫耳）及溴乙腈（120毫 升，1.7莫耳）依序添加於溶液中，且使混合物加熱至53! 3 小時。溶液冷卻至34°C，且添加1-曱基哌畊（105毫升）。混 合物在約34°C下在攪拌一小時，冷卻至25°c，且依序以2m HC1(290毫升）、水（290毫升）、2%碳酸鉀溶液（290毫升）及水 (290毫升）洗滌。有機溶液藉由大氣壓蒸餾濃縮至3 9升，冷 卻至75°C，且以實例4之結晶播晶。在75t：下於3小時内添 加二曱基戊烧（6.83升），再使漿料於2小時内冷卻至1 〇。〇， 再攪拌30分鐘接著過濾。產物以3_戊酮：2,2,4-三甲基戊烷 (1 : 3，3x1升）洗滌，抽氣乾燥，最後在5(rc之真空烘箱中 乾燥12小時，獲得與使用方法A所得物質相同之白色固態 (640克）實例4。 實例5 . 17α-(環己基羰基）氧基·6α，9α_二氟_u卢羥基·ΐ6α_ 甲基-3-氧代-雄·ι，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯 實例S係使用與實例4所述類似之方法，自中間物s製備。 LCMS駐留時間3 65分鐘，m/z 546 MH+。 實例6 : 6«，9«-二氟-17α_(2,6_二氟芊醯基）氧基·u心羥基 -16α-甲基-3_氧代-雄_14·二烯·17/?羧酸氪基甲酯 實例6係使用與實例4所述類似之方法，自中間物6製備。 LCMS駐留時間3 48分鐘，m/z 576 ΜΗ+。 實例7 : 6α，9α_二氟-11/3_羥基-17α·(4_甲氧基苄醯基）氧基 _16〜甲基_3-氧代-雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基f酯 實例7係使用與實例4所述類似之方法，自中間物7製備。 94506.doc -46· LCM^£ 留時間 3.53分鐘，m/z 570 MH+。 實例8 17〇；-(4·氰基芊醯基）氧基_6α 9α二氟羥基_16α_ 甲基_3_氧代-雄-1,4-二烯-17心羧酸氰基甲酯 實例8係使用與實例4所述類似之方法，自中間物8製備。 LCMS駐留 β寺間 3 44分鐘，m/z 565 ΜΗ+。 實例9 : 17α_(環戊基甲基羰基）氧基-6α，9α-二氟-11〆經基 _16〇ί•甲基_3-氧代·雄-1，4-二烯-17/3-羧酸氰基甲酯 實例9係使用與實例4所述類似之方法’自中間物9製備。 LCMS駐留時間3 69分鐘，m/z 546 μη+。 實例10: 6α，9α-二氟-17α·(3,3_二甲基丁醢基）氧基u尽羥基 -16α-甲基-3-氧代-雄^，^二烯_17心羧酸氰基甲酯 實例10係使用與實例4所述類似之方法，自中間物1〇製 備。LCMS駐留時間3 6〇分鐘，m/z 534 ΜΗ+。 實例11 : 6〇f，9os二氟_n心羥基_17α_(2_異丙基_13嘧唑_4_ 羰基）氧基-16心曱基-3-氧代-雄-1，4_二烯-17心羧睃氰基甲 酯 實例11係使用與實例4所述類似之方法，自中間物U製 備。1^〇\48駐留時間3.50分鐘，111/2 589 1^11+» 實例12 : 6〇f，9〇f-二氟心經基·16α_甲基_3_氧代_17卜(啥淋 •2-幾基）氧基-雄_1，4_二烯-17/3_羧酸氰基甲酯 實例12係使用與實例4所述類似之方法’自中間物12製 備。LCMS駐留時間3.61分鐘，m/z 591 ΜΗ+。 實例13 : 6α，9α-二氟_u心羥基_16α_甲基_3_氧代17α·(5三 敗甲基-吹喊-幾基）氧基-雄-1，4 -二稀-17j3-幾酸氣基甲酿 94506.doc • 47· 1338694 實例13係使用與實例4所述類似之方法，自中間物工3製. 備。1^：\18駐留時間3.72分鐘，111/2 5 98；\111+。 . 實例I4 : 6α，9α-二氟心羥基_16Qf_甲基_ηα_(5甲基磺醯 基塞吩-2-羰基）-3-氧代-雄_Μ_二烯_17卜羧酸氰基甲酯 實例14係使用與實例4所述類似之方法，自中間物14製 備° LCMS駐留時間3,29分鐘，m/z 624 ΜΗ+。 實例15 : 6α，9α-二氟-11爲·羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基硫基_ 嶁吩-2-羰基）氧基氧代―雄“，‘二烯_17心羧酸氰基甲酯 實例15係使用與實例4所述類似之方法，自中間物15製 參 備°1^1^8駐留時間3.64分鐘，111/^ 5 92 ^^+。 