RU2348645C2 - Специфическое глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью - Google Patents

Специфическое глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2348645C2
RU2348645C2 RU2005141064/04A RU2005141064A RU2348645C2 RU 2348645 C2 RU2348645 C2 RU 2348645C2 RU 2005141064/04 A RU2005141064/04 A RU 2005141064/04A RU 2005141064 A RU2005141064 A RU 2005141064A RU 2348645 C2 RU2348645 C2 RU 2348645C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxy
methyl
oxo
diene
androsta
Prior art date
Application number
RU2005141064/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2005141064A (ru
Inventor
Кейт БИГГАДАЙК (GB)
Кейт Биггадайк
Мэтью Питер ДЖОН (GB)
Мэтью Питер ДЖОН
Дебора НИДХАМ (GB)
Дебора НИДХАМ
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глаксо Груп Лимитед filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of RU2005141064A publication Critical patent/RU2005141064A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2348645C2 publication Critical patent/RU2348645C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/44—Glucocorticosteroids; Drugs increasing or potentiating the activity of glucocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0011—Androstane derivatives substituted in position 17 by a keto group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J3/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by one carbon atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Figure 00000011
Соединение формулы (I), где Х представляет собой О или S; R1 представляет собой C1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкилметил, любой из которых, может быть замещен одной или более метильными группами или атомами галогенов, или R1 представляет собой 4-(диэтиламино)сульфонилфенил, 2,6-дифторфенил, 4-метоксифенил, 4-цианометил, 3-дифторметилтиофенил, 5-хлор-4-метокси-тиофен-3-ил, 2-изопропил-1,3-тиазол-4-ил, хинолин-2-ил, 5-трифторметил-фуран-2-ил, 5-метилсульфонил-тиофен-2-ил, 5-метилтиотиофен-2-ил, или 5-этилизоксазол-3-ил; R2 представляет собой водород, метил, который может находиться или в α-, или β-конфигурации; R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой водород, галоген, и

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям андростанового ряда, которые являются агонистами глюкокортикоидных рецепторов, и к способам их получения. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим препаратам, содержащим указанные соединения, и их терапевтическим применениям, в частности для лечения воспалительных и аллергических состояний.
Глюкокортикостероиды, обладающие противовоспалительными свойствами, известны и широко применяются при лечении воспалительных расстройств или заболеваний, таких как астма и ринит. Тем не менее, авторы настоящего изобретения обнаружили новую группу глюкокортикостероидов.
Таким образом, согласно одному аспекту настоящего изобретения предложено соединение формулы (I)
Figure 00000001
где
Х представляет собой О или S;
R1 представляет собой С1-6алкил, С3-8циклоалкил или С3-8циклоалкилметил, любой из которых может быть замещен одной или более метильными группами или атомами галогенов, или R1 представляет собой 4-(диэтиламино)сульфонилфенил, 2,6-дифторфенил, 4-метоксифенил, 4-цианометил, 3-дифторметилтиофенил, 5-хлор-4-метокси-тиофен-3-ил, 2-изопропил-1,3-тиазол-4-ил, хинолин-2-ил, 5-трифторметил-фуран-2-ил, 5-метилсульфонил-тиофен-2-ил, 5-метилтио-тиофен-2-ил или 5-этил-изоксазол-3-ил;
R2 представляет собой водород, метил, который может находиться или в α- или в β-конфигурации;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными, и каждый независимо представляет собой водород или галоген, и
Figure 00000002
означает простую или двойную связь;
или его физиологически приемлемая соль или сольват.
Примеры сольватов включают гидраты.
Ниже в описании ссылки на соединение по изобретению включают как соединения формулы (I), так и их соли и сольваты.
Необходимо принимать во внимание, что в объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры соединений формулы (I) и их смеси.
Предпочтительно, чтобы абсолютная стереохимия была такой, как она показана на изображении соединений формулы (I).
Предпочтительно Х представляет собой О.
Предпочтительные примеры С1-6алкильных групп, которыми может являться R1, включают 2,2-диметилпропил.
Предпочтительные примеры С3-8циклоалкильных групп, которыми может являться R1, включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил и замещенные производные, такие как метилциклопропил (например, 1-метилциклопропил), дихлордиметилциклопропил (например, 2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропил) и тетраметилциклопропил (например, 2,2,3,3-тетраметилциклопропил).
Предпочтительные примеры С3-8циклоалкилметильных групп, которыми может являться R1, включают циклопентилметил.
Предпочтительные примеры С3-8циклоалкенильных групп, которыми может являться R1, включают алкенильные группы, содержащие 1 или более двойных связей (не являющиеся ароматическими группами), такие как циклогексенил, например циклогекс-2,3-енил.
В некоторых воплощениях предпочтительно, чтобы R1 представлял собой замещенную арильную группу.
Предпочтительные примеры замещенных арильных групп, которыми может являться R1, включают 4-(диэтиламино)сульфонилфенил, 2,6-дифторфенил, 4-метоксифенил, 3-дифторметилтиофенил и 4-цианофенил.
Предпочтительные примеры гетероарильных групп, которыми может являться R1, включают хинолин-2-ил.
Предпочтительные примеры замещенных гетероарильных групп, которыми может являться R1, включают 5-хлор-4-метокси-тиофен-3-ил, 2-изопропил-1,3-тиазол-4-ил, 5-трифторметилфуран-2-ил, 5-метилсульфонил-тиофен-2-ил, 5-метилтио-тиофен-2-ил и 5-этил-изоксазол-3-ил.
Авторы изобретения считают предпочтительным, чтобы R1 представлял собой С3-8циклоалкил, возможно, замещенный одной или более метильными группами и/или галогенами. Авторы настоящего изобретения считают особенно предпочтительным, чтобы R1 представлял собой С3-8циклоалкил, возможно, замещенный одной или более метильными группами или одним или более хлоро.
Наиболее предпочтительные группы, которыми может являться R1, включают тетраметилциклопропил, дихлордиметилциклопропил, циклогексил и циклопентилметил, особенно 2,2,3,3-тетраметилциклопропил и 2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропил, и особенно 2,2,3,3-тетраметилциклопропил.
Авторы настоящего изобретения считают предпочтительным, чтобы R1 представлял собой метил, особенно метил в α-конфигурации.
Предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых каждый из R3 и R4, которые могут быть одинаковыми или разными, представляет собой водород, метил, фтор или хлор, в частности водород или фтор. Особенно предпочтительными являются соединения, в которых оба R3 и R4 представляют собой фтор.
Предпочтительно
Figure 00000002
представляет собой двойную связь.
Следует иметь в виду, что настоящее изобретение охватывает все комбинации частных и предпочтительных групп, упомянутых выше в описании.
Предпочтительные соединения формулы (I) включают:
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(4-[(диэтиламино)сульфонил]бензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(2,6-дифторбензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(4-метоксибензоил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(4-цианобензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(циклопентилметилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(3,3-диметилбутаноил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-карбонил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(хинолин-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилтио-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(5-этил-изоксазол-3-карбонил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
9α-фтор-11β-гидрокси-16β-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андрост-4-ен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир; и
6α,9α-дифтор-17α-(3-(дифторметилтио)бензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир.
Особенно предпочтительными соединениями являются:
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
9α-фтор-11β-гидрокси-16β-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(циклопентилметилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(3,3-диметилбутаноил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(3-(дифторметилтио)бензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(5-этил-изоксазол-3-карбонил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилтио-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-карбонил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты 5-цианметиловый эфир; и
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
особенно предпочтительными являются
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир.
Соединения формулы (I) обладают потенциально благоприятными противовоспалительными и противоаллергическими действиями, особенно при местном введении, которые проявляются, например, в их способности связываться с глюкокортикоидным рецептором и запрещать отклик через этот рецептор. Следовательно, соединения формулы (I) являются потенциально полезными в лечении воспалительных и/или аллергических расстройств.
Примеры болезненных состояний, при которых могут быть полезны соединения по настоящему изобретению, включают кожные заболевания, такие как экзема, псориаз, аллергический дерматит, нейродерматит, зуд и реакции гиперчувствительности; воспалительные состояния носа, горла или легких, такие как астма (включая индуцированные аллергенами астматические реакции), ринит (включая сенную лихорадку), носовые полипы, хроническое обструктивное легочное заболевание, интерстициальное легочное заболевание и фиброз; воспалительные состояния кишечника, такие как язвенный колит и болезнь Крона; и аутоиммунные заболевания, такие как ревматоидный артрит.
Соединения по настоящему изобретению также могут найти применение в лечении конъюнктивы и конъюнктивита.
Специалистам в данной области следует принять во внимание, что в данном описании ссылка на лечение распространяется на профилактику, а также на лечение установленных состояний.
Как указано выше, соединения формулы (I) могут быть полезны в медицине человека или в ветеринарии, в частности, в качестве противовоспалительных и противоаллергических агентов, обладающих глюкокортикоидной агонистической активностью.
Таким образом, в качестве еще одного аспекта настоящего изобретения предложено соединение формулы (I) или его физиологически приемлемый сольват для применения в качестве глюкокортикоидного агониста.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложено применение соединения формулы (I) или его физиологически приемлемого сольвата для изготовления лекарства, обладающего глюкокортикоидной агонистической активностью.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, обладающая глюкокортикоидной агонистической активностью, содержащая соединение формулы (I) или его физиологически приемлемый сольват, если требуется, в смеси с одним или более физиологически приемлемыми разбавителями или носителями.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложена фармацевтическая аэрозольная композиция, обладающая глюкокортикоидной агонистической активностью, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или его физиологически приемлемый сольват и фторуглерод или водород-содержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента, возможно, в комбинации с поверхностно-активным веществом и/или со-растворителем.
Соединения по настоящему изобретению можно приготовить в виде препарата для введения любым удобным путем, и, следовательно, в объем данного изобретения включены фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I) или его физиологически приемлемый сольват, если нужно, в смеси с одним или более физиологически приемлемыми разбавителями или носителями.
Кроме того, предложен способ изготовления таких фармацевтических композиций, включающий смешивание ингредиентов.
Соединения по настоящему изобретению можно, например, приготовить в виде препарата для перорального, трансбуккального, сублингвального, парентерального, местного или ректального введения, главным образом для местного введения.
Местное введение в данном контексте включает введение путем инсуффляции и ингаляции. Примеры различных типов препарата для местного введения включают мази, лосьоны, кремы, гели, пены, препараты для доставки посредством чрескожных пластырей, порошки, спреи, аэрозоли, капсулы или картриджи для применения в ингаляторе или инсуффляторе или капли (например, глазные капли или капли в нос), растворы/суспензии для распыления, суппозитории, пессарии, удерживающие клизмы и жевательные или рассасываемые таблетки или гранулы (например, для лечения афтозных язв) или липосомные или микроинкапсулированные препараты.