實例16 . 6α，9α-二氟·17α-(5-乙基-異噚唑-3-羰基）氧基-llj8_ 羥基-16α_甲基·3-氧代-雄·1，4_二烯-17沒-羧酸氰基甲酯 實例16係使用與實例4所述類似之方法，自中間物16製 · 備》LCMS駐留時間3 44分鐘，m/z 559順+。 實例17 : 9α-氟·ΐι心羥基_16卜甲基_3_氧代-17〜(2,2,3,3_四 甲基環丙基羰基）氧基_雄_14_二烯_17j3_羧酸氰基甲酯 實例17係使用與實例4所述類似之方法，自中間物17製 備。LCMS駐留時間3 77分鐘，m/z 542 mh+。 實例 18 6α，9α 一氟-11/3-經基-16ο:-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3_ 四甲基環丙基幾基）氧基-雄-4-稀-17/3-叛酸氰基甲酯 使含實例4(1.8克，3.2毫莫耳）及Wilkinson's觸媒（〇·5克， * 0.54毫莫耳）之甲笨與乙酸乙酯2 :丨混合物（13〇毫升）溶液氫 化5天。1天後添加另一批觸媒（〇 5克）。蒸發溶液且使殘留 物在100克矽膠盒上，15分鐘内先使用環己烷：乙酸乙酯 94506.doc -48- 1338694 0-30¼梯度’接著使用環己烷：乙酸乙酯3〇% 1〇分鐘層析。 合併適當之鶴份且蒸發，獲得白色固態標題化合物（400毫 克）：LCMS駐留時間 3 73分鐘，m/z 579 MNH4+。 實例19: 17α-(5-氣_4-甲氧基-嘧吩_3_羰基）氧基_6α，9α_二氟 羥基-16α-甲基_3•氧代_雄_14_二烯_17卢羧酸氰基甲 酯 實例19係使用與實例4所述類似之方法，自中間物18製 備。LCMS駐留時間 3.57分鐘，m/z 61〇, 612 ΜΗ+。 實例20 · 17α-(2,2·二氣·3,3·二甲基環丙基羰基）氧基·6α 9α_ 二氟-11卜羥基-16α_甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17心羧酸氰 基甲酯 實例20係使用與實例4所述類似之方法自中間物u製 備。LCMS駐留時間 3 62分鐘，m/z 6〇〇, 6〇2, 6〇4 μη+。 實例21: 17〇K2,2-U，3_二甲基環丙基幾基）氧基_6α9α_ 一氟-11卢-羥基_16以·甲基_3_氧代_雄_1，4-二烯_17沒-羥硫代 酸s-氛基甲酯 實例21係使用與實例1所述類似之方法，自中間物20製 備 LCMS駐留時間 3.58分鐘，m/z 616, 618, 620 ΜΗ+。 實例22 · 17α·(環己基羰基）氧基-6α，9α-二氟-ii/s-羥基_16α_ 甲基-3-氧代··雄-:^心二烯_17心羥硫代酸s_氰基甲酯 實例22係使用與實例1所述類似之方法，自中間物21製 備。LCMS駐留時間3_6〇分鐘，m/z 562顧+。 實例23 · 6α，9α-二氟·ιι尽·羥基_16〇f_甲基17α_(5甲基續醢 基-嘍吩-2-羰基）氧基_3_氧代-雄“，^二烯_17心羥硫代酸& 94506.doc -49- 1338694 氰基甲酯 實例23係使用與實例1所述類似之方法，自中間物22製 備LCMS駐留時間3 3〇分鐘，—㈣廳+。 實例24 ^’9«-二氟]1/?·經基_ϊ6α甲基_3氧代杨(&三 氣甲基·咬H幾基）氧基-雄-Μ-二稀-導經硫代酸s_氣 基甲酯 實例24係使用與實例1所述類似之方法，自_間物23製 備。LCMS駐留時間3.6〇分鐘，_614圓+。 實例2S : 6α，9α_二氟·17M3_(二氟甲基硫基）苄醯基）氧基 /3經基16α·甲基_3_氧代·雄_ι，4_二婦_17/3_經硫代酸s_ 氰基甲酯 實例25係使用與實例述類似之方法，自中間物“製 備。LCMS駐留時間3.65分鐘，m/z㈣MH+。 醫藥活性 醫藥活性可依類糖皮質素促效活性之功能性活體分析分 析。 以 Κ·Ρ‘Ray等人，生化期刊（Biochem J). (1997)，328, 707-715所述為準之功能性分析提供類糖皮質素促效劑反 壓抑活性之測量》以含有來自與sPAp(分泌之鹼性磷酸酶） 偶合之ELAM基因促進劑之NF-kB反應元素之受體基因安 定感染之A549細胞在37°C下以適當劑量之試驗化合物治療 1小時。