Мази, кремы и гели можно приготовить в виде препарата, например, на водной или масляной основе с добавлением подходящего загущающего и/или желатинирующего агента и/или растворителей. Соответственно такие основы могут включать, например, воду и/или масло, такое как вазелиновое масло или растительное масло, такое как арахисовое масло или касторовое масло, или растворитель, такой как полиэтиленгликоль. Загущающие и желатинирующие агенты, которые можно использовать в соответствии с характером основы, включают мягкий парафин, стеарат алюминия, цетостеариловый спирт, полиэтиленгликоли, ланолин, пчелиный воск, карбоксиполиметилен и производные целлюлозы и/или глицерилмоностеарат и/или неионные эмульгирующие агенты.
Лосьоны можно приготовить в виде препарата на водной или масляной основе и в общем случае они содержат также один или более чем один эмульгирующий агент, стабилизирующий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент или загуститель.
Порошки для наружного применения могут быть образованы при помощи любой подходящей порошковой основы, например талька, лактозы или крахмала. Капли можно приготовить в виде препарата на водной или неводной основе, содержащего также один или более чем один диспергирующий агент, солюбилизирующий агент, суспендирующий агент или консервант.
Композиции в виде спрея можно приготовить в виде, например, водных растворов или суспензий или в виде аэрозолей, подаваемых из находящихся под давлением упаковок, таких как дозирующий ингалятор, с использованием подходящего сжиженного пропеллента. Аэрозольные композиции, подходящие для ингаляции, могут представлять собой или суспензию, или раствор и обычно содержат соединение формулы (I) и подходящий пропеллент, такой как фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод или их смеси, в частности гидрофторалканы, главным образом 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан или их смесь. Аэрозольная композиция может содержать дополнительные эксципиенты для приготовления препарата, хорошо известные в данной области, такие как поверхностно-активные вещества, например олеиновую кислоту или лецитин, и со-растворители, например этанол.
Преимущественно препараты по настоящему изобретению могут быть забуферены путем добавления подходящих буферных агентов.
Капсулы и картриджи для использования в ингаляторе или инсуффляторе, например, из желатина, можно приготовить в виде препарата, содержащего порошковую смесь для ингаляции из соединения по настоящему изобретению и подходящей порошковой основы, такой как лактоза или крахмал. Каждая капсула или картридж в общем случае может содержать от 20 мкг до 10 мг соединения формулы (I). Альтернативно соединение по настоящему изобретению может присутствовать без эксципиентов, таких как лактоза.
Доля активного соединения формулы (I) в композициях для местного применения по настоящему изобретению зависит от конкретного типа изготавливаемого препарата, но обычно находится в интервале от 0,001 до 10% по массе. Однако в общем случае для большинства препаратов используемая доля преимущественно находится в интервале от 0,005 до 1% и предпочтительно - от 0,01 до 0,5%. Однако в порошках для ингаляции или инсуффляции используемая доля обычно находится в интервале от 0,1 до 5%.
Аэрозольные препараты предпочтительно приспособлены так, что каждая отмеренная доза или "пуф" аэрозоля содержит 20 мкг - 2000 мкг, предпочтительно приблизительного 20 мкг - 500 мкг соединения формулы (I). Введение можно осуществлять один раз в сутки или несколько раз в сутки, например 2, 3, 4 или 8 раз, давая, например, 1, 2 или 3 дозы каждый раз. Суммарная суточная доза аэрозольного препарата обычно находится в интервале 100 мкг - 10 мг, предпочтительно 200 мкг - 2000 мкг. Суммарная суточная доза и отмеренная доза, подаваемая посредством капсул или картриджей в ингаляторе или инсуффляторе, обычно в два раза больше тех же доз в аэрозольных препаратах.
Препараты для местного применения можно вводить посредством одной или более аппликаций на пораженный участок в сутки; преимущественно можно использовать окклюзионные повязки поверх кожных участков. Непрерывной или пролонгированной доставки можно достичь при помощи системы с липким резервуаром.
Для внутреннего введения соединения по настоящему изобретению можно, например, приготовить традиционным способом в виде препарата для перорального, парентерального или ректального введения. Препараты для перорального введения включают сиропы, эликсиры, порошки, гранулы, таблетки и капсулы, которые обычно содержат традиционные эксципиенты, такие как связующие агенты, наполнители, скользящие агенты, разрыхлители, увлажняющие агенты, суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты, консерванты, буферные соли, ароматизирующие, окрашивающие и/или подслащивающие агенты, как это целесообразно. Однако предпочтительными являются стандартные лекарственные формы, описанные ниже.
Предпочтительными формами препарата для внутреннего введения являются стандартные лекарственные формы, то есть таблетки и капсулы. Такие стандартные лекарственные формы содержат от 0,1 мг до 20 мг, предпочтительно от 2,5 до 10 мг соединений по настоящему изобретению.
В случаях, когда требуется системная адренокортикальная терапия, соединения по настоящему изобретению в общем случае можно давать путем внутреннего введения.
В общих чертах, препараты для внутреннего введения могут содержать от 0,05 до 10% активного ингредиента в зависимости от типа препарата. Суточная доза может варьироваться от 0,1 мг до 60 мг, например в интервале 5-30 мг, в зависимости от состояния, которое лечат, и требуемой продолжительности лечения.
Препараты с медленным высвобождением или с кишечно-растворимым покрытием могут быть полезны особенно при лечении воспалительных кишечных расстройств.
Соединение и фармацевтические препараты по изобретению можно применять в комбинации с одним или более другими терапевтическими агентами, или они могут включать один или более чем один другой терапевтический агент, выбранный, например, из противовоспалительных агентов, антихолинергических агентов (в частности антагонистов М1/М2/М3-рецепторов), агонистов β2-адренорецепторов, противомикробных агентов (например, антибиотиков, противовирусных средств) или антигистаминов. Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с одним или более другими терапевтически активными агентами, выбранными, например, из противовоспалительного агента (например, другого кортикостероида или NSAID (нестероидного противовоспалительного средства)), антихолинергического агента, агониста β2-адренорецепторов, противомикробного агента (например, антибиотика или противовирусного средства) или антигистамина. Предпочтительными являются комбинации, содержащие соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с агонистом β2-адренорецепторов, и/или антихолинергетическим агентом, и/или ингибитором PDE-4 (фосфодиэстеразы 4). Предпочтительными являются комбинации, содержащие один или два других терапевтических агента.
Специалисту в данной области понятно, что, когда это целесообразно, другой(ие) терапевтический(ие) ингредиент(ы) может(гут) быть использован(ы) в форме солей (например, в виде солей щелочных металлов или аминов, или в виде солей присоединения кислот), или пролекарств, или в виде сложных эфиров (например, сложных эфиров низших алкилов), или в виде сольватов (например, гидратов), чтобы оптимизировать активность и/или стабильность и/или физические характеристики (например, растворимость) терапевтического ингредиента. Также понятно, что когда это целесообразно, терапевтические ингредиенты можно использовать в оптически чистой форме.
Комбинация, содержащая соединение по изобретению вместе с агонистом β2-адренорецепторов, является особенно предпочтительной.
Примеры агонистов β2-адренорецепторов включают сальметерол (например, в виде рацемата или одного энантиомера, такого как R-энантиомер), сальбутамол, формотерол, сальмефамол, фенотерол или тербуталин и их соли, например ксинафоат сальметерола, сульфатную соль или свободное основание сальбутамола или фумаратную соль формотерола. Предпочтительными являются агонисты β2-адренорецепторов с длительным действием, особенно агонисты, обладающие терапевтическим действием в течение 24-часового периода, такие как сальметерол или формотерол.
Предпочтительные агонисты β2-адренорецепторов с длительным действием включают агонисты, описанные в WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578, WO 2004/022547, WO 2004/037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO 01/42193 и WO 03/042160.
Особенно предпочтительные агонисты β2-адренорецепторов с длительным действием включают соединения формулы (XX):
Figure 00000003
или их соль или сольват, где:
m представляет собой целое число от 2 до 8;
n представляет собой целое число от 3 до 11,
при условии что сумма m+n равна от 5 до 19;
R21 представляет собой -XSO2NR26R27, где Х представляет собой -(СН2)р- или С2-6алкенилен;
R26 и R27 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, С3-7циклоалкила, C(O)NR28R29, фенила и фенил(С1-4алкила)-,
или R26 и R27 вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 5-, 6-или 7-членное азотсодержащее кольцо, и каждый из R26 и R27, возможно, замещен одной или двумя группами, выбранными из галогено, С1-6алкила, C1-6галогеналкила, C1-6алкокси, гидроксизамещенного C1-6алкокси, -CO2R28, -SO2NR28R29, -CONR28R29, -NR28C(O)R29 или 5-, 6- или 7-членного гетероциклического кольца;
R28 и R29 независимо выбраны из водорода, C1-6алкила, С3-6циклоалкила, фенила и фенил(С1-4алкил)-; и
р представляет собой целое число от 0 до 6, предпочтительно от 0 до 4;
R22 и R23 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, С1-6алкокси, галогено, фенила и C1-6галогеноалкила; и
R24 и R25 независимо выбраны из водорода и С1-4алкила, при условии что общее число атомов углерода в R24 и R25 не больше 4.
Особенно предпочтительными агонистами β2-адренорецепторов с длительным действием являются:
3-(4-{[6-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-(гидроксиметил)фенил]этил}-амино)гексил]окси}бутил)бензолсульфонамид;
3-(3-{[7-({(2R)-2-гидрокси-2-[4-гидрокси-3-гидроксиметил)фенил]этил}-амино)гептил]окси}пропил)бензолсульфонамид;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-дихлорбензил)окси]этокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(циклопентилсульфонил)фенил]бутокси}гексил)амино]-1-гидроксиэтил}-2-(гидроксиметил)фенол;
N-[2-гидроксил-5-[(1R)-1-гидрокси-2-[[2-4-[[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]амино]фенил]этил]амино]этил]фенил]формамид; и
N-2-{2-[4-(3-фенил-4-метоксифенил)аминофенил]этил}-2-гидрокси-2-(8-гидрокси-2(1H)-хинолинон-5-ил)этиламин.
Подходящие противовоспалительные агенты включают кортикостероиды. Подходящие кортикостероиды, которые можно использовать в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, представляют собой пероральные и ингаляционные кортикостероиды и их пролекарства, обладающие противовоспалительной активностью. Примеры включают метилпреднизолон, преднизолон, дексаметазон, флутиказона пропионат, 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир, 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир, 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-пропионилокси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-(2-оксо-тетрагидро-фуран-35-ил)овый эфир, сложные эфиры беклометазона (например, 17-пропионат или 17,21-дипропионат), будезонид, флунизолид, сложные эфиры мометазона (например, фуроат), триамцинолона ацетонид, рофлепонид, циклезонид (16α,17-[[(R)-циклогексилметилен]бис(окси)]-11β,21-дигидрокси-прегна-1,4-диен-3,20-дион), бутиксокорта пропионат, RPR-106541 и ST-126. Предпочтительные кортикостероиды включают флутиказона пропионат, 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-[(4-метил-1,3-тиазол-5-карбонил)окси]-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир и 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир, более предпочтительно 6α,9α-дифтор-17α-[(2-фуранилкарбонил)окси]-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-фторметиловый эфир.
Нестероидные соединения, обладающие глюкокортикоидным агонизмом, которые могут обладать селективностью в отношении трансрепрессии по сравнению с трансактивацией и которые могут быть полезны в комбинированной терапии, включают соединения, охватываемые следующими патентами: WO 03/082827, WO 01/10143, WO 98/54159, WO 04/005229, WO 04/009016, WO 04/009017, WO 04/018429, WO 03/104195, WO 03/082787, WO 03/082280, WO 03/059899, WO 03/101932, WO 02/02565, WO 01/16128, WO 00/66590, WO 03/086294, WO 04/026248, WO 03/061651, WO 03/08277.
Подходящие противовоспалительные агенты включают нестероидные противовоспалительные средства (NSAID).
Подходящие NSAID включают кромогликат натрия, недокромил натрия, ингибиторы фосфодиэстеразы (PDE) (например, теофиллин, ингибиторы PDE4 или смешанные ингибиторы PDE3/PDE4), антагонисты лейкотриена, ингибиторы синтеза лейкотриена (например, монтелукаст), iNOS-ингибиторы (ингибиторы индуцируемой синтазы оксида азота), ингибиторы триптазы и эластазы, антагонисты бета-2-интегрина и агонисты или антагонисты аденозиновых рецепторов (например, агонисты аденозин-2а-рецепторов), антагонисты цитокинов (например, антагонисты хемокинов, например антагонист CCR3) или ингибиторы синтеза цитокинов, или ингибиторы 5-липоксигеназы. Другие подходящие агонисты β2-адренорецепторов включают сальметерол (например, в виде ксинафоата), сальбутамол (например, в виде сульфата или свободного основания), формотерол (например, в виде фумарата), фенотерол или тербуталин и их соли. Ингибитор iNOS (индуцируемой синтазы оксида азота) предназначен предпочтительно для перорального введения. Подходящие iNOS-ингибиторы включают ингибиторы, раскрытые в WO 93/13055, WO 98/30537, WO 02/50021, WO 95/34534 и WO 99/62875. Подходящие ССR3-ингибиторы включают ингибиторы, раскрытые в WO 02/26722.
Особый интерес представляет применение соединений формулы (I) в комбинации с ингибитором фосфодиэстеразы 4 (PDE4), особенно в случае препарата, адаптированного для ингаляции. РОЕ4-специфичный ингибитор, полезный в данном аспекте изобретения, может представлять собой любое соединение, про которое известно, что оно ингибирует фермент PDE4, или для которого обнаружено, что оно действует как РОЕ4-ингибитор, и которые являются ингибитором только PDE4, а не соединения, которые наряду с PDE4 ингибируют другие члены PDE-семейства, такие как PDE3 и PDE5.
Соединения, представляющие интерес, включают цис-4-циано-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)циклогексан-1-карбоновую кислоту, 2-карбометокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)-циклогексан-1-он и цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол], а также цис-4-циано-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]циклогексан-1-карбоновую кислоту (также известную как циломиласт) и ее соли, сложные эфиры, пролекарства или физические формы, которые описаны в патенте США 5552438, выданном 03 сентября 1996 года; указанный патент и соединения, раскрытые в нем, включены в данное описание изобретения во всей полноте посредством ссылки.
AWD-12-281 от Elbion (Hofgen, N. et al., 15th EFMC Int. Symp. Med. Chem. (Sept 6-10, Edinburgh) 1998, Abst P.98; CAS (Chemical Abstracts System) ссылка No. 247584020-9); производное 9-бензиладенина под названием NCS-613 (INSERM); D-4418 от Chiroscience и Schering-Plough; бензодиазепиновый PDE4-ингибитор, названный Cl-1018 (PD-168787) и принадлежащий Pfizer; производное бензодиоксола, раскрытое Kyowa Hakko в WO 99/16766; К-34 от Kyowa Hakko; V-11294A от Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Annu. Cong. Eur. Resp. Soc. (Sept. 19-23, Geneva) 1998] 1998, 12 (Suppl. 28): Abst P2393); рофлумиласт (CAS ссылка No 162401-32-3) и фталазинон (WO 99/47505, описание которого включено посредством ссылки) от Byk-Gulden; пумафентрин, (-)-пара-[(4аR*,10bS*)-9-этокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагидро-8-метокси-2-метилбензо[с][1,6]нафтиридин-6-ил]-N,N-диизопропилбензамид, который представляет собой смешанный РОЕЗ/РОЕ4-ингибитор, который был получен и пущен в обращение Byk-Gulden, в настоящее время Altana; арофиллин, разрабатываемый в Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 от Vernalis или Т-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, К. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 284(1): 162) и Т2585.
Другие соединения, представляющие интерес, раскрыты в опубликованной международной патентной заявке WO 04/024728 (Glaxo Group Ltd), PCT/EP2003/014867 (Glaxo Group Ltd) и РСТ/ЕР2004/005494 (Glaxo Group Ltd).
Подходящие антихолинергические агенты представляют собой соединения, которые действуют как антагонисты мускариновых рецепторов, в частности соединения, которые являются антагонистами M1- или М3-рецепторов, двойными антагонистами M1/М3 или М2/М3 рецепторов или панантагонистами М1/M2/М3-рецепторов. Типичные соединения для введения путем ингаляции включают ипратропий (например, в виде бромида, CAS 22254-24-6, продаваемый под названием Atrovent), окситропий (например, в виде бромида, CAS 30286-75-0) и тиотропий (например, в виде бромида, CAS 136310-93-5, продаваемый под названием Spiriva). Также представляют интерес реватропат (например, в виде гидробромида, CAS 262586-79-8) и LAS-34273, который раскрыт в WO01/04118. Типичные соединения для перорального введения включают пирензепин (CAS 28797-61-7), дарифенацин (CAS 133099-04-4 или CAS 133099-07-7 для гидробромида, продаваемого под названием Enablex), оксибутинин (CAS 5633-20-5, продаваемый под названием Ditropan), теродилин (CAS 15793-40-5), толтеродин (CAS 124937-51-5 или CAS 124937-52-6 для тартрата, продаваемого под названием Detrol), отилоний (например, в виде бромида, CAS 26095-59-0, продаваемого под названием Spasmomen), хлорид троспия (CAS 10405-02-4) и солифенацин (CAS 242478-37-1 или CAS 242478-38-2 для сукцината, известного также как YM-905 и продаваемого под названием Vesicare).
Другие подходящие антихолинергические агенты включают соединения формулы (XXI), раскрытые в заявке на патент США 60/487981:
Figure 00000004
в которых предпочтительной ориентацией алкильной цепи, присоединенной к тропановому кольцу, является эндо-ориентация;
R31 и R32 независимо выбраны из группы, состоящей из низших алкильных групп с прямой или разветвленной цепью, предпочтительно содержащих от 1 до 6 атомов углерода, циклоалкильных групп, содержащих от 5 до 6 атомов углерода, циклоалкил-алкила, содержащего от 6 до 10 атомов углерода, 2-тиенила, 2-пиридила, фенила, фенила, замещенного алкильной группой, содержащей не более 4 атомов углерода, и фенила, замещенного алкоксигруппой, содержащей не более 4 атомов углерода;
X- представляет собой анион, ассоциированный с положительным зарядом атома N, X- может представлять собой хлорид, бромид, иодид, сульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, но не ограничен ими, включая, например:
(3-эндо)-3-(2,2-ди-2-тиенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид;
(3-эндо)-3-(2,2-дифенилэтенил))-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид;
(3-эндо)-3-(2,2-дифенилэтенил)-8,8-диметил-8-азониабицикло[3.2.1]октана 4-метилбензолсульфонат;
(3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-тиенил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид; и/или
(3-эндо)-8,8-диметил-3-[2-фенил-2-(2-пиридинил)этенил]-8-азониабицикло[3.2.1]октана бромид.
Другие подходящие антихолинергические агенты включают соединения формулы (XXII) или (XXIII), которые раскрыты в заявке на патент США 60/511009:
Figure 00000005
Figure 00000006
где:
указанный атом Н находится в экзо-положении;
R41 представляет собой анион, ассоциированный с положительным зарядом атома N. R41 может представлять собой хлорид, бромид, иодид, сульфат, бензолсульфонат и толуолсульфонат, но не ограничен ими;
R42 и R43 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из низших алкильных групп с прямой или разветвленной цепью (предпочтительно содержащих от 1 до 6 атомов углерода), циклоалкильных групп (содержащих от 5 до 6 атомов углерода), циклоалкил-алкила (содержащего от 6 до 10 атомов углерода), гетероциклоалкила (содержащего от 5 до 6 атомов углерода) и N или О в качестве гетероатома, гетероциклоалкил-алкила (содержащего от 6 до 10 атомов углерода) и N или О в качестве гетероатома, арила, возможно, замещенного арила, гетероарила и, возможно, замещенного гетероарила;
R44 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С1-С6)алкил-арила, (С1-С6)алкил-гетероарила, -OR45, -CH2OR45, -СН2OH, -CN, -CF3, -CH2O(CO)R46, -CO2R47, -CH2NH2, -CH2N(R47)SO2R45, -SO2N(R47)(R48), -CON(R47)(R48), -CH2N(R48)CO(R46), -CH2N(R48)SO2(R46), -CH2N(R48)CO2(R45), -CH2N(R48)CONH(R47);
R45 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкил-арила, (С1-С6)алкил-гетероарила;
R46 выбран из группы, состоящей из (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкила, арила, гетероарила, (С1-С6)алкил-арила, (С1-С6)алкил-гетероарила;
R47 и R48 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из Н, (С1-С6)алкила, (С3-С12)циклоалкила, (С3-С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С12)циклоалкила, (С1-С6)алкил(С3-С7)гетероциклоалкила, (С1-С6)алкил-арила и (С1-С6)алкил-гетероарила, включающие, например:
(эндо)-3-(2-метокси-2,2-дитиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана иодид;
3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропионитрил;
(эндо)-8-метил-3-(2,2,2-трифенил-этил)-8-аза-бицикло[3.2.1]октан;
3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропионамид;
3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропионовую кислоту;
(эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана иодид;
(эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана бромид;
3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропан-1-ол;
N-бензил-3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропионамид;
(эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана иодид;
1-бензил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]-мочевину;
1-этил-3-[3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]-мочевину;
N-[3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]-ацетамид;
N-[3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]-бензамид;
3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дитиофен-2-ил-пропионитрил;
(эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана иодид;
N-[3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]-бензолсульфонамид;
[3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]-мочевину;
N-[3-((эндо)-8-метил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2,2-дифенил-пропил]-метансульфонамид; и/или
(эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенил-метаноил)-амино]-пропил}-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана бромид.
Более предпочтительные соединения, полезные в настоящем изобретении, включают:
(эндо)-3-(2-метокси-2,2-дитиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана иодид;
(эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана иодид;
(эндо)-3-(2-циано-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана бромид;
(эндо)-3-(2-карбамоил-2,2-дифенил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана иодид;
(эндо)-3-(2-циано-2,2-дитиофен-2-ил-этил)-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана иодид; и/или
(эндо)-3-{2,2-дифенил-3-[(1-фенил-метаноил)-амино]-пропил}-8,8-диметил-8-азониа-бицикло[3.2.1]октана бромид.