該等細胞再以腫瘤壞死因子（TNF，丨〇叩/毫升）刺激 16小時’此時產生之鹼性磷酸酶量以標準比色分析測量。 建構劑量反應曲線，且由該曲線可估算Ec5()值。 94506.doc •50- 1338694 實例1至25化合物之EC5G值<10 nM。 實例1至11，14至22及25發現之EC5G值<1 nM，且實例4、 8、15及20發現之EC5〇值為S0.1 nM。 以 R.J.H. Austin等人，Eur Resp J· (2002)，20，1386-1392 所述為準之功能性分析測量化合物直接反活化基因表現之 能力。以含有與renilla蟲螢光素酶偶合之老鼠乳房腫瘤病毒 長封端重複（MMTV-LTR)之類糖皮質素之受體基因安定感 染之A549細胞在37。〇：下以適當劑量之試驗化合物治療6小 時。再藉由測量發出之光，接著以適當之基材培養測定細 胞中存在之蟲螢光素酶活性量。建構劑量反應曲線，由該 曲線可估算EC”值，且由該曲線可計算相對於地美色松 (Dexamethasone)(100%)之最大反應。 實例1至25之化合物在該分析中顯示之最大反應<35〇/〇。 實例1、2、4、5、6、9至11、13及15至25之化合物在該 分析中顯示之最大反應<20%。 實例2及4之化合物在該分析中顯示之最大反應<5〇/〇。 proqesterone受體活性之分析 人類乳房癌細胞株T47D已經被提出向上調節反應黃體 激素之内升鹼性磷酸酶（（Di L〇renzo等人，癌症研究（Cancer
Research) (1991) 51，4470-4475)。T47D細胞係以每洞之密
度為1X105細胞播晶於96洞版中，且在37。(：下生長隔夜。將 類固醇溶於DMSO中，添加於細胞中（最終之DMS〇濃度為 0·7 /〇) ’且在37 C下培養24小時。細胞再以PBS洗蘇，且以 RIPA緩衝液（含 1% IGEPAL，0.5% Na去氧膽酸鹽，〇,1% SDS 94506.doc 51 1338694 磷酸鹽緩衝之食鹽水）使細胞溶解。鹼性磷酸酶活性係使用 溶於1 Μ二乙醇胺、〇_28 M NaCl、0.5 mM MgCl2之對_硝美 苯基磷酸鹽（1.5毫克/毫升）作為基材測量。建構劑量反應曲 線’且由該曲線估算EC5〇值。 實例4、5、8、II、18、20、23、24及25化合物在該分析 中之 EC50值 >1〇〇 nM。 說明書及隨後之申請專利範圍全文中，除非另有說明， 否則”包括”及其變體將了解係指所列之整體或步驟，或整
體之群組，但並不排除其他整體或步驟或整體或步驟 組。 形成敘述或申請專利範圍部分之申請案可用作任一後續 =相關之前案之基礎。該後續申請案之申請專利範圍 八物、本文所述任何特點或特點之結合。其可為產物、組 ㈣用^法或主張之用途之形式，且可包含（僅為列舉且非 艮制用）以下申請專利範圍。 本申請案中所述之專利及專
考。 寸〜τ °月茱均併入本文中供參 94S06.doc -52-
Claims (1)
1338694 h:，]?日修(更)正本I Iav %彳2〇7〇7號專利申請案 Ρ專利範圍替換本(99年4月） 十、申請專利範圍 1. -種下式⑴之化合物’或其生理上可接受性鹽：
其中 X代表0或S ; Ri代表Cw烷基、CM環烷基、c3 8環烷基甲基或C3 8環烯 基’、任4固均可視情況以一或多個甲基或鹵素原子取 代，或 Ri代表芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基； R2代表氣、甲基，其可爲《或β結構，或爲亞甲基； R3及爲相同或不同，且各獨立代表氫、鹵素或甲基； 且代表單鍵或雙鍵。 2·如請求項丨之化合物’其中χ代表〇。 3‘如°月求項1或2項之化合物，其中Ri代表視情況以一或多 個曱基或氣基取代之(：3_6環烷基。 4.如°月求項1或2之化合物，其中R!代表2,2,3,3-四甲基環丙 94506-990409.doc 1338694 5·如請求項1或2之化合物，其中R2代表α-結構之曱基。 6·如請求項1或2之化合物，其中及R4均為氟。 7·如請求項1或2之化合物，其中一代表雙鍵。 8.