Подходящие антигистамины (также называемые антагонистами Н1-рецепторов) включают один или более из многочисленных известных антагонистов, которые ингибируют Н1-рецепторы и безопасны для применения у человека. Антагонисты первого поколения включают производные этаноламинов, этилендиаминов и алкиламинов, например дифенилгидрамин, пириламин, клемастин, хлорфенирамин. Антагонисты второго поколения, которые не являются седативными, включают лоратидин, дезлоратидин, терфенадин, астемизол, акривастин, азеластин, ловоцетиризин, фексофенадин и цетиризин.
Примеры предпочтительных антигистаминов включают лоратидин, дезлоратидин, фексофенадин и цетиризин.
Таким образом, в другом аспекте настоящего изобретения предложена комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с РОЕ4-ингибитором.
Таким образом, предпочтительной является комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с агонистом β2-адренорецепторов.
Таким образом, предпочтительной является комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антихолинергическим агентом.
Таким образом, предпочтительной является комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антигистамином.
Таким образом, предпочтительной является комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с РDЕ4-ингибитором и агонистом β2-адренорецепторов.
Таким образом, предпочтительной является комбинация, содержащая соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль, сольват или физиологически функциональное производное вместе с антихолинергическим агентом и РDЕ4-ингибитором.
Обычно вышеуказанные комбинации могут быть представлены для применения в форме фармацевтического препарата, содержащего комбинацию, как определено выше, вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.
Отдельные соединения таких комбинаций можно вводить или последовательно или одновременно в составе раздельных или комбинированных фармацевтических препаратов. Отдельные соединения таких комбинаций можно предпочтительно вводить одновременно в составе комбинированного фармацевтического препарата. Подходящие дозы известных терапевтических агентов легко могут быть определены специалистами в данной области.
Соединение формулы (I) и его сольваты могут быть получены с помощью описанной ниже методики.
Способ получения соединения формулы (I) по изобретению включает взаимодействие карбоновой кислоты (Х=O) или тиокарбоновой кислоты (X=S) формулы (II),
Figure 00000007
где R1, R2, R3, R4, Х и
Figure 00000002
такие, как определено выше,
с соединением формулы L-CH2-CN, где L представляет собой уходящую группу.
Согласно данному способу соединение формулы (II) может вступать во взаимодействие с соединением формулы L-CH2-CN, где L представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена, или тозильную или мезильную группу, или тому подобное в стандартных условиях. Например, взаимодействие можно проводить в инертном полярном органическом растворителе, например в N,N-диметилформамиде, в присутствии основания, например карбоната калия, бикарбоната натрия.
Соединения формулы (II) можно удобно применять в виде солей, когда такие соли могут быть получены в кристаллической форме, или в виде сольватов.
Соединения формулы L-CH2-CN либо известны, либо могут быть получены известными способами.
Соединения формулы (II) можно получить из соответствующего 17α-гидроксильного производного формулы (III):
Figure 00000008
где R1, R2, R3, R4, X и
Figure 00000002
такие, как определены выше, используя, например, методику, описанную G.H.Phillipps et al., Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729. Обычно данная стадия включает добавление к сложному эфиру реагента, подходящего для осуществления этерификации, такого как соединение формулы R1COOH или его активированное производное, например его активированный сложный эфир, ангидрид или галогенид, особенно галогенангидрид, например хлорангидрид, в присутствии мягкого основания, например триэтиламина. Сложные эфиры имидазолия в данной реакции могут являться удобными альтернативами хлорангидриду. Например, сложный эфир 1,2-диметил-1H-имидазолия (IV) представляет собой удобное кристаллическое активированное производное 2,2,3,3-тетраметилциклопропан-карбоновой кислоты.
Figure 00000009
Хлорангидрид или другое активированное производное карбоновой кислоты обычно используют по меньшей мере в двойном молярном количестве по отношению к соединению формулы (III). Второй моль хлорангидрида имеет тенденцию взаимодействовать с группировкой карбоновой/тиокарбоновой кислоты в соединении формулы (III), и обычно его необходимо удалять с помощью реакции с амином, таким как диэтиламин или 1-метилпиперазин.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения соединения формулы (II)
Figure 00000007
где R1 представляет собой 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, a R1, R2, R3, R4, Х и
Figure 00000002
такие, как определено выше,
включающий взаимодействие 1,2-диметил-1H-имидазолиевого эфира 2,2,3,3-тетраметилциклопропан-карбоновой кислоты (IV):
Figure 00000009
с соответствующим 17α-гидроксильным производным формулы (III)
Figure 00000008
Соединения формулы (III) либо известны, либо могут быть получены в соответствии с методикой, описанной G.H.Phillipps et al., Journal of Medicinal Chemistry, (1994), 37, 3717-3729.
Следующие соединения формулы (II) являются новыми и составляют аспект настоящего изобретения:
17α-(4-[(диэтиламино)сульфонил]бензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-17α-(2,6-дифторбензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(4-метоксибензоил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
17α-(4-цианобензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-17α-(3,3-диметилбутаноил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-карбонил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(хинолин-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилтио-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-17α-(5-этил-изоксазол-3-карбонил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота,
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота и
6α,9α-дифтор-17α-(3-(дифторметилтио)бензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота.
Соединение формулы (IV), 3-диметил-1-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)карбонил]-1Н-имидазол-3-ия хлорид, является новым и составляет аспект настоящего изобретения.
Соединения формулы (III) также могут быть получены способом, включающим следующие стадии:
Figure 00000010
Стадия (а) включает окисление раствора, содержащего соединение формулы (V), с получением карбоновой кислоты (III, X=O).
Предпочтительно стадию (а) выполняют в присутствии растворителя, содержащего метанол, воду, тетрагидрофуран, диоксан или диметиловый эфир диэтиленгликоля. Например, для увеличения выхода и производительности предпочтительными растворителями являются метанол, вода или тетрагидрофуран, а более предпочтительны в качестве растворителя вода или тетрагидрофуран, особенно вода и тетрагидрофуран. Диоксан и диметиловый эфир диэтиленгликоля также являются предпочтительными растворителями, которые возможно (и предпочтительно) использовать вместе с водой. Предпочтительно, чтобы указанный растворитель присутствовал в количестве от 3 до 10 объемов относительно количества исходного вещества (1 мас.), более предпочтительно - от 4 до 6 объемов, особенно 5 объемов. Предпочтительно окислитель присутствует в количестве 1-9 мольных эквивалентов относительно количества исходного вещества. Например, когда используют 50%-ный (мас./мас.) водный раствор периодной кислоты, окислитель может присутствовать в количестве от 1,1 до 10 мас. относительно количества исходного вещества (1 мас.), более предпочтительно - в количестве от 1,1 до 3 мас., особенно 1,3 массы. Предпочтительно стадия окисления включает использование химического окислителя. Более предпочтительно окислитель представляет собой периодную кислоту или йодноватую кислоту или ее соль. Наиболее предпочтительно окислитель представляет собой периодную кислоту или периодат натрия, особенно периодную кислоту. Необходимо также принимать во внимание, что альтернативно (или дополнительно) стадия окисления может включать любую подходящую реакцию окисления, например такую, при которой используется воздух и/или кислород. Когда для реакции окисления используется воздух и/или кислород, предпочтительно, чтобы используемый в указанной реакции растворитель представлял собой метанол. Предпочтительно стадия (а) включает выдерживание реагентов при комнатной температуре или немного выше, например при температуре около 25°С, например, в течение 2 часов. Из реакционной смеси соединение формулы (III, X=O) можно выделить посредством перекристаллизации путем добавления антирастворителя. Для соединения формулы III (X=O) подходящий антирастворитель представляет собой воду. Неожиданно авторы изобретения обнаружили, что очень желательно контролировать условия, при которых осаждают соединение формулы III, (X=O) путем добавления антирастворителя, например, воды. Авторы изобретения обнаружили, что когда перекристаллизацию выполняют, используя охлажденную воду (например, смесь вода/лед при температуре 0-5°С), то, хотя и можно ожидать лучших свойств антирастворителя, получаемый кристаллический продукт является очень объемным, напоминает мягкий гель и очень трудно фильтруется. Не будучи ограниченными теорией, авторы изобретения считают, что данный продукт с низкой плотностью содержит большое количество сольватированного растворителя в кристаллической решетке. В противоположность этому, если использовать условия с температурой около 10°С или выше (например, приблизительно температура окружающей среды), получается гранулированный продукт пескообразной консистенции, который очень легко фильтровать. При этих условиях кристаллизация обычно начинается приблизительно через 1 час и обычно завершается за несколько часов (например, 2 часа). Не будучи ограниченными теорией, авторы изобретения считают, что данный гранулированный продукт содержит небольшое количество или не содержит вообще сольватированного растворителя в кристаллической решетке.
Стадия (б) обычно включает добавление реагента, подходящего для превращения карбоновой кислоты (III, X=O) в тиокарбоновую кислоту (III, X=S), например использование сероводорода вместе с подходящим связывающим агентом, например карбонилдиимидазолом (CDI), в присутствии подходящего растворителя, например диметилформамида.
Сольваты соединений формулы (I), которые не являются физиологически приемлемыми, могут быть полезны в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) или их физиологически приемлемых сольватов.
Соединения формулы (I) и/или их соли или сольваты проявляют агонизм в отношении глюкокортикоидных рецепторов.
Соединения формулы (I) и/или их соли или сольваты могут проявлять хорошие противовоспалительные свойства с прогнозируемым фармакокинетическим и фармакодинамическим поведением. Они также могут иметь благоприятный профиль побочных эффектов, проявляемый, например в повышенной селективности в отношении глюкокортикоидного рецептора по сравнению с рецептором прогестерона и/или в повышенной селективности в отношении опосредованной глюкокортикоидными рецепторами трансрепрессии по сравнению с трансактивацией, и могут быть совместимы с традиционной схемой лечения пациентов-людей.
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют настоящее изобретение.
ПРИМЕРЫ
Общие сведения
Хроматографическую очистку выполняли, используя имеющиеся в продаже готовые силикагелевые картриджы Bond Elut от Varian, или с помощью флэш-хроматографии на готовых Biotage колонках со стеклянным сорбентом. Эти картриджи перед использованием предварительно уравновешивали с помощью дихлорметана. LCMS (сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии) проводили на Supelcosil LCABZ+PLUS колонке (3,3 см × 4,6 мм ID (внутренний диаметр)), элюируя 0,1%-ной HCO2H и 0,01 М ацетатом аммония в воде (растворитель А) и смесью 0,05% HCO2Н и 5% воды в ацетонитриле (растворитель Б), используя следующий градиент элюирования 0-0,7 мин 0% Б, 0,7-4,2 мин 100% Б, 4,2-5,3 мин 0% Б, 5,3-5,5 мин 0% Б при скорости элюирования 3 мл/мин. Масс-спектры регистрировали на спектрометре Fisons VG Platform, используя регистрацию положительных и отрицательных ионов при электрораспылении (ES+ve и ES-ve). Спектры 1H-ЯМР (ядерного магнитного резонанса) получали в CDCl3 на спектрометре Bruker DPX 400, работая на 400,13 МГц и 9,4 Тл и используя в качестве внутреннего стандарта сигнал от остаточного протонированного растворителя при 7,25 м.д. (миллионные доли).