如請求項1或2之化合物，其為 6α，9α-二氣-11β-羥基-16α-曱基-3-氧代-17〇1-(2,2,3,3-四甲 基環丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17β-羥硫代酸s-氱基甲 酯； 17α-(4-[(二乙基胺基）磺醯基]芊醯基）氧基_6α，9α-二氟 -1 1β-經基_1 6α-曱基-3 -氧代-雄-1,4-二稀-1 7β-經硫代酸S- 氰基曱酯； 17α-(5 -氯-4-曱氧基-57基吩-3-羧基）氧基- 6α，9α-二氣-ΐΐβ-羥基-1 6α-甲基-3 -氧代·雄-1，4-二烯-1 7β-羥硫代酸S-氰基 曱酯； 17α-(環己基羰基）氧基-6α，9α-二氟-ΐΐβ-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸氰基曱酯； 6〇1，9〇1-二氣_17〇'-(2,6-· — 氟》卞酿基）氧基-11β -經基-16α-甲 基-3-氧代-雄-Μ-二烯-17β-羧酸氱基曱酯； 6〇1,9〇1-二氟-110-羥基-17〇1-(4-曱氧基芊醯基）氧基-16〇1-甲 基-3-氧代-雄-Μ-二烯-17β-羧酸氰基曱酯； 17α-(4-氰基芊醯基）氧基-6α，9α-二氟-ΐΐβ-羥基-16α-甲基 -3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-羧酸氰基曱酯； 17α-(環戊基曱基羰基）氧基-6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-曱 基-3-氧代-雄-I，4·二烯·17β·羧酸氰基曱酯； 6〇1，9〇1-二氟_17〇1_(3,3-—曱基丁酿基）氧基-110-經基-16〇1- 94506-990409.doc -2- 1338694 曱基-3-氧代-雄-1，4-一烯-17β-敌酸氱基曱酷； 6L二氟-11P-經基-17α·(2_異丙基_!，3♦坐冰幾基）氧 基物-甲基I氧代冬Μ•二稀_17_酸氰基甲酿； 6α，9α-二氟-11β_羥基-16α-曱基·3_氧代_ηα (峻啉_2羰 基）乳基-雄-1，4 -二細·17β -緩酸氰基曱醋· 6α，9α-二氟-Ηβ-羥基_16α_甲基_3_氧代_17α (5三氟甲基_ 呋喃-2-羰基）氧基·雄-丨，4_二烯_丨邛_羧酸氰基曱酯； 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α•甲基]7α_(5•甲基磺醯基嶁吩 -2-羰基）-3-氧代-雄-1,4-二烯-ΐ7β_羧酸氰基曱酯； 鲁 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基·17〇1_(5_甲基硫基—塞吩_2-羰基）氧基-3-氧代-雄-1，4-二稀-1 7β-叛酸氰基曱酯； 一 6α，9α-二氟-17α-(5-乙基-異呤唑-3-羰基）氧基_丨〗β_羥基 “ -16α-曱基-3-氧代-雄-1，4·二烯-17β-羧酸氱基曱醋； 9(1-氟-110-羥基-160-甲基-3-氧代-17〇1-(2,2,3,3-四甲基環 丙基羰基）氧基-雄-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(2,2,3,3-四甲 _ 基環丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯-Ι7β-羧酸氰基曱酯； 17〇1-(5-氣-4-曱氧基-0塞吩-3-幾基）氧基-6〇1，9〇1-二氟-110-羥基-16α-曱基-3-氧代-雄-4-烯·17β-羧酸氰基曱酯； 17α-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基-6α,9α-二氟 -11β-羥基-16α-曱基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸氰基甲 酯； 17〇1-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基-6〇1,9(1-二氟 -1 1 β-經基-1 6α-曱基-3-氧代-雄-1,4-二烯-1 7β-經硫代酸S- 94506-990409.doc 1338694 氰基甲酯； l7〇t-(環己基幾基）氧基‘6α，9α_二氣 氧代-雄_ 1，4-二烯-1 7β-羥硫代醆s_ 基-3- 6α，9α-二氟-11β-經基 _i6ct-甲 -2-羰基）氧基-3-氧代_雄-丨，4_ δ旨； • 11 β-經基-1 6α-甲 氰基甲酯； &·17α-(5-曱基磺醯基-嘧吩 二烯-Ι7β·羥硫代酸S—氱基甲