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота
К перемешанному и охлажденному (на льду) раствору 2,2,3,3-тетраметилциклопропил-карбоновой кислоты (2,48 г, 17,45 ммоль) в сухом дихлорметане (70 мл), содержащем диэтилформамид (2 капли), добавляли оксалилхлорид (3 мл, 34,9 мМ) и смесь перемешивали в течение 3 часов. Растворитель выпаривали и оставшийся хлорангидрид перерастворяли в дихлорметане (15 мл) и добавляли к перемешанному и охлажденному (на льду) раствору 6α,9α-дифтор-11β,17α-дигидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты (G.H.Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) (3 г, 7,27 ммоль) в дихлорметане (120 мл), содержащему триэтиламин (2,03 мл, 14,5 ммоль). Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и через 1,5 часа ее последовательно промывали водным бикарбонатом натрия (150 мл), 1 М соляной кислотой (150 мл) и рассолом (150 мл), сушили через гидрофобную фритту и упаривали. Оставшееся твердое вещество растворяли в диоксане (140 мл) и добавляли 1-метилпиперазин (3,23 мл, 29,1 мМ) и смесь перемешивали в течение 4 часов. Затем эту смесь медленно добавляли к интенсивно перемешиваемой смеси 2 М соляной кислоты (200 мл) и льда (200 мл). Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл) и экстракт промывали водой, сушили через гидрофобную фритту и упаривали. Полученное вещество растворяли в диоксане (80 мл) и снова обрабатывали 1-метилпиперазином (3,23 мл) в течение 20 часов. Смесь медленно добавляли к интенсивно перемешиваемой смеси 2 М соляной кислоты (200 мл) и льда (200 мл). Смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл) и экстракт промывали водой, сушили через гидрофобную фритту и выпаривали. В результате очистки хроматографией на Biotage картридже (90 г) с использованием сначала циклогексана, а в конце - смеси циклогексан: этилацетат (3:1) получали указанное в заголовке соединение (1,33 г); время удерживания при LCMS 3,99 мин.
Промежуточное соединение 2: 17α-(4-[(диэтиламино)сульфонил]-бензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота
К перемешиваемому раствору 6α,9α-дифтор-11β,17α-дигидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты (200 мг) в пиридине (8 мл) добавляли 4-[(диэтиламино)сульфонил]бензоилхлорид (134 мг) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 2 часов. Добавляли дополнительно хлорангидрид (134 мг) и смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Затем добавляли 6 М HCl (60 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические экстракты промывали 2 М HCl (30 мл), сушили через гидрофобную фритту и упаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде белой пены; время удерживания при LCMS составляло 4,26 мин.
Промежуточное соединение 3: 17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 2. Время удерживания при LCMS составляло 4,06 мин.
Промежуточное соединение 4: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали из 6α,9α-дифтор-11β,17α-дигидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты (G.H.Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729), используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,59 мин.
Промежуточное соединение 5: 17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
К перемешанному и охлажденному (на льду) раствору 6α,9α-дифтор-11β,17α-дигидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты (200 мг, 0,5 мМ) в пиридине (3 мл) добавляли циклогексанкарбонилхлорид (0,081 мл, 0,6 мМ) и смесь перемешивали в течение 2 часов и затем вливали в 2 М HCl. Полученную смесь дважды экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты последовательно промывали 2 М HCl и рассолом и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение (296 мг): время удерживания при LCMS составляло 3,67 мин.
Промежуточное соединение 6: 6α,9α-дифтор-17α-(2,6-дифторбензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,45 мин.
Промежуточное соединение 7: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(4-метоксибензоил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,38 мин.
Промежуточное соединение 8: 17α-(4-цианобензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,36 мин.
Промежуточное соединение 9: 17α-(циклопентилметилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,65 мин.
Промежуточное соединение 10: 6α,9α-дифтор-17α-(3,3-диметилбутаноил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,46 мин.
Промежуточное соединение 11: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-карбонил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,38 мин.
Промежуточное соединение 12: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(хинолин-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,46 мин.
Промежуточное соединение 13: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,61 мин.
Промежуточное соединение 14: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,28 мин.
Промежуточное соединение 15: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилтио-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,69 мин.
Промежуточное соединение 16: 6α,9α-дифтор-17α-(5-этил-изоксазол-3-карбонил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,45 мин.
Промежуточное соединение 17: 9α-фтор-11β-гидрокси-16β-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали из 11β,17α-дигидрокси-9α-фтор-16β-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты (G.H.Phillipps et al., (1994) Journal of Medicinal Chemistry, 37, 3717-3729) и 2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонилхлорида, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,75 мин.
Промежуточное соединение 18: 17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 5. Время удерживания при LCMS составляло 3,59 мин.
Промежуточное соединение 19: 17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,58 мин.
Промежуточное соединение 20: 17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 1. Время удерживания при LCMS составляло 4,10; 4,19 мин.
Промежуточное соединение 21: 17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 1. Время удерживания при LCMS составляло 4,17 мин.
Промежуточное соединение 22: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 1. Время удерживания при LCMS составляло 4,10 мин.
Промежуточное соединение 23: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 1. Время удерживания при LCMS составляло 4,45 мин.
Промежуточное соединение 24: 6α,9α-дифтор-17α-(3-(дифторметилтио)бензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновая кислота
Получали, используя способы, аналогичные описанным для Промежуточного соединения 1. Время удерживания при LCMS составляло 4,23 мин.
Промежуточное соединение 25: 2,3-диметил-1-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)карбонил1-1Н-имидазол-3-ия хлорид
К перемешиваемому раствору 2,2,3,3-тетраметилциклопропан-карбоновой кислоты (600 г, 4,2 моль) в дихлорметане (3,6 л) при 34°С на протяжении 65 минут добавляли оксалилхлорид (360 мл, 4,1 моль). Затем данный раствор нагревали с обратным холодильником до кипения в течение 30 минут и затем охлаждали до 5°С. На протяжении 45 минут добавляли раствор 1,2-диметилимидазола (490 г, 5,1 моль) в дихлорметане (1,2 л), поддерживая внутреннюю температуру приблизительно 5°С. Затем полученную суспензию нагревали до 18°С и на протяжении 45 минут добавляли ацетон (4,8 л), поддерживая внутреннюю температуру приблизительно 18°С. Взвесь охлаждали до 5°С за 30 минут, перемешивали при 5°С в течение 30 минут и затем фильтровали. Продукт собирали фильтрацией, промывали смесью ацетон:дихлорметан (3:1, 3×1,2 л), отсасывали досуха и затем сушили в вакуум-сушильном шкафу при 25-30°С в течение 10 часов, получая Промежуточное соединение 25 в виде белого твердого вещества (890 г). 1Н-ЯМР: δН (CDCl3, 400 МГц) 8,45 (d, J 2,4 Гц, 1Н), 8,11 (d, J 2,4 Гц, 1H), 4,21 (s, 3Н), 2,96 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 1,43 (s, 6H), 1,33 (s, 6H).
Примеры
Пример 1: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир
К перемешанному и охлажденному (на льду) раствору Промежуточного соединения 1 (120 мг, 0,22 ммоль) и бикарбоната натрия (21 мг, 0,245 ммоль) в DMF (диметилформамиде) (3 мл) в атмосфере азота добавляли бромацетонитрил (0,042 мл, 0,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли диэтиламин (0,03 мл, 0,29 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут, после чего добавляли 2 М HCl (4 мл), а затем воду (5 мл) и дихлорметан (5 мл). Органическую фазу отделяли, последовательно промывали водным бикарбонатом натрия (5 мл) и рассолом (5 мл), сушили через гидрофобную фритту и выпаривали досуха. В результате очистки на картридже Bon Elut, используя сначала циклогексан, а в конце - смесь циклогексан: этилацетат 3:1, получали указанное в заголовке соединение (86 г): время удерживания при LCMS составляло 3,82 мин, m/z 576 МН+.
Пример 2: 17α-(4-[(диэтиламино)сульфонил]бензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир
Пример 2 получали из Промежуточного соединения 2, используя способ, аналогичный описанному в Примере 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,62 мин, m/z 691 MH+.
Пример 3: 17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир
Пример 3 получали из Промежуточного соединения 3, используя способ, аналогичный описанному в Примере 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,58 мин, m/z 626/628 MH+.
Пример 4: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Способ А
К перемешанному и охлажденному (на льду) раствору Промежуточного соединения 4 (634 мг, 1,22 ммоль) и карбоната натрия (1,29 мг, 12,2 ммоль) в DMF (15 мл) в атмосфере азота добавляли бромацетонитрил (0,229 мл, 3,29 мМ) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли дополнительно карбонат натрия (258 мг) и смесь перемешивали в течение еще 18 часов. По каплям добавляли 2М HCl (20 мл), затем воду (25 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические экстракты последовательно промывали водным бикарбонатом натрия (50 мл) и рассолом (50 мл), сушили через гидрофобную фритту и досуха упаривали. В результате очистки на картридже Bon Elut, используя сначала циклогексан, а в конце - смесь циклогексан: этилацетат 3:1, получали указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (485 г): время удерживания при LCMS составляло 3,79 мин, m/z 560 МН+.
Способ Б
6α,9α-Дифтор-11β,17α-дигидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту (490 г, 1,2 моль) и Промежуточное соединение 25 (790 г, 3,1 моль) суспендировали в 3-пентаноне (7,3 л). К данной суспензии при перемешивании на протяжении 10 минут добавляли раствор 1,2-диметилимидазола (120 г, 1,2 моль) в воде (730 мл), поддерживая внутреннюю температуру приблизительно 19°С. Через 35 минут на протяжении 10 минут добавляли 1-метилпиперазин (230 мл, 2,1 моль), поддерживая внутреннюю температуру приблизительно 19°С. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем последовательно промывали 2М HCl (290 мл) и воды (290 мл). К раствору последовательно добавляли диизопропилэтиламин (430 мл, 2,5 моль) и бромацетонитрил (120 мл, 1,7 моль) и эту смесь нагревали до 53°С в течение 13 часов. Раствор охлаждали до 34°С и добавляли 1-метилпиперазин (105 мл). Смесь перемешивали при температуре приблизительно 34°С в течение еще одного часа охлаждали до 25°С и последовательно промывали 2 М HCl (290 мл), водой (290 мл), 2%-ным раствором карбоната калия (290 мл) и водой (290 мл). Органический раствор концентрировали до 3,9 л посредством перегонки при атмосферном давлении, охлаждали до 75°С и затравливали кристаллами соединения из Примера 4. При 75°С на протяжении 3 часов добавляли 2,2,4-триметилпентан (6,83 л) и затем взвесь охлаждали до 10°С на протяжении 2 часов, перемешивали в течение еще 30 минут и затем фильтровали. Продукт промывали смесью 3-пентанон: 2,2,4-триметилпентан (1:3, 3×1 л), отсасывали досуха и окончательно высушивали в вакуум-сушильном шкафу при 50°С в течение 12 часов, получая соединение Примера 4 в виде белого твердого вещества (640 г), идентичного веществу, получаемому с использованием Способа А.
Пример 5: 17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 5 получали из Промежуточного соединения 5, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,65 мин, m/z 546 МН+.