呋喃-2-羰 酉旨；或 基）氧基-雄-1，4 -二烯_ i 7卜經硫代酸s _氛基甲 ，a 一氟i7a-(3-(一氟曱基硫基）节醯基）氧基·^ ^卜經 土 16a-甲基-3-氧代-雄_ι，4-二烯_ΐ7β_經硫代酸s·氣基甲 酯。 9.如請求項8之化合物，該化合物為 6a，9a-二氟 _11β·經基 _16a_ 甲基 _3•氧代 _17〇^2,2,3 3_四甲 基％丙基羰基）氧基-雄-1,4-二烯_ι7β_羥硫代酸8_氰基甲 酯； 9α·氟-ΐΐβ·羥基_16β_甲基_3_氧代_17α_(2,2,33四甲基環 丙基#厌基）氧基-雄_ 1，4-二稀_ 1 7β-缓酸氰基甲醋； l7cK環己基羰基）氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基·16α_甲基_3· 氧代-雄-1,4-二烯-Ι7β-羧酸氰基甲酯； 17α-(環戊基曱基羰基）氧基_6α，9α•二氟_up羥基甲 基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸氰基甲酯； 6α，9α-二氟-17α-(3,3-二甲基丁醯基）氧基-1ΐβ_羥基·16心 甲基-3-氧代-雄-〗，4-二烯_ΐ7β-羧酸氰基甲酯； 94506-990409.doc 6α’9α-二氟-17α-(3-(二氟曱基硫基）芊醯基）氧基-ΐΐβ-羥 基-16(χ-曱基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羥硫代酸S-氰基甲 酯； 17cK環己基羰基）氧基-6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羥硫代酸S-氰基曱酯； 6α’9α'二氟-17α-(5-乙基-異噚唑-3-羰基）氡基·ηβ·羥基 •Ι6α~甲基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-羧酸氰基曱酯； 6α’9〇ι-二氟-11β_羥基-16α-甲基-17α-(5-甲基硫基-ο塞吩-2-&基）氧基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-羧酸氰基甲酯； 6α，9α'二氟_11β-羥基-17α-(2-異丙基_ι，3_Ρ塞唑_4_獄基）氧 基16α-甲基_3_氧代-雄-1,4-二烯叛酸氰基甲酯； 17cK2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基·6α，9α_二氟 UP-麵基-16α-甲基-3-氧代-雄-l，4_二烯·170_羥硫代酸s-氰基甲酯；或 17〇1-(2,2-二氣-3,3-二甲基壞内基羰基）氧基_6〇1，9〇1_二氟 UP-麵基-16α-甲基-3-氧代-雄-ΐ，4_二烯_17β_羧酸氰基曱 S旨。 10. 如請求項9之化合物，該化合物為 H(2,2-二氣-3,3-二甲基％内基羰基）氧基_6α，9(χ_二氟 -ιΐβ-經基物-甲基-3-氧代-雄]，4、二稀叩繞酸氣基甲 酿；或 6α，9α-二敦_lip_經基物_甲基、3_氣代Km;-四甲 基環丙基羯基)氧基-雄-1，4-二场，_經硫代酸氣基甲 酯。 94506-990409.doc 1338694 11. 如請求項1或2之式（1)化合物或其生理上可接受性鹽化合 物’其係用作獸醫或人類用醫藥。 12. 一種如請求項！或2之式⑴化合物或其生理上可接受性鹽 化合物用於製造治療發炎及/或過敏性症狀之藥劑之用 途0 13. 一種醫藥組合物，其包括如請求項第1或2項之式⑴化合 物或其生理上可接受性鹽化合物，且若需要可與一或多 種生理上可接受之稀釋劑或載劑混合。