Пример 6: 6α,9α-дифтор-17α-(2,6-дифторбензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 6 получали из Промежуточного соединения 6. используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,48 мин, m/z 576 МН+.
Пример 7: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(4-метоксибензоил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 7 получали из Промежуточного соединения 7, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,53 мин, m/z 570 МН+.
Пример 8: 17α-(4-дианобензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 8 получали из Промежуточного соединения 8, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,44 мин, m/z 565 МН+.
Пример 9: 17α-(циклопентилметилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 9 получали из Промежуточного соединения 9, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,69 мин, m/z 546 МН+.
Пример 10: 6α,9α-дифтор-17α-(3,3-диметилбутаноил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1H-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 10 получали из Промежуточного соединения 10, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,60 мин, m/z 534 МН+.
Пример 11: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-карбонил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 11 получали из Промежуточного соединения 11, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,50 мин, m/z 589 МН+.
Пример 12: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(хинолин-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 12 получали из Промежуточного соединения 12. используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,61 мин, m/z 591 МН+.
Пример 13: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 13 получали из Промежуточного соединения 13, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,72 мин, m/z 598 МН+.
Пример 14: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 14 получали из Промежуточного соединения 14, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,29 мин, m/z 624 МН+.
Пример 15: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилтио-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 15 получали из Промежуточного соединения 15, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,64 мин, т/г 592 МН+.
Пример 16: 6α,9α-дифтор-17α-(5-этил-изоксазол-3-карбонил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 16 получали из Промежуточного соединения 16. используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,44 мин, m/z 559 МН+.
Пример 17: 9α-фтор-11β-гидрокси-16β-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 17 получали из Промежуточного соединения 17. используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,77 мин, m/z 542 МН+.
Пример 18: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андрост-4-ен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Раствор соединения из Примера 4 (1,8 г, 3,2 ммоль) и катализатор Уилкинсона (0,5 г, 0,54 ммоль) в смеси 2:1 толуола и этилацетата (130 мл) гидрировали в течение 5 суток. Через 1 сутки добавляли дополнительную порцию катализатора (0,5 г). Раствор упаривали и осадок хроматографировали на 100 г картридже с силикагелем, используя сначала на протяжении 15 минут градиент смеси циклогексан: этилацетат 0-30%, а затем в течение 10 минут циклогексан: этилацетат 30%. Подходящие фракции объединяли и выпаривали, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (400 мг): время удерживания при LCMS составляло 3,73 мин, m/z 579 MNH+.
Пример 19: 17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 19 получали из Промежуточного соединения 18, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,57 мин, m/z 610, 612 MH+.
Пример 20: 17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир
Пример 20 получали из Промежуточного соединения 19, используя способ, аналогичный описанному в Примере 4. Время удерживания при LCMS составляло 3,62 мин, m/z 600, 602, 604 МН+.
Пример 21: 17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир
Пример 21 получали из Промежуточного соединения 20, используя способ, аналогичный описанному в Примере 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,58 мин, m/z 616, 618, 620 МН+.
Пример 22: 17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир
Пример 22 получали из Промежуточного соединения 21, используя способ, аналогичный описанному в Примере 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,60 мин, m/z 562 МН+.
Пример 23: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир
Пример 23 получали из Промежуточного соединения 22, используя способ, аналогичный описанному в Примере 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,30 мин, m/z 640 MH+.
Пример 24: 6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир
Пример 24 получали из Промежуточного соединения 23, используя способ, аналогичный описанному в Примере 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,60 мин, m/z 614 МН+.
Пример 25: 6α,9α-дифтор-17α-(3-(дифторметилтио)бензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир
Пример 25 получали из Промежуточного соединения 24, используя способ, аналогичный описанному в Примере 1. Время удерживания при LCMS составляло 3,65 мин, m/z 638 МН+.
Фармакологическая активность
Фармакологическая активность может быть определена в функциональных in vitro анализах глюкокортикоидной агонистической активности.
Данный функциональный анализ, основанный на функциональном анализе, описанном К.Р.Ray et al., Biochem. J. (1997), 328, 707-715, обеспечивает измерение трансрепрессивной активности глюкокортикоидного агониста. Клетки А549, стабильно трансфицированные геном-репортером, содержащим NF-кВ-чувствительные элементы промотора гена ELAM (эндотелиально-лейкоцитарных адгезивных молекул), присоединенные к sPAP (секретируемой щелочной фосфатазе), обрабатывают подходящими дозами тестируемых соединений в течение 1 часа при 37°С. Затем эти клетки стимулируют фактором некроза опухолей (TNF, 10 нг/мл) в течение 16 часов, когда с помощью стандартного колориметрического анализа измеряют количество продуцируемой щелочной фосфатазы. Строят кривые зависимости ответа от дозы, на основании которых можно оценить значения EC50 (концентрации, необходимой для получения 50%-ного эффекта).
Значения ЕС50 для соединений Примеров 1-25 составляли <10 нМ.
Значения ЕС50<1 нМ наблюдали для соединений Примеров 1-11, 14-22 и 25.
Значения EC50≤0,1 нМ наблюдали для соединений Примеров 4, 8, 15 и 20.
Данный функциональный анализ, основанный на анализе, описанном R.J.H.Austin et al., Eur. Resp. J. (2002), 20, 1386-1392, позволяет определить способность соединений непосредственно трансактивировать генную экспрессию. Клетки А549, стабильно трансфицированные геном-репортером, содержащим чувствительную к глюкокортикоидам область длинного концевого повтора вируса рака молочных желез мышей (MMTV-LTR), присоединенную к Renilla люциферазе, обрабатывали подходящими дозами тестируемых соединений в течение 6 часов при 37°С. Затем величину люциферазной активности, присутствующей в этих клетках, определяли путем измерения величины светового излучения после инкубации с соответствующим субстратом. Строили кривые зависимости ответа от дозы, на основе которых оценивали значения ЕС50 и из которых рассчитывали максимальные ответы относительно дексаметазона (100%).
Соединения Примеров 1-25 в данном анализе показывали максимальные ответы <35%.
Соединения Примеров 1, 2, 4, 5, 6, 9-11, 13 и 15-25 в данном анализе показывали максимальные ответы <20%.
Соединения Примеров 2 и 4 в данном анализе показывали максимальные ответы <5%.
Анализ активности в отношении рецепторов прогестерона
Описано, что линия раковых клеток молочной железы человека T47D активирует эндогенную щелочную фосфатазу в ответ на прогестины (Di Lorenzo et al.. Cancer Research (1991) 51, 4470-4475). Клетки T47D засевали в 96-луночные планшеты с плотностью 1×105 клеток на лунку и выращивали в течение ночи при 37°С. Стероиды растворяли в DMSO (диметилсульфоксиде), добавляли к клеткам (конечная концентрация DMSO 0,7%) и инкубировали в течение 24 часов при 37°С. Затем клетки промывали с помощью PBS (фосфатно-буферного раствора) и лизировали в буфере RIPA (1% IGEPAL, 0,5% Na-дезоксихолат, 0,1% SDS (додецилсульфат натрия) в фосфатном солевом буфере). Активность щелочной фосфатазы измеряли спектрофотометрически (405 нм), используя в качестве субстрата лара-нитрофенилфосфат (1,5 мг/мл), растворенный в смеси 1М диэтаноламина, 0,28 М NaCl, 0,5 мМ MgCl2. Строили кривые зависимости ответа от дозы, на основании которых оценивали значения EC50.
Значения EC50 для соединений Примеров 4, 5, 8, 11, 18, 20, 23, 24 и 25 в данном анализе составляли >100 нМ.
Если контекст не подразумевает другого, во всем описании и в следующей формуле изобретения подразумевается, что слово "содержать" и такие варианты, как "содержит" и "содержащий", подразумевает включение указанного целого или стадии или группы целых и не подразумевает исключение любого другого целого или стадии или группы целых или стадий.
Настоящая заявка, часть которой составляет данное описание и формула изобретения, может быть использована в качестве основания для приоритета по отношению к любой последующей заявке. Пункты формулы изобретения такой последующей заявки могут относится к любому признаку или комбинации признаков, описанных в данной заявке. Они могут иметь вид пунктов на продукт, композицию, способ или применение и могут включать в качестве примера и без ограничения следующие пункты формулы изобретения.
Патенты и патентные заявки, описанные в данной заявке, включены в данное описание посредством ссылки.

Claims (20)

1. Соединение формулы (I)
Figure 00000011

где
X представляет собой О или S;
R1 представляет собой С1-6алкил, С3-8циклоалкил, С3-8циклоалкилметил, любой из которых возможно может быть замещен одной или более метильными группами или атомами галогенов, или R1 представляет собой 4-(диэтиламино)сульфонилфенил, 2,6-дифторфенил, 4-метоксифенил,4-цианометил, 3-дифторметилтиофенил, 5-хлор-4-метокси-тиофен-3-ил, 2-изопропил-1,3-тиазол-4-ил, хинолин-2-ил, 5-трифторметил-фуран-2-ил, 5-метилсульфонил-тиофен-2-ил,5-метилтио-тиофен-2-ил или 5-этил-изоксазол-3-ил; R2 представляет собой водород, метил, который может находиться или в α-, или в β-конфигурации;
R3 и R4 являются одинаковыми или разными и каждый независимо представляет собой водород, галоген или метильную группу, и
Figure 00000002
представляет собой простую или двойную связь,
или его физиологически приемлемая соль или сольват.
2. Соединение по п.1, где Х представляет собой О.
3. Соединение по п.1, где R1 представляет собой С3-6циклоалкильную группу, возможно замещенную одной или более метальными группами или одним или более атомами хлора.
4. Соединение по п.1, где R1 представляет собой 2,2,3,3-тетраметилциклопропил.
5. Соединение по п.1, где R2 представляет собой метил в α-конфигурации.
6. Соединение по п.1, где R3 и R4 оба представляют собой фтор.
7. Соединение по п.1, где
Figure 00000002
представляет собой двойную связь.
8. Соединение по п.1, представляющее собой
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(4-[(диэтиламино)сульфонил]бензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(2,6-дифторбензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(4-метоксибензоил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(4-цианобензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(циклопентилметилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(3,3-диметилбутаноил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-карбонил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(хинолин-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилтио-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(5-этил-изоксазол-3-карбонил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
9α-фтор-11β-гидрокси-16β-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андрост-4-ен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир; или
6α,9α-дифтор-17α-(3-(дифторметилтио)бензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир.
9. Соединение по п.8, представляющее собой
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
9α-фтор-11β-гидрокси-16β-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(циклопентилметилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(3,3-диметилбутаноил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(3-(дифторметилтио)бензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
17α-(циклогексилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-17α-(5-этил-изоксазол-3-карбонил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилтио-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-карбонил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир; или
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир.
10. Соединение по п.9, представляющее собой
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновой кислоты цианметиловый эфир;
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(2,2,3,3-тетраметилциклопропилкарбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновой кислоты S-цианметиловый эфир;
11. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или его физиологически приемлемый сольват для применения в качестве глюкокортикоидного агониста.
12. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.1-10 или его физиологически приемлемого сольвата для изготовления лекарства, обладающего глюкокортикоидной агонистической активностью.
13. Фармацевтическая композиция, обладающая глюкокортикоидной агонистической активностью, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или его физиологически приемлемый сольват, если требуется, в смеси с одним или более физиологически приемлемыми разбавителями или носителями.
14. Фармацевтическая аэрозольная композиция, обладающая глюкокортикоидной активностью, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп.1-10 или его физиологически приемлемый сольват и фторуглерод или водородсодержащий хлорфторуглерод в качестве пропеллента возможно в комбинации с поверхностно-активным веществом и/или сорастворителем.
15. Фармацевтическая композиция по п.14, которая дополнительно содержит другой терапевтически активный агент.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, в которой указанный другой терапевтически активный агент представляет собой агонист β2-адренорецепторов.
17. Соединение, представляющее собой 17α-(4-[(диэтиламино)сульфонил]бензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-17α-(2,6-дифторбензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(4-метоксибензоил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
17α-(4-цианобензоил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-17α-(3,3-диметилбутаноил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-17α-(2-изопропил-1,3-тиазол-4-карбонил)окси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(хинолин-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилтио-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-17α-(5-этил-изоксазол-3-карбонил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
17α-(5-хлор-4-метокси-тиофен-3-карбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-карбоновую кислоту,
17α-(2,2-дихлор-3,3-диметилциклопропилкарбонил)окси-6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-17α-(5-метилсульфонил-тиофен-2-карбонил)окси-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновую кислоту,
6α,9α-дифтор-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-17α-(5-трифторметил-фуран-2-карбонил)окси-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновую кислоту или
6α,9α-дифтор-17α-(3-(дифторметилтио)бензоил)окси-11β-гидрокси-16α-метил-3-оксо-андроста-1,4-диен-17β-тиокарбоновую кислоту.
18. Соединение формулы (IV)
Figure 00000009

2,3-диметил-1-[(2,2,3,3-тетраметилциклопропил)карбонил]-1Н-имидазол-3-ия хлорид.
19. Способ получения соединения формулы (II)
Figure 00000007

где R1 представляет собой 2,2,3,3-тетраметилциклопропил, а R2, R3, R4, Х и
Figure 00000002
такие, как определено в любом из пп.1-7, включающий взаимодействие 1,2-диметил-1Н-имидазолиевого эфира 2,2,3,3-тетраметилциклопропан-карбоновой кислоты (IV)
Figure 00000009

с соответствующим 17α-гидроксильным производным формулы (III)
Figure 00000008
20. Способ по п.19, где Х представляет собой О.
RU2005141064/04A 2003-07-11 2004-07-09 Специфическое глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью RU2348645C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0316290.6 2003-07-11
GBGB0316290.6A GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-07-11 Novel compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2005141064A RU2005141064A (ru) 2006-08-10
RU2348645C2 true RU2348645C2 (ru) 2009-03-10

Family

ID=27742019

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005141226/04A RU2359973C2 (ru) 2003-07-11 2004-07-09 Конкретное глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью
RU2005141064/04A RU2348645C2 (ru) 2003-07-11 2004-07-09 Специфическое глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью
RU2009112207/04A RU2009112207A (ru) 2003-07-11 2009-04-03 Конкретное глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2005141226/04A RU2359973C2 (ru) 2003-07-11 2004-07-09 Конкретное глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009112207/04A RU2009112207A (ru) 2003-07-11 2009-04-03 Конкретное глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью

Country Status (31)

Country Link
US (6) US7291609B2 (ru)
EP (3) EP1644397B1 (ru)
JP (3) JP4709752B2 (ru)
KR (2) KR101029207B1 (ru)
CN (3) CN1845933B (ru)
AR (2) AR045900A1 (ru)
AT (1) ATE467638T1 (ru)
AU (2) AU2004255855B2 (ru)
BR (2) BRPI0412526A (ru)
CA (2) CA2531905C (ru)
CY (2) CY1110149T1 (ru)
DE (1) DE602004027137D1 (ru)
DK (2) DK1644397T3 (ru)
ES (3) ES2433665T3 (ru)
GB (1) GB0316290D0 (ru)
HK (2) HK1089186A1 (ru)
HR (2) HRP20100359T1 (ru)
IL (3) IL172777A (ru)
IS (3) IS2909B (ru)
MA (2) MA27899A1 (ru)
MX (2) MXPA06000443A (ru)
MY (2) MY137944A (ru)
NO (2) NO333263B1 (ru)
NZ (2) NZ544577A (ru)
PL (2) PL1644397T3 (ru)
PT (2) PT1644397E (ru)
RU (3) RU2359973C2 (ru)
SI (2) SI1644398T1 (ru)
TW (2) TWI367888B (ru)
WO (2) WO2005005452A1 (ru)
ZA (2) ZA200600226B (ru)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB2389530B (en) 2002-06-14 2007-01-10 Cipla Ltd Pharmaceutical compositions
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
DE102004025966A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estradiol-Prodrugs
DE102004025985A1 (de) * 2004-05-21 2005-12-15 Schering Ag Estriol- und Estetrol-Prodrugs
US20090124588A1 (en) * 2005-01-10 2009-05-14 Glaxo Group Limited Androstane 17-Alpha-Carbonate for Use in the Treatment of Inflammatory and Allergic Conditions
ATE517908T1 (de) * 2005-01-10 2011-08-15 Glaxo Group Ltd Androstan-17-alpha-carbonat-derivate zur verwendung bei der behandlung allergischer und entzündlicher zustände
EP1879620A2 (en) * 2005-03-30 2008-01-23 Schering Corporation Medicaments and methods combining an anticholinergic, a corticosteroid, and a long acting beta agonist
EP1921919B1 (en) 2005-07-14 2012-04-04 Lithera, Inc. Sustained release enhanced lipolytic formulation for regional adipose tissue treatment
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
ES2388351T3 (es) 2006-04-20 2012-10-11 Glaxo Group Limited Compuestos novedosos
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0615108D0 (en) * 2006-07-28 2006-09-06 Glaxo Group Ltd Novel formulations
WO2008048770A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Lipothera, Inc. Methods, compositions, and formulations for the treatment of thyroid eye disease
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
MX2010012814A (es) 2008-05-23 2010-12-20 Amira Pharmaceuticals Inc Inhibidor de proteina activadora de 5-lipoxigenasa.
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
WO2010071865A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
US20100160351A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Nuon Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for treating hyperuricemia and related disorders
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107952A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF CONNECTIVE TISSUE GROWTH FACTOR (CTGF) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
BRPI1009271A8 (pt) 2009-03-19 2016-02-10 Merck Sharp & Dohme Molécula de ácido nucleico interferente curto de filamento duplo, composição farmacêutica, e, método para tratar um indivíduo humano que sofre de uma condição que é mediada pela ação, ou pela perda de ação, de bach1
EP2408458A1 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521762A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた神経成長因子β鎖（ＮＧＦβ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
AU2010229847A1 (en) 2009-03-27 2011-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA interference mediated inhibition of the intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1)gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8399436B2 (en) 2009-04-24 2013-03-19 Glaxo Group Limited N-pyrazolyl carboxamides as CRAC channel inhibitors
EP2421834A1 (en) 2009-04-24 2012-02-29 Glaxo Group Limited Pyrazole and triazole carboxamides as crac channel inhibitors
LT2899191T (lt) 2009-04-30 2017-10-25 Glaxo Group Limited Oksazolo pakeistieji indazolai kaip pi3-kinazės inhibitoriai
US9132084B2 (en) 2009-05-27 2015-09-15 Neothetics, Inc. Methods for administration and formulations for the treatment of regional adipose tissue
KR20120018813A (ko) 2009-05-29 2012-03-05 화이자 리미티드 글루코코티코이드 수용체 작용제
WO2011032175A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Nuon Therapeutics, Inc. Combination formulations of tranilast and allopurinol and methods related thereto
WO2011067365A1 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Glaxo Group Limited Benzpyrazole derivatives as inhibitors of p13 kinases
JP2013512878A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド 新規化合物
US20120238571A1 (en) 2009-12-03 2012-09-20 Glaxo Group Limited Indazole derivatives as pi 3-kinase
GB2477030A (en) * 2010-01-15 2011-07-20 Lithera Inc Lyophilised forms of fluticasone, salmeterol and combinations thereof
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
GB201007203D0 (en) 2010-04-29 2010-06-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US9326987B2 (en) 2010-09-08 2016-05-03 Glaxo Group Limited Indazole derivatives for use in the treatment of influenza virus infection
WO2012032067A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Glaxo Group Limited Polymorphs and salts of n- [5- [4- (5- { [(2r,6s) -2, 6 - dimethyl - 4 -morpholinyl] methyl} - 1, 3 - oxazol - 2 - yl) - 1h- inda zol-6-yl] -2- (methyloxy) - 3 - pyridinyl] methanesulfonamide
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
EP2630127A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Glaxo Group Limited Pyrazole compounds acting against allergic, inflammatory and immune disorders
JP5795643B2 (ja) 2010-10-21 2015-10-14 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ アレルギー性状態、免疫性状態及び炎症性状態に作用するピラゾール化合物
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
CN105832681A (zh) 2010-11-24 2016-08-10 纽赛蒂克斯公司 选择性、亲脂性及长效型β激动剂单一治疗调配物和用于肥胖及外形凸起的美容治疗的方法
US9102671B2 (en) 2011-02-25 2015-08-11 Novartis Ag Compounds and compositions as TRK inhibitors
GB201104153D0 (en) 2011-03-11 2011-04-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20140005188A1 (en) 2011-03-11 2014-01-02 Glaxo Group Limited Pyrido[3,4-b]pyrazine derivatives as syk inhibitors
WO2014198909A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Rac1 inhibitors for inducing bronchodilation
KR20160062178A (ko) 2013-10-17 2016-06-01 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 호흡기 질병의 치료를 위한 ｐｉ３ｋ 억제제
JP2016537327A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
JP2017515840A (ja) 2014-05-12 2017-06-15 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ 感染症を治療するためのダニリキシンを含む医薬組成物
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US20190161480A1 (en) 2016-08-08 2019-05-30 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
US11759472B2 (en) 2017-11-21 2023-09-19 Cs Pharmaceuticals Limited Compositions and methods of use for treating aberrant inflammation in peri-ocular secretory glands or at the ocular surface
BR112020008046A2 (pt) * 2017-11-21 2020-10-27 Axerovision, Inc. composições e métodos de uso para tratamento de inflamação anormal em glândulas secretoras perioculares ou na superfície ocular
JP2023519585A (ja) 2020-03-26 2023-05-11 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド ウイルス感染を予防または治療するカテプシン阻害剤

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3943124A (en) * 1970-12-17 1976-03-09 Gordon Hanley Phillipps Chemical compounds
GB1384372A (en) * 1971-01-20 1975-02-19 Glaxo Lab Ltd Dereivatives of 17alpha-hydroxyandrost-4-ene-17beta-carboxylic acids
US3686978A (en) 1971-04-09 1972-08-29 Fairfied Mfg Co Inc Plantetary reduction wheel hub
GB1438940A (en) * 1972-07-19 1976-06-09 Glaxo Lab Ltd 17beta-haloalkoxycarbonyl-17alpha-oxysteroids
US4093721A (en) * 1974-08-30 1978-06-06 Glaxo Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of 6α,9α-difluoro-androst-4-ene-17β-carboxylates and derivatives thereof
GB1514476A (en) 1974-08-30 1978-06-14 Glaxo Lab Ltd Alkyl and haloalkyl androst-4-ene and androsta-1,4-diene-17beta-carboxylates
GB2137206B (en) 1980-02-15 1985-04-03 Glaxo Group Ltd Androstane 17-carbothioc acid derivatives
SE449106B (sv) 1980-07-10 1987-04-06 Otsuka Pharma Co Ltd Steroid med anti-inflammatorisk verkan samt komposition innehallande denna
US4996335A (en) * 1980-07-10 1991-02-26 Nicholas S. Bodor Soft steroids having anti-inflammatory activity
EP0334853B1 (en) 1987-10-13 1993-06-09 BODOR, Nicholas S. Soft steroids having anti-inflammatory activity
US5990099A (en) 1988-10-31 1999-11-23 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic agents and methods and compositions for controlling ocular hypertension
GB9127376D0 (en) 1991-12-24 1992-02-19 Wellcome Found Amidino derivatives
AU677776B2 (en) 1992-04-02 1997-05-08 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
EP0765308B1 (en) 1994-06-15 2000-04-05 The Wellcome Foundation Limited Enzyme inhibitors
US6172054B1 (en) 1995-06-15 2001-01-09 Alcon Laboratories, Inc. Combination therapy for lowering and controlling intraocular pressure
AU1970197A (en) 1996-05-09 1997-11-26 Alcon Laboratories, Inc. Use of steroid compounds to prevent non-cancerous tissue growth
MY117948A (en) 1997-01-13 2004-08-30 Glaxo Group Ltd Nitride oxide synthase inhibitors.