14‘一種醫藥氣溶膠調配物，其包括如請求項第丨或2項之式 ⑴化合物或其生理上可接受性鹽化合物，及氟碳化合物 或含氫之氣氟碳作為推進劑，且可視情況與界面活性劑 及/或共溶劑倂用。 15·如請求項第U項之醫藥組合物’尚包括另一種治療活性 刈，其選自消炎劑、反副交感神經作用劑，…腎上腺素 受體促效劑、抗感染劑或抗組織胺。 16. 如請求項第15項之醫藥組合物，其中該另—種醫藥活性 劑為βρ腎上腺素受體促效劑。 17. -種如請求項之式⑴化合物或其生理上可接受性雖 化合物在製造供治療具有消炎及/或過敏症狀之人類或: 物標的之藥劑之用途。 18. —種化合物，該化合物為 1 7α·(4-[(二乙基胺基）磺醯基]苄醯基）氧基_6α，9α_二氣 β L基-16α·曱基-3-氧代-雄-μ-二烤·17卜經硫代醆 94506-990409.doc 基-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-羧酸 6〇1,9(1-二氟-110-羥基-17〇1-(4-曱氧基芊醯基）氧基-16〇1-曱 基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸 17〇1-(4-氰基爷酸基）氧基-6〇1，9〇1-二|^-110-經基-16(1-曱基 -3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸 6α，9α-二氟-17α-(3,3-二甲基 丁醯基）氧基-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸 6α，9α-二氟-11β-羥基-17α-(2-異丙基-1,3-噻唑-4-羰基）氧 基-16α-曱基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸 6ct，9ct -二氣- ΙΙβ-經基-16α-曱基-3 -氧代-17α-(口奎 17林-2-幾 基）氧基-雄-1，4 -二細-17β -缓酸 6α，9α-二氟-11β-羥基-16α-甲基-3-氧代-17α-(5-三氟甲基- 呋喃-2-羰基）氧基-雄-1,4-二烯-17β-羧酸 6〇1，9(1-二氣-110-經基-16〇1-甲基-17〇1-(5-甲基石黃酿基-17塞吩 -2-羰基）-3-氧代-雄-1，4-二烯-17β-羧酸 6α,9α-二氟-11β-羥基-16α-曱基-17α-(5-曱基硫基-嘧吩-2- 羰基）氧基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸 6α,9α-二氟-17α-(5-乙基-異哼唑-3-羰基）氧基-11 β-羥基 -1 6α-甲基-3-氧代-雄-1,4-二烯-17β-羧酸 17ct-(5 -氣-4 -曱乳基-ρ塞吩-3-罗炭基）乳基- 6α,9α-二敦-ΙΙβ- 羥基-1 6α-曱基-3-氧代-雄-1，4-二烯-1 7β-羧酸 17ct-(2,2-二氣-3,3-二曱基環丙基羰基）氧基-6α，9α-二氟 -11 β -經基-1 6 α -甲基-3 -氧代-雄-1，4 -二稀-1 7 β -竣酸 17α-(2,2-二氣-3,3-二甲基環丙基羰基）氧基-6α,9α-二氟 94506-990409.doc -ιΐβ-經基-16α-甲基_3-氧代_H，4_二稀谱經瑞代酸 6«，9〇1-二氟_1小經基_16心甲基_1^(5_甲基續醯基_4吩 -2-幾基）氧基_3_氣代_雄]，4_二稀-導經硫代酸 Μ'二氟七卜羥基_16α_甲基-3-氧代·17α_(5_三氟甲基· m難）氧基养m17(3m㈣，或 ’ 氟17α-(3-(二氟甲基硫基）苄醯基）氧基-11β-羥 19 基_16α_甲基~3·氧代雄-1，4-二稀-17β-經硫代酸。 —種下式（IV)之化合物： 0
(IV) 該化合物為之义二甲基+旧’^^四甲基環丙基）· 基]-1Η-咪唑_3·鑌氣化物。 0_ —種製備下式（Π)化合物之方法， 94506-990409.doc
、中R丨代表2,2,3,3-四曱基環丙基，且r2、r3、R4、X及 均如請求項1至7中任一項之定義，該方法包括使2,23,3_ 四甲基環丙烷羧酸（IV)之ι，2-二曱基_1H_咪唑酯： 1338694 〇
與下式（III)之相對應17α-羥基衍生物反應
21·如請求項20之方法，其中之X代表0。 94506-990409.doc
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