US6245804B1 (en) 1997-05-30 2001-06-12 Schering Aktiengesellschaft Nonsteroidal gestagens
DE19723722A1 (de) 1997-05-30 1998-12-10 Schering Ag Nichtsteroidale Gestagene
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
CA2306026A1 (en) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Benzofuran derivatives as phosphodiesterase iv inhibitors
US6506766B1 (en) 1998-02-13 2003-01-14 Abbott Laboratories Glucocortiocoid-selective antinflammatory agents
WO1999047505A1 (en) 1998-03-14 1999-09-23 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone pde iii/iv inhibitors
GB9811599D0 (en) 1998-05-30 1998-07-29 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
CA2371273A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 Andrew Fensome Tetracyclic progesterone receptor modulator compounds and methods
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6263209B1 (en) 1999-07-28 2001-07-17 Motorola, Inc. Method and apparatus in a wireless communication system for creating a learning function
CO5180649A1 (es) 1999-09-01 2002-07-30 Abbott Lab Antagonistas de los receptores de los glucocorticoides para el tratamiento de la diabetes para el tratamiento de la diabetes
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
GB0015876D0 (en) * 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
AR032361A1 (es) * 2000-08-05 2003-11-05 Glaxo Group Ltd Derivados de androstano y sales y solvatos de los mismos, su uso para la fabricacion de medicamentos, composiciones farmaceuticas que comprenden tales compuestos, proceso para la preparacion de dichos compuestos, e intermediarios utiles en la preparacion de tales compuestos
AR035205A1 (es) 2000-09-29 2004-05-05 Glaxo Group Ltd Compuestos utiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, proceso para su preparacion, intermediarios y composiciones farmaceuticas
JP2004522711A (ja) 2000-11-16 2004-07-29 アルコン マニュファクチャリング，リミティド 眼内圧の低下および制御のための組み合わせ治療
GB0031179D0 (en) 2000-12-21 2001-01-31 Glaxo Group Ltd Nitric oxide synthase inhibitors
US6484903B2 (en) 2001-01-09 2002-11-26 Riverwood International Corporation Carton with an improved dispensing feature in combination with a unique handle
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7144908B2 (en) 2001-03-08 2006-12-05 Glaxo Group Limited Agonists of beta-adrenoceptors
DE60224172T2 (de) 2001-03-22 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Formanilid-derivative als beta2-adrenorezeptor-agonisten
JP4446661B2 (ja) * 2001-04-30 2010-04-07 グラクソ グループ リミテッド 抗炎症性の、１７α位に環状エステル基を有するアンドロスタンの１７β−カルボチオ酸エステル誘導体
NZ531651A (en) 2001-09-14 2006-02-24 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives for treatment of respiratory diseases
GB0125259D0 (en) * 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
US6960581B2 (en) 2002-01-14 2005-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical formulations, and uses thereof
WO2003072592A1 (en) * 2002-01-15 2003-09-04 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
US6831093B2 (en) 2002-01-22 2004-12-14 The Regents Of The University Of California Non-steroidal ligands for the glucocorticoid receptor, compositions and uses thereof
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
WO2003082280A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10215316C1 (de) 2002-04-02 2003-12-18 Schering Ag Chinolin- und Isochinolin-Derivate, ein pharmazeutisches Mittel und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
US6897224B2 (en) 2002-04-02 2005-05-24 Schering Ag Quinoline and isoquinoline derivatives, a process for their production and their use as inflammation inhibitors
US7282591B2 (en) 2002-04-11 2007-10-16 Merck & Co., Inc. 1h-benzo{f}indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
WO2003091204A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2003281355A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Pfizer Products Inc. Modulators of the glucocorticoid receptor
AU2003251970A1 (en) 2002-07-18 2004-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Modulators of the glucocorticoid receptor and method
US7442554B2 (en) 2002-07-18 2008-10-28 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods involving glucocorticoid receptor site II
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0230045D0 (en) 2002-12-23 2003-01-29 Glaxo Group Ltd Compounds
US20060089375A1 (en) 2002-09-16 2006-04-27 Allen David G Pyrazolo[3,4-b] pyridine compounds, and their use as phosphodiesterase inhibitors
WO2004026248A2 (en) 2002-09-20 2004-04-01 Merck & Co., Inc. Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f] indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
AU2003298094A1 (en) 2002-10-22 2004-05-13 Glaxo Group Limited Medicinal arylethanolamine compounds
GB0225030D0 (en) 2002-10-28 2002-12-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US7442839B2 (en) 2002-10-28 2008-10-28 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivative for the treatment of respiratory diseases
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0316290D0 (en) * 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
NO20060110L (no) 2006-02-09
MY140987A (en) 2010-02-12
IS8193A (is) 2005-12-22
JP2011093929A (ja) 2011-05-12
JP2009513533A (ja) 2009-04-02
WO2005005452A1 (en) 2005-01-20
JP4709751B2 (ja) 2011-06-22
US20060247219A1 (en) 2006-11-02
ES2343685T3 (es) 2010-08-06
CA2531905C (en) 2012-05-08
EP1644398A1 (en) 2006-04-12
RU2005141064A (ru) 2006-08-10
GB0316290D0 (en) 2003-08-13
IS050094A (is) 2014-10-28
HK1089185A1 (en) 2006-11-24
KR20060052807A (ko) 2006-05-19
RU2359973C2 (ru) 2009-06-27
CN1849330A (zh) 2006-10-18
CN102372756A (zh) 2012-03-14
HRP20100359T1 (hr) 2010-07-31
SI1644398T1 (sl) 2013-04-30
IS8194A (is) 2005-12-22
AU2004255854B2 (en) 2009-10-22
MA27899A1 (fr) 2006-05-02
NZ544576A (en) 2009-06-26
CN1849330B (zh) 2011-05-25
NO332041B1 (no) 2012-06-11
NO20060111L (no) 2006-01-24
JP4709752B2 (ja) 2011-06-22
DK1644398T3 (da) 2013-02-04
WO2005005451A1 (en) 2005-01-20
EP2380898A1 (en) 2011-10-26
MY137944A (en) 2009-04-30
CY1110149T1 (el) 2015-01-14
NO333263B1 (no) 2013-04-22
US20080021231A1 (en) 2008-01-24
MA27897A1 (fr) 2006-05-02
US7524970B2 (en) 2009-04-28
EP2380898B1 (en) 2013-08-28
CN1845933A (zh) 2006-10-11
TW200524954A (en) 2005-08-01
US7288536B2 (en) 2007-10-30
IS2928B (is) 2015-09-15
IL210209A0 (en) 2011-03-31
EP1644397B1 (en) 2010-05-12
PL1644398T3 (pl) 2013-05-31
KR101029207B1 (ko) 2011-04-12
PL1644397T3 (pl) 2010-10-29
TW200524953A (en) 2005-08-01
IS2776B (is) 2012-03-15
ES2400821T3 (es) 2013-04-12
US7638508B2 (en) 2009-12-29
RU2009112207A (ru) 2010-10-10
AR045901A1 (es) 2005-11-16
HK1089186A1 (en) 2006-11-24
RU2005141226A (ru) 2006-08-27
AR045900A1 (es) 2005-11-16
CY1113836T1 (el) 2016-07-27
TWI367888B (en) 2012-07-11
PT1644398E (pt) 2013-03-05
CA2531911A1 (en) 2005-01-20
US20100152148A1 (en) 2010-06-17
AU2004255854A1 (en) 2005-01-20
IL172776A0 (en) 2006-04-10
MXPA06000443A (es) 2006-04-07
US20080070880A1 (en) 2008-03-20
KR101075324B1 (ko) 2011-10-19
CA2531905A1 (en) 2005-01-20
ATE467638T1 (de) 2010-05-15
CN1845933B (zh) 2011-10-05
EP1644398B1 (en) 2013-01-09
US20070043007A1 (en) 2007-02-22
IS2909B (is) 2014-11-15
BRPI0412527A (pt) 2006-09-19
US20080015360A1 (en) 2008-01-17
TWI338694B (en) 2011-03-11
PT1644397E (pt) 2010-07-01
MXPA06000442A (es) 2006-04-07
ES2433665T3 (es) 2013-12-12
DK1644397T3 (da) 2010-08-23
JP2009514781A (ja) 2009-04-09
AU2004255855B2 (en) 2009-07-30
IL172777A0 (en) 2006-04-10
KR20060052801A (ko) 2006-05-19
SI1644397T1 (sl) 2010-09-30
HRP20130056T1 (hr) 2013-02-28
IL172777A (en) 2012-05-31
AU2004255855A1 (en) 2005-01-20
US7291609B2 (en) 2007-11-06
DE602004027137D1 (de) 2010-06-24
EP1644397A1 (en) 2006-04-12
CA2531911C (en) 2011-11-01
ZA200600223B (en) 2007-04-25
ZA200600226B (en) 2007-04-25
IL172776A (en) 2015-05-31
BRPI0412526A (pt) 2006-09-19
NZ544577A (en) 2009-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2348645C2 (ru) Специфическое глюкокортикостероидное соединение, обладающее противовоспалительной активностью
JP5281291B2 (ja) 新規化合物
EP1836215B1 (en) Androstane 17-alpha-carbonate for use in the treatment of inflammatory and allergic conditions
US20080249077A1 (en) 17.Beta.-Fluoromethoxycarbonyl-Androst-4-En-3-One Compounds With a 17.Alpha.-Carbonate Sustituent